Paciente con Acidemia Metilmal贸nica Ana Romero Lluch Pilar Serrano Aguayo Domingo Acosta Delgado
Mujer de 21 años ANTECEDENTES
• Acidemia Metilmalónica diagnosticada a los 4 años de edad. – Sin tratamiento dietético desde hace 3 años. – Seguimiento en U. Metabolopatías (H.Infantil). – No complicaciones asociadas.
• Una hija sana. Gestación sin complicaciones. • HTA esencial. • Gestación actual de 14 semanas (no programada)
Consulta en Urgencias por… • Movimientos involuntarios en MMSS, cabeza, boca y alteraciones en la fonación. • 2 semanas de evolución.
A tener en cuenta: • Ingreso hace un mes en Huelva por hiperemesis gravídica y posible descompensación de su enfermedad.
Acidemia Metilmal贸nica (AMM)
¿Qué es? • Enfermedad metabólica encuadrada dentro de las acidurias orgánicas. • Afecta al metabolismo de los aa de cadena ramificada. • Autosómica Recesiva. • Enfermedad rara. 1: 50000 RN vivos.
e los aa: d o m lis o b ta ca l e en o ct • Defe LINA E A V , A IN N O E TR , A IN N IO MET ISOLEUCINA. ALONILM IL ET M a m zi n e la n e t ci • Défi sis de su te ín s la n e ó SA TA U -M A CO ina). am al b co no ia (C r o ct fa co sistema alónico lm ti e M o d ci Á e d lo u m • Acú
• ISOLEUCINA
Propionil- CoA
• TREONINA • METIONINA • VALINA
Metilmalonil-CoA
Succinil-CoA
• COLESTEROL MCM + Cobalamina
• AC. GRASOS DE CADENA IMPAR •PRODUCCIÓN INTESTINAL Acúmulo de TÓXICOS:
- Ácido metilmalónico. Ácido propiónico. - Metilcitrato, glicina. ↑Propionilcarnitina (↓Carnitina) - Ácido láctico, Amonio
• Variedad: AMM + Homocistinuria: – Alteración síntesis de Adenosilcobalamina – Alteración síntesis de Metilcobalamina (cofactor en el paso de homocisteína a metionina)
↑ Ac. Metilmalónico, ↑ Homocisteína
Diagnóstico 1. Antecedentes familiares •
Generalmente ausentes.
2. Sintomatología: • • •
Forma severa neonatal Forma aguda intermitente (comienzo tardío) Forma lentamente progresiva FORMAS B12 DEPENDIENTES/ INDEPENDIENTES
•70-80% •1ª Semana
, Convulsiones (SNC) • Mov. involuntarios
• A partir del año en adelante.
• Forma aguda intermitente (comienzo tardío) • • • • •
Síntomas precipitados por cuadros infecciosos banales, ayuno, ingesta proteica excesiva, estrés. Neurológica: letargia, ataxia Hepática: Sd Reye-Like; vómitos; anorexia. Acidosis metabólica, ↑Amonio, Cetonuria. Pancitopenia Fallo de medro.
• Forma lentamente progresiva • Síntomas muy insidiosos • Formas asintomáticas
• Digestivos • Cutáneos • Retraso en el desarrollo • Neurológicos
3. Analítica de orientación: SANGRE + ORINA + GSV CLÍNICA COMPATIBLE + ALTERACIONES SUGESTIVAS: SOSPECHA • Acidosis metabólica (HCO3 < 15) • Cetonemia/cetonuria. • Hiperamoniemia (> 500 micromol/L). VN 1-50 micromol/L • Pancitopenia. • Glucosa normal/baja. • Lactato normal/elevado (> 3-5 mmol/L) • Calcio normal o disminuído. • Función hepática normal / aumento de enzimas.
4. Exámenes bioquímicos específicos. • ↑ C3 carnitina (propionilcarnitina) • Metilmalonilcarnitina • Ac grasos de cadena impar • +/↑Homocisteina
↑ Metilmalónico. ↑ Metilcitrato. ↑ Propionato. ↑ Propionilglicina.
Tratamiento A. EN EL PERIODO NEONATAL (AL DIAGNÓSTICO) • Suprimir aporte proteico y a la vez favorecer anabolismo con soluciones glucosadas + lípidos. Posteriormente iniciar aporte proteico con soluciones de aa (0,25-0,5 g/kg/día). • Mantener aporte calórico ( 25% respecto a necesidades basales). • Corregir acidosis. Uso de bicarbonato. • Corregir la hiperamoniemia: – Leve-moderada: Fenilbutirato o Benzoato Na. – Severa: Carbamilglutamato (activa el ciclo de la urea).
• Insulina iv si se precisa. • Eliminar toxinas: – Diuresis forzada. – Hemodiálisis, Hemodiafiltración, exanguinotransfusión, Diálisis peritoneal.
• Carnitina (detoxificador): 300 mg/kg/día. • Vitaminas: Biotina 20 mg/día (AP); B12 1mg/día (AMM)
B. UNA VEZ ESTABLECIDO EL DIAGNÓSTICO
: L A T N E M A D N U F A MEDID N Ó I C A T I M I L N O C A T DIE PROTEICA
* Buscar techo de tolerancia individual (máxima cantidad que no altera la GSV y amonio)
INGESTA LIBRE:
1. DIETA: OBJETIVOS - Evitar descompensaciones y prevenir complicaciones. - Reducir metabolitos tóxicos. - Lograr estado nutricional correcto (favorecer desarrollo). RESTRICIÓN DE PROTEÍNAS – Una vez normalizado amonio Proteínas sin aa precursores. – Normalización de ac. Orgánicos aa precursores. – Restringir VALINA, ISOLEUCINA, METIONINA Y TREONINA. – Evitar ayuno prolongado (evitar catabolismo). 0,5-1 g/kg proteínas + Fórmula sin MTVI 0,25-1,25g/kg/día
1. DIETA: CONTROL DEL TRATAMIENTO - Los metabolitos tóxicos no desaparecen, sí se reducen respecto al diagnóstico. - Objetivos: -
Amonio < 80 microg/dL HCO3 > 19 mEq/L Propionato < 0,05 mmol/L MMA < 2000 mmol/mol de creatinina Monitorizar aa en plasma y orina (MTVI en rango adecuado) Niveles de C3 carnitina (propionil carnitina) < 30 uM/L; carnitina libre elevada.
•Controles mensuales en < 2 años. •Trimestrales en >2 años •En crisis de descompensación a los 15 días de modificar dieta.
2. MEDIDAS ESPECIALES: • L- carnitina (150 mg/kg/día). • Metronidazol (20 mg/kg/día). • Vitamina B12 (cofactor, formas sensibles): 1mg/día. • Si AMM + Homocistinuria: • Betaína: 250 mg/kg/día. • Folínico: 25 mg/día durante 2 semanas.
C. TRATAMIENTO DE LA DESCOMPENSACIÓN
• • • • • •
Suspender el aporte proteico (24-72 h). Aumentar aporte energético en 10% Hidratación y balance electrolítico. Aumentar dosis L-carnitina (300 mg/kg/día). Mantener aporte Vitamina B12. Restablecer ingesta de proteína natural iniciando con 0,25-0,5 g/kg/día.
Pronóstico • Peor en formas no vitamín-sensibles. • Complicaciones supeditadas a descompensaciones, a veces mortales. • Lesiones en ganglios basales (globus pallidus) con manifestaciones extrapiramidales. Retraso intelectual. • A largo plazo afectación renal, renal hepática, cardíaca, pancreatitis aguda/crónica, osteoporosis. • Muy reservado. Descritas gestaciones normales.
Volvemos al caso:
Mujer de 21 a帽os con AMM, gestante de 14 semanas y movimientos involuntarios de 2 semanas de evoluci贸n
¿Descompensación actual? 1. GSV: pH 7,38, HCO3 28,6 mmol/L. Láctico normal. 2. Amonio: normal (< 50 umol/L). 3. Elemental de orina: sin cetonuria. 4. Analítica general: función renal, iones, transaminasas y hemograma normales.
¡NO!
¿Descompensación reciente? • Gestación de 14 semanas. No programada. • Incumplimiento dietético (desde al menos 3 años). • Ingreso en H. Juan Ramón Jiménez hace un mes por hiperemesis y posible descompensación: HCO3 17 mmol/L.
SÍ
Determinaciones específicas • AA en sangre: Niveles normales. • AA en orina: homocisteína elevada. • Ácidos orgánicos en orina: en objetivos: – Ácido metilmalónico: ↑252 mmol/mol Cr – Ác. Propiónico normal.
• Carnitina libre: ↑ 41 uM (valor objetivo) • C3 carnitina (propionilcarnitina): ↑ 5.73 uM (elevación discreta)
Valoración neurológica • Movimientos irregulares en extremidades superiores, cabeza, tronco + sonidos deglutorios: – Empeoran con el nerviosismo. – Desaparecen en el sueño. Mejoran en algunos momentos del día. DESAPARECEN CON MANIOBRAS DE DISTRACCIÓN Y CON LA VOLUNTAD
Tratamiento • • • • •
Dieta con 40 g de proteínas (0,6 U/kg peso). Carnitina 3000 mg/8 horas. Hidroxicobalamina 1 mg/24 horas. Betaína: 16 g al día. Folínico: 25 mg/día durante 2 semanas al mes.
¿ Y la gestación actual? • Deseo manifiesto de interrumpir la gestación: – Miedo materno a afectación fetal y propia. – Riesgo fetal ante la descompensación reciente. – Posible enfermedad fetal.
• Ecografía fetal antes del IVE sin alteraciones. • IVE sin complicaciones. • Anatomía patológica: feto normal.
Incertidumbres • ¿ Se podría haber sabido si el feto tenía AMM? Sí. – Cuantificación de AMM, metilcitrato, carnitina, homocisteína en LA. – Determinación de actividad mutasa y estudio genético en vellosidades coriales.
• Medidas de programación de embarazo: – Pocos casos descritos. – Se han descrito gestaciones normales tras controles muy estrictos.
Evolución • Imposibilidad de RMN. • Sin datos clínicos ni analíticos de descompensación. • Mantiene movimientos involuntarios al alta.
- AMM con Homocistinuria. - Trastorno del movimiento: posible corea secundaria a descompensación metabólica Vs origen psicógeno.
Estudio neurológico al alta • Tics fónicos. Tics motores simples y complejos severos que no es capaz de suprimir completamente. • Impulsividad, agresividad. • Postura distónica de MMSS. • Marcha inestable.
Diagnóstico Diferencial • Tourettismo: – Secundario a toma de metoclopramida (tardío). – Secundario a otras enfermedades neurológicas: Huntington, Neuroacantocitosis, Wilson ( Estudio genético, acantocitos en sangre, ceruloplasmina y Cu) – En relación a su AMM. RMN - Pequeña imagen hiperintensa a nivel putaminal izquierdo. - Lesión similar talámica izquierda. Dudosa significación.
Conclusiones • Enfermedad metabólica rara. • Defecto en el catabolismo de METIONINA, TREONINA, VALINA E ISOLEUCINA. • Acúmulo de metabolitos tóxicos. • Pronóstico muy reservado. Formas neonatales severas. • Tratamiento dietético.