Manejo de la mujer con fenilcetonuria durante el embarazo
MARÍA DEL CASTILLO TOUS ROMERO R4 UNIDAD DE GESTIÓN CLÍNICA DE ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN MARÍA BUENO DELGADO DEPARTAMENTO DE METABOLOPATÍAS Y NUTRICIÓN INFANTIL MAYO, 2012 HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO
Enfermedades cribadas en la prueba del talón ampliada en Andalucía I.- Aminoacidopatías: Fenilcetonuria, hiperfenilalaninemia,
déficit de cofactor BH4. Tirosinemias tipos I y II. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD). Homocistinuria. Argininemia. Citrulinemia. Aciduria Arginosuccínica.
II.- Acidurias /acidemias orgánicas. Acidemia Propiónica. Acidemia Metilmalónica Acidemia Isovalérica. Aciduria Glutárica tipo I Deficiencia múltiple de carboxilasa. Metilcrotonilglicinuria. Déficit de HMG o 3OH metil-glutaril CoA Liasa. Déficit de Beta-cetotiolasa.
III.- Defectos de la beta oxidación de los ácidos grasos. Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD). Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD). Deficiencia de carnitina/ acilcarnitina translocasa (CACT). Déficit de 3 hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD). Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD). Deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa (MAD). Deficiencia de carnitina/palmitoil transferasa (CPT) I y II. Defecto del transporte de la carnitina. IV.- Hipotiroidismo congénito. V.- Fibrosis Quística.
Fenilcetonuria Presentación de caso Manejo de fenilcetonuria en el embarazo
Resolución del caso
FENILCETONURIA
Un poco de historia…hitos en fenilcetonuria. 1934: Asbjörn Fölling → “idiocia fenilpirúvica”
1937: Penrose y Quastel → Fenilcetonuria (PKU) 1953: Jervis: defecto de la actividad de la enzima
hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH). Bickel: tratamiento con restricción de Phe. 1961: método de cribaje (test de inhibición bacteriana de Guthrie)→ prevención del retraso mental. Aplicación cribado→ otras casusas PKU, sin relación actividad PAH. 1983: Woo. Gen PHA, cromosoma 12q24.1→ 400 mutaciones en la actualidad. 1999: Kure. Tratamiento con BH4.
FENILCETONURIA O PKU • Debida al aumento persistente de Fenilalanina (Phe) en
plasma
• Por la alteración de su hidroxilación hepática a tirosina
en el hígado.
• Enfermedad hereditaria autosómica recesiva. (Cromosoma 12, q22q24.1).
• Incidencia: •
Afectación en todo el mundo: 1/15000 r.n.
•
Varía según área geográfica. Andalucía: 1/11000 r.n
•
Incidencia de portadores. 2% de la población general
FISIOPATOLOGÍA
Fenilalanina
BH4 PAH
DPHR qBH 2
Tirosina
-Cualquier fallo en este sistema produce un aumento de Phe en sangre→ HIPERFENILALANINEMIA - Principal causa PKU 98% déficit PAH - Sólo 2% por defectos síntesis o reciclaje cofactor (afecta también a la síntesis de neurotrasmisores dopaminergicos y serotoninérgicos)
CLASIFICACIÓN Según etiología: Defecto de PAH (98%) Defecto de sistesis y reciclaje del cofactor→ MALIGNA. Según diagnóstico: Pruebas de cribado. En adulto.
CLASIFICACIÓN Fenilcetonuria clásica no tratada. Retraso mental severo es la regla.
10 % de los no tratados función intelectual casi normal.
Epilepsia (25 %) o anormalidades en EEG (80%) Temblor y movimientos involuntarios (33%) Paraparesia espástica (5%). Síntomas de Párkinson. Personalidad: Hiperactividad y rasgos psicóticos en forme de tendencias destructivas, automutilaciones, y ataques incontrolados de impulsividad.
Cribabo neonatal en España no se estableció totalmente en todas las comunidades hasta 1983. Polonia 1,7-2,5 % de PKU no están tratados. En Reino Unido 1500-2000 afectos de PKU sin diagnosticar.
CLASIFICACIÓN Fenilcetonuria maligna. Trastornos del metabolismo de la tetrahidrobiopterina (BH4). 1-3 % de PKU. No responden al tratamiento restrictivo a PHE. Aafecta también a la síntesis de neurotrasmisores dopaminergicos y serotoninérgicos. Tratamiento: BH 4, L-dopa y 5OH triptofano.
CLASIFICACIÓN Fenilcetonuria detectada en pruebas de cribaje: Se basa en las concentraciones plasmáticas Phe al diagnóstico y la tolerancia a la Phe (cantidad de Phe de la dieta capaz de mantener las concentraciones plásmaticas del aminoácido dentro del rango recomendado)
FENOTIPO
% actividad Cifras PHE al residual PAH diagnóstico (mg/dl)
Toleranci a PHE (mg/día)
Prevalenci a en es España
PKU CLÁSICA
<1%
> 20
250-350
15,7 %
PKU MODERADA
1-5 %
> 10-20
350-400
9,0 %
PKU LEVE
>5%
> 6-10
400-600
23, 0 %
Hiperfenilalaniemi a benigna
>5%
2,5-6
> 600
47,7 %
CLÍNICA PKU CLASICA TRATADA Buena evolucion, con CI dentro de los límites de la
normalidad si tratamiento correcto. Niveles de Phe en los primeros 6años → correlación negativa con el CI y con las demás funciones cognitivas. Temblor postural(10-60 %) → se relaciona con inicio tardío de la restricción en Phe. Si mal control → hiperactividad, trastorno del comportamiento y sueño → deterioro neurológico.
DIAGNÓSTICO 1963, Test de Guthrie: concentración elevada de Phe
sangre impregnada en un palpe de flitro (Guthrie card) → espectrometia de masas en tandem. Si valor > 120-150 umol/L → centro de referencia (HVR: departamento de metabolopatías Hospital Infantil. ) Consulta (Dra Bueno): se comprueba resultado y diagnostico diferencial: análisis cuantiativo de aminoacinoacidos → ↑ Phe y ↓ Tirosina Actividad de dihidropterina reductasa, valores de pterinas orinas → excluir formas malignas. Estudio genético→ predecir severidad enfermedad (buena correlacion genotipo-fenotipo) y estudios de portadores.
TRATAMIENTO
Se basa restricción de Phe de la dieta + adminitración de
fórmula especial libre de Phe. Tratamiento de por vida con diferentes objetivos de control. Monitorizacion de control mediante niveles de Phe y del estado nutricional → periodicidad depende de edad. Suplementación con aminoacidos neutros→ asegurar las necesidades proteicas del paciente + vitaminas + oligoelementos + acidos grasos esenciales..
Tratamiento BH4 (tetrahidrobiopterina) Kure, 1999. Mejora Phe con dosis farmacologica del
cofactor. Permite liberalizar la dieta restrigida en este aminoácido, haciendo innecesaria la fórmula especial. -Prueba de sobrecarga con Phe. BH4. Valora porcentaje de respuesta. - Dosis: 5-20 mg/kg.
CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO Mujer, 20 años.
Diagnosticada de Fenilcetonuria mediante la
prueba de cribaje neonatal en el año 1982. Estudio de fenilcetonuria:
Cifra de fenilalanina al diagnóstico: 22,6 mg.→ PKU
clásica
Ptreridinas en orina: normal. Se descartó PKU maligna Estudio DHPR: normal Estudio genético: heterocigoto (V388/pendiente) Test de BH4: descenso del 37 % (NEGATIVO)
Tratamiento: Dieta restringida en Phe. + suplementos exentos en Phe.
CASO CLÍNICO CONTROL DE LA ENFERMEDAD:
Buen control de la enfermedad los 2 primeros años de vida (cifras menores 4 mg/ml) Mal control 3º, 4º , 5º Y 6º año de vida (cifras cercanas a 20 mg/ml) Control oscilante a partir del 7 º años pero siempre subóptimo. Principal problema: mala adherencia a dieta y no toma de suplementos.
DESARROLLO NEUROLÓGICO:
Repitió preescolar de 5 años y 5 º de EGB. Nivel de inteligencia dentro de la deficiencia (C.I. 64) Dificultades de atención. Problemas de rendimiento escolar. Tendencia a somatizar sus problemas.
CASO CLÍNICO Último control de fenilalanina : 14 mg/dl. Acude a la consulta embarazada de 7 semanas..
¿ Y AHORA QUE?
SĂndrome de fenilcetonuria materna o embriopatĂa por pku
S.FENILCETONURIA MATERNA 1957:
Lenke y Levy: SPKUM (Síndrome de fenilcetonuria materna) o embriopatía por PKU. La fenilalanina es un aminoácido esencial suministrado por la madre al feto a través de la placenta. En concentraciones elevadas es teratogénico. La madre con hiperfenilalaninemia precisa planificar su embarazo y realizar cuidados nutricionales y metabólicos estrictos.
S. FENILCETONURIA MATERNA SE CARACTERIZA POR:
Microcefalia Retraso crecimiento intrauterino. Signos de dismorfia facial: hipertelorismo, fisuras palpebrales cortas, epicanto, paladar ojival, micrognatia, filtrum largo, labio superior fino, pabellones auriculares grandes o poco desarrolados. Malformaciones cardiacas. Retraso mental. Dificultades de aprendiazaje. Menos frecuente: fisura palatina, atresia de esófago, malrotación intestinal, extrofia vesical, defectos oculares. Mayor número de abortos espontáneos.
RELACIÓN CON LA CONCENTRACIÓN DE FENILALANILA, LA DURACIÓN DE LA EXPOSICIÓN Y LA ETAPA DEL EMBARAZO
FISIOPATOLOGIA
- Gradiente activo a traves de la placenta 1:1.7-2. Phe compite por el trasporte placentario de otros aminoacidos de alto peso molecular. - Mecanismos patogĂŠnicos desconocidos (â&#x2030;&#x2C6; S. alcoholico fetal.)
Efectos son teratogénicos mínimos o nulos si los
niveles de Phe 120-360 mmol/L (2-6 mg /dl) durante al menos 8 semanas previas a la concepción. Si no se ha planificado, la restricción DEBE COMENZAR LOS ANTES POSIBLE. Si no se inicia antes de la semana 8 → no se garantiza desarrollo normal del feto.
PREVENCIÓN Información
adecuada de la mujer con hiperfenilalaninemia (desde los 5 años → forma progresiva → adolescencia) Planificar embarazo: métodos anticonceptivos seguros Riesgo de hijo con PKU: 1/100 (0,5 % frecuencia de portadores en España).
TRATAMIENTO DIETETICO DURANTE EMBARAZO Fenilalanina: Objetivo 100-240 umol/L en sangre.. No inferior a 50 umol/L por la noche (se limita síntesis de proteínas cerebrales en el feto hasta niveles deficientes). Inicio ingesta 250-500 mg/día de Fhe que se ajusta según niveles. Consumo generoso de alimentos permitidos: frutas, verduras, productos bajos en proteinas. A partir semana 20-22 sem gestación→ ↑ síntesis proteica feto-materna → > capacidad metabolizar fenilalanina por parte del feto heterocigoto → ↑ tolerancia → aporte de proteinas naturales para que valores > 50 umol/L
TRATAMIENTO DIETETICO DURANTE EMBARAZO Proteínas: 15 % adicional a las necesidades (60-70 g día). Mayoría en forma de suplemento. Energía: 2000-3000 KCal/día Vitaminas y minerales: Acido fólico, Vit B12, Fe, Selenio, Ca, P, Zn (según RDA en emabarazada) L-tirosina: Phe + Tir ₌ 8 gr día . Suplemento a partir sem 16 si no suficiente con suplemento.
Acidos grasos esenciales: 200 mg DHA/día (a traves de sustitutivo o suplemento)
CONTROLES DURANTE EL EMBARAZO Determinación Phe:
2 veces a la semana (tomadas en ayunas) 1 cada 15 día (antes de la cena)
Control bioquimico-nutricional cada 1-2 meses:
Perfil de aa, hemograma, bq, ferritina, b12, folico, ca, P, Zn, Se, Carnitica y ac. Grasos esenciales.
Control de peso semanal (una vez al mes en la clínica)
Control clinico mensual. Control dietista cada 15 días. Contrl embarazo habituales: ecografía fetal periódicos y
ecografía de alta resolución a las 18-20 semana.
CONTROLES POSTERIORES AL PARTO Al RN: Exploracion neonatal habitual. Prueba de cribaje 3º día de vida. Exploración al mes de vida y valoración de Ph en sangre. Valoración cardiologica antes de los 2 meses. Seguimiento neurólogico y psicologicos a 1, 4, 7, y 14 años. A la madre: Se recomienda lactancia (incluso sin dieta estricta). Reajuste de la dieta niveles < 600 mol/L. Continuar su seguimiento.
Ojo! Cribaje se estableció en 1982 con cobertura nacional, por tanto , población mayor a 30 años puede no tener hecho cribado. Además, el valor de cribado se descendió en 2005 de 5 a 2,5 mg/dl por lo que la población mayor a 7 años, podría existir hiperfenilalanemia no diagnósticada.
VOLVIENDO AL CASO…
Mujer con mal control de la enfermedad y gestante
de 7 semanas. Último control de fenilalanina : 14 mg Se intensifica dieta. Y se plantea nueva dieta para optimizar control.
CONFECCIONANDO UNA DIETA… MENU de aprox.1500 calorías / 5g de Proteína de origen Vegetal + 60g Proteina Especial con LOPHLEX PKU/ día PROTEÍNAS TOTALES Prot. ESPECIAL FORMULA
Prot. NATURAL Nº 15 PORCIONES DE 20 mg de Fen/día
LOPHLEX- LQ
Fruta
Verduras
Patata
4 a 5 / día 460 a 575 cal/ día y de 80 a 100g Prot
3
10
2
LÍPIDOS
H.C
Grasas
Azúcares
Azúcar, Aceites Margarina miel, mermelad s a
2-3
4
FORMULA DESAYUNO
FRUTAS
1
1P
1
1P
VERDURAS
PATATA
5P
1P
GRASA
PRODUCTOS APROTEICOS
1
X
MEDIA MAÑANA ALMUERZO MERIENDA CENA TOTAL/ día
1 1
1P
5P
1P
1
X
De 4 a 5 / día
3 P
10 P
2 P
2-3
50g / día
DISTRIBUIR PORCIONES DE PHE Y SUPLEMENTOS EN 4 TOMAS A LO LARGO DEL DÍA. OJO! CON PRODUCTOS APROTEICOS → HIPERCALÓRICOS
MENU de aprox.1500 calorías / 5g de Proteína de origen Vegetal + 60g Proteina Especial con LOPHLEX PKU/ día
Desa yuno
Espagueti Especiales tomate frito Orlando 80g (2 P) Ensalada con lechuga 80g ( 2P) Y tomate 60g ( 1P) Manzana 250 g ( 1 P) LOPHLEX
Cena
Meri enda
LOPHLEX Fruta
Almuerzo
Lunes
LOPHLEX Fruta Tortilla de patata con sustituto de huevo Patatas cruda 75g ( 3P) Calabacín 45g ( 1P) LOPHLEX
Ejemplos de porciones de fenilalanina LISTADO DE PORCIONES DE VERDURA DE 20mg de FENILALANINA ( 1P = 20 mg)
VERDURAS Ajo, Guisante congelado, Guisante fresco, Haba fresca, Patata frita (chip), Puré de patata, Trufa Col de Bruselas, Patata frita bastón, Perejil Alcachofa, Brócoli, Espinaca fresca o congelada, Patata asada Boniato, Coliflor, Espárrago fresco, Grelo, Judía tierna, Lombarda, Nabiza, Patata cruda Acelga, Ajos tiernos ( Pescanova ), Escarola, Patata cocida, Puerro, Tomate frito Apio, Berro, Champiñón, Espárrago en lata, Seta, Sopas verduras (Frudesa ) Berenjena, Endibia, Lechuga, Rábano, Remolacha Calabacín, Calabaza , Cardo, Maíz cocido Alcachofa cocida, Cebolla, Zanahoria
CANTIDAD Gramos
10g
15g 20g 25g 30g 35g 40g 45g 50
CONTROL DE LA ENFERMEDAD DURANTE EMBARAZO Tratamiento: Control: fenilalanina Pimer mes: en torno a 8-9 mg Desde según mes: < 4 incluso por debajo de 1 Porciones de felinalanina de 7 a 17 porciones.
Parto a termino. Revisiones
según protocolo del feto: sin complicaciones. Paciente actualmente seguimiento irregular sin deseo de gestación.