UGEN Htal. Universitario Virgen del Rocío Dra. Beatriz González Aguilera y Dra. Begoña Duarte Ortiz de Zárate 11/12/2012
Introducción:
Historia.
Fundamentos fisiológicos y uso potencial del tratamiento combinado T3 T4 en el Hipotiroidismo (Hp).
Características ideales del tratamiento combinado LT4 y LT3.
Manejo del tratamiento combinado.
Perfil de pacientes que podrían beneficiarse de la terapia combinada.
Estudios del tratamiento combinado (LT4 y LT3) en el Hp hasta la actualidad:
críticas
Necesidades futuras del tratamiento combinado.
Medicamentos en el mercado español
El hipotiroidismo (Hp) es una de las patologías endocrinas más prevalentes (6-17% de la población general).
El tratamiento del Hp se realiza desde 1891 inicialmente con extractos tiroideos de ovejas.
En 1927 Harrington identifica la sustancia activa que llamó “tiroxina”. Pobre absorción oral (ácido), hasta que en 1950 se desarrolla la sal sódica de T4 (tratamiento hasta hoy).
En 1970 se descubre que la T3 circulante proviene de la desyodación periférica de T4.
Todas las asociaciones de tiroides y sociedades de endocrinos recomiendan el tratamiento del Hp con monoterapia T4, aunque el tiroides normal segregue T4 y T3.
La terapia con LT4 en el Hp se recomienda por su perfil de seguridad y eficacia:
Vida media estable (6 dias) Niveles séricos constantes de T4 tras la ingesta oral en unidosis Niveles fisiólogicos de T3 por desyodación periférica de T4.
La terapia diaria del Hp con T3 no se ha recomendado porque:
No proporciona niveles estables en 24 horas; presenta amplias fluctuaciones plasmáticas. Su gran actividad biológica (10 a 20 veces más que T4) supone gran potencial de efectos adversos, si no se administra de forma fisiológica.
En la mayoría de casos la levotiroxina restaura el bienestar y normaliza séricos de tirotropina (TSH). Sin embargo, hasta un 30 - 50% no logra eutiroidismo bioquímico adecuado. Una pequeña proporción (10%) de individuos hipotiroideos no está satisfecho con el tratamiento, incluso con concentraciones normales de TSH.
Replacement of the thyroid hormone: current situation and challenges Okosieme OE . .Expert Opin Pharmacother 2011 Oct; 12 (15) :2315-28. Epub 2011 Jul 16.
El objetivo de la terapia de reemplazo en pacientes hipotiroideos es restaurar el eutiroidismo clínico y bioquímico.
Plantear la hipótesis de que la terapia estándar con L-T4 por sí sola no es suficiente para restaurar la calidad de vida óptima y eutiroidismo en todos los tejidos, al menos no en todos los pacientes.
Con monoterapia L-T4 la conversión periférica de T4 a T3 debería proporcionar la cantidad exacta necesaria de T3 para cada tejido. Sin embargo, sobre la base de los polimorfismos y la distribución tisular variable de las enzimas desyodinasas, es posible que algunos tejidos puedan estar subexpuestos a T3 a pesar de niveles circulantes normales de TSH .
En un intento de aproximación más fisiológica a la secreción de T4 y T3 varios estudios han evaluado el papel potencial y la eficacia de la terapia combinada de T3 con T4.
Algunos de los metanálisis concluyen que la terapia combinada muestra pequeños si no ningún beneficio.
El interés en este tema ha declinado en los últimos años aunque algunos clínicos continúan interesados en el potencial uso del tratamiento en determinados pacientes.
Retroalimentación
hipotalámica:
El rango de referencia de TSH como objetivo deseado con la terapia es difícil de precisar por :
Relación fija entre T4L sérica y TSH en cada individuo; "punto de ajuste" individual del eje HPT.
Hay
diferencias interindividuales en el “punto de ajuste del eje HPT”.
No
está claro qué determina el punto de ajuste individual. Influencia genética. Otros factores que influyen: la edad, ingesta de yodo, y enfermedades sistémicas.
Metabolismo
de h tiroideas: importancia de desyodinasas para el eutiroidismo tisular, consecuencias clínicas de algunos polimorfismos del gen de la desyodinasa: El
80% de T3 circulante procede del metabolismo de T4 por desyodinasas periféricas.
La D2 es esencial para la regulación del eje HPT ( cataliza la 5’ desyodinación y convierte T4 en T3).
T4
sérica regula la TSH después de la conversión enzimática a T3. La secreción de TSH depende tanto de T3 sérica como de la T3 intracelular hipofisaria generada por D2. El
reemplazo con LT4 puede asociarse a niveles normales de TSH con T3 bajos y T4 altos. La"normalización" TSH durante la terapia de reemplazo con L-T4 no refleja con precisión eutiroidismo en todos los tejidos y órganos.
Ha
sido identificado un polimorfismo común en D2, Thr92Ala, presentando reducción de actividades D2.
Administración en unidosis para mejor adherencia al tratamiento.
Formulación para una farmacocinética que cubra 24 horas.
Normalizar TSH basal manteniendo T4 libre y T3 libre en rango medio normal.
Conseguir la desaparición de la clínica del hipotiroidismo y evitar la del hipertiroidismo.
Evitar efectos adversos: reabsorción ósea, activación simpática cardiovascular, neurológicos,…
La terapia con dosis fija de L-T4 y sustituyendo con una cantidad fija de L-T3 conduce en la mayoría de casos a una proporción muy variable de T4/T3, sin alcanzar la proporción óptima.
Cualquier mejora clínica atribuída al tto podría haber sido oscurecida en los estudios realizados por infra o sobretratamiento relativo (hipo-hiper subclínico).
El beneficio potencial del tratamiento no puede demostrarse hasta la realización de ensayos que empleen el ratio T4/T3 correcto: concentraciones estables de ambas hormonas y con ratio acorde a la secreción normal del tiroides (entorno a 14:1).
1)
Pacientes con hipotiroidismo autoinmune. 2) Tiroidectomizados /sometidos a I131 con falta de producción tiroidea endógena de T3 3) Pacientes con ciertos polimorfismos de D2 4) Pacientes hipotiroideos depresivos que podrían beneficiarse del efecto antidepresivo de T3.
Combination treatment with T4 and T3: Toward Personalized Replacement Therapy in Hypothyroidism? J Clin Endocrinol Metab, July 2012, 97(7):2256–2271
Progresivo fallo tiroides pero función residual T3 por lo que el reemplazo con T4 sería suficiente comparado con pacientes atireóticos.
Sin embargo algunos pacientes permanecen sintomáticos: aquejan de alteraciones del humor y peor calidad de vida.
Varios estudios evaluaron los efectos de la terapia combinada en hp autoinmune. No hubo diferencias en función cognitiva, humor y calidad de vida pero la TSH no fue normalizada completamente.
Queda por demostrar si la terapia combinada puede ser beneficiosa en estos pacientes.
El 20% de la secreción tiroidea de T3 debería ser compensado por incremento en la desyodinación de T4, pero ello no ha sido demostrado durante la terapia en humanos.
Con terapia LT4 se observan niveles de T4 significativamente más altos y menores de T3 comparado con niveles pre-tiroidectomía.
Niveles más altos de T4 son necesarios para mantener concentración de T3 y compensar el defecto del 20% T3 .
Entorno a un 15% de pacientes con depresión tienen hipotiroidismo de algún grado.
Estudios conflictivos respecto a la relación ac Anti TPO y depresión.
Varios meta-análisis han descrito beneficio de T3 en combinación con ATC comparado con placebo en pacientes con depresión resistente.
Estudios doble ciego son necesarios para investigar el beneficio potencial de la terapia combinada en pacientes hipotiroideos con depresión persistente.
Recientes estudios han investigado si el polimorfismo de D2 se asocia a disfunción cognitiva y del bienestar.
El polimorfismo D2 Thr92 Ala se ha asociado a insulinresistencia, obesidad, hipertensión. También con: variación del HPT axis, alteración turnover óseo, cognición.
Presencia de D2 Thr 92 Ala predictor de mayor necesidad de T4 en 141 pacientes con ca tiroides tratados con tiroidectomía y I131. El mismo polimorfismo no asociado a mayor dosis de T4 en hipotiroidismo autoinmune.
Ensayos prospectivos son necesarios para evaluar la respuesta neuropsiquiátrica con tratamiento combinado en pacientes con polimorfismo Thr 92 Ala.
Importantes limitaciones metodológicas: 1) Tamaño muestral 2) Falta de homogenicidad de población hipotiroidea ( causa de hipotiroidismo y grado de severidad). 3) Variación en ratio T4/T3 4) Baja sensibilidad de parámetros de medida de síntomas subjetivos: humor, cognición.. 5) Corta duración de la terapia combinada. Período insuficiente de evaluación de beneficios.
Más
estudios prospectivos y controlados en poblaciones mayores de pacientes no respondedores al tratamiento estándar con LT4. Asegurar homogeneidad de la muestra para clarificar en qué tipo de pacientes podría ser útil la terapia combinada. Más
estudios sobre la subpoblación NO respondedora a la monoterapia con LT4:
Polimorfismos del gen la desyodinasa 2 Polimorfismos de la proteína transportadora de hormonas tiroideas.
Desarrollar
tratamientos con formulaciones innovadoras que imiten mejor el metabolismo fisiológico de las hormonas tiroideas.
Evaluar parámetros clínicos y tisulares y tratar durante un período suficiente para obtener el eutiroidismo clínico y bioquímico.
Estudios
de eficacia y seguridad de las nuevas formulaciones del tto. combinado LT4 con LT3
Riesgo asociado a pérdida de masa ósea. Riesgo cardiovascular.
Levotiroxina
sódica: Comp. 25 50,75,88,100,112 125, 150,175,200 mcg. Levotiroxina polvo ó liof 500 mcg. Triyodotironina sódica ( triyodotironina LEO comp 25 µg.) * * Uso limitado previo a la terapia con radioyodo en Ca diferenciado de tiroides.
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Bernadette Biondi and Leonard Wartofsky Jul 2012 Combination Treatment with T4 and T3: Toward personalized replacement Therapy in hypothyroidism? J Clin Endocrinol Metab, July 2012, 97(7):2256–2271 Okosieme OE. 2011. Replacement of the thyroid hormone: current situation and challenges. Expert Opinion Pharmacotherapy 2011 Oct; 12 (15) :2315-28. Epub 2011 Jul 16.
GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!
"Después
de escalar una montaña muy alta, descubrimos que quedan muchas otras montañas por escalar; la clave del éxito es la perseverancia."