Capítulo
Mecanismos de Acidificação Urinária
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Alexander J. Rouch
INTRODUÇÃO
SÍNTESE E EXCREÇÃO RENAL DE AMÔNIA
SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO
REGULAÇÃO DA ACIDIFICAÇÃO URINÁRIA
TÚBULO PROXIMAL SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO TÚBULO DISTAL
FUTUROS ESTUDOS RESUMO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
FORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE ÁCIDO TITULÁVEL
INTRODUÇÃO O rim, para cumprir o seu papel na manutenção do balanço ácido-básico, deve excretar ácido não-volátil numa proporção igual à sua produção metabólica, que sob as condições de dieta normal é cerca de 1,0 mEq/kg por dia. Portanto, a excreção de ácido (EA) para um indivíduo que pesa 70 kg deve ser de aproximadamente 70 mEq/dia. A excreção renal de ácido (EA) pode ser determinada através da seguinte equação: EA U NH 4 V UTAV UHCO3V Esta equação mostra que a excreção de ácido, EA, é igual à taxa de excreção de amônia (U NH 4 V) mais a taxa de excreção de ácido titulável (UTAV) menos a taxa de excreção de bicarbonato (UHCO3V). Para excretar esse ácido, o rim deve acidificar a urina. Mecanismos de acidificação urinária envolvem secreção de H ao longo do néfron, particularmente no túbulo contornado proximal e no ducto coletor. É importante observar que a taxa de secreção de H foi “projetada” para manter normal a concentração plasmática de [HCO3 ]. Isto requer que o rim reabsorva todo o HCO3 filtrado e gere novo
ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET
HCO3 para substituir aquele que foi usado para tamponar o ácido não-volátil.
Pontos-chave: • O principal papel do rim é no balanço ácido-básico de todo o organismo • O rim acidifica a urina a fim de excretar ácido não-volátil e manter normal a concentração plasmática de bicarbonato [HCO3 ] Investigações sobre os mecanismos de acidificação urinária têm enfocado o transporte celular da secreção renal de H e a reabsorção de HCO3 . Neste capítulo, discutiremos primeiro estes mecanismos de transporte celular no túbulo proximal e no túbulo distal. A importância da anidrase carbônica (AC) será enfatizada. Os fatores determinantes da excreção de ácido titulável serão então apresentados seguidos por uma discussão sobre a síntese e a excreção renal de amônia e, finalmente, a regulação da acidificação urinária.
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Mecanismos de Acidificação Urinária
Pontos-chave: • • • • • • • •
EA (UNH4V) (UTAV) – (UHCO3V) EA produção de ácido não-volátil Mecanismos de ação celular Túbulo proximal Túbulo distal Excreção de ácido titulável Síntese e excreção de amônia Regulação de acidificação urinária
SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO TÚBULO PROXIMAL O túbulo proximal reabsorve cerca de 80% do HCO3 filtrado. Pesquisadores acreditam que a reabsorção de HCO3 pode ocorrer através de dois mecanismos: 1) secreção de próton pela célula para o lúmen; ou 2) transporte direto do HCO3 filtrado através da membrana apical. Estudos utilizando diferentes tipos de eletrodos sensíveis ao pH e medindo o pH intracelular na presença e na ausência de inibição da anidrase carbônica (AC) demonstraram que a secreção de H é o mecanismo responsável pela acidificação do fluido luminal e pela reabsorção de HCO3 no túbulo proximal, e não o transporte direto de HCO3 . O leitor pode obter mais detalhes desta técnica nos trabalhos indicados nas referências 1 a 3. A Fig. 5.1 ilustra os mecanismos fundamentais da secreção de H e da reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. A secreção de H ocorre primariamente através da troca
Fig. 5.1 Mecanismos de secreção e reabsorção de HCO3 no túbulo proximal.
Na /H na membrana apical, embora haja também a participação da H -ATPase. O primeiro processo está ligado à entrada passiva de Na para o interior da célula e o último é um mecanismo de transporte primariamente ativo. O H secretado combina-se com o HCO3 filtrado para formar H2CO3, que é convertido em CO2 e H2O no lúmen. O CO2 difunde para o interior da célula, onde a reação química é revertida e então formando íons H para posterior secreção de íons HCO3 , que deixa a célula pelo lado basolateral e entra para o fluido peritubular. A anidrase carbônica (AC) estimula a reação química tanto no lúmen quanto no citoplasma celular e mantém alta a taxa de secreção de H (ver adiante). O transporte de HCO3 para fora da célula pela membrana basolateral ocorre passivamente através de dois principais processos: cotransporte Na /3HCO3 e troca HCO3 /Cl . Algumas discussões sobre esses transportadores estão em ordem.
Pontos-chave: • O túbulo proximal reabsorve cerca de 80% do HCO3 filtrado • Secreção de H é o mecanismo responsável pela acidificação do fluido luminal e pela reabsorção de HCO3 no túbulo proximal e não o transporte direto de HCO3 • A secreção de H ocorre primariamente através da troca Na /H na membrana apical, embora haja também a participação da H -ATPase Troca Naⴙ/Hⴙ. Vários estudos têm sido realizados para examinar as características funcionais e moleculares do antiporte Na /H na membrana apical do túbulo proximal (ver Cap. 4). A troca Na /H foi primeiro demonstrada nas vesículas de membrana da borda em escova do córtex renal de ratos. 4 Outros trabalhos demonstraram que o antiporte apresenta uma saturação cinética de MichaelisMenten e que pode ser inibida pelo amiloride.5,6 Estudos utilizando medidas de pH intracelular no túbulo proximal e técnicas de substituição de Na confirmaram a existência de um transportador Na /H na membrana apical do túbulo proximal.7-9 Além disso, este transportador é diferente do chamado “housekeeping” trocador Na /H , que ajuda a controlar o pH e o volume celular.10 Foram identificados cinco isoformas de trocador Na /H , (NHE 1-5) através de estudos em ratos e coelhos, e NHE-1 a NHE-4 foram identificados no rim.11,12 Pesquisas empregando técnicas de imuno-histoquímica, expressão molecular de RNAm e métodos de “knockout” de gens confirmam que a isoforma NHE-3 é a proteína da membrana apical do túbulo proximal responsável pela secreção de H .13,14 Esta isoforma é sensível ao amiloride e apresenta um peso molecular apa-
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rente de 92.997, e assim como as outras NHEs ela possui sítios de fosforilação para proteína-quinase. A maior parte da secreção de H no túbulo proximal ocorre via trocador NHE-3 dependente de Na . O restante, via H -ATPase, independente de Na . Isso tem sido demonstrado nas vesículas de membrana da borda em escova e túbulo proximal de ratos.15,16 Existem evidências que demonstram que as células do túbulo proximal podem defender o pH intracelular em presença de uma carga de ácido na ausência de Na extracelular, e este mecanismo é eletrogênico, criando uma voltagem luminal positiva sob condições apropriadas.17,18 Quando a célula secreta H para o interior do lúmen, uma base equivalente é formada e esta deve ser transportada. Existem dois mecanismos aparentes para a saída da base através da membrana basolateral: transporte eletrogênico Na /3HCO3 e troca Cl /HCO3 . Pesquisas mostram que a maior parte do transporte de HCO3 ocorre via transportador Na /3HCO3 . Técnicas eletrofisiológicas bem como termodinâmicas foram usadas para determinar a estequiometria de três HCO3 para um Na no efluxo de HCO3 através da membrana basolateral.19,20 Além disso, tem sido mostrado que a absorção de HCO3 no túbulo proximal é muito mais dependente de Na do que de Cl.21 Estudos empregando técnicas de cloning sobre esse transporte certamente fornecerão mais detalhes para melhor entendimento da regulação da absorção de HCO3 .22
Pontos-chave: • Mecanismos de secreção de H e absorção de HCO3 no túbulo proximal • A maior parte da secreção de H no túbulo proximal ocorre via trocador NHE-3 dependente de Na • Secreção de H através da membrana apical – NHE-3 e H -ATPase • A absorção de HCO3 no túbulo proximal é muito mais dependente de Na do que de Cl • Transporte de HCO3 através da membrana basolateral – Na /3HCO3 Cl /HCO3 Porção espessa ascendente. Na alça de Henle, particularmente na porção espessa ascendente, a secreção de H e a reabsorção de HCO3 ocorrem através de mecanismos semelhantes que ocorrem no túbulo proximal. 23,24 A secreção de H é sensível ao amiloride e mediada pelo antiporte NHE-3, e a absorção de HCO3 ocorre via cotransporte Na /3HCO3 . A alça de Henle reabsorve cerca de 10 a 15% do HCO3 filtrado. Portanto, apenas 5 a 10% do HCO3 filtrado é liberado para o túbulo distal e ducto coletor.
SECREÇÃO DE H E REABSORÇÃO DE HCO3 NO TÚBULO DISTAL O néfron distal reabsorve o restante do HCO3 filtrado através de mecanismos que secretam H . A secreção de H no néfron distal também resulta em titulação de ânions tampões, primariamente fosfato, e em amônia impulsionando dois processos necessários para a formação de novo bicarbonato (discutidos adiante). A pequena quantidade do HCO3 filtrado é liberada para o ducto coletor e reabsorvida da mesma forma básica que foi descrita no túbulo proximal. Isto é, o íon H secretado combina-se com o íon HCO3 e forma CO2 e H2O no lúmen. O CO2 então se difunde para o interior da célula e é convertido em HCO3 , que deixa a célula através da membrana basolateral. O néfron distal apresenta uma considerável heterogeneidade em relação à morfologia e à função celular. Segmentos distais que precedem o ducto coletor parecem acidificar o lúmen via membrana apical pela troca Na /H mediada pela NHE-2.25,26 O túbulo coletor cortical (TCC) e o ducto coletor da medula externa (DCME) acidificam o lúmen por uma via eletrogênica, mecanismo independente de Na que tem sido atribuído ao H -ATPase na membrana apical das células intercaladas.27,28 Técnicas de imuno-histoquímica têm sido empregadas para identificar H -ATPase na membrana apical e na basolateral do túbulo coletor cortical e na membrana apical do ducto coletor da medula externa.15 Estes resultados são consistentes com o modelo atual de transporte funcional das células intercaladas do túbulo distal. Estas células podem ser divididas em tipo alfa e tipo beta (IC e IC ). O mecanismo básico destas células é ilustrado na Fig 5.2. A IC secreta H e absorve HCO3 , enquanto a IC secreta HCO3 e absorve H . Pesquisas têm mostrado que no TCC a absorção de HCO3 predomina durante as condições de acidose, enquanto a secreção de HCO3 predomina durante as condições de alcalose.29
Pontos-chave: • A alça de Henle reabsorve cerca de 10 a 15% do HCO3 filtrado • O néfron distal reabsorve o restante do HCO3 filtrado através de mecanismos que secretam H • A secreção de H no néfron distal também resulta em titulação de ânions tampões, primariamente fosfato, e em amônia, impulsionando dois processos necessários para a formação de novo bicarbonato • No TCC, a absorção de HCO3 predomina durante as condições de acidose, enquanto a secreção de HCO3 predomina durante as condições de alcalose
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Evidências também indicam que H /K -ATPase no ducto coletor funciona para promover a absorção de K e secreção de H .30 A depleção de K estimula a H /K ATPase no ducto coletor.31,32 A significância deste transportador sobre regulação global da acidificação urinária não está ainda esclarecida, e é a H -ATPase o método predominante para secreção de H no túbulo distal. Assim como no túbulo proximal, a secreção de um próton através da membrana apical do néfron distal obriga a saída de uma base equivalente através da membrana basolateral. Evidências indicam que no túbulo distal o trocador Cl /HCO3 na membrana basolateral é o mediador neste mecanismo.33 O íon Cl que entrou na célula via este trocador deixa a célula através da membrana basolateral via canal condutor de Cl . 34
Pontos-chave: Mecanismos de secreção de H1 e absorção de HCO3 no túbulo distal • IC • Membrana apical — H -ATPase, H /K ATPase • Membrana basolateral — troca H /HCO3 • IC • Membrana apical — trocador Cl /HCO3 • Membrana basolateral — H -ATPase Importância da anidrase carbônica. Esta enzima já foi mencionada anteriormente, sendo importante reconhecer a sua função na acidificação urinária. Ela catalisa a reação entre CO2 e OH para formar HCO3.35 Sem a anidrase carbônica (AC), as reações químicas no lúmen e na célula ocorreriam num ritmo muito lento e a secreção de H e a reabsorção de HCO3 seriam significantemente reduzidas. Ânions monovalentes e sulfonamidas inibem a AC.36 É bem conhecido que a acetazolamida, inibidor da AC, reduz a secreção de H e a reabsorção de HCO3 e pode causar uma acidose metabólica. No organismo existem quatro isoformas de AC (I-IV) e sua distribuição ao longo do néfron tem sido muito estudada.37,38 A isoforma tipo II é encontrada no citoplasma das células renais, enquanto a do tipo IV é encontrada na membrana plasmática. Nas células do túbulo contornado proximal, a AC é encontrada tanto no citoplasma quanto na membrana apical e na basolateral. A atividade enzimática é aparentemente reduzida nos segmentos terminais do túbulo proximal. A porção espessa ascendente da maioria das espécies estudadas mostrou uma atividade da AC no citoplasma e nas membranas apical e basolateral, embora o segmento do coelho seja uma exceção. As células intercaladas no ducto coletor contêm altos níveis de AC, que está correlacionada com o seu papel na acidificação urinária.
Fig. 5.2 Transporte de H e HCO3 pelas células intercaladas (Cl e Cl ).
Pontos-chave: Papel funcional da anidrase carbônica • Esta enzima catalisa a reação entre CO2 e OH para formar HCO3 • CO2 OH HCO3 • Acelera a secreção de H e a absorção de HCO3
FORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE ÁCIDO TITULÁVEL Como já foi mencionado anteriormente, o organismo produz uma quantidade de ácido fixo ou não-volátil através do metabolismo de uma dieta normal. Estes ácidos primariamente incluem ácido sulfúrico produzido a partir do metabolismo de aminoácidos contendo enxofre, ácido fosfórico produzido pelo metabolismo de fosfolípides e ácido clorídrico produzido pelo metabolismo de aminoácidos catiônicos. A produção de ácido metabólico é par-
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cialmente balanceada pela produção de HCO3 através do metabolismo de aminoácidos aniônicos e ácidos orgânicos. Entretanto, o efeito global do metabolismo é a produção resultante de ácido que entra na corrente sanguínea e é tamponado pelo HCO3 extracelular. Estes ácidos são filtrados no glomérulo e titulados pelo mecanismo de secreção de H , descrito anteriormente. A Fig. 5.3 ilustra um exemplo de titulação de fosfato em que a quantidade de ácido titulável na urina pode ser determinada medindo a quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para o mesmo pH plasmático, que é em torno de 7,4. Quantitativamente, é o ácido titulável mais importante. O H secretado combina-se com o fosfato monoidrogênico para formar o fosfato diidrogênico que é excretado pela urina final. O importante evento neste processo é que um novo íon HCO3 (isto é, aquele que não foi filtrado) é formado na célula e absorvido para repor o HCO3 usado no tamponamento extracelular. Três fatores determinam a eficácia da excreção de ácido titulável: 1) a quantidade total de ácido fraco disponível para a titulação; 2) o pK do ácido fraco; e 3) o limite de capacidade do rim acidificar a urina (isto é, o menor pH urinário). A reação de equilíbrio de fosfato é um bom exemplo: HPO4 2 H ↔ H2PO4 pK 6,8 H2PO4 H ↔ H3PO4 pK 2,1 O menor pH urinário que o rim é capaz de produzir é cerca de 4,5 ([H ] 3,2 10 5 M). A este nível, H -ATPase não é capaz de bombear íons H contra um gradiente de concentração (entre a célula e o lúmen) tão grande (maior que 1:1.000). A um pH de 4,5, virtualmente todo o fosfato está sob a forma de fosfato diidrogênico (H2PO4). H3PO4 não pode ser formado em grande quantidade na urina porque o baixo pK desta reação está fora da amplitude de variação do pH urinário. Deve ser observado que
o menor pH urinário é obtido no ducto coletor, enquanto o pH no final do túbulo proximal é cerca de 6,5. Se mais fosfato puder ser liberado para o ducto coletor, então mais H2PO4 poderá ser formado no lúmen e mais HCO3 novo poderá ser liberado para a corrente sanguínea. Outros ácidos que são titulados são: citrato acetato e creatinina, mas eles contribuem muito pouco para a quantidade total de ácido titulável comparado ao fosfato. Simplesmente não há ácido titulável suficiente para o rim repor completamente o HCO3 usado no tamponamento de ácidos não-voláteis. Felizmente, o rim utiliza um outro mecanismo para gerar novo HCO3 , que é a síntese e a excreção de amônia.
Pontos-chave: Ácido titulável (AT) • A quantidade de ácido titulável na urina pode ser determinada medindo a quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para o mesmo pH plasmático, que é em torno de 7,4 • Forma novo HCO3 • Fosfato — o AT mais abundante Importantes fatores na excreção de AT • Quantidade total de AT • pK • pH urinário
SÍNTESE E EXCREÇÃO RENAL DE AMÔNIA Amônia é uma base fraca existente em equilíbrio como amônia iônica, NH4 , e não-iônica, NH3: NH3 H ↔ NH4 pK 9,2
Fig. 5.3 Mecanismo de titulação do fosfato.
Tanto a amônia quanto o fosfato são tampões urinários. Por definição, a amônia não é um ácido titulável. Como já foi mencionado anteriormente, o ácido titulável é determinado pela quantidade de base forte necessária para trazer de volta o pH urinário para 7,4. Como o pK da reação da amônia é 9,2 num pH de 7,4, a maior parte da amônia permanece ainda como NH4 e não se dissocia até o pH alcançar 8,0 a 8,5. Sob condições normais, a maioria do H na urina final é excretada como NH4 e a excreção renal de NH4 aumenta significantemente durante condições de acidose. Portanto, quantitativamente, embora o fosfato seja o ácido titulável mais importante, a amônia é o mais importante tampão urinário. O mecanismo básico da síntese renal de amônia é ilustrado na Fig. 5.4. NH4 é produzido primariamente no tú-
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para NaCl estabelecido pelo mecanismo de contracorrente multiplicador. O epitélio renal é relativamente impermeável ao íon NH4 mas é permeável ao NH3, não-iônico, que se difunde passivamente para o lúmen do ducto coletor onde ocorre a secreção de H pelas células intercaladas , formando então NH4 . A NH4 é assim captada no lúmen e excretada. Como o pK da amônia é 9,2, sua maior parte está sob a forma de NH4 na urina ácida. Este mecanismo é referido como “difusão-captação” da amônia. Observe que, diferente do fosfato que é derivado somente da dieta, NH4 é sintetizada pelo rim e portanto está sujeita a regulação fisiológica (ver adiante).
Pontos-chave: Fig. 5.4 Mecanismo da síntese renal de amônia.
bulo proximal a partir do metabolismo de aminoácido, glutamina, via enzima glutaminase I. A amônia pode também ser sintetizada em outros segmentos do néfron, mas sua síntese é mais abundante e fisiologicamente mais relevante no túbulo contornado proximal.39,40 A síntese envolve a entrada de glutamina nas células do túbulo proximal e uma série de passos bioquímicos para formar dois íons NH4 e dois íons HCO3 . O NH4 é secretado no lúmen pela substituição de H do trocador Na / H na membrana apical. O HCO3 é transportado para a corrente sanguínea pelo mesmo mecanismo ilustrado na Fig. 5.1. A manipulação renal da amônia secretada é ilustrada na Fig. 5.5. Este mecanismo é relativamente complexo e não é completamente conhecido. Uma parte da NH4 secretada no túbulo proximal é reabsorvida na porção espessa ascendente pela substituição de íon K do cotransportador Na / K /2Cl na membrana apical. Uma parte da NH4 reabsorvida entra na porção fina descendente da alça de Henle e portanto é reciclada. Este processo produz um gradiente córtico-medular para NH4 semelhante ao gradiente
Fig. 5.5 Manipulação renal do NH4 excretado.
• Significância da síntese de amônia — gera novo HCO3 • Tanto a amônia quanto o fosfato são tampões urinários • Quantitativamente, embora o fosfato seja o ácido titulável mais importante, a amônia é o mais importante tampão urinário • Síntese da amônia – Metabolismo de glutamina no túbulo proximal Manipulação renal de amônia • Secreção de NH4 no túbulo proximal • Absorção de NH4 na porção espessa ascendente • Difusão de NH4 para o túbulo distal • “Difusão-captação” via secreção de H no túbulo distal
REGULAÇÃO DA ACIDIFICAÇÃO URINÁRIA Existem vários fatores que influenciam os mecanismos de acidificação já descritos. Alguns desses fatores regulam a quantidade e o ritmo de acidificação, enquanto outros simplesmente afetam esses mecanismos. Um fator importante que afeta a reabsorção de HCO3 é a sua carga filtrada. O balanço glomérulo-tubular para HCO3 ocorre da mesma forma que ocorre para o Na , onde a mudança na carga filtrada de HCO3 resulta numa mudança apropriada na reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. Um aumento na carga filtrada resulta num aumento na reabsorção, prevenindo assim a bicarbonatúria. O mecanismo para esta resposta adaptativa é ainda desconhecido. Aumentando a taxa de filtração glomerular (RFG), aumenta o fluxo luminal no túbulo proximal, e isso
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de alguma forma estimula a troca Na /H e/ou transporte Na /3HCO3 .41 Como a troca Na /H é responsável pela maior parte da secreção de H no túbulo proximal, fatores que regulam a reabsorção de Na afetarão também a secreção de H neste segmento do néfron. Obviamente, estes fatores também afetarão a reabsorção de HCO3 no túbulo proximal. Talvez o fator mais importante seja o volume extracelular (VEC). Quando o VEC se expande, a reabsorção de Na no túbulo proximal diminui e portanto a reabsorção de HCO3 também diminui. Quando o VEC se contrai, aumenta a reabsorção de Na e de HCO3 no túbulo proximal. O status ácido-base influencia a secreção de H . Tanto a acidose metabólica quanto a respiratória estimulam a secreção de H no túbulo proximal, porção espessa ascendente e ducto coletor. A acidose aumenta a secreção porque quando o fluido intracelular acidifica, o gradiente célulalúmen torna-se favorável para a secreção de H através de ambas as vias: troca Na /H e H -ATPase. Como era esperado, a alcalose diminui a secreção de H . Existem evidências interessantes indicando que mudanças no pH peritubular resultam na inserção de novos transportadores de H na membrana apical do túbulo proximal e ducto coletor.42 Acidose, tanto a crônica quanto a aguda, também estimula a síntese renal de amônia, provavelmente ativando enzimas envolvidas no metabolismo da glutamina. Diminuição do pH intracelular aparentemente estimula a produção enzimática da amônia e conseqüentemente a produção de novos HCO3 . A concentração plasmática de K também influencia a síntese de amônia. O mecanismo para este efeito não está totalmente esclarecido, entretanto, acredita-se que está relacionado às mudanças na concentração intracelular de H . Hipercalemia diminui a concentração intracelular de H , assim inibindo a síntese de amônia, enquanto a hipocalemia apresenta efeitos opostos. Doucet mostrou que a deficiência de K estimula a secreção de H via o aumento da expressão aparente de H /K -ATPase na membrana apical do ducto coletor.31 Efeitos hormonais sobre a acidificação urinária. Vários hormônios afetam a secreção de H no néfron. Existem novamente questões como: se estes efeitos hormonais são destinados a regular a acidificação urinária ou se eles são simplesmente destinados a alterar a secreção de H . Dois hormônios que têm sido muito estudados são a aldosterona e o hormônio da paratireóide, o paratormônio (PTH). Aldosterona estimula a secreção de H no ducto coletor através de diferentes mecanismos. Um é pela estimulação da reabsorção de Na nas células principais. Como já foi dito anteriormente, o ducto coletor apresenta células principais e células intercaladas. As células principais reabsorvem o Na e secretam o K , e a aldosterona estimula ambos os processos. A estimulação da reabsorção de Na no ducto coletor pela aldosterona produz uma voltagem negativa no lúmen que aumenta o gradiente eletroquími-
co para secreção de H . Isto representa um mecanismo indireto da aldosterona na secreção de H no ducto coletor. Há também evidências que mostram que a aldosterona estimula diretamente a secreção de H e a troca Cl / HCO3 no ducto coletor.43 Um outro mecanismo indireto pelo qual a aldosterona afeta a acidificação urinária está relacionado com a síntese de amônia. Aldosterona estimula a secreção de K nas células principais e isto pode levar à hipocalemia, que aumenta a produção de amônia, como já foi explicado. Com maior produção de amônia no túbulo proximal, maior reabsorção de HCO3 pode ocorrer no ducto coletor. Assim como a aldosterona, o PTH afeta a secreção de H de várias formas. Evidências mostram que o PTH estimula a adenil-ciclase no túbulo proximal, e o aumento de concentração celular de AMPc inibe a troca Na /H . O PTH pode estimular a fosfolipase C levando a um aumento de cálcio intracelular e ativando a proteinoquinase C. Estas vias celulares podem estar ligadas à inibição da acidificação. PTH também inibe a reabsorção de HCO3 na porção espessa ascendente. Evidências também indicam que o PTH aumenta a secreção de H no ducto coletor, aumentando a excreção de ânions não-reabsorvíveis e agindo como um tampão urinário, tal como o fosfato. Isso pode ser um mecanismo compensatório para a inibição de secreção de H induzido pelo PTH no túbulo proximal. As influências do PTH sobre a acidificação urinária continuam
Pontos-chave: Regulação da acidificação urinária • Carga filtrada de HCO3 – Aumento da carga filtrada aumenta a absorção e vice-versa • Status ácido-base – Acidose aumenta a secreção de H e a alcalose diminui a secreção de H • Status volume extracelular (VEC) – Expansão de VEC inibe a secreção de H e a contração do VEC estimula a secreção de H • Amoniagênese – Acidose aumenta a síntese e a alcalose diminui a síntese – Hipocalemia aumenta a síntese, e a hipercalemia diminui a síntese • Hormônios – Aldosterona aumenta a secreção de H direta e indiretamente – PTH inibe a secreção de H no túbulo proximal
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controversas, e mais estudos são necessários para melhor entendimento. Glicocorticóides aumentam a troca Na /H no túbulo proximal, aumentando a quantidade de proteína NHE-3 e de RNAm.44 Outros hormônios que também aumentam a secreção de H e HCO3 são: adenosina, catecolaminas, endotelinas e angiotensina II. Provavelmente existem outros envolvidos.
Para obter uma discussão mais completa e detalhada, aconselhamos o leitor a consultar a seguinte referência: Alpern, R.J. Renal acidification mechanisms. Brenner, B.M. (Ed.) The Kidney, 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2000, Capítulo 11.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.
FUTUROS ESTUDOS A evidência com relação ao efeito de glicocorticóides e da proteína NHE-3 enfatiza a necessidade de futuras pesquisas nesta área. O transporte de proteínas responsáveis pela acidificação urinária ao nível molecular está agora esclarecido, e evidências sobre a regulação destas proteínas a este nível certamente irão fornecer respostas às questões de como a acidificação urinária é regulada e irão distinguir os reguladores e os efetores.
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RESUMO O complexo mecanismo de acidificação urinária é destinado a manter o balanço ácido-básico que requer um pH plasmático estável (entre 7,35 e 7,40 ) e a concentração plasmática de HCO3 (entre 23 e 25 mM). O rim deve reabsorver todo o HCO3 e fabricar novo HCO3 para substituir aquele que foi usado para tamponar o ácido não-volátil. O rim reabsorve HCO3 através da secreção de H que ocorre através de três mecanismos primários: troca Na /H , H ATPase e troca K /H . O túbulo proximal e a porção espessa ascendente secretam H primariamente pela troca Na /H via proteína NHE-3, e esses segmentos do néfron reabsorvem a maior parte da carga filtrada de HCO3 . O túbulo distal e o ducto coletor secretam H primariamente pela H ATPase nas células intercaladas alfa (CI). Novo HCO3 é gerado pela excreção de ácido titulável e síntese de amônia. Quantitativamente, o ácido titulável mais importante é o fosfato. Amônia, o tampão mais importante, é sintetizada através do metabolismo de glutamina no túbulo proximal. A carga filtrada de HCO3 afeta a sua reabsorção no túbulo proximal assim como o status de VEC, alterando a reabsorção de Na . Acidose estimula e alcalose inibe a secreção de H . Acidose e hipocalemia estimulam a síntese de amônia, enquanto alcalose e hipercalemia apresentam efeitos inibitórios. Aldosterona estimula a secreção de H no ducto coletor através de um mecanismo indireto associado ao aumento de reabsorção de Na e um mecanismo direto associado à H -ATPase, e por um outro mecanismo indireto associado à hipocalemia e à síntese de amônia. PTH inibe a troca Na /H no túbulo proximal estimulando a adenil-ciclase.
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ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET http://www.qldanaesthesia.com/AcidBaseBook/AB85.htmhttp://www.ha.org.hk/tmh/medicine/rta.html http://www.niddk.nih.gov/health/kidney/pubs/rta/rta.htm