Intoxicaciones medicamentosas: Psicofármacos

INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS I: PSICOFÁRMACOS

UN POCO DE LOCURA… • ATÉ, MANÍA Y DIONISIO

Apolo, Jacinto y Cipariso -

EN LA EDAD MEDIA…

“Extracción de la piedra de la locura” El Bosco

RENACIMIENTO Y EDAD MODERNA… “Furiosos” “Deprimidos” “Tranquilos” “El asilo de locos” Goya “La barca de los locos” Del Bosco

HACIA LA ILUSTRACIÓN…

Phillipe Pinel  “La liberación de los locos”

¿Y HOY?

PSICOLÉPTICOS • Depresores del sistema nervioso central

PSICOANALÉPTICOS • Estimulantes del sistema nervioso central

BARBITÚRICOS

MECANISMO DE ACCIÓN • Prolongan la duración de la apertura de los canales de cloro asociados a GABA • Intensifican la fijación del GABA al GABAa • Promueven la fijación de BZD al receptor GABA

CLASIFICACIÓN Acción

Liposolublidad

Latencia (Minutos)

Duración (Horas)

Usos

Ejemplo

Prolongada

+

30 –60

8 - 12

Anticonvulsivante

Fenobarbital

Intermedia

++

15 - 30

3-6

Mantenimiento Sueño

Amobarbital

Corta

+++

10 - 20

<3

Insomnio Conciliación

Secobarbital

Ultra corta

++++

<1

0,3

Inducción Anestesia

Tiopental

TOXICOCINÉTICA • Bien absorbidos por vía oral • Fenobarbital puede ser utilizado vía I.M. • A mayor liposolubilidad, mayor volumen de distribución • Unión proteica baja para los de acción prolongada • Metabolismo hepático  Acción corta • Eliminación renal  Fenobarbital  pKa 7.3

INTOXICACIÓN AGUDA • Más frecuente: nistagmus, disartria, depresión respiratoria, ataxia, deterioro sensorio, coma • Menos frecuente: hipotensión, hipotermia, deterioro CV • Se puede iniciar con alteraciones dermatológicas como bullas en piel • Inicio de síntomas: 1 – 2 hs.

• Alcohol etílico y otros hipnosedantes agravan el cuadro

Muerte tardía IRA / Edema cerebral / Neumonía / Falla multiorgánica

DIAGNÓSTICO - TRATAMIENTO • ¿Estudios toxicológicos?  Fenobarbital en sangre • ¿Estudios complementarios?

• Sostén hemodinámico • LG con protección de vía aérea • Carbón activado seriado • Alcalinización de la orina • HEMODIÁLISIS  Fenobarbital > 100mg/l

CASO CLÍNICO: UNA SIESTA PROFUNDA • Hombre de 55 años que ingresa a la guardia estuporoso, reactivo al estímulo doloroso. Fue encontrado tirado en su departamento al lado del frasco de la imagen, vacío.

• ¿Cuál es su sospecha?

• ¿Qué diagnósticos diferenciales plantearía?

• ¿Cuál sería el tratamiento indicado?

BENZODIACEPINAS

USOS Y MECANISMO DE ACCIÓN • Medicamento de amplia prescripción • Sedativo, anisolítico, miorrelajante, anticonvulsivante (clonazepam) • Psicofármacos más empleados en la actualidad • Actuán sobre GABAa  Aumenta la frecuencia de apertura de canales de Cloro

TOXICOCINÉTICA • Se absorben bien por vía digestiva; acción inmediata por vía I.V. • Alta fijación a proteínas plasmáticas • Metabolismo hepático  aumenta su vida media • Acción  CORTA < 10 horas (Midazolam) / INTERMEDIA 10-24 horas (Lorazepam) / PROLOGADA > 24 horas (Diazepam)

INTOXICACIÓN • Agudo  Depresión del sensorio, ataxia, nistagmus, disartria • Crónico  Trastornos de la memoria y función cognitiva • Produce TOLERANCIA • Puede aparecer síndrome de abstinencia (Inestabilidad autonómica, parestesias, temblor, convulsiones, paranoia) • Diagnóstico  BZD en sangre y/o orina (Falsos positivos  Sertalina, AINES) • Tratamiento  ¿Flumazenil?

FLUMAZENIL: ¿HÉROE O VILLANO? ¿Cuál es su mecanismo de acción? ?Cuándo está indicado? ?Es posible considerarlo un verdadero antídoto?

FLUMAZENIL ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECEPTOR GABA

REVERSIÓN DE LA SEDACIÓN

USOS • Revertir la sedación en pacientes que recibieron benzodiacepinas para la realización de procedimientos cortos (cardioversión, endoscopías) • Podría ser útil en reacciones paradojales por midazolam, pero no es de primera elección • Si bien revierte la depresión del sensorio, no revierte la depresión respiratoria en forma consistente

INDICACIONES Y CONTRADICACIONES

• • • • •

Sobredosis pura por BZD Hemodinamicamente estable Saturación normal ECG normal Evaluación neurológica normal

• Uso crónico de benzodiacepinas • Xenobiótico con efectos adversos neurológicos o cardíacos • Antecedente de convulsiones • ECG anormal • Hipoxia • Hipotensión • Signos de hipertensión endocraneana

ANTICONVULSIVANTES

CARBAMACEPINA • Estructura similar a los ATC • Poco hidrosoluble, absorción lenta (efecto anticolinérgico) • Circulación enterohepática • Autoinducción de su metabolismo  Se reduce su vida media en pacientes crónicos (de 18 a 54 horas a 20 horas) • Metabolito  CBZ-10,11 Epóxido • Eliminación renal

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Principalmente neurológicas, luego se asocian complicaciones cardiovasculares

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO • Clínica + CBZ en sangre (Monitorear cada 4 a 6 horas) • Decontaminación  LG; CAS; Hemoperfusión • Internación y monitoreo cardíaco

ÁCIDO VALPROICO • Introducido a partir del año 1978 para convulsiones parciales o generalizadas • Vida media de 7 a 15 horas • Circula unido a proteínas y tiene pequeño volumen de distribución • Se metaboliza y es excretado por orina

INTOXICACIÓN Y TRATAMIENTO • Tiene curso benigno, es poco frecuente • Cursa con miosis puntiforme, hipotensión, naúseas, vómitos, hipertermia • Es HEPATOTÓXICO • Es TERATOGÉNICO • Tratamiento  CAS / Hemodiálsis • L – Carnitina  Indicada para la hepatoxicidad por ácido valproico

DIFENILHIDANTOÍNA • Absorción oral variable • Fosfeitoína  prodroga • Circula unida a proteínas (90-95%) • Vida media  20 a 30 horas • Metabolización en hígado  Orden 1 a Orden 0 • Eliminación renal

MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Principalmente cerebelosas • > 15 mg/l  Asociado a nistagmus • > 30 mg/l  Se agrega ataxia e incoordinación motora • > 50 mg/l  Letargia, trastornos de conducta, extrapiramidalismo • Diagnóstico  Niveles séricos de fenitoína • Tratamiento  Sostén / LG / CAS • Crónico  Hiperplasia gingival / Agranulocitosis / Hepatotoxicidad / Cambios de conducta

ANTIPSICÃ&#x201C;TICOS Y ANTIDEPRESIVOS

INTRODUCCIÓN  Imipramina: 1°ATC utilizado para el tratamiento de la depresión en 1950. Fue sintetizado en 1889.  Estructuralmente relacionada con las fenotiazinas, fue utilizada originalmente como agente hipno-sedante para pacientes agitados o psicóticos, descubriéndose posteriormente su acción antidepresiva.  Desde 1960 a 1980 fue utilizada ampliamente como antidepresivo hasta que sus efectos adversos cardiovasculares y neurológicos graves impusieron la necesidad de sintetizar nuevas drogas mas seguras.

EPIDEMIOLOGÍA  Se ha modificado ampliamente en los últimos 10 años debido a la incorporación de los IRSS.  Hasta 1993 eran los principales agentes relacionados con intoxicaciones fatales en EEUU.(AAPCC).  Los ATC representan la 2°medicación psicotrópica más frecuentemente prescripta entre niños en edad preescolar.  Es la intoxicación más letal por ingestión accidental en niños.(1 o 2 píldoras pueden ocasionar cuadros graves).

CLASIFICACIÓN  Aminas terciarias: 1. Amitriptilina 2. Clomipramina 3. Doxepina 4. Imipramina -Son metabolizadas a aminas secundarias.

-Más potentes inhibidores de la recaptación de serotonina que de noradrenalina.

CLASIFICACIÓN  Aminas secundarias: 1. Desipramina 2. Nortriptilina 3. Protriptilina -Más potentes inhibidores de la recaptación de noradrenalina.  Estructura tetracíclica: maprotriptilina  Dibenzoxapina: Amoxapina

MECANISMO DE ACCIÓN  Inhibición presináptica de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina  Antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos centrales y periféricos (con diferentes afinidades)  Antagonistas de los receptores periféricos alfa1-adrenérgicos  Inhibición de canales de sodio: Efecto quinidino simil (IA): prolonga la fase de despolarización ventricular. Ensanchamiento del QRS. Impiden ingreso de Ca++, disminuyendo la contractilidad miocárdica  Actúan sobre la neurotransmición Gabaérgica: disminuye el influjo y la recaptación de Cl-,.(efecto antidepresivo y proconvulsivante)

DIFERENCIAS CON LOS NUEVOS ANTIDEPRESIVOS Inhibición no selectiva de neurotransmisores. Mayor incidencia de efectos adversos Índice terapéutico bajo. 50-300ng/ml Dosis tóxica: 10 veces la terapéutica

TOXICOCINÉTICA  Absorción rápida y completa tras la administración oral.  Pico: 2-8 hs luego de la administración terapéutica.  Base débil  En sobredosis se retarda la absorción por 2 mecanismos: 1. Efecto anticolinérgico.

2. Ionización en el medio ácido gástrico

TOXICOCINÉTICA Extenso metabolismo de primer paso hepático, el cual se satura en sobredosis. Altamente lipofílicos. Alto VD (15-40 lt/k) Circulan unidos a la alfa1 glicoproteína ácida Metabolismo hepático Circulación Enterohepática

CARDIOTOXICIDAD  Bloqueo de los canales rápidos de NA+(efecto quinidinosimil) enlentece la fase 0 del potencial de acción, disminuye la contractilidad miocárdica (disminuye el ingreso de Ca++). Ensanchamiento del QRS y arritmias.  Prolongación del intervalo QTc. Manifestación poco frecuente de toxicidad aguda. Puede desencadenar una torzada de puntas.  El bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos provoca vasodilatación e hTA, agravada por la disminución de la contractilidad miocárdica.

NEUROTOXICIDAD

Efecto anticolinérgico. Alteración de la conductancia al Cl- del rGABA. Bloqueo de los canales rápidos de NA+. Aumento de las concentraciones de monoaminas Propiedades antidopaminérgicas.

ALGUNAS CONSIDERACIONES… • La progresión del cuadro es impredecible, pero puede ser rápida.

• Los síntomas van desde mínimos efectos anticolinérgicos hasta manifestaciones graves de neuro y cardiotoxicidad.

• Dosis 10 veces superiores a las terapéuticas causan toxicidad

INTOXICACIÓN AGUDA • Manifestaciones cardiovasculares: -Principales responsables de la morbimortalidad.

-Retraso en la conducción: prolongación del QRS, QTc, BRD (tanto con dosis tóxicas como terapéuticas).

-Bloqueos de 1º y 3º son raros.

-Taquicardia sinusal (la arritmia más frecuente) -Taquicardia ventricular 4%(la más letal). Se manifiesta en pacientes con QRS ensanchado, hta, acidosis, hipertermia, convulsiones.

-Torsada de puntas es rara.

-La hipotensión refractaria es la causa más común de muerte

ATC-INTOXICACIÓN AGUDA • Manifestaciones en el SNC: -Convulsiones generalizadas (4%), ocurren dentro de las 2 hs de la ingesta y tiene buena respuesta al tto Factores de riesgo: tratamiento crónico con ATC, TEC, abstinencia a drogas antecedentes de convulsiones.

-Alteración del estado mental: delirio, alucinaciones, conducta psicótica, depresión del SNC. -Extrapiramidalismo, mioclonías.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Efectos anticolinérgicos • Complicaciones pulmonares: -Injuria pulmonar aguda  Mortalidad temprana -SDRA -Neumonitis aspirativa  mortalidad tardía (1 a 2 días ) • Toxicidad gastrointestinal: -Isquemia -Pseudobstrucción -Pancreatitis

TOXICIDAD CRÓNICA • Generalmente pasa desapercibida • Las manifestaciones más frecuentes: -Taquicardia sinusal -Sedación • Casos de muerte súbita en niños. Se sugiere discontinuar el tratamiento si el QTc supera los 450 mseg

DIAGNÓSTICO  Clínico  Interrogatorio  Determinaciones séricas: no se correlacionan con la clínica, de limitada utilidad en sobredosis aguda.

Concentraciones>1000ng/ml son observadas en pacientes con toxicidad severa.  ECG  Triage

INDICADORES DE SOBREDOSIS • Alteración del ECG. • QRS> 160 ms. Indicador más sensible de sobredosis grave • Arritmias complejas, Prolongación del QRS, alteraciones del QRS • En sobredosis aguda 30% desarrolló convulsiones con QRS>100 ms • 50% con QRS > 160 ms desarrolló arritmias • Ninguno desarrolló arritmias ó convulsiones manteniendo QRS < 100 ms

TRATAMIENTO • A- B- C • Monitoreo cardíaco contínuo • Evaluar co-ingesta • Decontaminación GI rápida y agresiva • LG: puede realizarse hasta 12 horas después de la ingestión, aprovechando el retraso del vaciamiento gástrico) + CA seriado.

BICARBONATO-INDICACIONES  Evidencias electrocardiográficas de retraso de la conducción -QRS >100 mseg -R en avr > o = 3mm -BRD nuevo -Taquicardia con QRS ancho  Hipotensión (controvertido) Es imperativo iniciar alcalinización hasta que se excluya la intoxicación por ATC debido al riesgo de rápido deterioro clínico

BICARBONATO DE SODIO - Dosis: 1-2 meq/k EV en bolo cada 3-5 min hasta revertir la anormalidad o hasta que el pH sérico sea 7,55. Infusión continua?

- GoldfranK  mantener la alcalinización hasta la mejoria clínica, aún cuando persistan trastornos en el ECG. - Controversia respecto del mecanismo exacto de su eficacia - Carga de sodio con alcalinización del medio - La alcalinización del medio aumenta el porcentaje de unión del ATC a las proteínas plasmáticas, disminuyendo en biofase.

- La carga de Na+ aumenta la entrada del mismo a través de los canales rápidos, mejorando la conducción.

TRATAMIENTO DE LAS ARRITMIAS • Bicarbonato de sodio: En caso de taquicardia con QRS ancho y taquicardia ventricular. Monitoreo del EAB • Si el pte. está intubado hiperventilar con ARM • Antiarrítmicos clase IA y IC Contraindicados por efecto quinidino-símil • Antiarrítmicos clase III contraindicados por prolongación del QTc. • Corrección de la acidosis, hipoxia e hipotensión arterial.

• Considerar: - Lidocaína 1-2 mg/k EV lento - Sulfato de Mg++ 25-50 mg/k EV lento en FV refractaria.

- Solución salina hipertónica, en casos de hTA refractaria, taquicardia con QRS ancho y/o disritmias.

TRATAMIENTO DE LA HIPOTENSIÓN Causa más común de muerte • Expansión con solución salina isotónica 30 ml/k • Bicarbonato de Na+ hipertónico • Inotrópicos (noradrenalina de elección por ser una amina de acción directa).

• Medidas de soporte extracorporeo.

TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES • 1ª Línea: benzodiazepinas • 2ªLínea: barbitúricos/propofol • En caso de convulsiones refractarias: bloqueo neuromuscular, anestesia y monitoreo EEG contínuo.

LA FENITOÍNA ESTÁ CONTRAINDICADA POR CARECER DE BENEFICIO CLÍNICO Y AUNMENTAR LA CARDIOTOXICIDAD

CRITERIOS DE INTERNACIÓN • Todos los pacientes con ingesta conocida o sospechada de ATC deben permanecer como mìnimo 6 hs en observación con monitoreo cardíaco.

• Aquellos que desarrollen: convulsiones, arritmias, QRS >100 mseg, alteración del estado mental, depresión respiratoria o hipotensión tienen alta probabilidad complicaciones. Deben ser internados en UCI. • Pacientes que persistan con taquicardia sinusal o QTc >480 mseg luego de 6 hs deben permanecer internados al menos 24 hs. Alta luego de 24hs de permanecer asintomáticos.

NEUROLÉPTICOS • Efectos antipsicóticos  Clasificación • 1) Butirofenonas  Haloperidol • 2) Fenotiazinas  Clorpromacina • 3) Dibenzodiacepinas  Clozapina • 4) Benzisoxasole  Risperidona

TOXICOCINÉTICA • Buena absorción vía I.M. (Nunca dar haloperidol I.V. ) • Alto volumen de distribución y ligadura proteica • Biotransformación hepática (metabolitos activos  Fenotiazinas) • Circulación enterohepática • Vida media variable pero prolongada

TOXICODINAMIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS 1) Bloqueo Alfa 1 ?

2) Bloqueo Histaminérgico?

3) Bloqueo Muscarínico?

4) Bloqueo Dopaminérgico (DA2) ?

TOXICODINAMIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS 1) Hipotensión ortosática 2) Sedación 3) Síndrome Anticolinérgico 4) A) Vía negroestriada  Extrapiramidalismo B) Zona gatillo  Antiemético c) Vía mesolímbica  Antipsicótico

MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Cardiovascular  Trastornos de conducción – > toxicidad  TIORIDAZINA • Respiratorio  Posibilidad de aspiración. EAP. • Digestivo  íleo • Genitourinario  Retención urinaria • Termorregulación  Hipotermia

OTRAS MANIFESTACIONES DE RELEVANCIA • DISTONÍAS  Crisis oculógiras, movimiento coreoatetósicos, espasmos de los músculos de la lengua  Tratamiento  Biperideno + Diazepam • PARKINSONISMO  Tratamiento  Trihexifenidilo • DISKINESIA  Movimientos incoordinados bucolinguofaciales • ACATISIA  Movimientos constantes estereotipados a predominio de MMII

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO • Conjunto de signos y síntomas de carácter idiosincrático asociado al consumo de neurolépticos que cursa con rigidez extrema y aumento de la temperatura • Se altera el sensorio pudiendo llegar la coma • La rigidez extrema lleva a la rabdomiólisis  IRA

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO

COMPLICACIONES - SNM

Tratamiento  DANTROLENO – BROMOCRIPTINA

LITIO

• Psicofármaco de estructura química más simple • Se encuentra distribuido en la naturaleza en forma de sales • Comportamiento químico similar a K+ y al Na+

TOXICOCINÉTICA • Se administra vía oral • Su biodisponibilidad es del 100% • Pico plasmático a los 30-60 minutos • Vida media de 18 a 24 hors • No se metaboliza • No se une a prote{inas • Se reabsorbe a nivel del TCP (80%)  Compite con el sodio

MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Podemos hablar de tres casos: agudo, agudo en crónico, crónico • Intoxicación aguda – 1,5 a 2,5 meq/l  Leve // 2,5 a 3,5 Moderada // > 3,5 Grave

EVENTOS AGUDOS • En primer lugar  GI  Náuseas, vómitos y diarrea • Cambios en el ECG  prolonga QT, aplanamiento o inversión de la onda T • Hipotensión + Bradicardia  Síncope • Insuficiencia Renal • SNC  Alteración del sensorio; confusión; pérdida de conciencia y coma • Mialgias + Debilidad transitoria

CRONICIDAD  Primero aparecen  SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS TEMBLOR – HIPERREFLEXIA – FASCICULACIONES – MOVIMENTOS COREOATETÓSICOS – DISARTRIA – ATAXIA - NISTAGMUS  “SILENT” • Síndrome de Neurotoxicidad Irreversible mediada por Litio • Síntomas neurológicos (> cerebelosos) que persisten por más de 2 meses luego del final del consumo de la droga

OTRAS MANIFESTACIONES • Diabetes insípida nefrogénica • Nefropatía tubulointersticial • Endócrino  Más frecuente  Hipotiroidismo • Hiperparatiroidismo

RESUMIENDO LA CLÍNICA…

DIAGNÓSTICO Y ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS • Antecedentes + Clínica del paciente • Litemia  No correlaciona con la clínica del paciente

INDICACIONES DE HEMODIÁLISIS Pensar en 3 grupos de pacientes: -Manifestaciones neurotóxicas severas; alteración del estado mental -Pacientes con falla renal  no pueden eliminar la sobrecarga de litio -Pacientes que no pueden manejar terapia con sodio o sobrecarga de volumen  ICC Entonces hemodializa si se presentan…

•Litemias > 4 meq/Litro aún sin síntomas •Litemias > 2,5 meq/Litro en los casos mencionados

TRATAMIENTO • Decontaminación  Irrigación Intestinal Total •Correción a partir del ionograma y balance hídrico •¿Hemodiálsis?

PARA TERMINAR… • 1 de cada 4 personas padece una enfermedad mental a lo largo de su vida • Un bajo porcentaje consulta en los servicios de salud mental • En la esquizofrenia y los trastornos afectivos, aumenta la tasa de suicidio • El estigma social constituye uno de los obstáculos más importantes en el éxito del tratamiento y recuperación

ยกMUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIร N!