Toxicología reproductiva

Toxicología reproductiva MED. JONATAN GIOIA – PRIMERA CÁTEDRA DE TOXICOLOGÍA – UBA

Primero… Algunas definiciones •Toxicología reproductiva: es el área que trata de las causas, mecanismos, efectos y prevención de alteraciones, producidas por agentes químicos, a lo largo del ciclo reproductivo completo

• Teratogénesis: Capacidad de una sustancia para producir efectos tóxicos en la progenie , desde la concepción al estado fetal. Estos efectos pueden incluir malformaciones, disfunciones, alteraciones del crecimiento, muerte prenatal y funciones posnatales alteradas.

Primero… Algunas definiciones • Embriotoxicidad: efectos generados por un xenobiótico durante el período

embrionario del embarazo (desde la concepción hasta las 12 semanas de gestación) • Fetotoxicidad: efectos generados por un xenobiótico durante el período fetal del embarazo (desde las 12 semanas de gestación hasta el nacimiento)

¿Cuál es nuestro objeto de estudio?

Unidad Materno – Feto Placentaria

¿Cuál era la función de la placenta?

Estas funciones son las que tienen relación con TOXICOLOGÍA

Períodos de susceptibilidad En las 2 primeras semanas no hay daño dado que no hay contacto con la sangre materna

PERÍODO CRÍTICO: “ORGANOGÉNESIS”. Inicia a los 17 días hasta los 60 – 70 días

Recordar que aunque sea menor, sigue habiendo riesgos en el 2º y 3º trimestre

¿De dónde viene la información sobre drogas en el embarazo?

• Estudios en animales

•Deben realizarse en al menos dos especies diferentes • Se utilizan dosis muy elevadas • Permiten “presumir” un efecto teratogénico • Permiten estudiar mecanismos de acción

• Estudios en humanos: reporte de casos y estudios epidemiológicos

Categorías de Riesgo FDA •Clasificación de fármacos y otros xenobióticos en cuanto a su peligrosidad para el embarazo y el embrión/feto en formación.

•En base a la información disponible – proveniente principalmente de estudios en animales – se formaron categorías de “riesgo/seguridad” de las sustancias para ser utilizadas durante el embarazo y la lactancia.

CategorĂ­as de Riesgo - FDA

A: Estudios adecuados en mujeres embarazadas no han mostrado riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo - y no hay evidencia de riesgo en trimestres ulteriores.

B: Estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clĂ­nicos adecuados en mujeres embarazadas.

C: Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto, pero no hay estudios clĂ­nicos adecuados en mujeres embarazadas. La droga puede ser Ăştil en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales.

D: Hay evidencia de riesgo para el feto humano, pero los beneficios potenciales del uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales X: Estudios en animales o humanos muestran anormalidades fetales, o las comunicaciones de reacciones adversas indican evidencia de riesgo fetal. Los riesgos involucrados claramente sobrepasan los beneficios potenciales

Para pensar… El mayor riesgo de embriotoxicidad se produce antes de que la mujer advierta que está embarazada, por eso… El riesgo teratogénico debe considerarse en toda mujer en edad fértil El miedo a la acción teratogénica de los fármacos no debe impedir el tratamiento adecuado de la embarazada Debe valorarse individualmente el beneficio del tratamiento frente a sus riesgos

Recordar…

SIEMPRE revisar categoría de riesgo FDA antes de prescribir un medicamento en TODA MUJER EN EDAD FÉRTIL

Algunos ejemplos: ÂżCĂłmo evitar las nauseas?

El caso de la Talidomida

Talidomida Talidomida fue elaborada originalmente por la compañía alemana Chemie Grunenthal en los años 50 El fármaco fue comercializado como sedante en Europa y Canadá por varios años No se estableció una dosis letal, el fármaco fue considerado como una alternativa segura a los sedantes barbitúricos Médicos recomendaron talidomida a mujeres embarazadas para aliviar las náuseas, los vómitos y molestias asociadas al embarazo

Estatua de Alison Lapper en Trafalgar Square

Talidomida como teratógeno En 1961, se descubrió la relación entre talidomida y las deformaciones natales Alemania reaccionó de inmediato y suspendió la venta del fármaco en el país A los pocos días, Inglaterra prohibió el fármaco y cuatro meses después, Canadá. Nunca se aprobó talidomida en los EE.UU

Talidomida hoy Según la OMS  admite que es uno de los fármacos más eficaces para tratar el eritema nodoso leproso (ELN), una complicación común de la enfermedad de Hansen En Argentina la Anmat aprobó el uso de talidomida para el tratamiento de eritema nodoso leproso enfermedades como ser aftas oro-genitales, lupus eritematoso discoide, síndrome de Behcet, prurigo actínico, enfermedad injerto vs. Huésped que no hayan respondido a los tratamientos habituales específicos

Otros fármacos a tener en cuenta… AINES: antiagregante de plaquetas maternas, aumenta riesgo de sangrados, retrasa trabajo de parto y cierre prematuro de ductus fetal. Sólo usar PARACETAMOL ANTIBIÓTICOS: recordar las recomendaciones a la hora de elegir ATB.        

PENICILINAS Y DERIVADOS (A/B), cefalosporinas (B) Amikacina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, kanamicina, tobramicina(C/D) Ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, norfloxacino (C) Tetraciclinas, estreptomicina (D) Eritromicina, azitromicina, lincomicina, claritromicina, roxitromicina (B/C) Cloranfenicol (C/X) en el tercer trimestre Sd gris del recien nacido Vancomicina y teicoplanina (C), Nitrofurantoína (B), Isoniazida, rifampicina, etambutol (B)

ANTICOMICIALES: todos son potencialmente teratogénicos y no hay una droga de elección. El mayor riesgo lo aporta el Valproato. Puede haber: espina bífida, malformaciones craneofaciales, coagulopatías. La droga menos peligrosa es lamotrigina. Recordar aumentar dosis en embarazo LITIO: MALFORMACIONES CARDÍACAS. Difícil decisión su uso o discontinuación en el embarazo, dado que las descompensaciones psicóticas pueden ser graves BDZ: alto riesgo de malformaciones labio - palatinas en las primeras 8 semanas de gestación. Depresión neonatal si se usan en 3º trimestre

ANTIMIGRAÑOSOS: CONTRAINDICADOS. Evitar desencadenantes de las crisis.

Paracetamol. Opioides si el dolor es severo. ANTIPSICÓTICOS : no hay evidencias directas de fetotoxicidad. La más estudiada es olanzapina. Los AS típicos pueden dar diskinesias en el neonato. ANTIDEPRESIVOS: sin evidencias de fetotoxicidad en IRSS ni ATC. Con fluoxetina bajar dosis 14 días preparto (evitar Sme. Serotoninérgico neonatal).

ATC pueden dar abstinencia neonatal y adversos propios de la droga (hipoTA, por ejemplo)

Drogas de abuso y embarazo

Un caso clínico…  Paciente 27 años de 37,5 sem, G3A1C1 con antecedentes de UID (cocaína, THC y alcohol etílico), siendo la primera la droga dominante en el último año con una frecuencia diaria de 3gr/día (último consumo 4 hs previas a su ingreso), con embarazo no controlado que ingresa en trabajo de parto que se realiza por vía vaginal

Un caso clínico…  RNT/ BPEG (2600 gr), apgar 9/10. Evoluciona con temblores y dificultad en la alimentación. Se realiza screening de drogas en orina siendo positivos para cocaína y aumento de CPK , ecocardio, ecotranscraneana, ecoabdominal y fondo de ojo dentro de parámetros normales  Se realiza tratamiento con hidratación y lorazepam (titulando según necesidad) con mejoría a las 72 de vida

Prevalencia de Consumo (Sedronar 2010)

Drogas de abuso y embarazo

oLa droga consumida por la mujer gestante repercutir en: El normal crecimiento fetal. La adaptación del recién nacido a la vida extrauterina. El normal desarrollo posterior del niño oTENER EN CUENTA QUE… La gestante consumidora de drogas puede utilizar más una única sustancia Asociación de drogas ilegales con drogas legales  tabaco, alcohol. Asociación con malnutrición Infecciones Mal control prenatal

Drogas de abuso y embarazo •Los hijos nacidos de madres consumidoras tienen riesgo de padecer sus efectos tóxicos durante el embarazo, período neonatal y evolución posterior •Afectación del crecimiento fetal es uno de los efectos nocivos más comunes •Alteraciones estructurales del cerebro fetal, asociadas con alteraciones en los neurotransmisores con afectación a largo plazo

Marihuana •9.5 AL 27 % usan marihuana durante la gestación.

•El metabolito activo: Delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) •Cruza la placenta y se acumula en el feto

Marihuana Algunos estudios sugieren: Retraso del crecimiento intrauterino Reducción de la duración del embarazo Aumento del riesgo de parto prematuro Recién nacido de bajo peso Temblores. Respuestas de sobresalto exageradas  Alteración de los patrones de sueño Estos efectos se observarían en mujeres con consumo periódico

Cocaína La cocaína y sus metabolitos cruzan fácilmente la placenta. Alcanza hasta el 80 % de la concentración materna La eliminación fetal es más lenta Bloquea la recaptación presináptica de catecolaminas

Cocaína Efecto vasoconstrictor e hipertensor  Despredimiento de placenta Crisis hipertensivas  Defectos congénitos y enfermedad vascular  Cardiopatía congénita ECG anormales en el 50% de los recién nacidos  En recién nacidos normales  Mayor incidencia de muerte súbita fetal Síntomas simpáticomiméticos

Anfetaminas y Metanfetaminas Desprendimiento prematuro de placenta. Disminución del perímetro cefálico, talla y peso al nacer. Parto Prematuro  Lactantes pequeños para la edad gestacional Incremento de la mortalidad perinatal

Anfetaminas y metanfetaminas Patrones anormales de sueño (81 %) Temblores ( 71 %) Hipertonía ( 52 %) Llanto de tono alto ( 42 %) Alimentación inadecuada ( 58,8 %) Vómitos ( 51 %) Estornudos ( 45 %) Lesiones cerebrales congénitas: hemorragia, infarto, lesiones cavitarias

HeroĂ­na

Resumiendo…

SĂ­ndrome de Abstinencia

Síndrome de Abstinencia Suele ser una de las principales manifestaciones en el recién nacido de la utilización de drogas durante el embarazo Es de vital importancia el conocimiento de los criterios de sospecha

Manifestaciones Clínicas Irritabilidad Alteraciones del sueño Temblores Convulsiones Rechazo del alimento  Vómitos / Diarrea Sialorrea Fiebre / Polipnea / Estornudos / Bostezos

Indicadores Diagnósticos de Abuso de Sustancias Materno El medio más frecuente para diagnosticar abuso materno de sustancias es un alto índice de sospecha por parte del médico Interrogatorio detallado, no acusador Objetivo: Bienestar del niño Pruebas de detección. Análisis de orina, pruebas en meconio y pelo Examen físico

Un caso real‌

http://www.reuters.com/investigates/special-report/baby-opioids/

Alcohol y Embarazo “Escucha, concebirás y criarás un hijo, y desde ahora, no beberás vino ni tragos Fuertes” Jueces 13:7 “Las mujeres tontas, ebrias o atolondradas a menudo procrean niños que son un reflejo de ellas mismas.”

Aristóteles en Problemata

“Gin Lane”

Síndrome Alcohólico Fetal ◦ Descripto por 1ª vez en 1957 (Dra. Jacqueline Rouquette ) ◦ Comprende un espectro de anomalías que van desde disminución del CI detectado recién en edad escolar hasta SAF completo. ◦ NO EXISTE DOSIS SEGURA DE ALCOHOL EN EL EMBARAZO. Cualquier cantidad de alcohol en forma continuada o episódica puede llegara a ocasionar cualquier forme de SAF.

SAF: Tríada diagnóstica 1) Alteraciones del SNC 2) Retardo en el crecimiento prenatal y/o postnatal 3) Rasgos faciales característicos

Características Físicas

Alteraciones del SNC Retardo mental o bajo coeficiente intelectual Problemas de conducta: hiperactividad, incapacidad para concentrarse, reacciones impulsivas y de ansiedad Alteraciones de aprendizaje, mala memoria, dificultad para entender conceptos, mala comprensión del lenguaje y poca habilidad para resolver problemas. Falta de imaginación y curiosidad Dificultad para la socialización y mantener lazos amistosos Mala coordinación Dificultad para dormir

Ejemplo de un caso  Para establecer el diagnóstico de SAF, es necesario que existan al menos una anomalía de cada una de las categorías 1 y 2 y dos de la categoría 3  Las formas menores se denominan “Trastornos congénitos relacionados con el alcohol”

Conclusiรณn: La importancia de la prevenciรณn

LÍNEA DE SALUD FETAL TE: (011) 4809-0799 e-mail: sfetal@genes.gov.ar

Horario de atención: Lunes a Viernes de 9-16 hs.

Servicio de Genética Hospital Rivadavia

ยกMuchas gracias por su atenciรณn!