INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS I: PSICOFÁRMACOS
UN POCO DE LOCURA… • ATÉ, MANÍA Y DIONISIO
Apolo, Jacinto y Cipariso -
EN LA EDAD MEDIA…
“Extracción de la piedra de la locura” El Bosco
RENACIMIENTO Y EDAD MODERNA… “Furiosos” “Deprimidos” “Tranquilos” “El asilo de locos” Goya “La barca de los locos” Del Bosco
HACIA LA ILUSTRACIÓN…
Phillipe Pinel “La liberación de los locos”
¿Y HOY?
PSICOLÉPTICOS • Depresores del sistema nervioso central
PSICOANALÉPTICOS • Estimulantes del sistema nervioso central
BARBITÚRICOS
MECANISMO DE ACCIÓN • Prolongan la duración de la apertura de los canales de cloro asociados a GABA • Intensifican la fijación del GABA al GABAa • Promueven la fijación de BZD al receptor GABA
CLASIFICACIÓN Acción
Liposolublidad
Latencia (Minutos)
Duración (Horas)
Usos
Ejemplo
Prolongada
+
30 –60
8 - 12
Anticonvulsivante
Fenobarbital
Intermedia
++
15 - 30
3-6
Mantenimiento Sueño
Amobarbital
Corta
+++
10 - 20
<3
Insomnio Conciliación
Secobarbital
Ultra corta
++++
<1
0,3
Inducción Anestesia
Tiopental
TOXICOCINÉTICA • Bien absorbidos por vía oral • Fenobarbital puede ser utilizado vía I.M. • A mayor liposolubilidad, mayor volumen de distribución • Unión proteica baja para los de acción prolongada • Metabolismo hepático Acción corta • Eliminación renal Fenobarbital pKa 7.3
INTOXICACIÓN AGUDA • Más frecuente: nistagmus, disartria, depresión respiratoria, ataxia, deterioro sensorio, coma • Menos frecuente: hipotensión, hipotermia, deterioro CV • Se puede iniciar con alteraciones dermatológicas como bullas en piel • Inicio de síntomas: 1 – 2 hs. • Alcohol etílico y otros hipnosedantes agravan el cuadro
Muerte tardía IRA / Edema cerebral / Neumonía / Falla multiorgánica
DIAGNÓSTICO - TRATAMIENTO • ¿Estudios toxicológicos? Fenobarbital en sangre • ¿Estudios complementarios?
• Sostén hemodinámico • LG con protección de vía aérea • Carbón activado seriado • Alcalinización de la orina • HEMODIÁLISIS Fenobarbital > 100mg/l
CASO CLÍNICO: UNA SIESTA PROFUNDA • Hombre de 55 años que ingresa a la guardia estuporoso, reactivo al estímulo doloroso. Fue encontrado tirado en su departamento al lado del frasco de la imagen, vacío. • ¿Cuál es su sospecha? • ¿Qué diagnósticos diferenciales plantearía? • ¿Cuál sería el tratamiento indicado?
BENZODIACEPINAS
USOS Y MECANISMO DE ACCIÓN • Medicamento de amplia prescripción • Sedativo, anisolítico, miorrelajante, anticonvulsivante (clonazepam) • Psicofármacos más empleados en la actualidad • Actuán sobre GABAa Aumenta la frecuencia de apertura de canales de Cloro
TOXICOCINÉTICA • Se absorben bien por vía digestiva; acción inmediata por vía I.V. • Alta fijación a proteínas plasmáticas • Metabolismo hepático aumenta su vida media • Acción CORTA < 10 horas (Midazolam) / INTERMEDIA 10-24 horas (Lorazepam) / PROLOGADA > 24 horas (Diazepam)
INTOXICACIÓN • Agudo Depresión del sensorio, ataxia, nistagmus, disartria • Crónico Trastornos de la memoria y función cognitiva • Produce TOLERANCIA • Puede aparecer síndrome de abstinencia (Inestabilidad autonómica, parestesias, temblor, convulsiones, paranoia) • Diagnóstico BZD en sangre y/o orina (Falsos positivos Sertalina, AINES) • Tratamiento ¿Flumazenil?
FLUMAZENIL: ¿HÉROE O VILLANO? ¿Cuál es su mecanismo de acción? ?Cuándo está indicado? ?Es posible considerarlo un verdadero antídoto?
FLUMAZENIL ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECEPTOR GABA
REVERSIÓN DE LA SEDACIÓN
USOS • Revertir la sedación en pacientes que recibieron benzodiacepinas para la realización de procedimientos cortos (cardioversión, endoscopías) • Podría ser útil en reacciones paradojales por midazolam, pero no es de primera elección • Si bien revierte la depresión del sensorio, no revierte la depresión respiratoria en forma consistente
INDICACIONES Y CONTRADICACIONES
• • • • •
Sobredosis pura por BZD Hemodinamicamente estable Saturación normal ECG normal Evaluación neurológica normal
• Uso crónico de benzodiacepinas • Xenobiótico con efectos adversos neurológicos o cardíacos • Antecedente de convulsiones • ECG anormal • Hipoxia • Hipotensión • Signos de hipertensión endocraneana
ANTICONVULSIVANTES
CARBAMACEPINA • Estructura similar a los ATC • Poco hidrosoluble, absorción lenta (efecto anticolinérgico) • Circulación enterohepática • Autoinducción de su metabolismo Se reduce su vida media en pacientes crónicos (de 18 a 54 horas a 20 horas) • Metabolito CBZ-10,11 Epóxido • Eliminación renal
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Principalmente neurológicas, luego se asocian complicaciones cardiovasculares
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO • Clínica + CBZ en sangre (Monitorear cada 4 a 6 horas) • Decontaminación LG; CAS; Hemoperfusión • Internación y monitoreo cardíaco
ÁCIDO VALPROICO • Introducido a partir del año 1978 para convulsiones parciales o generalizadas • Vida media de 7 a 15 horas • Circula unido a proteínas y tiene pequeño volumen de distribución • Se metaboliza y es excretado por orina
INTOXICACIÓN Y TRATAMIENTO • Tiene curso benigno, es poco frecuente • Cursa con miosis puntiforme, hipotensión, naúseas, vómitos, hipertermia • Es HEPATOTÓXICO • Es TERATOGÉNICO • Tratamiento CAS / Hemodiálsis • L – Carnitina Indicada para la hepatoxicidad por ácido valproico
DIFENILHIDANTOÍNA • Absorción oral variable • Fosfeitoína prodroga • Circula unida a proteínas (90-95%) • Vida media 20 a 30 horas • Metabolización en hígado Orden 1 a Orden 0 • Eliminación renal
MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Principalmente cerebelosas • > 15 mg/l Asociado a nistagmus • > 30 mg/l Se agrega ataxia e incoordinación motora • > 50 mg/l Letargia, trastornos de conducta, extrapiramidalismo • Diagnóstico Niveles séricos de fenitoína • Tratamiento Sostén / LG / CAS • Crónico Hiperplasia gingival / Agranulocitosis / Hepatotoxicidad / Cambios de conducta
ANTIPSICÃ&#x201C;TICOS Y ANTIDEPRESIVOS
INTRODUCCIÓN Imipramina: 1°ATC utilizado para el tratamiento de la depresión en 1950. Fue sintetizado en 1889. Estructuralmente relacionada con las fenotiazinas, fue utilizada originalmente como agente hipno-sedante para pacientes agitados o psicóticos, descubriéndose posteriormente su acción antidepresiva. Desde 1960 a 1980 fue utilizada ampliamente como antidepresivo hasta que sus efectos adversos cardiovasculares y neurológicos graves impusieron la necesidad de sintetizar nuevas drogas mas seguras.
EPIDEMIOLOGÍA Se ha modificado ampliamente en los últimos 10 años debido a la incorporación de los IRSS. Hasta 1993 eran los principales agentes relacionados con intoxicaciones fatales en EEUU.(AAPCC). Los ATC representan la 2°medicación psicotrópica más frecuentemente prescripta entre niños en edad preescolar. Es la intoxicación más letal por ingestión accidental en niños.(1 o 2 píldoras pueden ocasionar cuadros graves).
CLASIFICACIÓN Aminas terciarias: 1. Amitriptilina 2. Clomipramina 3. Doxepina 4. Imipramina -Son metabolizadas a aminas secundarias. -Más potentes inhibidores de la recaptación de serotonina que de noradrenalina.
CLASIFICACIÓN Aminas secundarias: 1. Desipramina 2. Nortriptilina 3. Protriptilina -Más potentes inhibidores de la recaptación de noradrenalina. Estructura tetracíclica: maprotriptilina Dibenzoxapina: Amoxapina
MECANISMO DE ACCIÓN Inhibición presináptica de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina Antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos centrales y periféricos (con diferentes afinidades) Antagonistas de los receptores periféricos alfa1-adrenérgicos Inhibición de canales de sodio: Efecto quinidino simil (IA): prolonga la fase de despolarización ventricular. Ensanchamiento del QRS. Impiden ingreso de Ca++, disminuyendo la contractilidad miocárdica Actúan sobre la neurotransmición Gabaérgica: disminuye el influjo y la recaptación de Cl-,.(efecto antidepresivo y proconvulsivante)
DIFERENCIAS CON LOS NUEVOS ANTIDEPRESIVOS Inhibición no selectiva de neurotransmisores. Mayor incidencia de efectos adversos Índice terapéutico bajo. 50-300ng/ml Dosis tóxica: 10 veces la terapéutica
TOXICOCINÉTICA Absorción rápida y completa tras la administración oral. Pico: 2-8 hs luego de la administración terapéutica. Base débil En sobredosis se retarda la absorción por 2 mecanismos: 1. Efecto anticolinérgico. 2. Ionización en el medio ácido gástrico
TOXICOCINÉTICA Extenso metabolismo de primer paso hepático, el cual se satura en sobredosis. Altamente lipofílicos. Alto VD (15-40 lt/k) Circulan unidos a la alfa1 glicoproteína ácida Metabolismo hepático Circulación Enterohepática
CARDIOTOXICIDAD Bloqueo de los canales rápidos de NA+(efecto quinidinosimil) enlentece la fase 0 del potencial de acción, disminuye la contractilidad miocárdica (disminuye el ingreso de Ca++). Ensanchamiento del QRS y arritmias. Prolongación del intervalo QTc. Manifestación poco frecuente de toxicidad aguda. Puede desencadenar una torzada de puntas. El bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos provoca vasodilatación e hTA, agravada por la disminución de la contractilidad miocárdica.
NEUROTOXICIDAD
Efecto anticolinérgico. Alteración de la conductancia al Cl- del rGABA. Bloqueo de los canales rápidos de NA+. Aumento de las concentraciones de monoaminas Propiedades antidopaminérgicas.
ALGUNAS CONSIDERACIONES… • La progresión del cuadro es impredecible, pero puede ser rápida. • Los síntomas van desde mínimos efectos anticolinérgicos hasta manifestaciones graves de neuro y cardiotoxicidad. • Dosis 10 veces superiores a las terapéuticas causan toxicidad
INTOXICACIÓN AGUDA • Manifestaciones cardiovasculares: -Principales responsables de la morbimortalidad. -Retraso en la conducción: prolongación del QRS, QTc, BRD (tanto con dosis tóxicas como terapéuticas). -Bloqueos de 1º y 3º son raros. -Taquicardia sinusal (la arritmia más frecuente) -Taquicardia ventricular 4%(la más letal). Se manifiesta en pacientes con QRS ensanchado, hta, acidosis, hipertermia, convulsiones. -Torsada de puntas es rara. -La hipotensión refractaria es la causa más común de muerte
ATC-INTOXICACIÓN AGUDA • Manifestaciones en el SNC: -Convulsiones generalizadas (4%), ocurren dentro de las 2 hs de la ingesta y tiene buena respuesta al tto Factores de riesgo: tratamiento crónico con ATC, TEC, abstinencia a drogas antecedentes de convulsiones. -Alteración del estado mental: delirio, alucinaciones, conducta psicótica, depresión del SNC. -Extrapiramidalismo, mioclonías.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Efectos anticolinérgicos • Complicaciones pulmonares: -Injuria pulmonar aguda Mortalidad temprana -SDRA -Neumonitis aspirativa mortalidad tardía (1 a 2 días ) • Toxicidad gastrointestinal: -Isquemia -Pseudobstrucción -Pancreatitis
TOXICIDAD CRÓNICA • Generalmente pasa desapercibida • Las manifestaciones más frecuentes: -Taquicardia sinusal -Sedación • Casos de muerte súbita en niños. Se sugiere discontinuar el tratamiento si el QTc supera los 450 mseg
DIAGNÓSTICO Clínico Interrogatorio Determinaciones séricas: no se correlacionan con la clínica, de limitada utilidad en sobredosis aguda. Concentraciones>1000ng/ml son observadas en pacientes con toxicidad severa. ECG Triage
INDICADORES DE SOBREDOSIS • Alteración del ECG. • QRS> 160 ms. Indicador más sensible de sobredosis grave • Arritmias complejas, Prolongación del QRS, alteraciones del QRS • En sobredosis aguda 30% desarrolló convulsiones con QRS>100 ms • 50% con QRS > 160 ms desarrolló arritmias • Ninguno desarrolló arritmias ó convulsiones manteniendo QRS < 100 ms
TRATAMIENTO • A- B- C • Monitoreo cardíaco contínuo • Evaluar co-ingesta • Decontaminación GI rápida y agresiva • LG: puede realizarse hasta 12 horas después de la ingestión, aprovechando el retraso del vaciamiento gástrico) + CA seriado.
BICARBONATO-INDICACIONES Evidencias electrocardiográficas de retraso de la conducción -QRS >100 mseg -R en avr > o = 3mm -BRD nuevo -Taquicardia con QRS ancho Hipotensión (controvertido) Es imperativo iniciar alcalinización hasta que se excluya la intoxicación por ATC debido al riesgo de rápido deterioro clínico
BICARBONATO DE SODIO - Dosis: 1-2 meq/k EV en bolo cada 3-5 min hasta revertir la anormalidad o hasta que el pH sérico sea 7,55. Infusión continua? - GoldfranK mantener la alcalinización hasta la mejoria clínica, aún cuando persistan trastornos en el ECG. - Controversia respecto del mecanismo exacto de su eficacia - Carga de sodio con alcalinización del medio - La alcalinización del medio aumenta el porcentaje de unión del ATC a las proteínas plasmáticas, disminuyendo en biofase. - La carga de Na+ aumenta la entrada del mismo a través de los canales rápidos, mejorando la conducción.
TRATAMIENTO DE LAS ARRITMIAS • Bicarbonato de sodio: En caso de taquicardia con QRS ancho y taquicardia ventricular. Monitoreo del EAB • Si el pte. está intubado hiperventilar con ARM • Antiarrítmicos clase IA y IC Contraindicados por efecto quinidino-símil • Antiarrítmicos clase III contraindicados por prolongación del QTc. • Corrección de la acidosis, hipoxia e hipotensión arterial. • Considerar: - Lidocaína 1-2 mg/k EV lento - Sulfato de Mg++ 25-50 mg/k EV lento en FV refractaria. - Solución salina hipertónica, en casos de hTA refractaria, taquicardia con QRS ancho y/o disritmias.
TRATAMIENTO DE LA HIPOTENSIÓN Causa más común de muerte • Expansión con solución salina isotónica 30 ml/k • Bicarbonato de Na+ hipertónico • Inotrópicos (noradrenalina de elección por ser una amina de acción directa). • Medidas de soporte extracorporeo.
TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES • 1ª Línea: benzodiazepinas • 2ªLínea: barbitúricos/propofol • En caso de convulsiones refractarias: bloqueo neuromuscular, anestesia y monitoreo EEG contínuo. LA FENITOÍNA ESTÁ CONTRAINDICADA POR CARECER DE BENEFICIO CLÍNICO Y AUNMENTAR LA CARDIOTOXICIDAD
CRITERIOS DE INTERNACIÓN • Todos los pacientes con ingesta conocida o sospechada de ATC deben permanecer como mìnimo 6 hs en observación con monitoreo cardíaco. • Aquellos que desarrollen: convulsiones, arritmias, QRS >100 mseg, alteración del estado mental, depresión respiratoria o hipotensión tienen alta probabilidad complicaciones. Deben ser internados en UCI. • Pacientes que persistan con taquicardia sinusal o QTc >480 mseg luego de 6 hs deben permanecer internados al menos 24 hs. Alta luego de 24hs de permanecer asintomáticos.
NEUROLÉPTICOS • Efectos antipsicóticos Clasificación • 1) Butirofenonas Haloperidol • 2) Fenotiazinas Clorpromacina • 3) Dibenzodiacepinas Clozapina • 4) Benzisoxasole Risperidona
TOXICOCINÉTICA • Buena absorción vía I.M. (Nunca dar haloperidol I.V. ) • Alto volumen de distribución y ligadura proteica • Biotransformación hepática (metabolitos activos Fenotiazinas) • Circulación enterohepática • Vida media variable pero prolongada
TOXICODINAMIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS 1) Bloqueo Alfa 1 ? 2) Bloqueo Histaminérgico? 3) Bloqueo Muscarínico? 4) Bloqueo Dopaminérgico (DA2) ?
TOXICODINAMIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS 1) Hipotensión ortosática 2) Sedación 3) Síndrome Anticolinérgico 4) A) Vía negroestriada Extrapiramidalismo B) Zona gatillo Antiemético c) Vía mesolímbica Antipsicótico
MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Cardiovascular Trastornos de conducción – > toxicidad TIORIDAZINA • Respiratorio Posibilidad de aspiración. EAP. • Digestivo íleo • Genitourinario Retención urinaria • Termorregulación Hipotermia
OTRAS MANIFESTACIONES DE RELEVANCIA • DISTONÍAS Crisis oculógiras, movimiento coreoatetósicos, espasmos de los músculos de la lengua Tratamiento Biperideno + Diazepam • PARKINSONISMO Tratamiento Trihexifenidilo • DISKINESIA Movimientos incoordinados bucolinguofaciales • ACATISIA Movimientos constantes estereotipados a predominio de MMII
SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO • Conjunto de signos y síntomas de carácter idiosincrático asociado al consumo de neurolépticos que cursa con rigidez extrema y aumento de la temperatura • Se altera el sensorio pudiendo llegar la coma • La rigidez extrema lleva a la rabdomiólisis IRA
SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO
COMPLICACIONES - SNM
Tratamiento DANTROLENO – BROMOCRIPTINA
LITIO
• Psicofármaco de estructura química más simple • Se encuentra distribuido en la naturaleza en forma de sales • Comportamiento químico similar a K+ y al Na+
TOXICOCINÉTICA • Se administra vía oral • Su biodisponibilidad es del 100% • Pico plasmático a los 30-60 minutos • Vida media de 18 a 24 hors • No se metaboliza • No se une a prote{inas • Se reabsorbe a nivel del TCP (80%) Compite con el sodio
MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Podemos hablar de tres casos: agudo, agudo en crónico, crónico • Intoxicación aguda – 1,5 a 2,5 meq/l Leve // 2,5 a 3,5 Moderada // > 3,5 Grave
EVENTOS AGUDOS • En primer lugar GI Náuseas, vómitos y diarrea • Cambios en el ECG prolonga QT, aplanamiento o inversión de la onda T • Hipotensión + Bradicardia Síncope • Insuficiencia Renal • SNC Alteración del sensorio; confusión; pérdida de conciencia y coma • Mialgias + Debilidad transitoria
CRONICIDAD Primero aparecen SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS TEMBLOR – HIPERREFLEXIA – FASCICULACIONES – MOVIMENTOS COREOATETÓSICOS – DISARTRIA – ATAXIA - NISTAGMUS “SILENT” • Síndrome de Neurotoxicidad Irreversible mediada por Litio • Síntomas neurológicos (> cerebelosos) que persisten por más de 2 meses luego del final del consumo de la droga
OTRAS MANIFESTACIONES • Diabetes insípida nefrogénica • Nefropatía tubulointersticial • Endócrino Más frecuente Hipotiroidismo • Hiperparatiroidismo
RESUMIENDO LA CLÍNICA…
DIAGNÓSTICO Y ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS • Antecedentes + Clínica del paciente • Litemia No correlaciona con la clínica del paciente
INDICACIONES DE HEMODIÁLISIS Pensar en 3 grupos de pacientes: -Manifestaciones neurotóxicas severas; alteración del estado mental -Pacientes con falla renal no pueden eliminar la sobrecarga de litio -Pacientes que no pueden manejar terapia con sodio o sobrecarga de volumen ICC Entonces hemodializa si se presentan… •Litemias > 4 meq/Litro aún sin síntomas •Litemias > 2,5 meq/Litro en los casos mencionados
TRATAMIENTO • Decontaminación Irrigación Intestinal Total •Correción a partir del ionograma y balance hídrico •¿Hemodiálsis?
PARA TERMINAR… • 1 de cada 4 personas padece una enfermedad mental a lo largo de su vida • Un bajo porcentaje consulta en los servicios de salud mental • En la esquizofrenia y los trastornos afectivos, aumenta la tasa de suicidio • El estigma social constituye uno de los obstáculos más importantes en el éxito del tratamiento y recuperación
ยกMUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIร N!