Toxicología reproductiva MED. JONATAN GIOIA – PRIMERA CÁTEDRA DE TOXICOLOGÍA – UBA
Primero… Algunas definiciones •Toxicología reproductiva: es el área que trata de las causas, mecanismos, efectos y prevención de alteraciones, producidas por agentes químicos, a lo largo del ciclo reproductivo completo
• Teratogénesis: Capacidad de una sustancia para producir efectos tóxicos en la progenie , desde la concepción al estado fetal. Estos efectos pueden incluir malformaciones, disfunciones, alteraciones del crecimiento, muerte prenatal y funciones posnatales alteradas.
Primero… Algunas definiciones • Embriotoxicidad: efectos generados por un xenobiótico durante el período
embrionario del embarazo (desde la concepción hasta las 12 semanas de gestación) • Fetotoxicidad: efectos generados por un xenobiótico durante el período fetal del embarazo (desde las 12 semanas de gestación hasta el nacimiento)
¿Cuál es nuestro objeto de estudio?
Unidad Materno – Feto Placentaria
¿Cuál era la función de la placenta?
Estas funciones son las que tienen relación con TOXICOLOGÍA
Períodos de susceptibilidad En las 2 primeras semanas no hay daño dado que no hay contacto con la sangre materna
PERÍODO CRÍTICO: “ORGANOGÉNESIS”. Inicia a los 17 días hasta los 60 – 70 días
Recordar que aunque sea menor, sigue habiendo riesgos en el 2º y 3º trimestre
¿De dónde viene la información sobre drogas en el embarazo? • Estudios en animales
•Deben realizarse en al menos dos especies diferentes • Se utilizan dosis muy elevadas • Permiten “presumir” un efecto teratogénico • Permiten estudiar mecanismos de acción
• Estudios en humanos: reporte de casos y estudios epidemiológicos
Categorías de Riesgo FDA •Clasificación de fármacos y otros xenobióticos en cuanto a su peligrosidad para el embarazo y el embrión/feto en formación. •En base a la información disponible – proveniente principalmente de estudios en animales – se formaron categorías de “riesgo/seguridad” de las sustancias para ser utilizadas durante el embarazo y la lactancia.
CategorĂas de Riesgo - FDA
A: Estudios adecuados en mujeres embarazadas no han mostrado riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo - y no hay evidencia de riesgo en trimestres ulteriores. B: Estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clĂnicos adecuados en mujeres embarazadas. C: Estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto, pero no hay estudios clĂnicos adecuados en mujeres embarazadas. La droga puede ser Ăştil en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales. D: Hay evidencia de riesgo para el feto humano, pero los beneficios potenciales del uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales X: Estudios en animales o humanos muestran anormalidades fetales, o las comunicaciones de reacciones adversas indican evidencia de riesgo fetal. Los riesgos involucrados claramente sobrepasan los beneficios potenciales
Para pensar… El mayor riesgo de embriotoxicidad se produce antes de que la mujer advierta que está embarazada, por eso… El riesgo teratogénico debe considerarse en toda mujer en edad fértil El miedo a la acción teratogénica de los fármacos no debe impedir el tratamiento adecuado de la embarazada Debe valorarse individualmente el beneficio del tratamiento frente a sus riesgos
Recordar… SIEMPRE revisar categoría de riesgo FDA antes de prescribir un medicamento en TODA MUJER EN EDAD FÉRTIL
Algunos ejemplos: ÂżCĂłmo evitar las nauseas?
El caso de la Talidomida
Talidomida Talidomida fue elaborada originalmente por la compañía alemana Chemie Grunenthal en los años 50 El fármaco fue comercializado como sedante en Europa y Canadá por varios años No se estableció una dosis letal, el fármaco fue considerado como una alternativa segura a los sedantes barbitúricos Médicos recomendaron talidomida a mujeres embarazadas para aliviar las náuseas, los vómitos y molestias asociadas al embarazo
Estatua de Alison Lapper en Trafalgar Square
Talidomida como teratógeno En 1961, se descubrió la relación entre talidomida y las deformaciones natales Alemania reaccionó de inmediato y suspendió la venta del fármaco en el país A los pocos días, Inglaterra prohibió el fármaco y cuatro meses después, Canadá. Nunca se aprobó talidomida en los EE.UU
Talidomida hoy Según la OMS admite que es uno de los fármacos más eficaces para tratar el eritema nodoso leproso (ELN), una complicación común de la enfermedad de Hansen En Argentina la Anmat aprobó el uso de talidomida para el tratamiento de eritema nodoso leproso enfermedades como ser aftas oro-genitales, lupus eritematoso discoide, síndrome de Behcet, prurigo actínico, enfermedad injerto vs. Huésped que no hayan respondido a los tratamientos habituales específicos
Otros fármacos a tener en cuenta… AINES: antiagregante de plaquetas maternas, aumenta riesgo de sangrados, retrasa trabajo de parto y cierre prematuro de ductus fetal. Sólo usar PARACETAMOL ANTIBIÓTICOS: recordar las recomendaciones a la hora de elegir ATB.
PENICILINAS Y DERIVADOS (A/B), cefalosporinas (B) Amikacina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, kanamicina, tobramicina(C/D) Ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, norfloxacino (C) Tetraciclinas, estreptomicina (D) Eritromicina, azitromicina, lincomicina, claritromicina, roxitromicina (B/C) Cloranfenicol (C/X) en el tercer trimestre Sd gris del recien nacido Vancomicina y teicoplanina (C), Nitrofurantoína (B), Isoniazida, rifampicina, etambutol (B)
ANTICOMICIALES: todos son potencialmente teratogénicos y no hay una droga de elección. El mayor riesgo lo aporta el Valproato. Puede haber: espina bífida, malformaciones craneofaciales, coagulopatías. La droga menos peligrosa es lamotrigina. Recordar aumentar dosis en embarazo LITIO: MALFORMACIONES CARDÍACAS. Difícil decisión su uso o discontinuación en el embarazo, dado que las descompensaciones psicóticas pueden ser graves BDZ: alto riesgo de malformaciones labio - palatinas en las primeras 8 semanas de gestación. Depresión neonatal si se usan en 3º trimestre
ANTIMIGRAÑOSOS: CONTRAINDICADOS. Evitar desencadenantes de las crisis. Paracetamol. Opioides si el dolor es severo. ANTIPSICÓTICOS : no hay evidencias directas de fetotoxicidad. La más estudiada es olanzapina. Los AS típicos pueden dar diskinesias en el neonato. ANTIDEPRESIVOS: sin evidencias de fetotoxicidad en IRSS ni ATC. Con fluoxetina bajar dosis 14 días preparto (evitar Sme. Serotoninérgico neonatal). ATC pueden dar abstinencia neonatal y adversos propios de la droga (hipoTA, por ejemplo)
Drogas de abuso y embarazo
Un caso clínico… Paciente 27 años de 37,5 sem, G3A1C1 con antecedentes de UID (cocaína, THC y alcohol etílico), siendo la primera la droga dominante en el último año con una frecuencia diaria de 3gr/día (último consumo 4 hs previas a su ingreso), con embarazo no controlado que ingresa en trabajo de parto que se realiza por vía vaginal
Un caso clínico… RNT/ BPEG (2600 gr), apgar 9/10. Evoluciona con temblores y dificultad en la alimentación. Se realiza screening de drogas en orina siendo positivos para cocaína y aumento de CPK , ecocardio, ecotranscraneana, ecoabdominal y fondo de ojo dentro de parámetros normales Se realiza tratamiento con hidratación y lorazepam (titulando según necesidad) con mejoría a las 72 de vida
Prevalencia de Consumo (Sedronar 2010)
Drogas de abuso y embarazo
oLa droga consumida por la mujer gestante repercutir en: El normal crecimiento fetal. La adaptación del recién nacido a la vida extrauterina. El normal desarrollo posterior del niño oTENER EN CUENTA QUE… La gestante consumidora de drogas puede utilizar más una única sustancia Asociación de drogas ilegales con drogas legales tabaco, alcohol. Asociación con malnutrición Infecciones Mal control prenatal
Drogas de abuso y embarazo •Los hijos nacidos de madres consumidoras tienen riesgo de padecer sus efectos tóxicos durante el embarazo, período neonatal y evolución posterior •Afectación del crecimiento fetal es uno de los efectos nocivos más comunes •Alteraciones estructurales del cerebro fetal, asociadas con alteraciones en los neurotransmisores con afectación a largo plazo
Marihuana •9.5 AL 27 % usan marihuana durante la gestación. •El metabolito activo: Delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) •Cruza la placenta y se acumula en el feto
Marihuana Algunos estudios sugieren: Retraso del crecimiento intrauterino Reducción de la duración del embarazo Aumento del riesgo de parto prematuro Recién nacido de bajo peso Temblores. Respuestas de sobresalto exageradas Alteración de los patrones de sueño Estos efectos se observarían en mujeres con consumo periódico
Cocaína La cocaína y sus metabolitos cruzan fácilmente la placenta. Alcanza hasta el 80 % de la concentración materna La eliminación fetal es más lenta Bloquea la recaptación presináptica de catecolaminas
Cocaína Efecto vasoconstrictor e hipertensor Despredimiento de placenta Crisis hipertensivas Defectos congénitos y enfermedad vascular Cardiopatía congénita ECG anormales en el 50% de los recién nacidos En recién nacidos normales Mayor incidencia de muerte súbita fetal Síntomas simpáticomiméticos
Anfetaminas y Metanfetaminas Desprendimiento prematuro de placenta. Disminución del perímetro cefálico, talla y peso al nacer. Parto Prematuro Lactantes pequeños para la edad gestacional Incremento de la mortalidad perinatal
Anfetaminas y metanfetaminas Patrones anormales de sueño (81 %) Temblores ( 71 %) Hipertonía ( 52 %) Llanto de tono alto ( 42 %) Alimentación inadecuada ( 58,8 %) Vómitos ( 51 %) Estornudos ( 45 %) Lesiones cerebrales congénitas: hemorragia, infarto, lesiones cavitarias
HeroĂna
Resumiendo…
SĂndrome de Abstinencia
Síndrome de Abstinencia Suele ser una de las principales manifestaciones en el recién nacido de la utilización de drogas durante el embarazo Es de vital importancia el conocimiento de los criterios de sospecha
Manifestaciones Clínicas Irritabilidad Alteraciones del sueño Temblores Convulsiones Rechazo del alimento Vómitos / Diarrea Sialorrea Fiebre / Polipnea / Estornudos / Bostezos
Indicadores Diagnósticos de Abuso de Sustancias Materno El medio más frecuente para diagnosticar abuso materno de sustancias es un alto índice de sospecha por parte del médico Interrogatorio detallado, no acusador Objetivo: Bienestar del niño Pruebas de detección. Análisis de orina, pruebas en meconio y pelo Examen físico
Un caso real‌
http://www.reuters.com/investigates/special-report/baby-opioids/
Alcohol y Embarazo “Escucha, concebirás y criarás un hijo, y desde ahora, no beberás vino ni tragos Fuertes” Jueces 13:7 “Las mujeres tontas, ebrias o atolondradas a menudo procrean niños que son un reflejo de ellas mismas.” Aristóteles en Problemata
“Gin Lane”
Síndrome Alcohólico Fetal ◦ Descripto por 1ª vez en 1957 (Dra. Jacqueline Rouquette ) ◦ Comprende un espectro de anomalías que van desde disminución del CI detectado recién en edad escolar hasta SAF completo. ◦ NO EXISTE DOSIS SEGURA DE ALCOHOL EN EL EMBARAZO. Cualquier cantidad de alcohol en forma continuada o episódica puede llegara a ocasionar cualquier forme de SAF.
SAF: Tríada diagnóstica 1) Alteraciones del SNC 2) Retardo en el crecimiento prenatal y/o postnatal 3) Rasgos faciales característicos
Características Físicas
Alteraciones del SNC Retardo mental o bajo coeficiente intelectual Problemas de conducta: hiperactividad, incapacidad para concentrarse, reacciones impulsivas y de ansiedad Alteraciones de aprendizaje, mala memoria, dificultad para entender conceptos, mala comprensión del lenguaje y poca habilidad para resolver problemas. Falta de imaginación y curiosidad Dificultad para la socialización y mantener lazos amistosos Mala coordinación Dificultad para dormir
Ejemplo de un caso Para establecer el diagnóstico de SAF, es necesario que existan al menos una anomalía de cada una de las categorías 1 y 2 y dos de la categoría 3 Las formas menores se denominan “Trastornos congénitos relacionados con el alcohol”
Conclusiรณn: La importancia de la prevenciรณn
LÍNEA DE SALUD FETAL TE: (011) 4809-0799 e-mail: sfetal@genes.gov.ar
Horario de atención: Lunes a Viernes de 9-16 hs. Servicio de Genética Hospital Rivadavia
ยกMuchas gracias por su atenciรณn!