02 - Circulação Renal by Julio Sandoval

Capítulo

Circulação Renal José Luiz Monteiro e Claudia Maria de Barros Helou

Método das microesferas marcadas com isótopos

INTRODUÇÃO ANATOMIA VASCULAR RENAL MEDIDAS DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL Fluxo sanguíneo renal total Métodos de medida do fluxo sanguíneo renal

radioativos Fluxo sanguíneo medular Doppler REGULAÇÃO DA CIRCULAÇÃO RENAL

Método das microesferas radioativas

Inervação renal

Fluxômetro eletromagnético

Auto-regulação do fluxo sanguíneo renal

Técnicas de processamento de imagem DISTRIBUIÇÃO INTRA-RENAL DO FLUXO SANGUÍNEO Fluxo sanguíneo cortical Técnica dos gases inertes

Teoria miogênica Teoria do feedback túbulo-glomerular Regulação parácrina da microcirculação renal Mecanismos de ativação em resposta a estímulo BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

INTRODUÇÃO Os rins humanos pesam cerca de 300 g, representando aproximadamente 0,5% do peso corpóreo. Apesar deste baixo peso, recebem de 20 a 25% do débito cardíaco, correspondendo a 400 ml de fluxo por 100 g de tecido renal por minuto, 5 a 50 vezes maior que o de outros órgãos também importantes, coração, cérebro e fígado. Devido à sua baixa resistência vascular, associada à grande capacidade filtrante, possui, portanto, a maior taxa de perfusão entre todos os tecidos dos mamíferos. A circulação renal apresenta certas características interessantes: ocorre uma baixa diferença arteriovenosa de oxigênio, indicando que o alto fluxo sanguíneo é muito maior que sua necessidade metabólica. Por outro lado, em estado de choque circulatório sistêmico, uma freqüente complicação é a ocorrência de insuficiência renal aguda, muito mais comum que lesões no coração, cérebro e fígado. Outra peculiaridade do rim refere-se às diferentes po-

pulações de néfrons superficiais e profundos (justamedulares), tanto quanto ao fluxo sanguíneo como à taxa de filtração glomerular. Com os avanços recentes através de técnicas de microdissecção, conseguiu-se isolar heterogêneas arteríolas aferentes e eferentes, como será descrito adiante. As células endoteliais eram consideradas no passado como simples membranas semipermeáveis, que impediam a passagem principalmente de proteínas. Atualmente, atuam como verdadeiros órgãos, dotados de propriedades metabólicas autócrinas e parácrinas, isto é, com síntese de fatores vasomotores agindo nas próprias células ou nos tecidos adjacentes. Para que ocorra um verdadeiro equilíbrio na regulação da circulação renal, são evidenciados vasodilatadores representados pelo óxido nítrico, pelas prostaglandinas e pelo fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) e os vasoconstritores, endotelina e tromboxane. Estes agonistas, uma vez liberados pelo endotélio, exercem a sua função na musculatura lisa das arteríolas renais.

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Pontos-chave: • Os rins são órgãos de baixa resistência vascular cujo fluxo sanguíneo corrigido por grama de tecido é o maior do organismo. • A circulação renal não é homogênea. • As células endoteliais sintetizam e/ou liberam agonistas que modulam a tonicidade da musculatura lisa das arteríolas renais.

ANATOMIA VASCULAR RENAL As artérias renais usualmente são únicas, dividindo-se junto ao hilo em um ramo anterior e outro posterior. O ramo anterior se divide em quatro artérias segmentares responsáveis pela irrigação de todo o pólo inferior, do ápice e dos segmentos superior e médio da face anterior renal. Os segmentos restantes são irrigados pelo ramo posterior. Não existem anastomoses entre estes ramos iniciais da artéria renal, subentendendo-se daí que a obstrução de qualquer deles levará à isquemia de todo o tecido para o qual o fluxo sanguíneo se distribui. Essas artérias segmentares dividem-se em várias outras que se dirigem até a junção córtico-medular, delimitando espaços denominados de lobos, e por isso elas recebem o nome de artérias interlobares. Na região córtico-medular, as artérias interlobares assumem forma encurvada, originando-se então as artérias ar-

queadas. A partir destas, formam-se as artérias radiais corticais, que se dirigem perpendicularmente ao córtex superficial, dividindo-o em lóbulos, e por isso eram antigamente denominadas de artérias interlobulares. Das artérias radiais corticais originam-se as arteríolas aferentes, cuja porção distal penetra na cápsula de Bowman ramificando-se em múltiplos capilares que convergem e formam as arteríolas eferentes (Fig. 2.1). Estas arteríolas são importantes na regulação da resistência vascular glomerular por apresentarem estruturas esfinctéricas modulando, então, a hemodinâmica renal e a filtração glomerular. Essa rede capilar formada no interior da cápsula de Bowman tem o endotélio envolvido por prolongamentos das células epiteliais da cápsula, os podócitos. Além das células endoteliais e epiteliais, há um terceiro tipo de células que são responsáveis pela matriz e denominadas de células mesangiais. As células mesangiais, além da importante participação no arcabouço glomerular, também desempenham papel na regulação da filtração glomerular devido à presença de elementos contráteis que induzem variações das áreas filtrantes. A esse conjunto de estruturas vasculares, epiteliais e mesangiais é dado o nome de glomérulo. Os diâmetros glomerulares são heterogêneos ao longo do córtex renal, sendo maiores os justamedulares em relação aos superficiais, correspondendo também a uma maior filtração por cada unidade funcional renal, o néfron. As arteríolas aferentes, que são os vasos pré-glomerulares, caracterizam-se por apresentarem parede espessa e regular devido à distribuição homogênea das fibras circulares de músculo liso independentemente de sua localiza-

Fig. 2.1 Fotomicrografia dos vasos do córtex renal humano, fixados com silicone. As flechas indicam as artérias radiais corticais (interlobulares), perpendiculares à superfície renal, e os glomérulos são visíveis como pequenos objetos arredondados. (Obtido de Brenner, B.M. et al. The renal circulations. In: Brenner, B.M. and Rector, F.C., Jr. (eds). The Kidney, 4th ed. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1991, p. 165.)

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ção cortical. O citoplasma da célula muscular possui dois prolongamentos laterais simétricos que envolvem o tubo endotelial formando um anel de cada lado. É interessante salientar que, se de um lado a espiral formada é no sentido horário, no outro o sentido é anti-horário (Fig. 2.2). Dessa maneira, a contração da célula muscular induz redução do diâmetro luminal sem haver torção do vaso. Próximo ao glomérulo, dois tipos distintos de células compõem a parede das arteríolas aferentes: as células musculares lisas já descritas e as justaglomerulares, que se caracterizam por serem do tipo mioepitelial com a função de secretar renina. Estas células são mais abundantes nas arteríolas aferentes do córtex superficial em relação às do córtex justamedular. As arteríolas eferentes, por sua vez, são heterogêneas ao longo do córtex renal. Elas se caracterizam por apresentarem ramificações laterais que vão formar um plexo capilar para envolver o túbulo contornado proximal. Aliás, essa rede capilar não necessariamente envolve o túbulo de cujo glomérulo a arteríola eferente se originou. As arteríolas efe-

III aferente

rentes são também responsáveis pela irrigação da medula renal, que é realizada por longas arteríolas, localizadas no córtex justamedular. Estas, ao penetrarem na medula externa, formam os vasa recta através de suas múltiplas divisões. Dessa maneira, as arteríolas eferentes desempenham importante função na reabsorção de água e eletrólitos, além de sua participação na filtração glomerular já referida anteriormente. De modo geral, as arteríolas eferentes são mais finas que as respectivas aferentes e apresentam parede irregular devido à distribuição descontínua de células de musculatura lisa. Aliás, a célula muscular das arteríolas eferentes tem forma totalmente irregular, não permitindo o envolvimento total da camada endotelial e deixando fenestrações. Essa descrição é válida para todas as arteríolas eferentes, exceto para o grupo de localização justamedular responsável pela formação dos vasa recta. Neste grupo observa-se que as arteríolas eferentes apresentam diâmetro igual ou até maior que sua respectiva aferente. A parede é regular e uniforme na microscopia óptica devido à camada contínua de mus-

III

eferente

aferente

IV IV eferente

CÓRTEX MEDULA

aferente

III eferente

aferente

eferente

eferente III

II II

E III

III

Tipos de células musculares I

III IV

Fig. 2.2 Esquema que demonstra a heterogeneidade morfológica das arteríolas eferentes. No córtex superficial encontram-se dois tipos de arteríolas eferentes, que podem ser denominadas de eferentes superficiais finas, cujas ramificações podem ocorrer próximo (A) ou longe do glomérulo (B). No córtex justamedular se observam três tipos de arteríolas eferentes: eferente justamedular fina (C), eferente justamedular espessa muscular (D), responsável pela formação dos vasa recta, e eferente justamedular intermediária (E). A heterogeneidade morfológica das arteríolas eferentes é devida aos diferentes tipos de célula muscular lisa que compõem a túnica média dos microvasos renais. Enquanto as arteríolas aferentes se caracterizam por apresentar parede muscular espessa à custa da distribuição homogênea de células que possuem citoplasma largo e prolongamentos laterais (I) que envolvem o tubo endotelial, as arteríolas eferentes apresentam parede constituída por células musculares cujo citoplasma é totalmente irregular (II), resultando em ocasionais junções entre as células. As arteríolas eferentes finas, como também as porções distais das arteríolas eferentes espessas musculares, são formadas por células de morfologia mais irregular e são denominadas de pericitos (III). Estes podem ser também do tipo delgado (IV), sendo observados principalmente nas ramificações e na formação dos capilares peritubulares.

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culatura lisa e é somente pela presença de ramificações que se permite distingui-las das aferentes. Entretanto, na microscopia eletrônica também se observam fenestrações na parede muscular, uma vez que a irregularidade dos prolongamentos laterais dessas células não permite a formação de um anel contínuo muscular sobre o tubo endotelial (Fig. 2.2). No córtex superficial as arteríolas eferentes são sempre finas (16 a 18 µm de diâmetro no rim do rato) e de parede irregular. Entretanto, elas podem mostrar padrão heterogêneo quanto ao local da ramificação. Algumas se ramificam bem próximas ao glomérulo e em outras as ramificações só ocorrerão a partir de 100 a 200 m. Ao local onde ocorrem as ramificações é dado o nome de “welling point”, ou “vaso estrelado”, como preferiam os micropuncionadores. No córtex intermediário, as arteríolas eferentes também

são finas e de parede irregular, mas elas são extremamente curtas devido às múltiplas ramificações para formar o plexo capilar que envolve o túbulo contornado proximal. Esta rede vascular é tão complexa que impede distinguir o caminho individual de um capilar. No córtex profundo ou justamedular, também se observam arteríolas eferentes finas com parede irregular e ramificações laterais situadas longe do glomérulo e portanto

Pontos-chave: • As artérias renais são únicas e se dividem sucessivamente até a formação do glomérulo (a. renal 씮 a. segmentar 씮 a. interlobar 씮 a. arqueada 씮 a. radial cortical 씮 arteríola aferente) • Devido à ausência de anastomoses entre as múltiplas divisões da artéria renal, a obstrução de uma dessas divisões ocasiona isquemia parcial do órgão • As arteríolas aferentes apresentam o mesmo padrão morfológico por todo o córtex renal • As arteríolas eferentes apresentam heterogeneidade morfológica e caracterizam-se pela presença de ramificações laterais que formam os plexos capilares que envolvem os túbulos. No córtex justamedular, as a. eferentes espessas musculares penetram na medula e formam os vasa recta através de múltiplas divisões longitudinais • As arteríolas eferentes participam do controle da filtração glomerular, da irrigação medular e da reabsorção de água e eletrólitos através da formação dos plexos capilares e dos vasa recta • O sangue retorna à circulação através dos vasa recta ascendentes, de anastomoses venosas entre os capilares peritubulares e as veias na região cortical que drena para v. interlobulares 씮 v. interlobares 씮 v. renal 씮 v. cava inferior

Fig. 2.3 Representação esquemática da organização microvascular e tubular do rim de cão. Notam-se três tipos de néfrons com seus glomérulos situados no córtex externo, médio e interno. À direita, há a divisão do córtex (C), medula externa (OM) e medula interna (IM). À esquerda, notam-se o glomérulo (G), arteríolas aferentes (AA) e os vasos eferentes (EV), dos quais formam-se os capilares peritubulares. Na superfície renal, os túbulos contornados proximais (PCT) são vistos ao lado de densa rede capilar peritubular (retângulo 1). No córtex médio e interno, os túbulos proximais localizam-se ao lado de artérias interlobulares e rede capilar adjacentes (retângulos 2 e 4). Vêem-se também ductos coletores (CD), entre vasos interlobulares e alças de Henle. Os capilares peritubulares desta região, derivados de arteríolas eferentes do córtex médio, orientam-se paralelamente às estruturas tubulares do raio medular (retângulo 3). No córtex interno ou justamedular, os glomérulos têm arteríolas eferentes que se dirigem para baixo, dividindo-se para formar uma extensa rede vascular da medula externa. Em direção à medular interna, há a formação dos vasa recta, ao lado de alças de Henle e ductos coletores. (Obtido de Beeuwkes, R. e Bonventre, J.V. Tubular organization and vascular tubular relations in the dog kidney. Am. J. Physiol., 229:695, 1975.)

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com aspecto morfológico semelhante ao daquelas do córtex superficial. Como já foi referido em parágrafos anteriores, nesta região se localizam as arteríolas eferentes espessas musculares (diâmetro de 23,0 1,5 m em ratos) que se dirigem à medula para formar os vasa recta. Além disso, nesta região também se reconhece um outro tipo de arteríola eferente de diâmetro (19,3 0,5 m) e morfologia intermediários entre as eferentes finas e as espessas musculares. Do plexo capilar oriundo dos vasa recta descendentes formam-se a circulação venosa e os vasa recta ascendentes. Esses capilares, além de suprirem as necessidades metabólicas locais, são também responsáveis pela captação e remoção de água extraída dos ductos coletores durante o processo de formação da urina. Para manter a tonicidade do interstício, o fluxo sanguíneo medular desempenha importante função na formação de gradiente de solutos. A representação esquemática desta microcirculação é mostrada na Fig. 2.3. Anastomoses venosas entre capilares peritubulares e veias são encontradas na região cortical. A circulação venosa inicia-se então através das veias corticais superficiais que formam as veias interlobulares. Estas, na região córticomedular, originam as veias arqueadas, saindo destas as veias interlobares, que vão formar finalmente a veia renal principal, saindo do hilo renal em direção à veia cava inferior.

MEDIDAS DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL Fluxo Sanguíneo Renal Total Como foi dito anteriormente, o fluxo sanguíneo renal corresponde a 1/4 do débito cardíaco, ou seja, em torno de 1.200 ml/min no homem adulto. É um pouco maior no sexo masculino, e em crianças de até um ano de idade corresponde à metade dos valores do adulto, índice que alcança ao redor dos três anos de vida. A partir da terceira década começa a decrescer, chegando à metade dos valores normais aos 80 anos. Baseado no peso renal, o fluxo sanguíneo renal total é aproximadamente de 4 ml/min/g de tecido. O fluxo cortical é cerca de duas vezes e meia maior em relação ao medular.

FPR

Ux Vu Ax 2 Vx

(2)

Esta remoção da substância do sangue arterial renal é designada de extração renal do referido indicador. O mais utilizado é o ácido paraminoipúrico (PAH), o qual é ativamente secretado pelos túbulos proximais. Sua extração é cerca de 0,7 a 0,9 em humanos. Com infusão constante exógena do PAH, em clínica assume-se este valor igual a 1 e, nestas condições, a equação (2) representaria o clearance de PAH. É importante salientar que este método somente é válido quando a substância é administrada continuamente, mantido um bom fluxo urinário, e a mesma não seja sintetizada nem metabolizada pelos rins. O fluxo sanguíneo renal (FSR) pode ser calculado através da correção pelo hematócrito (Ht): FSR FPR/1 Ht

MÉTODO DAS MICROESFERAS RADIOATIVAS É utilizado especificamente para condições experimentais. Microesferas são partículas plásticas de dimensões uniformes de 15 5 m de diâmetro, com propriedades químicas inertes e densidade específica muito próxima à do sangue. Possuem a vantagem de poderem ser marcadas com isótopos radioativos e ser extraídas pelo leito capilar de um órgão, distribuindo-se de acordo com o fluxo sanguíneo do mesmo. No rim, são captadas pelas arteríolas ou capilares glomerulares, sem alterar a hemodinâmica local. Quando injetadas no ventrículo esquerdo ou aorta, distribuem-se homogeneamente por toda a circulação. A quantidade de microesferas que atinge o rim, ou seja, a medida da radioatividade renal total (Qt), é proporcional ao fluxo sanguíneo renal total (FSR), assim como a radioatividade por minuto de amostra de sangue coletada por aspiração na artéria femoral durante a administração das microesferas (qt) é proporcional ao fluxo sanguíneo (ml/ min) na artéria femoral (Ff) coletado por bomba de aspiração contínua. Assim: FSR Qt Ff/qt

Métodos de Medida do Fluxo Sanguíneo Renal

FLUXÔMETRO ELETROMAGNÉTICO

O método mais utilizado em clínica baseia-se na aplicação do princípio de Fick. Se uma substância não é sintetizada nem metabolizada dentro do rim, a sua passagem pelo órgão e posterior aparecimento na urina poderá ser calculada através da equação: Ux Vu (Ax Vx) FPR

onde Ux concentração do indicador x na urina; Vu fluxo urinário; Ax e Vx concentração do indicador na artéria e veia renal, respectivamente; e FPR fluxo plasmático renal. Portanto:

(1)

Para medidas diretas do fluxo sanguíneo renal total, este método oferece a vantagem de monitorização contínua da taxa de perfusão do rim. Baseia-se na implantação de eletrodos circulares ao redor da artéria renal, sendo captadas ondas magnéticas oriundas do volume líquido em movimento nas mesmas, registrando-se os valores em velocidade do fluxo sanguíneo renal. Pode ser utilizado em condi-

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ções experimentais e mesmo no homem, quando em cirurgias com acesso às artérias renais.

TÉCNICAS DE PROCESSAMENTO DE IMAGEM Baseiam-se no método de processamento eletrônico da imagem microscópica capilar, com a determinação da velocidade do eritrócito e o tempo necessário para percorrer uma distância conhecida. Medidas simultâneas do diâmetro do vaso e o hematócrito determinam o fluxo sanguíneo neste vaso. Através de filmagem de vídeo, as imagens podem ser transferidas para um sistema com avaliação em maior grau do fluxo arterial e, por conseguinte, o fluxo sanguíneo renal. A região medular é mais bem examinada por este método. A principal crítica a esta técnica refere-se à distribuição preferencialmente axial das hemácias, ocorrendo, portanto, superestimação do fluxo sanguíneo capilar.

Pontos-chave: • Diversos métodos vêm sendo utilizados para medida do fluxo sanguíneo renal total em pesquisa clínica e/ou experimental • O método do clearance de PAH permite estimar o fluxo sanguíneo renal total em humanos

DISTRIBUIÇÃO INTRA-RENAL DO FLUXO SANGUÍNEO Fluxo Sanguíneo Cortical A distribuição intra-renal do fluxo sanguíneo e a função renal parecem não se correlacionar com os métodos de estudo até o momento realizados. Exemplo neste sentido são os resultados, principalmente após trauma e hemorragia, com as diferentes taxas de perfusão nas regiões internas do rim. Como foi dito anteriormente, existem heterogêneas populações de néfrons, não só quanto à sua anatomia microvascular, como também quanto à função e à taxa de perfusão de cada uma.

TÉCNICA DOS GASES INERTES Baseia-se na administração endovenosa ou diretamente em artéria renal de um marcador (criptônio ou xenônio) com captação externa em região lombar com detector cintilográfico da passagem pelo rim deste marcador. Tenta correlacionar os vários componentes de uma curva multiexponencial, obtida com o detector, com as diversas regiões córtico-medulares, baseado em comparações autoradiográficas. São descritos quatro componentes: cortical, medular externo, medular interno e perirrenal e gordura

hilar. Devido a várias dificuldades técnicas relacionadas a este método, como distribuição do gás no tecido renal e o fato de a medida do fluxo ser dada por volume, praticamente não está mais sendo utilizado.

MÉTODO DAS MICROESFERAS MARCADAS COM ISÓTOPOS RADIOATIVOS É o método mais utilizado experimentalmente. As microesferas marcadas com isótopos são injetadas diretamente no ventrículo esquerdo ou aorta, distribuindo-se para todos os órgãos de forma homogênea, sendo proporcional ao fluxo sanguíneo de cada um. No rim ficam impactadas nas arteríolas ou capilares glomerulares. A medida do fluxo sanguíneo para diferentes regiões do rim pode ser determinada através de cortes paralelos, no sentido horizontal da superfície para o córtex mais interno. Com a retirada de um fragmento do córtex, seccionando-se três fatias paralelas, da superfície externa para a interna, de igual espessura, designamos, respectivamente, zona 1 o córtex externo, zona 2 o córtex médio e zona 3 o córtex interno. Determinando-se a radioatividade e o peso de cada zona, a porcentagem de fluxo sanguíneo de cada zona (Pz) é calculada pela fórmula: Pz qz/qt onde qz é a radioatividade (contagens) por minuto por grama de uma determinada zona do córtex renal e qt é a radioatividade das três zonas (qz1 qz2 qz3). As críticas a este método relacionam-se, na distribuição axial das microesferas, à semelhança das hemácias. Desta maneira, em vasos menores, tipo artéria interlobular, sua concentração mediana poderia estar superestimando o fluxo sanguíneo cortical superficial, local de maior população destas artérias e das arteríolas aferentes.

Fluxo Sanguíneo Medular A circulação medular provém das arteríolas pós-glomerulares dos néfrons justamedulares. O fluxo medular, mesmo sendo menor que o cortical, assemelha-se ao de outros órgãos. Característica importante é a baixa pressão parcial de oxigênio nesta região, em torno de 10 a 20 mmHg, ao contrário da cortical, cerca de 50 mmHg. Esta hipóxia medular é considerada como tendo papel fisiológico para que ocorra uma eficiente concentração urinária. Se o fluxo sanguíneo for excessivo, rompe o gradiente osmolar do interstício, alterando o mecanismo de contracorrente multiplicador. Se for baixo, ocorre lesão isquêmica das células tubulares. Pré-requisito crítico para que a urina se concentre devidamente é uma exata perfusão de oxigênio e a demanda, através de um preciso equilíbrio entre a regulação do fluxo sanguíneo medular e o trabalho tubular. As técnicas de medida do fluxo sanguíneo medular ne-

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cessitam de estudos em conjunto, ou seja, avaliação do fluxo dos néfrons justamedulares combinados com estudos anatômicos detalhados da região medular. Os mais utilizados são os realizados através de indicadores não-difusíveis, tais como albumina marcada com 131I, eritrócitos marcados com 32P e rubídio radioativo.

DOPPLER O princípio do Doppler é utilizado na transmissão do som do sangue fluindo através dos vasos numa freqüência que é captada por um transdutor. As imagens detectadas quantificam o fluxo sanguíneo correspondente ao vaso específico, indicando também a direção do respectivo fluxo. A maior importância deste método aplica-se nos estudos de anastomoses de vasos em transplante renal, tanto artérias como veias, identificando-se possíveis estenoses ou oclusões.

Pontos-chave: • A distribuição do fluxo sanguíneo é heterogênea no rim, sendo que 80% deste fluxo destina-se à região cortical • A medula renal apresenta baixa pressão parcial de oxigênio

REGULAÇÃO DA CIRCULAÇÃO RENAL Os vasos renais possuem musculatura lisa em várias camadas, porém a partir das arteríolas aferentes elas se restringem a uma única camada. A vasoconstrição ou dilatação arteriolar manifesta-se dependendo de fatores físicos intra-renais, humorais e neurogênicos agindo na arteríola aferente e/ou eferente. Este aumento ou diminuição da resistência vascular altera tanto a filtração glomerular como o fluxo sanguíneo renal, desde que a pressão de perfusão não se altere. A Fig. 2.4 ilustra as várias mudanças que ocorrem no fluxo sanguíneo e na filtração glomerular quando a resistência é alterada.

Inervação Renal No rim são encontradas terminações nervosas simpáticas ao longo das arteríolas aferentes e eferentes até o complexo justaglomerular. Através de microscopia eletrônica, revelou-se a presença de vesículas granulares em nervos renais, que são típicas de fibras adrenérgicas, e vesiculares agranulares, provavelmente de natureza colinérgica. Entre os túbulos renais, existem também ocasionalmente nervos, que podem influenciar os processos de reabsorção tubular.

À estimulação do nervo renal, ocorre imediatamente contração da musculatura lisa dos vasos, com conseqüente queda do fluxo sanguíneo. Este efeito pode ser minimizado com pequenas doses de noradrenalina e totalmente abolido com agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos. São encontrados também receptores beta-adrenérgicos e dopaminérgicos. O efeito da estimulação do nervo renal sobre a microcirculação renal mostra um aumento na resistência arteriolar aferente e eferente, com grande redução do fluxo sanguíneo glomerular, com semelhantes alterações no coeficiente de ultrafiltração do capilar glomerular e vasos peritubulares.

Auto-Regulação do Fluxo Sanguíneo Renal A maioria dos órgãos são capazes de manter o seu fluxo sanguíneo quando ocorrem alterações da pressão de perfusão. O fenômeno da auto-regulação no rim é demonstrado com variações da pressão arterial entre 80 e 180 mmHg. Um aumento da pressão de perfusão é acompanhado por um equivalente aumento da resistência vascular, tornando-se inalterado o fluxo sanguíneo renal total. A auto-regulação persiste mesmo após denervação renal, em rim isolado e perfundido in vitro com plasma e após retirada da medula adrenal (que previne a produção de catecolaminas). Portanto, auto-regulação é um fenômeno intrínseco que ocorre dentro do rim e só não está presente

RESISTÊNCIA NAS ARTERÍOLAS

FSR

TFG

CONTROLE Af

REDUÇÃO NA AFERENTE

AUMENTO NA AFERENTE

REDUÇÃO NA EFERENTE

AUMENTO NA EFERENTE

Fig. 2.4 Efeito das alterações da resistência das arteríolas aferente e eferente sobre o fluxo sanguíneo renal (FSR) e filtração glomerular (TFG), mantendo-se constante a pressão de perfusão.

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quando existem grandes alterações da pressão de perfusão arterial. É importante salientar que a auto-regulação também se aplica à taxa de filtração glomerular, de tal maneira que no caso de alterações mais profundas da pressão de perfusão, por exemplo quando da administração do vasodilatador papaverina, ocorre abolição do efeito da auto-regulação tanto do fluxo como da filtração. As teorias envolvidas, muito provavelmente em combinação, no processo da auto-regulação são: miogênica e feedback túbulo-glomerular.

TEORIA MIOGÊNICA Segundo esta teoria, a musculatura lisa arterial contraise e relaxa-se em resposta a um aumento ou redução da tensão na parede vascular, respectivamente. Perante uma elevação abrupta da pressão de perfusão, há um aumento do raio do vaso. Entretanto, quase imediatamente, a musculatura lisa se contrai, permitindo que o fluxo sanguíneo se mantenha constante. O contrário existe quando há uma queda da pressão de perfusão. Crê-se atualmente que o mediador deste processo de relaxamento e constrição vascular seja a entrada de cálcio nas células musculares lisas dos vasos. Nas situações de aumento de pressão intravascular, o estímulo mecânico exercido na parede do vaso deflagra a despolarização da membrana da célula muscular lisa. Os canais de cálcio operados por voltagem (VOCC) se abrem, permitindo a entrada de cálcio do extracelular para o intracelular. A elevação deste íon no citosol deflagra a fosforilação das pontes de miosina, resultando na contração da célula muscular. O mecanismo miogênico baseia-se na lei de Laplace, pela equação: T R/(Pi Pe) onde T é a tensão na parede do vaso, R é o seu raio interno, Pi é a pressão hidrostática intravascular e Pe é a pressão hidrostática extravascular. O gradiente de pressão transmural (Pi Pe) reduzindo-se, diminuiria a tensão na parede e a resistência vascular. Quando a pressão de perfusão renal cai, reduz-se também a pressão transmural e a tensão na parede do vaso, e a resistência na arteríola aferente diminui igualmente para manter relativamente constante o fluxo sanguíneo renal. Convém também lembrar que a regulação miogênica só ocorre nos vasos pré-glomerulares, ou seja, ao nível da artéria interlobular e principalmente da arteríola aferente.

Teoria do Feedback Túbulo-Glomerular O mecanismo túbulo-glomerular na auto-regulação do fluxo sanguíneo renal envolve também a taxa de filtração glomerular. Sugere-se que, quando ocorre uma elevação da pressão arterial, há um aumento do fluxo sanguíneo

renal e da pressão hidráulica do capilar glomerular. Estas alterações causam um aumento na taxa de filtração glomerular, elevando-se o fluxo de fluido ao túbulo distal. O aumento de oferta de fluido a este segmento sensibilizaria a mácula densa, que ativaria mecanismos efetores, aumentando a resistência pré-glomerular, reduzindo o fluxo sanguíneo renal, a pressão glomerular e, por conseguinte, a taxa de filtração glomerular. O principal soluto envolvido nesta resposta da mácula densa alterando o tônus da musculatura lisa das arteríolas aferentes talvez seja o cloreto de sódio. Algumas evidências experimentais foram demonstradas, principalmente após perfusão intratubular em velocidades crescentes de NaCl. Entretanto, o verdadeiro mecanismo efetor não está esclarecido, podendo ser através da ativação do sistema renina-angiotensina, da adenosina, do ATP ou de algum prostanóide não-ciclooxigenase. Convém salientar que tanto a resposta miogênica como o feedback túbulo-glomerular são indispensáveis para que ocorra a auto-regulação renal. Estes dois mecanismos não são apenas aditivos, pois existe uma interação complexa para que a auto-regulação ocorra em sua eficiência máxima.

Regulação Parácrina da Microcirculação Renal Além da ação dos hormônios circulantes, a microcirculação renal pode ser controlada néfron a néfron através de agonistas liberados pelo endotélio, pelo epitélio ou pelo interstício. Esta regulação local recebe o nome de regulação parácrina. Entre os vários sistemas que exercem esta função, podemos citar: 1) sistema renina-angiotensina intra-renal, 2) mediadores purinérgicos, 3) metabólitos do ácido araquidônico, 4) agonistas liberados ou sintetizados pelo endotélio (endotelina, óxido nítrico, fator hiperpolarizante derivado do endotélio). Atualmente, reconhecem-se dois sistemas renina-angiotensina, que podem ser denominados como circulante e intra-renal. No primeiro, a síntese de angiotensina II é realizada pela ação integrada do rim, fígado e endotélio pulmonar. No segundo, a angiotensina II é formada localmente no rim. Em ambas as situações a angiotensina II exerce ação de constricção dos vasos pré- e pós-glomerulares. Há indícios de que esta ação seja preferencial nas arteríolas aferentes em relação às eferentes no córtex superficial. Por outro lado, estudos vêm demonstrando ação semelhante entre as arteríolas aferentes e eferentes no córtex justamedular. Assim, a regulação da microcirculação renal feita pela angiotensina II não é homogênea, como se pensou durante tantos anos. E o conhecimento da regulação parácrina permite compreender melhor a heterogeneidade que existe na microcirculação renal. Os compostos purinérgicos, em especial o ATP, vêm sendo citados como importantes reguladores parácrinos.

Circulação Renal

A ação do ATP ou da adenosina seria através da ativação dos receptores P2 presentes apenas nas arteríolas aferentes induzindo a vasoconstrição. A hipótese aventada é de que grandes quantidades de ATP seriam liberadas pela mácula densa em resposta a um aumento do aporte de NaCl aos segmentos distais do néfron. Assim, o ATP seria o mediador parácrino do feedback túbulo-glomerular. Um dos argumentos para esta hipótese é devido ao fato de as células da mácula densa serem ricas em mitocôndrias e de a atividade da Na-K-ATPase ser baixa em relação à quantidade de ATP que é gerada nestas células. Importante ação parácrina é exercida pelos metabólitos do ácido araquidônico que são também conhecidos como eicosanóides. Estes metabólitos apresentam importante ação reguladora principalmente ao nível da arteríola aferente mediando tanto a vasoconstrição quanto a vasodilatação. Atualmente são reconhecidas três vias enzimáticas: a da ciclooxigenase (COX), a da lipooxigenase e a do citocromo P-450 (CYP450). Os eicosanóides podem ser originários das células endoteliais, epiteliais ou intersticiais. Entre os mediadores da vasoconstrição podemos citar o tromboxane, os leucotrienes e os ácidos hidroxieicosatetraenóicos (HETEs). Na vasodilatação geralmente são descritas as ações das prostaglandinas PGE2 e PGI2, como também as dos ácidos epoxieicotrienóicos (11,12-EET). E por fim, outro importante sistema na regulação parácrina é representado pelos agonistas e/ou metabólitos que são gerados ou liberados pelo endotélio. Na vasoconstrição, as endotelinas exercem importante ação tanto nas arteríolas aferentes quanto nas eferentes. Na vasodilatação, o óxido nítrico, a bradicinina e o fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) são os mediadores. A ação do óxido nítrico é evidente nas arteríolas aferentes mas discutível nas eferentes. Provavelmente, o não-reconhecimento de que grupo morfológico a arteríola eferente estudada pertença seja responsável pelos resultados contraditórios. Assim, o óxido nítrico exerce possivelmente ação vasodilatadora nas arteríolas eferentes que formam os vasa recta e não tem ação nos outros grupos morfológicos. Mais uma vez, o conhecimento da regulação parácrina permite compreender melhor a heterogeneidade que existe na microcirculação renal.

Mecanismos de Ativação em Resposta a Estímulo Além da já mencionada heterogeneidade morfológica existente entre as arteríolas glomerulares, a microcirculação renal é dotada de distintos mecanismos de ativação em resposta a estímulo mecânico ou induzido por agonistas. Assim, no córtex superficial, canais de cálcio operados por voltagem (VOCC) participam dos mecanismos para a resposta vascular apenas nas arteríolas aferentes. Então, o aumento do cálcio citosólico ([Ca2 ]i) ocorre principalmen-

te pela abertura dos VOCC presentes na membrana da musculatura lisa. Entretanto, outros mecanismos como a liberação do cálcio estocado nas organelas também contribuem para elevação da [Ca2 ]i. As arteríolas eferentes do córtex superficial não possuem VOCC e a sinalização via cálcio é feita preferencialmente por outros mecanismos de entrada deste cátion do extracelular para o intracelular, como também pela liberação deste íon estocado nas organelas citoplasmáticas. No córtex justamedular, os canais de cálcio operados por voltagem estão presentes tanto nas arteríolas aferentes como também nas arteríolas eferentes espessas musculares que são responsáveis pela formação dos vasa recta. Então, a regulação da microcirculação renal deve ser heterogênea, ou seja, os fatores que influenciam o córtex superficial não necessariamente influenciam a região medular e vice-versa.

Pontos-chave: • A circulação renal é regulada pelas terminações simpáticas presentes nas arteríolas glomerulares e pela ação de agonistas circulantes ou sintetizados localmente pelo endotélio, pelo epitélio ou pelo interstício (regulação parácrina) • O rim possui um sistema de auto-regulação de fluxo sanguíneo a fim de que este permaneça constante independente da variação da pressão arterial. A autoregulação renal ocorre quando a pressão arterial está entre 80 e 180 mmHg • A resposta miogênica exercida pelos vasos pré-glomerulares e o feedback túbuloglomerular são os fatores determinantes para que ocorra a auto-regulação do fluxo sanguíneo renal • A microcirculação renal pode ser regulada localmente, néfron a néfron, através de agonistas parácrinos: a) sistema reninaangiotensina, b) mediadores purinérgicos, c) metabólitos do ácido araquidônico, d) agonistas liberados ou sintetizados pelo endotélio (endotelina, óxido nítrico, fator hiperpolarizante derivado do endotélio)

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