реклама. товар сертифицирован
Россия
ǺȓȒȖȤȖțȟȘȖȓ ȞȎȟȣȜȒțȩȓ ȚȎȠȓȞȖȎșȩ «VYGON»
ǿȜȟȡȒȖȟȠȩȗ ȒȜȟȠȡȝ ȡ țȜȐȜȞȜȔȒȓțțȩȣ Țȓțȓȓ Șȑ ǽȞȓȚȖȘȎȠ )U
ȏȜșȓȓ Șȑ ȋȝȖȘȡȠȎțȓȜ ȘȎȐȎ ȘȎȠȓȠȓȞ )U ǻȡȠȞȖșȎȗț ǹȓȒȓȞ ȂșȓȘȟ ȒȐȡȣȝȞȜȟȐȓȠțȩȓ ȘȎȠȓȠȓȞȩ ȝȡȝȜȥțȩȓ ȤȓțȠȞȎșȪțȩȓ ȐȓțȜȕțȩȓ
ǾȓȟȝȖȞȎȠȜȞțȎȭ ȝȜȒȒȓȞȔȘȎ ǾȓȑȖȜțȎȞțȎȭ ȎțȓȟȠȓȕȖȭ ȋțȠȓȞȎșȪțȜȓ ȝȖȠȎțȖȓ
ǼȏȧȓȟȠȐȜ ȟ ȜȑȞȎțȖȥȓțțȜȗ ȜȠȐȓȠȟȠȐȓțțȜȟȠȪȬ ©ǰǺǽª ǼȢȖȤȖȎșȪțȩȗ ȝȜȟȠȎȐȧȖȘ ȝȞȜȒȡȘȤȖȖ 9<*21 Ȑ ǾȜȟȟȖȖ H PDLO YPS Y\JRQ#PDLO UX www.vmp-vygon.ru
Журнал Международной Медицины №1 (1) ноябрь, 2012 Учредитель ООО «Аструм» Генеральный директор Люстикман И.В. Коммерческий директор Гуджаева М.Р. Руководитель отдела рекламы Шамсутдинов Д.Н. Менеджеры отдела рекламы Мартьянова А.Ю., Шарафутдинова Ч.И., Гатауллина А.В., Оформление, верстка Копейкин И.В., Менделевич О.С. Корректор Чернова Е.Г. Перевод с иностранных языков Хабибуллина Г. Р. Адрес редакции и издателя: 420012, г. Казань, ул. Щапова, д. 26, корпус «А», офис 313 Тел./факс: (843) 267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Информация о подписке: Тел.: (843) 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Издание зарегистрировано Управлением Федеральной службы по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций по Республике Татарстан (Татарстан). Рег. Свидетельство ПИ №ТУ 16-00873 выдано 17 октября 2012 г. Отпечатано в типографии ООО «КАРТИ» г. Казань, ул. Восстания 100, тел./факс.: (843)227-41-33, 227-41-28 Авторские материалы необязательно отражают точку зрения редакции. Рукописи не возвращаются, любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия редакции не допускается. Редакция не несет ответственности за достоверность информации в опубликованных рекламных материалах. Рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, медицинское оборудование и изделия медицинского назначения имеют регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия. Все материалы, опубликованные в данном издании, предназначены только для специалистов в области медицины и фармации. Тираж 4000 экз. цена свободная Дата подписания в печать 15.11.2012 Дата выхода 18.11.2012
18+
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Галявич Альберт Сарварович Вице-президент Всероссийского научного общества кардиологов. Член-корреспондент АН РТ, д.м.н., заведующий кафедрой факультетской терапии и кардиологии КГМУ, главный внештатный кардиолог Министерства здравоохранения РТ, Заслуженный врач РТ
Педиатрия / 2012 / Номер 1
1
International Medicial Journal №1 (1) november, 2012
Founder Limited company «Astrum» General director Lyustikman Irina. Commercial director Gudzhaeva Madina Project director Shamsutdinov Denis. Advertising department Martyanova Alexandra, Sharafutdinova Chulpan Design, making-up Kopeykin Ivan, Mendelevich Olga. Proof-reader Chernova Elena Translation Khabibullina Gulnaz Editorial Office: 420012, Kazan, Schyapova st, building 26, office 313 Tel./fax: (843)267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru, denis.imm@yandex.ru
18+ The publication is registered by the Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications of the Republic of Tatarstan (Tatarstan). Evidence of registration ПИ №ТУ 16-00873 From the 17th of October 2012
Author’s articles do not obligatory reflect editorial viewpoint. Manuscripts are not returned. Any reproduction of published materials is not allowed without editorial written consent. While reprinting reference to journal is obligatory. Circulation 4000 copies. The price is free.
EDITOR-IN-CHIEF
Albert Sarvarovich Galyavich Vice-president of the All-Russia Scientific Society of Cardiologists, Corresponding member of the Science Academy of the RT, D.M., Head of the Faculty Therapeutics and Cardiology Department of the Kazan State Medical University, Main out-ofstaff Cardiologist of the Ministry of Health of the RT, Honoured doctor of the RT, fellow of the European Society of Cardiology
Педиатрия / 2012 / Номер 1
2
Редакционный совет
Editorial Board
Анохин Владимир Алексеевич Профессор, доктор медицинских наук. заведующий кафедрой детских инфекций с 1987 г. доктор медицинских наук (1994), профессор (1995), проректор по НИР КГМУ (1995-2009).
Vladimir Alekseevich Anokhin prof., D.M., Head of the Children’s Infections Department since 1987, D.M. (1994), professor (1995), Vice-Chancellor on Research Works of the Kazan State Medical University (1995-2009).
Рафик Галимзянович Сайфутдинов Заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России (с 1999 г.), доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист гастроэнтеролог МЗ РТ, председатель общества гастроэнтерологов РТ, зам. главного врача МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска по научно-методической работе. Член-корреспондент АН ВШ, член-корреспондент ЕАМН. Имеет награду “Изобретатель СССР».
Rafik Galimzyanovich Sayfutdinov Head of the Therapy Department of the Kazan State Medical Academy, Postgraduate Education Institution of the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the Russian Federation, since 1999, D.M., professor, main out-of-staff gastroenterologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Chairman of the Association of Gastroenterologists of the RT, Deputy Head Doctor of the JSC Tatneft medical unit and Almetyevsk city on scientific and methodological work. Corresponding member of the Higher School of the Academy of Sciences, corresponding member of the Eurasian Academy of Medical Sciences, was granted the USSR Inventor award.
Алтунбаев Рашид Асхатович д.м.н., профессор, главный внештатный невролог УЗ г. Казани, руководитель подготовки ординаторов и интернов по неврологии, член методического совета факультета последипломного образования, ответственный секретарь журнала «Неврологический вестник», член лицензионной и аттестационной комиссии МЗ РТ, автор около 100 научных публикаций по проблемам неврологии
Rashid Askhatovich Altunbaev D.M., professor, main out-of-staff neurologist of the Kazan city Medical Administration, Executive on training house surgeons and interns on neurology, Member of the Methodological Council of the Postgraduate Education Department, Executive Secretary of the Neurology Bulletin journal, Licensing and Certifying Commission Member of the Ministry of Health of the RT, Author of approximately 100 scientific publications on neurological problems
Булатов Владимир Петрович д.м.н., профессор,заслуженный врач Российской Федерации,заведующий кафедрой госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО КГМУ. Имеет 14 рацпредложений и 3 изобретения. Руководитель 11 кандидатских и 2 докторских диссертаций. Под его руководством кафедрой на уровне МЗ РФ изданы учебные пособия.
Vladimir Petrovich Bulatov D.M., professor, honoured doctor of the RF, Head of the Hospital Pediatrics Department with polyclinic pediatrics courses and postgraduate education of the Kazan State Medical University. Holder of 14 efficiency suggestions and 3 inventions. 11 Candidate’s and 2 Doctoral dissertations supervisor. Tutorials supported by the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the FR have been published with him being the head of the department.
Лавон Хайм Department of Obstetrics and Gynecology, HadassahHebrew University Medical School, Jerusalem, Israel. Ахтямов Ильдар Фуатович Заведующий кафедрой Травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, Заслуженный врач РТ, Заслуженный изобретатель РТ, Лауреат Государственной премии по науке и технике РТ, Лауреат премии фонда им. академика Г.А. Илизарова, доктор медицинских наук, профессор
Aelita Askhatovna Kamalova D.M., assistant of the Hospital Pediatrics Department of the Kazan State Medical University with polyclinic pediatrics courses and postgraduate education. Yelena Feodorovna Akhmetzyanova Deputy Head Doctor on Medical Department of the Kazan City Clinical Hospital No.9. She has the highest qualification category majoring in Cardiology and Therapy.
Камалова Аэлита Асхатовна д.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии Казанского медицинского университета с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования
Педиатрия / 2012 / Номер 1
3
Цышевкий Виталий Германович Главный врач Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9», г.Казани.Заслуженный врч республики Татарстан, имеет высшую квалификационную категорию по спиециальности «Организация здравоохранения и общественное здоровье», имеет государственные награды.
Ildar Fuatovich Akhtyamov Head of the Traumatology, Orthopaedics and Urgent Care Surgery Department of the Kazan State Medical University, honoured doctor of the RT, honoured inventor of the RT, State Prize of Tatarstan in the field of science and technology laureate, academician G.A. Ilizarov fund Prize laureate, D.M., professor.
Ахметхзянова Елена Федоровна Заместитель главного врача по медицинской части Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани. Имеет высшую квалификационную категорию по специальности: «Кардиология» и «Терапия».
Vitaliy Germanovich Tsyshevskiy Head Doctor of the Kazan City Clinical Hospital No.9. Honoured doctor of the RT, he has the highest qualification category majoring in Healthcare Organization and Public Health, State awards winner.
Leysan Irekovna Gaynutdinova Deputy Head Doctor on General Matters of the Kazan City Clinical Hospital No.9, Candidate of Medical Sciences, she has the first qualification category majoring in Healthcare Organization and Public Health and Therapy.
Гайнутдинова Лейсан Ирековна Заместитель главного врача по общим вопросам Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры гигены медицины труда ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», имеет первую квалификационную категорию по специальности «Организация здравоохранения и общественное издоровье» и «Терапия».
Lavon Haim Department of Obstetrics and Gynecology, HadassahHebrew University Medical School, Jerusalem, Israel.
Кравченко Ирина Эдуардовна главный специалист по инфекционным болезням МЗ РТ, доцент кафедры инфекционных болезней КГМУ, д-р мед наук врач высшей квалификационной категории
Irina Eduardovna Kravchenko Chief Specialist on Infectious Diseases of the Ministry of Health of the RT, Associate Professor on Infectious Diseases of the Kazan State Medical University, D.M., Dr. Highest category.
Сиразитдинов Дамир Талибович заведующий клинико-диагностической лабораторией ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ», главный специалист по клинической лабораторной диагностике МЗ РТ.
Damir Talibovich Sirazitdinov Head of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the RT clinicodiagnostic laboratory, Chief Specialist on Clinical Laboratory Diagnostics of the Ministry of Health of the RT.
Гируцкая Ирина Владимировна кандидат медицинских наук, врач высшей категории, врач-анестезиолог больницы им. Сперанского, г. Москва.
Irina Vladimirovna Girutskaya Candidate of Medical Sciences, Dr. Highest category, anesthesiologist in the Speransky Hospital, Moscow.
Завражных Любовь Аркадьевна доктор медицинских наук, врач высшей категории, главный врач ЗАО курорт «Усть – Качка».
Lubov Arkadyevna Zavrazhnyh D.M., Dr. Highest category, Head Doctor of Ust-Kachka health resort.
Чиркова Марина Анатольевна врач-терапевт I категории , ЗАО Курорт «Усть – Качка».
Marina Anatolyevna Chirkova First Category Physician, Ust-Kachka health resort.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
4
СОДЕРЖАНИЕ
CONTENT
ПЕДИАТРИЯ
PEDIATRICS
Фаткуллина Г.Р. Герпетические инфекции и афтозные поражения слизистых ротовой полости
8
G.R. Fatkullina Herpetic infections and aphthous lesions of oral mucous membrane
8
Боровик Т.Э., Скворцова В.А., Акоев Ю.С., Семенова Н.Н., Дмитриенко Л.И. Возможности использования отечественных продуктов прикорма в питании детей первого года жизни
12
Borovik T.E., Skvortsova V.A., Akoev Y.S., Semenova N.N., Dmitrienko L.I. Possibilities of made in Russia complementary food products use for feeding infants in the first year
12
Самсыгина Г.А. Алгоритм лечения детских кишечных колик
15
Samsygina G.A. Algorithm of infantile intestinal colic treatment
15
18
Kamalova A.A., Udachina E.I., Zinkevich O.D., Safina N.A. Modern opportunities of prevention and correction of impaired gut microbiocenosis in children with chronic gastroduodenal pathology
18
22
Камалова А.А., Удачина Э.И., Зинкевич О.Д., Сафина Н.А. Современные возможности профилактики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника у детей с хронической гастродуоденальной патологией Исмайлов В. Э. Оценка эффективности препарата Имунофан в лечении больных с инфекцией мочевыводящих путей
22
Ismaylov V. E. Assessment of the Imunofan preparation efficiency for patients with urinary tract infections
Камалова А.А. Функциональное состояние слизистой желудка у детей с хронической гастродуоденальной патологией
25
25
Kamalova A.A. Functional state of the mucous membrane of the stomach in children with chronic gastroduodenal pathology Kamalova A.A., Bulatov V.P., Udachina E.I. Immunoglobulin-degrading activity of coprofiltrates in children with gastroduodenal pathology
28
Savlevich E.L. Application of modern nasal decongestant Snoop with seawater in symptomatic therapy of ARVIY
33
Mezentsevа O.U., Besedin A.V., Vorobеvа А.А., Rodionova M.V. Assessment of local treatment of acute bacterial sinusitis
37
P. Pruzhinets Quality of life of patients with immunodeficiency after Polioxidonium therapy
42
Kondyurina Y.G., Kukhtinova N.V., Shabliy M.G. Efficiency of the acute respiratory infection treatment with Ampycid on the stage of outpatient care of children
50
Rusetskiy Y.Y., Lopatin A.S. Experience of oceanic hypertonic solution application for sinusitis treatment
57
Bordin D.S. Gastroesophageal reflux diagnostics and treatment algorithm
62
Камалова А.А., Булатов В.П., Удачина Э.И. Диагностическое значение определения иммуноглобулин-расщепляющей активности копрофильтратов у детей с хронической гастродуоденальной патологией
28
Савлевич Е.Л. Применение современного назального деконгестанта Cнуп с морской водой в симптоматической терапии орви
33
Мезенцева О.Ю., Беседин А.В., Воробьева А.А., Родионова М.В. Оценка эффективности местного лечения острого бактериального синусита
37
П. Пружинец Анализ качества жизни пациентов с ИДС, прошедших лечение Полиоксидонием
42
Кондюрина Е.Г., Кухтинова Н.В., Шаблий М.Г. Эффективность терапии острых инфекций дыхательных путей препаратом «Амписид» на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи детям
50
Русецкий Ю.Ю., Лопатин А.С. Опыт клинического использования гипертонического раствора океанической воды для лечения синуситов
57
Педиатрия / 2012 / Номер 1
5
Бордин Д.С. Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
62
Заплатников А.Л., Глухарева Н.С., Короид Н.В., Мингалимова Г.А. Острые респираторные инфекции у детей: принципы рациональной терапии
66
Хавкин А.И., Рачкова Н.С. Ферментативная терапия при недостаточной внешнесекреторной функции поджелудочной железы
71
Минаев С.В., Обозин В.С., Барнаш Г.М., Обедин А.Н. Влияние энзимов на формирование послеоперационных спаек в брюшной области
75
Ф.С. Харламова, О.В. Кладова, В.Ф. Учайкин, Э.М. Сергеева, В.Г. Нестеренко, Т.П. Легкова, Л.И. Фельдфикс Возможности применения противовирусного препарата Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных инфекций у часто болеющих детей младшего возраста
79
Короид Н.В., Заплатников А.Л., Мингалимова Г.А., Глухарева Н.С. Внебольничные пневмонии у детей: диагностика и лечение
87
Фроленко А.Л., Никитина О.В., Смолягин А.И., Чайникова И.Н. Опыт применения Веторона в терапии острых респираторных инфекций у часто болеющих детей
93
Инновационный Сборник научных статей «Кишечная микрофлора: взгляд изнутри»
97
Чичерин И.Ю., Лундовских И.А., Погорельский И.П., Гаврилов К.Е., Янов С.Н., Дармов И.В. Влияние подавления секреции желудочного сока препаратом Париет на приживаемость бифидобактерий и лактобактерий в желудочнокишечном тракте экспериментальных животных
98
Чичерин И.Ю., Дармов И.В., Лундовских И.А., Погорельский И.П., Маракулин И.В. Протективная активность пребиотика Стимбифид, предотвращающая развитие нарушений микробиоценоза кишечника у экспериментальных животных на фоне антибиотикотерапии
105
Хаертынов Х.С., Юнусова Л.Р. Синдром воспалительного ответа при бактериальных инфекциях у детей периода новорожденности
Zaplatnikov A.L., Glukharyova N.S., Koroid N.V., Mingalimova G.A. Children’s acute respiratory infections: principles of rational therapy
66
A.I. Khavkin, N.S. Rachkova Enzyme therapy for insufficient pancreatic exocrine function
71
Minaev S.V., Obozin V.S., Barnash G.M., Obedin A.N. The Influence of Enzymes on Adhesive Processes in the Abdominal Cavity
75
F.S. Kharlamova, O.V. Kladova, V.F. Uchaykin, E.M. Sergeyeva, V.G. Nesterenko, T.P. Legkova, L.I. Feldfiks Possibilities of anti-viral drug Kagocel application in prevention and treatment of influenza and other acute respiratory infections for frequently ill younger children
79
N.V. Koroid, A.L. Zaplatnikov, G.A. Mingalimova, N.S. Glukharyova Children’s non-hospital acquired pneumonia: diagnostics and treatment
87
Frolenko A.L., Nikitina O.V., Smolyagin A.I., Chaynikova I.N. Experience of Vetoron therapy application for kids with frequent acute respiratory infections
93
«Gut Flora: A Look From Within» innovative collection of scientific articles
97
Chicherin I.Yu., Lundovskikh I.A., Pogorelsky I.P., Gavrilov K.E., Yanov S.N., Darmov I.V. Effect of the suppression of gastric juice secretion by preparation Pariet on the survival rate of bifidobacteria and lactobacilli in the gastrointestinal tract of experimental animals
98
Chicherin I.Yu., Darmov I.V., Lundovskikh I.A., Pogorelsky I.P., Marakulin I.V. Prebiotic Stimbifid protective activity prevents the development of intestinal microbiocenosis disorders in experimental animals against the background of antibiotic therapy
105
INFECTIOUS DISEASES
111
Khaertynov Kh.S., Yunusova L.R. Inflammatory response syndrome in children with bacterial infection in neonatal period
111
Kravchenko I.E., Fazylov V.Ch., Zaripova R.G. Treatment personalization in patients with streptococcal quinsy based on the determination of the metabolic enzyme systems activity
113
Педиатрия / 2012 / Номер 1
6
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ Кравченко И.Э., Фазылов В.Х., Зарипова Р.Г. Персонализация лекарственной терапии больных стрептококковыми ангинами на основе фармакогенетического тестирования
Khasanova G.R. AIDS and Infectious Diseases of Ministry of Health of Tatarstan Republic Anemia of chronic disease in HIV-patients
113
117
NEUROLOGY
Хасанова Г.Р. Анемия хронического заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией
117
НЕВРОЛОГИЯ Лавон Х., Тал Д., Камински-Граиф Г., Гершковиц Д., Шупак А. Вызванные вестибулярные миогенные потенциалы и гибкость дайверов
121
Р.А. Алтунбаев Варианты острой поясничной боли в общеклинической практике
122
Р.А. Алтунбаев Физические механизмы вертеброгенных корешковых повреждений у больных с нейропатической люмбоишиалгией
127
131
Авишай Зисер, Йочай Адир, Хаим Лавон, Ави Шупак Гипербарическая оксигенация при массивной артериальной воздушной эмболии в сердечной хирургии
163
122
R.A. Altunbaev Physical mechanisms of vertebrogenic radicular pain in patients with neuropathic lumbar ischialgia
127
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias
131
Avishai Ziser, Yochai Adir, Haim Lavon, Avi Shupak Hyperbaric oxygen therapy for massive arterial air embolism during cardiac operations
163
Garipova A.F., Sayfutdinov R.G. The Long QT syndrome in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes 166
166
POINT OF VIEW Maxim L. M. Rational use of drugs for acute viral respiratory infection and influenza treatment
ТОЧКА ЗРЕНИЯ Максимов М. Л. Рациональное применение лекарственных средств при ОРВИ и гриппе
R.A. Altunbaev Acute low back pain types in clinical practice
GASTROENTEROLOGY
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Гарипова А.Ф., Сайфутдинов Р.Г. Синдром удлиненного QT интервала у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа
121
CARDIOLOGY
КАРДИОЛОГИЯ Рекомендации Европейского общества кардиологов/ Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS) по ведению пациентов с дислипидемиями
Lavon H., Tal D., Kaminski-Graif G., Hershkovitz D., Shupak A. Vestibular evoked myogenic potentials and saccular plasticity in divers
169
169
ENDOCRINOLOGY
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ Л.А. Завражных, В.В. Щ котов, А.Д. Голубев, Т.М. Зиньковская Эффективность коррекции основных проявлений метаболического синдрома с помощью немедикаментозных средств
L.A. Zavrazhnyh, V.V. Shchekotov, A.D. Golubev, T.M. Zinkovskaya Efficiency of the main forms of metabolic syndrome manifestation correction with non-drug means
174
Л.А. Завражных, Е.Н. Смирнова Влияние сниженной массы тела на гемодинамические показатели у пациентов с метаболическим синдромом
176
Цышевский В.Г., Ахметзянова Е.Ф., Гайнутдинова Л.И., Винников А.М. Опыт лечения кетоацидотической комы
178
L.A. Zavrazhnyh, E.N. Smirnova The influence of low body weight on hemodynamic parameters in patients with metabolic syndrome
Cyshevskiy V.G., Akhmetzyanova E.F., Gaynutdinova L.I., Vinnikov A.M. Ketoacidotic coma treatment experience
Педиатрия / 2012 / Номер 1
7
174
176
17
П Е ДИА Т Р ИЯ
Фаткуллина Г.Р. ГМУ Росздрава, Казань, кафедра детских инфекций, зав. – проф. Анохин В.А. ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития
Герпетические инфекции и афтозные поражения слизистых ротовой полости Ключевые слова: рецидивирующий афтозный стоматит, афтоз Сеттона, Эпштейна-Барр-вирусная инфекция, вирус герпеса человека 6 типа, иммунитет.
G.R. Fatkullina State Medical University of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Kazan, Children’s infections department, head of the department – prof. V.A. Anokhin
Herpetic infections and aphthous lesions of oral mucous membrane Keywords: recidivating aphthous stomatitis, Setton stomatitis, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6 (HHV-6), immunity.
Рецидивирующий афтозный стоматит (РАС) — хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости рта, характеризующееся возникновением афт (язв) и протекающее с периодическими обострениями и ремиссиями [1]. Заболевание является одним из наиболее распространенных поражений слизистой оболочки полости рта (СОПР) [1]. По данным зарубежных авторов [2, 3], РАС характеризуется тремя основными формами: — малые афты (афты Микулича), встречающиеся в 70-85% случаев; — большие афты (некротический периаденит СОПР или болезнь Сеттона) — у 10-15% больных; — герпетиформные язвы, встречающиеся у 5-10% всех больных РАС. К одним из факторов, участвующих в патогенезе РАС, относят бактериальные и вирусные аллергены. В частности к числу причин, способных вызвать возникновение и развитие афтозного стоматита, относятся: вирус простого герпеса, L-формы стафилококков,
аденовирус, вирус кори, дифтерийная палочка, вирус гриппа и т.д. В перечисленных случаях афтозный стоматит обычно процесс острый. Однако известны хронические заболевания, одним из проявлений которых является афтозный стоматит: к примеру, синдром Маршалла, большой афтоз Турена, Гранулематоз Вегенера, синдром Бехчета и т.д.. По характеру протекания заболевания афтозный стоматит бывает двух разновидностей: острый афтозный стоматит и хронический рецидивирующий афтозный стоматит. Афтозный стоматит — процесс полиэтиологичный Под нашим наблюдением находился больной П., 6 лет, обратившийся с жалобами на периодическую фебрильную лихорадку в течение последнего года, частые заболевания верхних дыхательных путей (ВДП), затруднение носового дыхания, увеличение шейных лимфатических лимфоузлов. При очередном «обострении», сопровождавшемся лихорадочным состоянием, отмечалось
Педиатрия / 2012 / Номер 1
8
образование множественных болезненных дефектов слизистой оболочки СОПР, слюнотечение. В анамнезе длительное носительство S. aureus и H. Influenza в носоглотке. При объективном исследовании также было обнаружено увеличение печени и селезенки, дискретная папулезная сыпь красного цвета на теле, не сопровождавшаяся зудом. Заболевание развилось осенью. При обследовании методом ПЦР со СОПР ДНК вирусов Эпштейна – Барр (ЭБВ), цитомегаловируса (ЦМВ), вирусов простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов и энтеровирусов выделено не было. В последующем в крови, слюне, соскобе со слизистой ротовой полости тем же методом была выделена ДНК вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ 6). Иммунологическое обследование показало снижение уровня CD4+-клеток и нормальных киллеров (NK). Показатели антистрептолизина-О были в норме, отмечалось повышение уровня фактора некроза опухолей α (ФНО α). В периферической крови — лимфоцитоз, ускорение СОЭ до 35 мм/ч. Проведен
ПЕДИАТРИЯ
курс терапии валацикловиром, интерфероном α. Мониторинг маркеров ВГЧ 6-инфекции в динамике: в крови, соскобе с ротовой полости: ДНК ВГЧ 6 не определялось. ДНК обнаруживалась в слюне на фоне слабо положительной реакции специфических IgG. Через 3 месяца ДНК ВГЧ 6 в слюне не определялось, отрицательные результаты исследования на ФНО α, уровень CD4+клеток, NK в норме. В периферической крови незначительный лимфоцитоз, СОЭ 17 мм/ч. Посев на флору из носа и зева патологически значимой микрофлоры не выявил. Еще через 1 месяц пришли в норму все показатели крови. В процессе диспансерного наблюдения в течение последующих 8 месяцев не зафиксировано отклонений в состоянии здоровья пациента. Продемонстрировано клиническое наблюдение с малоизученной клинической манифестацией ВГЧ 6-инфекции, сопровождавшейся вовлечением СОПР. Известно, что ВГЧ 6 типа тропен ко всем клеткам человеческого организма, экспрессирующим рецептор CD 46 [4]. Хотя его главная цель — зрелая CD 4-клетка, вирус может инфицировать естественные киллеры (NK), γ-δ T-лимфоциты, моноциты, дендритные клетки, астроциты и мегакариоциты, ткань эпителия и другие [5]. Таким образом, становится очевидной необходимость обследования больных с эрозивно-язвенными поражениями СОПР и на маркеры активной ВГЧ 6-инфекции. Хронический рецидивирующий афтозный стоматит встречается чаще у детей старше 4 лет. Существует две клинические формы заболевания: легкая и тяжелая (рецидивирующие глубокие рубцующиеся афты — афтоз Сеттона). Периодичность появления афт при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите варьирует от нескольких дней до месяцев. Высыпания локализуются на слизистой оболочке щек, губ, кончике и боковых поверхностях языка и др. На протяжении первых трех лет хронический рецидивирующий афтозный стоматит протекает в легкой форме. В дальнейшем процесс приобретает часто рецидивирующий характер, тяжесть его усугубляется.
Этиология и патогенез афтоза Сеттона окончательно не выяснены [1, 6, 7]. Причинами могут быть L-формы стрептококков, различные вирусы и т.д. на фоне пониженной иммунологической реактивности и нарушений неспецифической гуморальной и клеточной защиты. Вследствие этого нарушается защита слизистой оболочки рта от воздействия микроорганизмов, изменяется количество и видовой состав резидентной микрофлоры, увеличивается количество микробных ассоциаций в полости рта, повышается их вирулентность. На фоне иммунологической дисфункции усиливается бактериальная сенсибилизация организма больного ребенка: включается цепь иммунологических реакций немедленного и замедленного типа, обусловливающих частые рецидивы заболевания [6]. На фоне ослабления фагоцитарной активности лейкоцитов к большинству микробных аллергенов отмечено ее усиление к Str. salivarius и С. albicans. Также в патогенезе хронического рецидивирующего афтозного стоматита важную роль играет перекрестная иммунная реакция: на поверхности слизистой детей, больных хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом. Сопутствуют вирусному процессу стрептококки (Str. mutans, sanguis, salivarius, mitis), имеющие антигенное сходство с клетками слизистой оболочки рта. Антителозависимая цитотоксичность является причиной, основным механизмом формирования патологических изменений слизистой [6]. Таким образом, сложный каскад иммунных нарушений является основным в развитии и поддержании активности патологического процесса [1, 6, 7]. Как известно, вирусы семейства Herpesviridae, способны поражать клетки иммунной системы [8-13]. Вирус Эпштейна – Барр оказывает мощное иммуносупрессивное действие [14]. Способность к пожизненной персистенции ЭБВ и активной репликации в результате ослабления иммунологического контроля может стать причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита [8, 9]. Потенциально патогенные бактерии, являющиеся частью нормальной микрофлоры полости рта (Streptococcus
Педиатрия / 2012 / Номер 1
9
viridans), у иммунодефицитных пациентов могут стать причиной бактериемии. Формирование микстинфекции способствует углублению ИДС, что замыкает «порочный круг» иммунопатогенетических механизмов и приводящих к реактивации ХЭБВИ. В условиях недостаточности специфического иммунного ответа, прежде всего по клеточному типу, не происходит полного подавления репликации ВЭБ. При действии иммуносупрессирующих факторов происходит повторная реактивация возбудителя [15]. Под нашим наблюдением с начала 2011 года находится больная К., 10 лет. Обратилась с жалобами на частые, каждые 2-3 недели, обострения афтозного стоматита. В последний год заболевание не сопровождалось полной ремиссией, местные проявления приобрели характер резко болезненного язвенного процесса, сопровождающегося утомляемостью, снижением работоспособности, болезненностью увеличенных лимфоузлов шеи. В семейном анамнезе наследственные заболевания не наблюдаются. Родители и сестры здоровы. Аллергологический анамнез не отягощен. В 2009 году перенесла скарлатину, ОРВИ нечасто, 1-2 раза в год. Анамнез заболевания. В течение последних четырех лет отмечаются обострения афтозного стоматита каждые 2-3 недели. В период обострения имеющиеся эрозии увеличиваются в диаметре, сливаются друг с другом — образуются глубокие болезненные язвы с полициклическими контурами на фоне лимфаденопатии шейных лимфоузлов и утомляемости. Размеры афт и язв варьируют. Получала лечение: амиксин, ацикловир per os, полиоксидоний per rectum, тантум-верде — без эффекта. В январе 2011 года обратилась в консультативно-диагностический центр РКИБ г. Казани. При обращении: на слизистой правой щеки визуализируются мелкие единичные эрозии, ограниченные венчиком гиперемии; на слизистой оболочке нижней губы — множественные глубокие полициклические
П Е ДИА Т Р ИЯ
язвы диаметром до 1,5 см, резко болезненные. Переднешейные лимфоузлы увеличены до 1,5 см, болезненные. При обследовании: общий и биохимический анализы крови без отклонений от возрастной нормы, общий анализ мочи без патологии. Методом ИФА в крови выявлены антитела класса IgG к капсидному и раннему антигенам (маркеры репликации) вируса Эпштейна – Барр, антитела класса IgM отсутствовали. Антитела к антигенам вируса простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловируса (ЦМВ) не обнаружены. Методом ПЦР соскоба с пораженных участков слизистой рта обнаружена ДНК вируса Эпштейна – Барр. Посев со слизистой зева на микрофлору (15.02.2011г). Выделены: Streptococcus viridans — 107; Candida albicans — 105 КОЕ. Биопсия слизистой ротовой полости — множественные язвенные поверхности с грануляциями на фоне лейкоплакии. Посев крови на стерильность — роста микрофлоры не выявлено (28.01.2011; 14.03.2011). В крови РФ, АНЦА не обнаружены (исследование проводилось трехкратно в динамике). Уровень АСЛ-О в динамике: 28.012011 — 200 МЕ/мл; 22.02.2011 — 300 МЕ/мл; 14.03.2011 — 600 МЕ/мл. В марте 2011 года пациентка получала стационарно антибактериальную терапию цефотаксимом в/м ввиду ухудшения самочувствия и повышения температуры тела до фебрильных цифр. После проведенной терапии уровень АСЛ-О снизился до 10 МЕ/мл. В феврале 2011 года при исследовании кала были обнаружены цисты лямблий до 25 в поле зрения. Тест на целиакию отрицателен. Ребенок был проконсультирован иммунологом. Проведенная оценка показателей иммунограммы выявила: снижение активности фагоцитарного звена, функциональную недостаточность Т-лимфоцитов на фоне активации Т-звена, что характеризует вторичную иммунную недостаточность с преимущественным истощением Т-лимфоцитов. Обследование в гастроэнтерологическом отделении ДРКБ, Казань: ДЖВП, хронический эритематозный гастродуоденит, фаза обострения.
Получала терапию: • фамцикловир по 250 мг 2 раза в сутки в течение 35 дней под контролем уровня мочевины, креатинина, ФПП; • иммунокоррекция: тактивин, деринат, вобэнзим, генферон лайт, левамизол; • комплекс витаминов А и Е, фолиевая кислота; • местно: алломедин — гель; • лечение лямблиоза: желчегонная терапия, макмирор, ферменты, пробиотики, десенсибилизирующие. Оценка эффективности терапии была произведена через 2 недели: глубокие язвы стали более поверхностными и уменьшились в диаметре, уменьшились лимфоузлы, исчезла утомляемость. Результат ПЦР на наличие ДНК ВЭБ в соскобе из пораженных участков — сомнительный. Спустя еще 2 недели — слизистая полости рта очистилась; результат ПЦР на наличие ДНК ВЭБ в соскобе со слизистой ротовой полости — отрицательный; методом ИФА антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ не обнаружены. Таким образом, путем подавления репликации ВЭБ, удалось достичь ремиссии процесса сроком на 2 месяца, сопровождавшегося удовлетворительным самочувствием. В середине апреля 2011 года вновь рецидив — на слизистой полости рта появились две поверхностные эрозии. Однако процесс не перешел в стадию образования язв, не отмечалось выраженной утомляемости, увеличение шейных лимфоузлов — от 0,5 до 1,0 см в диаметре, болезненности не отмечалось. Мониторинг лабораторных показателей в динамике: • отсутствие ДНК ЭБВ в соскобе со слизистой ротовой полости и в крови; • методом ИФА антитела класса IgG к раннему антигену и антитела класса IgМ к капсидному антигену ВЭБ не обнаружены, антитела класса IgG к ядерному антигену ВЭБ положительны — лабораторные признаки латентной ЭБВИ; • АСЛ-О — 1 МЕ/мл; • антитела класса IgМ и IgG к ВПГ и ЦМВ не обнаружены; • посев с ротовой полости на флору: Streptococcus sрр. — 102;Candida albicans — 102 КОЕ;
Педиатрия / 2012 / Номер 1
10
• ОАК и ОАМ — без патологии; • Иммунограмма: снижение уровня IgА, повышение общих IgМ со стороны клеточного иммунитета отклонений не выявлено; • Кал на цисты лямблий отрицателен 3-кратно. Получала лечение: • Местно — стоматидин (гексэктидин 0,1%); • Полиоксидоний в/м по схеме; • Диета термически и механически щадящая, ужин не позднее двух часов до сна. В результате эрозии эпителизировались, не дойдя до язв, без образования рубчиков (на месте предыдущего процесса сформировался нежный атрофический рубчик). Пациентка продолжает наблюдаться в консультативном кабинете РКИБ г. Казани. Планируется исследование иммунного статуса с дальнейшей коррекции нарушений в иммунной системе в динамике, наблюдение у гастроэнтеролога, биопсия слизистой ротовой полости повторно. Последняя ремиссия продолжается 4 месяца (период наблюдения).
Выводы: 1. Любое заболевание в форме рецидивирующего афтозного стоматита требует углубленного обследования пациента с целью выявления возможных хронических очагов инфекции, патологии ЖКТ и т.д. 2. Представленные клинические случаи являются демонстрацией сложного полиэтиологического процесса, сопровождающегося иммунологической дисфункцией на фоне хронического вирусного процесса. 3. Длительная активность герпесвирусных инфекций на фоне иммунологической недостаточности может способствовать присоединению вторичной бактериальной (в частности стрептококковой) инфекции. 4. Пациенты нуждаются в дальнейшем наблюдении и совместной работе нескольких специалистов: инфекциониста, иммунолога, гастроэнтеролога, педиатра.
ПЕДИАТРИЯ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Рабинович О.Ф., Рабинович И.М., Панфилова Е.Л., Вахрушина Е.В. Рецидивирующий афтозный стоматит — этиология, патогенез (часть 1) // Стоматология. — 2010. — № 1. — С. 71-74. 2. Boldo A. Major recurrent aphthous ulceration: case report and review of the literature // Conn Med. — 2008. — 72:5:271-273. 3. Peretz B. Major recurrent aphthous stomatitis in an 11-year-old girl: case report // J Clin Pediatr Dent. — 1994. — 18:4:309-312. 4. Dockrell D. H. Human herpesvirus 6: molecular biology and clinical features // J. Med. Microbiol. — 2003. — 52:5-18. 5. Principles and practice of pediatric infectious diseases edited by Sarah S. Long, Larry K. Pickering, Charles G. Prober Churchill Livingstone Inc. — 1997. — P. 1821. 6. Абашидзе Н.О., Хардзейшвили О.М., Ивериели М.Б. и др. Иммуноморфологические аспекты диагностики стоматита Сеттона // Аллергология и
иммунология. — 2010. — Т.2, № 2. — С. 195-198. 7. Чернышева Н.Д., Бушуева Т.В., Ронь Г.И., Сафиуллина И.И. Состояние топического иммунитета при хроническом афтозном стоматите // Стоматология. — 2009. — № 5 (59). — С. 71-73. 8. Канн Н.Ю. Значение персистирующей герпесвирусной инфекции в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей. — Детские инфекции, 2008; 2: 64-6. 9. Бабаченко И.В., Левина А.С., Седенко О.В. и др. Возрастные особенности и оптимизация диагностики хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей. — Детские инфекции 2010; 3: 7-10. 10. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М., Ильина Е.Н. Роль вируса Эпштейна – Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. — Internal J. Of Immunorheabilitation 2000; 1: 102-111.
11. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н. и др. Вирусы семейства герпеса и иммунитет. — Детские инфекции 2006: 5(3):3-10. 12. Schooley R.T. Epstein – Barr virus (Infectious Mononucleosis). Principles and Practis of Infectious Diseases. — Churchill Livingstone, Inc, 2000: 1599-1613. 13. David N. Fisman. Hemophagocytic Syndromes and Infection. Emerging Infection Diseases November-December 2000; Vol. 6, No 6: 601-608 14. Дрыганова М.Б., Мартынова Г.П., Куртасова Л.М. Оценка эффективности иммунотерапии инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна – Барр, у детей с учетом индивидуальной клеточной чувствительности к интерферону-α2. — Инфекционные болезни. — 2011. — Т. 9, № 2. — С. 93-96. 15. Железникова Г.Ф., Васякина Л.И., Монахова Н.Е. и др. Апоптоз и иммунный ответ у детей, переносящих острый инфекционный мононуклеоз. — Иммунология, аллергология, инфектология 2000; 4: 87-94.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
11
П Е ДИА Т Р ИЯ
Боровик Т.Э., Скворцова В.А., Акоев Ю.С., Семенова Н.Н., Дмитриенко Л.И. ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН
Возможности использования отечественных продуктов прикорма в питании детей первого года жизни Боровик Татьяна Эдуардовна / e-mail: info@nczd.ru Ключевые слова: формирование жевательного аппарата, дефицит микронутриентов, дисфункция желудочно-кишечного тракта, отягощенный аллергоанамнез.
Borovik T.E., Skvortsova V.A., Akoev Y.S., Semenova N.N., Dmitrienko L.I. RAMS Scientific Centre of Child Healthcare, Federal State Government-financed Institution
Possibilities of made in Russia complementary food products use for feeding infants in the first year Borovik Tatyana Eduardovna / e-mail: info@nczd.ru Keywords: masticatory apparatus formation, micronutrient deficiency, gastrointestinal tract dysfunction, burdened allergic anamnesis.
Период введения прикорма является ответственным этапом в жизни грудного ребенка. Расширение рациона питания ребенка к концу первого — началу второго полугодия жизни вызвано необходимостью дополнительного введения пищевых веществ. Ребенок начинает испытывать повышенную потребность в энергии и дополнительном поступлении пищевых веществ, как основных (белки, углеводы, жиры), так и широкого комплекса минеральных веществ (железо, цинк, кальций и др.) и витаминов, необходимых для его дальнейшего роста и развития. Кроме того, своевременное введение прикорма способствует формированию жевательного аппарата и желудочно-кишечного тракта, а также адекватных вкусовых привычек, [2-4]. Введение прикорма целесообразно проводить в интервале между 4-6 меся-
цами жизни ребенка. Установлено, что до этого срока он еще не подготовлен к усвоению иной пищи, чем женское молоко или детская молочная смесь. Раннее введение прикорма может приводить к развитию диспепсических и дисбиотических нарушений, появлению аллергических реакций, резкой стимуляции ферментативной активности гастроинтестинального тракта, установке на избыточное питание [1, 4, 5, 6]. Поздний прикорм (после 6 мес.) может вызвать выраженный дефицит микронутриентов (железа, цинка и др.), привести к форсированному введению сразу большого ряда продуктов и высокой аллергенной нагрузке, задержке формирования навыков жевания и глотания густой пищи. Детям, страдающим пищевой аллергией, по мнению большинства специалистов, продукты и блюда прикорма
Педиатрия / 2012 / Номер 1
12
следует назначать несколько позднее, чем здоровым детям — в 5-6 месяцев, что обусловлено сохраняющейся у них высокой проницаемостью кишечного барьера и несовершенством иммунного ответа [1, 7]. В соответствии с документом «Основа государственной политики Российской Федерации в области здорового питания населения на период до 2020 г», целью которого является сохранение и укрепление здоровья населения, профилактика заболеваний, обусловленных неполноценным и несбалансированным питанием, одним из приоритетных направлений в сфере питания детей является развитие отечественного производства специализированных продуктов детского питания, в т.ч. диетического (лечебного и профилактического) [8]. В реализации данного документа активное участие принимает ООО «Завод
ПЕДИАТРИЯ
детского питания «Фаустово», являющийся производителем широкого ассортимента различных групп продуктов прикорма, известных на российском рынке под торговой маркой (тм) «Бабушкино Лукошко». Все продукты для детского питания изготавливаются на предприятии из натурального экологически чистого сырья, не содержат ГМО, а также сахара, искусственных красителей, ароматизаторов, консервантов и загустителей. Показатели безопасности и микробиологические характеристики фруктовых, овощных и мясных пюре соответствовали требованиям нормативных документов: ГОСТ Р 2005-2007 и ЕврАзЭС Требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов п. 12.3. и 12.4. Детские моноконсервы «Бабушкино Лукошко» выпускаются в виде гомогенизированных стерилизованных пюре и расфасованы в стеклянные баночки массой 100 г. Клиническое исследования приведенных выше продуктов прикорма тм «Бабушкино Лукошко» представляло собой продольное проспективное медицинское наблюдение и проводилось в клинических отделениях НИИ педиатрии ФГБУ «НЦЗД» РАМН в соответствии с принципами надлежащей клинической практики, действующих в странах ЕС с 1991 г. (Europen Good Clinical Practis Guidelines, 1991), директивными указаниями МЗ РФ и практикой проведения апробаций в Институте питания РАМН, Научном центре здоровья детей РАМН и других лечебных и лечебно-профилактических учреждений РФ. Целью исследования явилось изучение переносимости и аллергенности монокомпонентных продуктов прикорма тм «Бабушкино Лукошко» на фруктовой, овощной и мясной основе у детей первого года жизни. Критериями оценки эффективности детских консервов служили: переносимость продуктов, динамика массы тела и микроскопия кала в динамике до и после апробации. Характеристика обследованных детей Плодоовощные и мясные консервы тм «Бабушкино лукошко» получали 60
детей в возрасте от 4 до 12 месяцев. Дети были на естественном (20%), смешанном (35%) и искусственном вскармливании (45%). Наблюдаемые пациенты были разделены на 2 группы: группу I составили 33 ребенка без отягощенного аллергоанамнеза, группу II — 27 детей, из них 22 ребенка из группы риска по развитию атопии и 5 пациентов c атопическим дерматитом легкого течения. Средний возраст наблюдаемых детей и частота встречаемости функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта в обеих группах были близки, что позволило в дальнейшем при анализе диспепсических явлений не учитывать возраст и предрасположенность детей к развитию атопии. Важно отметить, что при включении в исследование прикормы не получали 32 ребенка, остальным пациентам прикорм был введен ранее. В начале исследования функциональные нарушения ЖКТ были отмечены у 22 (36,7%) из 60 наблюдаемых детей, в том числе склонность к запорам наблюдалась у 14 (23%) детей, неустойчивый стул (чередование нормального с разжиженным) отмечался у 8 (13%) детей. Снижение аппетита в начале исследования отмечено у 6 (10%) из всех наблюдаемых детей. При УЗИ органов брюшной полости были выявлены признаки дискинезии желчных путей и вторичные изменения со стороны поджелудочной железы у 11 (18,3%) детей. Росто-весовые показатели наблюдаемых детей находились в пределах 25-75 перцентильного интервала, что соответствовало средневозрастному физическому развитию. В клиническом анализе крови уровень гемоглобина находился в пределах средней возрастной нормы. Назначение детских консервов тм «Бабушкино Лукошко» Результаты дегустации показали, что все детские консервы имели приятные органолептические свойства, цвет, запах и вкус, присущие исходному сырью. Средняя дегустационная оценка овощных пюре составила 4,8-5,0 баллов по пятибалльной шкале
Педиатрия / 2012 / Номер 1
13
В соответствии с «Национальной программой вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации» время и последовательность введения различных групп продуктов определялось индивидуально, с учетом нутритивного статуса ребенка, характера стула и переносимости продуктов. Объем назначаемого продукта соответствовал рекомендуемым возрастным нормам. Все исследуемые пюре в рацион детей грудного возраста вводились постепенно, начиная с ½-1 чайной ложки в сутки, доводя в течение 5-10 дней до возрастной нормы. Детские плодоовощные и мясные консервы назначались последовательно, переносимость каждого продукта оценивалась в течение 7-14 дней. Результаты исследования Результаты исследования показали, что практически все дети хорошо ели предлагаемые овощные, фруктовые и мясные пюре. Только 2 ребенка отказались от овощного пюре «Брокколи». В периоде адаптации к продуктам (первые 2-3 дня) родители отмечали кратковременное снижение аппетита при введении: «Цветной капусты» — у 2 детей, «Кролика» — у 1 ребенка и «Говядины» — у 1 ребенка. При назначении апробируемых продуктов ни в одном случае не отмечено ухудшения общего состояния детей, а также появления диспепсических реакций (рвота, срыгивания, колики, метеоризм, неустойчивый стул). В группе детей с неотягощенным аллергоанамнезом (33 ребенка) аллергических реакций на коже (высыпаний, гиперемия, сухость) не выявлено ни в одном случае. Среди детей II группы (27 детей) аллергические реакции отмечены в 9 случаях. Из 5 детей с легкими проявлениями аллергии (гиперемия и сухость кожи щек отмечалась у 3 детей, единичные аллергические папулезные высыпания — у 2 пациентов) при введении прикорма аллергические реакции отмечены на 4 продукта («Картофель», «Абрикос» — 2 случая, «Говядина», «Цыпленок»). У здоровых детей из группы высокого риска по развитию атопии реакции имели место в 4 случаях.
П Е ДИА Т Р ИЯ
У 9 (64,3%) из 14 детей, склонных к запорам, на фоне использования овощных и фруктовых пюре через 5-10 дней от начала исследования отмечался регулярный стул кашицеобразной консистенции 1-2 раза в сутки. Назначение грушевого и яблочного пюре 8 детям с разжиженным стулом привело к нормализации его характера и частоты у 4 (50%) пациентов. Таким образом, к концу клинических испытаний дискинезия желудочно- кишечного тракта сохранялась лишь у 9 (15%) пациентов Данные микроскопии кала, проводимой в динамике, свидетельствовали о хорошей перевариваемости и усвоении всех вариантов овощных, фруктовых и мясных пюре, что проявлялось отсутствием нарастания или появлением незначительного количества в копрограммах крахмала, растительной клетчатки, жира, мышечных волокон, йодофильной флоры, а также слизи. Таким образом, в процессе исследования установлено, что на фоне приема продуктов прикорма частота встречаемости дисфункций желудочнокишечного тракта среди детей, участвовавших в исследовании, значительно уменьшилась — в 2,4 раза. За время наблюдения прибавка массы тела у всех детей находилась в пределах референтных величин. Уровень гемоглобина крови практически не изменялся
и оставался на уровне средневозрастных показателей. Проведенные клинические испытания позволили высоко оценить качество и безопасность всех представленных образцов овощных, фруктовых и мясных пюре тм «Бабушкино лукошко» Продукты прикорма хорошо переносились не только здоровыми детьми, но и детьми из группы высокого риска по развитию атопии. Выявленное регулирующее воздействие овощных и фруктовых детских консервов на моторику кишечника (частоту и характер стула) служит дополнительным положительным фактором, позволяющим уменьшить дискинетические явления в желудочно-кишечном тракте, что является важной составляющей профилактики аллергической патологии. У детей с легкими клиническими проявлениями пищевой аллергии переносимость продуктов прикорма в целом была удовлетворительной. Однако назначать их таким больным следует с определенной осторожностью, учитывая возможность индивидуальной интолерантности к отдельным видам прикорма. Таким образом, апробированные продукты прикорма тм «Бабушкино Лукошко» могут быть использованы в питании здоровых детей, в том числе детей с отягощенным аллергоанамнезом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 1. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. — М., 2011. — 68 с. 2. Питание здорового и больного ребенка / Пособие для врачей под ред. В.А. Тутельяна, И.Я. Коня, Б.С. Каганова. — М.: Династия, 2011. — 280 с. 3. Детское питание: Руководство для врачей / под ред. В.А. Тутельяна, И.Я. Коня. — М.: ООО МИА, 2009. — 952 с. 4. Пырьева Е.А. Современные подходы к назначению прикорма у детей первого года жизни // Вопросы современной педиатрии. — 2010 г. — Т. 9, № 2. — С. 10-14. 5. ESPGAN Committee on Nutrition. Complementary Feeding: A commentary by the ESPGAN//JPGN. — 2008; 2: 64-71. 6. Kleinman R. Complementary Feeding and later health//Pediatrics. 2000. 6 (5). 1287 p. 7. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Рославцева Е.А. и др. Современные взгляды на организацию прикорма детей с пищевой аллергией // Вопросы детской диетологии. — 2004. — 1 (1). — С. 79-82. 8. ЕврАзЭС Требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. — От 17 августа 2010 г. — № 341. 9. Организация детского питания / Продовольственное сырье и пищевые продукты. СанПин 2.3.2. 1940-05. — М., 2005. — С. 22-23.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
14
ПЕДИАТРИЯ
Самсыгина Г.А. ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет», г. Москва
Алгоритм лечения детских кишечных колик Самсыгина Галина Андреевна / e-mail: kfp@rsmu.ru Ключевые слова: повышение муторной активности, синдром раздраженного кишечника, ферментопатия.
Samsygina G.A. Russian State Medical University, State Educational Institution for higher professional education, Moscow
Algorithm of infantile intestinal colic treatment Galina Andreyevna Samsygina / e-mail: kfp@rsmu.ru Keywords: increase of sickening activity, irritable bowel syndrome, enzymopathy.
Кишечная колика — клинический синдром, в основе которого лежат приступообразные боли в животе, которые характеризуются чувством распирания. У детей грудного возраста эквивалентом боли являются беспокойство, пронзительный крик, отказ от груди матери. Термин «колика» происходит от греческого colicos, что означает «боль в толстой кишке», и кишечная колика действительно обусловлена дискинетическими явлениями в толстой кишке, которые чаще наблюдаются во время или после приема пищи. Это связано с гастроилеальным и гастроцекальным рефлексами. Эти рефлексы заключаются в том, что спустя 2-10 мин. после приема пищи у человека возникает повышение моторной активности кишечника, которое сопровождается гиперемией и секрецией слизистой оболочки кишки. Перистальтические волны в толстой кишке, достигая прямой кишки, вызывают растяжение ее стенок, обусловливая позыв к дефекации [1]. Другой составляющей кишечной колики является повышенное газообразование в процессе переваривания пищи и растяжение в силу этого стенок
кишечника. Существуют два основных источника газов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Во-первых, проглоченный воздух, который либо высвобождается в процессе отрыжки, либо проходит дальше через кишечник и должен выводиться через прямую кишку. У детей первых месяцев жизни заглатывание воздуха во время еды происходит довольно часто и связано с недостаточной зрелостью нервно-мышечной системы и не до конца сформированным рефлексом глотания. Во-вторых, в самом кишечнике в процессе переваривания пищи образуются газы, которые в конечном счете должны покинуть организм также через задний проход. Оба этих процесса совершенно нормальны. Но в части случаев газонаполнение кишечника превышает норму и сопровождается его растяжением и спазмом участков кишечника и, как следствие, болевым синдромом. Кишечная колика является кардинальным признаком многих заболеваний органов пищеварения: энтероколитов, ферментопатий, аллергии к белкам коровьего молока или другим компонентам питания и др. Некоторые
Педиатрия / 2012 / Номер 1
15
авторы связывают кишечную колику с феноменом гиперчувствительности слизистой оболочки толстой кишки, наблюдаемым, например, у старших детей с синдромом раздраженного кишечника [1]. Кишечная колика этого генеза развивается в любом возрасте, и даже во взрослом состоянии человека. Особый вид кишечных колик представляет колика, которая развивается у детей старше 3 нед. и до 3-4 мес. жизни, так называемая функциональная кишечная колика, или младенческая кишечная колика, которая входит в число функциональных нарушений ЖКТ у детей грудного возраста. Она характерна для практически здоровых детей, у которых даже прицельное дополнительное обследование не выявляет никакой патологии. Обычно развивается у первенцев, чаще у мальчиков, матери этих детей, как правило, характеризуются повышенной тревожностью. Известно, что чем меньше гестационный возраст и масса тела ребенка при рождении, тем выше риск развития у него кишечных колик. Курение матери во время беременности и после родов в 2 раза увеличивает риск возникновения колик у ребенка. При
П Е ДИА Т Р ИЯ
этом социальный статус, образование, работа матери не имеют значения для развития данного состояния [2]. Считается, что младенческие кишечные колики обусловлены несовершенством нервной и нейромышечной регуляции кишечника (физиологический гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушение аккомодации желудка и антропилорической моторики, дискинезии тонкой и толстой кишки). Отмечают также незрелость ферментных систем у новорожденных и детей первых месяцев жизни, секреции (значительная вариабельность активности желудочной, панкреатической и кишечной липазы, низкая активность пепсина, незрелость дисахаридаз, в частности лактазы) и, как следствие, усиление бродильных процессов в кишечнике [3]. Одной из возможных причин возникновения кишечных колик может быть реакция кишечника малыша на продукты питания, используемые матерью и обладающие способностью повышать газообразование, которые проникают в грудное молоко. Употребление матерью острых, пряных продуктов и продуктов, вызывающих повышенное газообразование (квас, большое количество черного хлеба и т.д.), а также большого объема цельного коровьего молока способствует развитию у детей колик. Кроме того, у детей, находящихся на искусственном или смешанном вскармливании, играет роль вскармливание ребенка неправильно приготовленными смесями: излишнее разведение или, наоборот, малое разведение смесей. Слишком быстрое сосание, заглатывание воздуха при сосании (аэрофагия) также могут быть причиной развития колик [2, 4]. Клинически младенческая кишечная колика впервые появляется, как уже говорилось, на 3–4-й неделе жизни ребенка. Всем родителям знакома такая картина: на фоне кормления или вскоре после него малыш вдруг начинает сучить ножками, появляется беспокойство, а затем резко краснеет и начинает кричать. Причем чаще кишечная колика начинается после 15 ч. дня. Сначала колика отмечается 1 или 2 раза в неделю и длится чаще от 15-20 до 30 мин. В последующем она начинает повторяться все чаще и чаще, становится все более
регулярной, ежедневной. Увеличивается и ее продолжительность, причем кишечная колика может длиться с короткими перерывами в течение 3 ч. В отдельных случаях она продолжается с короткими перерывами до 5-8 ч., совершенно изматывая родителей ребенка. После отхождения газов или акта дефекации ребенок успокаивается. Стул и аппетит у детей при этом не страдают. Более того, дети, как правило, жадно сосут и хорошо прибавляют в массе. Это и есть младенческая кишечная колика. Первым этапом диагностики для врача-педиатра является подробный опрос родителей. При этом необходимо выяснить, когда возникают колики: до или после кормления; длительность колик по времени; вид вскармливания (грудное, искусственные смеси: какие, как готовятся). Если ребенок находится на грудном вскармливании, необходимо убедиться в правильности прикладывания его к груди и разрешить ему сосать так долго, как он захочет. Если кишечная колика ежедневная, длительная, появляется до вскармливания или возобновляется после отхождения газов и кала, а стул ребенка изменен (жидкий, частый или, наоборот, редкий; содержит примеси или имеет измененный цвет или запах), прибавка в массе тела неустойчивая или недостаточная, а колика возникла в различном возрасте, в том числе после 4 мес. жизни, необходимо наряду с мероприятиями по оказанию помощи и смягчению симптоматики провести дополнительное обследование, которое включает широкодоступные методы исследования: • копрологическое исследование кала (2–3-кратное); • определение содержания углеводов в кале; • посев кала на кишечную и тифопаратифозную группу возбудителей кишечных инфекций; • анализ кала на дисбактериоз. Эти дополнительные данные позволяют с большой долей вероятности исключить типичные острые кишечные инфекции и заподозрить синдром мальабсорбции и мальдигестии, вызванные лактазной недостаточностью,
Педиатрия / 2012 / Номер 1
16
пищевой аллергией, глютеновой непереносимостью, муковисцидозом и т.д. Терапия младенческой кишечной колики начинается с немедикаментозных, в том числе постуральных, мероприятий. Во-первых, важно успокоить родителей. Снятие психологического напряжения и создание уверенности, что данное состояние — транзиторное, что это не болезнь и с ребенком ничего страшного не происходит, объяснить, как колики протекают и когда они должны закончиться. Во-вторых, следует нормализовать рацион питания матери: исключить цельное коровье молоко, заменив его на кисломолочные продукты, ограничить употребление жирных продуктов и тех продуктов, которые вызывают избыточное газообразование — капуста, особенно квашеная, огурцы, майонез, виноград, фасоль, кукуруза, лук, помидоры, квашеные овощи, фрукты (груши, арбузы), грибы, черный хлеб, квас — и содержат экстрактивные вещества (бульоны, приправы). В-третьих, необходимо внести коррективы в режим кормления ребенка: интервалы между кормлениями сократить и, соответственно, уменьшить объем разового кормления при искусственном вскармливании; надо убедиться, что грудное вскармливание происходит правильно — ребенок правильно прикладывается к груди, кормится по желанию, и мать достаточно долго держит его у груди, чтобы младенец высасывал не только переднее, но и заднее молоко, которое особенно обогащено лактазой; во время и после кормления надо держать ребенка в вертикальном или полувертикальном положении для устранения аэрофагии; при кормлении из бутылочки надо убедиться, что ребенок плотно захватывает соску, она удобна для него, а диаметр отверстия не слишком велик. При искусственном и смешанном вскармливании следует проверить, правильно ли готовятся смеси; кроме того, рекомендуются смеси, содержащие в качестве жирового компонента короткоцепочечные триглицериды, при выраженных коликах возможно применение смеси с частично гидролизованным белком.
ПЕДИАТРИЯ
Алгоритм терапии младенческой кишечной колики у грудных детей. Успокоить родителей
? Нормализовать пищевой рацион матери
? Внести коррекцию в режим вскармливания ребенка
? Постуральные мероприятия
?
Назначение препаратов Эспумизан® или Эспумизан® L по схеме (см. таблицу) Рекомендуемые дозировки эмульсий препарата Эспумизан для новорожденных и детей грудного возраста Эспумизан®эмульсия с мерной ложкой
Эспумизан® L эмульсия в каплях
По 1 мерной ложке
По 1 мл (25 капель*)
При3–5 каждом раз вкормлении сутки *Капли
можно не считать, так как прилагается мерный колпачок.
В-четвертых, постуральные мероприятия: между кормлениями ребенка выкладывают на живот, полезны тепло на область живота и массаж области живота, изменение положения ребенка при первых признаках колики, а также механические средства — газоотводная трубка или клизма. Если в течение 3-5 дней данные мероприятия не приводят к исчезновению колик, назначают препарат на основе действующего вещества симетикон. Наиболее известным и широко используемым является препарат Эспумизан®. Основным компонентов данного препарата является симетикон, который относится к поверхностно-активным веществам,
так называемым пеногасителям, и обладает способностью уменьшать поверхностное натяжение на границе раздела сред жидкость — газ. При этом происходит слияние газовых пузырьков, которые распадаются. Свободный газ, образующийся при этом, получает возможность всасываться через слизистую оболочку кишечника или эвакуироваться вместе с кишечным содержимым. Эспумизан не всасывается и не влияет на процессы пищеварения, выводится из организма в неизменном виде. Необходимо иметь в виду, что если в генезе колики преимущественную роль играет метеоризм, то эффект от применения симетикона будет очень
хороший. Если же в генезе колики преимущественную роль играет нарушение перистальтики, то в комплексную терапию, помимо препарата Эспумизан, следует включить спазмолитики. Препарат Эспумизан® используется для лечения колик у новорожденных и детей грудного возраста. Он выпускается в форме эмульсии с приятным ароматом банана. Детям грудного возраста Эспумизан® можно добавлять в бутылочку с детским питанием или давать с помощью маленькой ложечки до или после каждого кормления грудью. Продолжительность применения зависит от выраженности симптомов колики. В случае необходимости Эспумизан® можно применять в течение длительного времени. Предложенный алгоритм (см. рисунок) позволяет с наименьшей медикаментозной нагрузкой и, соответственно, малыми экономическими затратами проводить эффективную коррекцию младенческой кишечной колики у детей грудного возраста. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Рачкова Н.С. Кишечные колики у детей раннего возраста: подходы к терапии. http://www.rmj.ru/articles_5515. htm. 2. Самсыгина Г.А. Кишечная колика у детей грудного возраста. Пособие для практических врачей. — М.: ИнтелТек, 2007. 3. Leung A.K., Lemay J.F. Infantile colic: a review. J R Soc Health 2004; 124 (4): 162-6. 4. Яцык Г.В., Беляева И.А. Коррекция кишечных колик у детей грудного возраста. — Вопр. совр. педиатр. 2007; 3 (6): 68-71.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
17
Опубликовано: Consilium Medicum, Педиатрия №3 / 2009 www.consilium-medicum.com/ pediatrics/article/18823
П Е ДИА Т Р ИЯ
Камалова А.А., Удачина Э.И., Зинкевич О.Д., Сафина Н.А. ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Современные возможности профилактики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника у детей с хронической гастродуоденальной патологией Камалова А.А., e-mail: aelitakamalova@gmail.com Ключевые слова: гастродуоденальная патология, дети, «Бифиформ Малыш», дисбактериоз кишечника, Ig-расщепляющая активность фекалий.
Kamalova A.A., Udachina E.I., Zinkevich O.D., Safina N.A. Kazan State Medical University of Federal Agency on Public Health Care and Social Development
Modern opportunities of prevention and correction of impaired gut microbiocenosis in children with chronic gastroduodenal pathology Kamalova A.A., e-mail: aelitakamalova@gmail.com Keywords: gastroduodenal pathology, children, «Bifiform Baby», bowels disbacteriosis, Ig-decomposing activity of feces
В настоящее время для профилактики и коррекции нарушений микрофлоры кишечника, возникающих у детей на фоне различных заболеваний, антибиотикотерапии, применяются пробиотики, в состав которых входят живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения положительные эффекты на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через оптимизацию и стабилизацию его микробиоты [1, 2].
Исследования, касающиеся дифференцированного подхода к назначению препаратов-пробиотиков для коррекции нарушенного микробиоценоза при гастродуоденальных заболеваниях, немногочисленны. Анализ литературы показал, что существует много работ, посвященных влиянию пробиотических бактерий на Н.pylori [3]. Так, выявлена способность штаммов бифидо- и лактобактерий, B. subtilis, Enterococcus faecium подавлять размножение, уреазную активность, нарушать адгезию Н.pylori (H.p.)
Педиатрия / 2012 / Номер 1
18
in vitro [3-10]. Lactobacillus salivarius к тому же способны уменьшать выработку Н.p.-индуцированных провоспалительных цитокинов [11]. Кроме того, получены результаты повышения эффективности эрадикации Н.p. при использовании в стандартных схемах терапии инфекции пробиотических препаратов [12, 13]. Положительные эффекты пробиотиков заключались в повышении антибактериальной активности местных иммунных реакций, снижении выработки провоспалительных цитокинов.
ПЕДИАТРИЯ
Таким образом, дифференцированный подход к назначению препаратов с пробиотической функцией для коррекции дисбактериоза у детей с гастродуоденальной патологией является перспективным направлением, так как позволяет не только восстанавливать микробиоценоз кишечника, но и воздействовать на этиологический фактор заболевания, как непосредственно, так и опосредованно через стимуляцию факторов местной иммунной защиты. С целью профилактики и коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у детей с хронической гастродуоденальной патологией наряду с традиционной терапией, мы использовали биологически активный комплекс (БАК) «Бифиформ® Малыш» («Ферросан А/С», Дания) представляющий комбинацию Lactobacillus GG (LGG) (109 КОЕ), Bifidobacterium lactis (BB-12) (109 КОЕ), витаминов В1 (0,40 мг) и В6 (0,50 мг). Данный БАК выбран нами неслучайно. Во-первых, входящие в его состав микроорганизмы имеют генетический сертификат качества. Во-вторых, он относится к комбинированным пробиотикам и включает в себя помимо бактерий витамины группы В, так как известно, что дефицит их при дисбактериозе возникает достаточно рано. В-третьих, наличие и бифидо-, и лактобактерий приводит к повышению биологической активности отдельных штаммов, суммированию их полезных свойств. К тому же возникает возможность заселения кишечника теми бактериями, которые наиболее необходимы для нормализации микробиоценоза. Это особенно важно, так как существуют рекомендации назначения препаратов нормальной микрофлоры с учетом локализации и характера патологического процесса. Пациенты и методы В исследование вошли 58 пациентов в возрасте от 7 до 17 лет (медиана — 13). Дети были разделены на две группы — основную (n=29) и контрольную (n=29). В основную группу вошли 13 пациентов с неэрозивным гастродуоденитом, 7 — с эрозивным гастродуоденитом и 9 пациентов с ЯБДПК. Контрольную группу составили 13 детей с неэрозивным га-
стродуоденитом, 9 — с эрозивным и 7 больных с ЯБДПК. Детям из основной группы комплекс назначался на 3–4-й день пребывания в стационаре, в дозе по 2 таблетки 2 раза в день, курсом 10 дней. Все дети получали традиционную терапию, которая включала соблюдение диеты и режима, антацидные препараты, антисекреторные, желчегонные, ферменты, спазмолитики по показаниям, седативные средства, физиолечение, детям с эрозивно-язвенными поражениями назначались эрадикационные схемы. Помимо общепринятых методов диагностики гастродуоденальной патологии, мы определяли показатели Igрасщепляющей активности копрофильтратов. Данный метод является одним из скрининговых биохимических методов оценки состояния микробиоценоза кишечника [14]. Возрастание суммарной протеолитической активности супернатантов фекалий тесно связано с увеличением количественного содержания многих видов условно-патогенных бактерий в кишечнике или с возрастанием доли бактерий, продуцирующих протеолитические энзимы, колонизирующих стенку кишечника. Исследование Ig-расщепляющей активности копрофильтратов проводилось на базе ЦНИИЛ ГОУ ДПО КГМА (г. Казань). Использовали способ определения Ig-расщепляющей активности копрофильтратов на основе твердофазного иммуноферментного анализа [14]. Определялась общая активность и активность ферментов по классам активных центров (сериновые, тиоловые и металлзависимые). Использование в качестве субстрата в реакции протеолиза фармакопейного препарата «Иммуноглобулин человеческий нормальный» и конъюгата, позволяющего выявлять нерасщепленные молекулы антител, обеспечивает специфичность данного метода. Активность таких протеиназ, как сериновые, металлозависимые и аспартатные, определяли с помощью введения обратимых, необратимых ингибиторов и изменением рН реакционной среды до кислых значений. Кал для исследования собирали при поступлении в стационар до начала терапии и после проведенного лечения.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
19
Наряду с определением Ig-расщепляющей протеолитической активности фекалий, части детей (30 человек) было проведено рутинное микробиологическое исследование кала на дисбактериоз. Результаты микробиологического исследования кала интерпретировались на основании данных о качественном и количественном составе основной микрофлоры толстого кишечника здоровых людей (КОЕ/г фекалий) рекомендованных в отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». ОСТ 91500.11.0004-2003. Выраженность микробиологических нарушений определялась в степенях также в соответствии с рекомендациями данного протокола [15]. Нормальность распределения признака в вариационном ряду оценивалась с помощью критерия Колмогорова – Смирнова, равенство дисперсий нормально распределенных признаков — с помощью критерия Левена. Данные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представляли в виде медианы и крайних значений вариационного ряда. При сравнении количественных признаков двух совокупностей, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали критерий Стьюдента. Для сравнения показателей до и после приема препарата, в случае нормального распределения изменений данных, использовался парный критерий Стьюдента, если распределение изменений данных отличалось от нормального — критерий Уилкоксона. Уровень статистической значимости р считался меньше 0,05. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программ BIOSTATISTICA (S.A. Glantz, McGraw Hill), STADIA 7.0 (А.П. Кулаичев), табличного редактора Microsoft Excel 2003. Результаты и обсуждение Анализ результатов микробиологического анализа кала на дисбактериоз до начала терапии выявил следующее: из 30 обследованных пациентов 8 детей имели нормальную микробную карту
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 1. Динамика клинических симптомов у детей с неэрозивными гастродуоденитами (день купирования) Клинические симптомы
Основная группа n=13
Контрольная группа n=13
Р
Болевой абдоминальный синдром
4,462 (1,506)
5,231 (1,641)
Р=0,225
Диспепсия*
3,1 (1,197)
5 (2-6)
Р=0,009
* — количество детей с диспепсией в основной группе — 10 детей, в контрольной — 11
(26,7%), у 15 детей регистрировался дисбактериоз 1-й степени (50%), дисбактериоз 2-й степени диагностирован у 7 больных (23,3%). У детей с первой степенью дисбактериоза кишечника снижение содержания бифидобактерий отмечалось у 7 человек из 15 (46,7%), лактобактерий — у 4 человек (26,7%), типичных эшерихий — у 10 человек (66,7%), у одного ребенка отмечалось повышение содержания E. coli со сниженными ферментативными свойствами. У детей со второй степенью нарушения микроэкологии кишечника отмечался рост условно патогенной микрофлоры. Выделялись как отдельные представители (Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Moraxella morganii, сульфитредуцирующие клостридии), так и ассо-
циации микробов (Staphylococcus aureus + грибы Candida, Staphylococcus aureus + сульфитредуцирующие клостридии). У одного ребенка отмечался повышенный рост лактозонегативных эшерихий. Параллельно выявлялось снижение бифидобактерий у 4 человек из 7 (57,1%), лактобактерий — у 1 пациента, типичных эшерихий — у 1 ребенка. Динамику клинических и лабораторных показателей на фоне проводимой терапии мы анализировали отдельно в группах детей с неэрозивным гастродуоденитом, эрозивным гастродуоденитом и ЯБДПК. Мы оценивали следующие клинические критерии: время купирования абдоминального болевого синдрома и диспепсии (табл. 1).
Боли в животе отмечали все дети, вошедшие в исследование. Сравнив динамику купирования абдоминального болевого синдрома у детей основной и контрольной группы, мы не выявили статистически значимых отличий. Однако диспепсические расстройства, проявлявшиеся в основном тошнотой, отрыжкой и изжогой, раньше исчезали у детей с неэрозивными гастродуоденитами, получавшими пробиотик. У пациентов с эрозивно-язвенными поражениями не отмечалось статистически значимых различий в динамике купирования диспепсии. Необходимо добавить, что у одного ребенка с жалобами на запоры, на фоне приема БАК отмечался ежедневный стул. У двух детей, получавших традиционную терапию, на фоне эрадикации отмечалась диарея, что не наблюдалось в группе пациентов, принимавших пробиотик. Кроме того, у пациентов с неэрозивным гастродуоденитом на фоне терапии с включением БАК мы наблюдали положительную динамику по данным микробиологического анализа кала: дефицит бифидобактерий не регистрировался ни у одного ребенка, количество больных с дефицитом эшерихий достоверно снизилось до 20% (рис. 1). Также на рисунке 2 отмечена динамика КОЕ/г, где достоверно определялось повышение обоих показателей в результате лечения с включением БАК.
Таблица 2. Ig-расщепляющая активность фекалий детей основной и контрольной группы с неэрозивными гастродуоденитами (мгIg/час/г. кала) Основная группа Ig-расщепляющая активность ферментов
До лечения n=13
После лечения n=13
РS=0,008
9,932 (2,609)
8,882 (3,664)
РS=0,10
1,1 (0,7865)
РW>0,05
0,286 (0-12,576)
0 (0-13,569)
РW>0,05
0,32 (0-2,901)
2,267 (1,567)
РW=0,022
0,56 (0-6,569)
0,204 (0-4,7)
РW>0,05
7,408 (2,836)
4,998 (2,209)
РS=0,049
7,035 (4,067)
6,485 (4,559)
РS=0,72
До лечения n=13
После лечения n=13
Общих
9,558 (0,682)
8,453 (1,36)
Металлозависимых
0,201 (0-9,6)
Сериновых Тиоловых
Контрольная группа Р
* — РS — использовали парный критерий Стьюдента, РW — критерий Уилкоксона
Педиатрия / 2012 / Номер 1
20
Р
ПЕДИАТРИЯ
Рисунок 1. Результаты бактериологического исследования кала детей с неэрозивным гастродуоденитом на фоне применения БАК (% больных) 60% 1 обследование 2 обследование
50% 40% 30% 20% 10% 0%
Дефицит бифидобактерий
Дефицит эшерихий
Рисунок 2. Результаты бактериологического исследования кала детей с неэрозивным гастродуоденитом на фоне применения БАК (КОЕ/г) 12
КОЕ/г
10
1 обследование 2 обследование
8 6 4 2 0 Бифидобактерии
Эшерихии
Всем детям, вошедшим в исследование, до и после лечения определяли Ig-расщепляющую активность фекалий, как маркер нарушений микробиоценоза кишечника. Нашей целью было оценить влияние БАК на показатели Ig-расщепляющей активности фекалий, и, таким образом, на состояние микрофлоры в кишечнике, а также выяснить, может ли использоваться определение протеолитической активности в качестве маркера эффективности проведенной коррекции. В таблице 2 представлены данные Ig-расщепляющей активности, полученные при обследовании детей основной и контрольной группы с неэрозивным гастродуоденитом.
Мы выявили статистически значимо более низкие уровни общей Ig-расщепляющей активности и активности тиоловых ферментов после курса БАК «Бифиформ Малыш» у детей с неэрозивным гастродуоденитом. Также у детей основной группы после лечения повысилась активность сериновых протеиназ. Повышение данного показателя, скорее всего, является относительным и связано со снижением активности тиоловых протеолитических ферментов. Активность Ig-расщепляющих протеиназ в фекалиях детей на традиционной терапии статистически значимо не изменялась. Не было выявлено статистически значимых отличий в активности Igрасщепляющих ферментов у детей с эрозивным гастродуоденитом и ЯБДПК до и после курса традиционной терапии, как в основной, так и в контрольной группе. Таким образом, нами установлено, что на фоне приема БАК «Бифиформ Малыш» у детей с неэрозивным гастродуоденитом происходит раннее купирование диспепсии, что связано, на наш взгляд, с положительным влиянием пробиотика на состав кишечной микрофлоры, и устранением расстройств системы пищеварения, вызванных дисбактериозом кишечника. Снижение общей Ig-расщепляющей активности и активности тиоловых ферментов, вероятно, отражает процесс нормализации кишечного микробиоценоза. Отсутствие отличий в группах пациентов с эрозивным гас трод уоденитом и ЯБДПК, по-видимому, связано с недостаточным курсом назначения пробиотика. Скорее всего, более выраженные микробиологические нарушения в кишечнике у этих детей, возникшие на фоне основного заболевания, эрадикационной терапии, не успевают восстановиться за время госпитализации. Результаты применения БАК показали положительное влияние пробиотика на клинико-лабораторные показатели детей с неэрозивным гастродуоденитом. Динамика протеолитической активности ферментов после приема комплекса демонстрирует возможность использования определения Ig-расщепляющей активности фекалий в качестве маркера эффективности терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией // Журн. микробиол. — 2004. — № 1. — С. 84-92. 2. Мазанкова Л.Н., Шевелева С.А., Лыкова Е.А. Клиническое применение пробиотиков: систематизация препаратов и тактика назначения в детском возрасте: пособие для врачей. — М., 2005. — 37 с. 3. Lionetti E., Indrio F., Pavone L. et al. Role of probiotics in pediatric patients with Helicobacter pylori infection: a comprehensive review of the literature // Helicobacter. — 2010. — Apr;15(2). — P. 79-87. 4. Tsai C.C., Huang L.F., Lin C.C., Tsen H.Y. Antagonistic activity against Нelicobacter pylori infection in vitro by a strain of Enterococcus faecium TM39 // Int. J. Food Microbiol. — 2004. — Vol. 96. — № 1. — Р. 1-12. 5. Lin W.H., Lin C.K., Sheu S.J. et al. Antagonistic activity of spent culture supernatants of lactic acid bacteria against Helicobacter pylori growth and infection in human gastric epithelial AGS cells // J Food Sci. — 2009. — Aug; 74(6). — P. 225-30. 6. Collado M.C., Gonzales A., Gonzales R. et al. Antimicrobial peptides are among the antagonistic metabolites produced by Bifidobacterium against Нelicobacter pylori // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2005. — Vol. 25. — № 5. — Р. 385-391. 7. Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic Review: Are Probiotics Useful in Controlling Gastric Colonization by Helicobacter pylori? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 8: 1077-1086. 8. Усенко Д.В. Эффективность кисломолочного продукта, содержащего Lactobacillus casei DN-114 001, при H. pylori-инфекции у детей //Лечащий врач. — 2007. — 7. — С. 89-90. 9. Ушкалова Е.А. Комбинированные пробиотики в гастроэнтерологии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2008. — 2-3. — С. 25-30.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
21
Список литературы вы можете запросить в редакции «Вопросы детской диетологии», 2011.
П Е ДИА Т Р ИЯ
Исмайлов В. Э. Заведующий отделением «Областной иммунологический центр» ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница», г. Саратов
Оценка эффективности препарата Имунофан в лечении больных с инфекцией мочевыводящих путей Исмайлов Вячеслав Эйвазович / Ivavz@yandex.ru Ключевые слова: инфекция мочевыводящей системы, E.coli, стафилококки, иммунорегулирующий, гепатопротекторный.
Ismaylov V. E. Chief of the Regional Immunologic Center department «Saratov Regional Children’s Clinical Hospital» State health institution, Saratov
Assessment of the Imunofan preparation efficiency for patients with urinary tract infections Ismaylov Vyacheslav Eivazovich / Ivavz@yandex.ru Keywords: urinoexcretory system infection, E.coli, staphylococci, immunoregulatory, hepatoprotective.
Актуальность По данным литературы, частота инфекций мочевыводящей системы у девочек на первом году жизни — 2,7%, в дошкольном возрасте 4,7%, в школьном 1,2-1,9% всех девочек соответствующего возраста. У мальчиков начиная с 2х лет ИМС встречаются примерно в 10 раз реже чем у девочек. Анатомические особенности мочевыводящих путей у девочек (широкий и короткий мочеиспускательный канал) и предрасполагает к тому, что они болеют ИМС чаще, чем мальчики, так как при этих заболеваниях преобладает восходящая инфекция. В период новорожденности и раннем возрасте доминирующим возбудителем при ИМС является Е.соli, тогда как в школьном возрасте у девочек в 30% случаев ИМС высевают из мочи разные виды стафилококков, а у маль-
чиков — протеев. К сожалению, в последние 10 лет у старших школьников возросла частота ИМС специфичес-кой этиологии — гонорейной, трихомонадной, хламидийной. Предрасполагающими факторами к развитию ИМС, помимо возраста и пола являются нарушения мочеиспускания, в частности при нейрогенном мочевом пузыре, пузырномочеточниковый рефлюкс, пороки развития мочевой системы, хронические запоры, фимоз, иммунная недостаточность, кишечные дисбактериозы, дефекты ухода за ребенком (длительное нахождение ребенка в памперсах). В случае хронизации заболевания, лечение больных с данной патологией представляет достаточно сложную социально значимую задачу. Используемые в настоящее время методы медикамен-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
22
тозного лечения, включающие антибиотики и уросептики, интерфероногены и индукторы интерферона, не всегда приводят к желаемому результату. В связи с этим целесообразным является разработка и внедрение в клиническую практику новых препаратов и способов лечения бактериальной инфекции, в частности лекарственных средств воздействующих на иммунную систему организма. Имунофан — лекарственный препарат нового поколения, обладающий уникальными свойствами восстанавливать две важнейшие системы защиты: иммунную и антиокислительную. Действующее начало препарата — короткий регуляторный пептид оригинальной структуры. Попадая в организм, он активирует клетки-мишени и разрушается до составляющих его естественных
ПЕДИАТРИЯ
аминокислот. Препарат обладает иммунорегулирующим, детоксикационным и гепатопротекторным действием. Доказано, что Имунофан корригирует иммунологический статус организма и купирует метаболические нарушения, что дает возможность широкого применения в составе комплексной терапии различных заболеваний. В литературе представлены обнадеживающие результаты применения данного препарата в лечении гнойносептических осложнений, тяжелых ожогов кожи, стрессовых расстройствах (М.И. Серый и др.,2002; В.А. Комаров, 2002), в сочетании с химиотерапией при злокачественных опухолях (Л.В. Платинский и др., 2002), Имеются единичные сообщения об эффективном применении имунофана в офтальмологии в лечении эндогенных увеитов у детей (Л.А. Катаргина, 2002; Т.В. Сидорова, 2002). Цель настоящего исследования заключается в: 1. Оценке эффективности препарата Имунофан в лечении пациентов с реци-
дивирующими циститами бактериальной этиологии на основе клинических исследований. 2. Определением безопасности применения препарата Имунофан у детей. 3. Выявлении побочных и нежелательных действий препарата Имунофан. Материал и методы Под наблюдением находилось 20 пациентов (16 девочек и 4 мальчика). Возраст больных колебался от 2 до 15 лет. У всех больных диагностированы хронические циститы, рецидивирующее течение. Сроки заболевания от начала появления острых симптомов до обращения в областную поликлинику (поликлиническое отделение ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница») составили от 2 до 30 дней. Следует отметить, что все пациенты до обращения в областную поликлинику (больницу) безуспешно лечились в условиях участковых поликлиник города и сельских врачебных амбулаториях традиционными препаратами (фурадонин, фурагин, ко-тримоксазол) и народными средствами.
Таблица 1. Субъективные симптомы больных с циститами Сроки наблюдения До лечения (N, %)
Через 7 дней после начала лечения
Через месяц после начала лечения
Болевой синдром
20 (100%)
-
-
Резь и жжение при мочеиспускании
18 (90%)
-
-
Императивные позывы
20 (100%)
1 (5%)
-
2 (10%)
-
-
Странгурия
Объективные симптомы больных с циститами Гипертермия
8 (40%)
1 (5%)
-
Поллакиурия
15 (75%)
1 (5%)
-
Мутная моча
20 (100%)
1 (5%)
-
Более 100000
-
20 (100%)
-
-
9 (45%)
5 (25%)
1(10%)
Количество колоний одного вида микроорганизмов в 1мл мочи Недержание мочи
Педиатрия / 2012 / Номер 1
23
У 5 больных процесс имел типичное рецидивирующее течение с обострениями на фоне каждого эпизода острой вирусной инфекции в любое время года время года. У подавляющего числа больных с циститами присутствовал болевой синдром в надлобковой области, императивные позывы. При бактериологическом исследовании мочи у больных с рецидивирующими циститами определяли количество колоний микроорганизмов одного вида в 1мл мочи полученной при свободном мочеиспускании. Диагностически значимой бактериурией считают обнаружение более 100 000 колоний микроорганизмов одного вида в 1 мл мочи полученной при свободном мочеиспускании. У наблюдаемых пациентов этот показатель составлял от 200 000 до 1 000 000. Симптомы острого воспаления мочевого пузыря: болевого синдрома, поллакиурии, ночного недержания мочи. Больные с рецидивирующими циститами предъявляли жалобы на недержание мочи, резь и жжение при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание малыми порциями, неудержание мочи днем и/или ночью, нарушение самочувствия. Бактериальная этиология воспалительного процесса подтверждалась у всех пациентов основной группы (20 больных) данными лабораторных исследований. По данным бактериологических исследований, проведенного до назначения лечения, колонии Е.Coli обнаружены у 15 (75%) пациентов, протей — у 2 (10%), клебсиелла — у 2 (10%), сапрофитный стафилококк — у 1 (5%) больного. Лечение пациентов включало препарат Имунофан на фоне базисной терапии. Имунофан применяли ректально в виде ректальных суппозиториев 1 раз в сутки, ежедневно вечером (10 свечей на курс). В качестве базисного традиционного фонового лечения применяли монурал (или фурагин, фурадонин) внутрь, инстилляции мочевого пузыря с амикацином и протарголом 1%. В качестве дополнительного средства лечения использовались отвары цветов ромашки, корня солодки, травы тысячелистника.
П Е ДИА Т Р ИЯ
Результаты Эффективность лечения оценивали по следующим критериям: 1. По сроки купирования расстройств мочеиспускания. 2. Исчезновение субъективных симптомов 3. Результаты бакпосева. Частота субъективных и объективных симптомов у больных с рецидивирующими циститами до и после лечения отражена в табл. 1 Данные таблицы показывают, что у подавляющего числа больных применение препарата Имунофан на фоне базисной терапии к 7 дню после начала лечения привело к значительному уменьшению субъективных симптомов заболевания. На фоне лечения у 20 пациентов полностью купировался болевой синдром, у 19 больных (95%) отмечено исчезновение дизурических симптомов. В значительной степени улучшилось самочувствие больных. До 7 дня от начала лечения у всех пациентов нормализовалась температура. На фоне комплексного лечения, вклю-
чающего препарат Имунофан, зарегистрировано исчезновение бактериурии в 1мл мочи полученной при свободном мочеиспускании уже к 7 дню от начала лечения и через 1 месяц. Нормализовались общие анализы мочи. Выводы: 1. Результаты данного исследования показывают, включение в комплексное лечение рецидивирующего цистита бактериальной этиологии отечественного препарата Имунофан оказывает положительный эффект, способствуя купированию воспалительного процесса. 2. Препарат хорошо переносится больными. 3. Аллергических проявлений на препарат Имунофан, применяемый в виде ректальных суппозиториев, в нашем исследовании не отмечено. 4. В процессе исследования не было выявлено побочных явлений и нежелательных последствий, что доказывает хорошую переносимость и высокую безопасность препарата Имунофан. 5. У большинства больных с рецидивирующими циститами бактериальной этиологии на фоне лечения препаратом
Имунофан отмечается исчезновение субъективных симптомов: рези и жжения при мочеиспускании, странгурии, императивных позывов, болевого синдрома. 6. Отмечается достоверное улучшение объективной картины — исчезновение колоний микроорганизмов в 1 мл мочи полученной при свободном мочеиспускании. 7. Препарат Имунофан рекомендуется к применению у больных с хроническими рецидивирующими циститами бактериальной этиологии, так как значительно снижает сроки заболевания, способствует улучшению самочувствия, повышению работоспособности пациентов и улучшает качество их жизни. ЛИТЕРАТУРА. 1. Лойман Э., Цыгина А.Н., Саркисян А.А.. Детская нефрология М: Литерра, 2010. 390 с. 2. Баранов А.А., Володин Н.Н., Самсыгина Г.А. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний в двух книгах. (книга 1) М.: Литерра, 2007. — 1163 с. 3. Н.П.Шабалов детские болезни Т. 2. Санкт-Петербург, 2009. – С.916.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
24
ПЕДИАТРИЯ
Камалова А.А. ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» МЗ и СР РФ ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Функциональное состояние слизистой желудка у детей с хронической гастродуоденальной патологией А.А. Камалова, e-mail: aelitakamalova@gmail.com
Kamalova A.A. Kazan State Medical University, State Government-Financed Educational Institution of Higher Education of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Functional state of the mucous membrane of the stomach in children with chronic gastroduodenal pathology Kamalova A.A., e-mail: aelitakamalova@gmail.com
По данным Всероссийской диспансеризации детей (2007) патология органов пищеварения занимает 3-е место в структуре общей заболеваемости; ее распространенность, согласно эпидемиологическим исследованиям, колеблется в разных регионах страны от 210 до 420%о [1]. Многими исследователями отмечается изменение морфогенеза и характера течения гастроэнтерологической патологии, выражающееся ранним дебютом, отсутствием типичной клинической симптоматики, нередко малосимптомным течением, ростом деструктивных и атрофических поражений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) [2-5]. Единственным достоверно значимым диагностическим критерием гастродуоденальной патологии (ГДП) попрежнему является эндоскопическое и гистологическое исследования. Точных клинических и лабораторных маркеров,
позволяющих определить наличие того или иного заболевания желудка и ДПК без инвазивных методов обследования на настоящий момент в литературе не описано. В качестве единственного исключения следует упомянуть GastroPanel, которая включает четыре биомаркера, определяемых в венозной крови: пепсиноген I (PGI), пепсиноген II, гастрин-17 (G-17) и антитела к Н.pylori (IgG и IgA). PGI или PGI/PGII являются маркерами состояния и функционирования слизистой тела желудка. G-17 — маркер слизистой антрального отдела. Наличие антител к Н.pylori свидетельствует о наличии хеликобактериоза. Данные показатели характеризуют функциональную активность всей слизистой желудка, позволяют выделить среди пациентов группы с возможными атрофическими изменениями СОЖ [6]. Работы, изучающие диагностические возможности данной тестовой системы
Педиатрия / 2012 / Номер 1
25
у детей, немногочисленны и неоднозначны [7-11]. Целью исследования явилась оценка клинико-прогностического значения функционального состояния СОЖ по данным определения уровней ПГI, Г-17 и IgG-антител к Н.pylori (антиНРIgG) в сыворотке крови при хронической гастродуоденальной патологии у детей. В исследование вошло 96 детей с ГДП, в возрасте от 7 до 17 лет. Неэрозивный гастродуоденит (НГД) был диагностирован у 61,5% пациентов, эрозивный гастродуоденит (ЭГД) — у 26%, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) — у 12,5%. В группу больных с ЭГД вошли: 8 детей с эрозивным гастритом, 17 детей с эрозивным дуоденитом. Среди детей с НГД преобладал гипертрофический вариант (62%). Согласно нашим данным гиперпепсиногенемия одинаково часто регистрировалась у детей с разными фор-
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица №1. Показатели ПГ I, Г-17 и антиНРIgG в зависимости от формы гастродуоденальной патологии Показатели
ПГД
ГГД
ЭГ
ЭД
ЯБДПК
n=22
n=37
n=8
n=17
n=12
73 (37-173)*
94 (31,8)
100 (28,5)
92,5 (56-178)
112,3 (42,28)
Г-17, пмоль/л
4,11 (1-92,3)
6 (0,68-82,3)
4,455 (1-46,7)
5,2 (1-40,7)
2 (0,87-57,2)
Титр антиНРIgG, ИФЕ
17 (4-105)
38 (5-121)
45,6 (41,6)
43 (26,7)
37,5 (27,1)
ПГ I, мкг/л
* — р<0,05 по сравнению со всеми группами
мами ГДП, в то время как низкие уровни ПГ I в сыворотке крови встречались только у пациентов с НГД: у 6 больных с поверхностным вариантом и 3-х пациентов с гипертрофическим вариантом (Рχ2=0,03). Повышенные показатели постпрандиального Г-17 отмечались у 24% обследованных детей, из них у 56,5% гипергастринемия сочеталась с диагностическими титрами антиНРIgG. Сниженные уровни постпрандиального Г-17 в сочетании с диагностическими титрами антиНРIgG, косвенно говорящие о наличии атрофических изменений в антральном отделе желудка, были зарегистрированы у 16,7% детей. При морфологическом исследовании биоптатов СОЖ этих пациентов атрофия антрума была подтверждена в 63,3% случаев. Диагностические титры антиНРIgG были обнаружены у 43,8% детей. Оценив уровень изучаемых показателей в зависимости от формы ГДП мы
выявили, что содержание ПГ I в сыворотке крови детей с поверхностным гастродуоденитом статистически значимо отличалось от показателей всех групп (р<0,05) (табл. 1). Мы наблюдали статистически значимо более высокий уровень профермента ПГ I у детей с диагностическими титрами антиНРIgG и установили взаимосвязь между его уровнем и титрами антиНРIgG (r=0,44; р<0,001). С целью оценки возможного использования изучаемых маркеров вместо эндоскопического исследования мы сопоставили результаты GastroPanel и данные ФЭГДС. По нашим данным, у части детей с выраженными эндоскопическими изменениями желудка и двенадцатиперстной кишки (42% больных ЯБДПК, 41% с эрозивным дуоденитом и 38% пациентов с эрозивным гастритом) серологические маркеры не выявили изменений. Следовательно, комплексная оценка уровней ПГ I, Г-17,
Таблица №2. Относительный риск и прогностическое значение показателей ПГ I, Г-17 и анти HPIgG Изменение показателей
Прогностическая ценность (%)
Относительный риск
95% ДИ
PPV
PNV
ПГ I Ç
53
78
2,4
1,16;4,95
Г-17 È
27
69
0,85
0,32;2,24
Г-17 Ç
10
69
0,32
0,05;2,18
антиНРIgG +
28
75
1,13
0,48;2,63
Педиатрия / 2012 / Номер 1
26
титров антиНРIgG не может полностью заменить ФЭГДС. Нами проведено катамнестическое наблюдение за 60 пациентами из 96 обследованных детей. У 38 пациентов в момент использования диагностической системы GastroPanel с помощью ФЭГДС диагностировался НГД, у 14 — ЭГД, у 8 — ЯБДПК. У большинства больных с НГД (n=33) эндоскопическая картина не претерпела изменений. У 11 пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны наблюдалась положительная динамика, при повторной госпитализации у них эндоскопически диагностировался только НГД (n=7 и n=4 соответственно). У 16 пациентов отмечалась отрицательная динамика, в частности у 8 больных наблюдался рецидив ЭГД (n=4) и обострение ЯБДПК (n=4). Кроме того, у 5 детей НГД трансформировался в эрозивный, а у 2 детей с ЭГД с течением времени обнаруживался язвенный дефект в ДПК, у 1 ребенка язвы определялись в желудке и ДПК. Необходимо отметить, что у подавляющего большинства детей с эрозивным гастродуоденитом и ЯБДПК проводилась эрадикационная терапия. Мы оценили значение изменений изучаемых показателей, а именно — повышения ПГ I, снижения и повышения уровня Г-17, обнаружения диагностических титров антиHPIgG у детей с ГДП для прогнозирования дальнейшего течения изучаемой патологии и определили относительный риск развития эрозивноязвенных поражений гастродуоденальной зоны (табл. 2). Выявлено, что у детей, имеющих высокий уровень ПГ I, имеется в 2,4
ПЕДИАТРИЯ
раза больший риск развития эрозивноязвенных изменений гастродуоденальной зоны в дальнейшем, чем у пациентов, имеющих нормальные показатели ПГ I. Наиболее высокую прогностическую ценность отрицательного результата (NPV) имели гиперпепсиногенемия и наличие диагностических титров антиHPIgG. Это означает, что определение у пациента с ГДП нормального содержания ПГ I и недиагностического уровня антиHPIgG исключает развитие эрозий и язв в желудке/ДПК в 75-78% случаев. Кроме того, выявленная нами прогностическая ценность положительного результата (PPV) гиперпепсиногенемии позволяет предположить развитие/рецидивирование воспалительно-деструктивных изменений в гастродуоденальной зоне в 53% случаев. Таким, образом, оценка функционального состояния слизистой оболочки желудка у детей, с помощью одновременного определения пепсиногена I, гастрина-17 и IgG-антител к H.pylori, позволяет оценить секреторный потенциал слизистой оболочки желудка, выявить атрофические изменения в антральном отделе желудка и прогнозировать течение хронической гастродуоденальной патологии у детей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Волков А.И. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии / А.И. Волков. — Педиатрия: «Здоровье детей шаг в будущее». — Ремедиум Приволжье, май-июнь 2007. — С. 73-76. 2. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. Варианты симптома боли при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. — 2004. — № 7. — С. 40-43. 3. Сичинава И.В., Горелов А.В. Возрастные особенности клинических и эндоскопических проявлений различных форм гастродуоденитов у детей. — Российский педиатрический журнал. — 2009. — № 6. — С. 15-19. 4. Цветкова Л.Н. и др. Достижения и перспективы развития детской гастроэнтерологии. — Вопросы детской диетологии. — 2009. — Т. 7, № 2. — С. 10-14. 5. Баранов А.А., Щербаков П.Л. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2008. — № 1. — С. 102-108. 6. Sipponen P. Возможности диагностики гастритов и атрофических гастритов с применением сывороточных биомаркеров // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2007: Материалы Славяно-Балтийского Форума. — Доступ: http://www.biohit.ru/.
7. Игуменова Е.Л. Особенности гастродуоденальной патологии, ассоциированной с инфекцией НР у детей с отягощенной наследственностью: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.47 / Е.Л. Игуменова; С.-Петерб. гос. пед. мед. акад. — СПб, 2006. — 26 с. 8. Koivusalo A.I. Is GastroPanel serum assay useful in the diagnosis of Нelicobacter pylori infection and associated gastritis in children? / A. I. Koivusalo // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2007. — Vol. 57. — № 1. — Р. 35-38. 9. GastroPanel: evaluation of the usefulness in the diagnosis of gastroduodenal mucosal alterations in children / G. Guariso [et al.] // Clin. Chim. Acta. — 2009. — Vol. 402. — № 1-2. — Р. 54-60. 10. Serum levels of pepsinogen 1, pepsinogen 2 and gastrin-17 in the course of Нelicobacter pylori gastritis in paediatrics / N. Kalach [et al.] // J. Paediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2004. — Vol. 39. — № 5. — P. 568-569. 11. Usefulness of a serological panel test in the assessment of gastritis in symptomatic children / G. L. de Angelis [et al.] // Dig. Dis. — 2007. — Vol. 25. — № 3. — Р. 206213.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
27
Опубликовано: «Здоровье человека» в ХХI веке. — Казань, 2011
П Е ДИА Т Р ИЯ
Камалова А.А., Булатов В.П., Удачина Э.И. Казанский государственный медицинский университет ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Диагностическое значение определения иммуноглобулин-расщепляющей активности копрофильтратов у детей с хронической гастродуоденальной патологией А.А. Камалова, e-mail: aelitakamalova@gmail.com Ключевые слова: общая иммуноглобулин (Ig)-расщепляющая активность копрофильтратов, протеолитическая активность фекалий, гастродуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, дети, Ig A-протеазы.
Kamalova A.A., Bulatov V.P., Udachina E.I. Kazan State Medical University
Immunoglobulin-degrading activity of coprofiltrates in children with gastroduodenal pathology Kamalova A.A., e-mail: aelitakamalova@gmail.com Keywords: total immunoglobulin-degrading activity of coprofiltrates, fecal proteolytic activity, gastroduodenitis, duodenal ulcer disease, children, IgA proteases
Тема «Дисбактериоз кишечника» является одной из самых дискуссионных в отечественной медицине. Подходы к вопросам, связанным с нарушением микрофлоры кишечника, в России и за рубежом различаются. Различия касаются в основном практических вопросов, связанных с диагностикой, профилактикой и лечением нарушений микрофлоры кишечника [1]. Несмотря на многообразие лабораторных методов оценки микробиоценоза кишечника, для диагностики дисбактериоза и выбора тактики лечения наиболее часто используют бактериологические методы исследования кала.
Они до сих пор существуют и широко применяются в практическом здравоохранении [7]. Но у данных методов, к сожалению, есть недостатки. Во-первых, бактериологическое исследование кала отражает микробный состав полостной флоры преимущественно дистальных отделов кишечника. Обычно метод предоставляет информацию о 15-20 видах микробов. Число культивируемых кишечных анаэробных бактерий не превышает 7-50% от предполагаемого их истинного количества. В тени остается около 500 видов анаэробов и состав тонкокишечной микрофлоры [2, 5].
Педиатрия / 2012 / Номер 1
28
Во-вторых, данный метод не дает качественной характеристики микробиоценоза. Хочется отметить, чтобы выделить всеми доступными современной медицине методами все возможные виды микрофлоры и составить их развернутую бактериологическую характеристику, потребовалось бы не менее одного года [2, 5]. В последнее время появились публикации, обсуждающие чувствительность микробиологического исследования кала на дисбактериоз. Так, в недавно опубликованной работе, выполненной под руководством проф. Козлова Р.С. [3], приводятся материалы о несоот-
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 1. Ig-расщепляющая активность фекалий у детей с гастродуоденальной патологией и контрольной группы (мгIg/час/г. кала) Группы детей с гастродуоденальной патологией Ig-расщепляющая активность
Неэрозивные гастродуодениты
Эрозивные гастродуодениты
ЯБДПК
Контрольная группа
Группа 1 N = 55
Группа 2 n=31
Группа 3 N=33
(К) n=14
Р
9,79 (2,64-21,91)
12,64 (3,178-21,05)
13,31 (5,363-28,58)
7,625 (2,386)
Р1-К<0,05 Р2-К<0,05 Р3-К<0,05 Р1-3<0,05 Р2-3>0,05 Р1-2>0,05
Металлозависимая
0 (0-12,58)
0 (0-13,785)
0,41 (0-8,9)
0 (0-6,39)
Р=0,231
Серино-вая
0,14 (0-8,58)
0,22 (0-15,34)
0,202 (0-3,634)
0 (0-7,53)
Р=1,000
5,018 (2,798)
Р1-К<0,05 Р2-К<0,05 Р3-К<0,05 Р1-3<0,05 Р2-3>0,05 Р1-2>0,05
Общая
Тиоловая
9,37 (0-17,48)
ветствии результатов классического анализа на дисбактериоз, полученных в трех разных лабораториях. Совпадение формулировок микробиологических заключений сразу во всех трех лабораториях отмечено лишь в одном случае из 24. Количество здоровых обследованных, имеющих нормофлору, варьировало от 12,5 до 41,7%, по данным разных лабораторий, что еще раз подтверждает отсутствие на сегодня четкой границы между микробиоценозом кала здоровых и больных лиц. Таким образом, авторами сделаны выводы о низкой диагностической ценности микробиологического исследования кала на дисбактериоз и нецелесообразности массового применения данного диагностического теста [3]. В одном руководстве для практических врачей также было отмечено, что чувствительность этого исследования не превышает 38% [9]. В связи с представленными фактами до сих пор ведется поиск наиболее информативного метода оценки микробиоценоза кишечника. В настоящее время идентифицирован ряд факторов кишечной микро-
11,65 (0-21,05)
12,28 (1,17-28,58)
флоры, обеспечивающих персистенцию и колонизацию симбионтной и условно-патогенной микрофлоры. К таким факторам относятся ферменты, способные расщеплять секреторные иммуноглобулины слизистых оболочек — IgA-протеазы [7]. Патогенность микробных протеиназ обусловлена не только их деградирующей активностью в отношении антител. Они также способны непосредственно повреждать эпителиальные клетки слизистых оболочек и активировать гемокоагуляционные механизмы в очаге воспаления [4, 10, 11]. В связи с чем в последнее время были предложены и апробированы скрининговые биохимические методы оценки состояния микробиоценоза кишечника по уровню протеолитической, иммуноглобулин (Ig)-расщепляющей активности супернатантов фекалий [5]. Эти методы диагностики дисбиоза основаны на том, что различные таксономические виды бактерий, колонизирующие разные отделы кишечника, обладают неодинаковой протеолитической способностью. Как правило, индигенная микрофлора кишечника человека и его фекалий, в частности бифидо- и лактофлора, обладает
Педиатрия / 2012 / Номер 1
29
выраженной сахаролитической, нежели протеолитической активностью. Протеолитическая активность, в том числе Ig-расщепляющая, выявлена у многих видов патогенных и условно-патогенных бактерий, грибов и простейших. Поэтому возрастание суммарной протеолитической активности супернатантов фекалий тесно связано как с увеличением количественного содержания многих видов условно-патогенных бактерий в кишечнике, так и с возрастанием доли бактерий, продуцирующих протеолитические энзимы [5, 8]. В доступной литературе мы не нашли публикаций об использовании метода определения Ig-расщепляющей активности копрофильтратов детей с хронической гастродуоденальной патологией. Нами исследована Ig-расщепляющая активность фекалий 119 больных с гастродуоденальной патологией и 14 условно-здоровых детей (контрольная группа), в возрасте от 7 до 17 лет. Обследованы 62 девочки (52%) и 57 мальчиков (48%) с гастродуоденальной патологией, 8 девочек (57%) и 6 мальчиков (43%) контрольной группы.
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 2. Частота выделения ферментов по типу активных центров у детей с гастродуоденальной патологией Группы детей с гастродуоденальной патологией Ig-расщепляющая активность ферментов
Неэрозивные гастродуодениты
Эрозивные гастродуодениты
ЯБДПК
Контрольная группа
Группа 1 n = 55
Группа 2 n=31
Группа 3 n=33
(К) n=14
Р
N
%
n
%
n
%
N
%
Металлозависимая
26
47,3
15
48,4
24
72,7
6
42,9
Рχ2=0,107
Сериновая
34
61,8
19
61,3
21
63,6
6
42,9
Рχ2=0,785
Тиоловая
53
96,4
28
90,3
33
100
13
92,9
-*
* — не выполняются условия, необходимые для использования критерия χ2
Исследование Ig-расщепляющей активности фекалий проводилось на базе ЦНИИЛ ГОУ ДПО КГМА. Использовали способ определения Ig-расщепляющей активности копрофильтратов на основе твердофазного иммуноферментного анализа [5]. Определялась общая активность и активность ферментов по классам активных центров (сериновые, тиоловые и металлзависимые). Кал для исследования собирали при поступлении в стационар до начала терапии. В зависимости от типа гастродуоденальной патологии 1-ю группу составили 55 детей с неэрозивными гастродуоденитами, 2-ю группу — 31 ребенок с эрозивными гастродуоденитами, 33 пациента с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) вошли в 3-ю группу. Показатели больных сравнивали с показателями условно-здоровых детей (табл. 1). Мы выявили, что показатели группы детей с неэрозивными гастродуоденитами статистически значимо отличались от показателей больных ЯБДПК по общей протеолитической активности и активности тиоловых ферментов. К тому же, активность данных ферментов во всех трех группах больных детей статистически значимо отличалась от активности Ig-расщепляющих протеаз в группе контроля. Необходимо отметить, что ферменты тиолового типа вносили наибольший
«вклад» в протеолитическую активность фекалий. По данным литературы, увеличение активности тиоловых ферментов связывается с дефицитом бифидо- и лактофлоры, преобладанием E. coli с атипичными свойствами, либо с массивным ростом микробов рода Proteus [8]. Не у всех детей регистрировалась активность металлозависимых, сериновых и тиоловых ферментов одновременно. В таблице 2 показана частота выделения ферментов с разными активными центрами из фекалий детей с гастродуоденальной патологией и контрольной группы. По нашим данным тиоловые протеазы регистрировались в кале чаще ферментов металлозависимого и серинового типа. Так, например, в группе ЯБДПК активность тиоловых ферментов определялась у 100% больных. Статистически значимых отличий при сравнении частоты выявления активности металлозависимых и сериновых протеаз между группами детей с гастродуоденальной патологией и контрольной выявлено не было. Известно, что Lamblia intestinalis вырабатывает тиоловые протеазы, способные расщеплять плазменные и секреторные иммуноглобулины. Кроме того, при лямблиозе вторично развивается дисбактериоз кишечника. В зависимости от наличия лямблиоза кишечника дети с неэрозивными гастродуодени-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
30
тами были разделены на две группы (табл. 3). Мы не выявили статистически значимых различий в общей протеолитической активности и активности тиоловых протеаз у детей с неэрозивными гастродуоденитами в зависимости от наличия лямблиоза кишечника. Однако уровни металлозависимых и сериновых Ig-расщепляющих ферментов были ниже у детей с лямблиозом. Вероятно, это связано с вторичной ферментной недостаточностью, возникающей вследствие жизнедеятельности лямблий, так как в протеолитическую активность кишечника вносят вклад ферменты не только микробного, но и эндогенного происхождения. Нами проведена оценка взаимосвязи между протеолитической активностью фекалий и характером абдоминального болевого синдрома, а также клиническими данными, указывающими на явления диспепсии, хронической интоксикации, дефицит микронутриентов. Клинические признаки дефицита микронутриентов включали: сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос, ломкость ногтей, хейлит («заеды»). Нами выявлена умеренная положительная корреляционная связь между выраженностью признаков дефицита микронутриентов, общей (r=0,294 р=0,001) и тиоловой (r=0,322, р<0,001) Ig-расщепляющей протеолитической ак-
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 3. Ig-расщепляющая активность фекалий детей с неэрозивными гастродуоденитами в зависимости от наличия лямблиоза кишечника (мгIg/час/г. кала)
Ig-расщепляющая активность
Нет лямблиоза кишечника
Лямблиоз кишечника
Р
Группа 1 n=21
Группа 2 n=15
9,74 (2,64-13,414)
9,66 (7,47-20,07)
Р=0,470
0 (0-12,576)
0,41 (0-9,6)
Р=0,045
Сериновая
0,013 (0-3,35)
0,56 (0-8,58)
Р=0,049
Тиоловая
9,43 (0-10,09)
8,665 (3,994)
Р=0,676
Общая Металлозависимая
Таблица 4. Ig-расщепляющая активность супернатантов фекалий в зависимости от степени дисбактериоза кишечника (мгIg/час/г. кала) Степень дисбактериоза Ig-расщепляющая активность
0-я степень
1-я степень
2-я степень
Группа 1 N=8
Группа 2 n=15
Группа 3 n=7
Общая
15,8 (5,772)
9,84 (8,01-14,151)
13,963 (7,63-28,58)
Р=0,182
Металлозависимая
0,56 (0-7,17)
0 (0-8,9)
0,518 (0-1,02)
Р=0,312
0 (0-5)
0,099 (0-3,35)
0 (0-0,202)
Р=0,179
13,41 (5,815)
9,134 (3,645)
13,29 (7,63-28,58)
Р=0,166
Сериновая Тиоловая
тивностью у детей с гастродуоденальной патологией. Наряду с определением Ig-расщепляющей протеолитической активности супернатантов фекалий, части детей (30 человек) было проведено рутинное микробиологическое исследование кала на дисбактериоз. Результаты микробиологического исследования кала интерпретировались на основании данных о качественном и количественном составе основной микрофлоры
Р
толстого кишечника здоровых людей (КОЕ/г фекалий), рекомендованных в отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». ОСТ 91500.11.0004-2003 [3]. У 50% пациентов диагностировался дисбактериоз кишечника 1-й степени, у 23% — 2-й степени. 27% пациентов имели нормальные показатели микробиоценоза кишечника. У детей с первой степенью дисбактериоза кишечника снижение содержания
Педиатрия / 2012 / Номер 1
31
бифидобактерий отмечалось у 47% больных, лактобактерий — у 27%, типичных эшерихий — у 67%, у одного ребенка отмечалось повышение содержания E. coli со сниженными ферментативными свойствами. У детей со второй степенью нарушения микроэкологии кишечника отмечался рост условно патогенной микрофлоры. Выделялись как отдельные представители: Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Moraxella morganii, сульфитредуцирующие клостридии, так и ассоциации микробов: Staphylococcus aureus + грибы Candida, Staphylococcus aureus + сульфитредуцирующие клостридии. У одного ребенка отмечался повышенный рост лактозонегативных эшерихий. Параллельно выявляли снижение бифидобактерий у 57% больных, лактобактерий и типичных эшерихий — у 14%. По нашим данным протеолитическая активность статистически значимо не изменялась в зависимости от степени микроэкологических нарушений, выявленных рутинным исследованием кала на дисбактериоз (табл. 4). Полученные результаты еще раз подтверждают, что рутинные бактериологические методы, основанные на выделении из фекалий различных представителей аэробных и анаэробных видов, не позволяют достоверно определить качественные изменения микрофлоры различных отделов кишечника и диагностировать состояние микробиоценоза кишечника. В пользу наличия нарушений микрофлоры кишечника у большинства детей с нормальными, по данным рутинного исследования кала на дисбактериоз, анализами, говорят не только высокие цифры протеолитической активности супернатантов фекалий, но и ряд клинических данных. Так, у 3 из 8 детей, с отсутствием изменений в анализе кала на дисбактериоз, выявлена ЯБДПК, из них у двоих пациентов — в стадии рубца (в сочетании с эрозивным бульбитом у одного пациента), у одного ребенка в двенадцатиперстной кишке обнаружены свежие, «целующиеся» язвы на фоне эрозивного гастрита. У всех 8 детей были выявлены признаки хронической неспецифической интоксикации, у половины обследованных — признаки гиповитаминоза. Один
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 5. Структура гастродуоденальной патологии в зависимости от степени дисбактериоза кишечника Гастродуоденальная патология
n
Неэрозивные гастродуодениты
3
Эрозивные гастродуодениты
2
ЯБДПК
3
Неэрозивные гастродуодениты
9
Эрозивные гастродуодениты
3
ЯБДПК
3
Неэрозивные гастродуодениты
2
Эрозивные гастродуодениты
2
ЯБДПК
3
ребенок с нормальными результатами анализа кала на дисбактериоз, госпитализировался в течение последних 3 лет семь раз с диагнозом ЯБДПК, и каждый раз получал эрадикационную терапию и антисекреторные препараты. Пробиотики и пребиотики этому ребенку не назначались. В таблице 5 показана структура гастродуоденальной патологии в зависимости от степени дисбактериоза кишечника. Таким образом, мы выявили, что в фекалиях детей с гастродуоденальной патологией в основном регистрировалась активность всех типов протеиназ. Независимо от типа гастродуоденальной патологии активность тиоловых протеиназ регистрировалась в кале чаще других, и их вклад в общую Ig-расщепляющую активность был наибольшим. Нами установлено, что общая и тиоловая протеолитическая активность в группах детей с гастродуоденальной патологией статистически значимо выше (р<0,05), чем в контрольной группе. Кроме того, установлены статистически значимые отличия в общей протеолитической активности и активности тиоловых ферментов между группами детей с неэрозивными гастродуоденитами и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. У детей с лямблиозом кишечника активность металлозависимых и сериновых Ig-расщепляющих ферментов была
Степень дисбактериоза
0
1 ст.
2 ст.
статистически значимо ниже (р=0,045, р=0,049 соответственно), чем у детей с отсутствием простейших. Мы связываем эти изменения с вторичной ферментативной недостаточностью, возникающей на фоне лямблиоза кишечника. Обнаружены умеренные положительные корреляционные связи между выраженностью признаков дефицита микронутриентов и общей, а также тиоловой Ig-расщепляющей активностью фекалий у детей с гастродуоденальной патологией. Видимо, с утяжелением нарушений микробиоценоза становятся более выраженными признаки дефицита микронутриентов. Таким образом, на основании проведенного исследования, мы можем заключить, что оценка Ig-расщепляющего потенциала фекалий детей с гастродуоденальной патологией, позволяет диагностировать как дисбиотические изменения у детей с хронической гастродуоденальной патологией, так и предположить глубину поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Агапова О.В., Бондаренко В.М. Бактериальные IgА протеазы // Журн. Микробиологии. — 1998. — № 2. — С. 121-125. 2. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз кишечника. — СПб: Питер, 2008.
3. Барсук А.Л., Сумина А.В., Кузин В.Б., Козлов Р.С. Практическое обоснование низкой диагностической ценности микробиологического исследования кала на дисбактериоз.// Вопросы диагностики в педиатрии. — 2009. — № 2 — С. 7-11. 4. Бондаренко В.М., Шахмарданов М.З. Шигеллезы: теория и практика. — М., 2002. — С. 44-58. 5. Зинкевич О.Д., Тюрин Ю.А., Сафина Н.А. Скрининговая диагностика дисбактериоза кишечника человека по уровню активности протеолитических ферментов в копрофильтратах: методические рекомендации. — Казань, 2003. 6. Маянский А.Н. Реальность побеждает иллюзии // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2009. — Т. 1, № 2. — С. 5-6. 7. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, утвержден Приказом Министерства здравоохранения РФ № 231 от 09.06.2003). 8. Тюрин Ю.А. Протеиназная активность микрофлоры кишечника при острых кишечных инфекциях у детей: автореф. дисс. … канд. мед. наук. — Казань, 2003. 9. Урсова Н.И. Нарушения микрофлоры и дисфункции билиарного тракта у детей: Руководство для практикующих врачей / под ред. Г.В. Римарчук. — М.: Прототип, 2005. — 224 с. 10. Azghani A.O., Gray L.D., Johnson A.R. A bacterial protease perturbs the paracellular barrier function of transporting epithelial monolayers in culture // Infect. Immun. — 1993. — Vol. 61. — № 6. — P. 2681-2686. 11. Hutton D.A., Pearson J.P., Allen A., Foster S.N. Mucolysis of the colonic mucus barrier by faecal proteinases: inhibition by interacting polyacrylate // Clin Sci (Colch). — 1990. — Vol. 78. — № 3. — P. 265-271. 12. Williams A.G., Coombs G.H. Multiple protease activities in Giardia intestinalis trophozoites // Int. J. Parasitol.
— 1995 — Vol. 25(7) — Р. 771-778.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
32
Статья опубликована в «Российском педиатрическом журнале», 2010, № 4.
ПЕДИАТРИЯ
Савлевич Е.Л МУ ГКБ №40, г. Екатеринбург
Применение современного назального деконгестанта Cнуп с морской водой в симптоматической терапии ОРВИ Савлевич Елена Леонидовна / gkb40@gkb40.ur.ru Ключевые слова: цилиарная активность, ксилометазолин гидрохлорид, восстановление носового дыхания.
Savlevich E.L. Yekaterinburg city clinical hospital No.40 municipal institution
Application of modern nasal decongestant Snoop with seawater in symptomatic therapy of ARVIY Savlevich Yelena Leonidovna / e-mail: gkb40@gkb40.ur.ru Keywords: ciliary activity, Xylometazoline hydrochloride, restoration of nasal breathing.
Воспалительные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей являются самыми распространенными и занимают лидирующее положение по обращаемости за врачебной помощью, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств среди детского и взрослого населения [1, 2]. На их долю приходится до 90% всей инфекционной патологии [3]. Несмотря на этиологический полиморфизм (известно более 200 возбудителей респираторных инфекций), основу клинической картины составляют два основных синдрома: общей интоксикации различной степени выраженности и катаральный синдром поражения респираторного тракта на различных его уровнях [4, 5, 6]. Самым распространенным является катаральный ринит [7]. Через полость носа в сутки, в среднем, проходит около 17000 л. воздуха. При этом на поверхности слизистой оболочки оседает примерно 60% микроорганизмов вдыхаемого воздуха. При ослаблении защитных барьеров слизистой носа или их несоответствии
вирулентности инфекционных агентов происходит развитие острого воспалительного процесса в эпителиальном слое с последующими морфологическими изменениями, в виде десквамации эпителиальных клеток, ультраструктурных изменений поверхности респираторных клеток и самих ресничек, что приводит к нарушению функции мукоцилиарной транспортной системы уже через несколько часов после начала острого ринита [8]. Вазодилатация с повышением проницаемости сосудистой стенки, клеточной инфильтрацией, гиперпродукцией желез слизистой носа клинически проявляется заложенностью носа, ринореей, которые наряду с чиханием и зудом в носу являются основными симптомами инфекционного ринита. При расширении пещеристых венозных сплетений и переполнении их кровью происходит резкое увеличение толщины слизистой оболочки, размеров носовых раковин, которые набухают настолько, что полностью закрывают носовые ходы и ведут к обструкции полости носа. В результате отека нарушается деятель-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
33
ность соустьев околоносовых пазух и слуховой трубы, что, в свою очередь, запускает порочный круг патологических процессов в околоносовых пазухах и полости среднего уха: снижение парциального давления, увеличение отечности, появление транссудата, нарушение двигательной активности мерцательного эпителия [8]. Как следствие создаются условия для развития острого воспаления среднего уха и придаточных пазух носа, которые, как правило, имеют бактериальную этиологию. В большинстве случаев терапия пациентов с острыми воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей носит преимущественно симптоматический характер. Около 80% пациентов указывают, что наибольший дискомфорт, ухудшающий качество жизни приносит ощущение заложенности носа [9]. Поэтому первостепенной задачей является восстановление носового дыхания. Кроме того, в условиях резкого угнетения или прекращения цилиарной активности мерцательного эпителия инфекционные агенты, частички густой
П Е ДИА Т Р ИЯ
Рисунок 1. Динамика выраженности назальной обструкции (по оси ординат — баллы). 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00
Группа I
0,80 0,60
Группа II
0,40 0,20 0,00 день 1
день 2
день 3
Группа II день 4
день 5
день 6
день 7
Группа I день 8
день 9
день 10
Рисунок 2. Частота приема сосудосуживающих капель 3,5
3
2,5
частота применения
слизи задерживаются на поверхности слизистой полости носа. Больному необходимо облегчить носовое дыхание и элиминацию выделений из полости носа, назначив местные сосудосуживающие средства и ирригационную терапию. На отечественном рынке лекарственных препаратов в настоящее время предлагается широкий выбор назальных деконгестантов (от congestion — застой), которые являются α-адреномиметиками, стимулируют адренергические рецепторы гладких мышц стенок сосудов, вызывая вазоконстрикцию и уменьшение кровенаполнения слизистой оболочки тем самым устраняя заложенность слизистой носа. Наиболее популярным веществом, используемым в качестве деконгестанта и входящим в состав многих сосудосуживающих капель, является ксилометазолин — селективный α2-адреномиметик средней продолжительности действия (8-10 часов). Длительный эффект α2-адреномиметиков объясняется их замедленным выведением из полости носа вследствие уменьшения кровотока в слизистой оболочке. Имеются данные, что кратковременный курс лечения ксилометазолином не приводит к значительным функциональным и морфологическим изменениям в слизистой оболочке носа [10]. Использование деконгестантов сопровождается сухостью слизистой. Поэтому перспективным является использование средств, которые наряду с действующим веществом содержат увлажняющие компоненты, способствующие очищению полости носа от густого слизисто-гнойного содержимого и восстанавливающие функцию реснитчатого эпителия [11]. При этом усиливается терапевтический эффект деконгестантов и предотвращается развитие медикаментозного ринита. Ирригационная терапия включает в себя целую группу различных методов промывания полости носа и орошения ее слизистой оболочки различными солевыми и буферными растворами — назальный душ, назофарингеальные ванночки, метод перемещения по Proetz (А.С. Лопатин). Орошение полости носа с помощью интраназальных аэрозолей и спреев значительно проще в исполне-
2
1,5
Группа I
1
Группа II
0,5
0 день 1
день 2
день 3
день 4
день 5
день 6
нии, может проводиться в любое время и не требует специальных приспособлений [12]. В последнее время популярность приобрели препараты на основе морской воды, так как содержащиеся в ней соли и микроэлементы (Са, Fе, К, Мg, Сu и другие) способствуют повышению двигательной активности ресничек, активизации репаративных процессов в клетках слизистой оболочки носа и нормализации функции ее желез. Преимущество использования препарата в форме спрея состоит в том, что перенос лекарственного средства осуществляется непосредственно к пораженным клеткам органа-мишени, где создается высокая его концентрация, увеличивается активная поверхность лекарственного вещества, депонирование его в богатом сосудами подслизистом
Педиатрия / 2012 / Номер 1
34
день 7
день 8
день 9
день 10
слое. Это предупреждает рассеивание препарата по всему организму или перераспределение его по другим органам и тканям, резко сокращается возможность потери его за счет его метаболической конверсии. Препаратом, сочетающим в своем составе ксиметазолина гидрохлорид и морскую воду и выпускающимся в виде назального спрея, является СНУП. Оценка эффективности и безопасности использования комбинированного препарата СНУП для симптоматической терапии острого катарального ринита на фоне ОРВИ у взрослых легла в основу данного исследования. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 50 пациентов с ОРВИ (21 мужчина и 29
ПЕДИАТРИЯ
женщин) в возрасте от 18 до 74 лет (средний возраст 41,1±13,7) в эпидемические сезон 2009-2010 гг. в остром периоде болезни (на 1-2-й день от начала заболевания), средней степени тяжести при отсутствии бактериальных осложнений. Критериями исключения из исследования являлись: отказ пациентов от участия в исследовании, возраст менее 18 лет, больные с тяжелыми и осложненными формами ОРВИ, сопутствующими заболеваниями печени, почек, сердечнососудистой системы в стадии суб- и декомпенсации, онкологическими заболеваниями, беременностью, хронической патологии ЛОР органов, индивидуальной непереносимостью компонентов препарата. Диагноз ставился на основании комплексного клинико-анамнестического обследования, включая эпидемические (эпидемиологическая вспышка, семейные очаги, контакт с больными ОРВИ) данные, тщательный сбор анамнеза на предмет отсутствия хронической патологии ЛОР органов и аллергических реакций на лекарственные препараты, данных ЛОР осмотра. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую — составили 25 больных ОРВИ, получавших в качестве сосудосуживающего средства СНУП 0,1%, спрей по 1 дозе 3 раза в сутки. Пациенты второй группы (сравнения) в количестве 25 человек, с этой целью использовали галазолин 0,1%, также содержащий ксилометазолина гидрохлорид, в виде капель (по 2-3 капли в каждую ноздрю 3 раза в сутки). Всем пациентам был предписан постельный режим, витаминизированная диета, обильное теплое питье (чай с лимоном, малиной, фруктовые соки), по необходимости проводилась традиционная симптоматическая терапия. Продолжительность приема сосудосуживающих препаратов зависела от клинической симптоматики в каждом конкретном случае, но была не более 7-10 дней. Контроль эффективности лечения включал ежедневный осмотр больных, измерение температуры тела, общие лабораторные анализы с отражением объективного состояния и субъективных данных в индивидуальной карте пациента. Степень проявления клинических
симптомов проводилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) с выраженностью симптомов от 0 до 3 баллов [13]. Оценка клинической эффективности исследуемого препарата осуществлялась на основании динамики наступления субъективного и объективного улучшения состояния больных и отсутствии осложнений. Определяли степень заложенности носа, ринореи при эндовидеоскопическом исследовании ЛОР органов, одновременно прослеживая динамику выраженности и длительности остальных клинических признаков ОРВИ. Сравнительный анализ параметрических признаков проводился с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим поиском межгрупповых различий критерием Шеффе. Анализ непараметрических количественных признаков проводился с помощью критерия Крускала-Уоллиса с последующим поиском межгрупповых различий критерием Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Выраженность воспалительных изменений и суммарная оценка тяжести перед началом лечения были практически одинаковы в обеих группах. Использование СНУПа привело к более раннему исчезновению катарального синдрома. Если на первые сутки выделения из носа отмечались у 90,6% больных, на четвертый день около 70% случаев они исчезали, с полным отсутствием данного симптома на седьмой день (100%). Заложенность носа в этой группе в 83,3% случаях прошла на шестой и полностью в 100% случаях на седьмой день заболевания, что свидетельствует о прекращении воспаления слизистой носа. Во второй группе ринорея в среднем прекращалась на восьмые сутки (72% человек), в 12% случаях ринорея сохранялась на девятый день наблюдения. Полное отсутствие этого симптома в группе наблюдалось на десятый день. Заложенность носа сохранялась на восьмой день наблюдения в 40% случаях, на девятый — в 24%, а полное регрессирование назальной обструкции наблюдалось на десятые сутки (рис.1). Средняя час тота применения СНУПа одним пациентом по дням заболевания составила: на первые сутки —
Педиатрия / 2012 / Номер 1
35
3,0; на третьи — 2,4 раза, на пятые — 1,3 и шестые — 0,7 (на ночь). Частота приема галазолина на третьи сутки составляла 2,8, на пятые — 2,2, на седьмые — 1,9 (рис. 2). То есть, использование СНУПа в первые дни болезни дает возможность, добившись клинического результата, довольно быстро сокращать прием препарата. Наблюдалась выраженная тенденция к ускорению купирования всех основных симптомов ОРВИ. Анализ динамики продолжительности интоксикационного синдрома и катарального воспаления слизистой ротоглотки, гортани, трахеи, которые являются составляющей частью ОРВИ, показал, что при идентичной симптоматической терапии скорость регрессирования вышеуказанных синдромов была выше в первой группе. Устранение затруднения носового дыхания в сочетании с элиминацией патогенного содержимого полости носа, которое наблюдалось при использовании СНУП, по сравнению с пациентами второй группой, приводило к быстрому регрессированию таких симптомов, как слабость, миалгия, артралгия, нормализация температуры. При этом, тормозилось распространение воспалительного процесса на слизистую гортани, трахеи, бронхов, что также подтверждалось высокой скоростью купирования боли при глотании, кашля и достоверно более низким показателем средней продолжительности одного случая заболевания. Применение СНУПа позволило сократить продолжительность заболевания до 6 дней, по сравнению с контрольной группой, в которой выздоровление наступало на девятые сутки (p<0,01). Использование СНУПа не сопровождалось нежелательными реакциями на препарат, который хорошо переносился пациентами. Системных проявлений и аллергических реакций при лечении не наблюдалось. Залогом успешного достижения деконгестивного эффекта является очищение носовых ходов от патологического содержимого, что позволяет пролонгировать период свободного носового дыхания. Одновременное увлажнение слизистой носа поддерживает нормальное функционирование назального эпителия, способствуя минимизации
П Е ДИА Т Р ИЯ
нежелательных явлений, связанных с топической вазоконстрикторной терапией. Преимуществом препарата СНУП является удачная комбинация ксилометазолина и морской воды, что позволяет устранять заложенность носа, не раздражая слизистую, не вызывая дискомфорт при применении, свойственный большинства сосудосуживающим препаратам, и сохраняя функцию реснитчатого эпителия. Большое значение имеет простота использования аэрозольной формы по сравнению с носовыми каплями, когда значительная часть введенного в полость носа препарата выливается в носоглотку, что дискредитирует возможность фиксированного дозирования лекарственного вещества. Уменьшение сроков нормализации общего состояния у больных ОРВИ, выявленное при использовании комбинированного назального спрея СНУП позволяет сократить сроки амбулаторного и стационарного лечения и с учетом распространенности данной патологии дать существенный экономический эффект. Удобство применения и хорошая переносимость препарата в форме спрея у пациентов, возможность амбулаторного лечения решает проблему комплаентности. А наличие в составе СНУПа морской воды, повышает приверженность к терапии и путем сокращения количества необходимых для лечения препаратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Сысоева Г.М. / Перспективы использования индукторов интерферона в лечении и профилактики гриппа и ОРВИ/ Г.М. Сысоева, В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко. Вестник Российской академии медицинских наук 2004; 11: 33-38. 2. Дворецкий Л.И., Полевщиков А.В., Соколов А.С. Эффективность противовоспалительной терапии при ОРВИ у взрослых в амбулаторной практике: результаты программы «Эскулап». Consilium medicum 2006; 10: 20-25. 3. Заплатников А.Л. Рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств при ОРВИ у детей. Русский медицинский журнал 2009; 19 (358): 1223-6. 4. Волжанин В.М., Ковеленов А.Ю., Михальцов А.Н. и соавт. Исследование эффективности виброакустического метода терапии для профилактики осложненного течения гриппа и других ОРЗ: методические рекомендации. СПб: Изд-во ВМА; 2005. — 20 с. 5. Овчинников А.Ю., Габедава В.А., Овчинников И.А. Опыт лечения воспалительных заболеваний ротоглотки. Фарматека. 2007; 4: 48-52. 6. Ebell M.N., White L.L., Casault T.A. Systematic review of the history and physical examination to diagnose influenza. J. Am. Board. Fam. Pract. 2004; 17: 1-5.
7. Гуров А.В. Отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Как с ним бороться? Русский медицинский журнал 2009; 19 (358): 1254-9. 8. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов.— М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 559 с. 9. Яремчук С.Э. Заложенность носа: причины возникновения и методы ее устранения. Ринологія. 2009;.1:. 52-55. 10. Petruson B., Hansson H. Function and structure of nasal mucosa after 6 weeks use of nose-drops. Acta Otolaryngol. 1982; 94:563-569. 11. Рязанцев С.В. Современные деконгестанты в комплексной терапии острых и хронических заболеваний лор-органов. Российская оториноларингология. 2005; 6 (19):. 71-74. 12. Крюков А.И, Кунельская Н.Л, Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при заболеваниях верхних дыхательных путей. Справочник практического врача. 2007; 5(2): 11-18. 13. Grant S. A., Aitchison T., Henderson E. et al. Comparison of the Reproducibility and the Sensitivity to Change of Visual Analogue Scales, Borg Scales, and Likert Scales in Normal Subjects During Submaximal Exercise. Chest 1999; 116 (5): 1208-1217.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
36
ПЕДИАТРИЯ
Мезенцева О.Ю., Беседин А.В., Воробьева А.А., Родионова М.В. Курский государственный медицинский университет. Кафедра оториноларингологии. Курский государственный медицинский университет. Кафедра микробиологии, вирусологии, иммунологии. ОБУЗ КГКБСМП (Городской цитологический центр).
Оценка эффективности местного лечения острого бактериального синусита Мезенцева Оксана Юрьевна / e-mail: mezoksa@rambler.ru Резюме: Длительная антибиотикотерапия приводит к нарастанию резистентности к антибиотикам. Все чаще в литературе появляются сообщения о необходимости ограничения использования системной антибактериальной терапии. Мы изучили клиническую эффективность применения местного антибактериального препарата «Биопарокс» при лечении острого бактериального синусита. Применение антибиотика местного действия «Биопарокс» в лечении острого бактериального синусита показывает более быстрое восстановление клинических и функциональных показателей состояния слизистой оболочки, а сравнительная оценка цитограмм говорит о сокращении продолжительности воспалительного процесса. Повышение уровня секреторного лактоферрина у больных, получавших Биопарокс, может свидетельствовать об иммуномодулирующем эффекте препарата. Ключевые слова: острый бактериальный синусит, местное лечение, клинические и функциональные показатели слизистой оболочки полости носа.
Mezentsevа O.U., Besedin A.V., Vorobеvа А.А., Rodionova M.V. Kursk State Medical University. Otorhinolaryngology department. Kursk State Medical University. Microbiology, virology and immunology department. Kursk City Clinical Emergency Hospital, regional government-financed health care institution
Assessment of local treatment of acute bacterial sinusitis Mezentseva O.U. / e-mail: mezoksa@rambler.ru Resume: Long antibiotic therapy leads to increase of antibiotics resistance. Even more often in literature there are reports on need of restriction of usage of systemic antibacterial therapy. We studied clinical efficiency of application of a local antibacterial drug (Bioparox) in the treatment of acute bacterial sinusitis. Application of Bioparox in treatment of acute bacterial sinusitis shows faster restoration of clinical and functional properties of nasal cavity mucosa. The comparative assessment of cytograms speaks about reduction of duration of inflammatory process. Rising of secretory lactofferin level in patients using Bioparox can testify the immunomodulating effect of the preparation. Keywords: acute bacterial sinusitis, local treatment, clinical and functional properties of a nasal cavity mucosa.
В 0.5-10% случаев простуда или грипп заканчиваются воспалением околоносовых пазух — острым риносинуситом [14, 17, 19]. Главные механизмы, обеспечивающие развитие бактериальной инфек-
ции вслед за вирусной, это повреждение высоковирулентными агентами (грипп и аденовирус) эндотелия слизистой полости носа, супрессия вирусом активности нейтрофилов, макрофагов и лей-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
37
коцитов. Взрослые люди переносят, приблизительно, от двух до пяти насморков в год, из них, около 0.5-2% осложняются бактериальной инфекцией [9, 15]. Несмотря на внедрение новых методов диа-
П Е ДИА Т Р ИЯ
гностики и лечения, ежегодно в России около 10 миллионов человек переносят острый синусит, развившийся во внебольничных условиях [5]. Данные Страчунского Л.С. (1998), полученные при исследовании пунктата максиллярных синусов у 85 пациентов, подтверждают бактериальную природу воспаления околоносовых пазух в 71% случаев. Интенсивность проявлений синусита во многом определяется вирулентностью микроорганизма, вызвавшего бактериальное воспаление. В настоящее время отмечается тенденция к изменению спектра возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей. На смену традиционному стафилококку приходит другая флора: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catharrhalis. Появление антибиотикорезистентных форм микроорганизмов создает определенные трудности в правильном выборе препарата для системной антибиотикотерапии [3]. Целью антибактериальной терапии острого синусита является подавление симптомов и сокращение продолжительности заболевания, уничтожение возбудителей, что уменьшает повреждение слизистой, ведущее к хронизации заболевания. Нерациональная и длительная антибиотикотерапия приводит к нарастанию резистентности к антибиотикам. Широкое применение системных антибиотиков, нередко без достаточных на то оснований, особенно с использованием неадекватно малых доз и недостаточное по продолжительности, приводит к появлению резистентных к данному антибиотику штаммов возбудителей [9]. Поэтому все чаще в литературе появляются сообщения о необходимости ограничения использования системной антибактериальной терапии. В последнее десятилетие отоларингологами всего мира успешно используется местный антибиотик «Биопарокс» (фузафунгин). Препарат обладает сочетанным топическим антибактериальным и противовоспалительным действием на большинство патогенных штаммов, вызывающих патологию верхних дыхательных путей. Частицы Биопарокса в аэрозоле имеют размер менее микрона, что позволяет им хорошо проникать и накапливаться в сли-
зистой оболочке дыхательных путей, даже в труднодоступных областях [4]. Биопарокс воздействует на слизистую оболочку дыхательных путей, уменьшая продукцию интерлейкина-1, фактора некроза опухолей, свободных радикалов макрофагами, при сохранении фагоцитоза. Активным началом Биопарокса является фузафунгин — антибиотик, выделяемый Fusarium lateritium (штамм 437). Биопарокс эффективен в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры (стрептококки, стафилококки (в том числе метициллинустойчивые штаммы), Haemofillus influenzae, Legionella pneumoniae), а также Mycoplasma pneumoniae и Candida albicans, что позволяет снизить риск развития вторичного кандидоза. Цель исследования: изучить клиническую эффективность применения местного антибактериального препарата «Биопарокс» при лечении острого бактериального синусита. Материалы и методы: в отделении оториноларингологии Курской областной клинической больницы нами было обследовано и пролечено 107 больных в возрасте от 15 до 59 лет с острым бактериальным синуситом. Диагноз синусита подтверждался жалобами больных на головные боли, гнойные выделения из полости носа, данными рентгенографии околоносовых пазух в носо-подбородочной и боковой проекциях. Группу Биопарокса составили 55 больных, получавших препарат «Биопарокс» по 4 ингаляции в каждый носовой ход, каждые 4 часа на фоне стандартного лечения: системная антибактериальная терапия (цефабол 1 гр. 2 раза в день внутримышечно), пункция верхнечелюстных пазух и (или) трепанопункция лобных пазух, с последующим дренированием, ежедневное промывание околоносовых пазух раствором 2%-ной борной кислоты и введение антибактериальных препаратов, с учетом чувствительности через дренажи. Группу контроля составили 52 больных с ОБС, получавших стандартное лечение без использования препарата «Биопарокс».
Педиатрия / 2012 / Номер 1
38
В целях комплексного исследования состояния эндоназальных структур всем пациентам выполнялся эндоскопический осмотр полости носа. Материал, полученный при первой пункции околоносовых пазух, подвергался бактериологическому исследованию. Оценка функционального состояния слизистой оболочки носа, ее выделительной и всасывательной функций, мукоцилиарного клиренса осуществлялась с помощью полимерной водорастворимой пл нки из оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), содержащей сахарин и метиленовый синий до выполнения лечебно-диагностической пункции пораженной пазухи. Для определения показателей передней активной риноманометрии (ПАРМ) использовали компьютерный риноманометр Rhinomanometer PC 200 (фирмы ATMOS, Германия). Компьютерная программа позволяет получить параметры респираторного потока (РОП), суммарное значение СОП (суммарный объемный поток, общее носовое сопротивление (СС) [1, 2]. Температуру слизистой оболочки полости носа измеряли электротермометром ТПЭМ-1. Всем больным производился цитологический анализ мазков со слизистой оболочки средних носовых раковин. Исследование проводилось в цитологической лаборатории Городского цитологического центра ОБУЗ КГКБСМП. Забор экссудата выполнялся до лечебно-диагностической пункции околоносовых пазух методом «отпечатка», предложенным М.П. Покровским и М.С. Макаровой (1942) с фиксацией в 95%-ном спирте и окраской гематоксилином-эозином. После анализа всего поля полученного отпечатка под 400- и 1000-кратным увеличением при помощи цифровой камеры Electronic eyepiece DMC130 scope, адаптированной к световому микроскопу «Микмед», были получены панорамные компьютерные изображения размером 35x25 см. Для определения состояния местной иммунной защиты слизистой оболочки полости носа мы определяли уровень лактофферрина в носовом секрете методом ИФА на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии КГМУ.
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 1. Группа Биопарокс
Группа Контроль
Односторонний острый гнойный гайморит
18
17
Двухсторонний острый гнойный гайморит
14
12
Двухсторонний острый гнойный гаймороэтмоидит
1
2
Двухсторонний острый гнойный этмоидогайморофронтит
8
6
Двухсторонний острый гнойный гайморит, односторонний острый гнойный фронтит
4
3
Односторонний острый гнойный гайморофронтит
9
10
Двухсторонний острый гнойный фронтит, односторонний острый гнойный гайморит
1
2
Всего
55
52
Заболевание
Таблица 2. Показатели ПАРМ в группах Биопарокс и контроль на 8-е сутки лечения
СОП1 см3/с
СС2 Па/см3/с
Группа Биопарокс
Группа Контроль
До ВК
455±35,3
389±41,2
После ВК
531±42,5
487±34,0
До ВК
0,31±0,16
0,40±0,1
После ВК
0,22±0,03
0,21±0,09
р<0.05
р<0.05
1. СОП — суммарный объемный поток. 2. СС — суммарное сопротивление
Результаты исследования Среди больных с острыми бактериальными синуситами были выявлены следующие нозологические формы поражения околоносовых пазух (табл. 1). При бактериологическом исследовании отделяемого из пораженных околоносовых пазух пациентов установлено, что возбудителями острых синуситов являлись Staphylococcus epidermidis
(30,3%), Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus (по 12,3%), Klebsiella pneumonia (9,8%), Staphylococcus haemolyticus (8,2%), Escherichia coli (5,7%) и Pseudomonas aeruginosa (4,9%). Enterococcus faecalis, Acinetobacter sp., Enterococcus faecium, Streptococcus sp., Citrobacter freundii, Citrobacter sp., Streptococcus anhaemolyticus, Hafnia alvei, Proteus
Педиатрия / 2012 / Номер 1
39
mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri — менее 2,5%. При эндоскопическом исследовании полости носа у всех пациентов наблюдались различные виды эндоназальных аномалий (изолированные деформации перегородки носа — 46% случаев, аномалии латеральной стенки носа — 6% случая, их сочетание — 48% случаев) (рис. 1). При исследовании мукоцилиарной транспортной системы отмечено ее более быстрое восстановление у пациентов группы Биопарокса на 8-й день лечения (таблица 3). Сравнение результатов эндоназальной термометрии выявило, что в группе Биопарокса температура поверхности слизистой оболочки полости носа восстанавливалась быстрее, чем в группе контроль на 8 день лечения (таблица 3). Данные передней активной риноманометрии представлены в таблице 2. Таблица 2 показывает более быстрое восстановление респираторной функции носа (суммарного объемного потока и сопротивления) в группе Биопарокс, по сравнению с контрольной группой. В цитограммах обеих групп больных острым бактериальным синуситом до лечения 88,67±4,05% полей зрения были представлены нейтрофилами средней степени сохранности (рис. 2).
Рисунок 1. Эндоскопия полости носа больного П., 38 лет. Средняя носовая раковина (СР) зажата между латеральной стенкой носа и носовой перегородкой, в среднем носовом ходе две полоски гноя — из соустья верхнечелюстной пазухи и лобного кармана
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 3. Сравнение функциональных показателей состояния слизистой оболочки носа в группах Биопарокс и контроль на 8-е сутки лечения Группа Биопарокс N = 55
Группа контроль N = 52
Здоровые лица N = 100
Время рассасывания полимерной пленки (в минутах)
4±0,08
5±0,06
2±0,05
Время мукоцилиарного транспорта (в минутах)
25±0,45
27±0,34
15,12±0,93
Оценка всасывательной функции
Интенсивное окрашивание
Интенсивное окрашивание
Умеренное окрашивание
Средняя поверхностная температура
34,0±0,3
35,5±0,5
32,6±0,3
0,0053±0,0008
0,0047±0,00075
Симптомы воспаления слизистой оболочки полости носа
Уровень лактоферрина (mg/ml)
Характеристика цитограммы — Нейтрофилы (% поля зрения)
До лечения
0,1±0,0005 После лечения
0,0048±0,0007
0,0047±0,0006
61,54±3,06%
68,52±1,08%
Рисунок 3. Цитологическая картина носового отделяемого больного И., 35 лет. 1 — сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил); 2 — метаплазированный эпителий (незрелая метаплазия). Окраска гемотоксилином-эозином. Микрофото X1000 2
1
Рисунок 4. Микроскопическая картина экссудата больного И., 43 года. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы: 1 — сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил); 2 — метаплазированный эпителий (созревающая метаплазия). Окраска гематоксилиномэозином. Микрофото X1000
2
Единичные 1
N — число обследованных пациентов, р<0.05
Рисунок 2. Цитологическая картина носового отделяемого больного И., 51 год. 1 — сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил). Окраска гемотаксилином-эозином. Микрофото X400
1
На 8-й день лечения в цитограммах группы Биопарокс выявлялось умень-
шение количества нейтрофилов в полях зрения до 61,54±3,06%, в группе контроль-количество нейтрофилов в полях зрения составило 68,52±1,08% (таблица 3). Проценты полей зрения лимфоцитов, тканевых полибластов, макрофагов и фибробластов были сопоставимы (рис. 3, 4). Лактоферрин является одним из основных молекулярных эффекторов системы неспецифической защиты респираторного тракта, продукция которого индуцируется в ответ на взаимодействие макроорганизма с инфекционными агентами. В респираторном тракте лактоферрин оказывает антимикробное, противовирусное, противогрибковое действие и выполняет противовоспалительную, анти-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
40
оксидантную, иммуномодулирующую функции. Лактоферрин как компонент первой линии противоинфекционной защиты проявляет бактериостатическое и бактерицидное действие, которые направлены преимущественно против грамположительной флоры [7, 11, 8, 10]. Лактоферрин способен гидролизировать белки мембраны Escherichia coli, Haemophilus influenzae за счет наличия в N-терминальном домене его молекулы последовательности с сериновой протеиназной активностью [18, 13]. In vitro обнаружено, что лактоферрин, воздействуя на микроколонии, стиму-
ПЕДИАТРИЯ
лирует бактериальное передвижение, тем самым предотвращая формирование полноценных биопленок — хорошо организованное, взаимодействующее сообщество микроорганизмов [16]. Уровень секреторного лактоферрина в группе Биопарокс и контроль представлен в таблице 3. Выводы 1. Применение антибиотика местного действия «Биопарокс» в лечении острого бактериального синусита показывает более быстрое восстановление клинических и функциональных показателей состояния слизистой оболочки. 2. Сравнительная оценка цитограмм говорит о сокращении продолжительности воспалительного процесса. 3. Повышение уровня секреторного лактоферрина у больных, получавших Биопарокс, может свидетельствовать об иммуномодулирующем эффекте препарата.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Державина Л.Л. Козлов В.С. Акустическая риноманометрия в оценке эффективности хирургического лечения больных хроническим полипозным синуситом // Рос. ринология. — 2001. — № 2. — С. 139. 2. Державина Л.Л. Морфофункциональные особенности полости носа в норме и при ее функциональных нарушениях по данным методов передней активной риноманоетрии и акустической ринометрии: дис. … канд. биол. наук. — Ярославль, 2002. — 225 с. 3 . К р ю к о в А . И . Ле ч е б н о диагностическая тактика при хрониче-
ском синусите // Вестник оториноларингологии. — 2002. — № 5. — С. 51-56. 4. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Рос. мед. вести. — 2001. — № 2 (4). — С. 9-18. 5. Состояние ЛОР-органов при первичных иммунодефицитах / А.С. Лопатин (и др.) // Рос. ринология. — 2001. — № 2. — С. 106. 6. Лучихин Л.А., Полякова Т.С. Возможности снижения антибиотического прессинга в ЛОР-практике с использованием иммуномодуляторов // Вестник оториноларингологии. — 2004. — № 5. — С. 49-51. 7. Adult chronic rhinosinusitis: Definitions, diagnosis, epidemiology, and pathophysiology / Benninger M.S. (et al) // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2003. — №129(3 Suppl). — S1-32. 8. Antibacterial activity of lactoferrin and a pepsin-derived lactoferrin peptide fragment/ Yamauchi K. (et all) // Infect. Immun. — 1993. — № 61. — P. 719-728. 9. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps / W. Fokkens, V. Lund, J. Mullol // Rhinology. — 2007. Suppl 20; 1-136. 10. Evaluation of the antimicrobial effect of lactoferrin on Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia and Prevotella nigrescens/ Aguilera O. (et al) // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 1998. — № 21. — S. 29-36. 11. Gray-Owen S.D., Schryvers A.B. Bacterial transferring and lactoferrin receptors // Trends Microbiol. — 1996. — № 4. — S. 185-191. 12. Growth of Haemophilus infl uenzae in human milk: synthesis, distribution, and
activity of IgA protease as determined by study of iga+— and mutant iga-cells /Plaut A. G.(et all)// J. Infect. Dis. — 1992. — №166 (43). — P. 52-55. 13. Human milk lactoferrin is a serine protease that cleaves Haemophilus surface proteins at arginine-rich sites / Hendrixson D.R. (et all) // Mol. Microbiol. — 2003. — № 47. — S. 607-617. 14. Phisiologic abnormalities in the paranasal sinuses during experimental rhinovirus colds / B.W. Turner (et all) // J Allergy Clin. Immunol. — 1992. — № 90. — S. 474-478. 15. Protection against infections by oral lactoferrin: evaluation in animal models / Teraguchi S. (et all) // Biometals. — 2004. — № 17. — P. 231-234. 16. Singh P.K. Iron sequestration by human lactoferrin stimulates P. aeroginosa surface motility and blocks biofilm formation // Biometals. — 2004. — № 17 (3). — Р. 267-270. 17. Sinusitis in the common cold / Puhakka T. (et all) // J Allergy Clin. Immunol. — 1998. — № 102. — P. 403408. 18. The effect of saturation with Zn(lI) and other metal ions on the antibacterial activity of ovotransferrin / Valenti P. (et all) // Med. Microbiol. Immunol. — 1987. — № 176. — P. 123-130. 19. Viral-induced rhinitis / B. Winther, J.M. (et al.) // Am. J Rhinol. — 1998. — № 12. — P. 17-20.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
41
Опубликовано: Российская оториноларингология №3_2012.
П Е ДИА Т Р ИЯ
П. Пружинец Институт клинической иммунологии, аллергологии и трансплантации органов Словацкий медицинский университет
Анализ качества жизни пациентов с ИДС, прошедших лечение Полиоксидонием P. Pruzhinets Slovak Medical University, Institute of Clinical Immunology, Allergology and Transplanting Organs
Quality of life of patients with immunodeficiency after Polioxidonium therapy Полиоксидоний — оригинальный препарат, в химический состав которого входят: сополимер N-окси-1,4-этиленпиперазина и N-карбоксиэтил-1,4-этиленпипнеразиний бромида с молекулярной массой Mw-100 кДа. Это макромолекулярное соединение, обладающее иммуностимулирующим эффектом, который связан непосредственно со способностью Полиоксидония активизировать клетки моноцитарно-макрофаговой системы. Дезинтоксикационное свойство препарата связано с особенностями химической структуры Полиоксидиония и объясняется тем, что он может поверхностно абсорбировать разнообразные токсические вещества, в том числе и вещества микробиологического происхождения. Препарат обладает андиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, которые обусловлены особенностями химической структуры Полиоксидония. Его способность обновлять клеточные мембраны значительным образом понижает чувствительность клеток к вредному воздействию некоторых лечебных препаратов, главным образом, имуносупрессантов. (Дамбаева, 2003). На рынке Словакии препарат зарегистрирован с 2001 года. Препарат характеризуется высоким уровнем биодоступности (89%); максимальная концентрация (Сmax) в крови препарата достигается через 40 минут после внутримышечного введения и быстро распространяется по всем тканям и органам. Препарат выводится из организма в основном почками, в две фазы. После внутримышечного введения период
полувыведения в быстрой фазе (Т1/2 ) составляет 25 минут, а в медленной фазе (t1/2) составляет 36,2 часа. На протяжении первого дня вместе с мочой выводится приблизительно 45% лекарственного вещества. Полиоксидоний в дозировке 6 мг назначается при терапии заболеваний, которые сопровождаются вторичными иммунодефицитными состояниями. Речь идет, главным образом, о следующих типах заболеваний: хронические и рецидивирующие инфекционные заболевания, острые и хронические вирусные и бактериальные инфекции (такие как простой герпес), заболевания аллергического характера (поллиноз, бронхиальная астма, атопический дерматит), локальные и общие формы гнойных септических заболеваний, острые и хронические урогенитальные и гинекологические воспалительные заболевания инфекционной природы, послеоперационные осложнения, гнойные поражения, последствия химиотерапии и облучения, адъювантной терапии после острого или хронического заболевания, а также заболевания у онкологических больных (SPC, Приложение №1 к решению о перерегистрации, регистрационный номер: 2009/2007). Полиоксидоний может применяться в качестве препарата монотерапии или при комплексной терапии одновременно с антибиотиками, антивирусными, противогрибковыми и антигистаминными препаратами, бронхолитиками, кортикостероидами, бета-агонистами и цитостатиками. (Петров, 2000).
Педиатрия / 2012 / Номер 1
42
ПЕДИАТРИЯ
В записи о начальном обследовании (осень/зима 2009) анализировалось состояние пациента до лечения препаратом Полиоксидония. За анализируемый период рецидивирующие бактериальные инфекции респираторной системы были обнаружены у 501 пациента, кожи и придатков — у 139, мочеполовой системы — у 192 пациентов. Рецидивирующие вирусные инфекции респираторной системы за анализируемый период были обнаружены у 377 пациента, кожи и придатков — у 144 пациентов, мочеполовой системы — у 51. (табл. 2.1 и 2.2). Запись о начальном обследовании (осень-зима 2009 г.) 2.1 Рецидивирующие инфекции Рецидивирующие бактериальные инфекции
При исследовании во внимание принимались критерии, касающиеся психического, физического и социальнообщественного компонентов качества жизни, количество и вид инфекций, а также применение антибиотиков до терапии и после терапии с приемом Полиоксидония. Всего, было собрано 727 анкет, из которых удалось статистически обработать 702 правильно заполненных анкеты. Рассматривалось качество жизни пациентов с нарушениями иммунной системы, которые проходили лечение Полиоксидонием в 2009‒2010 гг. Ниже представлены результаты проведенного исследования. В исследовании приняли участие 471 женщина (67,09%) и 229 мужчин (32,62%); два пациента не указали свой пол. Средний возраст пациентов составил 42,26 лет (минимальный 3 года — максимальный — 79 лет). (Таб. 1.1 и 1.2).
Средний
42,26
Минимальный
3
Максимальный
79
Средний по выборке
42
Модус
39
Анкетные данные отсутствуют
5
Анкетные данные отсутствуют(%)
Респираторная система
501
Кожа и придатки
139
Мочеполовая система
192
Рецидивирующие вирусные инфекции Респираторная система
377
Кожа и придатки
144
Мочеполовая система
51
1.1 Возраст пациентов
1.2 Пол
Процентное соотношение
Мужчины
Женщины
Анкетные данные отсутствуют
229
471
2
32,62
67,09
0,28
2.2 Количество инфекций за период 2008-2009 гг., до иммунотерапии (данные согласно записи о состоянии здоровья)
0,71
Среднее значение
Количество
количество
В результате предварительного исследования, проведенного в 2008 году (результаты исследования поданы в заявке на патент), нами было принято решение продолжать исследовать эффект терапии Полиоксидонием на качество жизни пациентов с иммунодефицитными состояниями. В целом в аналитическом исследовании приняли участие 49 врачей. Они обрабатывали данные пациентов, для которых на основании их клинического состояния было принято решение о терапии Полиоксидонием. Большинство пациентов для терапии использовали классическую схему с применением трех упаковок препарата: 1 упаковка (5 ампул) через день — однократно; 1 упаковка (5 ампул) два раза в неделю — однократно; 1 упаковка (5 ампул) один раз в неделю — однократно.
Минимальное значение
0
Максимальное значение
23
Среднее значение выборки
6
Модус
6
Анкетные данные отсутствуют
1
Анкетные данные отсутствуют (%)
Педиатрия / 2012 / Номер 1
43
6,43
0,14
П Е ДИА Т Р ИЯ
"$" # "#
" !#
%
!
#
#
#
$ !)& # " $ , ' % (
' , * % ' , % ' , ! , ( *
$ !)& ( ' " $
$ !)& ! ' " $
Среднее количество инфекций за период 2008-2009 гг., до курса иммунотерапии составляло 6,43 (при максимальном количестве 23 инфекции), при модусе инфекций 6 за данный период. Во время лечения Полиоксидонием у пациентов наблюдалось в среднем 1,51 инфекций (при максимальном количестве 12 инфекций, и модусе 0, т.е. полном отсутствии инфекций). Среднее количество инфекций уменьшилось на 4,85 инфекции, при модусе 4 (р=0,001*). На протяжении этого периода до лечения Полиоксидонием пациенты проходили в среднем 5,01 курса антибиотикотерапии (максимальное количество достигало 20 курсов антибиотиков), при модусе курсов лечения антибиотиками равном 4. За время лечения Полиоксидонием пациенты принимали, в среднем, 0,89 курса антибиотикотерапии (при максимальном количестве 10 курсов) при модусе 0, т.е. при отсутствии терапии (р=0,00*) (табл. 3.1. и 3.2.).
Количество излеченных инфекций
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
0
1
0,14
1
1
0,14
2
1
0,14
3
31
4,42
4
103
14,67
5
133
18,95
6
159
22,65
Среднее значение
7
78
11,11
Минимальное значение
0
8
82
11,68
Максимальное значение
12
9
26
3,70
Среднее значение выборки
1
10
32
4,56 Модус
0
11
11
1,57
12
27
3,85
Анкетные данные отсутствуют
28
Больше 12
16
2,28
Запись о состоянии здоровья при исходном обследовании (весна-лето 2010 г.): 3.1 Количество пациентов за период 2009-2010 гг., во время курса лечения пациента Полиоксидонием
Анкетные данные отсутствуют (%)
Педиатрия / 2012 / Номер 1
44
1,51
3,99
ПЕДИАТРИЯ
Антибиотикотерапия (количество курсов) до и после лечения Полиоксидонием
Влияние рецидивов инфекций на качество жизни до и после лечения Полиоксидонием — социально- общественные критерии до лечения после лечения
Влияние рецидивов инфекций на качество жизни до и после лечения Полиоксидонием ‒ физическое состояние
Количество излеченных инфекций
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
0
205
29,20
1
178
25,36
2
164
23,36
3
63
8,97
4
31
4,42
5
13
1,85
6
8
1,14
7
2
0,28
8
4
0,57
9
0
0,00
10
1
0,14
11
0
0,00
12
2
0,28
Больше 12
3 (постоянно)
0,43
Влияние рецидивов инфекций на качество жизни до и после лечения Полиоксидонием — психическое состояние
3.2 Антибиотикотерапия (количество курсов) за период 2009-2010 гг.
Среднее значение
0,89
Минимальное значение
0
Максимальное значение
10
Среднее значение выборки
1
Модус
0
Анкетные данные отсутствуют
4
Анкетные данные отсутствуют (%)
Педиатрия / 2012 / Номер 1
45
0,57
П Е ДИА Т Р ИЯ
Количество курсов лечения антибиотиками
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
0
339
48,29
1
207
29,49
2
106
15,10
3
22
3,13
4
11
1,57
5
4
0,57
6
1
0,14
7
2
0,28
8
4
0,57
9
0
0,00
10
2
0,28
11
0
0,00
12
0
0,00
Больше 12
0
0,00
Количество излеченных инфекций
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
0
205
29,20
1
178
25,36
2
164
23,36
3
63
8,97
4
31
4,42
5
13
1,85
6
8
1,14
7
2
0,28
8
4
0,57
9
0
0,00
10
1
0,14
11
0
0,00
12
2
0,28
Больше 12
3 (постоянно)
0,43
Пациентами также оценивалось негативное влияние рецидивов инфекций на качество жизни. Применялась шкала от 0 до 10, на которой 0 баллов соответствовали отсутствию влияния, 10 — максимальному влиянию. Оценивались физическое и психическое состояние, социально-общественная самореализация, а также качество жизни в целом. Физическое состояние (физический труд, прочие физические нагрузки, занятия спортом) пациенты оценивали до лечения по шкале приблизительно в 7 баллов, при модусе 7, а после лечения — в 2,62 балла, при модусе 0. Было обнаружено улучшение, в среднем, на 4,38 балла, при модусе 4 (р=0,00*). Влияние рецидивов инфекций на качество жизни до и после лечения Полиоксидонием — общее качество жизни до лечения после лечения Психическое состояние (настроение, качество сна, концентрация внимания) оценивалось пациентами до лечения по шкале приблизительно в 7,04 балла, при модусе 8, а после лечения — в 2,52 балла, при модусе 0. Констатировано улучшение, в среднем, на 4,52 балла, при модусе 4 (р=0,00*). Социально-общественная самореализация (работа, общественная оценка) до лечения оценена пациентами по шкале, в среднем, на уровне 6,73 балла, при модусе 8, а после лечения — в 2,36 балла, при модусе 0. Средний показатель отмеченного улучшения составил 4,37 балла, при модусе 5 (р=0,00*). Качество жизни в целом пациенты оценивали до лечения по шкале, в среднем, на уровне 6,94 балла, при модусе 8, а после лечения — в 2,44 балла, при модусе 0. Установлено улучшение на 4,50 балла, при модусе 5 (р=0,001*). (табл. 2.4 и 3.3).
2.4 Негативное влияние рецидивов инфекций на качество жизни (0-10; 0 — не влияет, 10 — максимально влияет)
2.4.1. Физическое состояние (физический труд, физические нагрузки, занятие спортом) Среднее значение Минимальное значение
0
Максимальное значение
10
Среднее значение выборки
7
Модус
7
Анкетные данные отсутствуют
0
Анкетные данные отсутствуют (%)
0
Педиатрия / 2012 / Номер 1
46
7,00
ПЕДИАТРИЯ
На шкале от 0-10
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
0
7
1,00
1
3
0,43
2
6
0,85
3
17
2,42
4
36
5,13
Влияние рецидивов инфекций на качество жизни до и после лечения Полиоксидонием — общее качество жизни
5
89
6
102
14,53
7
141
20,09
8
134
19,09
9
85
12,11
10
82
11,68
12,68
2.4.3 Социально-общественная самореализация (работа, общественная деятельность)
2.4.2 Психическое состояние (настроение, качество сна, концентрация внимания) Среднее значение
7,04
Среднее значение
6,73
Минимальное значение
1
Минимальное значение
0
Максимальное значение
10
Максимальное значение
10
Среднее значение выборки
7
Среднее значение выборки
7
Модус
8
Модус
8
Анкетные данные отсутствуют
0
Анкетные данные отсутствуют
0
Анкетные данные отсутствуют (%)
0 Анкетные данные отсутствуют (%)
0
На шкале от 0-10
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
На шкале от 0-10
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
0
0
0,00
0
1
0,14
1
2
0,28
1
9
1,28
2
5
0,71
2
15
2,14
3
26
3,70
3
33
4,70
4
50
7,12
4
56
7,98
5
88
12,54
5
92
13,11
6
104
14,81
6
105
14,96
7
102
14,53
7
100
14,25
8
141
20,09
8
129
18,38
9
94
13,39
9
83
11,82
10
90
12,82
10
79
11,25
Педиатрия / 2012 / Номер 1
47
П Е ДИА Т Р ИЯ
2.4.4 Общее качество жизни Среднее значение
На шкале от 0-10
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
6,94
Минимальное значение
0
0
141
20,09
Максимальное значение
10
1
129
18,38
Среднее значение выборки
7
Модус
8
2
129
18,38
Анкетные данные отсутствуют
1
3
78
11,11
0,14
4
69
9,83
5
73
10,40
Анкетные данные отсутствуют (%)
На шкале от 0-10
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
6
39
5,56
0
2
0,28
7
19
2,71
1
2
0,28
8
18
2,56
2
11
1,57
3
17
2,42
9
4
0,57
4
59
8,40
10
3
0,43
5
90
12,82
6
91
12,96
7
120
17,09
8
135
19,23
9
102
14,53
10
72
10,26
Таблица сравнения
3.3 Негативное влияние рецидивов инфекций на качество жизни (0-10; 0 — не влияет, 10 — максимально влияет) 3.3.1 Физическое состояние (физический труд, прочие физические нагрузки, занятия спортом) — после лечения препаратом
Zhodnotenie klinického efektu liečby
Оценка клинического эффекта лечения
Výborná (bez recidív)
Отличная (без рецидивов)
Dobrý (znížený počet recidív)
Хорошая (меньшее количество рецидивов)
Bez efektu
Эффект отсутствует
Nevyplnené
Анкетные данные отсутствуют
3.3.2 Психическое состояние (настроение, качество сна, концентрация внимания) — после лечения препаратом Среднее значение
Среднее значение
2,62
2,52
Минимальное значение
0
Максимальное значение
10
Среднее значение выборки
2
Модус
0
0
Анкетные данные отсутствуют
0
0
Анкетные данные отсутствуют (%)
0
Минимальное значение
0
Максимальное значение
10
Среднее значение выборки
2
Модус
0
Анкетные данные отсутствуют Анкетные данные отсутствуют (%)
Педиатрия / 2012 / Номер 1
48
ПЕДИАТРИЯ
На шкале от 0-10
Количество [пациентов]
Процентное соотношение
0
161
22,93
1
139
19,80
2
113
16,10
3
80
11,40
4
69
9,83
5
60
8,55
6
28
3,99
7
14
1,99
8
25
3,56
9
7
1,00
10
6
0,85
3.3.3 Социально-общественная самореализация (работа, общественная деятельность) — после лечения препаратом Среднее значение
2,36
Минимальное значение
0
Максимальное значение
10
Среднее значение выборки
2
Модус
0
Анкетные данные отсутствуют
0
Анкетные данные отсутствуют (%)
0
Классическую схему лечения врачи использовали в отношении 540 пациентов; кроме того, 20 пациентов продолжали лечение. Вторую схему терапии, отличающуюся от классической, использовали в отношении 60 пациентов. Изучался также клинический эффект лечения (в сравнении с периодом до лечения). 330 (47,01%) респондентов расценивали эффект как отличный (без рецидивов); 351 (50%) респондент оценил эффект лечения как хороший (уменьшенное количество рецидивов); 16 (2,28%) респондентов сообщили об отсутствии эффекта; пять респондентов не внесли данные в анкеты. (В примечаниях врачи отмечали улучшение состояний при синдроме хронической усталости, алопеции, псориазе). Как показывают вышеприведенные результаты, полученные после обследования относительно большого количества пациентов, положительный эффект Полиоксидония оказался значительным. Все исследуемые параметры значительно улучшились, что также подтверждается результатами другого исследования, проведенного в Словакии (Барок, 2008). Таким образом, иммунологи имеют в своем распоряжении качественный и эффективный препарат, особенно необходимый на фоне постоянного роста количества возникающих иммунопатологических состояний. Значительное снижение количества рецидивов инфекций, а также необходимости в лечении антибиотиками указывают и на немалый экономический эффект данной иммуностимулирующей терапии. Не последнюю значимость имеет и показатель качества жизни пациентов, без которого сегодня не обходится ни одно исследование эффективности терапии. От имени 49 центров, принимавших участие в аналитическом исследовании, выступал профессор, кандидат медицинских наук Петер Пружинец. Список центров находится у автора. * парный t-тест
[пациентов]
Процентное соотношение
0
178
25,36
1
153
21,79
2
107
15,24
3
68
9,69
4
68
9,69
5
51
7,26
6
32
4,56
7
11
1,57
8
23
18,38
9
7
3,28
10
4
0,57
На шкале от 0-10
Количество
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Барок Й., Штефановичова Й., Пекарова Е., Михаличкова Й., Салатова М., Яншак И., 2. Коссарова К., Кертис П., Грубишко М., Лукан Н.: Лечение Полиоксидонием пациентов с иммунодефицитом. — Клиническая иммунология и аллергология», 14, ч. 8 (2008), С. 4-7. 3. Дабмаева С.В., Мазуров Д.В., Голубева Н.М., Дяконова В.А., Пинегин Б.В., Хайтов Р.М.: Эффект применения Полиоксидония на фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови человека. — Российский институт иммунологии, апрель 2003; 8(1): 53-60. 4. Петров Р.В., Хатов Р.М., Некрасов А.В.: Поликсидоний — лекарственный препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия. — Бюллетень иммунологии. № 5. — 2000. — С. 24.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
49
П Е ДИА Т Р ИЯ
Кондюрина Е.Г., Кухтинова Н.В., Шаблий М.Г. Новосибирский государственный медицинский университет, кафедра педиатрии ФПК и ППВ
Эффективность терапии острых инфекций дыхательных путей препаратом «Амписид» на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи детям Кондюрина Елена Геннадьевна / e-mail: condur@ngs.ru Ключевые слова: монотерапия, клиническая эффективность, противомикробное средство.
Kondyurina Y.G., Kukhtinova N.V., Shabliy M.G. Novosibirsk State Medical University, Department of pediatrics, the faculty of post-graduate training and professional retraining
Efficiency of the acute respiratory infection treatment with Ampycid on the stage of outpatient care of children Kondyurina Yelena Gennadyevna e-mail: condur@ngs.ru Keywords: monotherapy, clinical efficacy, antimicrobial agent.
Внебольничные инфекции дыхательных путей (ИДП) — самая распространенная инфекционная патология человека и, вероятно, самая частая причина обращения за медицинской помощью. Согласно данным отчета экспертов ВОЗ, в ряду основных причин смерти во всех возрастных и гендерных группах респираторные инфекции занимают 3-е место, уступая только заболеваниям сердца и цереброваскулярным заболеваниям, а как причина инвалидности занимают 2–3-е место [1]. При этом врачам чаще приходится сталкиваться с инфекциями верхних дыхательных путей (200/1000 населения в течение года) по сравнению с инфекциями нижних дыхательных путей (74/1000 населения в течение года).
Значительной представляется и распространенность синусита. В докладе ВОЗ от 16 июня 2006 г. говорится, что общее ежегодное бремя, связанное с ИДП, по количеству случаев смерти, болезни и инвалидности или по количеству лет жизни, утраченных в результате инвалидности, в настоящее время составляет астрономическую цифру — более 35 млн долларов [2]. Примечательно при этом, что стоимость антибактериальной терапии в структуре затрат, связанных с ведением пациента, например переносящего острый бронхит или внебольничную пневмонию, составляет всего 6,5%. В России каждый год диагностируется 4-5 млн случаев заболевания, из которых от 600000 до 1000000
Педиатрия / 2012 / Номер 1
50
пациентов требуют госпитализации, а в 45000-60000 случаев констатируется смерть непосредственно от пневмонии или ее осложнений [3]. Многочисленными исследованиями неоспоримо доказано, что оптимальный исход у пациентов с внебольничными бактериальными ИДП может быть достигнут лишь при условии безотлагательного назначения рациональной антибактериальной терапии. В связи с этим очевидными условиями потенциально эффективной терапии являются точная диагностика заболевания, знание врачом вероятного круга возбудителей, локальной эпидемиологии резистентности, а также основ клинической фармакологии того или иного антибиотика (класса антибио-
ПЕДИАТРИЯ
тиков). Вот почему в последнее время особые надежды возлагаются на активность различных научных обществ по созданию и продвижению клинических рекомендаций, проведению других образовательных инициатив для врачей и пациентов, направленных на ограничение нерационального применения антибиотиков, повышение результативности проводимого лечения и снижение его стоимости. Необходимо отметить, что рациональная (то есть обоснованная) антибактериальная терапия — наиболее эффективный способ ограниче ния распространенности лекарственной устойчивости микроорганизмов. В общем виде основные принципы антибактериальной терапии внебольничных ИДП можно сформулировать следующим образом: 1. Назначать антибиотики только в тех случаях, когда имеются доказательства (или обоснованные подозрения) бактериальной инфекции. 2. Использовать различные диагностические подходы с целью ограничения необоснованного назначения антибиотиков. 3. Проводимая терапия должна обеспечить максимально возможное снижение микробной нагрузки или эрадикацию возбудителя. 4. Применять антибиотики с оптимальной для достижения эрадикации возбудителя фармакодинамикой. 5. При выборе соответствующей антибактериальной терапии учитывать данные локальной антибиотикорезистентности потенциальных возбудителей заболевания. 6. Стоимость антибактериальной терапии зачастую оказывается несопоставимой по сравнению с последствиями терапевтической неудачи. Следует принимать во внимание и стремительно меняющиеся социальноэкономические реалии современного общества, когда работоспособное население боится потерять работу из-за повторных пропусков ее по уходу за ребенком и, как следствие этого, часто прибегает к помощи антибиотиков при неосложненных респираторных инфекциях вирусного происхождения у сво-
их детей, вместо того чтобы дождаться спонтанного выздоровления. Большинство фармацевтов, считают, что назначение антибиотиков в случаях ИДП, большинство из которых имеет вирусную этиологию, является всего лишь «нейтральным» вмешательством — может помочь, но вряд ли навредит. Подобная стереотипная реакция врача «приживается» в сознание больного, и при развитии сходных симптомов респираторной инфекции в будущем он уже, как ему кажется, обоснованно ожидает соответствующего назначения [4]. Для коренного исправления данной ситуации необходимо проведение масштабных образовательных программ среди как врачей, так и пациентов. Эффективность таких программ по ограничению необоснованного назначения антибиотиков и снижению уровня резистентности была неоднократно продемонстрирована [5]. Согласно накопленным данным, эрадикация возбудителя, являющаяся основной детерминантой клинического исхода, должна рассматриваться и как первостепенная цель антибактериальной терапии. Однако спонтанное клиническое выздоровление, закономерное для нетяжелых форм внебольничных ИДП, невольно маскирует реально существующие различия в эффективности различных терапевтических подходов. Данное же обстоятельство обусловливает сохранение антибиотиков с субоптимальной активностью в ряду наиболее часто назначаемых/популярных лекарственных средств [6]. Применение антибиотиков, характеризующихся максимальным потенциалом эрадикации, способно оптимизировать клиниче ский исход заболевания, уменьшить стоимость лечения (главным образом за счет сокращения числа случаев неэффективности лечения на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи и последующих госпитализаций), а также минимизировать селекцию и распространение антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов. Иными словами, на практике при лечении большого числа пациентов с ИДП создается иллюзия того, что антибиотик с минимальной бактериологической эффективностью не
Педиатрия / 2012 / Номер 1
51
уступает антибиотику с оптимальными фармакодинамическими параметрами. На самом деле различия в эффективности, кажущиеся минимальными при наблюдении за ограниченным числом пациентов, могут трансформироваться в значительное число терапевтических неудач. При этом применение антибиотика, «допускающего» бактериальную персистенцию, характеризуется не только худшим клиническим исходом, но и селекцией лекарственно-устойчивых штаммов. Если попытаться сформулировать основной принцип антибактериальной терапии внебольничньгх ИДП (отит, пневмония, синусит, бронхит), то он может звучать следующим образом: «Достижение наилучшего клинического исхода наиболее экономным способом». Выстраивание приоритетов ведения пациента с ИДП подобным образом еще не должно означать, что снижение прямых затрат на лечение — первостепенная задача врача, поскольку стоимость антибактериальной терапии зачастую оказывается несопоставимой с последствиями терапевтической неудачи. Так, попытка снизить стоимость лечения больных внебольничными ИДП за счет сокращения применения более дорогих антибиотиков (антибиотиков второй линии) обернулась большей частотой терапевтических неудач в случаях острого среднего отита, синусита, инфекций нижних дыхательных пу тей, обострения хронического бронхита и, как следствие этого, значительным возрастанием прежде всего непрямых затрат [7]. Не вызывает сомнений, что основную помощь практикующему врачу в выборе оптимальной эмпирической антибактериальной терапии внебольничных ИДП способны оказать клинические рекомендации, основывающиеся на соответствующей доказательной базе и адаптированные к тому или иному региону с учетом знания структуры локальной антибиотикорезистентности. В этом контексте главными задачами рекомендаций являются очерчивание ключевых диагностических и дифференциальнодиагностических признаков ИДП, отказ от применения антибиотиков при вирусных/предположительно вирусных респираторных инфекциях и удержание
П Е ДИА Т Р ИЯ
от назначения менее эффективных из них там, где антибактериальная терапия показана. Учитывая вышеизложенные факты, появление новых, эффективных и безопасных антибактериальных препаратов для лечения бактериальных инфекций дыхательных путей (синусит, тонзиллит, отит и пневмония) не перестает быть актуальным в педиатрии. Новинкой фармацевтического рынка в разделе противомикробных лекарственных средств является препарат «Амписид». Амписид — уникальное лекарственное средство фирмы MN Farnaceuticals (Турция), в состав которого входит сультамициллин 2 г в порошке для приготовления 40 мл суспензии с запахом цветка гуараны. Сультамициллин представляет собой пролекарство, во время всасывания которого происходит гидролиз, при этом биодоступность ампициллина и сульбактама превышает таковую при приеме эквивалентной дозы обычного ампициллина. Антибактериальным компонентом препарата является ампициллин — антибиотик из группы полусинтетических пенициллинов, который обладает бактерицидным действием на чувствительные микроорганизмы во время фазы активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам, кроме ингибирования бета-лактамаз, обладает умеренной активностью против нейссерий, моракселл и ацинетобактеров. Сульбактам связывается также с пенициллинсвязывающими белками, поэтому спектр чувствительных микроорганизмов больше, чем к комбинации амоксициллин/клавуланат [8]. Сульбактам/ампициллин обладает широким спектром антибактериального действиея, включая грамм+ и граммвозбудителей, включая полирезистентные и метициллинрезистентыне пневмококки. Многочисленные клинические исследования Амписида, проведенные в разных странах мира, продемонстрировали высокую эффективность препарата при лечении бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, как у взрослых, так и у детей (Dajiani F., 2001; Jones M., 1985). Большинство исследований показали
превосходный профиль безопасности препарата, что позволяет использовать Амписид в течение длительного времени эррадикационной терапии, а также для профилактики обострений хронических инфекций респираторного тракта. Противопоказаниями к применению являются гиперчувствительность к компонентам препарата, инфекционный мононуклеоз, тяжелые заболевания печени и почек, период беременности и лактации. Показан для лечения взрослых и детей в возрасте с рождения. Таким образом, широкий спектр антибактериального действия в сочетании с высоким профилем безопасности полусинтетическиз пенициллинов и сульбактама, делают Амписид одним из ведущих препаратов для монотерапии острых и обострения хронических инфекций дыхательных путей. Цель исследования — оценить эффективность и безопасность терапии инфекций дыхательных путей препаратом «Амписид» у детей. Критерии включения в исследование: 1. Дети в возрасте от 1 месяца до 18 лет, с диагнозом острой бактериальной инфекции дыхательных путей согласно критериям ВОЗ. Критерии исключения: 1. Участие в другом клиническом исследовании в данный момент или в течение последних 4 недель. 2. Пациенты с противопоказаниями для лечения антибиотиками. 3. Пациенты с аллергией к лактамным антибиотикам в анамнезе. 4. Пациенты с доказанным респираторным хламидофиллезом, микоплазмозом или пситаккозом. Пациенты: Работа проводилась на базе медицинского консультативного центра НГМУ. В исследовании участвовали 78 детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет с диагнозом острый бронхит, отит, тонзиллит, пневмония. Среди них мальчики и девочки составили, соответственно, 53 и 47%. Нозологическая структура пациентов представлена в таблице № 1.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
52
Таблица 1. Распределение исследуемых пациентов по нозологическим группам (n=78) Нозология
Количество детей n (%)
Отит
6 (8%)
Острый бронхит
34 (44%)
Синусит
28 (36%)
Внебольничная пневмония
10 (12%)
Пациенты обратились за медицинской помощью на 1–2-е сутки от начала заболевания. Среди сопутствующей хронической патологии у курируемых пациентов зарегистрированы хронический тонзиллит, аденоидит, кариес. У большинства больных (47 пациента; 60%) имелась сочетанная фоновая патология. К группе часто болеющих детей по критериям В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова (1986 г.) относились 18 (23%) пациентов. Анализ анамнестических данных о характере предыдущих респираторных заболеваний показал, что в среднем частота ОРИ составляла 3,2 раза в год, средняя продолжительность патологии — 7,4 дня, у 58% детей заболевание протекало преимущественно в среднетяжелой форме, практически у каждого второго ребенка (49%) развивались осложнения, 38% пациентов назначались повторные или пролонгированные курсы антибактериальных препаратов. Методы исследования Исследование подразумевало непрерывное 7-дневное лечение препаратом «Амписид». Период наблюдения включал 2 обязательных осмотра врача. При первичном визите педиатры оценивали жалобы, данные анамнеза и объективного исследования, назначали суспензию Амписид пациентам из расчета 50мг/кг/сут по ампициллину в два приема, заполняли специально разработанные анкеты, выдавали анкеты для заполнения родителями пациентов. При втором визите на 3–5-й день заболевания педиатры анализировали
ПЕДИАТРИЯ
данные дневников, которые ежедневно заполняли родители, оценивали клиническую картину заболевания, эффективность и безопасность препарата «Амписид», определяли дальнейшую тактику ведения больных: — при купировании симптомов бактериального заболевания дыхательных путей монотерапия Амписидом считалась успешной, а исследование законченным; — при нарастании тяжести заболевания монотерапия препаратом «Амписид» считалась неэффективной, исследование прекращалось. Третий визит к врачу назначался для дальнейшего контроля и оценки исхода заболевания. Симптомами отита, учитывавшимися при оценке эффективности терапии отита, являлись: лихорадка, боль в ухе/ болезненная реакция при обследовании уха, снижение слуха. Эффективность антибактериальной терапии острого бронхита оценивалась по динамике следующих симптомов: лихорадка, кашель, боль в груди, хрипы в груди при аускультации, отделение мокроты. Для динамической оценки эффективности синусита использовались следующие точки: лихорадка, головная боль, гнойное отделяемое из носа. Лечение внебольничной пневмонии считалось эффективным при купировании следующих симптомов: лихорадка, кашель, мокрота, хрипы при аускультации, одышка. При анализе эффективности терапии препаратом «Амписид» учитывались: 1. Динамика типичных симптомов для данного заболевания по 5-балльной шкале: 0 — симптомы отсутствуют; 1 — выражены незначительно; 2 — выражены умеренно; 3 — выражены сильно; 4 — резко выражены. 2. Динамика общих симптомов (потеря аппетита, головная боль, рвота, снижение аппетита) по 4-балльной шкале: 0 — симптомы отсутствуют; 1 — выражены незначительно; 2 — выражены умеренно; 3 — выражены сильно. 3. Частота приема парацетамола. 4. Успешность терапии Амписидом, необходимость замены антибиотика.
5. Комплаентность (число отказов ввиду неэффективности, непереносимости Амписида либо неудовлетворенности органолептическими свойствами препарата). Оценка эффективности лечения Амписидом осуществлялась врачами и родителями больных детей по интегральной шкале IMOS (Integrative Medicine Outcome Scale): — полное выздоровление; — значительное улучшение; — умеренное либо незначительное улучшение; — без изменений; — ухудшение.
уменьшение, к 7-му дню также отмечается исчезновение симптома. Боли в ухе и при пальпации наблюдались в первый день у 100% (6)детей, к 3–5-му дню — у 33% (2), к 7-му дню отмечено полное отсутствие жалоб.
Рисунок 1. Динамика лихорадочного симптома при отите на фоне терапии препаратом «Амписид» 6 5 Лихорадка
4 3 2 1 0
Безопасность лекарственного средства оценивалась по следующим критериям: переносимость, обострение аллергического заболевания, возникновение аллергических реакций и других побочных действий. При анализе переносимости препарата «Амписид» использовались градации: очень хорошая, хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная. В целом удовлетворенность результатами лечения Амписидом родители пациентов оценивали по интегральной шкале IMPSS (Integrative Medicine Patient Satisfaction Scale): — полностью удовлетворен; — удовлетворен; — отношусь нейтрально; — неудовлетворен; — крайне неудовлетворен. Результаты исследования После окончания исследования была проведена оценка эффективности лечения и безопасности Амписида по динамике жалоб и клинических симптомов отита (рис. 1-3). На графических изображениях мы видим отчетливую положительную динамику основных симптомов заболевания, так лихорадка в первый день обращения была отмечена у 100% (6) детей, на 3–5-й день — у 17% (1), а к 7-му дню — отсутствие данного симптома у всех детей. Снижение слуха так же являлось одной из ведущих жалоб и в первый визит зарегистрировано у 83% (5) пациентов, уже во второй визит идет значительное
Педиатрия / 2012 / Номер 1
53
1-йдень
3-й день
7-й день
Рисунок 2. Динамика болевого синдрома при отите на фоне терапии препаратом «Амписид» 6 5 Болевой синдром
4 3 2 1 0 1-йдень
3-й день
7-й день
Рисунок 3. Динамика улучшения снижения слуха при отите на фоне терапии препаратом «Амписид» 6 5 4 3 2 1 0
Снижение слуха
1-йдень
3-й день
7-й день
Рисунок 4. Динамика лихорадочного симптома при синусите на фоне терапии препаратом «Амписид» 28 24 20 16 12 8 4 0
20
Лихорадка
5 0 1-йдень
3-й день
7-й день
На графических изображениях мы видим отчетливую положительную динамику симптомов синусита, так лихорадка в первый день обращения была отмечена у 71,5% (20) детей, на 3–5-й
П Е ДИА Т Р ИЯ
день— у 18% (5), а к 7-му дню — отмечено исчезновение данного симптома. Головная боль в первый визит зарегистрирована у 89% (25) пациентов, уже во второй визит идет уменьшение в 5 раз, к 7-му дню данная жалоба отсутствует. Заложенность носа наблюдались в первый день у 100% (28) детей, к 3–5-му дню — у 64% (18), к 7-му дню — лишь у 18% (5) пациентов. В первый день гнойное отделяемое из носа наблюдалась у 100% (28) пациентов, на 3–5-й день — у 53,5% (15), на 7-й день данный симптом отмечен только у 11% (3) детей.
Рисунок 5. Динамика головной боли при синусите на фоне терапии препаратом «Амписид» 28 24 20 16 12 8 4 0
в первый визит зарегистрировано у 100% (34) пациентов, уже во второй визит идет уменьшение в 2 раза, к 7-му дню мокрота отмечена только у 6% (2) пациентов. Хрипы при аускультации наблюдались в первый день у 100% (34) детей, к 3–5-му дню — у 42,5% (14), к 7-му дню отмечено полное отсутствие хрипов. В первый день боль в груди при кашле наблюдалась у 32,5% (11) пациентов, на 3–5-й день — у 7,5% (3), на 7-й день отмечено исчезновение данного симптома.
Головная боль
Динамика типичных для бронхита симптомов при монотерапии препаратом «Амписид»
Кашель 100%
80%
0 1-йдень
3-й день
7-й день
28 24 20 16 12 8 4 0
28 18
Заложенность носа
5 1-йдень
3-й день
7-й день
15
1 день
3 день
100%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
0% 7 день
100%
50% 0% день3-5
100% 80% 60% 40% 20% 0%
7 день
6% 3-5 день3-5
7 день
50% 10% день3-5 3-5
7 день
Одышка 75% 50%
50,0% 20,0%
25%
100%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
100%
1 день
Хрипы при аускультации
7-й день
0,0%
0%
42,5% 0%
Боль в груди при кашле 50% 32,5% 25% 7,5% 0,0%
0%
7 день
день 3-5
1 день
На графических изображениях мы видим отчетливую положительную динамику основных симптомов бронхита, так кашель в первый день обращения был отмечен у 100% (34) детей, на 3–5-й день— у 50% (17), а к 7-му дню — лишь у 15% (5) детей. Отхождение мокроты
100% 80% 60% 40% 20% 0%
50%
7 день
3-й день
7 день
Мокрота
3 1-йдень
3 день
15%
день 3-5
4 0
1 день
7 день
Гнойное отделяемое из носа
0%
Мокрота
20%
1 день
20 16 12 8
20%
20%
день 3-5
28
40%
1 день
28 24
60%
40%
1 день
Рисунок 7. Динамика уменьшения гнойного отделяемого из носа при синусите на фоне терапии препаратом «Амписид»
100%
80%
1 день
0%
Рисунок 6. Динамика заложенности носа при синусите на фоне терапии препаратом «Амписид»
100%
50%
60% 5
Лихорадка
Кашель
100%
25
Динамика основных симптомов при внебольничной пневмонии на фоне терапии препаратом «Амписид»
Педиатрия / 2012 / Номер 1
54
На графических изображениях мы видим отчетливую положительную динамику основных симптомов заболевания, так лихорадка в первый день обращения была отмечена у 100% (10) детей, на 3-й день — у 20% (2), а к 7-му дню — отсутствие данного симптома у всех детей. Кашель в первый день обращения был отмечен у 100% (10) детей, на 3-й день сократился вдвое, а к 7-му дню отсутствовал у всех детей. Отхождение мокроты в первый визит зарегистрировано у 100% (10) пациентов, уже во
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 3. Сравнительная характеристика пациентов Выздоровление на 5–7-й день: 18 детей (35%)
Выздоровление на 8–10-й день: 20 детей (39%)
7,25 года
6,5 лет
Посещение ДШУ/ школы
14 чел. (78%)
14 чел. (70%)
Часто болеющие дети
2 чел. (11%)
6 чел. (30%)
3 чел. (16,7%)
3 чел. (15%)
6 чел. (33%)
7 чел. (35%)
7,06 дня
8,2 дня
Критерии Средний возраст
ХОИ носоглотки Назначение антибиотиков в анамнезе Средняя продолжительность предыдущих ОРИ
второй визит идет уменьшение в 2 раза, к 7-му дню мокрота отмечена только у 10% (1) пациентов. В первый день одышка наблюдалась у 50% (5) пациентов, на 3-й день — у 20% (2), на 7-й день отмечено исчезновение данного симптома. Динамика общих симптомов При монотерапии Амписидом отмечается отчетливая положительная динамика и со стороны общих симптомов заболевания: потеря аппетита в первый день наблюдалась у 97,5% (76) детей, на 3–5-й день — у 27,5% (21), к 7-му дню — только у 6% детей. Жалобы на рвоту, отмеченную в первый день у 8% (6) пациентов, уже в день второго визита полностью отсутствуют. Повышение температуры тела, зафиксированное в начале заболевания у 70 (90%) больных, на 3-й день заболевания сохранялось у трети пациентов (32%), к 7-му дню терапии показания термометрии практических у всех детей нормализовались. Таким образом, к 3-му дню монотерапии Амписидом полное выздоровление зарегистрировано у 8% (6) детей, но существенное улучшение в состоянии отмечено практически у половины пациентов. Из средств дополнительной терапии родители на период лихорадки использовали парацетамол, в единичных случаях пациентами с сопутствующими проявлениями ринита применялись сосудосуживающие средства в течение 1-2 дней. 6,5% (5) пациентов выбыли из исследования: 2,5% (2) детей по причине отказа от приема препарата, 4% (3) детей в связи с развитием осложнений (у 1 ребенка развился острый средний
отит, известно, что это ребенок младшего возраста — 2 г. мес., не посещает ДШУ, из анамнеза — болеет ОРИ не чаще 3 раз в год, преимущественно легкой степени тяжести, необходимость в назначении антибактериальных препаратов возникает редко, отит зарегистрирован впервые). У 2 пациентов отмечено ухудшение состояния, усиление кашля, симптомов интоксикации. Первый пациент, мальчик, 2 года, неорганизованный, болеет ОРИ чаще 5 раз в год, длительностью не менее 15 дней, с осложнениями в виде бронхитов, часто с необходимостью назначения антибактериальных препаратов. В данном случае проведена коррекция терапии — назначен антибактериальный препарат, но оставлен для комплексной терапии и Амписид — выздоровление наблюдалось на 10-й день, что характеризует препарат «Амписид» как хорошее средство и для комплексной терапии. Второй пациент, мальчик 10 лет, посещает школу, болеет ОРИ не чаще 3 раз в год, продолжительностью 7 дней, ОРИ часто средней степени тяжести, осложнения встречались в виде бронхита, отита, периодически возникают показания для назначения антибиотиков, также у ребенка есть сопутствующая хроническая патология в виде хронического тонзиллита, аденоидита. К 7-му дню полное выздоровление было зарегистрировано у 45% (35) детей, 50% (39) детей было рекомендовано продолжить лечение. Препаратом для продолжения лечения в 85% случаев являлся Амписид. Трем пациентам с ухудшением состояния были назначены антибактериальные препараты, одному из них был добавлен муколитик в связи
Педиатрия / 2012 / Номер 1
55
с отхождением вязкой густой мокроты. Длительность наблюдения за детьми, продолжившими терапию, составила 10 дней, на 10-й день отмечено полное выздоровление. Больные этой группы, в отличие от пациентов, выписанных через 7 дней от начала заболевания (таблица 1), были несколько младше (средний возраст 6,5 года), большинство детей посещало дошкольно/школьные учреждения (70%), респираторное заболевание более чем у половины больных протекало в среднетяжелой форме (70%), у каждого второго ребенка регистрировались осложнения течения ОРИ (55%), каждый третий ребенок (30%) относился к группе часто болеющих детей, средняя продолжительность предыдущих респираторных заболеваний составляла 8,2 дня, каждому третьему ребенку назначались антибиотики; особенностей аллергологического анамнеза выявлено не было. Снижение средней продолжительности респираторной инфекции при использовании Амписида до 7,06 дней, развитие осложнений лишь у 3 (4%) детей, отсутствие необходимости в антибактериальной терапии позволяют констатировать достаточно высокую эффективность препарата. Препарат «Амписид» обладает хорошей переносимостью, в ходе исследования нежелательных побочных реакций либо обострений аллергических заболеваний не выявлено. Практически все родители пациентов (92%) удовлетворены результатами лечения (полностью удовлетворены 57%, удовлетворены 35%). Лечащие врачи всецело удовлетворены результатами терапии и согласны рекомендовать Амписид в дальнейшем. 45% участковых педиатров оценили
П Е ДИА Т Р ИЯ
результаты монотерапии Амписидом как полное выздоровление и 42,5% — как значительное улучшение. Только одному ребенку дополнительно были назначены муколитические средства, и трем — антибактериальные препараты в остальных случаях применялась только монотерапия Амписидом, что важно в особенности для родителей, существенно уменьшаются экономические затраты на лечение при монотерапии препаратом «Амписид» такого заболевания, как острый простой бронхит. Выводы 1. Клиническая эффективность Амписида заключается в уменьшении продолжительности основных проявлений острой респираторной инфекции, ускорении процесса выздоровления. 2. Монотерапия Амписидом снижает медикаментозную нагрузку и предупреждает полипрагмазию. 3. Применение Амписида у больных с очаговой инфекцией носоглотки позволяет предупредить обострение хронической патологии, значительно сократить продолжительность острого респираторного заболевания и исклю-
чить назначение антибиотиков. 4. Случаев обострения аллергических заболеваний, нежелательных побочных реакций при использовании Амписида не зарегистрировано. 5. Использование Амписида для монотерапии острой респираторной инфекции эффективно, безопасно, удобно и экономично, позволяет сократить прямые и непрямые медицинские расходы, связанные с заболеванием. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. — Пульмонология, 2005. — № 3. — С. 13-36. 2. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н. и др. Нозокомиальная пневмония в хирургии. Ме тодические рекомендации. — Инфекции и антимикробная терапия, 2003. — № 5-6. — С. 124-129. 3. Bellomo R. and Bagshaw S.M., Evidence-based medicine: classifying the evidence from clinical trials — the need to consider other dimensions. Crit Care, 2006.10 (5): P. 232.
4. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment ofseverity, initial antimicrobialtherapy, and preventive strategies. A consensus statement, American Thoracic Society, November 1995. Am J Respir Crit Care Med, 1996.153 (5): P. 1711-25. 5. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilatorassociated, and healthcare-asso ciated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 2005.171 (4): P. 388-416. 6. Kirtland S.H., Corlev D.E., Winterbauer R.H. et al., The diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a comparison of histologic, microbiologic, and clinical criteria. Chest, 1997. 112 (2): P. 445-57. 7. Fagon J.Y., Chastre J., Domart Y. et al., Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. Prospective analysis of 52 episodes with use of a protected specimen brush and quantitative culture techniques. Am Rev Respir Dis, 1989. Apr; 139 (4): P. 877-84. 8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. — М.: Боргес, 2002. — С. 39-40.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
56
ПЕДИАТРИЯ
Русецкий Ю.Ю., Лопатин А.С. Кафедра болезней уха, горла и носа. ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Опыт клинического использования гипертонического раствора океанической воды для лечения синуситов Русецкий Юрий Юрьевич / e-mail: lor@mma.ru Ключевые слова: морская вода, персистирующий ринит, противоотечное и муколитическое действие.
Rusetskiy Y.Y., Lopatin A.S. Department of ear, throat and nose disorders I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, State Educational Institution for higher professional education
Experience of oceanic hypertonic solution application for sinusitis treatment Rusetskiy Yuriy Yuryevich / e-mail: lor@mma.ru Keywords: seawater, persistent rhinitis, anti-edematous and mucolytic action.
Солевые растворы, созданные на основе океанической или морской воды, постепенно входят в лечебные схемы и протоколы лечения при разных патологических состояниях верхних дыхательных путей. Этому способствует их достаточно высокая эффективность, отсутствие побочного действия, безопасность, простота и удобство использования, а также возможность длительного применения, в том числе и с профилактической целью. Использование разных вариантов ирригационных процедур для очищения носа и лечения его заболеваний прошло проверку временем, начиная с древнеиндийских йогов и до наших дней. Считается, что морская вода способствует поддержанию нормального физиологического состояния слизистой оболочки, способствует разжижению слизи и нормализации ее выработки в
бокаловидных клетках. Микроэлементы, входящие в состав морской воды, улучшают функцию мерцательного эпителия, усиливают устойчивость слизистой оболочки полости носа к бактериям и вирусам, способствуют смыванию микроорганизмов, пыли и аллергенов из полости носа, уменьшают воспалительный процесс и оказывают увлажняющее действие [1]. Чрезвычайно перспективным и актуальным является применение стерильных растворов морской воды для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Проведенное М.Р. Богомильским и Т.И. Гаращенко (2007 г.) исследование с участием 150 детей младшего школьного возраста показало, что использование препаратов данной группы с элиминационной целью позволило достоверно снизить заболеваемость детей в эпидемический
Педиатрия / 2012 / Номер 1
57
и межэпидемический периоды [2]. Другой точкой приложения солевых растворов является их применение в послеоперационном периоде у больных, подвергнутых хирургическим вмешательствам в полости носа и околоносовых пазухах. Согласно работе Г.Д. Тарасовой и соавт. (2008 г.) применение стерильной морской воды в раннем периоде после септопластики, репозиции костей носа и синусотомии приводило к ускорению эпителизации, более быстрому купированию таких реактивных симптомов, как зуд, болезненность и ощущение сухости в полости носа [3]. Использование препарата даже позволило сократить время пребывания пациентов в стационаре. Средства, содержащие раствор морской воды, показали высокую эффективность при лечении детей с персистирующей формой круглогодичного ринита [1]. С.В. Рязанцев и В.И. Кочеровец
П Е ДИА Т Р ИЯ
(2010 г.) рекомендуют элиминационную терапию солевыми растворами как неотъемлемый компонент алгоритма лечения острых синуситов с доказанной терапевтической эффективностью [4]. Заслуживает внимания мнение европейских ученых, отраженное в документах EPOS и ARIA, по вопросу применения препаратов морской воды [5, 6]. Считается доказанным, что ирригация полости носа изотоническим или гипертоническим солевым раствором у пациентов с риносинуситами помогает облегчить симптоматику и уменьшить эндоскопические признаки заболевания. EPOS однозначно рекомендует применять солевые промывания в следующих клинических ситуациях: при лечении детей с острым и хроническим синуситом, взрослых пациентов с хроническими синуситами, как с полипами, так и без них, а также у больных, перенесших операции по поводу хронического синусита [5]. Обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), на основании которых выведены подобные рекомендации, представлен в табл. 1. Применение носовых душей также признано простым, безопасным и достаточно эффективным средством профилактики и лечения разных форм ринитов, прежде всего аллергического [6]. При этом в обоих приведенных международных документах не дается указаний по концентрации раствора, и существующие рекомендации по оптимальному процентному содержанию соли в используемых растворах противоречивы. Так, А.В. Курдюкова и соавт. (2008 г.), изучив функциональные характеристики полости носа, считают, что применение изотонических растворов предпочтительнее, чем раствора с 2% концентрацией соли [14]. Р. Adam и соавт. (1998 г.) в свою очередь отмечают, что при острых синуситах эффективно промывание носа как изотоническим, так и гипертоническим раствором [7]. Однако большинство исследователей, работы которых включены в EPOS, показывают достоверное преимущество гипертонических растворов перед изотоническими. Так, A. Talbot и соавт.
(1997 г.) доказали, что именно гипертонический раствор более значимо улучшает мукоцилиарный клиренс [15]. D. Rabago и соавт. (2002 г.) выявили преимущества 6-месячного применения гипертонического солевого раствора при лечении хронических синуситов по сравнению с традиционным лечением [10]. Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное D. Shoseyov и соавт. (1998 г.), показало, что применение гипертонического раствора приводило к улучшению по всем оцениваемым признакам (кашель, выделения из носа, постназальное стекание и рентгеновские данные), в то время как использование изотонического раствора влияло только на постназальное стекание [11]. В 2007 г. R. Harvey и соавт., опубликовав результаты кохрановского системного анализа, посвященного эффективности назальной ирригации, сделали вывод, что данный метод лечения может быть использован в качестве дополнительного лечения хронических синуситов [16]. При этом гипертонический раствор оказался более эффективным. Преимущества гипертонических растворов обоснованы механизмом их действия: они способны облегчать носовое дыхание посредством осмотического эффекта, в то время как изотонические солевые растворы просто очищают и увлажняют слизистую оболочку. Противоотечное и муколитическое действие реализуется за счет выпота тканевой жидкости в носовой секрет согласно осмотическому градиенту. Важное значение для профилактики и подавления микробного воспаления слизистой оболочки имеет прямое бактерицидное действие гипертонического раствора, давно используемое в гнойной хирургии [17]. Физико-химические свойства растворов с повышенным содержанием соли и представленный выше зарубежный опыт их использования создают предпосылки для активного применения данных средств в практике отечественных оториноларингологов и врачей других специальностей. В то же время гипертонические средства для ирригации полости носа пока еще довольно огра-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
58
Рисунок 1. Динамика выраженности симптома «затруднение носового дыхания» баллы основная группа контрольная группа
Визит 1 (p>0,05)
Визит 2 (p<0,05)
Визит 3 (p<0,05)
Визит 4 (p<0,05)
Рисунок 2. Динамика выраженности эндоскопического признака «отечность носовых раковин» баллы основная группа контрольная группа
Визит 1 (p>0,05)
Визит 2 (p<0,05)
Визит 3 (p<0,05)
Визит 4 (p<0,05)
Рисунок 3. Значения субъективных критериев во время 4-го визита баллы основная группа контрольная группа
Заложенность носа (p<0,05)
Выделения из носа (p<0,05)
Нарушение обоняния (p<0,05)
Рисунок 4. Значения эндоскопических признаков во время 4-го визита баллы основная группа контрольная группа
Гиперемия слизистой оболочки (p<0,05)
Отек носовых раковин (p<0,05)
Отделяемое в носовых ходах (p<0,05)
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 1. РКИ, посвященные эффективности ирригационных процедур при разных формах синуситов (по W. Fokkens и соавт. [5]) Исследование
Показание
Раствор
Влияние на симптомы
Влияние на объективные признаки
Уровень доказательности
P. Adam и соавт., 1998 [7]
ОРС
ГР в сравнении с ИР
Облегчение от применения обоих растворов
Не оценивали
1b
G. Bachmann и соавт., 2000 [8]
ХРС
ИР в сравнении с минеральной водой
Облегчение, нет разницы между растворами
Улучшение по данным эндоскопии и рентгенографии
1b
M. Taccariello и соавт., 1999 [9]
ХРС
Морская вода в сравнении с алкалином
Облегчение
Улучшение по данным эндоскопии
1b
D. Rabagoисоавт. 2002 [10]
ХРС
ГР в сравнении с традиционным лечением
Облегчение
Не оценивали
1b
D. Shoseyov и соавт., 1998 [11]
ХРC у детей
ГР в сравнении с ИР
ГР облегчал все симптомы, ИР — только постназальное стекание
Улучшение по данным рентгенографии после ГР
1b
ХРС
ГР в сравнении с водой Мертвого моря
Оба раствора эффективны
Оба раствора эффективны, но в большей степени вода Мертвого моря
1b
ХРC после
ГР в сравнении синусохирургии с традиционным лечением
Болезненность при использовании ГР
Не оценивали
1b
M. Friedman и соавт., 2006 [12]
J. Pinto и соавт. 2006 [13]
Примечание.
ОРС — Острый риносинусит, ХРC — хронический риносинусит, ГР — гипертонический раствор, ИР — изотонический раствор
ниченно используются в нашей стране, что ранее, вероятно, было связано с отсутствием достаточного предложения на отечественном фармакологическом рынке. В настоящее время такие препараты становятся доступными для назначения, и мы решили составить собственное мнение о целесообразности их клинического применения. Таким образом, основной целью проведенного нами исследования явилось изучение клинической эффективности и безопасности топического применения гипертонического солевого раствора при разной патологии околоносовых пазух. Материалы и методы Для реализации заявленной цели мы провели проспективное исследование, участниками которого стали
85 пациентов, проходивших лечение в клинике болезней уха, горла и носа Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и ЛОР-отделении медицинского сообщества «деТаль». Основным критерием включения в исследование было наличие у пациента клинических признаков острого или обострения хронического синусита. Дополнительные критерии включения — желание пациента подписать информированное согласие на участие в исследовании. Среди участников исследования было 38 мужчин и 47 женщин, возраст больных варьировал от 16 до 64 лет (средний возраст — 28±10,6 года). Участники исследования были рандомизированы на две группы. В основную группу вошли 43 пациента, которым на-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
59
ряду с традиционным лечением (антибиотики — защищенные пенициллины, сосудосуживающие капли в нос, муколитики и антигистаминные препараты) выполняли ирригации полости носа гипертоническим солевым раствором [спрей Квикс® производства компании «Берлин-Хеми АГ» (Менарини Груп), Германия]. Квикс® — назальный спрей, содержащий на 100 мл 84,6 мл воды Атлантического океана и 15,4 мл очищенной воды. Содержание соли 2,6% (гипертонический раствор). Согласно инструкции он предназначен для уменьшения заложенности носа, очищения носовой полости и около-носовых пазух, увлажнения слизистой оболочки носа. Противопоказанием к назначению спрея Квикс® является гиперчувствительность к морской воде. Спрей может применяться
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 2. Динамика субъективных признаков (M±m) Признак
Группа
1-й
Визит 2-й
3-й
4-й
Затруднение носового дыхания
Основная (n=43) Контрольная (n=42)
4,5±0,5* 4,3±0,5*
3,5±0,5* 4,0±0,5**
2,1 ±0,4** 3,2±0,5**
1,0±0,3** 2,1 ±0,5**
Выделения из носа
Основная (n=43) Контрольная (n=42)
4,5±0,5* 4,3±0,6*
3,4±0,5** 4,2±0,5**
1,6±0,5** 3,1 ±0,6**
1,1 ±0,4** 2,2±0,7**
Снижение обоняния
Основная (n=43) Контрольная (n=42)
4,3±05* 4,5±0,5*
3,3±0,6** 4,2±0,5**
1,8±0,3** 3,3±0,7**
1±0,2** 1,9±0,6**
Группа
1-й
Визит 2-й
3-й
4-й
Гиперемия слизистой оболочки
Основная (n=43) Контрольная (n=42)
4,3±0,5* 4,5±0,5*
3,3±0,5* 4,3±0,6**
1,6±0,6** 3,0±0,7**
1,0±0,2** 1,9±0,7**
Отек носовых раковин
Основная (n=43) Контрольная (n=42)
4,3±0,5* 4,3±0,5*
3,2±0,5** 4,2±0,6**
1,9±0,5** 2,7±0,4**
1,2±0,4** 1,7±0,5**
Отделяемое в носовых ходах
Основная (n=43) Контрольная (n=42)
4,4±0,5* 4,4±0,5*
1,9 ±0,5** 4,1 ±0,6**
1,9±0,5** 2,7±0,4**
1,1 ±0,4** 2,7±0,4**
*p>0,05; **p<0,05. Таблица 3. Динамика эндоскопических признаков (M±m) Признак
*p>0,05; **p<0,05.
у детей от 3 мес. и взрослых, включая беременных и кормящих женщин. Длительность применения не ограничена. Спрей Квикс® применялся согласно рекомендуемой производителем схеме — 1-3 орошения носовых ходов 2-3 раза в день. В контрольную группу были включены 42 пациента, которые получали традиционное лечение острого или обострения хронического синусита. В ходе исследования выяснялось влияние спрея Квикс® на основные симптомы и жалобы, среди которых затруднение носового дыхания, выделения из носа и снижение обоняния. Состояние слизистой оболочки оценивали с помощью оптической эндоскопии на основании трех критериев — гиперемии слизистой оболочки полости носа, отечности носовых раковин и наличия в полости носа отделяемого. Оценку каждого признака проводили по 5-балльной шкале (1 — признак отсутствует, 2 — легко выражен, 3 — умеренно выражен, 4 — сильно выражен, 5 — очень сильно выражен) на 1, 3, 5 и 7-е сутки лечения. Кроме того, изучали удобство использования и учитывали возникновение
осложнений и нежелательных событий во время исследования. Согласно протоколу в качестве нежелательного события рассматривали любой неблагоприятный медицинский случай, произошедший у субъекта клинического испытания. Отдельно выясняли желание пациента и далее применять спрей Квикс®, если показания к этому сохранятся или возникнут вновь. Результаты и обсуждение Все включенные в исследование пациенты закончили исследование и прошли все визиты в соответствии с протоколом. Соблюдение режима применения и дозирования спрея Квикс® не вызвали затруднений у пациентов, что свидетельствует о хорошей комплаентности. Участники обеих групп после курса лечения отметили значительное улучшение самочувствия, что подтверждалось данными объективного исследования. У всех больных на фоне лечения отмечалось плавное облегчение симптомов от 1-го к 4-му визиту, однако динамика изменения оценочных признаков в группах различалась.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
60
Показатели выраженности симптомов на фоне лечения в сравниваемых группах приведены в табл. 2 (субъективная оценка) и табл. 3 (эндоскопические признаки). Во время 1-го визита (на момент включения в исследование) мы не выявили статистически значимых различий между средними значениями всех учетных признаков в сравниваемых группах. Во время 2-го визита (3-и сутки лечения) у пациентов основной группы среднее значение выраженности каждого из оцениваемых признаков было достоверно меньше. Это проявлялось как в динамике субъективных критериев, так и тех признаков, которые мы оценивали эндоскопически. Так, среднее значение основного оценочного признака — затруднения носового дыхания — составило 3,5±0,5 у пациентов, получавших лечение в комплексе со спреем Квикс®, в то время как в контрольной группе данный показатель соответствовал 4,0±0,5 (p<0,05). Сходная картина наблюдалась и во время 3-го визита (5-е сутки лечения). Степень нарушения обоняния в основной группе в среднем составляла 1,8±0,3
ПЕДИАТРИЯ
против 3,3±0,7 у пациентов, получавших традиционное лечение (p<0,05). Динамика изменения клинической картины у участников исследования представлена на рис. 1 и 2. Особенно заметные различия между группами наблюдались во время 4-го визита (рис. 3, 4). Большинство пациентов, применявших Квикс®, субъективно чувствовали себя практически здоровыми, в то время как в контрольной группе, несмотря на значительное улучшение, симптомы еще сохранялись. Статистическая разница наблюдалась по всем субъективным оценочным признакам, в числе которых затруднение носового дыхания (1,0±0,3 против 2,1±0,5; p<0,05), выделения из носа (1,1±0,4 против 2,2±0,7; p<0,05) и снижение обоняния (1,0±0,2 против 1,9±0,5; p<0,05). В выраженности эндоскопических признаков различия также были существенными, показатели в контрольной группе почти в 2 раза превышали значения симптомов в основной группе. Средняя оценка гиперемии слизистой оболочки у пациентов основной группы во время 4-го визита составила 1,0±0,2 против 1,9±0,7 в контрольной (p<0,05), выраженность отечности носовых раковин — 1,2±0,4 против 1,7±0,5 (p<0,05), количество отделяемого — 1,1±0,4 против 2,0±0,4 соответственно (p<0,05). Все пациенты отметили, что конструкция флакона спрея Квикс® достаточно удобна для применения, впрыски легко дозировать, сила и направление струи позволяют орошать большую поверхность слизистой оболочки, не создавая при этом неприятных ощущений. Ни в одном из наблюдений в ходе исследования не зафиксировано осложнений и нежелательных событий. Ни один из пациентов не жаловался на ощущения жжения или болезненность в полости носа. Данный факт особенно важен в связи с тем, что практически единственным потенциальным препятствием для назначения спрея некоторые исследователи называли неприятные ощущения, связанные с раздражением слизистой оболочки. Результаты исследования показывают, что данные опасения были несостоятельными. Практически каждый пациент основной группы ответил, что будет приме-
нять спрей Квикс®, если возникнет или сохранится необходимость. Таким образом, проведенное исследование показало, что гипертонический раствор океанической воды Квикс® при топическом интраназальном применении является эффективным средством в комплексном лечении острого и обострения хронического синусита. Спрей достоверно и статистически значимо помогает уменьшить выраженность основных симптомов заболевания и эндоскопических признаков. При этом Квикс® отличается высоким профилем безопасности и удобством применения. Полученные результаты позволяют рекомендовать спрей Квикс® для включения в схему терапии синуситов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Карпова Е.П., Соколова MB. Ирригационная терапия аллергического ринита у детей. — Вестн. оториноларингол. 2007; 5: 23-4. 2. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И. Сезонная ирригационная терапия как метод профилактики респираторных заболеваний в условиях мегаполиса у детей школьного возраста с патологией ЛОР-органов. — Рос. оториноларингол. 2007; 5: 4: 7-9. 3. Тарасова Г Д., Бойкова Н.Э., Бурмистрова Т.В. Возможности совершенствования ведения пациентов, перенесших хирургические вмешательства в полости носа и околоносовых пазух. — Вестн. оториноларингол. 2008; 2: 67-9. 4. Рязанцев С.В., Кочеровец В.И. Принципы патогенетической терапии острых синуситов. Методические рекомендации. — СПб: Национальный регистр, 2010. 5. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. еt al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2007; 45 (Suppl. 20): 1-139. 6. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2) LEN and Aller Gen. Allegy 2008; 63 (Suppl. 86): 8-160. 7. Adam P., Stiffman M., Blake R.L. A clinical trial of hypertonic saline nasal spray in subjects with the common cold or rhi-
nosinusitis. Arch Family Med 1998; 7 (1): 39-43. 8. Bachmann G., Hommel G., Michel O.l. Effect of irrigation of the nose with iso-tonic salt solution on adult patients with chronic paranasal sinus disease. Eur Arch Otorhinolaryngol2000; 257 (10): 537-41. 9.Taccariello M., Parikh A., DarbyY., Scadding G. Nasal douching as a valuable adjunct in the management of chronic rhinosinusitis. Rhinology 1999; 3 7 (1): 29-32. 10. Rabago D., Zgierska A., Mundi M. et al. Efficacy of daily hypertonic saline nasal irrigation among patients with sinusitis: a randomized controlled trial. J Family Practice 2002; 51 (12): 1049-55. 11. Shoseyov D., Bibi H., Shai P. et al. Treatment with hypertonic saline versus normal saline nasal wash ofpediatric chronic sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1998; 101 (5): 602-5. 12. Friedman M., Vidyasagar R., Joseph N. A randomized, prospective, double blind study on the efficacy of Dead Sea salt nasal irrigations. Laryngoscope 2006; 116 (6): 878-82. 13. Pinto J.M., Elwany S., Baroody F.M., Naclerio R.M. Effects of saline sprays on symptoms after endoscopic sinus surgery. Am J Rhinol 2006; 20 (2): 191-6. 14. Курдюкова А.В., Державина Л.Л., Козлов В.С. Влияние разных температур физиологического и слабого гипертонического растворов хлорида натрия на изменение функциональных характеристик полости носа. — Вестн. оториноларингол. 2008; 2: 8-11. 15. Talbot A.R., Herr T.M., Parsons D.S. Mucocilliary clearance and buffered hypertonic saline solution. Laringoscope 1997; 107 (4): 500-3. 16.Jarvey R., Hannan S.A., Badia L., Scadding G. Nasal saline irrigations for the symptoms of chronic rhinosinusitis. Otolaryngology — Head and Neck Surgery 2007; 137 (4): 534-2. 17. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. — 2-е изд. — М.: Медицина, 1990.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
61
Опубликовано: Пульмонология, 2010, приложение consilium medicum
П Е ДИА Т Р ИЯ
Бордин Д.С. ЦНИИ гастроэнтерологии, г. Москва
Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Бордин Дмитрий Станиславович / e-mail: dbordin@mail.ru Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, алгоритм диагностики и лечения, альгинатный тест.
Bordin D.S Central scientific research institute of gastroenterology, Moscow
Gastroesophageal reflux diagnostics and treatment algorithm Bordin Dmitriy Stanislavovich / e-mail: dbordin@mail.ru Keywords: gastroesophageal reflux,diagnostics and treatment algorithm, alginate test.
Предложен алгоритм диагностики ГЭРБ, основанный на оценке симптомов заболевания, результатов теста с однократным приемом альгината при изжоге и данных ЭГДС. Диагноз ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом базируется на эндоскопическом выявлении характерных изменений пищевода. Критериями диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ являются наличие симптомов, беспокоящих больного, отсутствие повреждения пищевода при ЭГДС и быстрое купирование изжоги однократным приемом альгината (положительный альгинатный тест). Курсовое лечение эндоскопически негативной ГЭРБ может проводиться альгинатом или ингибитором протонной помпы. Препаратом выбора при рефлюкс-эзофагите является ИПП. Указана роль диагностики Helicobacter pylori и показания к эрадикации у больных ГЭРБ. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содер-
жимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, которые проявляются симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений [1]. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением — рефлюксэзофагит. Помимо рефлюкс-эзофагита, выявляемого примерно у трети больных, к осложнениям ГЭРБ относят пищевод Барретта и аденокарциному пищевода. Поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ рассматривается в качестве мероприятия, снижающего популяционный риск аденокарциномы пищевода. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 месяцев) в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10-20%, в странах Азии 5% [2], в Москве — 23,6%, в городах России (исследование «МЭГРЕ») — 13,3% [3].
Педиатрия / 2012 / Номер 1
62
«Золотого» стандарта диагностики ГЭРБ пока не существует. Поэтому, согласно рекомендациям Монреальского консенсуса (2006), диагноз рефлюксной болезни может быть поставлен при наличии как минимум одного из трех критериев: 1) на основании характерных симптомов заболевания, вызывающих беспокойство больного; 2) при инструментальном подтверждении наличия патологического гастроэзофагеального рефлюкса (например, при мониторировании pH пищевода) у больного с типичными/атипичными симптомами; 3) при выявлении изменений слизистой оболочки пищевода (по данным эндоскопического исследования, гистологического или электронномикроскопического исследования биоптата слизистой пищевода) [4]. При использовании первого критерия чрезвычайно важна одинаковая трактовка и понимание симптомов врачом и больным. В этой связи Научное общество гастроэнтерологов России рекомендовало использовать следующее определение: изжога — чувство жжения за грудиной и/или «под ложечкой», рас-
ПЕДИАТРИЯ
пространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения [5]. Определенная путаница связана с терминами «регургитация» и «отрыжка». Под отрыжкой следует понимать отхождение газов из пищевода или желудка через рот (отрыжка воздухом). Если при этом в пищевод, глотку или ротовую полость попадает содержимое желудка, то говорят о регургитации (отрыжке содержимым желудка). Наиболее значимой причиной изжоги является патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), как кислоты, так и дуоденального содержимого [6]. Однако формирование ощущения изжоги может быть связано с нарушениями моторики пищевода и с повышенной чувствительностью его слизистой на фоне расстройств центральной и периферической иннервации [7]. Гиперчувствительность пищевода может быть следствием изменений психического статуса (беспокойство, напряжение, депрессия и т.д.), на фоне которых больной ощущает малоинтенсивные воздействия весьма болезненно [8]. Следовательно, ощущение изжоги не только субъективно, но и может быть следствием воздействия различных факторов, включая не связанные с ГЭР. Поэтому диагноз ГЭРБ, основанный только на выявлении изжоги, может быть ошибочным. Инструментальные методы позволяют получить объективные критерии диагноза, однако далеко не у всех больных. Так, при эндоскопии могут быть выявлены изменения слизистой оболочки дистального отдела пищевода, прежде всего рефлюкс-эзофагит. Однако у большей части больных с жалобами на изжогу и иные ассоциированные с рефлюксом симптомы, слизистая пищевода макроскопически не изменена, что делает ЭГДС малочувствительной для диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Следовательно, наличие
эндоскопических изменений при осмотре пищевода позволяет диагностировать ГЭРБ, однако их отсутствие не исключает этого заболевания. Подобным же образом следует трактовать и данные суточного рН-мониторинга. Этот метод позволяет выявить патологический кислотный рефлюкс (pН<4,0) и оценить его связь с симптомами рефлюксной болезни. Наиболее значимыми критериями патологического ГЭР являются процент времени с рН ниже 4 в пищеводе (в норме не превышает 4,2%) и индекс DeMeester (в норме меньше 14,72). Однако нередко встречаются больные с изжогой и рефлюкс-эзофагитом, у которых показатели рН-мониторинга находятся в пределах нормальных значений [9]. Так, по нашим данным, при рН-мониторинге у 250 больных ГЭРБ патологический ГЭР был выявлен лишь в 61,6%. Это связано с вариабельностью выраженности ГЭР в разные дни, а также с патогенетической ролью ГЭР с рН>4, не выявляемого при рН-мониторинге. Следовательно, верификация патологического ГЭР является диагностическим критерием ГЭРБ, но его отсутствие не позволяет исключить этого заболевания. Дополнительным критерием диагноза ГЭРБ является оценка эффективности пробного лечения, а в качестве диагностического теста широко используется тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП) [10]. Купирование симптомов к 7-му дню лечения расценивают как подтверждение диагноза ГЭРБ. Чувствительность омепразолового теста при диагностике ГЭРБ составляет 80%, специфичность — 57,1% [10]. Учет результатов теста с ИПП проводят не раньше 7-го дня лечения, что отражает сравнительно медленное развитие антисекреторного эффекта. По этой же причине ИПП являются препаратами для предотвращения, но не купирования изжоги. Средствами «скорой помощи» при изжоге являются антациды и препараты альгиновой кислоты (альгинаты). Антациды оказывают ряд химических эффектов (нейтрализация соляной кислоты, инактивация пепсина, адсорбция желчных кислот и т.д.) в просвете пищевода и желудка. Альгинаты (Гевискон) при приеме внутрь быстро образуют
Педиатрия / 2012 / Номер 1
63
альгинатный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка, физически препятствующий возникновению ГЭР. При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 мин., Гевискон форте — через 3,6 мин. [11]. Как сказано выше, для подтверждения диагноза ГЭРБ используют методики, которые доказывают связь симптомов и гастроэзофагеального рефлюкса. Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, обладающего антирефлюксным действием, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого, в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ нами предложен альгинатный тест: оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии гевискона при изжоге. Если изжога прекратилась, результат теста считается положительным, если она сохраняется — отрицательным. При сопоставлении результатов альгинатного теста и диагностики ГЭРБ путем комплексного обследования больных (изучение симптомов, ЭГДС, суточный рН-мониторинг, манометрия пищевода, учет эффективности лечения ИПП, по показаниям — консультации кардиолога, невролога, психолога и т.д.) было показано, что чувствительность альгинатного теста составляет 96,7%, и специфичность — 87,7% [12]. Таким образом, альгинатный тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью. С учетом простоты и доступности, его использование значительно сокращает время диагностического поиска и уменьшает затраты. Высокая прогностическая ценность положительного результата альгинатного теста (95,5%) позволяет с большой достоверностью поставить диагноз ГЭРБ без дополнительного обследования, за исключением ЭГДС. Последняя необходима прежде всего для оценки состояния слизистой оболочки пищевода и определения формы заболевания, а так же для выявления Helicobacter pylori. В настоящее время принята точка зрения, что как наличие, так и эрадикация H. pylori не являются причиной возникновения ГЭРБ. Однако на фоне значительного и длительного медикаментозного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori
П Е ДИА Т Р ИЯ
Рисунок. Алгоритм диагностики и лечения ГЭРБ
&#2%&! ) & &! ; # ( +( * - !
'* 46 # % / $ #0 ' "%($"0 < . !16 $' %!$'(1 $!$' 6 &$#+ !1# 4 '(" &7=7 ' "%($"0 8(& $ 9 <'# # " ''0 ( ! 6 # " 4=7 %$&6 $" # !1# 4 + &)& 4 # "#
#$'( 7
#2 % *%1! * )* #$ & (#0 %& " )"&% @> "! %& $
$ # )% &$ #
$ )% &$ #
% &)"&' . )" % * % 5
+()& & # . % #2 % * $ < )"&% %$ @> "! A & #1 - & A> " # %$'! %& " % / # #$-1=6 # )* % (*%&! & &! A<B % #2
*!3 ': 2 $* (
" # # % / $ # (
7
04 ! #
) ( ,#4")<3 &, *&$
+()& & # . % B<?@ % #26 # , !1# 4 ' "%($" ( - ' 4 ( & % 4 !1 # ( " < )"&% @> "! A & #1 - & A> " # %$'! %& " % / # #$-1 ?: #1 %& " 6 ( " ; %& $ = & # %$!#$ 2** ( #$'( ; $" # &$ ## 4 ( & % 4 B !1 # (0
& , 4 7
) $!1#0+6 ) $($&0+ %! # &) ('4
! ( !1# 4 ( & % 4
- %" 3,, "* %&)* # . % 57 &'( # % #2% !/ ! * "
. % 3,, "* %&8 . % #2 % * $ 9'& *( & % 4:
. % % 3,, "* %&
. % 3,, "* %&8 & ( 40 5 * ( ' 5 $ % $ #2%&!7 %& 3,, "* %&! & &! ; # #2 % * $
&%)+#2* - 5 )*(&3%* (&#& 7 :"$# ($& # 6 " #$" (& 4 % / $ 6 %' +$ #$'( - ' $ ( '( &$ # (7 7
из антрального отдела на тело желудка. При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез желудка, ведущие к развитию атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому больным ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии
(как правило, при рефлюкс-эзофагите и пищеводе Барретта), необходимо провести диагностику и при выявлении эрадикацию H. pylori [13]. Актуальность такого подхода связана с высокой распространенностью H. pylori в популяции. Так, по данным
Педиатрия / 2012 / Номер 1
64
эпидемиологического исследования, проведенного у 300 взрослых жителей Восточного административного округа г. Москвы в 2006 году с использованием дыхательного уреазного теста с 13С мочевиной, распространенность H.pylori в целом составила 60,7%, у респонден-
ПЕДИАТРИЯ
тов с эпидемиологическими критериями ГЭРБ — 56,8% [14]. Высокие прогностическая ценность отрицательного альгинатного теста (90,8%) и общая точность метода (94,3%) дают возможность с большой вероятностью исключить ГЭРБ у больных с не купированным при приеме альгината чувством изжоги и ориентируют врача на продолжение диагностического поиска, направленного на уточнение диагноза. Такие больные нуждаются в детальном инструментальном обследовании, а также в углубленном психодиагностическом тестировании для выявления признаков психической дезадаптации, лежащей в основе нерефлюксного механизма формирования ощущения изжоги. Таким образом, диагностика ГЭРБ у впервые обратившегося больного с изжогой может строиться на детальной оценке симптомов заболевания, на выявлении изменений слизистой пищевода при ЭГДС и учете результата альгинатного теста (рис.). Как правило, в день обращения к врачу больного с изжогой эндоскопическое исследование провести не удается. Тактика ведения таких больных была отработана в ходе многоцентрового исследования «ВосстановленИе кАчества жизни устрАнением и Предотвращением Изжоги Альгинатом» («ВИА АПИА») [15]. По данным обследования и лечения 148 больных ГЭРБ было показало, что при курсовом лечении Гевисконом к 14-му дню изжога была стойко купирована у 84,2%, регургитация — у 88,5% больных, что сопровождалось значимым улучшением самочувствия и качества жизни. Эффективность устранения изжоги не отличалась у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и с рефлюкс-эзофагитом. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при курсовом приеме альгинатов было отмечено у 74-81% больных [16]. Таким образом, альгинат быстро устраняет симптомы, при этом в отличие от ИПП он не препятствует последующей диагностике H. pylori. Это позволяет рекомендовать гевискон в качестве препарата выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагности-
ческом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии. У больных ГЭРБ с рефлюксэзофагитом для заживления эрозий, поддержания эндоскопической ремиссии и контроля симптомов наиболее эффективны ИПП. Курсовое лечение ИПП должно продолжаться не менее 8-12 недель. Вследствие длительного латентного периода стойкое купирование симптомов, как правило, происходит через несколько дней, поэтому в начальный период лечения ИПП показан симптоматический прием альгинатов (в первый день лечения: Гевискон по 20 мл 4 раза в день через 40 мин после приема пищи и на ночь, затем — при возникновении изжоги или регургитации). При неполной эффективности ИПП после 7-го дня лечения для повышения эффективности терапии возможно назначение комбинированного приема ИПП и альгинатов. Предложенный алгоритм призван оптимизировать и упростить процесс диагностики ГЭРБ, основываясь на оценке симптомов заболевания, результатов альгинатного теста и данных ЭГДС. ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом диагностируется при выявлении характерных изменений пищевода по данным ЭГДС. Наличие симптомов, беспокоящих больного, отсутствие повреждения пищевода при ЭГДС и положительный альгинатный тест являются достаточными критериями для диагностики эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Форма заболевания определяет выбор препарата и длительность лечения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение). — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010;5:113-118.
2. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A. et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review. — Gut 2005;54:710-7. 3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). — Терапевтический архив. 2011;1:45-50. 4. Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P. et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. — Am J Gastroenterol 2006; 101:1900-1920. 5. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007;5:4-10. 6. Dickman R., Fass R. The pathophysiology of GERD. In: Grranderath F.A., Kamolz T., Pointher R. (Eds.) Gastroesophageal reflux disease. principles of disease, diagnosis, and treatment. — SpringerWienNewYork, 2006. 13-22. 7. Fass R. Focused clinical review: noneroseve reflux disease. — Medscape Gastroenterol 2001;3:1-13. 8. Trimble K.C., Pryde A., Heading R.C. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD. — Gut 1995;37:7-12. 9. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: спорные и нерешенные вопросы. — Клиническая медицина. 2008;6:8-12. 10. Gasiorowska A., Fass R. The proton pump inhibitor (PPI) test in GERD: does it still have a role? // J. Clin. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 42(8). — P. 867-874. 11. Fass R., Ofman J.J., Gralnek I.M., Johnson C., Camargo E., Sampliner R.E., Fennerty M.B. Clinical and economic assessment of the omeprazole test in patients with symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease // Arch. Intern. Med. — 1999. — Vol. 159(18). — P. 2161-2168.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
65
Полный список литературы вы можете запросить в редакции
П Е ДИА Т Р ИЯ
Заплатников А.Л., Глухарева Н.С., Короид Н.В., Мингалимова Г.А. Мингалимова Российская медицинская академия последипломного образования, г. Москва
Острые респираторные инфекции у детей: принципы рациональной терапии Заплатников Андрей Леонидович / e-mail: kafedra25@yandex.ru Ключевые слова: комплексный подход, противовирусные средства, осложнения.
Zaplatnikov A.L., Glukharyova N.S., Koroid N.V., Mingalimova G.A. Russian Medical Academy for Post-Graduate Education, Moscow
Children’s acute respiratory infections: principles of rational therapy Zaplatnikov Andrey Leonidovich / e-mail: kafedra25@yandex.ru Keywords: comprehensive approach, antiviral agents, complications.
Острые респираторные инфекции (ОРИ) по-прежнему остаются наиболее частыми заболеваниями у детей. В зависимости от топики поражения респираторного тракта принято выделять инфекции верхних — ВДП (ринит, назофарингит, тонзиллофарингит и др.) и нижних — НДП (ларинготрахеит, трахеит, бронхит, пневмония) дыхательных путей. Этиология ОРИ весьма разнообразна и может быть представлена вирусными, бактериальными и атипичными возбудителями. Вирусные инфекции респираторного тракта наиболее часто связаны с риновирусами, коронавирусами, вирусами гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальной инфекции и аденовирусами. Среди бактериальных возбудителей ОРИ особое место занимают пиогенный стрептококк, пневмококк, гемофильная палочка, моракселла и др. Инфекции органов дыхания нередко вызываются такими атипичными возбудителями, как Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae [1-4].
Антибактериальная терапия Принципы рациональной терапии детей с ОРИ основаны на комплексном подходе, включающем адекватный режим, диету, этиотропное и симптоматическое лечение. Учитывая широкий спектр потенциальных возбудителей ОРИ, вопрос о выборе этиотропной терапии требует специального обсуждения в каждом конкретном случае. Решение при этом должно базироваться на результатах детального анализа клинико-анамнестических данных. Особенно важно избегать шаблонного подхода при определении необходимости назначения антибиотиков. Среди инфекций ВДП абсолютными показаниями для назначения антибактериальной терапии являются такие заболевания, как ангина, острый средний отит и гнойный синусит. При инфекционных поражениях НДП антибиотики показаны при пневмонии. Кроме этого, антибиотики назначают в тех случаях ОРИ, когда отсутствуют признаки преимущественного очага инфекционного поражения,
Педиатрия / 2012 / Номер 1
66
но имеют место: фебрильная лихорадка более 3 дней, выраженные симптомы интоксикации, нейтрофильный лейкоцитоз (особенно при увеличении уровня лейкоцитов выше 15 тыс.), повышение концентрации С-реактивного белка более 30 мг/л и увеличение прокальцитонина до 2 нг/мл [2, 5]. Выбор конкретных антибактериальных средств зависит от этиологии и нозологической формы заболевания, а также анамнестических данных (указание на предшествующее использование антибиотиков и их переносимость и тд.). Так, при тонзиллите, вызванном р-гемолитическим стрептококком группы А, препаратом выбора является пенициллин (феноксиметилпени-циллин — при пероральном применении или бензилпе-нициллин — в случае необходимости парентерального его введения). В тех случаях, когда у ребенка имеет место аллергия на пенициллин, терапию проводят современными макролидами (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин, джозамицин и др.). У детей
ПЕДИАТРИЯ
с хроническим тонзиллитом, рецидивирующим аденоидитом при интеркуррентной острой вирусной инфекции для снижения риска обострения может быть показана местная антибактериальная терапия фузафунжином. При остром среднем отите и гнойном синусите терапию начинают с амоксициллина. Аналогичен стартовый выбор и при нетяжелых формах внебольничной терапии, вызванной типичными пневмотроп-ными возбудителями (пневмококк, гемофильная палочка). В то же время, если указанные заболевания развиваются у ребенка, который в предшествующие месяцы уже получал амоксициллин, терапию следует начинать с р-лактамаззащищенных антибиотиков (амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбак-там или цефалоспорины П-Ш поколения). При непереносимости р-лактамных антибиотиков терапию проводят современными макролидами. Кроме этого, макролиды являются также препаратами выбора при хламидийных и микоплазменных респираторных инфекциях [2, 5]. Противовирусные средства Для этиотропного лечения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей используются специфические и неспецифические противовирусные лекарственные средства [2-6]. Возможности специфиче ской этиотропной терапии ОРВИ ограничены и представлены только препаратами противогриппозного действия. К неспецифическим противовирусным лекарственным средствам относятся интерфероны и их индукторы. Специфическим противогриппозным действием обладают римантадин и его производные, осельтами-вир и занамивир [7]. Производные римантадина ингибируют раннюю стадию специфической репродукции вируса гриппа, нарушают процессы передачи вирусного генетического материала в цитоплазму клетки, а также угнетают выход вирусных частиц из клетки. Однако применение препаратов римантандина ограничено теми формами гриппозной инфекции, которые вызваны вирусом гриппа типа А. Осельтамивир и занамивир являются специфическими противогриппозными
препаратами, которые избирательно ингибируют нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза вируса гриппа принимает активное участие в процессах вирусной репликации, а также в высвобождении дочерних вирионов из инфицированных клеток Ингибируя нейраминидазу, данные препараты нарушают репликацию вирусов гриппа, препятствуют выходу вирионов из инфицированной клетки и тем самым предотвращают дальнейшее распространение инфекции в организме. Неспецифическая противовирусная терапия ОРВИ проводится препаратами интерферона и его индукторами [2-7]. Интерферон активирует синтез специфических внутриклеточных ферментов, ингибирующих процессы вирусной репликации. Активируя цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные киллеры, интерфероны стимулируют лизис клеток, инфицированных вирусами. Среди препаратов интерферона выделяют природные интерфероны (интерферон человеческий лейкоцитарный) и рекомбинатные (реаферон, виферон, гриппферон и др.). К индукторам интерферона относят лекарственные препараты, повышающие способность клеток организма к синтезу эндогенного интерферона. К химиотерапевтическим индукторам эндогенного интерферона относятся амиксин, арбидол, циклоферон и др. Кроме этого, эффектом усиления образования интерферона обладает анаферон — иммуномодулятор, содержащий сверхмалые дозы аффинно-очищенных антител к у-интерферону. Выбор конкретных препаратов интерферона и индукторов эндогенного интерферона для лечения ОРВИ у детей определяется возрастом ребенка, комплаентностью и индивидуальной переносимостью. Максимальный терапевтический эффект противовирусных препаратов возможен лишь при их своевременном назначении — с первых часов заболевания. Симптоматическая терапия Симптоматическая терапия при ОРВИ направлена на уменьшение тех клинических проявлений заболевания, которые нарушают самочувствие ребенка и при определенных обстоятельствах
Педиатрия / 2012 / Номер 1
67
могут привести к развитию осложнений. Наиболее часто таковыми являются лихорадка, насморк и кашель, что и определяет применение лекарственных средств для купирования указанных симптомов [2, 3, 6]. Так как лихорадка является защитно-приспособительной реакцией организма, активирующей иммунитет, то при хорошем самочувствии у детей, не имеющих факторов риска, повышение температуры в пределах 38,5°С не требует применения антипиретиков. При этом можно ограничиться физическими методами охлаждения. Детей первых 2 мес. жизни, пациентов с тяжелыми заболеваниями органов дыхания, кровообращения, центральной нервной системы (ЦНС), метаболическими нарушениями, а также с фебрильными судорогами в анамнезе рассматривают как группу риска по развитию осложнений на фоне лихорадки, что и определяет необходимость применения жаропонижающих средств даже при невысоком (до 38,0°С) уровне гипертермии. Препаратами выбора при этом являются парацетамол и ибупрофен. Повторное применение препаратов при использовании рекомендуемых доз возможно не ранее чем через 4-6 ч. Применение ацетилсалициловой кислоты и ее производных у детей при ОРВИ недопустимо в связи с высоким риском развития синдрома Рейе. Ринит Насморк является также одним из наиболее частых клинических проявлений ОРВИ [2, 3, 6]. Из-за вирусного воспаления слизистой носа, приводящего к развитию отека, уменьшается просвет носовых ходов, затрудняется носовое дыхание, нарушается адекватный дренаж параназальных синусов и аэрация среднего уха. Для купирования насморка у детей до 12-летнего возраста используются местные сосудосуживающие препараты (топические деконгестанты), среди которых выделяют производные имидазолина (оксиметазолин, ксилометазолин, тетризолин, инданазолин, нафазолин) и бензолметанола (фенил-эфрин). Выбор деконгестантов должен учитывать возраст ребенка, а также характеристики конкретного препарата (форма выпуска,
П Е ДИА Т Р ИЯ
Рисунок 1. Терапевтическая эффективность препарата Флавамед® у детей при ОРВИ. Скорость трансформации кашля из непродуктивного в продуктивный (дети с непродуктивным кашлем).
Дни наблюдения ОРВИ (n=10)
Рисунок 2. Терапевтическая эффективность препарата Флавамед® у детей при острых инфекциях НДП. Скорость трансформации кашля из непродуктивного в продуктивный (дети с непродуктивным кашлем)
Дни наблюдения Острые инфекции НДП (n=31)
Рисунок 3. Терапевтическая эффективность препарата Флавамед® у детей при острой пневмонии. Скорость трансформации кашля из непродуктивного в продуктивный (дети с непродуктивным кашлем)
Дни наблюдения Пневмония (n=8)
продолжительность терапевтического эффекта, степень цилиотоксичности и др.). При этом нарушение рекомендованных режимов дозирования может привести к развитию нежелательных эффектов, как местных (медикаментоз-
ный ринит, атрофия слизистой носа;, так и системных (Тахикардия, сердечная аритмия, изменения артериального давления, беспокойство, нарушение сна, а в крайне тяжелых случаях — гипотермия и угнетение ЦНС вплоть до комы). Терапия сосудосуживающими препаратами не должна превышать 3-5 дней [2, 6]. В целях повышения эффективности терапии ринита и снижения риска развития нежелательных эффектов от применения топических деконгестантов может использоваться ирригационноэлиминационная терапия. Промывание полости носа приводит к многократному разбавлению действующих на слизистую оболочку факторов (бактерий, аллергенов, триггеров и др.), механическому ее очищению. При этом преимущество имеют средства, содержащие гипертоническую концентрацию солей. Это обосновано механизмом их действия: они способны облегчать носовое дыхание посредством осмотического эффекта, в то время как изо- и гипотонические солевые растворы только очи щают и увлажняют слизистую оболочку. Противоотечное и муколитическое действие гипертонических растворов реализуется за счет выпота тканевой жидкости в полость носа согласно осмотическому градиенту [8]. Средства от кашля Выбор лекарственных средств от кашля при лечении ОРИ у детей должен проводиться на основе детального анализа клинических особенностей (частота, интенсивность, болезненность, наличие мокроты и ее характер и т.д.) [3]. В тех случаях, когда кашель редкий, а скудная мокрота не отличается высокой вязкостью, могут быть использованы отхаркивающие препараты (производные гвайфенезина, различные фитопрепараты). У детей раннего возрас та отхаркивающие препараты применять нужно с большой осторожностью, так как избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации, особенно если ребенок имеет поражение ЦНС. Назначение противокашлевых препаратов при ОРВИ может быть оправдано, когда отмечается сухой, навязчивый, частый кашель. Целесообразно подчеркнуть, что
Педиатрия / 2012 / Номер 1
68
в этих случаях предпочтение должно отдаваться ненаркотическим противокашлевым препаратам (бутамират, окселадин, глауцин декстрометорфан и др.), которые обладают выраженным эффектом, не уступающим кодеинсодержащим препаратам, но при этом не оказывают угнетающего влияния на дыхательный центр и не вызывают привыкания. Муколитики В тех случаях, когда кашель характеризуется наличием густой, вязкой, трудно отделяемой мокроты, показано назначение одного из муколитиков (амброксол, бромгексин, ацетилцистеин, карбоцистеин). Амброксол Следует отметить, что среди муколитических препаратов в последние годы все более широкое применение находят производные амброксола, что определяется высокой терапевтической эффективностью и высоким профилем безопасности [2, 9-15]. Амброксол — активный N-деметилированный метаболит бромгексина — обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Основными фармакологическими эффектами амброксола являются: усиление образования трахеобронхиального секрета путем стимуляции железистых клеток слизистой оболочки; стимуляция альвеолярной секреции сурфактанта; усиление образования поверхностно-активных субстанций на уровне альвеол; стимуляция двигательной активности мерцательного эпителия и нормализация мукоцилиар-ного транспорта. Фармакокинетика амброксола характеризуется быстрым развитием терапевтического эффекта и длительным его сохранением. При пероральном приеме амброксола эффект наступает уже через 30 мин и продолжается в течение 6-12 ч. Период полувыведения препарата из плазмы при этом составляет 7-12 ч. Установлено, что амброксол характеризуется высокой клинической эффективностью при разных заболеваниях ВДП и НДП, При этом показано, что кроме муколитического эффекта, препарат обладает рядом дополнительных позитивных терапевтических свойств [8-15]. Так, результаты исследования J. Peralta и соавт. (1987 г.) наглядно показали воз-
ПЕДИАТРИЯ
Рисунок 4. Терапевтическая эффективность препарата Флавамед® у детей при острых инфекциях органов дыхания (n=49). Динамика интенсивности кашля Пневмония (n=8) Острые инфекции НДП (n=31) ОРВИ (n=10)
Дни наблюдения
Рисунок 5. Терапевтическая эффективность препарата Флавамед® у детей с ОРВИ (n=10). Динамика частоты кашля % 100
Отсутствует
90
Редкий
80
Частый
70
Очень частый
60 50 40 30
тракта. При этом было установлено, что благодаря сочетанному использованию антибиотика и амброксола эрадикация возбудителей происходит существенно быстрее [12]. M. Bianchi и соавт. (1987 г.) и B. Gibbs и соавт. (1999 г.) установили, что амброксол обладает противовоспалительной активностью. Указанный эффект связывают со способностью препарата ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов и биологически активных веществ [13, 14]. Так, MBianchi и соавт. (1987 г.) показали, что под действием амброксола уменьшается продукция интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли [13]. Кроме этого, оказалось, что амброксол оказывает ингибирующее влияние на процессы высвобождения гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток [14], что в сочетании с его способностью препятствовать развитию бронхообструк-ции за счет усиления продукции фосфатидилхолина альвеолоцитами 2-го типа определяет эффективность применения в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома [15].
20 10 0 0
1
2 3 4 5 Дни наблюдения
6
7
Рисунок 6. Терапевтическая эффективность препарата Флавамед® у детей с острыми инфекциями НДП (n=31). Динамика частоты кашля % 100
Отсутствует
90
Редкий
80
Частый
70
Очень частый
60 50 40 30 20 10 0 0
1
2 3 4 5 Дни наблюдения
6
7
можность амброксола потенцировать проникновение антибактериальных препаратов в легочную ткань и бронхиальное дерево как при острых, так и при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного
Флавамед® В настоящее время в России зарегистрировано несколько препаратов амброксола, среди которых Флавамед® (Берлин-ХемиАГ, Германия) — совсем недавно появился в арсенале практикующих врачей. Флавамед® выпускается в двух формах: в виде раствора, содержащего 15 мг амброксола в 5 мл, и в виде таблеток по 30 мл. Раствор Флавамед® имеет приятный вкус и аромат малины, не содержит глюкозы и спирта [7]. Нами была проведена клиническая апробация препарата Флавамед® при лечении кашля у детей в возрасте от 1 мес. до 14 лет с острыми инфекциями ВДП и НДП, которые сопровождались непродуктивным кашлем с плохо отделяемой мокротой. Протокол апробации предусматривал включение детей не позднее 3-го дня с начала заболевания, отсутствие другой муколитической и отхаркивающей терапии, а также добровольное информированное согласие родителей. Лечащий врач ежедневно оценивал интенсивность и частоту кашля, а также такие его показатели, как
Педиатрия / 2012 / Номер 1
69
продуктивность и характер мокроты. Для оценки интенсивности и частоты кашля использовали балльную систему, в которой максимальные значения признака соответствовали 3 бал лам, а отсутствие симптома принимали за 0 баллов. Особое внимание уделяли переносимости апробируемого препарата. Кроме этого, анализировали результаты анкетирования родителей, которые оценивали удобство формы выпуска и способ применения препарата Флавамед®, а также его органолептические свойства. Клиническую эффективность препарата изучали на основании результатов статистической обработки данных, полученных из карт наблюдения тех пациентов, лечение которых соответствовало протоколу. Клиническое исследование Всего было обследовано 55 детей, которые полностью соответствовали критериям включения. Подавляющее большинство пациентов, включенных в программу клинической апробации препарата Флавамед®, было представлено детьми дошкольного возраста (76,3%; п=42). При этом дети первых 2 лет жизни составили 30,9% (п=17), дети в возрасте 2-5 лет — 45,4% (п=25), дети 6-12 лет — 18,2% (п=10) и дети старше 12 лет — 5,3% (п=3). Анализ распределения пациентов по нозологическим формам показал, что острые инфекции ВДП переносили лишь 18,2% (п=10) детей, в то время как острые инфекционные поражения нижних отделов респираторного тракта имели место в 81,8% (п=44) случаев. При этом острый ларинготрахеит, острый трахеобронхит и острый простой бронхит были выявлены у 65,5% (п=3б) детей. У 16,4% (п=9) пациентов, включенных в программу клинической апробации препарата Флавамед®, была диагностирована пневмония. Флавамед® назначали в строгом соответствии с официальными рекомендациями по режиму дозирования и способу применения. При этом детям до 2 лет Флавамед® назначали в виде раствора по 2,5 мл 2 раза в день, от 2 до 5 лет — в виде раствора по 2,5 мл 3 раза в день, от 6 до 12 лет — в виде раствора по 5 мл (1 мерная ложка) 2-3 раза в день или по 1/2 таблетки (1 таблетка по 30 мг) 2-3 раза
П Е ДИА Т Р ИЯ
в день. Детям старше 12 лет Флавамед® назначали по 10 мл раствора первые 2-3 дня 3 раза в день, затем 2 раза в день или в виде таблеток в первые 2-3 дня по 1 таблетке (1 таблетка по 30 мг) 3 раза в день, затем по 1 таблетке 2 раза в день. Апробацию закончили все 55 детей, однако оценка клинической эффективности препарата Флавамед® была проведена на основании статистической обработки данных 49 пациентов, так как из-за некорректного заполнения 6 карт наблюдения их данные не использовали. Учитывая, что результаты апробации не выявили статистических различий между значениями анализируемых показателей при остром ларинготрахеите, остром трахеобронхите и остром простом бронхите, все указанные нозологические формы были объединены в одну группу наблюдения, которую условно обозначили как «острые инфекционные поражения НДП, исключая пневмонию» («острые инфекции НДП») В целом клиническую эффективность препарата Флавамед® изучали в 3 группах пациентов: у детей с острыми инфекциями ВДП — группа «ОРВИ» (20,4%; п=10); у детей с острыми инфекциями НДП, исключая пневмонию — группа «острые инфекции НДП» (63,3%; п=31); у детей с пневмонией — группа «острая пневмония» (16,3%; п=8). Корректное проведение анкетирования родителей позволило провести анализ изучаемых данных во всех 55 случаях. Результаты и выводы Результаты клинической апробации свидетельствуют о том, что включение препарата Флавамед® в комплексную терапию детей с ОРИ приводило к быстрой трансформации непродуктивного кашля в продуктивный, а также к уменьшению интенсивности и частоты кашля. Так, использование препарата Флавамед® для лечения кашля у 40% детей с ОРВИ сопровождалось позитивным эффектом уже через 1 сутки от начала приема. К концу 3-х суток терапии муколитический эффект препарата Флавамед® был отмечен у всех детей из данной группы (рис. 1). Аналогичная тенденция была отмечена и у детей с инфекциями НДП Трансформация сухого кашля во влажный
при этом происходила к концу вторых суток терапии у 62% пациентов, на 3-й сутки — у 84% и на 4-е сутки — у 100% (рис. 2). Назначение апробируемого препарата детям с острой пневмонией также характеризовалось высокой его терапевтической эффективностью (рис. 3). Так, появление влажного кашля и более легкое отхождение мокроты у 87,5% детей с пневмонией были отмечены уже к концу третьих суток лечения. При этом особо следует отметить, что после 4 дней терапии препаратом Флавамед® у всех детей с пневмонией кашель становился продуктивным, с хорошо отделяемой мокротой (см. рис. 3). Быстрая трансформация характера кашля из непродуктивного в продуктивный, а также более легкое отхождение при этом мокроты сопровождалось и значимым снижением его интенсивности и частоты. Двукратный регресс интенсивности кашля был отмечен уже на 3–4-й день использования препарата Флавамед® независимо от нозологической формы заболевания (рис. 4). Снижение выраженности кашля отмечали как в утренние и дневные часы, так и в ночное время. Установлено также, что назначение препарата Флавамед® сопровождалось снижением частоты кашля. Так, у детей с ОРВИ к 5-му дню терапии частый кашель оставался только у 2 пациентов из 10, а к 7-му дню лечения кашель был купирован в 60% случаях, а у остальных детей был редкий и неинтенсивный (рис. 5). Аналогичные данные были получены и при анализе изучаемых параметров у детей с острыми инфекциями НДП, а также при пневмонии (рис. 6, 7). Особо отмечено, что Флавамед® хорошо переносился. Побочных эффектов и/или нежелательных явлений при его применении не отмечено. Аналогичная оценка переносимости препарата Флавамед® была получена и при проведении анкетирования родителей, дети которых получали препарат. Анализ результатов анкетирования родителей показал не только отличную или хорошую переносимость препарата в подавляющем большинстве случаев (91,5%), но и удобную форму выпуска и режим дозирования препарата Флавамед®, что определило высокий его комплаенс (94,5%).
Рисунок 7. Терапевтическая эффективность препарата Флавамед® у детей с острой пневмонией (n=8). Динамика частоты кашля % 100
70
Редкий
80
Частый
70
Очень частый
60 50 40 30 20 10 0 0
1
2 3 4 5 Дни наблюдения
6
7
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что терапия детей с ОРИ должна быть комплексной и включать режим, диету, этиотропное и симптоматическое лечение. Рациональное использование современных лекарственных средств позволяет быстро купировать основные симптомы заболевания и существенно снижает риск развития осложнений. Строгое соблюдение официальных рекомендаций по выбору лекарственных средств и режиму их дозирования позволяет добиться не только терапевтической эффективности, но и высокого профиля безопасности, что и определяет в целом позитивный результат лечения. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январьдекабрь 2010 года. Информационный бюллетень Роспотребнадзора. Интернетверсия: http://ivwwrospotrebnad-zor.ru/ epidemiologic_situation 2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. — М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 3. В.Ф. Учайкин. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. — М., 2008.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
Отсутствует
90
Полный список литературы вы можете запросить в редакции
Опубликовано: Сonsilium medicum, том 13, № 3 |
ПЕДИАТРИЯ
Хавкин А.И., Рачкова Н.С. ФГБУ «МНИИ Педиатрии и детской хирургии»
Ферментативная терапия при недостаточной внешнесекреторной функции поджелудочной железы Хавкин Анатолий Ильич / e-mail: gastropedclin@gmail.com Ключевые слова: диарея, потеря веса, желудочная фаза, ферменты.
A.I. Khavkin, N.S. Rachkova Moscow scientific and research institute of pediatrics and pediatric surgery, Federal State Government-financed Institution
Enzyme therapy for insufficient pancreatic exocrine function Anatoliy Ilyich Khavkin / e-mail: gastropedclin@gmail.com Keywords: diarrhea, weight loss, gastric phase, enzymes.
В настоящее время ферментативная терапия является основным компонентом лечения при недостаточности поджелудочной железы. Эта терапия безопасна и практически не имеет побочных эффектов. Нормальное функционирование поджелудочной железы обеспечивает эффективное переваривание и всасывание необходимых питательных веществ. Недостаточность поджелудочной железы становится клинически значимой, когда это приводит к нарушению данных процессов, что особенно важно у детей, так как влияет на их рост и развитие. Другим важным симптомом недостаточности поджелудочной железы является диарея, которая ведет к потере веса и снижает качество жизни пациента. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы бывает врожденной или приобретенной и может нарастать, а в некоторых случаях — убывать.
Анатомия и физиология поджелудочной железы Структура поджелудочной железы у новорожденных детей отличается от взрослых значительным развитием соединительной и сосудистой ткани и относительной бедностью паренхимы. Низкая кислотность желудка и «слабая» протеолитическая активность ЖКТ в первые часы, дни и месяцы жизни обеспечивают формирование пассивного иммунитета младенца, так как антитела молозива и грудного молока всасываются, не повреждаясь и не перевариваясь. Известно, что в молозиве обнаружено наличие белка — ингибитора трипсина. Наиболее интенсивный рост поджелудочной железы происходит с 6 месяцев до 2 лет, что связано с изменением пищевого режима. Второй скачок в развитии наблюдается в 5–7-летнем возрасте. Внешняя секреция поджелудочной железы у пожилых людей снижается.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
71
У мужчин ее уровень выше, чем у женщин. Состав секрета поджелудочной железы зависит от характера питания. Так, в исследованиях было показано, что прием пищи с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов в течение двух недель приводит к 4-кратному увеличению синтеза панкреатических ферментов [1]. Уровень липазы в просвете двенадцатиперстной кишки у человека изменяется в зависимости от количества и типа употребляемых липидов за один прием пищи. В связи с изменяющимся составом секрета поджелудочной железы, зависящим от различных факторов, определить нормальный уровень ферментов у здорового человека очень трудно. Сок поджелудочной железы состоит из многочисленных ферментов и водного раствора бикарбоната натрия. Объем секрета поджелудочной железы составляет около 1 л в сутки и может увеличиваться до 1,5-2 л в сутки. По-
П Е ДИА Т Р ИЯ
ступление химуса через привратник вызывает образование холецистокинина, синтезируемого в эндокринных клетках двенадцатиперстной кишки, который стимулирует секрецию ферментов поджелудочной железой и регулирует скорость опорожнения желудка. Кислый рН химуса стимулирует выделение секретина, который приводит к увеличению секреции бикарбонатов и воды поджелудочной железой. Эта желудочная фаза регуляции секреции поджелудочной железы играет важную роль при нарушениях моторики желудка, сопровождающихся его замедленным опорожнением. В кишечной фазе под воздействием нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов происходит дальнейшая стимуляция секреции поджелудочной железы. Таким образом, ее секреторная активность зависит от состава, калорийности, физических свойств пищи, скорости поступления из желудка. В норме максимальная концентрация ферментов в двенадцатиперстной кишке достигается через 30 мин. после приема пищи и постепенно уменьшается в течение последующих 3-4 часов. У людей, принимающих пищу чаще трех раз в день, происходит постоянное поступление пищи из желудка в двенадцатиперстную кишку, в результате чего поджелудочная железа активно синтезирует ферменты на протяжении всего дня и до поздней ночи. Роль панкреатических ферментов в переваривании пищи Поджелудочная железа синтезирует более двух десятков различных пищеварительных ферментов, необходимых для переваривания белков (трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза, протеазы Е, калликреиноген, прокарбоксипептидазы), углеводов (α-амилаза) и липидов (липазы). Ферменты, расщепляющие белки, секретируются в виде профер-
ментов, а амилаза и липазы в активной форме. Упаковка и транспортировка ферментов в двенадцатиперстную кишку до их активации играет критически важную роль в предотвращении самопереваривания поджелудочной железы, что может запустить развитие острого панкреатита. Переваривание белков начинается в желудке под воздействием соляной кислоты и пепсина, продолжается в двенадцатиперстной кишке под воздействием протеаз поджелудочной железы и заканчивается под воздействием ферментов аминопептидаз и дипептидаз, которые синтезируются клетками тонкого кишечника в активной форме на протяжении всей его поверхности. Расщепление крахмала начинается в ротовой полости под действием амилазы слюны, продолжается амилазой поджелудочной железы и заканчивается на поверхности щеточной каемки энтероцитов под воздействием олигосахаридаз. В отличие от переваривания белков и углеводов, расщепление и всасывание липидов происходит на большем протяжении — от пилоруса до связки Трейтца. Липаза желудка, вырабатываемая клетками дна желудка, не играет существенной роли в переваривании пищевых жиров, однако в антральном отделе желудка может проходить начальный процесс липолиза мельчайших жировых капель. При попадании химуса в тонкую кишку жиры подвергаются воздействию панкреатической липазы, которая катализирует отщепление жирных кислот от глицерола в положении 1 и 3. Помимо липазы поджелудочная железа вырабатывает фосфолипазу А2, которая в присутствии ионов Са2+ и желчных кислот гидролизует эфирную связь во 2-м положении. Поскольку жиры являются нерастворимыми в воде соединениями, они могут подвергаться действию
ферментов только на границе раздела фаз вода/жир. Поэтому действию панкреатической липазы, гидролизующей жиры, предшествует их эмульгирование. Эмульгирование происходит в тонком кишечнике под действием солей желчных кислот. Продукты гидролиза жиров плохо растворимы в воде и могут находиться в кишечнике только в виде мицелл. Хотя жирные кислоты с короткой и средней цепью (менее 12 атомов углерода) хорошо растворимы в воде и могут диффундировать к поверхности энтероцита, не встраиваясь, в мицеллы. В норме всасывается более 98% пищевых липидов. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы Выделяют абсолютную и относительную недостаточность поджелудочной железы. Относительная недостаточность поджелудочной железы — это обратимое состояние, которое наиболее часто встречается у детей. При этом структура поджелудочной железы не нарушена, однако нарушается адекватная секреция ферментов, их перемешивание с пищей, или ферменты инактивируются вследствие изменения оптимальной кислотности для их работы, которая составляет 6-6,5. Все это приводит к нарушению переваривания питательных веществ. Причинами относительной недостаточности являются незрелость железы у новорожденных детей, снижение секреции холецистокинина энтероцитами двенадцатиперстной кишки при целиакии, болезни Крона, выраженные дуодениты другой этиологии. Воспалительные, а также функциональные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, которые сопровождаются нарушениями моторно-эвакуаторной функции желудка, приводят к неадекватной постпрандиальной регуляции секреции подже-
Таблица 1. Схема применения препаратов Мезим® форте и Мезим® 10000 Вес ребенка
~14 кг
~21 кг Мезим® форте
1 таб. 3 р/день
~31 кг
~42 кг Мезим® 10 000
2 таб. 3 р/день
Педиатрия / 2012 / Номер 1
72
1 таб. 3 р/день
1-2 таб. 3 р/день
ПЕДИАТРИЯ
лудочной железы. Ускорение транзита по тонкой кишке приводит к плохому смешиванию пищи с ферментами поджелудочной железы и желчью, что может также ухудшать переваривание и всасывание пищи. Такое же явление наблюдается при резекции желудка, синдроме короткой кишки, гастропарезе. Возникает нарушение физиологической синхронизации синтеза ферментов в просвет двенадцатиперстной кишки с поступлением туда пищи из желудка. Кроме того, ускоренное поступление химуса в двенадцатиперстную кишку приводит к недостаточной стимуляции синтеза ее гормонов, которые в норме стимулируют секрецию сока поджелудочной железы. Изменение кислотности в просвете двенадцатиперстной кишки вследствие нарушенного транзита пищи, синдрома избыточного бактериального роста, синдрома Золлингера приводит к нарушению адекватной секреции поджелудочной железы, а также снижению активности панкреатических ферментов. Также низкие значения рН приводят к денатурации желчных солей, что усугубляет нарушение переваривания липидов. Наиболее известными заболеваниями, сопровождающимися необратимой недостаточностью поджелудочной железы, являются хронический панкреатит, муковисцидоз, синдром Швахмана — Даймонда, тяжелый острый панкреатит. Разрушение ацинусов поджелудочной железы приводит к снижению синтеза ферментов. Тем не менее переваривание липидов может поддерживаться за счет действия липазы желудка, которая у больных с панкреатитом часто бывает повышена [2]. Липаза желудка может сохранять свою активность и в просвете двенадцатиперстной кишки, так как из-за снижения секреторной активности поджелудочной железы уменьшается синтез бикарбонатов и поэтому рН в просвете двенадцатиперстной кишки остается низким. Однако действие желудочной липазы не может полностью компенсировать отсутствие панкреатической липазы. Диагностика Диагностика недостаточности поджелудочной железы проводится с по-
мощью прямых и непрямых методов. К прямым методам относится анализ панкреатического сока, который получают при зондировании двенадцатиперстной кишки после стимуляции секреции поджелудочной железы, например, путем введения секретина и/или панкреоземина. К непрямым методам относят определение продуктов переваривания, которые выводятся со стулом или всасываются в кровь и определяются в крови, моче или в выдыхаемом воздухе. Наиболее простым и доступным методом является копрологическое исследование. Выявление стеатореи указывает на недостаточность поджелудочной железы. Однако этот метод является наименее чувствительным. Стеатореи может не быть, если пациент получает заместительную ферментативную терапию или находится на диете с низким содержанием жира, и, наоборот, стеаторея может определяться в случае, если в рационе присутствовали неперевариваемые жиры или препараты, уменьшающие всасывание жиров. Наиболее чувствительным методом является определение уровня панкреатической эластазы-1 в стуле. На результаты теста не влияют ни характер питания, ни прием ферментативных препаратов. Однако этот метод чувствителен при средней и тяжелой степени недостаточности поджелудочной железы. В случае легкой степени недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы тест может быть отрицательным, а у пациентов с диареей или некоторыми другими заболеваниями кишечника результаты теста могут быть ложноположительными [3]. Лечение Таким образом, большое количество различных заболеваний желудочнокишечного тракта часто сопровождаются относительной или абсолютной недостаточностью поджелудочной железы. Ее лечение включает в себя заместительную ферментативную терапию, назначение жирорастворимых витаминов А, Д, Е и К, а также, если возможно, лечение основной причины заболевания. Основной целью заместительной ферментотерапии является сведение к минимуму нарушения всасывания
Педиатрия / 2012 / Номер 1
73
питательных веществ, в частности липидов. Для того чтобы избежать инактивации ферментов в желудке, используют защитную оболочку, которая растворяется при рН, превышающем 5,0-5,5. Критерием эффективности терапии является облегчение симптомов, связанных c внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, таких как боли в животе и метеоризм, улучшение консистенции стула, а также уменьшение стеатореи. Широко используемым в педиатрии ферментативным препаратом является Мезим форте®. Он содержит ферменты поджелудочной железы: амилазу, липазу, протеазу. На сегодняшний день препарат представлен в двух формах: Мезим® форте, содержащий 3500 МЕ липазы, 4200 МЕ амилазы и 250 МЕ протеазы, а также Мезим® 10 000, в котором количество единиц фермента липазы — 10000 МЕ, амилазы — 7500 МЕ, протеазы — 350 ЕД. Средняя доза ферментативного препарата рассчитывается по липазе. Необходимо начинать лечение с 1000 ЕД липазы на кг массы тела в сутки. Однако следует учитывать характер питания и выраженность ферментативной недостаточности. Пациентов следует предупреждать, что прием жирной пищи или большого объема пищи требует приема дополнительной дозы ферментов. Детям Мезим® форте назначается с того возраста, когда ребенок способен проглотить таблетку целиком (~ 3-5 лет). Возможно деление таблетки у детей раннего возраста, поскольку в силу возрастной гипохлоргидрии инактивации ферментов не происходит [4]. В среднем при функциональных нарушениях у детей Мезим® форте назначают по 1-2 таблетки 3 раза в день перед едой (см. таблицу 1). Мезим® 10000 назначается в тех случаях, когда необходимы более высокие дозировки (увеличение дозировки при неэффективности предшествующей терапии меньшими дозировками, масса тела реб нка превышает 31 кг). Мезим® 10000 назначают по 1-2 таблетки 3 раза в день во время еды [5]. Длительность терапии определяется индивидуально и зависит от характера и причины недостаточности поджелудочной железы. Прием ферментов прекращают в случае
П Е ДИА Т Р ИЯ
исчезновения клинических и копрологических признаков мальдигестии и мальабсорбции (нарушение переваривания и всасывания). Таким образом, секреция поджелудочной железы в большой степени зависит от состояния и функционирования других отделов пищеварительной системы. В связи с этим экзокринная недостаточность поджелудочной железы может наблюдаться при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Заместительная ферментативная терапия является стандартным и безопасным
методом лечения любых форм недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Boivin M., Lanspa S.J., Zinsmeister A.R., Go V.L., DiMagno E.P. Are diets associated with different rates of human interdigestive and post-prandial pancreatic enzyme secretion? Gastroenterology. 1990;99(6):1763-1771. 2. Hamosh M. Lingual and gastric lipases. Nutrition. 1990;6(6):421-428.
3. Amann S.T., Bishop M., Curington C., Toskes P.P. Fecal pancreatice lastase 1 is inaccurate in the diagnosis of chronic pancreatitis. Pancreas. 1996;13:226-230. 4. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Лысиков Ю.А. и др. Клинические аспекты целиакии у детей: пособие для практических врачей-педиатров. — Москва: МедЭкспертПресс, 2007. — С. 55. 5. Захарова И.Н., Андрюхина Е.Н. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: что делать и как лечить. — Трудный пациент. — Т. 9, № 8-9. — 2011.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
74
ПЕДИАТРИЯ
Минаев С.В., Обозин В.С., Барнаш Г.М., Обедин А.Н. Ставропольская государственная медицинская академия (СтГМА), кафедра детской хирургии, г. Ставрополь, РФ
Влияние энзимов на формирование послеоперационных спаек в брюшной области Минаев Сергей Викторович / e-mail: sminaev@yandex.ru Ключевые слова: спаечный процесс, VEGF, bFGF, ламинин, профилактика.
Minaev S.V., Obozin V.S., Barnash G.M., Obedin A.N. Stavropol State Medical Academy, Pediatric Surgery, Stavropol, Russian Federation
The Influence of Enzymes on Adhesive Processes in the Abdominal Cavity Sergey Victorovich Minaev / e-mail: sminaev@yandex.ru Keywords: peritoneal adhesions, VEGF, bFGF, laminin, prevention.
Краткий обзор и введение Спайкообразование остается частой проблемой после абдоминального вмешательства. Однако с появлением специфических агентов, целенаправленно использующихся против воспалительных процессов и неоангиогенеза, начинает развиваться новый подход к борьбе со спайкообразованием. Методы: 70 взрослых крыс были разделены на две группы: энзимную (35 крыс) и контрольную (35 крыс). После этого была проведена лапаротомия с десерозированием слепой кишки и париетальной брюшины. В энзимной группе применялся препарат Вобэнзим (комбинация высокоактивных ферментов растительного и животного происхождения + рутозид), растворенный в 2 мл стерильного физиологического раствора, который вводился через желудочный зонд в течение 21 дня. Животным из контрольной группы вводился только физиологический раствор без ферментов. В первый, третий, седьмой
и двадцать первый послеоперационные дни животные выводились из исследования по восемь крыс из каждой группы. Проводилось определение VEGF, bFGF и ламинина в висцеральной и париетальной брюшине животных при иммуногистохимическом (ИГХ) анализе. Результаты: Средний уровень спайкообразования в энзимной группе был существенно ниже, чем в контрольной группе. Сравнение двух групп показало, что экспрессия VEGF, bFGF и ламинина в энзимной группе ниже, чем в контрольной группе. Более того, в энзимной группе концентрация bFGF и ламинина достигла пика на седьмой день, тогда как в контрольной группе это произошло в 21-й день. Выводы: Наше исследование установило, что проводимая полиэнзимная терапия после созданного спаечного процесса в брюшной полости уменьшает выраженность послеоперацион-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
75
ных фиброзных сращений. Данный благоприятный эффект объясняется более низким уровнем ангиогенных агентов (VEGF, bFGF) и ламинина после приема гидролитических энзимов. Введение Спайкообразование в брюшной полости является главной причиной, приводящей к инвалидности и летальным исходам в абдоминальной хирургии. Патогенез развития спаечного процесса является многосторонним и недостаточно изученным. Любая операция на органах брюшной полости сопровождается выпадением фибрина. Последние могут привести к развитию спаечной болезни (СБ), которая является главной причиной кишечной непроходимости (КН). Несмотря на прогресс в лечении СБ, доля осложнений, в том числе и развитие КН, все еще остается достаточно высокой. На сегодняшний день ангиогенные агенты, такие как VEGF, bFGF и ламинин, в абдоминальной хирургии изучены мало. Вместе с тем
П Е ДИА Т Р ИЯ
исследования ангиогенеза в процессе спайкообразования очень важны для целенаправленной профилактики и лечения спаечной непроходимости. В медицине гидролитические энзимы, принимаемые внутрь, используются в лечении различных заболеваний и патологических состояний. Использование комбинации энзимов показало более высокий результат, чем применение моноферментных форм. Энзимные препараты хорошо переносятся и безопасны. Системная энзимотерапия представляет собой терапевтический подход, состоящий из перорального приема высоких доз гидролитических животных и растительных энзимов. Цель нашего исследования — изучение роли ангиогенных факторов в брюшном фиброзе и влияние протеолитических энзимов на ангиогенез спаечного процесса в брюшной полости.
син 300 F.I.P-U (1 мг), Амилаза 50 F.I.P-U (10 мг), Липаза 34 F.I.P-U (10 мг), Папаин 90 F.I.P-U (60 мг), Бромелаин 225 F.I.P-U (45 мг), Рутин (50 мг)), растворенный в 2 мл стерильного физиологического раствора. В течение 21 дня крысам энзимной группы вводилась через желудочный зонд полиэнзимная смесь в дозе 100 мг/кг в день. Контрольная группа получала через желудочный зонд то же количество физиологического раствора без ферментов два раза в день. В первый, третий, седьмой и двадцать первый послеоперационные дни выводились из исследования по восемь крыс из каждой группы для проведения исследования. Исследована брюшная полость животных с подсчетом спаек и определением степени спайкообразования с использованием методики Р.А. Женчевского двумя исследователями, которым была неизвестна принадлежность крыс к какой-либо из групп. Проводилось определение VEGF, bFGF и ламинина в висцеральной и париетальной брюшине животных с помощью ИГХ анализа. Использовали моноклональные антитела к белку базальной мембраны — Ламинину (Laminin γ1, R&D Systems, Inc.), к факторам ангиогенеза: к васкулоэндотелиальному фактору (VEGF, R&D Systems, Inc.) и к основному фактору роста фибробластов (bFGF, R&D Systems, Inc.). Рабочая концентрация антител составляла 5-8 μг/мл для исследуемых тканей с толщиной нарезки 5-15 μм. Клетки сосудистых эндотелиальных клеточных мембран и/или их цитоплазмы, в которых присутствовали VEGF и bFGF, окрашивались в желто-коричневый цвет. Было исследовано не менее 5 полей
Материалы и методы Эксперимент был поставлен на 70 взрослых крысах с массой тела 150-180 г. Животные были разделены на две группы: энзимную (32 крысы) и контрольную (32 крысы). Шесть животных составили группу сравнения. Моделирование спаечного процесса в брюшной полости проводили путем выполнения срединной лапаротомии с десерозированием стенки толстой кишки и брюшины передней брюшной стенки этиловым спиртом. В энзимной группе крысам был прописан через желудочный зонд препарат Вобэнзим (комбинация животных и растительных протеолических ферментов: Панкреатин 345 P.E.P.-U (100 мг), Трипсин 360 F.I.P-U (24 мг), Химотрип-
Рисунок 1. Микрофото на 3-и сутки эксперимента (окраска — гематоксилин и эозин, х80): В контрольной группе сохранились отек и сосудистая гиперемия, кровоизлияние, диффузная инфильтрация серозной оболочки полиморфноядерными лейкоцитами.
зрения в случайном порядке под световым микроскопом на увеличении х400, число клеток, накапливающих фактор ангиогенеза, подсчитывали в 500 эндотелиоцитах. Регистрация результата проводилась согласно количественному соотношению клеток, накапливающих маркер, и критерию, сформулированному на Пекинской конференции по стандартизации ИГХ методов диагностики: 0-25%: VEGF и bFGF отрицательный (-); 26-50%: слабо положительный (+); 51-75%: умеренно положительный (++); 76-100%: резко положительный результат (+++). Ламинин исследовался с помощью определения моноклональных антикрысиных γ1 антител к Ламинину. Интерпретация результатов окраски: резко положительный результат (+++) — Ламинин в виде выраженной темно-коричневой
Таблица 1. Предотвращение развития спаечного процесса в брюшной полости на фоне проводимой полиэнзимной терапии крысам Отсутствие спаек
Единичные спайки
Средняя степень фиброза
Обширный фиброз
Спаечная непроходимость
Контрольная группа
7
2
5
17
4
Энзимная группа
21
8
6
-
-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
76
Статистическая
значимость χ2=23.1 р=0.01
ПЕДИАТРИЯ
жирной линии по базальной мембране капилляра; умеренно положительный результат (++) — выраженная коричневая прерывистая жирная линия по базальной мембране капилляра; слабо положительный результат (+) — Ламинин в виде поверхностного фрагмента коричневого окрашивания по базальной мембране капилляра и отрицательный результат (-) — отсутствие Ламинина. Все статистические анализы были проведены с использованием программного обеспечения Biostatistics, версия 4.03 (McGraw Hill, USA). Данные были выражены в виде среднего значения со стандартным отклонением. Оценка выраженности спаечного процесса и тканевого повреждения осуществлялось критериями Краскела — Уоллиса и теста Хи-квадрат. Результаты Контрольная группа показала более высокий процент слепокишечных спаек, чем энзимная группа (тест хиквадрат=23.1, df=2, p=0.001). Процентное содержание животных без спаечного процесса составило 20% в контрольной группе и 60% — в энзимной группе. В обеих группах животных в 1-й и 3-й дни эксперимента мы выявили на большой части висцеральной брюшины отмечали десквамацию и разрушение эпителиальных клеток в обеих группах животных. Подлежащая соединительнотканная строма была отечна и разрыхлена с выраженными сосудистыми нарушениями (гиперемия сосудов, стазы, тромбоз и кровоизлияния). В контрольной группе сохранялся отек и гиперемия сосудов, кровоизлияние, диффузная инфильтрация серозной оболочки полиморфноядерными лейкоцитами (рис.1). В энзимной группе степень отека в соединительной ткани была ниже, но сосудистые нарушения сохранились. К 7-м суткам оставались повреждения на периетальной брюшины в обеих группах животных. Визуализировалась тонкая полоска фибрина. Однако большая часть фибрина в энзимной группе была лизирована, особенно вдоль краев поражения. Также отмечалась пролиферация мезотелия. В контрольной группе отек брюшины уменьшился и снизилась
выраженность сосудистой реакции. Стенка кишечника была инфильтрована нейтрофильными лейкоцитами, имелась эозинофильная инфильтрация. В энзимной группе было зафиксировано растворение микротромбов, рассасывание кровоизлияний и исчезновение стаза. Отмечались случаи периваскулярной лимфоцитарной инфильтрации. К 21-м суткам определялось полное рассасывание фибрина в контрольной группе, с последующей заменой фибрина грануляционной тканью и образованием спаек между листами висцеральной брюшины. Образованные спайки были богаты клеточными элементами (фибробластами, гистиоцитами, лимфоцитами, плазмоцитами, а также многоядерными гигантскими клетками). В энзимной группе спайки состояли из грануляционной ткани, где вдобавок к новообразованным сосудам и клеточным элементам наблюдались пучки новых коллагеновых волокон. В грануляционной ткани воспалительных процессов не было. Местами в брюшине, в основном периваскулярно, присутствовала лимфоплазматическая инфильтрация. Наше исследование установило снижение спаечного процесса в энзимной группе. Сравнение двух групп показало, что экспрессия VEGF, bFGF и ламинина в энзимной группе была ниже, чем в контрольной группе (рис. 2-4). В энзимной группе концентрации bFGF и ламинина были самыми высокими к 7-м суткам эксперимента, в то время как в контрольной группе максимальная концентрация наблюдалась к 21-м суткам. Обсуждение Факторы роста, такие как VEGF и bFGF, могут вызвать и ускорить образование кровяных капилляров. VEGF известен как самый важный фактор, напрямую влияющий на рост кровеносных сосудов, и его экспрессия тесно связана с плотностью капиллярной сети и количеством новых сосудов. Подобным образом обладает bFGF, который считается фактором, стимулирующим пролиферацию клеток мезодермального и нейроэктодермального происхождения, включая фибробласты, эндотелиальные клетки, нейробласты и
Педиатрия / 2012 / Номер 1
77
Рисунок 2. Накопление VEGF в энзимной группе: слабо положительный результат
Рисунок 3. Накопление bFGF в контрольной группе: резко положительный результат
Рисунок 3. Накопление Laminin в контрольной группе: резко положительный результат
кератиноциты. bFGF — хемотаксический и митогенный фактор роста для эндотелиальных клеток в лабораторных условиях, вызывающий эндотелиальноклеточное производство факторов, участвующих в разрушении базальной
П Е ДИА Т Р ИЯ
мембраны и перемещении капиллярных эндотелиальных клеток в коллагенсодержащий матрикс для последующего образования капилляроподобных структур. Эти и другие наблюдения в лабораторных условиях показывают, что FGF в естественных условиях играет роль в модуляции таких процессов, как ангиогенез, заживление ран и восстановление тканей, включая спаечный процесс в брюшной полости. Ангиогенез является неотъемлемым этапом при формировании спаек. Патологический ангиогенез происходит тогда, когда эффект стимулирующих молекул превосходит эффект ингибирующих. Проведенные исследования показали, что ангиогенез подразумевает больше, чем простую пролиферацию эндотелиальных клеток. Эндотелиоциты делятся и внедряются в базальную мембрану, а затем подвергаются дифференцировке и участвуют в формировании капилляров. Этот процесс контролируется ангиогенными молекулами, а также другими факторами, такими как распавшиеся ферменты, которые опосредуют вышеуказанный процесс. Прием смеси ферментов, содержащей бромелаин, трипсин, химотрипсин и папаин, стимулирует клеточную экспрессию факторов роста, VEGF, bFGF, PDGF-BB и TIMP-1. Известно, что добавление протеаз стимулирует цитотоксичность периферических нейтрофилов in vitro. Проведенное исследование показало [3], что полиферментный препарат Вобэнзим увеличивает уровень ингибитора ангиогенеза (TIMP-1) и снижает уровень стимуляторов ангиогенеза в крови (VEGF и bFGF). Экстраклеточный матрикс (ЭКМ) — это вещество, окружающее нижний слой соединительной ткани эпителиальных или эндотелиальных клеток. ЭКМ является одним из важных условий для васкуляризации. В нашем исследовании ламинин был главным показателем ЭКМ, который ярко экпрессировался у всех крыс в контрольной группе. Целостность брюшного мезотелия — самый важный элемент для физиологического предотвращения спайкообразования. Брюшной мезотелий ответственен за появление фактора активации плазминогена, который содействует лизису фибрина,
и этот процесс лизиса наиболее активен в первые 3-4 дня после образования фибрина в очаге воспаления. Применение Вобэнзима в данный период привело к снижению развития мезотелиальных спаек в энзимной группе по сравнению с результатами в контрольной группе. Другие исследования также показали, что бромелаин или энзимные смеси замедляют воспалительные реакции у эндотоксических мышей, в основном снижением γ-интерферона в Пейеровых бляшках и селезенке. Изменения в соотношении функций Th1/Th2 после системной энзимной терапии были также продемонстрированы Engwerda с соавт., которые установили, что бромелаин и трипсин улучшают реакцию Т-зависимых антител в естественных условиях и обеспечивают переход к Th2-подобному цитокиновому профилю в лабораторных условиях. Для того чтобы узнать, может ли усиление реакции рецептора IL-4 и IL-10 в нормальных условиях снизить цитокиновую реакцию после операции, необходимы дальнейшие исследования. При эндотоксемии прием гидролитических энзимов (трипсин, бромелаин, химотрипсин, амилаз, липаз и папаина) не только снижал показатели количества лимфоцита, но также приводил к специфическому снижению количества CD4+ клеток в воспалительных тканях. Это представляет особый интерес, потому что считается, что CD4+ клетки способствуют развитию воспалительных процессов и поддерживают их. Общепринято, что воспалительное поражение при рассеянном склерозе, язвенно-некротическом колите и ревматоидном артрите происходит благодаря этим клеткам. Протеазы, содержащиеся в Вобэнзиме, обладают противовоспалительным эффектом. Наше исследование показало, что системная энзимная терапия снижает число случаев воспалительных процессов при оперативных вмешательствах, таким образом препятствуя образованию послеоперационных спаек у крыс. Сочетание животных и растительных протеаз способствует адекватному биологическому ответу. Известно, что бромелаин, папаин и амилаза способствуют выработке ци-
токинов в лабораторных условиях в периферийных мононуклеарных клетках. Прием энзимных смесей, содержащих в своем составе бромелаин, трипсин, химотрипсин и папаин, способствует экспрессии фактора некроза опухолиальфа (ФНО-α), интерлейкина-1β и интерлейкина-6 мононуклеарными клетками заново при инкубировании в условиях ex vivo с гамма-интерферонами. Также было установлено, что протеазы вызывают респираторный взрыв в гранулоцитах с сопутствующим появлением активных форм кислорода. Известно, что добавление протеаз способствует усилению цитотоксичности в периферийных нейтрофилах в лабораторных условиях. В исследованиях, проведенных в условиях in vitro и in vivo, трипсин способствовал гидролизированию «спаечных» молекул CD44, CD4 и B7 активированных Т-клетками и макрофагами. Бромелаин и папаин в полиферментном препарате также гидролизуют CD44 и способствуют улучшению реакции на трипсин. Как следствие этих эффектов, происходила активация Т-лимфоцитов и макрофагов, которые способствовали снижению воспалительных реакций.
Выводы Наше исследование установило, что проводимая полиэнзимная терапия после созданного спаечного процесса в брюшной полости уменьшает выраженность послеоперационных фиброзных сращений. Данный благоприятный эффект связан со снижением уровня ангиогенных факторов (VEGF, bFGF) и ламимина на фоне пероральной полиэнзимной терапии.
Благодарность Авторы выражают благодарность профессору Эндрю Б. Пинтеру за помощь в подготовке рукописи.
Финансирование: Исследование финансировалось грантом Президента РФ МД-84.2008.7
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
78
ПЕДИАТРИЯ
Ф.С. ХАРЛАМОВА, О.В. КЛАДОВА, В.Ф. УЧАЙКИН, Э.М. СЕРГЕЕВА, В.Г. НЕСТЕРЕНКО, Т.П. ЛЕГКОВА, Л.И. ФЕЛЬДФИКС ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, г. Москва ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России, г. Москва Морозовская детская городская клиническая больница, г. Москва
Возможности применения противовирусного препарата Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных инфекций у часто болеющих детей младшего возраста Ключевые слова: высокая контагиозность, эпидемический характер, интерферон, цитокины.
F.S. KHARLAMOVA, O.V. KLADOVA, V.F. UCHAYKIN, E.M. SERGEYEVA, V.G. NESTERENKO, T.P. LEGKOVA, L.I. FELDFIKS The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNRMU), State government-financed educational institution of higher education of the Ministry of Healthcare and Social Development of the Russian Federation, Moscow Scientific and Research Institute of epidemiology and microbiology named after N.F. Gamaleya, Federal state government-financed institution of the Ministry of Healthcare and Social Development of the Russian Federation, Moscow Morozov Children's City Clinical Hospital, Moscow
Possibilities of anti-viral drug Kagocel application in prevention and treatment of influenza and other acute respiratory infections for frequently ill younger children Keywords: high contagiousness, epidemic nature, interferon, cytokines.
На основании проведенных авторами клинических исследований показана эффективность и безопасность применения препарата Кагоцел® у детей в возрасте 2–6 лет в лечении ОРВИ и гриппа независимо от этиологии и клинических проявлений заболевания, что выражалось в уменьшении продолжительности симптомов интоксикации, лихорадки, катаральных явлений в носо- и ротоглот-
ке, основных симптомов стенозирующего ларинготрахеита; сокращении сроков антибиотикотерапии и пребывания в стационаре у детей с бактериальными осложнениями; отсутствии побочных эффектов и нежелательных явлений на фоне приема препарата. Продемонстрирована эффективность применения препарата Кагоцел® для профилактики гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте
Педиатрия / 2012 / Номер 1
79
3–6 лет с часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей. Введение Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными инфекционными заболеваниями. ОРВИ представляют собой полиэтиологичную группу инфек-
П Е ДИА Т Р ИЯ
ций. Известно более 300 вирусов, размножение которых в клетках эпителия респираторного тракта вызывает развитие клинических признаков воспаления. Для ОРВИ характерна выраженная сезонность, высокая контагиозность, аэрогенный путь передачи, острое течение. Степень тяжести данных инфекций и возможность развития осложнений зависят от многих факторов, присущих как возбудителю (антигенные свойства, лекарственная устойчивость), так и макроорганизму (особенности иммунного ответа, степень зрелости иммунитета, наличие фоновых заболеваний) [1, 2]. Эпидемический характер распространения ОРВИ, наносимый ими экономический ущерб, повышенный риск заболеваемости у детей обусловливают не только медицинскую, но и социальную значимость ОРВИ. Наиболее уязвимой для данных инфекций возрастной группой являются дети от 6 месяцев до 6 лет [3, 4]. К высокой подверженности заболеваемости ОРВИ предрасполагают анатомические особенности строения респираторного тракта у детей, постепенная утрата антител, приобретенных от матери, незрелость собственных иммунных механизмов. Иммунный ответ детей первых 5-7 лет жизни обусловлен несостоятельностью макрофагальнофагоцитарного звена, снижением продукции иммуноглобулинов (Ig) классов G и A, факторов комплемента, незрелостью Т-и В-лимфоцитов. Известно, что резистентность к инфекциям зависит от генетически детерминированной активности иммунокомпетентных клеток (ИКК) человека к выработке интерферона (ИФН). Развитие инфекционного процесса при острых респираторных инфекциях (ОРИ) реализуется в случае имеющегося дефицита синтеза ИФН и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами ИКК. Для системы ИФН характерны возрастные особенности: доказано, что способность ИКК к синтезу всех видов ИФН у детей раннего возраста снижена. Так, продукция ИФН-альфа (одного из основных противовоспалительных цитокинов) в ответ на проникновение вируса при-
мерно в 10 раз ниже, чем у взрослых. Иммунная система детей характеризуется высокой пролиферативной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных, «наивных» лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФН-продуцирующей активностью ИКК. Часто болеющие дети (ЧБД) составляют от 15 до 80% детского населения. ЧБД подвергаются повторному заражению дыхательных путей более 6 раз в год, а в эпидемический период подъема заболеваемости ОРИ (октябрь – март) — чаще 1 раза в месяц. Показано, что у 76,7–90,0% обследованных пациентов с наличием фоновой патологии, в том числе и у ЧБД, имеющих неблагоприятный аллергоанамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН-статуса [5]. Кроме того, способны подавлять интерфероногенез такие распространенные в педиатрической практике факторы, как искусственное вскармливание, наличие перинатальной патологии, сопутствующих и фоновых заболеваний [6–8]. Частым проявлением ОРВИ у детей первых лет жизни бывает острый обструктивный (стенозирующий) ларинготрахеобронхит, который развивается на фоне гиперчувствительности дыхательных путей. По данным нашей клиники, этот синдром чаще всего встречается у детей второго и третьего года жизни. Доказано, что при первичном и в большей степени при рецидивирующем остром обструктивном ларинготрахеобронхите воспалительная реакция в респираторном тракте развивается по типу гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) или гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Лежащий в их основе более выраженный отек обусловлен аллергическими реакциями на фоне избыточной продукции лейкотриенов, провоспалительных цитокинов, накопления иммунных комплексов «IgE — антиген», индуцирующих выброс биологически активных веществ (БАВ) — гистамина, серотонина и др. — и запускающих аллергическое воспаление в верхних и нижних дыхательных путях по экссудативно-деструктивному варианту [9].
Педиатрия / 2012 / Номер 1
80
В реальной практике чаще всего врачи ставят диагноз «ОРВИ» клинически, до получения результатов специфических лабораторных тестов (методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА)), что во многом определяет и тактику лечения – необходимость выбора и назначения препаратов, обладающих широким спектром противовирусного действия, повышающих неспецифическую резистентность организма, а также безопасных при использовании у детей, особенно в случае неблагоприятного аллергоанамнеза [10]. К препаратам, стимулирующим неспецифическую защиту организма, предъявляются определенные требования: они должны быть эффективны, доступны, безопасны и удобны при приеме (прежде всего это касается неинъекционного способа применения). Этим условиям отвечает отечественный индуктор ИФН противовирусный препарат Кагоцел®, который хорошо зарекомендовал себя в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях у взрослых и детей. В 2006 г. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского противовирусная активность препарата Кагоцел® была изучена и показана в культуре клеток, зараженных высокопатогенным вирусом гриппа А (Н5N1). В 2009 г. в НИИ гриппа СЗО РАМН и НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского проводились исследования, в ходе которых изучалась вирус-ингибирующая активность препарата Кагоцел® в отношении вируса гриппа А (H1N1/ Калифорния/07/09) в культуре клеток и была установлена высокая эффективность препарата [11–12]. В 2007–2009 гг. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, ГП ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА», на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава проведены рандомизированные слепые плацебоконтролируемые исследования безопасности и эффективности применения препарата Кагоцел® для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ у детей старше 6 лет [13]. Противовирусный препарат Кагоцел® (ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС», Россия,
ПЕДИАТРИЯ
регистрационный номер Р N002027/01 от 19.11.07) представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатника) путем химического синтеза. Кагоцел® выпускается в форме таблеток, содержащих 12 мг активного вещества кагоцел®. Основным механизмом действия препарата Кагоцел® является способность индуцировать образование в организме человека так называемого позднего ИФН, являющегося смесью ИФН-альфа и ИФН-бета, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел® вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата Кагоцел® титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата Кагоцел® характеризуется продолжительной (до 4–5 суток) циркуляцией ИФН в кровотоке. Препарат Кагоцел® при назначении в терапевтических дозах не токсичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не оказывает эмбриотоксического действия. Перечисленные свойства препарата Кагоцел®, полученные результаты клинических исследований у детей в возрасте от 6 лет, накопленный опыт применения у детей и взрослых явились основанием для проведения исследования по изучению лечебной и профилактической эффективности и безопасности препарата Кагоцел® при гриппе и ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет. Цель исследования заключалась в оценке эффективности и безопасности препарата Кагоцел® в рандомизированном слепом плацебоконтролируемом исследовании при лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет.
Эффективность и безопасность препарата Кагоцел® при лечении ОРВИ у детей в возрасте 2-6 лет Материалы и методы В исследовании по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Кагоцел® участвовали 60 детей в возрасте от 2 до 6 лет. Из них на момент поступления в инфекционное отделение Морозовской ДГКБ у 41 ребенка отмечались клинические признаки ОРВИ в форме стенозирующего ларинготрахеита со стенозом гортани 1-й степени, у 13 детей — со стенозом 2-й степени, у 6 детей был ларингит без признаков стеноза (из них у 4 — в виде ларинготрахеобронхита и у 2 — с признаками бронхообструкции). Из исследования исключались больные, участвовавшие в других клинических испытаниях в течение последних 4 недель; больные с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата Кагоцел®; страдающие хроническими почечными, эндокринными, гематологическими, иммунными, неврологическими, психическими, сердечнососудистыми заболеваниями, а также с другими заболеваниями/состояниями, которые, по мнению врача, могли повлиять на результаты исследования; дети, получавшие лечение какими-либо иммуномодуляторами в течение 28 дней, предшествовавших 1-му дню исследования. Пациенты были распределены по случайному признаку на 2 группы: испытуемая (группа 1) и сравнения (группа 2), по 30 детей в каждой. Дети в обеих группах были сопоставимы по возрасту, полу и клиническим проявлениям ОРВИ. В первую группу вошли 12 девочек и 18 мальчиков. У 19 больных был стеноз гортани 1-й степени (в том числе у 3 — в сочетании с проявлениями бронхообструкции), у 7 пациентов — стеноз гортани 2-й степени, у 4 детей наблюдались только симптомы ларингита без признаков стеноза. Рецидивирующий круп диагностирован у 6 детей. Из сопутствующей патологии у 4 детей отмечен отит, у 1 ребенка — конъюнктивит, у 3 — дисбактериоз, у 1 — бронхиальная астма и у 1 — гастроэнтерит. Антибактериальная терапия прово-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
81
Рисунок 1. Этиологическая структура моно-ОРВИ с острым стенозирующим ларинготрахеитом у детей в возрасте от 2 до 6 лет (n = 33) в январе — марте 2010 г. Вирус гриппа В Вирус гриппа А (H3N2) Бокавирус Аденовирус Метапневмовирус Вирус гриппа А (H1N1) пандемический Вирус гриппа А (H1N1) Респираторно-синцитиальный вирус 3%
3%
15%
48,5%
12%
6% 9%
3%
Рисунок 2. Этиологическая структура микст-ОРВИ с острым стенозирующим ларинготрахеитом у детей в возрасте от 2 до 6 лет (n = 26) в январе – марте 2010 г.
Вирус гриппа В Вирус гриппа А (H3N2) Бокавирус Аденовирус Метапневмовирус Респираторно-синцитиальный вирус Вирус гриппа А (H1N1) Риновирус Парагрипп 7,5%
7,5%
9,4%
7,5% 7,5%
13,2%
20,8%
13,2% 13,2%
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 1. Варианты сочетаний микст-инфекций у детей в возрасте от 2 до 6 лет, получавших Кагоцел® (n = 14) Этиология
Количество больных, чел.
Бокавирус + РС-вирус
1
Аденовирус + метапневмовирус
1
PC-вирус + метапневмовирус
2
Аденовирус + риновирус
1
Аденовирус + РС-вирус
1
Аденовирус + бокавирус
1
Вирус гриппа A (H1N1) + аденовирус
1
Вирусы гриппа A (H1N1) + В
1
Вирусы гриппа A (H1N1) + A (H3N2)
1
Вирус гриппа В + парагрипп
1
Вирус гриппа A (H1N1) + парагрипп
1
Аденовирус + парагрипп
1
Метапневмовирус + риновирус РС-вирус — респираторно-синцитиальный вирус
1
Таблица 2. Варианты сочетаний микст-инфекций у детей в возрасте от 2 до 6 лет, получавших плацебо (n=12) Этиология
Количество больных, чел.
Вирусы гриппа A (H3N2) + В
1
Вирус гриппа A (H3N2) + аденовирус
1
Метапневмовирус + РС-вирус
1
Аденовирус + РС-вирус
1
Вирус гриппа В + метапневмовирус
1
Аденовирус + РС-вирус
2
Метапневмовирус + риновирус
1
Бокавирус + риновирус
1
Вирус гриппа A (H1N1) + аденовирус + парагрипп
1
Вирусы гриппа A (H1N1) + A (H3N2)
1
Бокавирус + риновирус
2
Вирус гриппа A (H1N1) + аденовирус
1
РС-вирус — респираторно-синцитиальный вирус
Педиатрия / 2012 / Номер 1
82
дилась у 11 больных в связи с отитом и бронхитом вируснобактериальной этиологии. Во вторую группу также вошли 12 девочек и 18 мальчиков. Клинические проявления стеноза гортани 1-й степени отмечены у 22 больных (из них у 1 с признаками бронхообструкции), 2-й степени стеноза — у 6 детей. У 6 детей имел место стенозирующий ларинготрахеобронхит, у 2 — ларингит без признаков стеноза, у 4 — рецидивирующий круп. Из сопутствующей патологии у 4 детей выявлен отит, у 1 ребенка – конъюнктивит, у 3 — дисбактериоз, у 2 — реак тивный панкреатит, у 1 — кандидоз. Антибактериальная терапия проводилась у 9 больных в связи с отитом и бронхитом вируснобактериальной этиологии. Пациенты первой группы получали Кагоцел® в течение 4 дней по 1 таблетке 2 раза в день в течение первых 2 дней, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение последующих 2 дней. Дети во второй группе получали плацебо по такой же схеме в течение 4 дней. Все пациенты, независимо от группы, получали симптоматическое лечение в полном объеме (ингаляции, микстура от кашля, капли в нос, жаропонижающие препараты по показаниям и десенсибилизирующие средства), за исключением противовирусных препаратов и иммуномодуляторов. Больным с бактериальными осложнениями проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия (цефалоспоринами или макролидами). Учет основных клинических симптомов в соответствии с индивидуальной картой больного проводился до начала лечения, ежедневно в течение 5 дней от начала приема препарата и при необходимости на 7-й и 9-й дни. У всех участников исследования в 1-й день (до лечения) и на 5-й (после лечения) проводились общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови. Вирусологические исследования проводились методом ПЦР у всех больных, включенных в исследование, до назначения терапии (в 1-й день исследования). Клиническая эффективность препарата оценивалась на основании частоты и длительности основных симптомов
ПЕДИАТРИЯ
болезни и динамики лабораторных показателей. При этом учитывались сроки нормализации температуры и исчезновения симптомов токсикоза (интоксикации); сроки обратного развития катаральных симптомов, сухого кашля и начала продукции мокроты, исчезновения симптомов ларингита, стеноза гортани и бронхита; возникновение осложнений в процессе лечения. В качестве параметров безопасности учитывали возможность появления нежелательных явлений, изменения показателей общего анализа крови и мочи, повышение уровня печеночных ферментов. Результаты и их обсуждение Всего под наблюдением находились 60 детей в возрасте от 2 до 6 лет. Этиология заболевания была расшифрована методом ПЦР у 59 (98,3%) больных из 60 обследованных. Среди них у 33 (55%) пациентов была выявлена моноинфекция и у 26 (43,3%) детей диагностирована микстинфекция, в том числе: парагрипп — в 4 (6,6%) случаях, грипп В — в 20 (33,3%), грипп А (H3N2) — в 5 (8,3%), грипп А (H1N1) — в 8 (13,3%), грипп А (H1N1/ Калифорния/04/09) пандемический — в 5 (8,3%), аденовирусная инфекция — в 13 (21,6%), респираторно-синцитиальная (РС) инфекция — в 8 (13,3%), бокавирусная инфекция — в 7 (11,6%), метапневмовирусная — в 11 (18,3%) и риновирусная — в 5 (8,3%) случаях (рис. 1 и 2). У 25 пациентов микст-инфекция была диагностирована в сочетании 2 вирусов, у 1 больного одновременно определились нуклеиновые кислоты 3 вирусов, среди них чаще встречались аденовирус, РС-вирус и вирус гриппа А (H1N1) (табл. 1 и 2). Характерной особенностью клинических проявлений при гриппе, в том числе пандемическом, были более выраженные и продолжительные, чем при других ОРВИ, симптомы интоксикации и лихорадки, а также присоединение острого среднего отита. У больных с бокавирусной и метапневмовирусной инфекциями (в моно-и микст-вариантах) в основном тотально поражались верхние и нижние дыхательные пути, что клинически проявлялось симптомами ларинго- и бронхообструкции.
Таблица 3. Продолжительность проявления симптомов ОРВИ на фоне лечения препаратом Кагоцел® в сравнении с плацебо у детей в возрасте от 2 до 6 лет (п = 40) Продолжительность проявления симптомов, дни*
Симптомы
Кагоцел® + симптоматическая терапия (n = 19)
Плацебо + симптоматическая терапия (n = 21)
Лихорадка
1, 7 ± 0, 4*
2, 8 ± 0, 3
Интоксикация
1, 3 ± 0, 4
2, 75 ± 0, 2
Катаральные явления
4, 2 ± 0, 2**
5, 9 ± 0, 3
Сухой кашель
4, 4 ± 0, 3**
5, 4 ± 0, 3
Ларингит
3, 2 ± 0, 1**
5, 2 ± 0, 2
1, 8 ± 0, 4
2, 4 ± 0, 2
4, 7 ± 0, 3 **
6, 3 ± 0, 3
Стеноз гортани Среднее количество койко-дней
* Длительность в днях (М ± m). *p<0, 05; **p<0, 001. Таблица 4. Продолжительность проявления симптомов ОРВИ на фоне антибиотикотерапии при лечении препаратом Кагоцел® или плацебо у детей в возрасте от 2 до 6 лет (п = 20) Продолжительность проявления симптомов, дни* Симптомы
Кагоцел* + антибиотикотерапия (п = 11)
Плацебо + антибиотикотерапия (п = 9)
Лихорадка
2, 9 ± 0, 6*
4, 3 ± 0, 3
Интоксикация
3, 8 ± 0, 3
5, 0 ± 0, 7
Катаральные явления
5, 7 ± 0, 4*
6, 9 ± 0, 5
Сухой кашель
5, 7 ± 0, 3*
6, 8 ± 0, 4
Ларингит
3, 0 ± 0, 2**
4, 8 ± 0, 3
Стеноз гортани
2, 4 ± 0, 1*
3, 2 ± 0, 2
Среднее количество койко-дней
6, 1 ± 0, 3 *
7, 3 ± 0, 4
*Длительность в днях (М±m). *p<0, 05; **p<0, 001.
У пациентов с аденовирусной инфекцией отмечались характерные для этой инфекции проявления конъюнктивита. В группе детей, получавших Кагоцел® на фоне симптоматической терапии, у 19 (63,3%) пациентов симптомы интоксикации и лихорадки ку-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
83
пировались к 4-му дню терапии, при этом продолжительность лихорадки в этой группе составила в среднем 1,7±0,4 дня, а интоксикации — 1,3±0,4 дня. В контрольной группе детей, получавших плацебо, в 17(56,7%) случаях симптомы интоксикации сохранялись
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 5. Показатели эффективности препарата Кагоцел* при профилактике гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте от 3 до 6 лет за время 4-недельного курса приема препарата Группа Кагоцела Группа плацебо Показатели (п = 50) (п = 50) Возраст детей: 30 33 ■ 3-5 лет 20 17 ■ 5-6 лет Частота события (болезни) 9* 21 Частота случаев болезни 9* 25 Количество детей, болевших ОРВИ: 17 ■ однократно 9* 4 ■ повторно I = P2/P1 Индекс эффективности Кагоцела I = 25/9 = 2, 77 Е = (P2 - P1)/ P2 × 100 Коэффициент эффективности Е = (25 - 9)/ Кагоцела, % 25 × 100 = 64 Степень тяжести течения ОРВИ: 6 15 ■ легкая 3 10 ■ среднетяжелая Количество осложнений 3 10 Осложнения ОРВИ: ■ вирусно-бактериальный 1 конъюнктивит 3 (+ аденоидит) 1 ■ бронхит острый 4 (+ аденоидит) 1 ■ средний отит 3 — ■ тонзиллофарингит *p< 0, 001. до 5-го дня терапии, при этом средняя продолжительность симптомов интоксикации составила 2,75±0,2 дня, а лихорадки — 2,8±0,3 дня (табл. 3). Продолжительность проявления катаральных симптомов была статистически достоверно (р≤0,001) короче в основной группе по сравнению с группой больных, получавших плацебо: в среднем 4,2±0,2 дня против 5,9±0,3 дня соответственно (табл. 3). В исследуемых группах также статистически достоверно различались темпы исчезновения сухого кашля и появления продукции мокроты. Так, на фоне приема препарата Кагоцел® исчезновение сухого кашля наступало достоверно (р < 0,001) быстрее, в сравнении с больными, получавшими плацебо: в среднем за 4,4±0,3 дня против 5,4±0,3 дня соответственно (табл. 3). У детей, получавших Кагоцел®, симптомы ларингита исчезали достоверно (р<0,001) быстрее (в среднем спустя 3,2±0,1 дня), чем у детей, получавших плацебо (в среднем спустя 5,2±0,2 дня) (табл. 3).
Симптомы стеноза гортани у детей, получавших Кагоцел®, купировались ко 2-му дню терапии в 100% случаев, средняя продолжительность проявления симптомов составила 1,8±0,4 дня. При этом на 2-й день терапии симптомы стеноза гортани сохранялись у 20% детей, получавших плацебо, в этой группе средняя продолжительность проявления симптомов составила 2,4±0,2 дня (табл. 3). Количество койко-дней, проведенных детьми в стационаре, на фоне терапии препаратом Кагоцел® достоверно сокращалось в сравнении с таковым при приеме плацебо и составило в среднем 4,7±0,3 дня против 6,3±0,3 дня (р<0,001) соответственно (табл. 3). В таблице 4 представлены результаты исследования влияния препарата Кагоцел® в сравнении с плацебо у детей, получавших антибиотики в составе комплексной терапии бактериальных осложнений — отита и бронхита. Как видно из данных таблицы 4, на фоне приема препарата Кагоцел® отмечено статистически достоверное в сравнении
Педиатрия / 2012 / Номер 1
84
с группой плацебо уменьшение времени проявления симптомов заболевания (лихорадки, катаральных явлений, ларингита и стеноза гортани) и, соответственно, сокращение сроков применения антибиотикотерапии. Количество койко-дней, проведенных в стационаре детьми, получавшими антибиотикотерапию, достоверно (р<0,05) сокращалось на фоне лечения препаратом Кагоцел® в сравнении с таковым при получении плацебо и составило в среднем 6,1±0,3 дня против 7,3±0,4 дня соответственно (табл. 4). У пациентов на фоне терапии препаратом Кагоцел® не было выявлено статистически значимой зависимости между темпами купирования основных клинических симптомов гриппа и ОРВИ и этиологией заболевания (моно- или микст-инфекции). В процессе терапии у всех больных наблюдалась хорошая переносимость препарата Кагоцел®, развития побочных реакций не отмечено, что подтверждалось отсутствием отрицательной динамики в состоянии больных и показателях периферической крови, а также данными биохимического анализа крови и общего анализа мочи. Таким образом, на примере оценки клинической эффективности и безопасности препарата Кагоцел® у детей начиная с двухлетнего возраста нам удалось показать темпы воздействия препарата на инфекционный процесс при различных этиологических вариантах ОРВИ, протекающей, что очень важно отметить, с особым синдромом — ларингообструкцией, — указывающим на исходную иммунопатологию, сопровождающуюся дефицитом интерферонообразования и цитокинов, со сдвигом в Т-клеточном иммунитете в сторону ответа по Th2типу, а также дефицитом в системе мононуклеарных фагоцитов [13]. Эффективность и безопасность препарата Кагоцел® при профилактике гриппа и ОРВИ у детей в возрасте 3-6 лет В период, предшествующий росту заболеваемости гриппом и другими ОРВИ, было проведено слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности применения препарата Кагоцел® для
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 6. Показатели эффективности препарата Кагоцел* при профилактике гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте от 3 до 6 лет через 4 месяца после окончания приема препарата Группа Кагоцела Группа плацебо Показатели (п = 50) (п = 50) 38* 49 Частота события (болезни) 55* 132 Частота случаев болезни Количество детей, болевших ОРВИ: ■ однократно 25* 6 ■ повторно 13* 43 I = P2/P1 Индекс эффективности Кагоцела I = 132/55 = 2,4 Коэффициент эффективности Е = (P2 – P1)/P2 × 100 Кагоцела, % E = (132 – 55)/132 ×100 = 58 Степень тяжести течения ОРВИ: 114 ■ легкая 46* 18 ■ среднетяжелая 9* 9 18 Количество осложнений Осложнения ОРВИ: 1 ■ аденоидит 8 (+ аденоидит) 4 ■ бронхит острый 2 7 (+ аденоидит) ■ средний отит 1 1 ■ затяжной ларинготрахеит 1 2 ■ тонзиллофарингит профилактики гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте от 3 до 6 лет. Материалы и методы В исследование включались дети с часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей (не менее 6 раз за предыдущий год) и не имеющие симптомов ОРИ на момент включения в исследование. Всего под наблюдением находились 100 детей, которые были рандомизированы на 2 группы — испытуемая группа (50 детей, получавших Кагоцел®) и группа сравнения (50 детей, получавших плацебо). Кагоцел® назначали 7-дневными циклами: первые 2 дня по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторяли. Длительность профилактического курса составила 4 недели. Плацебо назначали по такой же схеме. По окончании профилактического курса приема препарата пациенты в течение последующих 4 месяцев находились под наблюдением врачей-исследователей. Досрочного выбытия пациентов из исследования в обеих группах не было. В группу детей, получавших Кагоцел®, вошли 30 (60%) детей в возрасте от 3 до 5 лет, а также 20 (40%) детей в возрасте 5–6 лет. В группе детей, получавших пла-
цебо, 33 (66%) ребенка были в возрасте от 3 до 5 лет и 17 (34%) — 5–6 лет. У детей в испытуемой группе наблюдалась следующая сопутствующая патология: у 10 — хронический тонзиллит, у 7 — атопический дерматит, у 9 — аденоидит, у 5 — инфекция мочевыводящих путей, у 1 — рецидивирующий обструктивный бронхит, у 1 — ангиоматоз гортани, у 1 — вирусная инфекция Эпштейна — Барр, у 1 — реактивный панкреатит, у 3 — дисбактериоз кишечника, у 1 — гастродуоденит, у 8 — пищевая аллергия, у 3 — дискинезия желчевыводящих путей, у 2 — бронхиальная астма. В группе сравнения из сопутствующей патологии у 11 детей был выявлен хронический тонзиллит, у 5 — атопический дерматит, у 9 — аденоидит, у 3 — инфекция мочевыводящих путей, у 7 — рецидивирующий бронхит, у 8 — рецидивирующий круп, у 5 — дискинезия желчевыводящих путей, у 2 — хронический гастрит, у 1 — реактивный панкреатит, у 1 — гастродуоденит, у 2 — дисбактериоз, у 5 — пищевая аллергия, у 2 — гипертензионногидроцефальный синдром. Результаты и их обсуждение В группе детей, получавших Кагоцел®, за время профилактическо-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
85
го 4-недельного приема препарата ОРВИ болели 9 детей (18%), все дети болели однократно. У 6 (66,7%) детей отмечена легкая форма ОРВИ, а у 3 (33,3%) — среднетяжелая. У 3 детей ОРВИ протекала с осложнениями (у 1 ребенка был диагностирован вируснобактериальный конъюнктивит, у 1 — бронхит и у 1 — острый средний отит), по поводу которых больные получали антибактериальную терапию (табл. 5). В контрольной группе детей, получавших плацебо, в течение 4-недельного периода ОРВИ зарегистрирована у 21 (42%) ребенка: из них по 1 эпизоду ОРВИ отмечено у 17 (34%) детей и по 2 и более эпизодов болезни — у 4 (8%) детей. Всего зарегистрировано 25 случаев болезни, из них 10 — осложненных бактериальной инфекцией. Легкая форма ОРВИ диагностирована в 15 (60%) случаях болезни, среднетяжелая — в 10 (40%). У 10 детей с ОРВИ, осложненных бактериальной инфекцией (бронхит + аденоидит — у 3 пациентов, тонзиллофарингит — у 3 пациентов, отит + аденоидит — у 4 пациентов), проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия. Все пациенты, независимо от группы наблюдения, при заболевании ОРВИ получали симптоматическое лечение в полном объеме (микстура от кашля, капли в нос, жаропонижающие и десенсибилизирующие средства), за исключением иммуномодуляторов. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при проведении 4-недельного профилактического курса приема препарата Кагоцел® количество болеющих ОРВИ в группе Кагоцела регистрировалось в 2,3 раза меньше, а по частоте эпизодов —в 2,8 раза реже в сравнении с соответствующими показателями в группе контроля. Индекс эффективности приема препарата Кагоцел® составил 2,8, а коэффициент эффективности — 64% (табл. 5). В течение последующих 4 месяцев наблюдения за детьми установлено, что в группе детей, получавших Кагоцел®, ОРВИ болели 38 (76%) детей, из них 25 (50%) болели однократно, а 13 (26%) детей болели повторно. Всего зарегистрировано 55 случаев болезни: из них у 46 (83,6%) детей диагностирована легкая
П Е ДИА Т Р ИЯ
форма болезни, у 9 (16,3%) — среднетяжелая, у 9 детей протекала с осложнениями (аденоидит был у 1 ребенка, бронхит — у 4, острый средний отит — у 2, ларинготрахеит — у 1 и тонзиллофарингит — у 1 ребенка), по поводу которых пациенты получали антибактериальную терапию (табл. 6). В контрольной группе детей, получавших плацебо, в течение наблюдательного периода в 4 месяца ОРВИ регистрировалась у 49 (98%) детей, из них у 6 (12%) детей — по 1 эпизоду и у 43 (86%) детей — в виде 2 и более эпизодов болезни. Всего зарегистрировано 132 случая болезни, в том числе 18, осложненных бактериальной инфекцией. Легкая форма заболевания отмечена в 114 (86,3%) случаях, среднетяжелая — в 18 (13,6%). У 18 детей с ОРВИ, осложненных бактериальной инфекцией (бронхит + аденоидит — у 8 пациентов, тонзиллофарингит — у 2 пациентов, отит + аденоидит — у 7 пациентов, ларинготрахеит — у 1), проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия (табл. 6). Результаты исследования свидетельствуют о том, что при наблюдении за детьми в течение 4 месяцев после окончания профилактического курса приема препарата Кагоцел® количество болеющих ОРВИ регистрировалось в 1,3 раза меньше, а по частоте эпизодов — в 2,4 раза реже в сравнении с группой контроля, получавшей плацебо. Индекс эффективности приема препарата Кагоцел® составил 2,4, а коэффициент эффективности — 58% (табл. 6). Количество детей, заболевших ОРВИ в легкой форме, в основной группе было в 2,5 раза меньше, чем в контрольной группе, а количество случаев среднетяжелых форм болезни в контрольной группе было в 2 раза больше, чем в группе детей, получавших Кагоцел®. При применении препарата Кагоцел® не было зарегистрировано ни одного случая проявления побочных эффектов и развития нежелательных явлений. Препарат хорошо переносился детьми. Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что применение препарата Кагоцел® для профилактики гриппа и других ОРВИ у детей в возрасте от 3 до 6 лет с часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями
верхних дыхательных путей (не менее 6 раз за предыдущий год) эффективно.Полученные в ходе исследования данные служат доказательством благоприятного профилактического влияния препарата Кагоцел® на частоту и тяжесть течения ОРВИ, что позволяет уменьшить число назначений антибиотиков при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей. Это прогностически важно для сокращения частоты рецидивов основного заболевания и является обоснованием для применения данного индуктора ИФН с профилактической целью в период, предшествующий росту заболеваемости ОРИ. Выводы На фоне терапии препаратом Кагоцел® у детей в возрасте начиная с 2 лет при ОРВИ и гриппе, независимо от этиологии и клинических проявлений заболевания, достоверно сокращается продолжительность симптомов интоксикации, лихорадки, катаральных явлений в носо- и ротоглотке и основных симп-томов стенозирующего ларинготрахеита (бронхита). Ни в одном случае применения данного индуктора ИФН не было зарегистрировано побочных эффектов, препарат хорошо переносится детьми начиная с 2-летнего возраста. Кагоцел® сокращает сроки антибиотикотерапии и пребывания в стационаре и может быть рекомендован для применения в педиатрической практике для лечения гриппа и ОРВИ у детей в возрасте 3 года и старше. Препарат Кагоцел® рекомендуется для профилактики гриппа и других ОРВИ независимо от их этиологии у детей в возрасте начиная с 3 лет. Прием препарата Кагоцел® с профилактической целью способствует значительному снижению заболеваемости ОРВИ у часто болеющих детей. Полученные данные позволяют рекомендовать Кагоцел® в качестве препарата первого выбора для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, а также для включения в программы иммунореабилитации у часто болеющих детей в возрасте 3 года и старше.
и возможность их профилактики // РМЖ. 2011. № 23. С. 1434–1435. 2. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Острые респираторные вирусные инфекции. СПб: Фолиант, 2007. 253 с. 3. Самсыгина Г.А. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста — M.: Миклош, 2008. 280 с. 4. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Острые респираторные вирусные инфекции в амбулаторной практике врачапедиатра: Пособие для врачей. — М.: Медпрактика, 2004. 237 с. 5. Образцова Е.В., Осидак Л.В., Головачева Е.Г. Препараты интерферона и его индукторы при гриппе и ОРИ у детей // Детские инфекции. 2010. Т. 9. № 1. С. 35–40. 6. Щеплягина Л.А., Круглова И.В. Механизмы иммунной защиты // РМЖ. 2009. № 23. С. 1564–1569. 7. Абатуров А.Е., Юлиш И.Е. Роль интерферонов в защите респираторного тракта // Здоровье ребенка. 2007. № 5 (8). С. 136–144. 8. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей / под ред. Л.С. Балевой, Н.А. Коровиной. — М.: Агентство медицинского маркетинга, 2006. 53 с. 9. Кладова О.В. Иммунопатогенез, клиника и лечение рецидивирующего крупа у детей: автореферат дис. … докт. мед. наук М., 2003. 55 с. 10. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., Полонский О.В. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 6. С. 129–135. 11. Киселев О.И. Изучение вирусингибирующей активности Кагоцела в отношении вируса гриппа А (H1N1) sw. Отчет НИР НИИ гриппа СЗО РАМН. СПб., 2009. 12. Временные методические рекомендации Минздравсоцразвития РФ «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного высокопатогенным вирусом типа A/H1N1 для взрослых» № 24-0/10/14053 от 30.06.2009.
ЛИТЕРАТУРА 1. Позднякова М.Г., Шелехова С.Е., Ерофеева М.К. Эпидемиология ОРВИ
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
86
Полный список литературы вы можете запросить в редакции Опубликовано: Эпидемиология и инфекции 1/2012
ПЕДИАТРИЯ
Короид Н.В., Заплатников А.Л., Мингалимова Г.А., Глухарева Н.С. РМАПО
Внебольничные пневмонии у детей: диагностика и лечение Заплатников Андрей Леонидович, профессор / e-mail: kafedra25@yandex.ru Ключевые слова: респираторная инфекция, антибактериальная терапия, внебольничная пневмония.
N.V. Koroid, A.L. Zaplatnikov, G.A. Mingalimova, N.S. Glukharyova Russian Medical Academy for Post-Graduate Education
Children’s non-hospital acquired pneumonia: diagnostics and treatment Zaplatnikov Andrey Leonidovich / e-mail: kafedra25@yandex.ru Keywords: respiratory infection, antibacterial therapy, non-hospital acquired pneumonia
Пневмония — острое инфекционное воспаление легочной паренхимы, диагностируемое на основании характерных клинических и рентгенографических признаков [1-4]. Пневмония является одним из наиболее серьезных заболеваний у детей, популяционная частота которого и прогноз напрямую связаны с социальноэкономическими условиями [1, 2, 5-8]. Так, в странах с низким культурным и социально-экономическим уровнем, неустойчивой политической обстановкой и продолжающимися военными конфликтами заболеваемость пневмонией у детей первых 5 лет жизни превышает 100 случаев на 1000, а летальность достигает 10%. В то же время как в экономически благополучных странах у детей указанной возрастной категории пневмония встречается значительно (практически в 10 раз!!!) реже, а уровень летальности не превышает 0,5-1%. Особо следует подчеркнуть, что в детской популяции России заболеваемость и летальность при пневмонии сопоставимы с показателями ведущих мировых держав [1-9]. Благоприятный прогноз при пневмонии определяется ранней диагностикой,
своевременным лечением и адекватным выбором стартовой антибактериальной терапии. При этом своевременная диагностика основывается на результатах детального и последовательного анализа клинико-анамнестических и рентгенологических данных [1-4]. Основными клиническими проявлениями, позволяющими заподозрить у ребенка пневмонию, являются симптомы токсикоза (лихорадка, снижение аппетита, отказ от питья, снижение диуреза и др.) и дыхательной недостаточности (тахипноэ, одышка, цианоз), а также типичные физикальные данные. К последним относят укорочение перкуторного звука над участком поражения легких и локализованные здесь же аускультативные изменения (ослабление или усиление дыхания с последующим появлением крепитирующих или влажнопузырчатых хрипов). Следует, однако, отметить, что при пневмониях у детей раннего возраста нередко сложно выявить аускультативную асимметрию в легких. Это связано с тем, что у детей первых лет жизни воспаление легочной паренхимы редко бывает изолированным и, как правило, развивается на фоне бронхита. При этом на всем протяже-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
87
нии обоих легких могут выслушиваться сухие и/или разнокалиберные влажные хрипы, из-за чего типичная аускультативная картина пневмонии, особенно мелкоочаговой, может не улавливаться. Кроме этого, при нарушении методики выслушивания легких у детей раннего возраста можно вообще не выявить аускультативных изменений. В целом, если у лихорадящего ребенка, переносящего острую респираторную инфекцию, имеется хотя бы один из таких признаков, как токсикоз, одышка, цианоз и типичные физикальные данные, необходимо проводить рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При этом обнаружение в легких гомогенных инфильтративных изменений очагового, очагово-сливного или сегментарного характера позволяет подтвердить клиническое предположение о развитии пневмонии, вызванной типичными возбудителями (пневмококк и др.). Мелкие негомогенные инфильтраты, имеющие 2-стороннюю локализацию и выявленные на фоне усиленного сосудисто-интерстициального рисунка, как правило, свидетельствует в пользу атипичной этиологии пневмонии (микоплазмоз, хламидиоз, пневмоцистоз).
П Е ДИА Т Р ИЯ
Рентгенологическое подтверждение пневмонии является обязательным критерием «золотого стандарта» диагностики данного заболевания [1-4]. При выявлении у ребенка пневмонии в первую очередь решают вопрос о необходимости госпитализации. Абсолютными критериями для экстренной госпитализации являются дыхательная и/или сердечно-сосудистая недостаточность, судорожный, гипертермический, геморрагический и др. патологические синдромы. Показаниями для стационарного лечения детей с пневмониями, кроме тяжелых форм заболевания, являются также неонатальный и младенческий возраст ребенка и отягощенный его преморбит (тяжелая врожденная или приобретенная патология органов дыхания, кровообращения, нервной, иммунной и других систем). Особо следует отметить, что к абсолютным показаниям для госпитализации относятся все случаи, когда пневмония развивается у детей из «группы социального риска». Таким образом, госпитализация детей с пневмонией показана во всех случаях, когда тяжесть состояния и характер течения заболевания требуют проведения интенсивной терапии или имеется высокий риск развития осложнений. Во всех остальных случаях лечение пневмонии может осуществляться «на дому». Необходимо отметить особо, что, независимо от того, где проводится лечение (в амбулаторных условиях или в стационаре), терапевтические мероприятия должны быть комплексными и включают адекватный уход за ребенком, правильный режим дня и питания, рациональное использование этиотропных и симптоматических средств. Ключевым звеном при этом является адекватная антибактериальная терапия. Выбор антибактериальных препаратов при пневмонии, как и при других инфекционно-воспалительных заболеваниях, должен определяться в первую очередь особенностями этиологии заболевания. Однако в подавляющем большинстве случаев корректное микробиологическое обследование детей с пневмонией не проводится, несмотря на то, что в соответствие с «Междуна-
родной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем» десятого пересмотра (МКБ-Х) [10] рубрикация пневмоний должна строиться строго по этиологическому принципу. Отсутствие данных об этиологии заболевания приводит к тому, что пневмонии, как правило, шифруют под кодом J18 («Пневмония без уточнения возбудителя»), а антибактериальную терапию, соответственно, проводят «в слепую». В ряде случаев стартовый выбор антибиотиков может быть некорректен, что определяет отсутствие эффекта от проводимого лечения. Для уменьшения ошибок при проведении антибактериальной терапии пневмоний у детей в последние годы были разработаны рекомендации по эмпирическому выбору стартовых антибиотиков [1, 8, 9, 11, 12]. Принципиальным положением разработанных алгоритмов является выбор препаратов в зависимости от эпидемиологических условий и возраста заболевших, т.к. установлено, что этиология пневмонии напрямую зависит от этих факторов (рис. 1). При этом эпидемиологическая рубрикация пневмонии предусматривает выделение внебольничных, госпитальных и внутриутробных форм заболевания [3]. О внебольничной пневмонии говорят в тех случаях, когда инфицирование и заболевание ребенка не связано с его пребыванием в лечебном учреждении. Тем самым подчеркивается, что развитие пневмонии произошло в условиях обычного микробного окружения. Это позволяет с высокой долей вероятности предположить этиологию заболевания, поскольку было установлено, что основным возбудителем пневмонии при этом является Streptococcus pneumoniae. Реже внебольничную пневмонию вызывают Haemophilus influenzae, Мycoplasmae pneumoniaе, хламидии (Сhlamydia trachomatis — у детей первых месяцев жизни и Сhlamydia pneumoniaе — в последующие возрастные периоды) и респираторные вирусы. В тех случаях, когда инфицирование и развитие пневмонии произошло спустя 48-72 часов с момента поступления ребенка в больницу или в течение 48-72 часов после его выписки из стационара, то ее клас-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
88
сифицируют как внутрибольничную [3]. При этом этиология госпитальной пневмонии зависит от эпидемиологических условий, сложившихся в данном лечебном учреждении. Так установлено, что нозокомиальные пневмонии могут быть вызваны различными, нередко полирезистентными, представителями энтеробактерий, синегнойной палочкой, золотистым стафилококком и другими госпитальными микроорганизмами. К внутриутробным пневмониям относят такие варианты заболевания, при которых инфицирование произошло в анте- или интранатальный период, а реализация инфекционного воспаления не позже первых 72 часов жизни ребенка. При этом потенциальными возбудителями внутриутробной пневмонии могут быть различные вирусы, а также Сhlamydia trachomatis, Streptococcus (гр. В), Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Escherihia) и др. микроорганизмы. Эпидемиологическая рубрикация пневмоний имеет четкую практическую направленность, т.к. учитывает особенности этиологии различных форм заболевания и позволяет эмпирически выбрать адекватную антибактериальную терапию сразу же после установления диагноза. Наиболее частой формой острого инфекционного воспаления легких у детей является внебольничная пневмония. При этом необходимо обратить особое внимание на то, что внебольничная пневмония может характеризоваться различной степенью тяжести. При этом в ряде случаев заболевание может сопровождаться развитием как легочных (деструкция, абсцесс, пневмоторакс, пиопневмоторакс), так и внелегочных осложнений (инфекционно-токсический шок, ДВС-синдром, сердечно-легочная недостаточность и др.) [1, 4, 8, 13]. Поэтому ошибочно считать, что внебольничные пневмонии — это нетяжелые формы заболевания, лечение которых всегда можно проводить в амбулаторных условиях. Таким образом, термин «внебольничная пневмония»» должен применяться исключительно для ориентировочной характеристики этиологии заболевания, а не для оценки его тяжести и прогноза.
ПЕДИАТРИЯ
Рисунок 1. Алгоритм выбора стартовой терапии внебольничной неосложненной пневмонии у детей
!
) $
) )
) )
" $ ' !
#" (
" $ ' !* & ! %
" $ ' !
"+%# " $ "
Рисунок 2. Терапевтическая эффективность препарата Стодаль®. Динамика регресса интенсивности кашля
Интенсивность кашля
# (' $
Рисунок 3. Терапевтическая эффективность препарата Стодаль® (динамика трансформации непродуктивного кашля в продуктивный) % детей с непродуктивным кашлем
Баллы
Для адекватного эмпирического выбора стартовой антибиотикотерапии помимо эпидемиологической характеристики необходим детальный анализ индивидуальных данных ребенка (возраст, фоновые состояния, сопутствующая патология) и клинических особенностей заболевания. При этом отмечено, что на этиологию пневмонии, кроме эпидемиологических факторов, существенное влияние оказывают возраст пациента и его преморбидное состояние. Так частое использование антибиотиков у детей с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями (пиелонефрит, тонзиллит, отит и др.) может привести к селекции резистентных штаммов микроорганизмов. В случае развития пневмонии у таких детей этиология заболевания может быть представлена антибиотикоустойчивыми возбудителями. Аналогичная ситуация может произойти и при возникновении пневмонии у детей с незаконченными курсами антибактериальной терапии или получавших антибиотики в неадекватно низких дозах. Наличие у ребенка синдрома срыгиваний, создает предпосылки для аспирации и развития пневмонии, вызванной не только аэробными (стрептококки, энтеробактерии, стафилококки и др.), но и неспорообразующими анаэробными (бактероиды, фузобактерии, пептострептококки, пептококки и др.) бактериями. Приведенные примеры, которые являются лишь частью возможных клинических ситуаций, свидетельствуют о важности подробного уточнения анамнестических данных в каждом конкретном случае. Стартовая этиотропная терапия внебольничной пневмонии у детей первых месяцев жизни. У пациентов данной возрастной группы этиология пневмонии может быть связана с очень широким спектром возбудителей (вирусы, хламидии, стрептококки, стафилококки, протей, клебсиелла, кишечная палочка и др.). Учитывая это, для адекватного выбора стартовой терапии вначале эмпирически определяют — заболевание вызвано типичными или же атипичными микроорганизмами? Для этого оценивают клиникоанамнестические данные и анализируют
Дни наблюдения
Дни наблюдения Основная группа (Стодаль®; n=32)
Группа сравнения (n=31)
результаты рентгенологического обследования. При этом такие симптомы, как лихорадка, токсикоз, четкие физикальные данные, а также очаговые и/или сливные рентгенологические изменения в легких позволяют с большей достоверностью предполагать типичную бактериальную этиологию пневмонии. В этих случаях лечение начинают с антибиотиков широкого спектра действия, введение которых, учитывая высокий риск развития тяжелых форм заболевания, целесообразно осуществлять парентерально. В качестве стартовых препаратов используют аминопециллины и цефалоспорины, а при тяжелых вариантах пнев-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
89
Основная группа (Стодаль®; n=32)
Группа сравнения (n=31)
монии — их комбинацию с короткими курсами аминогликозидов. Такой выбор антибиотиков объясняется необходимостью воздействия на целый ряд грамположительных и грам-отрицательных бактерий, которые могут быть причиной заболевания у детей данного возраста. Принимая во внимание высокий уровень β-лактамаза-продуцирующих штаммов среди потенциальных возбудителей, предпочтение должно отдаваться ингибитор-защищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам 3-й генерации. В тяжелых случаях необходимо использовать внутривенное введение антибиотиков. При этом амоксицил-
П Е ДИА Т Р ИЯ
лин/клавуланат применяется в дозе (по амоксициллину): 30-60 мг/кг/сутки, а базовые цефалоспорины 3-го поколения (производные цефтриаксона и цефотаксима) в дозе 50-100 мг/кг/ сут. Цефалоспорины 3-го поколения активны по отношению к бактериям, продуцирующим β-лактамазы широкого спектра действия, а также подавляют штаммы, антибиотикорезистентность которых обусловлена и другими механизмами [11, 12]. Если пневмония развивается у ребенка, имеющего особенности анамнеза в виде генитального хламидиоза у матери, указаний на затяжной конъюнктивит у ребенка, который не купируется при использовании бета-лактамных антибиотиков, необходимо исключать возможность атипичной этиологии заболевания. При этом наличие сухого кашеля с постепенным нарастанием интенсивности и частоты, медленное развитие других симптомов заболевания и преобладание интерстициальных изменений на рентгенограмме, заставляют подумать о возможной этиологической роли С.trachomatis. Верификация хламидийной пневмонии определяет необходимость назначения современных макролидных антибиотиков (мидекамицина ацетат, кларитромицин, рокситромицин или др.), т.к. использование эритромицина часто сопровождается развитием побочных эффектов. Терапию макролидами при этом (за исключением азитромицина) проводят в течение 14 дней. В тех же случаях, когда у иммунодефицитных пациентов, а также у недоношенных или соматически ослабленных детей на фоне неспецифических симптомов интоксикации отмечается постепенное нарастание тахипноэ, превышающее частоту пульса в разгар заболевания (!), а при рентгенологическом обследовании выявляют «ватное легкое», «крылья бабочки» (диффузное двухстороннее усиление интерстициального рисунка, неоднородные очаговые тени с нечеткими контурами, участки локализованного вздутия, мелкие ателектазы, реже — парциальный пневмоторакс) необходимо исключать пневмоцистную пневмонию. При этом препаратом выбора является ко-тримоксазол в дозе
6-8 мг/кг/сут (по триметоприму). При тяжелых формах пневмоцистной пневмонии ко-тримоксазол должен вводиться внутривенно в дозе 15-20 мг/кг/сут (по триметоприму) в 2 приема на протяжении 2-3 недель. Стартовая этиотропная терапия внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста. Лечение детей данного возраста при нетяжелых пневмониях проводится, как правило, в амбулаторных условиях. При этом наиболее частым бактериальным возбудителем внебольничных пневмоний является S.pneumoniaе, реже заболевание вызывается H.influenzaе. Учитывая, что пневмококк и гемофильная палочка в последние годы все чаще проявляют устойчивость к природным пенициллинам, антибактериальную терапию рекомендуют начинать с аминопенициллинов (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат). Поскольку для лечения легких и среднетяжелых форм пневмонии, как правило, не требуется парентеральное введение антибиотиков, предпочтение отдается оральным формам препаратов. В тех случаях, когда пневмония развивается у ребенка, не получавшего ранее пенициллины, препаратом выбора является амоксициллин. Обычно амоксициллин при этом назначается по 10-20 мг/кг на прием с интервалом 8 часов (суточная доза — 30-60 мг/кг/сутки). Установлено, что более низкие дозы препарата недостаточны для эрадикации основных возбудителей пневмонии и поэтому не должны использоваться. Следует также отметить, что в тех случаях, когда развитие заболевания связывают с пенициллиноустойчивым пневмококком, амоксициллин рекомендуется назначать в более высоких дозах (до 90 мг/кг/сутки) или использовать базовые цефалоспорины 3 поколения (цефтриаксон и цефотаксим) в обычных дозах. Противопоказанием для назначения аминопенициллинов являются анамнестические указания на аллергию к пенициллину. В этих случаях используются макролиды или цефалоспорины 2-3 поколения (риск перекрестной аллергии с пенициллином — 1-3%). При подозрении на атипичную этиологию пневмонии (хламидии, мико-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
90
плазмы) терапия проводится современными макролидными антибиотикам (джозамицин, спирамицин, мидекамицин, кларитромицин, рокситромицин или др.). Основанием для предположения об атипичной этиологии пневмонии у детей являются такие клиникоанамнестические данные, как наличие в окружении ребенка «длительно кашляющих» лиц, подострое начало заболевания, длительный субфебрилитет, постепенно нарастающий и длительно сохраняющийся кашель (нередко спастического характера), рецидивирующий бронхообструктивный синдром, а также 2-сторонние изменения с мелкими негомогенными очагами и усиленным сосудисто-интерстициальным рисунком на рентгенограмме. В пользу хламидиоза может также свидетельствовать лимфаденопатия, сопу тствующая основному заболеванию [7, 15, 16]. Стартовая антибактериальная терапия внебольничных пневмоний у детей школьного возраста. Основными возбудителями внебольничной пневмонии у детей данной возрастной категории являются пневмококк (S.pneumoniaе) и микоплазма (М.pneumoniaе). При этом установлено, что каждые 4-8 лет, во время эпидемических подъемов заболеваемости M.pneumoniae-инфекции, частота микоплазменных пневмоний значительно возрастает (до 40-60% всех пневмоний у детей школьного возраста). Клинически микоплазменная пневмония характеризуется острым началом, нередко с фебрильной лихорадкой. Однако, несмотря на гипертермию, симптомы интоксикации у ребенка при этом обычно слабо выражены, что является одним из немногих специфических признаков заболевания. Через несколько дней от начала заболевания появляется кашель — сухой, навязчивый, нередко приступообразный. Кашель может отмечаться в течение длительного времени, но постепенно он становится продуктивным. В легких при этом могут выслушиваться рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы. При рентгенологическом обследовании в легких выявляют 2-сторонние очаги негомогенной инфильтрации. Установ-
ПЕДИАТРИЯ
лено, что у 10% детей с микоплазменной пневмонией отмечается преходящая макулопапулезная сыпь. В подавляющем большинстве случаев заболевание протекает нетяжело, характеризуется гладким течением и отсутствием дыхательной недостаточности или слабой ее выраженностью. Поскольку микоплазмы, как и хламидии, обладают природной устойчивостью к бета-лактамным антибиотикам, но высокочувствительны к макролидам, то последние являются препаратами выбора в этих клинических ситуациях. Таким образом, принимая во внимание особенности этиологии внебольничной пневмонии у детей школьного возраста (сохранение ведущих позиций у S.pneumoniaе и существенное возрастание роли M.pneumoniae), в качестве стартовых антибиотиков могут быть использованы аминопенициллины (при заболеваниях, вызванных типичными пневмотропными возбудителями) и макролиды, преимущественно, при атипичной этиологии пневмонии. В ряде случаев, когда имеются противопоказания для назначения макролидных антибиотиков, лечение микоплазменных и хламидийных пневмоний у детей старше 8 лет может быть проведено доксициклином [1, 7, 8, 11, 12]. Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивается в первую очередь по динамике температурной реакции и уменьшению проявлений интоксикации в течение первых 24-48 часов от начала лечения. При своевременном назначении и адекватном выборе стартового антибиотика, строгом соблюдении рекомендуемого режима дозирования улучшение, как правило, отмечается уже на 2–3-й день лечения. При этом ребенок становится более активным, у него улучшаются аппетит и самочувствие, а температура тела имеет тенденцию к нормализации. Если же в этот период положительная клиническая динамика отсутствует или отмечается ухудшение состояния, то следует проводить смену антибиотика. При этом если лечение начинали с амоксициллина, то решают следующие вопросы — возможно ли продолжать терапию другими бета-лактамными антибиотиками или же необходимо использовать макролиды.
Если же детальный анализ эпидемиологических, клинико-анамнестических и рентгенологических данных не дает оснований считать этиологию пневмонии атипичной, то лечение можно продолжить ингибитор-защищенными аминопенициллинами (амоксициллин/ клавуланат, ампициллин/сульбактам) или цефалоспоринами 2-3-го поколения. В тех случаях, когда стартовая терапия проводится макролидами, но клинического эффекта нет, вероятнее всего этиология заболевания не связана с такими атипичными возбудителями. В этих ситуациях макролиды необходимо заменить на бета-лактамные антибиотики. Критерием прекращения антибиотикотерапии при лечении легких и среднетяжелых форм пневмонии является клиническое выздоровление [1, 8, 9]. Так, если имеется полный и стойкий регресс клинических симптомов заболевания, то антибактериальные препараты должны быть отменены после окончания полного курса, даже в тех ситуациях, когда еще сохраняются остаточные рентгенологические изменения. При этом особо следует подчеркнуть, что при благоприятном течении пневмонии нет необходимости проводить, так называемый «рентгенологический контроль» эффективности лечения. Следует при этом обратить особое внимание на недопустимость раннего (на 3–5-й день) прекращения терапии антибиотиками (кроме азитромицина), т.к. при этом не только не достигается полная эрадикация возбудителей, но и потенцируется развитие у них антибиотико-резистентности. В целом, продолжительность курса антибактериальной терапии при легких и среднетяжелых формах пневмонии, как правило, составляет 7-10 дней. Необходимо отметить, что при лечении пневмоний атипичной (хламидийной, микоплазменной) этиологии может быть оправдан 14-дневный курс терапии макролидами, за исключением тех случаев, когда используется азитромицин. Непременным условием эффективного лечения ребенка с пневмонией, наряду с проводимой антибактериальной терапией, является строгое соблюдение режима, рациональной диеты, адекват-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
91
ного ухода и рациональной симптоматической терапии. Симптоматическая терапия при пневмонии может быть использована для уменьшения тех клинических проявлений (лихорадка, кашель), которые нарушают самочувствие ребенка. При этом следует помнить, что при систематическом назначении жаропонижающих невозможно адекватно оценить эффективность проводимой антибактериальной терапии. В связи с этим, при отсутствии у ребенка отягощающих факторов повышение аксиллярной температуры в пределах 38,5-39°С, как правило, не требует применения антипиретиков. В то же время у детей группы риска по развитию осложнений (возраст — первые 2 мес. жизни, тяжелые заболевания органов дыхания, кровообращения, ЦНС, наследственные метаболические нарушения, фебрильные судороги в анамнезе) жаропонижающие средства должны быть назначены даже при невысоком подъеме температуры тела (до 38,0°С). Препаратами выбора при этом являются парацетамол и ибупрофен (per os или per rectum). У детей раннего возраста парацетамол рекомендовано использовать в дозе 10-15 мг/кг массы тела на прием, ибупрофен — 5-10 мг/кг массы тела на прием. При выраженном токсикозе антипиретики должны вводиться парентерально (метамизол — 5 мг/кг на 1 введение у младенцев и 50-75 мг/год на 1 введение у детей в возрасте старше 1 года; парацетамол — 10-15 мг/кг на 1 введение). Выбор лекарственных средств от кашля у детей при пневмонии должен проводиться на основе детального анализа клинических особенностей (частота, интенсивность, болезненность, наличие мокроты и ее характер и т.д.) [1, 2, 17]. При кашле с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой показано назначение муколитиков. В тех случаях, когда кашель редкий, мокрота не отличается высокой вязкостью, могут быть использованы отхаркивающие препараты. При этом у детей раннего возраста отхаркивающие препараты применять нужно с большой осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации, особенно если ребенок
П Е ДИА Т Р ИЯ
имеет поражение ЦНС. Назначение противокашлевых препаратов может быть оправдано, когда отмечается сухой, навязчивый, частый кашель. Целесообразно подчеркнуть, что при необходимости назначения антитуссивных средств, предпочтение должно отдаваться ненаркотическим противокашлевым препаратам, не оказывающим угнетающего влияния на дыхательный центр и не вызывающим привыкания. При этом в качестве альтернативы ненаркотическим и кодеин-содержащим противокашлевым препаратам при лечении непродуктивного кашля может быть предложен комплексный гомеопатический препарат Стодаль®. Активными компонентами препарата являются Pulsatilla (пульсатилла) C6, Rumex crispus (румекс криспус) C6, Bryonia (бриония) C3, Ipeca (ипека) C3, Spongia tosta (спонгия тоста) C3, Sticta pulmonaria (стикта пульмонария) C3, Antimonium tartaricum (антимониум тартарикум) C6, Myocarde (миокардэ) C6, Coccus cacti (коккус какти) C3, Drosera (дрозера) MT (по Ганеману) [14]. Препарат Стодаль зарекомендовал себя эффективным и безопасным лекарственным средством при лечении кашля у детей [18-20], что нашло подтверждение и в нашем исследовании. Так, результаты проведенного нами исследование у 61 ребенка в возрасте от 2 лет — до 5 лет 11 мес. 29 дней с частым, интенсивным, непродуктивным кашлем на фоне острой инфекции органов дыхания показали, что клиническая эффективность изучаемого препарата не уступает кодеин-содержащему лекарственному средству (рис. 2 и 3). При этом нами установлено, что при использовании препарата Стодаль® (основная группа, n=32), динамика и темпы снижения интенсивности кашля не отличались от аналогичных показателей группы сравнения (n=31), в которой применяли комбинированный препарат, содержащий кодеин, а также экстракты отхаркивающих и противовоспалительных трав (рис. 2). В то же время было показано, что если в основной группе ночной кашель был купирован к концу 5-го дня терапии, то в группе сравнения — только на 7-е сутки. Более быстрое уменьшение эпизодов кашля в ночное время позво-
лило быстрее нормализовать сон у детей, принимавших препарат Стодаль®. Кроме этого, кашель у детей основной группы значительно быстрее становился продуктивным, что также благоприятно влияло на течение заболевания (рис. 3). Особо следует отметить хорошую переносимость препарата Стодаль® — побочных реакций и нежелательных явлений отмечено не было, что также согласуется с результатами других авторов [18-20]. В заключении необходимо еще раз подчеркнуть, что определяющими для благоприятного течения и исхода пневмонии у детей являются ранняя диагностика заболевания и своевременно назначенная рациональная терапия, основные принципы которых изложены в настоящем сообщении.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. — М. — 2001; 268. 2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. — М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. — 2002; 69. 3. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. — Рос. вест. перинатол. и педиатр. — 1996; 2: 52-56. 4. Пневмонии у детей / под ред. С.Ю. Каганова, Ю.Е. Вельтищева. — М.: Медицина. — 1995. 5. Churgay C.A. The diagnosis and management of bacterial pneumonias infant and children. Primary Care. 1996; 4: 822-835. 6. Gendrel D. Pneumonies communautaires de I’enfant: etiologie et traitement. Arh. Pediatr., 2002, 9 (3): 278-288. 7. Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 27h ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2006; 992. 8. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Антибактериальная терапия пневмоний у детей. — М.: Медпрактика. — 2006; 48. 9. The Management of CommunityAcquired Pneumonia in Infants and Children
Older than 3 month of Age. Clin Infect Dis. 2011, 30 august. 10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10 пересмотр. ВОЗ, 1994 (пер. на рус.) — М.: Медицина; 1998. 11. Антибактериальная терапия пневмонии у детей. Пособие для врачей. — Клиническая микробиология и антимикробная терапия у детей. — 2000; 1: 77-87. 12. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия пневмоний у детей / Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / под ред. С.Ю. Каганова. — М.: Медпрактика-М. — 2002; Т. 1: 65-103. 13. Самсыгина Г.А., Дудина Т.А. Тяжелые внебольничные пневмонии у детей: особенности клиники и терапии. — Consilium Medicum. 2002; 2: 1216. 14. Государственный реестр лекарственных средств: МЗиСР РФ, 2011. 15. Block S., Hedrick J., Hamerschlag M.R. et al. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community-acquired pneumonia. — Pediatr. Infect. Dis. J., 1995; 14: 471-477. 16. Principi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin. Infect. Dis., 2001, 32: 12811289. 17. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. Кашель у детей. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в педиатрической практике. — М., 2000. — 53 с. 18. Радциг Е.Ю. Кашель — защитный механизм и симптом инфекций дыхательных путей. — Педиатрия. — 2009, 5(87): 112-116. 19. Радциг Е.Ю. Кашель у детей: дифференциальный диагноз и лечение. Consilium medicum (Приложение Педиатрия). — 2009, 1: 66-69. 20. Богомильский М.Р., Радциг Е.Ю. Симптоматическая терапия кашля с позиций оториноларинголога. — Consilium medicum (Приложение Педиатрия). 2010, 1: 3-7. Источник РМЖ № 22, 2011
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
92
ПЕДИАТРИЯ
Фроленко А.Л., Никитина О.В., Смолягин А.И., Чайникова И.Н. Областная детская клиническая больница, г. Оренбург МАУЗ «Детская городская клиническая больница г. Оренбурга» Оренбургская государственная медицинская академия
Опыт применения Веторона в терапии острых респираторных инфекций у часто болеющих детей Фроленко Анна Львовна / e-mail: annafr@mail.ru Ключевые слова: дети, часто болеющие дети, Веторон, бета-каротин, острые респираторные инфекции. Резюме: Частая заболеваемость острыми респираторными инфекциями — актуальная проблема врачей-педиатров. Прием препарата «Веторон» оказывает положительное действие на уменьшение частоты заболеваемости ЧБД, фагоцитоз, гуморальный иммунитет, уровень циркулирующих иммунных комплексов.
Frolenko A.L., Nikitina O.V., Smolyagin A.I., Chaynikova I.N. Regional children’s clinical hospital, Orenburg «Children’s Orenburg city clinical hospital», local autonomous public health institution Orenburg State Medical Academy
Experience of Vetoron therapy application for kids with frequent acute respiratory infections Frolenko Anna Lvovna / e-mail: annafr@mail.ru Keywords: children, frequently ill children, Vetoron, beta-carotene, acute respiratory infections (ARIs). Abstract: High prevalence of ARIs is a pressing problem for pediatricians. Vetoron decreases the prevalence among frequently ill children (FIC), positively effects phagocytosis, humoral immunity, and level of circulating immunocomplexes.
Наиболее частая причина обращения к педиатру — очередной эпизод острой респираторной инфекции (ОРИ) у ребенка. К группе часто болеющих детей (ЧБД) относят детей до 1 года, если они болеют ОРИ 4 и более раз в год; от 1 года до 3 лет — 6 и более раз в год; от 3 до 5 лет — 5 и более раз в год; детей старше 5 лет — 4 и более раз в год (1). По данным других авторов, частота ОРИ 8 раз в год является нормальным показателем для детей дошкольного и младшего
школьного возраста, посещающих детские учреждения (2). Некоторые врачи включают в эту же группу детей, у которых заболевание протекает длительно, более 14 дней. В настоящее время разработаны и широко используются индексы для включения ребенка в группу ЧБД. Одним из них является инфекционный индекс (ИИ), определяемый как отношение суммы всех эпизодов ОРИ в течение года к возрасту ребенка, значение которого
Педиатрия / 2012 / Номер 1
93
в норме колеблется от 0,2 до 0,3, а в группе ЧБД — от 1,1 до 3,5. По клиническим особенностям выделяют три основных клинических типа ЧБД: 1) соматический. Причина формирования — перинатальная энцефалопатия и аллергический диатез, частота ОРИ — 8 и более раз в год. Заболевания протекают с выраженной интоксикацией, высокой температурой тела, фебриль-
П Е ДИА Т Р ИЯ
ными судорогами, сопровождаются инфекцией нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии), в период реконвалесценции отмечается длительный кашель; 2) оториноларингологический. Предрасполагающие факторы — осложнения в раннем онтогенезе и лимфатический диатез. ОРИ регистрируются с частотой 4-6 раз в год, характеризуются длительным и волнообразным течением; 3) смешанный. Для них типичен полисистемный и полиорганный характер отклонений в состоянии здоровья (3). Данные об изменениях иммунного статуса у часто болеющих детей различны. В большинстве (62%) случаев не выявлялись иммунологические изменения, либо они носили транзиторный характер (3, 4). По данным других авторов (6-8), у 20% часто болеющих детей в возрасте 2-7 лет снижено количество Т-клеток (CD3+, CD4+-клетки), у 50% детей — в возрасте 7-15 лет (CD4+-клетки). У 23% детей 2-7 лет снижен уровень сывороточного IgG или IgA (5). При изучении факторов местного иммунитета у ЧБД выявлено снижение содержания секреторного IgA в слюне по сравнению с редко болеющими детьми, несколько снижены уровень и активность лизоцима в носовом секрете. Данная проблема, несмотря на подробное изучение, разработку множества препаратов, направленных на профилактику ОРИ, по-прежнему остается актуальной, что обусловлено материальными затратами на лечение и нетрудоспособностью родителей в период ухода за больным ребенком. Многие авторы отмечают необходимость приема поливитаминных препаратов в терапии и реабилитации ЧБД. Одним из таких средств является Веторон («Аквион», Россия), в состав которого входят запатентованная российскими учеными водорастворимая форма 2% бета-каротина, аскорбиновая кислота (витамин С) и альфа-токоферола ацетат (витамин Е) в соотношении 1:0,25:0,25. Водорастворимая формула обеспечивает высокую степень усвоения активных веществ, а синергизм антиоксидантных компонентов — эффективность защиты клеточных структур от действия актив-
ных форм кислорода. Обладая широким профилактическим и терапевтическим действием, препарат способствует улучшению обмена веществ, гармоничному росту и развитию ребенка, повышает резистентность организма. Известно, что клетки нашего организма повреждаются свободными радикалами (активными молекулами кислорода), уровень которых при воспалительных заболеваниях возрастает, что приводит к снижению иммунитета. В борьбе со свободными радикалами помогают вещества-антиоксиданты — например, витамины А, С, Е. Доказано, что самым активным среди антиоксидантов является бета-каротин (провитамин А). В состав Веторона входит бета-каротин с добавлением витамина C. Благодаря этому препарат успешно защищает клеточные структуры от разрушения их свободными радикалами. Цель исследования Оценить клинико-иммунологическую эффективность Ве торона (бе такаротина) у часто болеющих детей.
Материалы и методы исследования В исследовании приняли участие 43 ребенка (24 девочки и 19 мальчиков) в возрасте от 3 до 6 лет (средний возраст 3,6±2,0 года), посещающие детский сад. С целью изучения частоты, длительности и характера проявлений ОРИ проводилось анкетирование родителей и анализ амбулаторных карт. Каждый ребенок участвовал в клинико-лабораторном исследовании (определение иммунного статуса проводилось в период отсутствия каких-либо заболеваний). Все принявшие участие в исследовании были разделены на две группы, сопоставимые по частоте и длительности заболеваний. Дети 1-й группы (21 ребенок) получали Веторон ежедневно по 0,1 мл (3-4 капли) однократно в течение 3 недель. Дети 2-й группы (22 ребенка) какие-либо иммунотропные препараты не принимали. Контрольную группу составили 20 здоровых детей. Через 6 месяцев курс приема повторили. Через 1 год после начала терапии у пациентов вновь был определен иммунный статус. Кри-
Таблица 1. Показатели клеточного иммунитета у часто болеющих детей от 3 до 6 лет (M±m) Иммунологические показатели
Контрольная группа (n=20)
ЧБД до лечения (n=43)
Лейкоциты (109/л)
7,44±0,27
6,46±0,62
Лимфоциты (%)
44,85±2,20
50,70±3,48
Лимфоциты (109/л)
3,28±0,14
3,20±0,35
СD3+ (%)
60,05±1,60
43,01±2,76 * p<0,001
СD3+ (109/л)
1,98±0,11
1,45±0,17 * p<0,05
СD4+ (%)
45,15±2,12
30,63±2,21 * p<0,001
СD4+ (109/л)
1,48±0,08
1,05±0,14 * p<0,02
СD8+ (%)
19,4±1,33
20,50±1,46
СD8+ (109/л)
0,65±0,04
0,74±0,09
СD19+ (%)
21,40±1,16
26,00±2,20
СD19+ (109/л)
0,69±0,43
0,91±0,14
Примечание: обозначены показатели достоверности: * — разница показателей с группой контроля
Педиатрия / 2012 / Номер 1
94
ПЕДИАТРИЯ
терии исключения: дети с изолированным рецидивирующим фурункулезом, рецидивирующими инфекциями мочеполовой системы, бронхиальной астмой и явлениями респираторной инфекции на момент обследования. К часто болеющим детям мы относили детей, болеющих 5 и более раз в год (1). Для оценки иммунного статуса у больных определяли показатели клеточного и гуморального иммунитета. Определение фагоцитарной активности сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови проводили микроскопически с использованием в качестве фагоцитирующих клеток лейкоцитов крови, а в качестве объектов фагоцитоза — тест-культуры золотистого стафилококка (штамм 209-Р, ГКИ им. Л.А. Тарасевича). Рассчитывали процент фагоцитирующих клеток (ФП — фагоцитарный показатель) и среднее число фагоцитированных бактерий на клетку (ФИ — фагоцитарный индекс). Субпопуляционный состав лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+) был изучен в реакции иммунофлюоресцен-
ции с использованием моноклональных антител (фирма «Сорбент», Москва). В сыворотке крови определяли концентрацию IgA, IgM и IgG методом радиальной диффузии с использованием изотипоспецифических антител производства Нижегородского НИИ вакцин и сывороток. Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) исследовали в реакции преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (Panreak Quimica S.A.). Для исследования показателей местного иммунитета проводился забор индуцированной мокроты по методу J.C. Kips et al. (1998) после ингаляции 3-5% раствора NaCl посредством ультразвукового небулайзера, последующая обработка проводилась с использованием 0,1% раствора дитиотреитола. Уровень лактоферрина, секреторного IgA (sIgA) в мокроте определяли в ИФА с использованием наборов реагентов «Вектор-Бест» и «Цитокин». Математическая обработка данных проведена с использованием методов вариационной статистики. При сравнении количественных признаков в срав-
Таблица 2. Показатели фагоцитоза и гуморального иммунитета у часто болеющих детей от 3 до 6 лет (M±m) Контрольная группа (n=20)
ЧБД до лечения (n=43)
1-я группа (n=21)
2-я группа (n=22)
ФП (%)
50,25±2,71
33,44±3,49 * p<0,001
50,5±4,71 ** p<0,01
42,10±5,80 * p<0,05
ФИ
4,63±0,27
3,32±0,16 * p<0,001
4,1±0,29 ** p<0,001 *** p<0,02
3,66±0,26 * p<0,05
IgА (г/л)
0,83±0,07
1,03±0,20
0,81±0,11
1,0±0,12
Иммунологические показатели
IgМ (г/л)
0,92±0,08
1,17±0,13
1,03±0,22
2,1±0,20 * p<0,001 ** p<0,001 ***p<0,001
IgG (г/л)
9,12±0,43
9,79±0,44
9,29±1,23
11,2±1,2
ЦИК (ед.)
44,35±3,69
72,88 ±6,49 * p<0,01
55,89±4,80
85,2±8,72 * p<0,001 ***p<0,01
Примечание: обозначены показатели достоверности: * — разница показателей с группой контроля; ** — разница показателей с группой до лечения; *** — разница показателей с группой получающих лечение
Педиатрия / 2012 / Номер 1
95
ниваемых группах использовали непараметрический t-критерий Стьюдента для независимых выборок. Сравнение качественных признаков в сравниваемых группах выполнено с помощью критерия χ2. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Статистическую обработку результатов исследования проводили в программном пакете StatSoft Statistica. Результаты исследования По данным анализа амбулаторных карт и анкетирования родителей установлено, что среди всех обследуемых детей наиболее часто встречался оториноларингологический тип заболеваний. Обострения ОРИ более 5 раз в год отмечались у 33 детей, всего — 198 случаев ОРИ (ИИ 1,6); более 8 раз — у 10 детей — 118 заболеваний в год (ИИ 2,2). Всего — 316 заболеваний (ИИ 1,9). Длительность одного заболевания составила от 7 до 30 дней, в среднем 14,5 ± 2,0 дня. Чаще всего встречался ринит — 160 случаев (50,6%), у некоторых детей отмечались проявления нескольких заболеваний: аденоидит — 42 (13,2%), трахеобронхиты — 87 (27,5%), риносинуситы — 22 (6,9%), фаринготонзиллиты — 120 (37,9%), отиты — 14 (4,4%), тубоотиты — 5 (1,5%), пневмония — 2 (0,7%). Анализ иммунологических показателей системного иммунитета у часто болеющих детей в возрасте от 3 до 6 лет выявил снижение относительного и абсолютного содержания СD3+- и СD4+лимфоцитов, фагоцитарного показателя и фагоцитарного индекса по сравнению с контрольной группой, наряду с этим отмечено значимое увеличение уровня ЦИК (табл. 1) и незначительное повышение уровня иммуноглобулинов. При оценке гуморальных факторов местного иммунитета (лактоферрин, sIgA) достоверных различий установлено не было: уровень лактоферрина составил 0,27±0,012 мкг/мл против 0,504±0,017 мкг/мл, уровень sIgA — 0,085±0,0016 г/л и 0,082±0,0015 г/л соответственно. Исследуемые группы имели равное количество эпизодов ОРИ в течение года до изучения.
П Е ДИА Т Р ИЯ
Через год после начала исследования в 1-й группе число эпизодов ОРИ снизилось на 31,5% и составило 87 случаев за год (ИИ 1,3): 13 детей болели 4 раза в год и менее, 5-6 раз — 3 детей, болели 7-8 раз в год 3 детей, более 8 раз в год — 2 детей. Во 2-й группе за год отмечено 138 случаев ОРИ (ИИ 1,4): 4 ребенка болели менее 4 раз в год, 6-8 раз — 12 детей, более 8 раз в год — 3 детей. В 1-й группе средняя продолжительность каждого случая ОРИ составила 10±1 день, во 2-й группе — 13±1 день. Таким образом, отмечалось значимое снижение частоты и длительности эпизодов заболевания респираторного тракта у детей 1-й группы. Анализируя иммунологические показатели у детей, получавших препарат бета-каротина, значимых изменений в клеточном звене иммунитета выявлено не было, напротив, отмечалось улучшение гуморального иммунитета, показателей фагоцитоза и снижение уровня ЦИК (табл. 2). Повышение уровня иммуноглобулинов М почти в 2 раза у детей 2-й группы говорит о сохранении персистенции инфекции у данных пациентов. Наши результаты в целом совпадают с ранее опубликованными данными (9).
Вывод Прием препарата «Веторон» оказывает положительное действие на уменьшение частоты заболеваемости ЧБД. Выявленные изменения в иммунном статусе детей обусловлены иммуномодулирующим эффектом, что позволяет применять данный препарат в качестве неспецифического средства, оказывающего влияние на иммунную систему часто болеющих детей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клиникосоциальные аспекты, пути оздоровления. — Пермь, 2006. — 86 с. 2. Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Продеус А.П., Румянцев А.Г. Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле // Трудный пациент. — 2007. — Т. 5, № 2. — С. 25-27. 3. Ершова И.Б., Высоцкий А.А., Ткаченко В.И., Лашина И.А., Мочалова А.А. Часто болеющие дети: возможности комплексной реабилитации
// Дитячий лікар. — 2010. — № 2. — С. 58-62. 4. Харьянова М.Е. Влияние полиоксидония и миелопида на формирование поствакцинального иммунитета у часто и длительно болеющих детей: автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2000. — 40 с. 5. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10, № 3. — С. 125-129. 6. Леонова М.В., Ефременкова О.В. Местная иммуномодуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей // Качественная клиническая практика. — 2002. — № 1. — С. 14-22. 7. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина, 1996. — 384 с. 8. Титов Л.П. Особенности иммунного статуса у часто и длительно болеющих детей с аллергической патологией // Иммунология. — 2000. — № 3. — С. 29-33. 9. Плаксин В.А. Влияние синтетического бета-каротина на клинико-иммунологические параметры часто болеющих детей: автореф. дис. канд. мед. наук. — Архангельск, 1998. — 28 с.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
96
ПЕДИАТРИЯ
Инновационный Сборник научных статей «Кишечная микрофлора: взгляд изнутри» (Выпуск №1, 2012 г.).
Многочисленные публикации авторитетных специалистов свидетельствуют о необходимости включения пробиотиков в схемы лечения ряда патологических состояний. Однако до настоящего времени все еще не удается решить проблему дисбактериозов. Механизм действия пробиотиков до конца не выяснен. В результате налицо несоответствие между сложившимся представлением об эффективности пробиотиков и растущим распространением дисбиозов, выявляемых у большей части населения России. Новейший микробиологический подход к изучению проблемы, связанной с разработкой средств и методов коррекции нарушений микробиоценоза кишечника, позволил приоткрыть тайну функционирования микробно-тканевого комплекса, определяющего здоровье или болезнь. В экспериментах российских ученых впервые в мире получены убедительные доказательства того, что пробиотические микроорганизмы сертифицированных препаратов гибнут, преодолевая естественные барьеры желудочно-кишечного тракта, и до толстой кишки доходит лишь десятитысячная доля процента от их исходной численности. Те же остаточные количества пробиотических микроорганизмов, которые достигли толстой кишки в жизнеспособном состоянии, являются чужеродными для естественной микрофлоры, не приживаются в биопленке кишечника и отторгаются, оказывая негативное воздействие на иммунную систему и макроорганизм в целом. Предложена модель экспериментального антибиотикоассоциированного дисбактериоза, с использованием которой было доказано, что основным действующим компонентом восстановления нормальной микрофлоры кишечника при дисбиотических состояниях являются продукты жизнедеятельности пробиотических микроорганизмов — экзометаболиты, а клетки, их продуцирующие, наоборот, «тормозят» процесс эффективного восстановления. Следует особо подчеркнуть, что наиболее эффективным и безопасным путем коррекции микроэкологических нарушений в кишечнике является восстановление его собственной микрофлоры, сформированной в процессе онтогенеза, а не попытка его заселения «хорошими», но чужими для него микроорганизмами. Добиться этого, по нашему убеждению, можно путем использования пребиотиков и метаболитных пробиотиков, а также их сочетанием. Исследования пребиотической активности фруктоолигои фруктополисахаридов, а также ферментированных пищевых волокон, проведенные нами в условиях in vitro и in vivo, показали их высокую эффективность в коррекции дисбиотических нарушений кишечника как во время антибиотикотерапии, так и после нее.
Объединение научных статей по некоторым аспектам проблемы восстановления микробиоты и подготовленной нами справочной информации в одном сборнике помогут заинтересованным читателям (гастроэнтерологам, инфекционистам, педиатрам, аллергологам и врачам других специальностей) более глубоко проникнуть в суть проблемы, использовать выводы и наши рекомендации в своей научно-исследовательской и лечебной практике. Заказы на получение печатного издания Вы можете высылать на электронный адрес E-mail: microbiota2012@mail.ru Бесплатная электронная версия по адресу http://gastroportal.ru/files/mikroflora.pdf С пожеланием больших творческих успехов, от коллектива соавторов президент Научного общества «Микробиота» И.Ю. Чичерин.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
97
П Е ДИА Т Р ИЯ
Чичерин И.Ю., Лундовских И.А., Погорельский И.П., Гаврилов К.Е., Янов С.Н., Дармов И.В. Научное общество «Микробиота», г. Сергиев Посад, Россия e-mail: rpatron@mail.ru ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет», г. Киров, Россия e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru
Влияние подавления секреции желудочного сока препаратом Париет на приживаемость бифидобактерий и лактобактерий в желудочно-кишечном тракте экспериментальных животных Ключевые слова: гомопробиотические микроорганизмы, приживаемость в кишечнике, дисбактериоз, подавление секреции желудочного сока, элиминация.
Chicherin I.Yu., Lundovskikh I.A., Pogorelsky I.P., Gavrilov K.E., Yanov S.N., Darmov I.V. Scientific society «Microbiota», Sergiev Posad, Russia e-mail: rpatron@mail.ru Vyatka State University, Kirov, Russia e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru
Effect of the suppression of gastric juice secretion by preparation Pariet on the survival rate of bifidobacteria and lactobacilli in the gastrointestinal tract of experimental animals Keywords: homoprobiotic microorganisms, survival rate in the intestine, dysbacteriosis, suppression of gastric juice secretion, elimination.
Введение Для реализации концепции заместительной терапии [1] необходимо, чтобы пробиотические микроорганизмы достигли толстой кишки в жизнеспособном состоянии в количестве, достаточном для преодоления колонизационной резистентности слизистой оболочки ки-
шечника, и прижились в пристеночном слое, став составной частью микробиоценоза кишечника. В то же время одним из основных выводов, сформулированных нами в ходе изучения выживаемости пробиотических микроорганизмов в модельных средах [2, 3], а также в желудочно-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
98
кишечном тракте экспериментальных животных [4], был вывод о значительном снижении количества жизнеспособных пробиотических бифидобактерий и лактобактерий, что является одной из причин, которая не позволяет им приживаться в кишечнике экспериментальных животных.
ПЕДИАТРИЯ
Использование в экспериментах в качестве модельных сред желудочного сока и дуоденального содержимого людей подтвердило факт значительного сокращения количества пробиотических микроорганизмов в исследуемых пробах, вплоть до единичных клеток в случае бифидобактерий [5]. При этом была установлена более высокая сохраняемость жизнеспособности бифидобактерий и лактобактерий в случае их инкубирования в желудочном соке пациента с пониженной кислотностью [5]. С учетом признания того, что кислотность желудочного сока может быть отнесена к разряду критических факторов, негативно влияющих на жизнеспособность пробиотических микроорганизмов, а также наряду с широким использованием кислотоустойчивых капсул с сухими коммерческими пробиотиками, представлялось целесообразным изучить выживаемость и приживаемость пробиотических микроорганизмов в пищеварительном тракте экспериментальных животных в условиях подавления секреции желудочного сока. Таким действием обладает препарат Париет (международное непатентованное название рабепразол) [6]. Механизм действия препарата состоит в подавлении секреции желудочного сока путем специфического ингибирования Н+/R+-АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н+/R+-АТФаза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонный насос, и, таким образом, Париет (рабепразол) является ингибитором протонного насоса (помпы) в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты в желудке. После перорального приема Париета антисекреторный эффект развивается в течение часа. Величина ингибирующего действия Париета на секрецию кислоты в желудке достигает плато после трех дней приема. После прекращения приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней [6]. Цель настоящего исследования — оценка выживаемости и приживаемости гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий в желудочно-кишечном
тракте белых мышей в условиях подавления секреции желудочного сока препаратом Париет. Материалы и методы В экспериментах использовали культуры бифидобактерий и лактобактерий, выделенные из фекалий мышей линии ВАLВ/с — лабораторной линии домашних мышей, используемых в исследованиях по иммунологии и в онкологии [7]. Выделенные чистые культуры микроорганизмов были идентифицированы с использованием комплекса микробиологических и биохимических методов как бифидобактерии и лактобактерии. Выращивание гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий проводили на плотных питательных средах рекомендованного состава [8, 9] в микроаэрофильных условиях с использованием системы для анаэробного культивирования (анаэростат) Anaerobic system Mark III-LE003 (HiMedia Laboratories Pvt. LTD, Мумбаи, Индия) с пакетами газогенераторными HiAnaero Gas Pacet. Общее количество микробных клеток в пересчете на 1 г фекалий животных определяли подсчетом в камере Горяева (модель 851, ЛПО «Красногвардеец», Россия). Количество живых бифидобактерий и лактобактерий в содержимом кишечника, а также гомопробиотических микроорганизмов в суспензиях, определяли высевом соответствующих десятикратных серийных разведений изучаемых суспензий на плотные питательные среды в чашках Петри и подсчетом выросших колоний по истечении времени инкубирования. Выращивание эшерихий и подсчет выросших колоний проводили на агаре Эндо. Селекцию спонтанных мутантов выделенных гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий проводили по отработанной методике [4, 10] на плотной питательной среде с рифампицином, используя антибиотик рифампицин — Ферейн (ЗАО «Брынцалов-А», Россия). Стабильность признака антибиотико-резистентности оценивали, характеризуя популяционный состав мутантов гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий по признаку антибиотико-резистентности
Педиатрия / 2012 / Номер 1
99
(R-признаку). Электронную микроскопию исходных бифидобактерий и лактобактерий и их Rif r-производных (мутантов, устойчивых к рифампицину) проводили с помощью просвечивающего электронного микроскопа JЕОL JЕМ1200 ЕV. Просмотр препаратов после пробоподготовки вели при ускоряющем напряжении 72 кВ. Для подавления секреции желудочного сока у белых мышей использовали препарат Париет (международное непатентованное название рабепразол), производитель «Эсаи Ко», ЛТД, Япония, Токио [6]. В экспериментах по изучению выживаемости и приживаемости выделенных рифампицинустойчивых (Rif r-мутантов) бифидобактерий и лактобактерий в желудочно-кишечном тракте животных использовали конвенциональных белых мышей, обоего пола, массой 18-20 г, прошедших акклиматизацию в виварии. Антибиотико-ассоциированный дисбактериоз кишечника у белых мышей инициировали путем перорального введения гентамицина (продукция ОАО «Биохимик», Россия) [11]. Статистическую обработку результатов исследований проводили согласно рекомендациям, изложенным в руководстве И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева [12]. Результаты исследования Экспериментальные данные, представленные в работе В.М. Коршунова и др. [13], а также данные, опубликованные нами в работе [14], свидетельствуют о целесообразности использования гомопробиотических микроорганизмов для изучения их приживаемости в кишечнике экспериментальных животных. Кроме того, дисбиотические изменения в кишечнике, вызванные пероральным введением гентамицина [4, 11], позволяют проследить судьбу гомопробиотических микроорганизмов и их маркированных производных (Rif r-мутантов) при энтеральном поступлении в организм животных в условиях подавления секреции желудочного сока препаратом Париет. Гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии выделяли из фекалий белых мышей линии ВАLВ/с.
П Е ДИА Т Р ИЯ
Отобранные фекалии суспендировали в изотоническом растворе хлорида натрия, после чего центрифугировали в центрифужных пробирках для осаждения фрагментов непереваренной пищи. Надосадочную жидкость использовали для посева на соответствующие плотные питательные среды для получения роста морфологически однородных изолированных колоний, их выделения, изучения морфологических и тинкториальных свойств бактерий, соответствия видовым характеристикам [14, 15]. На основании комплексного изучения свойств выделенных бактерий они были идентифицированы как Lactobacillus plantarum и Bifidobacterium bifidum [15], которые были использованы в дальнейшей работе по получению их маркированных по устойчивости к рифампицину (Rif r-мутантов) производных. С учетом проведенных ранее экспериментов, результаты которых опубликованы в работе [4], мутанты бифидобактерий и лактобактерий получали, высевая выделенные гомопробиотические бактерии, а в последующем — отобранные спонтанные мутанты, на селективные плотные питательные среды с повышающимися концентрациями рифампицина от 10 мкг·мл-1 до 150 мкг·мл-1 [10]. Отобранные мутанты гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий, устойчивые к рифампицину, стабильно сохраняли признак антибиотико-резистентности. Изучение популяционного состава мутантных бактерий по признаку антибиотикорезистентности на плотных питательных средах, содержащих рифампицин в концентрации 140 мкг·мл-1, свидетельствовало о сохранении бифидобактериями и лактобактериями наследственно закрепленного признака устойчивости к рифампицину (Rif r-признака). Мутантные бактерии, как и исходные бифидобактерии и лактобактерии, являются грамположительными. На электронных микрофотографиях (рисунки 1, 2) представлены исходные и мутантные микробные клетки. Их размеры соответствуют размерам типовых видов бифидобактерий и лактобактерий, указанным в руководстве Берджи [15]. Так, размер исходных бифидобактерий составляет 0,5-0,7
Таблица 1. Динамика концентрации микроорганизмов в кишечном содержимом конвенциональных белых мышей при пероральном введении гентамицина (Х±I95, n=6) Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ·г-1 Микроорганизмы начало эксперимента
2
7
Общее количество
(7,2±0,5)·109
(7,6±0,6)·105
(3,6±0,7)·104
Бифидобактерии
(6,5±0,5)·106
(2,2±0,5)·104
(1,6±0,6)·102
Лактобактерии
(2,0±0,6)·108
(1,4±0,4)·106
(1,2±0,5)·103
Эшерихии
(1,5±0,5)·104
(2,2±0,5)·103
(1,9±0,7)·101
Примечание — здесь и в таблице 2 «n» — количество повторных определений
Рисунок 1. Микроскопическая картина клеток исходных бифидобактерий (1) и их Rif r-мутантов (2). Электронная микроскопия. Ув. х 5000
х 1,4-1,6 мкм, а их Rif r-мутантов — 0,8-0,9 х 1,7-2,1 мкм; исходных лактобактерий — 0,8-0,9 х 1,6-1,9 мкм, а их Rif r-мутантов — 0,8-0,9 х 1,8-2,2 мкм. Мутантные бифидобактерии и лактобактерии сохранили свои видовые признаки: способность к росту на богатых
Педиатрия / 2012 / Номер 1
100
питательных средах при температуре 370 С в микроаэрофильных условиях, морфологическую особенность колоний; бактерии каталазоотрицательные, активно сбраживают углеводы, желатину не разжижают (видовой признак лактобактерий) [15].
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 2. Содержание Rif r-микроорганизмов в кишечном содержимом белых мышей с экспериментальным антибиотикоассоциированным дисбактериозом на фоне введения препарата Париет, подавляющего секрецию желудочного сока (Х±I95, n=10) Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ·г-1 Микроорганизмы
126±10
140±16
151±18
Лактобактерии
0
148±12
160±19
24
0
0
17
24±5
Бифидобактерии
16
84±10
0
15
106±12
Лактобактерии
14
230±18
0
12
996±30
Бифидобактерии
9
810±35
7
654±46
4
246±19
2
132±6
1
196±15
Группа животных
0 0 0
32±6 Единичные клетки Единичные клетки
76±9 32±7 24±6
116±15 98±10 96±12
210±15 105±12 118±15
1015±45 210±15 220±20
845±40 180±15 196±20
696±40
288±22
232±19
Опытная группа белых мышей, получавших препарат Париет
Контрольная группа белых мышей
Культуры маркированных гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий, выросшие на плотных питательных средах при температуре 370С в микроаэрофильных условиях, использовали в экспериментах по изучению их приживаемости в организме конвенциональных белых мышей с экспериментальным антибиотикоассоциированным дисбактериозом. Для инициации дисбактериоза кишечника конвенциональным белым мышам в течение 7 дней перорально вводили дважды в сутки гентамицин в дозе 3 мг. В начале введения, на 2-е и 7-е сутки введения антибиотика у животных отбирали фекалии для бактериологического исследования. Всего в опытах было использовано 40 животных. Результаты опытов представлены в таблице 1. Данные, представленные в таблице 1, свидетельствуют о выраженных дисбиотических изменениях микрофлоры кишечника у конвенциональных белых
мышей под влиянием перорального введения гентамицина. Это проявляется снижением (на 5 порядков) как общего содержания микроорганизмов в пересчете на 1 г фекалий, так и отдельных представителей фекальной микрофлоры (на 3-5 порядков). Для проведения последующих экспериментов животные с антибиотикоассоциированным дисбактериозом были разделены на 2 группы, по 20 особей в каждой. Животные первой группы были контрольными. Животным второй опытной группы перорально вводили препарат Париет сразу по завершении введения гентамицина. Суточную дозу препарата рассчитывали, исходя из инструкции по медицинскому применению для взрослых людей с учетом соотношения доз для различных видов животных в перерасчете на единицу поверхности тела, что составило 0,052 мг на одно животное.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
101
Оценку влияния препарата «Париет» на понижение секреции желез желудка конвенциональных белых мышей исследовали на 4-е сутки его введения животным. Оказалось, что у животных опытной группы кислотность содержимого в просвете желудка составила 6,1-6,9 ед. рН, а у животных контрольной группы — 1,8-3,6 ед. рН, что в целом соответствует данным, представленным в работе Т.А. Замощиной с соавторами [16]. Животным опытной и контрольной групп пероральное введение гомопробиотических маркированных (Rif r) бифидобактерий и лактобактерий начинали на 5-е сутки после завершения введения гентамицина реr оs, в течение которых его концентрация в кишечном содержимом животных значительно понизилась. Важно подчеркнуть, что в отличие от животных контрольной группы животным опытной группы ежедневно
П Е ДИА Т Р ИЯ
Рисунок 2. Микроскопическая картина клеток исходных лактобактерий (1) и их Rif r-мутантов (2). Электронная микроскопия. Ув. х 6000
в течение 5 суток перорально вводили препарат Париет для максимального проявления ингибирующего действия на базальную и стимулируемой секрецию кислоты в желудке [6]. В день начала введения гомопробиотических микроорганизмов обе группы животных, опытная и контрольная, были разделены на две подгруппы. Животным одной подгруппы вводили гомопробиотические Rif r-мутанты бифидобактерий, а животным второй подгруппы — Rif r-мутанты лактобактерий. Суточная доза вводимых Rif r-бифидобактерий составила 130 тыс. бактерий в 2 приема, а Rif r -лактобактерий — 26 млн бактерий в 2 приема с учетом переводного коэффициента для суточных доз препаратов Бифидумбактерин и Лактобактерин, указанных в инструкциях по их медицинскому применению у взрослых людей. Введение гомопробиотических Rif r -микроорганизмов животным опытной группы осуществляли через 3 часа после перорального введения препарата Париет согласно инструкции
по его медицинскому применению [6]. Отбор фекалий у животных опытной и контрольной подгрупп осуществляли ежедневно на протяжении всего срока наблюдения, составившего 14 суток и еще 5 суток после прекращения введения мутантных бактерий. Отобранные фекалии использовали для обнаружения в них гомопробиотических микроорганизмов, устойчивых к рифампицину. Особо следует отметить, что аутофлора кишечника конвенциональных белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом оставалась чувствительной к рифампицину и не росла на плотной питательной среде с антибиотиком в концентрации 150 мкг·мл-1 в микроаэрофильных условиях. Результаты бактериологического изучения фекалий животных опытной и контрольной групп представлены в таблице 2. Как следует из представленных в таблице 2 данных, в первые сутки после начала введения животным устойчи-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
102
вых к рифампицину бифидобактерий и лактобактерий в отобранных фекалиях не было обнаружено микробных клеток, способных расти на селективной плотной питательной среде с рифампицином в концентрации 150 мкг·мл-1. Появившиеся в фекалиях животных на вторые сутки после начала введения Rif r -бифидобактерии и Rif r-лактобактерии возрастали количественно, особенно в группе белых мышей, получавших препарат Париет: на 12-е сутки их численность достигала примерно одной тысячи в перерасчете на 1 г фекалий. К этому же сроку численность устойчивых к рифампицину бифидобактерий и лактобактерий в 1 г фекалий животных контрольной группы была примерно в 5 раз меньше. К 14-му дню перорального введения гомопробиотических Rif r -микроорганизмов отмечено их понижение в фекалиях как опытной группы, так и контрольной группы. Начиная с 15-го дня экспериментов, когда прекратили введение гомопробиотических Rif r-микроорганизмов животным обеих групп, происходило последовательное снижение их численности в фекалиях животных. В частности на 17-й день экспериментов в фекалиях животных контрольной группы были выявлены лишь единичные микробные клетки, а у животных опытной группы — не более трех десятков микробных клеток. Необходимо отметить, что выделение гомопробиотических Rif r -микроорганизмов из кишечного содержимого белых мышей контрольной группы прекратилось на 4-й день после окончания их перорального введения. В то же время выделение Rif r-микроорганизмов из кишечного содержимого животных опытной группы, получавших препарат Париет, продолжалось вплоть до 24-го дня экспериментов (т.е. до 10-го дня после прекращения их перорального поступления в организм подопытных животных). Полученные результаты свидетельствуют о том, что в условиях подавления секреции желудочного сока у белых мышей опытной группы под влиянием перорального введения препарата Париет гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии продол-
ПЕДИАТРИЯ
жают персистировать в кишечнике животных довольно продолжительное время. Наличие их более высоких концентрации в кишечном содержимом позволяет утверждать, что микроорганизмы успешно преодолевают кислотный барьер желудка, и вся популяция гомопробиотических микроорганизмов имеет потенциальную возможность для приживления. Однако щелочной барьер кишечника, колонизационная резистентность, антагонизм резидентной микрофлоры и другие естественные механизмы не позволяют в полной мере проявиться потенциалу гомопробиотических микроорганизмов, которые постепенно, особенно после прекращения их перорального введения животным, элиминируют из кишечника, и на 24-й день эксперимента не обнаруживаются в кишечном содержимом. Обсуждение полученных результатов Настоящие исследования являются прямым продолжением выполненных нами ранее исследований, в ходе которых было экспериментально установлено, что рифампициноустойчивые мутанты гомопробиотических микроорганизмов — бифидобактерий и лактобактерий — в полной мере сохранили свою видовую принадлежность и могут быть использованы для оценки их приживаемости в кишечнике конвенциональных белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом. Этими исследованиями было показано, что рифампициноустойчивые бифидобактерии и лактобактерии не приживаются в кишечнике животных и элиминируются, соответственно, к 3-м и 5-м суткам после прекращения перорального введения животным. В этой связи было сделано заключение о необходимости стимулирования при дисбактериозах восстановления собственной кишечной микрофлоры, а не полагаться только на возможное заместительное действие поступающих извне в кишечник пробиотических микроорганизмов. Тем не менее закономерна постановка вопроса о влиянии на выживаемость, а в последующем и на приживление
в биопленке кишечника гомопробиотических микроорганизмов, кислоты желудочного сока. Логично предположить, что устранение кислотного барьера (имитация использования кислотоустойчивых капсул) на пути гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий будет способствовать сохранению максимально возможного их количества при пероральном введении как в желудке лабораторных животных, так и в кишечнике. При этом более высокая численность популяций гомопробиотических микроорганизмов, преодолевших кислотнощелочной барьер желудочно-кишечного тракта, возможно, будет содействовать и преодолению колонизационной резистентности естественной микрофлоры кишечника или ее измененного видового и количественного состава при экспериментальном антибиотикоассоциированным дисбактериозе. В последнем случае создаются более предпочтительные для приживления гомопробиотических микроорганизмов условия. С целью изучения приживаемости выделенных гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий были получены их маркированные производные с наследственно закрепленным признаком устойчивости к антибиотику рифампицину. Указанные рифампициноустойчивые мутанты сохранили свои видовые признаки, что обусловило возможность их дальнейшего использования в экспериментах на конвенциональных белых мышах с антибиотикоассоциированным дисбактериозом в условиях медикаментозного ингибирования секреторной деятельности желудка препаратом Париет. Активным веществом препарата Париет является рабепразол натрия, относящийся к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола [6]. Рабепразол натрия является ингибитором протонного насоса в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Таким образом, у подопытных конвенциональных белых мышей был инициирован антибиотико-ассоциированный дисбактериоз и медикаментозно подавлена секреция желудочного сока. Обе-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
103
спечение данных условий позволило, с одной стороны, проследить судьбу гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий, устойчивых к рифампицину, после их перорального введения подопытным животным, а с другой — создать в условия для их максимальной выживаемости в ЖКТ и возможного приживления. Вводимая доза гомопробиотических микроорганизмов соответствовала, с учетом переводного коэффициента, суточной дозе пробиотиков Бифидумбактерин и Лактобактерин для людей. Бактериологическое изучение фекалий животных опытной и контрольной (без введения препарата Париет) групп путем посева на специальную селективную плотную питательную среду с рифампицином (150 мкг·мл-1) и подсчета выросших на ней колоний бактерий позволило установить, что гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии появляются в содержимом толстой кишки на 2-е сутки после начала их перорального введения животным. В дальнейшем количество гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий в кишечном содержимом нарастало. Причем в группе животных, получавших препарат «Париет», уже на 4-е сутки после начала перорального введения гомопробиотических микроорганизмов численность последних в перерасчете на 1 г фекалий примерно в 2 раза превышала численность аналогичных микроорганизмов в фекалиях животных контрольной группы. Более быстрые темпы роста гомопробиотических микроорганизмов в фекалиях животных опытной группы отмечались вплоть до 12 суток от начала их перорального введения животным: в 1 г фекалий их количество достигало примерно 1000 КОЕ; в фекалиях животных контрольной группы количество гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий в 1 г фекалий было меньше примерно в 5 раз. Таким образом, в условиях подавления секреции желудочного сока у животных опытной группы перорально вводимые гомопробиотические микроорганизмы получали определенное селективное преимущество перед ана-
П Е ДИА Т Р ИЯ
логичными микроорганизмами, введенными в желудок животных контрольной группы. Тем не менее перорально вводимые гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии, начиная с 14-х суток эксперимента, когда было прекращено их поступление в желудок, стали снижаться численно в кишечном содержимом животных опытной и контрольной групп. Полное прекращение выделения с фекалиями гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий в контрольной группе животных наступило на 8-е сутки, а в опытной группе животных — на 10-е сутки после прекращения введения. Таким образом, несмотря на специально созданные условия в организме подопытных конвенциональных белых мышей — фактическое устранение кислотного барьера в желудке и значительное уменьшение (конкуренции) численности естественной кишечной микрофлоры, которые, казалось бы, должны обеспечить сохранение численности популяции вводимых гомопробиотических микроорганизмов и их приживление в составе биопленки кишечника, в действительности приживления не произошло. Это еще раз подтверждает существование видовой, тканевой и индивидуальной специфичности пробиотических, а также гомопробиотических микроорганизмов и их несовместимость с резидентной микрофлорой кишечника нового хозяина, что является основанием для корректировки взглядов на существующий принцип заместительного действия пробиотикотерапии на основе живых микроорганизмов. Выводы 1. Получены маркированные гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии, выделенные из фекалий линейных белых мышей ВАLВ/с, стабильно сохраняющие видовые характеристики и признак устойчивости к рифампицину. 2. Изучена приживаемость маркированных гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом в условиях подавления се-
креции желудочного сока препаратом Париет — ингибитором протонного насоса в желудке, блокирующим финальную стадию продукции кислоты. 3. Установлено, что функционально активные гомопробиотические рифампициноустойчивые бифидобактерии и лактобактерии, введенные перорально конвенциональным белым мышам с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом и медикаментозным подавлением секреции желудочного сока, не приживаются в кишечнике нового хозяина и элиминируются к 10-м суткам после прекращения их введения, что в очередной раз ставит под сомнение существующий принцип заместительной терапии. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91599.11.0004-2003), утв. приказом № 231 МЗ РФ от 09.06.2003 г. — М., 2003. 2. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.В., Лундовских И.А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в условиях in vitro, имитирующих процесс пищеварения у человека. — Эксп. клин. гастроэнтерол. — 2011; (3): 6-11. 3. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Ердякова А.С., Погорельский И.В., Лундовских И.А. Сравнительная оценка выживаемости микроорганизмов пробиотиков в составе коммерческих препаратов в условиях in vitro. — Эксп. клин. гастроэнтерол. — 2011; (9): 96-101. 4. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.В., Лундовских И.А. Дурнев Е.А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в желудочно-кишечном тракте экспериментальных животных. — Журн. инфектологии. — 2012; 4 (1): 68-74. 5. Чичерин И.Ю., Дармов И.В., Погорельский И.В., Лундовских И.А., Гаврилов К.Е. Выживаемость бифидобактерий и лактобактерий в условиях in vitro в желудочном соке и дуоденальном содержимом людей. — Медицинский альманах. — 2012; (1): 57-59. 6. Инструкция по медицинскому применению препарата «Париет». Производитель Эсаи Ко. ЛТД, Япония. Регистрационный номер П NО118890/01.
7. Potter M. History of the BALB/c family. The BALB/c mouse: Genetic and immunology. Cur Top Microbiol Immunol. 1985; 122: 1-15. 8. Иванов В.П., Бойцов А.Г., Коваленко А.Г., Ластовка О.Н., Нилова Е.А. Совершенствование методов диагностики дисбактериоза толстого кишечника: информационное письмо. — СПб: Центр Госсанэпиднадзора. — 2002; 31 с. 9. Лихачева А.Ю., Бондаренко В.М., Соколова К.Я. Современное состояние вопроса таксономии бактерий рода Lactobacillus. — Журн. микробиол. — 1992; (9-10): 74-78. 10. Миллер Дж. Эксперименты в молекулярной генетике / пер. с англ. Ю.Н. Зографа, Т.С. Ильиной. — М.: Мир, 1976. — 436 с. 11. Заявка на выдачу патента РФ. Способ моделирования дисбактериоза кишечника у лабораторных животных. И.В. Дармов, И.Ю. Чичерин, И.В. Погорельский, И.А. Лундовских; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет», № 2011149501/17 (074291); заявл. 15.12.2011. 12. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. — Л: Медгиз, 1962; 280 с. 13. Коршунов В.М., Синицына Н.А., Гинодман Г.А., Пинегин Б.В. Коррекция микрофлоры кишечника при химиотерапевтических дисбактериозах с помощью аутоштаммов бифидобактерий и лактобактерий. — Журн. микробиол. — 1985; (9): 20-25. 14. Чичерин И.Ю., Погорельский И.В., Дармов И.В., Лундовских И.А., Гаврилов К.Е. Пробиотики: вектор развития. — Практич. медицина. — 2012; (3): 185-193. 15. Определитель бактерий Берджи: Девятое издание в 2 т. — Т. 2 / под ред. Дж. Хоулта, Н. Крига, П. Смита, Дж. Стейли, С. Уилльямса. — Пер. с англ. под ред. Г.А. Заварзина. — М.: Мир, 1997/; 368 с. 16. Замощина Т.А., Никифоров Л.А., Просекина Е.Ю., Томова Т.А. Биологическая активность спиртовых извлечений из ряски малой (Zemma minor L.) в отношении процесса воспаления. — Вестн. Томского гос. университета. Биология. 3 — 2011; (2): 73-80.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
104
ПЕДИАТРИЯ
Чичерин И.Ю., Дармов И.В., Лундовских И.А., Погорельский И.П., Маракулин И.В. Научное общество «Микробиота», г. Сергиев Посад, Россия, e-mail: rpatron@mail.ru ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет», г. Киров, Россия, e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru
Протективная активность пребиотика Стимбифид, предотвращающая развитие нарушений микробиоценоза кишечника у экспериментальных животных на фоне антибиотикотерапии Ключевые слова: микрофлора, пробиотик, пребиотик, гентамицин, дисбактериоз, коррекция микрофлоры кишечника.
Chicherin I.Yu., Darmov I.V., Lundovskikh I.A., Pogorelsky I.P., Marakulin I.V. Scientific society «Microbiota», Sergiev Posad, Russia e-mail: rpatron@mail.ru Vyatka State University, Kirov, Russia, e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru
Prebiotic Stimbifid protective activity prevents the development of intestinal microbiocenosis disorders in experimental animals against the background of antibiotic therapy Keywords: microflora, probiotic, prebiotic, gentamicin, correction of intestinal microflora.
Введение В научной литературе достаточно подробно освещены вопросы влияния антибиотиков на кишечную микрофлору, а также вопросы регуляции микрофлоры кишечника, в том числе с использованием пробиотиков [1-8]. И.В. Андреева, отвечая на вопрос о целесообразности и сроках начала применения пробиотиков, счита-
ет необходимым учитывать данные о чувствительности основных пробиотиков (в частности на основе лактои бифидобактерий) к антимикробным препаратам и клинические данные об эффективности применения пробиотиков на фоне антибактериальной терапии [9]. В этой связи следует сказать, что сам по себе прием антибактериальных пре-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
105
паратов приводит к нарушению микробиоценоза кишечника [7, 10, 11]. Концентрация антибиотиков в фекалиях после орального применения терапевтических доз лекарственных препаратов, по данным Б.А. Шендерова [12], может значительно превышать их минимальную подавляющую концентрацию для большинства микроорганизмов, в том числе пробиотических.
П Е ДИА Т Р ИЯ
С другой стороны, опубликованные результаты клинических наблюдений свидетельствуют о том, что применение пробиотиков не влияет на риск развития диареи [13, 14]. Одной из причин этого, по всей вероятности, является выраженная чувствительность пробиотических микроорганизмов, входящих в состав коммерческих препаратов, ко многим антибактериальным препаратам. Так, по нашим данным, результаты которых опубликованы в работе [15], пробиотические микроорганизмы 23 изученных коммерческих пробиотических препаратов в основной массе чувствительны к представителям основных классов антимикробных препаратов в опытах in vitro в концентрациях в плотных питательных средах, соответствующих максимальным концентрациям препаратов в крови. Лишь некоторые пробиотические микроорганизмы устойчивы к 1-4 антибактериальным препаратам: микроорганизмы пробиотиков «Бификол» и «Линекс» — к одному (рифампицину, ампициллину соответственно); пробиотиков «Бактисубтил», «Колибактерин» и «Лактобактерин» — к двум (хлорамфениколу и бисептолу, рифампицину и бисептолу, доксициклину и налидиксовой кислоте (неграму) соответственно); пробиотиков «Примадофилус Бифидус» — к трем (ампициллину, доксициклину и налидиксовой кислоте); пробиотика «Бифиформ» — к четырем препаратам (гентамицину, рифампицину, бисептолу, налидиксовой кислоте). Несмотря на данные in vitro о чувствительности пробиотических микроорганизмов к многим антимикробным препаратам, результаты клинических исследований демонстрируют эффективность пробиотиков совместно с антибиотиками при профилактике возникновения нежелательных лекарственных реакций (в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта) [9]. Указанную эффективность можно, по-видимому, объяснить тем, что продукты распада микробных клеток и их метаболиты, не являясь пребиотиками, дают определенные преимущества полезной микрофлоре при минимуме их утилизации [16]. Согласно современной концепции пребиотикотерапии [16, 17],
при лечении дисбактериозов во главу угла поставлено стимулирующее воздействие на популяции бифидобактерий и лактобактерий. В этой связи представляется целесообразным провести экспериментальное изучение влияния современного препарата Стимбифид на восстановление нормальной кишечной микрофлоры у морских свинок и белых мышей с микроэкологическими нарушениями кишечника под влиянием перорального введения антибиотика. Целью настоящего исследования является оценка эффективности применения пребиотика Стимбифид для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника экспериментальных животных на фоне антибиотикотерапии гентамицином. Материалы и методы исследования Для выделения из фекалий экспериментальных животных бифидобактерий и лактобактерий использовали плотные питательные среды рекомендованного состава [18, 19]. Выращивание микроорганизмов в микроаэрофильных условиях осуществляли при температуре 370С с использованием системы для анаэробного культивирования (анаэростат) Anaerobic system Marc III — LE003 (Hi Media Laboratories Pvt. Ltd, Мумбаи, Индия) с пакетами газогенераторными Hi Anaero Gas Pacet. Выращивание эшерихий проводили на агаре Хоттингера и агаре Эндо. Нарушение микробиоценоза кишечника у белых мышей и морских свинок инициировали пероральным введением гентамицина [20]. Пребиотический препарат Стимбифид (серия 030910 ООО «В-МИН»/ ООО «МедСтар», Россия) содержит инулин, олигофруктозу, витамины (С, В1, В6, В12, Е, РР, фолиевую кислоту, пантотеновую кислоту, биотин) и микроэлементы (цинк, селен). Гентамицин для парентерального введения произведен ОАО «Биохимик», Россия. Количество жизнеспособных микроорганизмов в пересчете на 1 г фекалий (КОЕ·г-1) определяли высевом соответствующих десятикратных разведений
Педиатрия / 2012 / Номер 1
106
суспензий биоматериала на плотные питательные среды в чашках Петри и подсчета выросших колоний бактерий по истечении времени инкубирования при температуре 370С. В работе использовали прошедших акклиматизацию белых мышей массой 18-20 г и морских свинок массой 25-300 г, беспородных, обоего пола. Статистическую обработку результатов экспериментов проводили в соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева [21]. Результаты исследования В экспериментах использовали 20 белых мышей и 20 морских свинок. В соответствии с данными, представленными в работе [20], развитие нарушений микробиоценоза у животных инициировали введением гентамицина per os туберкулиновым шприцем посредством иглы с оливой на конце в дозах 2,9 мг и 30 мг соответственно белым мышам и морским свинкам 2 раза в сутки в пересчете на единицу поверхности тела, исходя из среднесуточных доз антибиотика для людей. Белых мышей и морских свинок, получавших per os гентамицин, разделили на две группы по 10 особей: одна группа животных являлась опытной, в которой после перорального введения гентамицина животным вводили пребиотик Стимбифид в суточных дозах с учетом переводного коэффициента на единицу поверхности тела — белым мышам 13 мг, морским свинкам — 131 мг; животные второй (контрольной) группы получали только антибиотик Гентамицин. Продолжительность введения гентамицина белым мышам и морским свинкам с целью инициации и развития дисбиотических изменений в кишечнике животных — 7 суток. Пребиотик Стимбифид вводили белым мышам и морским свинкам опытных групп с первого по последний день проведения экспериментов. Начиная с первого дня введения антибиотика, у животных отбирали фекалии для определения общего количества микрофлоры. Кроме того, в начале экспериментов на 2-е, 5-е и 7-е сутки в фекалиях животных определяли содер-
ПЕДИАТРИЯ
Таблица 1. Динамика концентрации микроорганизмов в кишечном содержимом белых мышей и морских свинок с экспериментальным антибиотико-ассоциированным дисбактериозом при пероральном введении пребиотика «Стимбифид» (X±I95, n=10)
Группа животных
Белые мыши, получавшие гентамицин и пребиотик «Стимбифид»
Белые мыши, получавшие гентамицин (контроль)
Морские свинки, получавшие гентамицин и пребиотик «Стимбифид»
Морские свинки, получавшие гентамицин (контроль)
Микроорганизмы
Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ×г-1 начало эксперимента
2
5
7
Общее количество
(7,1±0,8)×109
(5,6±0,6)×109
(3,1±0,6)×109
(1,8±0,7)×109
Бифидобактерии
(5,6±0,5)×106
(2,4±0,7)×106
(2,2±0,5)×106
(2,1±0,6)×106
Лактобактерии
(2,5±0,6)×108
(2,6±0,6)×108
(2,0±0,7)×108
(1,6±0,7)×108
Эширихии
(1,6±0,5)×104
(1,8±0,6)×104
(5,6±0,5)×103
(1,5±0,5)×103
Общее количество
(6,8±0,6)×109
(1,7±0,6)×107
(2,1±0,6)×106
(1,2±0,6)×105
Бифидобактерии
(5,7±0,7)×106
(3,6±0,8)×104
(1,5±0,7)×103
(1,4±0,7)×102
Лактобактерии
(2,4±0,6)×108
(4,2±0,6)×106
(1,2±0,7)×105
(1,5±0,6)×104
Эширихии
(1,9±0,8)×104
(3,2±0,7)×103
(1,9±0,8)×102
(1,2±0,7)×101
Общее количество
(8,2±0,6)×108
(7,6±0,6)×108
(5,6±0,7)×108
(3,9±0,5)×108
Бифидобактерии
(1,5±0,8)×107
(1,6±0,8)×107
(1,2±0,6)×107
(1,1±0,7)×107
Лактобактерии
(8,1±0,6)×106
(6,5±0,7)×106
(5,3±0,6)×106
(5,0±0,8)×106
Эширихии
(1,2±0,5)×106
(1,1±0,7)×106
(1,1±0,8)×106
(1,0±0,8)×106
Общее количество
(8,1±0,7)×108
(2,3±0,6)×107
(1,4±0,6)×106
(4,1±0,8)×103
Бифидобактерии
(1,4±0,5)×107
(1,3±0,6)×106
(6,4±0,7)×104
(1,4±0,5)×102
Лактобактерии
(8,6±0,7)×106
(3,0±0,5)×105
(4,5±0,7)×104
(6,2±0,7)×101
Эширихии
(1,3±0,4)×106
(1,6±0,6)×104
(1,6±0,8)×102
(2,0±0,6)×101
жание бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий. Результаты экспериментов представлены в таблице 1. Из представленных в таблице 1 результатов видно, что уже на 2-е сутки после начала введения гентамицина животным контрольных групп отмечается снижение общего количества фекальной микрофлоры. Одновременно происходит значительное снижение содержания бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий. К 7-м суткам введения животным гентамицина общее содержание кишечной микрофлоры у белых мышей контрольной группы снизилось на 4 порядка, у морских свинок контрольной группы — на 5 порядков. Скорость снижения общего содержания кишечной микрофлоры у животных контрольных групп, определяемая как частное от деления разницы значений концентрации микроорганизмов в начале и после окончания введения ген-
тамицина на 7 (продолжительность введения гентамицина в днях), составила для белых мышей 9,7·108 КОЕ·г-1·сут-1, для морских свинок — 1,6·108 КОЕ·г-1· сут-1. При этом отмечалось снижение численности бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий в фекалиях как у белых мышей, так и у морских свинок. Отмеченные выраженные дисбиотические изменения кишечной микрофлоры сопровождались явными нарушениями общего состояния животных, заключающимися во внешней неопрятности, снижении активности, плохом поедании корма, неоформленности фекалий. Животные опытных групп являли собой полную противоположность: получая антибиотик Гентамицин и пребиотик Стимбифид, животные оставались активными, подвижными, опрятными, хорошо поедали корм. Бактериологическое исследование фекалий свидетельствовало о том, что как общее
Педиатрия / 2012 / Номер 1
107
содержание кишечной микрофлоры, так и содержание ее отдельных представителей не претерпели существенных изменений, из чего можно заключить о благоприятном влиянии на кишечную микрофлору и самочувствие животных опытных групп пребиотика Стимбифид. По окончании введения животным опытных и контрольных групп антибиотика Гентамицин, но продолжении введения животным опытных групп пребиотика Стимбифид, фекалии вновь подвергались бактериологическому исследованию на содержание общей микрофлоры и отдельных ее представителей. Бактериологическому изучению фекалии экспериментальных животных подвергались также на 2-е, 7-е и 14-е сутки. Результаты исследований приведены в таблице 2 и рисунке 1. Из приведенных данных следует, что у белых мышей
П Е ДИА Т Р ИЯ
Таблица 2. Динамика численности кишечной микрофлоры у белых мышей и морских свинок под влиянием пребиотика «Стимбифид» и в процессе самовосстановления после прекращения перорального введения гентамицина (X±I95, n=10)
Группа животных
Белые мыши, получавшие пребиотик «Стимбифид»
Белые мыши: самовосстановление кишечной микрофлоры (контроль)
Морские свинки, получавшие пребиотик «Стимбифид»
Морские свинки: самовосстановление кишечной микрофлоры (контроль)
Микроорганизмы
Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ×г-1 начало эксперимента
2
5
7
Общее количество
(1,9±0,6)×109
(2,5±0,6)×109
(3,1±0,8)×109
(2,1±0,4)×1010
Бифидобактерии
(2,2±0,5)×106
(2,4±0,7)×106
(2,7±0,7)×107
(3,5±0,6)×107
Лактобактерии
(1,6±0,6)×108
(3,1±0,8)×108
(2,9±0,8)×108
(2,4±0,8)×108
Эширихии
(1,8±0,6)×103
(2,1±0,6)×104
(3,4±0,7)×103
(3,1±0,6)×104
Общее количество
(1,3±0,5)×105
(4,3±0,5)×105
(7,6±0,7)×105
(2,4±0,5)×106
Бифидобактерии
(1,4±0,5)×102
(3,0±0,6)×102
(2,5±0,5)×103
(3,9±0,6)×104
Лактобактерии
(1,6±0,7)×104
(2,1±0,7)×103
(1,8±0,7)×104
(3,6±0,5)×105
Эширихии
(1,3±0,8)×101
(2,5±0,5)×101
(2,0±0,6)×102
(2,1±0,6)×103
Общее количество
(3,1±0,6)×108
(4,2±0,7)×108
(7,6±0,8)×108
(4,1±0,7)×109
Бифидобактерии
(1,6±0,5)×107
(2,4±0,6)×107
(2,1±0,8)×107
(2,4±0,6)×107
Лактобактерии
(4,1±0,6)×106
(4,8±0,7)×106
(4,5±0,6)×106
(4,6±0,7)×106
Эширихии
(1,5±0,8)×106
(1,6±0,5)×106
(2,1±0,5)×106
(2,9±0,6)×106
Общее количество
(4,6±0,7)×103
(4,7±0,5)×103
(5,5±0,6)×105
(4,2±0,7)×106
Бифидобактерии
(1,6±0,6)×102
(2,1±0,6)×102
(2,0±0,7)×103
(1,8±0,6)×104
Лактобактерии
(5,0±0,8)×101
(5,9±0,7)×101
(6,9±0,7)×103
(2,5±0,8)×104
Эширихии
(1,9±0,6)×101
(7,1±0,7)×101
(2,4±0,6)×102
(1,2±0,6)×103
и морских свинок в контрольных группах после прекращения перорального введения гентамицина в течение двух дней изменения численности микрофлоры кишечника и отдельных ее представителей практически не отмечалось. Некоторые изменения численности кишечной микрофлоры у белых мышей и морских свинок в контрольных группах выявились на 2-е сутки наблюдения, а уже на 7-е сутки прослеживается отчетливая тенденция самовосстановления кишечной микрофлоры и отдельных ее представителей. К 14-м суткам наблюдения продолжался процесс самовосстановления кишечной микрофлоры. В то же время скорость самовосстановления общего содержания микрофлоры, составившая для белых мышей 1,6·105 КОЕ·г-1 · сут-1, а для морских свинок — 2,9·105 КОЕ·г-1·сут-1, свидетельствует о том, что нормализация кишечной микрофлоры у животных, находящихся на обычном
пищевом рационе, происходит довольно медленно. Состояние микрофлоры кишечника белых мышей и морских свинок опытных групп, в течение всего срока наблюдения получавших пребиотик Стимбифид, можно охарактеризовать как довольно стабильное с тенденцией к увеличению численности. У белых мышей и морских свинок опытных групп на фоне приема пребиотика Стимбифид никаких побочных эффектов не было выявлено. Обсуждение полученных результатов А.А. Воробьев с соавторами [22], рассматривая дисбактериозы как актуальную проблему медицины, еще в 1997 г. сформулировал основные направления и задачи, стоящие перед здравоохранением по указанной проблеме. К ним авторы [22] отнесли задачи, имеющие
Педиатрия / 2012 / Номер 1
108
микробиологическую направленность, в частности дальнейшее изучение видового состава нормофлоры человека и ее функций; оценку влияния на видовой состав нормофлоры ряда биотических и абиотических факторов; совершенствование диагностики дисбактериозов при различных патологических состояниях с использованием микробиологических, биохимических, клинических и других простых, экспрессных, экономичных и унифицированных методов. За прошедшие годы знания о роли нормальной микрофлоры и ее функциях постоянно обновлялись. Были установлены наиболее значимые факторы, приводящие к нарушению микробиоценоза кишечника. Достигнуты впечатляющие результаты в плане диагностики, профилактики и лечения дисбактериозов. В арсенале средств коррекции нарушений микробиоценоза кишечника появились современные про- и пребиотиче-
ПЕДИАТРИЯ
Рисунок 1. Динамика общего содержания микроорганизмов в кишечном содержимом белых мышей и морских свинок с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом опытных и контрольных групп на фоне введения пребиотика Стимбифид lg КОЕ, г-1
12
1 3
10
8
2 6
4 4
2
0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
сутки
1 — белые мыши, получавшие пребиотик Стимбифид; 2 — белые мыши (контроль) — самовосстановление микрофлоры; 3 — морские свинки, получавшие пребиотик Стимбифид; 4 — морские свинки (контроль) — самовосстановление микрофлоры
ские препараты [8]. Эти две большие группы препаратов обоснованно включены в качестве необходимого компонента лечения при проведении антибактериальной терапии и связанных с этим коррекцией и профилактикой нарушений микробиоценоза. Следует, однако, отметить неоднозначную оценку эффективности использования пробиотиков с целью предотвращения возникновения нежелательных лекарственных реакций: от недоказанной роли пробиотиков в лечении антибиотико-ассоциированной диареи [13] и отсутствия влияния применения пробиотиков на развитие микроэкологических изменений в кишечнике [14] до подтверждения рандомизированными контролируемыми исследованиями и метаанализами эффективности профилактического применения пробиотиков на фоне антибактериальной терапии [23, 24]. В то же время пребиотики, относящиеся к классу низкомолекулярных углеводов, поли- и дисахариды, олигосахариды, которые широко распространены в природе [8], лишены отдельных недостатков, присущих пробиотикам.
Очевидно, по этой причине основной целью включения в терапию пребиотиков является профилактика побочных эффектов фармакотерапии за счет создания оптимальной среды обитания микроорганизмов, препятствующей росту условно-патогенных микроорганизмов, и стимуляции роста индигенной микрофлоры, необходимой для организма хозяина в функциональном отношении [8]. Опубликованные результаты клинико-лабораторного исследования эффективности современных прои пребиотических препаратов в коррекции дисбиотических нарушений желудочно-кишечного тракта [8, 25, 26], в числе которых фигурирует пребиотик Стимбифид, дают основание говорить о высокой эффективности данного пребиотического препарата в купировании и/или уменьшении выраженности болевого и диспепсического симптомокомплекса, развившегося на фоне антибактериальной терапии [8, 26]. Клиницисты объясняют это положительным воздействием на микробиоценоз кишечника пребиотического препарата Стимбифид, в состав кото-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
109
рого входят следующие основные действующие вещества: фруктополисахариды — инулин (РафтилинТМ, Бельгия); фруктоолигосахариды — олигофруктоза (РафтилозаТМ, Бельгия); премикс витаминно-минеральный Immuniti (продукция DSM Nutritional Products Europe Ltd., Швейцария) и вспомогательные вещества — натрия бикарбонат, лактоза, кальция стеарат [8, 25]. Подтверждением позитивного влияния пребиотика Стимбифид на микробиоценоз кишечника экспериментальных животных — белых мышей и морских свинок являются результаты настоящего исследования. Так, под влиянием перорального введения животным контрольных групп антибиотика гентамицина у них развились выраженные изменения микробиоценоза кишечника. У животных опытных групп, получавших наряду с антибиотиком гентамицином пребиотик Стимбифид, практически не было выявлено существенных изменений кишечной микрофлоры, что благоприятно сказалось на внешнем облике экспериментальных животных и их активности. Анализ динамики самовосстановления кишечной микрофлоры у белых мышей и морских свинок контрольных групп после прекращения перорального введения им антибиотика гентамицина свидетельствует о том, что этот процесс затянут во времени. При этом скорость самовосстановления кишечной микрофлоры у белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом отставала от скорости убыли кишечной микрофлоры в 6,1·103 раз, а у морских свинок — в 5,5·102 раз. К этому следует добавить, что в процессе самовосстановления кишечной микрофлоры общее содержание микроорганизмов в 1 г фекалий белых мышей контрольной группы к 14-му дню эксперимента уступало аналогичному показателю у животных опытной группы в 8,7·103 раз, а у морских свинок — в 9,7·102 раз. Таким образом, в контрольных группах животных, где коррекция пребиотиком Стимбифид не проводилась, также отмечалась положительная тенденция, хотя и менее выраженная по сравнению с опытной группой животных, к нормализации биоценоза кишечника после
П Е ДИА Т Р ИЯ
снятия негативно действующего фактора, в частности отмены перорального введения антибиотика гентамицина. В заключение следует отметить, что пребиотический препарат Стимбифид, судя по результатам его испытания на экспериментальных животных с дисбиотическими изменениями кишечной микрофлоры, характеризуется хорошей переносимостью и является высокоэффективным средством профилактики и коррекции дисбиотических нарушений как во время введения животным антибиотика гентамицина, так и после его отмены. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Навашин С.М. Некоторые экологические аспекты современной химиотерапии / С.М. Навашин // Антибиот. и химиотер. — 1989. — Т. 34, № 6. — С. 405-406. 2. Тамм А.О. Влияние антибиотиков на кишечную микрофлору и продукцию метаболитов / А.О. Тамм, У.Х. Сийгур, М.Э. Микельсаар // Антибиот. и химиотер. — 1989. — Т. 34, № 6. — С. 409-414. 3. Микельсаар М.Э. Микроэкологические аспекты изучения воздействия антибактериальных препаратов на микрофлору кишечника / М.Э. Микельсаар, У.Х. Сийгур, А.О. Тамм // Антибиот. и химиотер. — 1989. — Т. 34, № 6. — С. 420-425. 4. Ануфриева Р.Г. Изменение микробной экологии и морфологии биопленки толстой кишки белых крыс под влиянием рифампицина / Р.Г. Ануфриева, П.Л. Заславская, Б.А. Шендеров // Антибиот. и химиотер. — 1989. — Т. 34, № 6. — С. 457-462. 5. Гончарова Г.И. Микробная экология кишечника в норме и при патологии // Г.И. Гончарова, В.Г. Дорофейчук, А.З. Смолянская и др. // Антибиот. и химиотер. — 1989. — Т. 34, № 6. — С. 462-466. 6. Коршунов В.М. Проблема регуляции микрофлоры кишечника / В.М. Коршунов // Журн. микробиол. — 1955. — № 3. — С. 48-55. 7. Шевяков М.А. Антибиотикассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики / М.А. Шевяков // Антибиот. и химиотер. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 279-282.
8. Минушкин О.Н. Фруктоолигои фруктополисахариды в коррекции и профилактике нарушений микробиоценоза кишечника у больных бронхолегочной патологией, получающих антибактериальную терапию / О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, И.Ю. Чичерин // Эксп. клин. гастроэнтерол. — 2011. — № 3. — С. 79-87. 9. Андреева И.В. Когда следует назначать пробиотики? / И.В. Андреева // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 279-282. 10. Парфенов А.И. Клинические проблемы дисбактериоза / А.И. Парфенов // Рос. гастроэнтерол. журн. — 1999. — № 4. — С. 49-55. 11. Бондаренко В.М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В.М. Бондаренко, Н.М. Грачева, Т.В. Мацулевич // М., КМК Scientific Press. — 2003. — 220 с. 12. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3 т. Том 1: Микрофлора человека и животных и ее функции. — М.: Изд-во ГРАНТЪ, 1998. — 288 с. 13. D'Souza A.L. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhea: metaanalysis / A.L. D'Souza, C. Rajkumar, J. Cooke et al. // BMJ. — 2002. — V. 324 (7350). — P. 1361-1367. 14. Lonnermark E. Intake of Lactobacillus plantarum reduced certain gastrointestinal symptoms during treatment with antibiotics / E. Lonnermark, V. Friman, G. Lappas et al // J. Clin. Gastroenterol. — 2010. — V. 44. — № 2. — P. 106-112. 15. Дармов И.В. Экспериментальное изучение чувствительности микроорганизмов пробиотиков к антибактериальным препаратам / И.В. Дармов, И.Ю. Чичерин, И.П. Погорельский и др. // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. — 2011. — № 9. — С. 102-107. 16. Захаренко С.М. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром / С.М. Захаренко, Ю.А. Фоминых, С.Н. Мехтиев // Эффективн. фармакотер. Гастроэнтерол. — 2011. — № 3. — С. 14-20. 17. Roberfrоid M.B. Prebiotics: the concept revisited / M.B. Roberfrоid // J. Nutr. — 2007. — V. 137. — № 3. — P. 830-837. 18. Иванов В.П. Совершенствование методов диагностики дисбактериоза толстого кишечника: информацион-
ное письмо / В.П. Иванов, А.Г. Бойцов, А.Д. Коваленко и др. — СПб: Центр Госсанэпиднадзора. — 2002. — 31 с. 19. Лихачева А.Ю. Современное состояние вопроса таксономии бактерий рода Lactobacillus / А.Ю. Лихачева, В.М. Бондаренко, К.Я. Соколова // Журн. микробиол. — 1992. — № 9-10. — С. 74-78. 20. Заявка на выдачу патента РФ. Способ моделирования дисбактериоза кишечника у лабораторных животных / И.В. Дармов, И.Ю. Чичерин, А.С. Ердякова и др.; заявитель и патентообладатель — ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет». — № 2011149501/17 (074291): заявл. 15.12.2011. 21. Ашмарин И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, А.А. Воробьев. — Л.: Медгиз, 1962. — 280 с. 22. Воробьев А.А. Дисбактериозы — актуальная проблема медицины / А.А. Воробьев, Н.А. Абрамов, В.М. Бондаренко и др. // Вестн. РАМН. — 1977. — № 3. — С. 77-84. 23. Tong J.L. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy / J.L. Tong, Z.H. Ran, J. Shen et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — V. 25 (2). — P.155-168. 24. Горелов А.В. Профилактика антибиотико-ассоциированной диареи у детей, больных острыми респираторными заболеваниями / А.В. Горелов, Д.В. Усенко, И.Ш. Трефилова // Инф. болезни. — 2008. — № 6 (1). — С. 69-72. 25. Грачева Н.М. Сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности современных про- и пребиотических препаратов в коррекции дисбиотических нарушений желудочно-кишечного тракта: отчет о клинико-лабораторном исследовании / Н.М. Грачева, М.Д. Ардатская, А.А. Аваков и др. — М.: Московский НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, 2010. — 23 с. 26. Ардатская М.Д. Эффективность фруктоолиго- и фруктополисахаридов в коррекции и профилактике нарушений микробиоценоза кишечника / М.Д. Ардатская, И.Ю. Чичерин, С.В. Стражев и др. // Кремлевская медицина. — 2011. — № 3. — С. 59-66.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
110
ПЕДИАТРИЯ
Хаертынов Х.С., Юнусова Л.Р. Казанский государственный медицинский университет ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Синдром воспалительного ответа при бактериальных инфекциях у детей периода новорожденности Khaertynov Kh.S., Yunusova L.R. Kazan State Medical University
Inflammatory response syndrome in children with bacterial infection in neonatal period Период новорожденности является самым уязвимым с точки зрения вероятности развития инфекционных заболеваний, что объясняется незрелостью иммунной системы, прежде всего приобретенного иммунитета, проявляющейся сниженной способностью к синтезу специфических антител к микроорганизмам. Поэтому по сравнению с детьми старшего возраста новорожденные более восприимчивы к различным инфекционным заболеваниям, прежде всего бактериального происхождения. Группу риска по развитию инфекционных процессов представляют недоношенные дети, у которых при рождении отмечаются низкие значения трансплацентарно переданных IgG-антител. Незрелость противоинфекционного иммунитета способствует возникновению инфекционного процесса, часто с развитием тяжелых форм заболевания и генерализации инфекционного процесса (сепсиса) [1, 2]. Ответом организма на инфекционный процесс является развитие синдрома воспалительной реакции, представляющей собой синтез различных специфических и неспецифических факторов, направленных на нейтрализацию, уничтожение и элиминацию
микроорганизма. Учитывая сниженную способность организма новорожденного к синтезу специфических антител, важное место в обеспечении противоинфекционной защиты отводится неспецифическим факторам иммунитета — фагоцитирующим клеткам (нейтрофилам, макрофагам), системе комплемента (С5-комплемент), белкам острой фазы воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, орозомукоид, прокальцитонин), провоспалительным цитокинам (фактор некроза опухолей, интерлейкины-1, 6 и др.). Степень повышения в крови уровня неспецифических факторов иммунного ответа отражает как выраженность воспалительного процесса, так и характер инфекционного процесса (бактериальный или вирусный), его тяжесть и распространенность (локализованные или генерализованные формы). Наиболее значительные изменения неспецифических факторов защиты отмечаются при инфекциях бактериального происхождения. При этом иммунный ответ может проявляться разнонаправлено: в одних случаях — лейкоцитозом и нейтрофилезом, в других — лейкопенией и отсутствием нейтрофилеза. Причиной отсутствия лейкоцитоза при выражен-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
111
ной бактериальной инфекции может быть полиморфизм генов иммунного ответа [3]. Более специфичными и чувствительными маркерами воспалительного ответа при инфекциях бактериального генеза являются СРБ и прокальцитонин (ПКТ), повышение которых носит постоянный характер. Важное место в обеспечении межмолекулярного взаимодействия между клетками иммунной системы и микроорганизмами в настоящее время отводится рецепторам врожденного иммунитета — Toll-like рецепторам (TLR). Известно о 13 TLR у человека. В зависимости от инфекционного агента происходит усиление экспрессии разных типов TLR: при инфицировании грамположительными бактериями отмечается экспрессия TLR2, тогда как при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями — TLR4. Уровень экспрессии TLR коррелирует с тяжестью инфекционного процесса. При неонатальном сепсисе экспрессия TLR2 на моноцитах выявляется уже при ранних признаках воспалительного процесса и сохраняется на протяжении острого периода [3, 4]. Уменьшение экспрессии TLR2 указывает на успешность терапии [3, 4].
П Е ДИА Т Р ИЯ
Для врача-педиатра и инфекциониста принципиально важным является выявление характера инфекционного заболевания уже на ранних сроках заболевания, что позволит проводить адекватную и эффективную этиотропную и патогенетическую терапию. Поэтому, для оценки наличия, степени выраженности и тяжести инфекционного процесса актуальным является правильный выбор одного (или нескольких) маркеров воспалительного ответа, повышение которого в крови с высокой степенью вероятности свидетельствовало бы о развитии бактериального инфекционного заболевания. Одним из таких лабораторных маркеров является полипептид прокальцитонин (ПКТ). У здоровых людей ПКТ в крови либо не определяется, либо выявляется в незначительных количествах (менее 1 нг/мл). При вирусных и нетяжелых бактериальных инфекциях отмечается умеренно выраженное повышение ПКТ, тогда как при тяжелых бактериальных и грибковых инфекциях уровень его возрастает существенно, достигая значений более 2 нг/мл. Повышение уровня ПКТ более 10 нг/мл наблюдается практически исключительно у больных с сепсисом [5]. Нами был проведен анализ 30 историй болезни детей в возрасте от 3 дней до 2 месяцев, находившихся на стационарном лечении в детской больнице N1 и республиканской клинической инфекционной больнице (г. Казань) с различными формами ГВЗ. Цель исследования — сравнительная оценка выраженности синдрома воспалительного ответа при разных формах ГВЗ у детей периода новорожденности. Все дети были разделены на 3 группы. Первую группу составили 10 детей с локализованными формами ГВЗ, протекавшими в виде поражения кожных покровов и наружных слизистых оболочек (везикулопустулез, гнойный омфалит, гнойный конъюнктивит), вторую — 10 детей с пневмонией и третью
группу — 10 детей с ранним неонатальным сепсисом. Выраженность синдрома воспалительной реакции оценивалась в остром периоде заболевания на основании определения в общем анализе крови количества лейкоцитов и нейтрофилов, также оценивался уровень в крови С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина. С целью определения этиологии заболевания всем детям проводилось бактериологическое исследование выделений из глаз, пупка, элементов сыпи, из носоглотки, испражнений, а при генерализованных формах ГВЗ еще и крови. Основными этиологическими причинами локализованных форм ГВЗ, протекавших с поражением кожи слизистых оболочек, были S.aureus, при неонатальном сепсисе — Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruguinosa. При оценке количества лейкоцитов в периферической крови было установлено, что лейкоцитоз развивался у 40% детей первой группы, у 70% детей второй группы и у 80% детей третьей группы. Т.о., даже при развитии генерализованных форм ГВЗ в 20% случаев отсутствовал один из общепринятых и традиционно определяемых рутинных признаков воспалительного ответа — лейкоцитоз. При этом, самые высокие средние значения повышенного количества лейкоцитов в крови были у детей с сепсисом (3-я группа) и составили 23×109/л, а самые низкие — в первой группе больных (10×109/л). Похожие результаты были выявлены при исследовании другого показателя воспалительного ответа — нейтрофилеза, который был зарегистрирован у 50% детей первой группы, у 60% детей второй группы и у 90% детей третьей группы. Уровень СРБ также зависел от исследуемых групп: в первой и второй группах СРБ повышался только у 40% детей, тогда как в третьей группе — в 100% случаев.
Уровень прокальцитонина был повышен во всех трех группах больных. Однако у детей первой группы значения ПКТ никогда не превышали 0,5 нг/мл. Во второй группе у 80% детей уровень ПКТ не превышал 2 нг/мл, в 20% случаев — показатели были более 2 нг/мл, но менее 10 нг/мл. В группе детей с сепсисом (3-я группа) значения ПКТ во всех случаях были выше 10 нг/мл. Выводы: 1) Наиболее достоверным признаком развития синдрома воспалительного ответа при ГВЗ у детей первых месяцев жизни является прокальцитонин, повышение уровня которого отмечалось как при локализованных, так и генерализованных формах заболевания. 2) Наиболее высокие показатели прокальцитонина имели место при генерализованных формах ГВЗ (сепсисе) и всегда превышали 10 нг/мл. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л.. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем. — Педиатрия. — 2005. — № 4. — С. 47-61. 2. Лыскина Г.А., Дронов И.А., Тугаринова Г.В., Фоменко Т.М. Определение уровня прокальцитонина крови в педиатрической практике. — Педиатрия. — 2006. — № 4. — С. 32-44. 3. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных механизмов воспаления. — Цитокины и воспаление. — 2005. — № 1. 4. Толстопятова М.А., Буслаева Г.А., Козлов И.Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей. — Педиатрия. — 2009. — Т. 87, № 1. — С. 115-120. 5. Meisner M. Procalcitonin (PCT): A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. — Georg Thieme Verlag. — Stuttgart; New York, 2000. — 196 p.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
112
И НФЕКЦ И О ННЫ Е БОЛЕЗ Н И
Кравченко И.Э., Фазылов В.Х., Зарипова Р.Г. ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Персонализация лекарственной терапии больных стрептококковыми ангинами на основе фармакогенетического тестирования Кравченко Ирина Эдуардовна, д.м.н. / e-mail: kravchencoie@mail.ru Ключевые слова: ангина, стрептококк, ацетилирование, окисление, фенотип, ксимедон.
Kravchenko I.E., Fazylov V.Ch., Zaripova R.G. Kazan State Medical University I.M. Sechenov The First Moscow Medical University
Treatment personalization in patients with streptococcal quinsy based on the determination of the metabolic enzyme systems activity Keywords: quinsy, streptococcus, acetylation, oxidation, phenotype, ximedon.
Генетические особенности процессов метаболизма, а также ряд средовых факторов, таких как возраст, пол, наличие заболеваний и другие, существенно влияют на фармакокинетику и фармакодинамику принимаемых лекарственных средств (ЛС), следовательно, оказывают влияние на фармакологический эффект при лечении, и их исследование является предпосылкой для персонализации терапии [14, 2, 8]. Наиболее распространенным путем метаболических превращений ксенобиотиков в организме человека являются окислительные процессы при участии ферментов системы цитохрома Р-450 — микросомальных оксидаз. Процессы ацетилирования при участии N-ацетилтрансферазы (NAT) являются одним из путей биотрансформации ЛС, содержащих аминогруппу [8]. Процессы
ацетилирования и окисления генетически детерминированы. На фенотипическом уровне активность данных процессов проявляется в виде метаболического полиморфизма по бимодальному (медленный и быстрый фенотипы ацетилирования) и тримодальному (медленный, средний и быстрый фенотипы окисления) типам распределения [11, 16, 14]. Статусы ацетилирования и окисления используют в качестве фенотипических маркеров при оценке предрасположенности человека к заболеваниям, а также для прогнозирования нежелательных побочных эффектов лекарственных средств. Патогенетические механизмы могут воздействовать на ферментные комплексы, изменяя их активность и тем самым изменяя фенотип окисления и ацетилирования, влиять на исход заболевания [11, 15, 2, 13]. В то же время
Педиатрия / 2012 / Номер 1
113
генетически детерминированные ферментные системы могут играть важную роль в патогенезе конкретного заболевания. Одним из уникальных свойств метаболических систем является способность повышать или снижать активность своих ферментов под действием соединений, в метаболизме которых они участвуют. Регуляция активности метаболических ферментов является важной составляющей частью успешной фармакотерапии [8, 5]. На сегодняшний день сохраняется устойчиво высокий уровень заболеваемости населения ангиной, обусловленной Streptococcus pyogenes с относительно частым развитием метатонзиллярных осложнений [1, 7]. В этом плане представляет интерес изучение процессов ацетилирования и микросомального окисления у больных различными фор-
ИН Ф Е К Ц ИО Н Н Ы Е Б ОЛЕ З НИ
мами стрептококковой ангины. Ранее установлено, что индуцирующим эффектом на метаболические ферментные системы обладает отечественный препарат пиримидинового ряда ксимедон [9, 6, 5, 10]. В связи с вышеизложенным, целью данной работы явилось определение активности ферментных систем ацетилирования и окисления у больных стрептококковой ангиной и их фармакологическая коррекция ксимедоном. Материалы и методы Под наблюдением находилось 85 больных ангиной (57 женщин и 28 мужчин) в возрасте от 17 до 35 лет. Причиной заболевания у всех больных явился S. pyogenes. Пациенты распределялись по кратности заболевания: первичная форма — 42 чел. (49,4%) и рецидивирующая — 43 чел. (50,6%). Лакунарная ангина диагностирована у 71 (83,5%) больного, фибринозно-некротическая — у 14 (16,5%) больных. Контрольную группу составили 110 здоровых лиц в возрасте от 18 до 25 лет. Все пациенты были разделены на две группы: основную (43 чел.) и сравнения (42 чел.). Больные из группы сравнения
получали общепринятую этиотропную терапию (преимущественно антибиотики пенициллинового ряда). В комплексную терапию больных основной группы был включен прием ксимедона по 0,5 г×3 раза в день до еды в течение 7 дней в соответствии с инструкцией, утвержденной Фармакологическим Комитетом МЗ РФ (регистрационное удостоверение: ЛС — 000045 от 03.08.2010 г.). Для выявления фенотипа ацетилирования (ФА) использовалась методика, основанная на определении концентрации экскретируемого с мочой пациента изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты, ГИНК) по реакции с ванадатом аммония на спектрофотометре СФ-26 [3]. В качестве стандартного фармакогенетического маркера использовали изониазид в виде таблеток по 0,3 г. Тест-препарат изониазид вводили однократно внутрь в дозе 0,45 г. Мочу собирали каждые 2 часа в течение 6 часов. В пробах мочи определяли содержание свободного изониазида. При значении фракции дозы экскретируемого с мочой ГИНК до 7% констатировали быстрый фенотип ацетилирования, а при больших значениях — медленный фенотип. Для определения фенотипа окисле-
Таблица 1. Распределение фенотипов ацетилирования у больных стрептококковой ангиной в зависимости от пола, кратности и формы заболевания Фенотип ацетилирования Показатель
Разница по группам (р) 1-2
Быстрый абс./%
Медленный абс./%
Мужчины (n=28)
9 (32,1%)
19 (67,9%)
<0,05
Женщины (n=57)
40 (70,2%)
17 (29,8%)
<0,05
первичная (n=42)
24 (57,1%)
18 (42,9%)
>0,05
рецидивирующая (n=43)
16 (37,2%)
27 (62,7%)
<0,05
38 (62,3%)
23 (37,7%)
<0,05
Пол:
Кратность заболевания:
Форма ангины: лакунарная (n=61)
фибринозно10 (41,7%) 14 (58,3%) некротическая (n=24) Примечание: уровень значимости р<0,05, критерий χ2
>0,05
Педиатрия / 2012 / Номер 1
114
ния (ФО) использовался модифицированный антипириновый тест, основанный на определении концентрации экскретируемого со слюной пациента антипирина по реакции образования нитрозосоединения [11, 4, 9]. Концентрации антипирина в слюне и плазме крови коррелируют. Больной принимал антипирин однократно 0,3 г. перорально утром натощак. Слюну собирали через каждые 3 часа в течение 12 часов. Количество выведенного антипирина измеряли на спектрофотометре при длине волны 350 нм. При концентрации антипирина в слюне до 5 мкг/мл — регистрировали быстрый фенотип окисления, 5-17 мкг/мл — средний фенотип и более 17 мкг/мл — медленный. Статистическая обработка полученных результатов исследования производилась методами вариационной статистики путем определения критерия хи-квадрат, сравнения средних значений по t-критерию Стъюдента и показателей доли для оценки достоверности различий в сравниваемых группах. Результаты и обсуждение При фенотипировании активности N-ацетилтрансферазы по разработанной методике в контрольной группе здоровых лиц (рис. 1) имело место равное соотношение быстрых и медленных ацетиляторов (по 50%). Иная картина получена у больных ангиной: у 53 (62,4%) пациентов зарегистрирован быстрый ФА, а у 32 (37,6%) человек — медленный ФА, что свидетельствовало о преобладании быстрого фенотипа (р<0,05). Распределение пациентов по полу выявило достоверное преобладание медленного ФА в группе мужчин (67,9%; р<0,05) и быстрого ФА — в группе женщин (70,2%; р<0,05). У больных первичной ангиной превалировал быстрый ФА (57,1%), рецидивирующей — медленный ФА (62,7%; р<0,05). У 62,3% больных лакунарной ангиной зарегистрирован быстрый фенотип ацетилирования (р<0,05), у 58,3% больных фибринознонекротической ангиной — медленный фенотип (табл. 1). В группах больных с быстрым ФА наблюдалось более раннее купирование ведущих клинических синдромов, чем у пациентов с медленным ФА
И НФЕКЦ И О ННЫ Е БОЛЕЗ Н И
Рисунок 1. Полиморфизм фенотипов ацетилирования (ФА) у здоровых добровольцев (n=110) и больных ангиной в динамике заболевания (n=85)
Примечание: уровень значимости р<0,05, критерий χ2
Таблица 2. Длительность (в днях) ведущих клинических синдромов у больных с различными фенотипами ацетилирования Клинические синдромы
Быстрый фенотип
Медленный фенотип
Разница, дни
Р
Интоксикация
4,8±0,27
5,9±0,49
1,1
<0,05
Тонзиллярный
6,26±0,28
7,5±0,39
1,24
<0,01
5±0,21
6,5±0,49
1,5
<0,01
Регионарный лимфаденит
Таблица 3. Индукция N-ацетилтрансферазы на фоне базисной терапии и добавления к ней ксимедона Группы больных
Тип ацетилирования
Фракция дозы ГИНК до начала лечения, % (1)
Фракция дозы ГИНК по окончанию лечения, % (2)
Индукция, %
Быстрый
3,63±0,39
4,93±0,93
39±2,61
Медленный
11,57±0,73
8,15±0,94
45±4,23
Быстрый
4,25±0,28
5,18±0,6
нет
Медленный
10,27±0,75
6,59±1,01
62,5±9,08
Сравнения
Основная
(табл. 2). У больных с рецидивирующим течением, фибринозно-некротической формой ангины, а также в группе мужчин, у которых чаще регистрировался медленный ФА, установлена достоверно большая длительность заболевания, чем в
группах пациентов с преобладанием быстрого ФА (больные первичной, лакунарной ангиной, женщины). Возможно, медленный метаболизм лекарственного препарата в организме сопровождается снижением его терапевтического эффек-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
115
та, что проявляется увеличением длительности заболевания, сохранением S. pyogenes в организме и формированием рецидивирующего течения ангины. Имеются также сведения о побочном действии лекарств, главным образом, у медленных ацетиляторов [12, 8]. Исследования показали, что в группе сравнения в периоде реконвалесценции имеется тенденция к увеличению скорости ацетилирования среди больных с медленным ФА (индукция 45±4,23%), но без достижения значений фармакокинетических параметров тест-препаратов, характерных для быстрых ацетиляторов (табл. 3). В группе быстрых ацетиляторов процессы индукции составили 39±2,61%. В то же время в основной группе после курса лечения ксимедоном мы не выявили индукцию в группе быстрых ацетиляторов — наоборот, произошло ингибирование активности фермента у 35% пациентов. У медленных ацетиляторов индукция N-ацетилтрансферазы составила 62,5±9,08% и к концу лечения привела к типизации многих медленных ацетиляторов в быстрые. Вероятно, в данном случае имеет место так называемая норма-реакция, когда стимулирование и так высокоактивного процесса блокируется по механизму обратной связи у быстрых ацетиляторов и, наоборот, происходит активация процессов ацетилирования в группе медленных ацетиляторов. Функциональное состояние системы микросомального окисления было изучено у 39 здоровых добровольцев и 32 больных стрептококковой ангиной. При фенотипировании активности цитохромов Р-450 в группе здоровых лиц имело место следующее соотношение ФО: быстрый — 20%, средний — 44% и медленный 36%. Преобладающим являлся средний ФО (рис. 2). При фенотипировании активности Р-450 в остром периоде заболевания у 17 (53,1%) больных ангиной регистрировался медленный ФО, у 11 (34,4%) — средний и у 4 (12,5%) человек — быстрый, что свидетельствовало о преобладании медленного фенотипа окисления (р<0,05). Расхождения между соотношением ФО в группе здоровых лиц и больных статистически достоверны (р<0,05, критерий χ2). В группе больных лакунарной
ИН Ф Е К Ц ИО Н Н Ы Е Б ОЛЕ З НИ
Рисунок 2. Соотношение фенотипов окисления в обследуемых группах
Примечание: 1 — здоровые (n=30); 2 — больные ангиной в острый период (n=32); 3 — больные основной группы в период ранней реконвалесценции (n=17); 4 — больные группы сравнения в период ранней реконвалесценции (n=15). Уровень значимости р<0,05, критерий χ2
Таблица 4. Длительность (в днях) ведущих клинических синдромов у больных с различными фенотипами окисления Клинический синдром
Быстрый Средний Медленный фенотип (1) фенотип (2) фенотип (3)
Р (1-2)
Р (2-3)
Р (1-3)
Интоксикация
4,9±0,22
4,3±0,33
5,2±0,36
>0,05 <0,05 >0,05
Тонзиллярный синдром
6,5±0,22
6,1±0,23
6,8±0,24
>0,05 <0,05 >0,05
Регионарный лимфаденит
6,4±0,24
5,4±0,22
6,2±0,26
<0,01 <0,05 >0,05
ангиной преобладал медленный ФО (у 50% больных), у 31,8% зарегистрирован средний и у 18,2% пациентов быстрый ФО. При фибринознонекротической ангине отсутствовали больные с быстрым ФО и возрастало число больных с медленным и средним ФО (до 60% и 40%). В группе женщин достоверно чаще регистрировался средний фенотип окисления (у 54,6% больных, p<0,05), в то время как в группе мужчин — медленный ФО (у 61,9% больных, p<0,05).
В периоде ранней реконвалесценции в группе сравнения (рис. 2) происходило уменьшение числа больных с медленным фенотипом до 37,5%, увеличение со средним ФО до 50% и сохранялось прежнее количество пациентов с быстрым ФО (12,5%). В основной группе на фоне лечения ксимедоном, наблюдалось перераспределение ФО таким образом, что их соотношение приближалось к соотношению биохимических фенотипов у здоровых людей (по 41,2% — медленный и средний фенотипы и 17,6% —
быстрый фенотип). Таким образом, включение ксимедона в комплексную патогенетическую терапию больных ангиной способствовало активации системы микросомального окисления и нормализации соотношений различных фенотипов окисления в группе реконвалесцентов ангины. У больных со средним ФО ведущие клинические синдромы купировались достоверно раньше, чем у больных с быстрыми и медленными ФО (табл. 4). По данным литературы, существует взаимосвязь между системой ацетилирования и микросомального окисления [6, 14]. Обследование здоровых лиц показало, что медленному ФО соответствует быстрый тип ацетилирования, быстрому ФО — медленный ФА. Для среднего ФО характерно равное распределение в сторону быстрого и медленного типов ацетилирования. В основной группе больных стрептококковой ангиной на фоне приема ксимедона наблюдалась индукция у лиц с медленным ФА с транформацией в быстрый фенотип, у лиц с медленным ФО — с переходом в средний фенотип. У лиц с быстрым фенотипом ацетилирования и окисления наблюдалась менее выраженная индукция. Полученные результаты подтверждают ранее установленное индукционное действие ксимедона на метаболические системы ацетилирования и микросомального окисления. Очевидно, ксимедон, влияя на активность ферментных систем биотрансформации, оказывал положительный эффект и на клиническое течение, что проявлялось достоверным сокращением длительности ведущих синдромов заболевания в основной группе в среднем на 1,5-2 дня (р<0,05) и более ранним выздоровлением пациентов. Выводы С целью персонализации лечения рекомендуется определение фенотипов окисления и ацетилирования у больных с тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины и проведение корригирующей терапии ксимедоном при медленных фенотипах ацетилирования и окисления. Список литературы вы можете запросить в редакции
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
116
И НФЕКЦ И О ННЫ Е БОЛЕЗ Н И
Хасанова Г.Р. ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Республиканский центр по борьбе и профилактике СПИД и инфекционных заболеваний МЗ РТ, г. Казань
Анемия хронического заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, анемия хронического заболевания, метаболизм железа, антиретровирусная терапия
Khasanova G.R. Kazan State Medical University, Kazan, Center of AIDS and Infectious Diseases of Ministry of Health of Tatarstan Republic
Anemia of chronic disease in HIV-patients Кeywords: HIV-infection, anemia of chronic disease, iron metabolism, antiretroviral therapy
Анемия часто сопутствует ВИЧинфекции. Данные о распространенности анемии в ВИЧ-популяции достаточно противоречивы. Ранее нами было установлено, что медиана времени развития анемии с момента диагностики ВИЧ-инфекции составляет 4 г. 156 дней [1]. Как известно, самой частой причиной анемии в популяции является дефицит железа. Соответственно, самым «популярным» методом лечения анемии является назначение препаратов железа, которое зачастую практикуется даже без лабораторной оценки статуса железа. В то же время у больных многими хроническими заболеваниями (в частности патологией почек, онкологическими заболеваниями) ведущую роль играет т.н. анемия хронического заболевания (АХЗ) [2, 3]. Для АХЗ, так же как и для железодефицитной анемии (ЖДА), типичны изменения метаболизма железа. Однако связаны они не с его дефицитом в организме, а с перераспределением, характеризующимся нормальным или даже избыточным накоплением железа в тканях на фоне низкого содержания в крови [4]. Назначение в такой ситуации препаратов железа бесполезно, а с
учетом их возможных побочных эффектов (дистрофия слизистой ЖКТ, высокий риск развития тяжелых, генерализованных бактериальных инфекций, гемосидероз и пр.) — даже опасным для жизни больного. Цель нашего исследования — определить роль АХЗ в структуре анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией для совершенствования диагностической и лечебной тактики анемии. Пациенты и методы Обследовано 86 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. Для диагностики анемии использованы критерии ВОЗ, определяющие пороговый уровень гемоглобина как 120 г/л для женщин и 130 г/л для мужчин [5]. 52,3% обследованных составили мужчины, 47,7% — женщины. Практически равное количество пациентов находилось на бессимптомной стадии и стадиях вторичных заболеваний 4а и 4б по классификации В.И. Покровского, 2001 г. Самыми распространенными клиническими маркерами иммунодефицита были рецидивирующие кандидозные поражения кожи и слизистых (наблюдались у 30,2%
Педиатрия / 2012 / Номер 1
117
пациентов) и различные формы туберкулеза (18,6%). Использовались биохимические методы определения концентрации сывороточного железа (СЖ) (тест-система Iron (Fe) rx-series, «RANDOX»), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) (тест-система Total iron-binding capacity, «RANDOX»), а также методы ИФА для количественного определения уровня ферритина (тест-система Ферритин-ИФА-БЕСТ, ЗАО «Вектор-Бест») и растворимых рецепторов трансферрина (РРТ) (реактив Human sTfR ELISA, BioVendor). Коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) высчитывался как отношение СЖ к ОЖСС. Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программ СТАТИСТИКА 7.0, SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Exell 2007. Результаты исследования и их обсуждение У 51,2 и 61,6% пациентов, соответственно, было выявлено снижение СЖ и КНТ ниже нормы, свидетельствующее о высокой распространенности дефицита функционального (сыво-
ИН Ф Е К Ц ИО Н Н Ы Е Б ОЛЕ З НИ
роточного) железа в популяции ВИЧинфицированных. Для дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ был применен модифицированный нами алгоритм Guenter Weiss, 2005 [4] . Изменения диагностического алгоритма заключались в следующем: 1) В отличие от автора дифференциальная диагностика проводилась всем пациентам с уровнем КНТ менее 0,20 (т.е. ниже нормальных значений), а в оригинальной методике — при КНТ ниже 0,16. 2) Авторы методики определяли отношение концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина только у пациентов с уровнем ферритина 30-100 нг/мл, тогда как пациенты с уровнем ферритина более 100 нг/ мл автоматически были отнесены ими к группе страдающих АХЗ. В исследуемой нами группе пациентов с уровнем ферритина больше 100 нг/мл были пациенты, у которых наблюдались несомненные клинико-анамнестические и лабораторные признаки ЖДА (проявления геморрагического синдрома, крайне низкие показатели сывороточного железа и пр.). В связи с этим во избежание диагностической ошибки мы расширили показания для определения РРТ, включив в исследуемую группу всех пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл. 3) При использовании оригинального алгоритма на последнем этапе из диагностического поиска выпадают пациенты с показателями отношения концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина от 1 до 2. В связи с этим мы сочли возможным использовать пограничные показатели «менее 1,5» и, соответственно, «более 1,5» вместо традиционно используемых «менее 1» и «более 2». Итоговый диагностический алгоритм анемий выглядел следующим образом (рисунок 1): На рисунке видно, что КНТ менее 0,2 был выявлен нами у 53 пациентов (62% пациентов исследуемой группы). У всех этих пациентов было проведено определение уровня ферритина.
Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной диаг-ностики АХЗ, ЖДА и сочетанного варианта течения анемии
Снижение уровня гемоглобина и наличие клинических или лабораторных признаков воспаления (86 чел.) Снижение КНТ менее 0,20 (53 чел.)
Уровень ферритина менее 30 нг/мл (16 чел.)
Уровень ферритина более 30 нг/мл (37 чел.)
РРТ/log ферритина более 1,5 (6 чел.)
РРТ/log ферритина менее 1,5 (31 чел.)
ЖДА + АХЗ
АХЗ
ЖДА
Показатель концентрации ферритина менее 30 нг/мл выявлен у 16 пациентов; всем этим пациентам установлен диагноз железодефицитной анемии, подтвержденный другими клиниколабораторными данными. У всех этих больных, за исключением двоих, получающих зидовудин или ставудин, наблюдались выраженные микроцитоз и гипохромия, т.е. признаки, характерные для ЖДА (одним из побочных эффектов зидовудина и ставудина является макроцитоз эритроцитов). Кроме того, у семерых больных этой группы имелись анамнестические и клинические признаки геморрагического синдрома (в т.ч., у двух — кровотечения из трофических язв, у двух женщин — дисфункциональные маточные кровотечения, у одного пациента — рецидивирующие кровотечения из геморроидальных вен, у одного — частые и обильные носовые кровотечения и у одного — кишечное кровотечение). У пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл было определено отношение РРТ к десятичному логарифму ферритина, при этом отношение менее 1,5 установлено у 31 пациента, отношение более 1,5 — у 6. Таким образом, в соответствии с вышеуказанным алгоритмом, пациенты с показателями КНТ менее 0,2 были разделены на подгруппы, по виду анемии следующим образом: больные с ЖДА — 16 человек (30,2%), с АХЗ — 31
Педиатрия / 2012 / Номер 1
118
человек (58,5%); в отношении 6 пациентов (11,3%) было сделано заключение о наличии у них сочетанного варианта анемии (ЖДА+АХЗ). Т.о., получилось, что в нашей выборке анемия хронического заболевания являлась преобладающей среди ВИЧ-инфицированных с показателями КНТ менее 0,2. Проанализирована частота разных видов анемии в группах пациентов с гендерными, клиническими и лабораторными различиями. Корреляция с полом не установлена. Чаще всего АХЗ диагностировалась в группе больных с легкой степенью анемии (показатели Нb≥90 г/л) — у 65,7% пациентов; тогда как нарастание степени тяжести анемии (снижение уровня Нb ниже 90 г/л) ассоциировалось с уменьшением относительного количества АХЗ до 44,4% и увеличением доли ЖДА. Свою самостоятельную роль в генезе анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции может играть, как сам вирус, напрямую воздействующий на процессы созревания и разрушения эритроцитов, так и образующиеся в процессе болезни провоспалительные цитокины.[6]. Мы проанализировали частоту АХЗ и ЖДА в подгруппах пациентов с различными уровнями вирусной нагрузки и иммуносупрессии (таблица 1). Обращает на себя внимание рост удельного веса АХЗ с увеличением вирусной нагрузки и с усугублением
И НФЕКЦ И О ННЫ Е БОЛЕЗ Н И
Таблица 1. Вид анемии у пациентов с различным уровнем вирусной нагрузки Уровень РНК ВИЧ менее 5000 коп/мл 5000-99.999 коп/мл более и равно 100.000 коп/мл
ЖДА n (%)
АХЗ N (%)
ЖДА+АХЗ n (%)
Всего n (%)
7 (41,2%) 7 (43,75%) 2 (10%)
7 (41,2%) 8 (50%) 16 (80%)
3 (17,6%) 1 (6,25%) 2 (10%)
17 (100%) 16 (100%) 20 (100%)
Таблица 2. Вид анемии у пациентов с различными степенями иммуносупрессии Количество СD4-клеток в 1 мкл
СD4 ≥500 СD4 от 200 до 499 СD4 <200
ЖДА n (%)
АХЗ N (%)
ЖДА+АХЗ n (%)
Всего n (%)
8 (61,5%) 6 (25%) 2 (12,5%)
5 (38,5%) 15 (62,5%) 11 (68,75%)
0 3 (12,5%) 3 (18,75%)
13 (100%) 24 (100%) 16 (100%)
Таблица 3. Вид анемии в зависимости от наличия оппортунистических инфекций Заболевание Кандидоз (n=23) Волосистая лейкоплакия языка (n=6) Туберкулез (n=11)
иммуносупрессии. Установлено, что в подгруппе пациентов без лабораторных признаков иммуносупрессии (СD4≥500) самым частым вариантом анемии была ЖДА (см. табл. 2). В подгруппе с умеренной и выраженной иммуносупрессией (СD4<500) чаще регистрировалась АХЗ. Соответственно, развитие АХЗ может быть обусловлено как влиянием собственно ВИЧ, так и оппортунистических заболеваний, развивающихся на фоне глубокой иммуносупрессии. Из таблицы видно, что у пациентов с различными оппортунистическими заболеваниями АХЗ встречалась значительно чаще, чем ЖДА. C учетом того, что решающую роль в патогенезе АХЗ при ВИЧ-инфекции играет воздействие на процессы созревания и разрушения эритроцитов как
ЖДА n (%)
АХЗ n (%)
ЖДА + АХЗ n (%)
2 (8,7%)
17 (73,9%)
4 (17,4%)
0
6 (100%)
0
2 (9,2%)
9 (81,8%)
0
самого вируса иммунодефицита человека, так и целого спектра образующихся в процесс болезни провоспалительных цитокинов, мы проанализировали влияние АРВТ на динамику показателей гемоглобина пациентов с «изолированной» анемией хронического заболевания, а также при ее сочетании с ЖДА (37 человек). 15 пациентам из 37 (40,5%) по клинико-лабораторным показаниям была назначена антиретровирусная терапия (АРВТ). Динамика уровня гемоглобина этих пациентов представлена на рисунке 2. Из рисунка видно, что назначение АРВТ ассоциируется с динамичным ростом уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания. Статистически значимое повышение
Педиатрия / 2012 / Номер 1
119
уровня гемоглобина в группе зарегистрировано через 6 месяцев после начала терапии. На фоне АРВТ анемия разрешилась у семи пациентов (46,7%). У оставшихся 8 пациентов анемия на фоне приема АРВТ не купировалась; тем не менее у всех отмечена положительная динамика уровня гемоглобина. Интересно, что все пациенты с нормализацией гемоглобина на фоне АРВТ получали зидовудин или ставудин — препараты, считающиеся потенциально токсичными для костного мозга. У всех пациентов этой подгруппы диагностирована анемия хронического заболевания. Проведенное исследование позволило продемонстрировать основную, доминирующую роль АХЗ в структуре анемий у ВИЧ-инфицированных больных с низким уровнем КНТ. Развитие
НЕ ГИЯ ИНВР Ф ЕОКЛЦОИО Н Н Ы Е Б ОЛЕ З НИ
Рисунок 2.
АХЗ обусловлено, видимо, как прямым цитопатогенным эффектом самого вируса иммунодефицита человека на процессы эритропоэза, так и опосредованным воздействием цитокинов, образующихся в ходе развития болезни, в т.ч. на фоне различных оппортунистических инфекций. С учетом высокой частоты АХЗ, особенно у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 200 в мкл и/или с симптомокомплексом оппортунистических заболеваний нецелесообразно эмпирическое назначение
препаратов железа. Их использование возможно только после исследования показателей метаболизма железа у пациентов с уровнем КНТ менее 0,2 и ферритина менее 30 нг/мл. Во всех остальных случаях для решения вопроса о проведении такого рода терапии необходимо определять соотношение РРТ/log ферритина. АРВТ, несмотря на свою потенциальную гемотоксичность, способствует улучшению показателей гемоглобина у всех больных с анемией хронического заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Степанова Е.Ю., Хасанова Г.Р., Анохин В.А., Биккинина О.И., Головин Е.В. Вероятность развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. — Инфекционные болезни 2010; 8(3): 9-12. 2. Locatelli F., Andrulli S., Memoli B, et al. Nutritional-inflammation status and resistance to erythropoietin therapy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006; 2: 991-998. 3. Rizzo J.D., Lichtin A.E., Woolf S.H. et al. Use of epoetin in payients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American society of clinical oncology and the American society of hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107. 4. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. New Engl J Med 2005; 352: 1011-1023. 5. Zon L.I., Arkin C., Groopman J.E. Hematologic manifestations of the human immunodeficiency virus (HIV). Semin Hematol 1988; 25: 208-219. 6. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Inv 2004; 113 (9): 12711276.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
120
НЕВРОЛОГИЯ
Lavon H., Tal D., Kaminski-Graif G., Hershkovitz D., Shupak A. Motion Sickness and Human Performance Laboratory, Israel Naval Medical Institute, Israel Defense Forces Medical Corps, Haifa, Israel
Vestibular evoked myogenic potentials and saccular plasticity in divers Comment in Aviat Space Environ Med. 2011 Jan;82(1):65; author reply 65-6.
Introduction: Otolith function, which is dependent on linear velocity and acceleration, may be expected to change in underwater divers, who are submerged in a medium that is denser than air. The purpose of the present study was to examine possible changes in the sacculocollic reflex of professional divers and to investigate whether there might be diving-induced adaptation of the saccular response. Methods: We used the vestibular evoked myogenic potential (VEMP) response to evaluate saccular function in 12 professional divers shortly after a dive and after an interval of at least 24 h. The control group consisted of 12 matched non-divers. Wave latencies and amplitudes, asymmetry ratio, and the response threshold were compared between the groups. Results: Statistically significant shortening of N23-wave latency was found in the divers compared with the control group. The mean +/— SE were 22 +/— 0.1 and 22.1 +/— 0.7 ms early and late after a dive in the divers group vs. 24.5 +/— 0.5 ms in the control group. No significant differences were found in any of theVEMP parameters between the early and late post-dive recordings. Discussion: We suggest that the reduction in N23 latency reflects long-term adaptation of the sacculocollic reflex to underwater conditions. Increased sensitivity of the reflex is required to compensate for the decrease in linear velocity and acceleration, resulting in reduced stimulation of the otolith organ.
Лавон Х., Тал Д., Камински-Граиф Г., Гершковиц Д., Шупак А. Лаборатория нейрофизиологии и изучения укачивания при движении, Военно-медицинский университет Израиля (ВМУИ), медицинский корпус обороны, Хайфа, Израиль
Вызванные вестибулярные миогенные потенциалы и гибкость дайверов Комментарий в журнале Aviat Space Environ Med., 2011 Янв; 82 (1): 65; ответ автора 65-6.
Введение: Функция отолитового аппарата, которая зависит от линейной скорости и ускорения, может измениться у подводных пловцов, находящихся в веществе плотнее воздуха. Цель данного исследования — изучение возможных изменений в саккуло-цервикальном рефлексе профессиональных дайверов и установление возможности адаптации саккульной реакции при занятиях подводным плаванием. Методы: Мы использовали реакции вызванных вестибулярных миогенных потенциалов (ВВМП) для оценки саккульной функции у 12 профессиональных дайверов сразу после плавания и через минимум 24 часа. Контрольная группа состояла из 12 людей, не занимающихся дайвингом. Группы сравнили по амплитуде и латентности волн, коэффициенту асимметрии, пороговым значениям реакции. Результаты: Было зафиксировано статистически значимое укорочение латентности волны N23 у дайверов по сравнению с контрольной группой. +/- значение среднеквадратической погрешности составило 22 +/-0.1 и 22.1 +/- 0.7 ms сразу после дайвинга и по истечении времени у дайверов и 24.5 +/- 0.5 в контрольной группе. В параметрах измеренных ВВМП отличий между результатами сразу после дайвинга и по истечении времени не было найдено. Обсуждение: Мы предполагаем, что укорочение латентности N23 отражает долговременную адаптацию саккулоцервикального рефлекса к подводным условиям. Требуется повышенная чувствительность рефлекса для компенсации понижения линейной скорости и ускорений, что приводит к уменьшенной стимуляции отолита. Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
121
НЕ ВР О Л О ГИЯ
Р.А.Алтунбаев Казанский государственный медицинский университет ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Варианты острой поясничной боли в общеклинической практике R.A. Altunbaev Kazan State Medical University
Acute low back pain types in clinical practice Больные с болями в области поясницы (поясничной болью — ПБ) — одни из наиболее частых в повседневной работе неврологов и врачей общей практики. Любой врач, пользующий пациента с болями в пояснице, прежде всего ставит перед собой вопрос: каков генез болей и какова патология, дающая о себе знать болевыми проявлениями? При этом нужно иметь в виду, что поясничные боли могут иметь локальный или отраженный характер. Наиболее ответственной и требующей достаточной общеврачебной эрудиции задачей является исключение отраженного генеза ПБ при заболеваниях внутренних органов. Отраженные боли, по сути своей вторичные, могут возникать, например, при следующих заболеваниях: • аневризма, тромбоз грудного или брюшного отдела аорты; • патология забрюшинного пространства; • урологическая патология; • патология ЖКТ (особенно панкреатит); • гинекологическая патология и др. Каждое из этих заболеваний сопровождается теми или иными характерными симптомами: нарушением центральной гемодинамики, повышением температуры тела, дизурией, болями в животе, отсутствием связи проявления и выраженности боли при движениях в позвоночнике. Все эти симптомы
«кричат» о себе и должны быть выявлены при первом осмотре пациента, что обеспечит правильное диагностическое и терапевтическое ведение пациента. Другая категория вторичных поясничных болей связана с наличием вертебрального локального фокуса при некоторых общих соматических заболеваниях. В этих случаях патологические явления локализуются в самом позвоночном столбе — в его опорных образованиях (чаще костно-хрящевых, суставных, связочных), моторных структурах (мышцах с фасциями, сухожилиях) и — достаточно редко — невральных структурах (спинном мозге и менингеальных оболочках, корешках спинномозговых нервов и образованных ими периферических нервов). Такие вторичные локальные боли могут сопровождать, к примеру, следующие болезни: • бактериальный или туберкулезный спондилит, дисцит; • паравертебральный, эпидуральный абсцесс; • первичные опухоли и метастазы в позвоночник, миеломная болезнь; • остеопороз, гиперпаратиреоз, болезнь Педжета; • болезнь Бехтерева, прочие спондилоартриты; • инфекционные радикулиты (например, при бруцеллезе), миозиты. Иная категория поясничных болей — первичные боли, не связанные с патоло-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
122
гией внутренних органов и соматическими заболеваниями с вертебральным патологическим локусом.
Определение первичных поясничных болей Первичные поясничные боли — это острое или хроническое заболевание, имеющее определяющий патологический фокус (дисфункциональный, дистрофический, неинфекционно-воспалительный при микротравматизации) в опорных, моторных и невральных структурах позвоночного столба и проявляющееся болевыми и другими нарушениями в области поясницы, таза и ног.
Причины первичной ПБ разнообразны и имеют вертебральные, паравертебральные и эктравертебральные локусы, нередко патогенетически взаимодействующие. Этиологическое разнообразие (мультифакторность) ПБ не дает возможности найти ей морфологическую или патологическую «прописку»: в части случаев это суставы с их дистрофическими изменениями (спондилоартроз, «фасеточный» синдром), в других — мышцы с болезненными локальными уплотнениями («триггеры»
НЕВРОЛОГИЯ
при миофасциальных болях, фибромиалгии), активизирующимися среди прочих обстоятельств при изменении функционального состояния нервной системы, хронической усталости, в третьих — межпозвонковые диски с их дистрофическими и грыжевыми изменениями, часто оказывающими патологическое воздействие на спинномозговые нервы или спинной мозг и нарушающие их функции и т.д. При этом для ПБ как нозологии часто невозможно установить ранг важности определенных анатомических образований и их патологических изменений, как и их патогенетическую очередность. Это положение оказывается справедливым и при лечении конкретных пациентов, когда терапевтическое воздействие имеет неспецифический характер или направлено на несколько патогенетических элементов. Существовавшая долгие годы парадигма остеохондроза позвоночника, рассматривающая его в качестве универсальной схемы вертеброгенных поражений нервной системы, не смогла определить наиболее полно общие типы ПБ и ЛИ, характеризующие их течение, клиническое неврологическое наполнение, изменения функциональных возможностей. Вместе с тем в общей врачебной и неврологической практике имеется потребность в представлении таких типов, это позволило бы разделить больных по тяжести их состояния и особенностям клинических проявлений, что способствовало бы в целом адекватному диагностическому, лечебно-организационному и экспертному выбору. В представленной статье предпринята попытка определить наиболее общие варианты ПБ, характеризующие в целом болевые проявления, их течение, изменения статики и динамики позвоночного столба, невральные нарушения, а также функциональные возможности сидения, стояния, ходьбы и движений в ноге. При клиническом обследовании оценивались следующие клинические особенности: Локализация боли (ЛБ). Определялось наличие болевых явлений в пояснице, крестце, ягодице, задних или передних поверхностях бедра и голени, стопе. От-
мечалось доминирование боли в пояснице (люмбалгия) или ноге (ишиалгия). Движения, воспроизводящие боль (ДБ). Учитываются направления движений в пояснице, провоцирующие боль: сгибания или разгибания, боковые наклоны. Определяется тест Ласега. Развитие и течение болей (ТБ). Имели значение внешний провоцирующий обострение или дебют фактор, темп появления и нарастания болей, стойкость болей и темп их регресса. Вертебральная дисфункция (ВД). Оценивался характер деформации позвоночного столба: уменьшение физиологического лордоза или кифозирование поясницы, сколиоз, гиперлордоз. Учитывалось функциональное состояние мышц позвоночника: адекватность и равномерность распределения их тонуса, наличие болезненных мышечных уплотнений. Выявлялись ограничения активных и пассивных движений в пояснице, тазовом поясе, тазобедренном суставе. Невральные нарушения (НН). Определяется наличие, выраженность и стойкость радикулярных, невральных и спинальных дефицитарных нарушений. Двигательные дисадаптации (ДД). Констатируются связанные с болями нарушения сидения, стояния, ходьбы различной выраженности. В практике выявляется большое многообразие вариантов ЛБ, ДБ, ТБ, ВД, НН, ДД и их сочетаний. Вместе с тем можно обозначить значительно меньшее число типов клинических проявлений болезни, в каждом из которых доминируют те или иные рассмотренные особенности, представляющие собой некое существенное ядро болезни. Это ядро болезни сочетает в себе поясничную боль или люмбоишиалгию (как неотъемлемую ее суть) с наиболее характерным клиническим признаком, как бы «лицом» болезни. С учетом этих характерных признаков определяются следующие типы ПБ: ТИП 1. ОСТРОЕ ЛЮМБАГО Тип 1 А. Острая ПБ с быстрым регрессом без выраженных двигательных дисадаптаций. (ПБ возникают неожиданно, интенсивные, быстро достигают максимума, сочетаются с непродолжи-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
123
тельными умеренными двигательными расстройствами, относительно быстро регрессируют). ЛБ. Наиболее типичная локализация — поясница, крестец. ДБ. Движения в пояснице ограничены при сгибании или, реже, при разгибании, особенно в первые часы и дни, затем — прогрессивно восстанавливаются до начального объема. Выражен симптом Ласега с болевым фокусом в пояснице и крестце. ТБ. Боли возникают после непривычной нагрузки, неловкого движения, травмы поясницы или крестца, переохлаждения. Время их возникновения — непосредственно после неблагоприятного воздействия или через несколько часов. Своего максимума боли достигают быстро и также относительно быстро — в течение нескольких дней — регрессируют. ВД. На фоне максимально выраженных болей — сглаженность лордоза или кифоз, иногда — сколиоз, реже — гиперлордоз. Заметно повышение тонуса паравертебральных мышц, уменьшающееся по мере стихания болей. НН. Как правило, не выявляются. ДД. В первые часы и дни болезни имеются значимые трудности передвижения, при этом самообслуживание возможно. Наиболее неудобная поза — сидя. Тип 1 Б. Острая ПБ с быстрым регрессом с выраженными двигательными дисадаптациями. (ПБ возникают неожиданно, интенсивные, быстро достигают максимума, сочетаются с непродолжительными выраженными двигательными расстройствами, относительно быстро регрессируют). ЛБ. Наиболее типичная локализация — поясница, крестец, иногда — ягодица. ДБ. Движения в пояснице значительно ограничены болью при сгибании или (и) разгибании, боль выражена в первые часы и дни, затем движения постепенно восстанавливаются до начального объема. Выражен симптом Ласега с наибольшим болевым фокусом в пояснице, крестце и ягодице. ТБ. Боли возникают после особенной непривычной нагрузки, неловкого дви-
НЕ ВР О Л О ГИЯ
жения, травмы поясницы или крестца, переохлаждения. Боли возникают сразу после неблагоприятного воздействия или через несколько часов. Своего максимума боли достигают быстро и регрессируют в течение 1-1,5 недели. ВД. На фоне максимально выраженных болей — сглаженность лордоза или кифоз, сколиоз, реже — гиперлордоз. Кифоз часто не исчезает в положении лежа, что заставляет даже в постели использовать вынужденные позы. Заметно значительное повышение тонуса паравертебральных мышц, нередко асимметричное, уменьшающееся по мере стихания болей. НН. Как правило, не выявляются. ДД. В первые часы и дни болезни вынужденная необходимость постельного режима, значительные трудности вставания с постели. ТИП 2. ЛЮМБАЛГИЯ С МЕДЛЕННЫМ РЕГРЕССОМ Тип 2 А. Подострая ПБ с медленным регрессом с нарушением сгибания в пояснице. (ПБ чаще появляются после неадекватного физического усилия, нарастают в течение нескольких дней, сохраняются относительно продолжительно, сочетаются с торпидными нарушениями позвоночной статики и преимущественным нарушением сгибания в пояснице). ЛБ. В начальном периоде обострения — поясница, крестец, ягодица, в последующем — боли могут распространяться в ягодицу, верхние отделы задней поверхности бедра. ДБ. В период стабилизации болей проявляется главный провоцирующий их фактор — сгибание в пояснице. Симптом Ласега умеренно выражен с болевым фокусом в пояснице и ягодице. ТБ. Боли возникают исподволь, нарастают постепенно, достигнув максимума, сохраняются продолжительное время. В части случаев боли этого типа являются продолжением затянувшегося люмбаго (боли типа 1). В анамнезе часто имеются указания на хроническое течение ПБ с обострениями. ВД. Изменения статики позвоночника — сколиоз, сглаженность лордоза или кифоз медленно регрессируют с течением обострения. Движения в пояснице
ограничены в наибольшей степени при сгибании. НН. Как правило, не выявляются. ДД. Больной использует позы и приемы, разгружающие позвоночник. Наиболее тяжелопереносимые положения — сидя и стоя. Тип 2 Б. Подострая ПБ с медленным регрессом с нарушением разгибания в пояснице. (ПБ чаще появляется после перетруживания, переохлаждения, нарастает подостро, сохраняется продолжительно, сочетается с торпидными нарушениями позвоночной статики с преимущественным нарушением разгибания в пояснице и вторичными миалгическими зонами в спине). ЛБ. В начальные периоды обострения — поясница, крестец, в последующие периоды присоединяются боли в передней поверхности бедра. ДБ. С самого начала проявления болей обнаруживается главный провоцирующий их фактор — разгибание в пояснице. Симптом Ласега отрицательный или легко выражен с болевым фокусом в пояснице и крестце. ТБ. Часто имеются указания на хроническое течение ПБ с обострениями после перетруживания, особенно при работе согнувшись, переохлаждения. Боли возникают подостро, нарастают медленно, сохраняются продолжительное время. ВД. Изменения статики позвоночника — гиперлордоз, сколиоз, реже — сглаженность лордоза или кифоз остаются стойкими продолжительное время. Тонус и трофика паравертебральных мышц повышены, определяются миалгические зоны проксимальнее и дистальнее поясницы — в области грудопоясничного перехода и ягодичных мышц. Движения в пояснице при сгибании и — больше — при разгибании ограничены умеренно, но стойко. НН. Как правило, не выявляются. ДД. Больному требуется «разминка» для уменьшения болей. Наиболее тяжело переносимые положения — продолжительные сидение и стояние. ТИП 3. НЕРАДИКУЛЯРНАЯ ЛЮМБОИШИАЛГИЯ Тип 3 А. Острая или подострая ЛИ без признаков поражения спинно-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
124
мозговых корешков. (ПБ длительно сохраняется, сочетается с торпидными болевыми миофасциальными нарушениями в ноге). ЛБ. Боли, как правило, начинаются с поясницы, затем переходят на ягодицу, заднюю или наружную (реже переднюю) поверхность бедра и иногда голени. Поясничные боли при этом сохраняются, но постепенно с ними начинают конкурировать боли в ноге. Определяются миалгические зоны в бедре и голени. ДБ. Боли проявляются при движении в пояснице, особенно при сгибании. Симптом Ласега умеренно выражен с максимальным болевым фокусом в пояснице и ягодице. ТБ. Часто в анамнезе несколько обострений ПБ, последние могли иметь ишиалгический компонент. Общая тенденция течения болей в настоящем обострении — их монотонный характер и постепенная дистализация. ВД. Изменения статики позвоночника — сглаженность поясничного лордоза или кифоз, легкий сколиоз. Движения в пояснице ограничены, особенно при латерофлексии в больную сторону. НН. Люмбоишиалгия может особенно проявляться в зоне того или иного дерматома, имитируя псевдорадикулярные боли. ДД. Больной испытывает боли при продолжительном сидении, стоянии, ходьбе, часто также и в покое, во время ночного сна. Тип 3 Б. Острая или подострая ишиалгия без признаков поражения спинномозговых корешков. (Ишиалгия — доминирующая локализация болей, длительно сохраняется, сочетается с торпидными болевыми миофасциальными нарушениями в ноге). ЛБ. Боли, как правило, сразу начинаются с ягодицы, задней или боковой поверхности бедра, затем переходят на заднюю или переднюю поверхность голени. Поясничные боли могут иметь место, но они незначительные, уступают в интенсивности ишиалгии и выявляются при активном расспросе и осмотре. ДБ. Боли проявляются при сгибании в пояснице, движении в тазобедренном суставе, особенно приведении бедра. Симптом Ласега умеренно выражен
НЕВРОЛОГИЯ
с максимальным болевым фокусом в ягодице и бедре. ТБ. В анамнезе могут быть указания на ПБ или ЛИ. Общая тенденция течения болей в настоящем обострении — их перемежающийся характер. ВД. Изменения статики позвоночника незначительные или отсутствуют. Движения в пояснице ограничены при сгибании в связи с болью, вызванной растяжением ишиокруральных мышц. НН. Люмбоишиалгия может сочетаться с легкой гиперестезией в зоне того или иного дерматома, имитируя радикулярные симптомы раздражения — псевдорадикулярные боли. ДД. Больной использует позы и приемы, разгружающие больную ногу. Наиболее трудное положение — стоя, иногда боли могут усиливаться в ночное время. Тип 4. РАДИКУЛЯРНАЯ «ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ» ЛЮМБОИШИАЛГИЯ Тип 4 А. Острая или подострая ЛИ с радикулярным поражением с благоприятным течением. (Равномерно протекающая ЛИ, сочетающаяся с корешковым расстройством в поясничном и (или) крестцовом дерматомиотоме). ЛБ. Боли начинаются с поясницы, затем переходят на ягодицу, заднюю или наружную поверхность бедра (реже на переднюю поверхность) и голени. Поясничные боли по своей выраженности конкурируют с болями в ноге. ДБ. Боли проявляются при сгибании, разгибании в пояснице, а также при латерофлексии в сторону больной ноги. Симптом Ласега выражен с максимальным болевым фокусом в пояснице и ягодице. ТБ. В анамнезе часто имелись несколько обострений ПБ, ЛИ. Общая тенденция течения болей в настоящем обострении — их четкий люмбоишиалгический характер и наличие фаз прогрессирования, стабилизации и регресса. ВД. Умеренно выраженный сколиоз носит компенсаторный характер и служит цели переноса центра тяжести тела в здоровую сторону для «разгрузки» больной ноги. НН. Парез мышц ноги легкий или умеренный. Люмбоишиалгия, как пра-
вило, сочетается с гипестезией в зоне того или иного дерматома. ДД. Больной испытывает боли при продолжительном сидении, стоянии, ходьбе. Движения в пояснице ограничены, особенно при латерофлексии в больную сторону. Тип 4 Б. Острая или подострая ишиалгия с радикулярным поражением с благоприятным течением. (Равномерно протекающая ЛИ сочетающаяся с корешковым расстройством в поясничном или крестцовом дерматомиотоме и преимущественной локализацией боли в ноге). ЛБ. Боли, как правило, сразу начинаются с ягодицы, задней поверхности бедра, затем переходят на заднюю поверхность голени. Поясничные боли уступают в интенсивности острым ишиалгическим болям и не достигают степени выраженности последних. ДБ. Боли проявляются при сгибании, разгибании в пояснице, а также при латерофлексии в сторону больной ноги. Симптом Ласега выражен с максимальным болевым фокусом в ягодице и бедре. ТБ. В анамнезе есть указания на обострения ПБ или ЛИ. Общая тенденция течения болей в настоящем обострении — их четкий ишиалгический характер и наличие фаз прогрессирования, стабилизации и регресса. ВД. Изменения статики позвоночника умеренные. Движения в пояснице ограничены при сгибании в связи с болью, вызванной растяжением ишиокруральных мышц. НН. Парез мышц ноги от легкого до выраженного. Люмбоишиалгия может носить нейропатический характер и сочетается с гипестезией в зоне того или иного дерматома. ДД. Больной использует позы и приемы, разгружающие больную ногу, сгибая ногу в тазобедренном и коленном суставе. Наиболее трудное положение — стоя и при ходьбе. ТИП 5. ТЯЖЕЛАЯ РАДИКУЛЯРНАЯ ЛЮМБОИШИАЛГИЯ Тип 5 А. Радикулярная ЛИ с выраженными торпидными расстройства-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
125
ми вертебральной статико-динамики и (или) двигательными дисадаптациями. (Тяжело протекающая ЛИ, сочетающаяся с выраженным моно- или би-радикулярными расстройствами в пояснично-крестцовых дерматомиотомах, требующая, как правило, нейрохирургического лечения). ЛБ. Боли начинаются с поясницы, затем переходят на ягодицу, заднюю или наружную поверхность бедра и голени. Иногда боли сразу проявляют себя как люмбоишиалгические. Поясничные боли сохраняются выраженными на протяжении длительного времени. ДБ. Боли проявляются при сгибании, разгибании в пояснице, а также при латерофлексии в сторону больной ноги. Симптом Ласега выражен с максимальным болевым фокусом в пояснице. ТБ. В анамнезе часто имелись несколько обострений ПБ, ЛИ, характер течения которых чаще оказывается прогредиентным. Течение болей в настоящем обострении отличает их длительный нестихающий характер. ВД. Выраженный сколиоз не компенсирует боли, частый кифоз в пояснице на высоте клинических проявлений не исчезает в положении лежа. Движения в пояснице значительно ограничены. НН. Парез мышц ноги от легкого до выраженного. Люмбоишиалгия может носить нейропатический характер и сочетается с гипестезией в зоне того или иного дерматома. ДД. Больной испытывает боли в любом положении. Сидение, стояние, ходьба значительно ограничены или невозможны. Тип 5 Б. Радикулярная или полирадикулярная ЛИ с выраженными двигательными нарушениями в ноге, тазовыми нарушениями, двигательными дисадаптациями. (Тяжело протекающая ЛИ сочетающаяся с выраженным би- или полирадикулярными (в т.ч. двусторонними) расстройствами в дерматомиотомах конского хвоста, тазовыми расстройствами, требующими, нейрохирургического лечения). ЛБ. Боли начинаются с поясницы или как люмбоишиалгические, нередко дву-
НЕ ВР О Л О ГИЯ
сторонние. Поясничные боли сохраняются актуальными на протяжении длительного времени. При присоединении радикуломиелоишемических проявлений боли часто стихают. ДБ. Боли проявляются при сгибании, разгибании в пояснице, а также при латерофлексии в сторону больной ноги. Симптом Ласега выражен с максимальным болевым фокусом в пояснице, ягодице и ноге. ТБ. В анамнезе часто имелись несколько обострений ПБ, ЛИ. Настоящее обострение, как правило, вызвано воздействием механического фактора: поднятием тяжести, неловким движением в позвоночнике. Течение болей в настоящем обострении нестихающее, астенизирующее больного. ВД. Выраженный сколиоз или кифоз не компенсируют боли, не исчезают в положении лежа, определяется блок при попытке движений в пояснице. НН. Выявляются би- или полирадикулярные нарушения, нередко двусторонние. У некоторых больных возможны тазовые нарушения, что требует незамедлительного обращения к нейрохиургической помощи. Парез стопы, как правило, выраженный. Люмбоишиалгия носит нейропатический характер, может сочетаться с нейрососудистыми расстройствами в ноге. ДД. Больной занимает вынужденное положение в постели. Сидение, стояние, ходьба чаще невозможны. ТИП 6. ЛЮМБАЛГИЯ С ДОМИНИРОВАНИЕМ ПСИХИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ Тип 6 А. ПБ как проявление депрессии или других нарушений психики. (ПБ или ЛИ без актуальной органической причины, сочетающаяся с измене-
ниями психики и не поддающаяся лечению непсихотропными средствами). ЛБ. Боли могут локализоваться чаще в пояснице или ноге и сохраняются на протяжении длительного времени. Фокус боли может быть строго локальным или переменчивым. ДБ. Боли мало связаны с движением в пояснице, хотя возможны умеренные боли при сгибании и разгибании. Симптом Ласега может быть отрицательным или умеренно положительным с болевым фокусом в пояснице. ТБ. Боли продолжительные, имеют умеренный, но постоянный характер. В анамнезе депрессивные или невротические расстройства. Выявляются расстройства эмоций или других психических составляющих. Часты семейные или профессиональные проблемы. ВД. Изменения вертебральной статики минимальны или отсутствуют. Движения в пояснице минимально ограничены или в полном объеме. НН. Как правило, отсутствуют. ДД. Боли не связаны с обычными провоцирующими физическими факторами. Тип 6 Б. ПБ как проявление симуляции или аггравации (рентного поведения) (Длительно протекающая неремиттирующая ПБ или ЛИ, как осознанная пациентом форма приобретения социальных выгод). ЛБ. Боли демонстрируются чаще как люмбоишиалгические или поясничные и предъявляются на протяжении длительного времени. Фокус боли чаще постоянный. ДБ. Боли показательно связаны с движением в пояснице, хотя возможны умеренные боли при сгибании и разги-
бании. Симптом Ласега отрицательный или — в случае осведомленности пациента — ложноположительный с болевым фокусом в пояснице или ноге. ТБ. Боли продолжительные, носят неремиттирующий характер. В анамнезе выраженные проявления ЛИ, в том числе и радикулярные. Нынешнее обострение также могло начинаться как органическое, но его отличает длительное неуменьшающееся проявление болей. Часты профессиональные проблемы и высказываемые пациентом требования продления больничного листа или получения инвалидности. ВД. Демонстрируемые изменения вертебральной статики весьма показательны: сколиоз, нередко альтернирующий, максимально выражен в момент осмотра. Движения в пояснице ограничены в той или иной степени во всех направлениях. НН. Как правило, отсутствуют. Возможны последствия бывшей в прошлом радикулопатии в форме снижения ахиллова рефлекса, гипестезии в одном или двух дерматомах. ДД. Чаще демонстративные нарушения ходьбы, стояния, сидения. Не всегда заключение о типе ПБ у конкретного пациента можно сделать в начальных этапах обострения. Это связано с тем, что, проявившись одним типом, по мере течения болезнь приобретает новое «лицо». При этом смена варианта ПБ идет от первых типов к последним. Данное обстоятельство учтено в предложенном делении вариантов ПБ, где с увеличением нумерации связано утяжеление клинических проявлений. Предложенная систематика острой ПБ и ЛИ может быть полезной в диагностической, терапевтической и экспертной клинической практике.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
126
НЕВРОЛОГИЯ
Р.А.Алтунбаев Казанский государственный медицинский университет ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Физические механизмы вертеброгенных корешковых повреждений у больных с нейропатической люмбоишиалгией R.A. Altunbaev Kazan State Medical University
Physical mechanisms of vertebrogenic radicular pain in patients with neuropathic lumbar ischialgia Корешковые повреждения при дистрофической патологии позвоночника составляют большую долю причин болевых и других клинических проявлений у больных с дорсопатиями. Признание роли дегенеративно-дистрофических вертебральных изменений как причины заболевания связано с накоплением большого количества научных фактов об изменениях в различных структурах позвоночника (Борисевич А.И., 1980; Schmorl G., Junghans H., 1932; Laredo J.D., Bard M., 1988; Vergauwen S. et al., 1997). Вторично страдающие корешки спинномозговых нервов исследованы в работах, описывающих патологические (Ochoa J., Fowler T.J., Gilliatt R.W., 1972; Saifuddin A., Mitchell R., Taylor B.A., 1999), патофизиологические (Sjostrand J. et al., 1978; Lomen-Hoerth C., Aminoff M.J., 1999), клинические проявления (Попелянский Я.Ю., 1974; Иваничев Г.А., 1986; Богданов Э.И., 1989; Хабиров Ф.А., 1991; Lewit K., 1978; Jeanneret B., Frey D., Scharen S., 1998; Kader D.F., Wardlaw D., Smith F.W., 2000; Vroomen P.C., de Krom M.C., Knottnerus J.A., 2000) корешковых расстройств. Изучены анатомические и физиологиче-
ские обстоятельства, обеспечивающие резис тентность корешков к механическому повреждению (Sunderland S., 1978; Rydevik B., Lundborg G., Bagge U., 1981; Karantanas A.H., 1998; Maher C.O., Henderson F.C., 1999). Было определено, что причины механического повреждения корешков разно образны (Бротман М.К., 1975) и соответствуют разнообразию структурных и патологических образований позвоночника (Динабург А.Д., 1967; Beattie P.F. et al., 2000). Возможно, неоднородны и виды механического повреждения корешков, подвергающихся внешнему воздействию столь же не однообразно, как и дистальные отрезки периферических нервов (Эсбери А.К., Джиллиатт, 1987). Многообразие причинных структурно-патологических вертебральных фак торов (Jonsson B., Tufvesson A., Stromqvist B., 1999), видов их механического и иного воздействия на невральные образования ПК, форм патологических корешковых нарушений, тем или иным образом закономерно предопределяет различие клинических проявлений. Эти закономерности часто логически неуловимы и в каждом случае ставят перед кли-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
127
ницистом задачу объяснить, почему схожие по их представленности вертебральные патологические изменения вызывают различные по степени выраженности и течению проявления, и наоборот: схожая у разных больных клиника связана с различной по характеру и выраженности структурной патологической вертебральной и радикулярной патологией. В связи с этим заслуживает особого внимания изучение закономерностей формирования и проявления вертеброгенной патологии периферической нервной системы. Очевидно, что успехи в этом направлении должны быть связаны с новыми техническими возможностями интроскопии, в частности МРТ и КТ, а также с совершенствованием хирургической техники (Dawson E., Bernbeck J., 1998; Chataigner H., Onimus M., Polette A., 1998). Получившие широкое распространение в последние годы методы МРТ и КТ (Шмырев В.И., Шевелев И.Н., Васильев П.П., 1999; Акберов Р.Ф, Радзевич С.Л., 2001; Milette P.C. et al., 1999; Beattie P.F., 2000 и др.) открыли новые возможности в изучении вертебральной патологии и вертеброгенных по-
НЕ ВР О Л О ГИЯ
ражений нервной системы. С помощью лучевой визуализации были уточнены и детализированы патологические состояния, связанные со стенозированием позвоночного и корешкового каналов, изменениями МПД и связочного аппарата, эпидуральной клетчатки, изменениями ДМ и нервных корешков (Бокарев В.С., Савченко А.П., Терновой С.К., 1989; Weiss Th., 1983; Bradley W.G., 1999). Для изучения закономерностей вертеброгенных менинго-радикулярных поражений успешно используются возможности непосредственной визуализации при хирургических вмешательствах на позвоночнике (Асс Я.К., 1971; Бротман М.К., 1975; Шульман Х.М., 1980; Daneyemez M., 1999 и др.). Это имеет важное фундаментальное значение как верификация in vivo результатов лучевой визуализации. В настоящем исследовании представлены результаты обследования 367 пациентов с вертеброгенными радикулярными синдромами поясничнокрестцового уровня. Из них 135 пациентов были прооперированы в связи с тяжелым течением радикулярных поражений (5-й тип люмбоишиалгии согласно классификации, представленной нами ранее — Алтунбаев Р.А., 2003). Все больные были обследованы с помощью МРТ или КТ. По результатам интраоперационной ревизии состояния поясничных и крестцовых корешков, а также нейровизуализации определено, что спинномозговые корешки в области их хода в дуральном мешке или во внемешковой (экстрасаккальной) части до выхода из межпозвонкового отверстия (нерв Нажотта) подвергаются воздействию со стороны различных структурных патологических факторов позвоночного канала разнообразными механическими способами.
корешка вместе с находящимися в его составе волокнами подвергается минимальной деформации (рис. 1).
2. Более заметным является такое смещение корешка, при котором фиксированный в проксимальной и дистальной точках прикрепления корешок подвергается растяжению (рис. 2). Такой вариант наиболее часто также связан с дисковой грыжей. 3. Следующим по объемности воздействия на корешок является его обхват с частичным защемлением. Такой вариант изменений возможен при воздействии грыжевого выпячивания межпозвонкового диска или воспалительно измененной эпидуральной клетчатки. При этом деформируется определенная часть поперечника корешка (рис. 3).
Рисунок 1. Смещение корешка с минимальным натяжением (заштрихованным схематически показан повреждающий фактор; округлый поперечник корешка смещен и минимально деформирован в части дуги (показано пунктиром)
Рисунок 3. Обхват с частичным защемлением корешка (заштрихованным схематически показан повреждающий фактор; округлый поперечник корешка частично обхвачен им и защемлен; в результате корешок деформирован в части дуги (показано пунктиром)
Рисунок 2. Смещение корешка с растяжением (заштрихованным схематически показан повреждающий фактор; округлый поперечник корешка смещен и в результате растяжения деформирован в части дуги (показано пунктиром)
1. Наименьшим по интенсивности воздействия можно считать одностороннее воздействие на корешок с минимальным его смещением. Причиной такого изменения может выступить грыжа межпозвонкового диска, а также утолщенная желтая или задняя продольная связка. При этом поперечник
4. Полный обхват корешка на ограниченном участке его длины (иногда спайкой эпидуральной клетчатки) может привести к удавлению корешка (рис. 4).
Педиатрия / 2012 / Номер 1
128
НЕВРОЛОГИЯ
Рисунок 4. Удавление корешка (заштрихованным схематически показан повреждающий фактор; округлый поперечник корешка значительно сужен в зоне удавления в сравнении с неизмененной частью (показано пунктиром)
5. Ущемление корешка возникает на небольшом ограниченном участке его длины (иногда спайкой эпидуральной клетчатки) при прижатии острой по форме структурой к твердому плоскому образованию (например, суставным отростком к стенке корешкового канала) (рис. 5). Рисунок 6. Сдавление корешка (заштрихованным схематически показан повреждающий фактор; округлый поперечник (показан пунктиром) корешка значительно сплющен от сдавления)
части позвоночного канала или его латеральной части — корешкового канала) приводит к передавливанию корешка (рис. 7). Рисунок 7. Передавливание корешка (заштрихованным схематически показан передавливающий фактор; округлый поперечник корешка значительно уменьшен на участке повреждения в сравнении с первоначальной формой (показано пунктиром)
Следующие варианты корешковых изменений связаны с одновременным двусторонним воздействием на него. Рисунок 5. Ущемление корешка (заштрихованным слева схематически показан острый повреждающий фактор, прижимающий корешок к твердой структуре справа; округлый поперечник корешка значительно сжат в зоне ущемления в сравнении с неизмененной частью (показано пунктиром)
6. Стеснение корешка на ограниченном участке его длины между двумя плотными образованиями (например, пролапсом межпозвонкового диска и желтой связкой) приводит к сдавлению корешка (рис. 6).
7. Стеснение корешка на более протяженном участке его длины, сочетающее циркулярный обхват с компримированием плотными образованиями (например, в условиях стеноза центральной
Педиатрия / 2012 / Номер 1
129
8. Комбинированным воздействием на корешок, направленным вдоль и поперек его хода, сочетающим его растяжение и передавливание, оказывается скручивание корешка. Такой вариант обнаруживается при приложении действующих сил в точках фиксации корешка, например, воздействии грыжи межпозвонкового диска на мешок твердой мозговой оболочки с ротационным смещением одной из ее корешковой манжетки (рис. 8). Некоторые из представленных способов механического повреждения могут быть идентифицированы с помощью МРТ или КТ. Получены следующие лучевые эквиваленты вышеописанных механизмов. Изменения экстрасаккальной порции корешка, связанные с воздействием на него патологически измененных интра-
НЕ ВР О Л О ГИЯ
вертебральных образований, заключались в смещении (дислокации), сдавлении (компрессии) корешка этими образованиями, а также спаянии (агрегации) и слиянии (конгломерации) корешка с ними. Рисунок 8. Скручивание корешка (заштрихованным схематически показан скручивающий фактор; округлый поперечник корешка деформирован с пережатием в центральной зоне (пунктиром показана зона изменения поперечника корешка).
А. Смещение (дислокация) корешка вызывалось односторонним воздействием на него, например, выпячивания межпозвонкового диска (рис. 9) или артротически измененного суставного отростка. Корешок в этом случае занимал асимметричное по отношению к контралатеральному корешку положение. Рисунок 9. Смещение корешка пролапсом диска (показано стрелкой) Уровень LY-SI. Б-ая А., 25 лет.
Визуализационный вариант смещения соответствует минимальному смещению, смещению с растяжением и скручиванию корешка. Б. Сдавление (компрессия) корешка обусловливалось двусторонним воздействием на него плотных элементов ПК, например, прижатием пролабированным МПД к суставному отростку или желтой связке. Обычно округлый поперечник корешка в этом случае принимал овальную форму (рис. 10).
Визуализационный вариант спаяния соответствует обхвату с защемлением корешка. Г. Слияние (конгломерация) корешка характеризовалось его неразличимостью среди значительно измененных образований ПК, например, при большом пролапсе МПД, «раздавливающем» корешок, или в слу чае значительных уплотнений окружающей корешок эпидуральной клетчатки (рис. 12).
Рисунок 10. Сдавление корешка (указан непрерывной стрелкой) между пролапсом диска и суставным отростком (прерывистые стрелки) Уровень LIY-Y. Б-ая М., 32 лет.
12. Слияние корешка (указан стрелкой) с секвестрированными массами межпозвонкового диска Уровень LIY-Y. Б-ая З., 53 года.
Визуализационный вариант сдавления соответствует сдавлению или ущемлению корешка. В. Спаяние (агрегация) корешка заключалась в тесном прилегании его к плотным образованиям ПК, в том числе и к уплотнениям эпидуральной клетчатки, и появлении в определенной части окружности корешка спаек между ним и этими образованиями (рис. 11).
Рисунок 11. Спаяние корешка (показано непрерывной стрелкой) с уплотнениями эпидуральной клетчатки (прерывистые стрелки). Уровень LY-SI. Б-ой Х., 51 год.
Визуализационный вариант слияния может соответствовать удавлению, обхвату с защемлением, сдавлению, ущемлению, а также передавливанию корешка. Учитывая дефицит публикаций, соотносящих закономерности вертебральных и невральных нарушений с клиническими проявлениями, предпринятое исследование может иметь прикладное значение в связи с развитием хирургической техники. Достижения в этой области позволят эффективнее проводить минимальные хирургические вмешательства при дистрофической патологии поясничного отдела позвоночника (Мусалатов Х.А. и др., 1996), использовать микрохирургическую и эндоскопическую лазерную дискэтомию (Мусалатов Х.А., 1994; Candi A. еt al., 1993), микродекомпрессию при стенозе позвоночного канала (Weiner B.K., Walker M., Brower R. S., McCulloch J.A., 1999) и другой патологии позвоночника и связанных с ней менингорадикулярных поражений.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
130
КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ
Рекомендации Европейского общества кардиологов/ Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS) по ведению пациентов с дислипидемиями Авторы/Комиссия по изучению вопроса: Альберико Л. Катапано (Председатель EAS) (Италия), Зелько Рейнер (Председатель ESC) (Хорватия), Гай Де Бакер (Бельгия), Ян Грэхем (Ирландия), Мария-Рита Таскинен (Финляндия), Олов Виклунд (Швеция), Стефан Эджуолл (Норвегия), Эдуардо Алегрия (Испания), М. Джон Чапман (Франция), Пол Дюрингтон (Великобритания), Серап Эрдин (Турция), Джулиан Халькокс (Великобритания), Ричард Хоббс (Великобритания), Джон Кйекшус (Норвегия), Паскаль Перрон Феларди (Италия), Габриэль Риккарди (Италия), Роберт Ф. Сторей (Великобритания), Дэвид Вуд (Великобритания)
Подготовлено при поддержке Европейской Ассоциации Кардиоваскулярной профилактики и реабилитации (EACPR). Комиссия ESC по практическому руководству 2008–2010 и 2010–2012 гг.: Жерон Бакс (Председатель комиссии 2010–2012) (Нидерланды), Алек Ваханиан (Председатель комиссии 2008–2010) (Франция), Анжело Ауриччио (Швейцария), Гельмут Баумгартнер (Германия), Клаудио Чекони (Италия), Вероника Дин (Франция), Кристи Дитон (Великобритания), Роберт Фагард (Бельгия), Герасимос Флиппатос (Греция), Кристиан Фанк-Брентано (Франция), Дэвид Хасдай (Израиль), Ричард Хоббс (Великобритания), Арно Хойс (Нидерладнды), Питер Кирни (Ирландия), Джухани Кнуути (Финляндия), Филиппе Коль (Бельгия), Тереза МакДонах (Великобритания), Сирил Мулин (Франция), Дон Польдерманс (Нидерланды), Богдан Попеску (Румыния), Зелько Рейнер (Хорватия), Удо Сехтем (Германия), Пэр Антон С рнс (Норвегия), Микаль Тендера (Польша), Адам Торбики (Польша), Панос Вардас (Греция), Петр Видимский (Чешская Республика), Стефан Виндекер (Швейцария). Рецензенты: Кристиан Фанк-Брентано (Координатор комиссии по рецензиям) (Франция), Дон Польдерманс (Коррдинатор-помощник) (Нидерланды), Гай Беркенбум (Бельгия), Жаклин де Грааф (Нидерланды), Оливьер Дескампс (Бельгия), Нина Готчева (Болгария), Кэтрин Гриффит (Великобритания), Гидо Франческо Гида (Италия), Сади Гулек (Турция), Яков Хенкин (Израиль), Курт Хьюбер (Австрия), И. Антеро Кесаньеми (Финляндия), Джон Лекакис (Греция), Атаносиос Дж. Манолис (Греция), Педро Маркес-Видаль (Швейцария), Луис Масана (Испания), Джон МакМюррей (Великобритания), Мигель Мендес (Португалия), Зураб Пагава (Грузия), Терье Педерсон (Норвегия), Ева Прескотт (Дания), Китерия Рато (Португалия), Джузеппе Розано (Италия), Сюзана Санс (Испания), Антон Сталенхоф (Нидерланды), Лейл Токгозуглу (Турция), Маргус Вигима (Эстония), M.E. Виттекок (Нидерланды), Хосе Луис Заморано (Испания).
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
131
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ артериальная гипертония АД артериальное давление АКШ аортокоронарное шунтирование АЛТ аланиновая трансаминаза АСБ атеросклеротическая бляшка АСТ аспарагиновая трансаминаза Апо А аполипопротеин А Апо В аполипопротеин В вч СРБ С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом ГЛП гиперлипидемия ГМГ-КоА гидроксиметил глутарил коэнзим А ГТГ гипертриглицеридемия ГХС гиперхолестеринемия ДЛП дислипидемия ЖК жирные кислоты ЖКТ желудочно-кишечный тракт ИМ инфаркт миокарда ИМТ индекс массы тела КПФ каскадная плазмафильтрация КФК креатинфосфокиназа ЛВП липопротеиды высокой плотности ЛНП липопротеиды низкой плотности ЛОНП липопротеиды очень низкой плотности ЛП липопротеиды ЛПИ лодыжечно-плечевой индекс Лп(а) липопротеид (а) ЛпАФЛ-А2 липопротеидассоциированная фосфолипаза А2 ЛПП липопротеиды промежуточной плотности МИ мозговой инсульт МС метаболический синдром МСКТ мультиспиральная компьютерная томография НЖК насыщенные жирные кислоты НК никотиновая кислота ОКС острый коронарный синдром ОХС общий холестерин ПНЖК полиненасыщенные жирные кислоты САД систолическое артериальное давление СГХС семейная гиперхолестеринемия СД сахарный диабет СЖК секвестранты желчных кислот СН сердечная недостаточность ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ССР сердечно-сосудистый риск ТГ триглицериды ТИА транзиторная ишемическая атака ТИМ толщина комплекса интима-медиа ФР факторы риска ХМ хиломикроны ХС холестерин ХС ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности ХС – не ЛВП холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности (атерогенный) ХБП хроническая болезнь почек ХПН хроническая почечная недостаточность ЧСС частота сердечных сокращений FDA Food and Drug Administration (Американский комитет по контролю за пищевыми продуктами и средствами медицинского назначения)
Педиатрия / 2012 / Номер 1
132
КАРДИОЛОГИЯ
1.Введение Со времени выпуска IV пересмотра Российских рекомендаций «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» прошло три года. Отрадно отметить, что за это время наметилась тенденция по снижению смертности от ССЗ в нашей стране. В настоящее время показатель смертности от ССЗ, по данным Роскомстата, составляет 75З на 100 тысяч населения (рис. 1). Следует, однако, признать, что по этому показателю мы существенно отстаем от развитых стран мирового сообщества, где в среднем он составляет 150-200 человек на 100 тысяч населения. В 2011 году выпущены Европейские рекомендации по коррекции нарушений липидного обмена под эгидой Европейских обществ кардиологии и атеросклероза. В них нашли отражение последние достижения в области профилактики, диагностики и терапии атеросклероза. Прежде всего, существенно изменилась оценка категорий риска. В частности, всех больных с клиническими проявлениями атеросклероза в настоящее время рекомендуется относить к категории очень высоко-
го риска. Это в свою очередь привело к переоценке значений целевого уровня ХС ЛНП для каждой категории риска. В новом варианте рекомендаций возможности шкалы SCORE в оценке риска существенно расширились. В шкалу наряду с прежними параметрами, введен параметр уровня ХС ЛВП, что позволяет более точно оценивать риск ССЗ. Также, шкала SCORE дает возможность рассчитать величину относительного сердечно-сосудистого риска у лиц моложе 40 лет, более точно оценить степень риска у больных с СД и риск не только фатального исхода, но и развития ИБС. Существенное место в рекомендациях отводится дополнительным методам обследования с целью выявления атеросклероза, протекающего без клинических проявлений. Речь идет в первую очередь о внедрении в клиническую практику методов ультразвукового дуплексного сканирования сонных артерий, МСКТ для оценки кальциноза коронарных артерий и ряда других неинвазивных методов оценки состояния сосудистой стенки. Что касается биохимических маркеров атеросклероза, то в Европейских
Рис. 1. Динамика снижения смертности от ССЗ в России с 2001 по 2011 г. Данные Росстата.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
133
рекомендациях важная роль отводится определению ХС ЛВП и повышенного уровня ТГ в качестве маркеров атерогенной ДЛП, в особенности у больных с СД и МС. С другой стороны, во многих ведущих клиниках мира все чаще стали определять новые лабораторные параметры в качестве дополнительных маркеров сердечно-сосудистого риска: вч СРБ, ЛпАФЛ А-2, апобелки Апо А-1, апо В-100, Лп(а). Важное место в Европейских рекомендациях уделяется терапии дислипидемии. Терапия статинами остается основным подходом для нормализации липидного обмена и достижения целевого уровня ХС ЛНП. Очерчена ниша для других гиполипидемических препаратов. Существенно расширен раздел, касающийся коррекции нарушений липидного обмена в различных группах населения; в последней версии приводятся особенности диагностики и терапии нарушений липидного обмена у больных с периферическим атеросклерозом, СД, с ХПН, с ревматоидным артритом, перенесших операцию по трансплантации сердца и др. С учетом изложенного, решено отразить перечисленные изменения
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Таблица 1. Классификация рекомендаций. Рекомендуемое Класс вмешательство, вид терапии несомненно полезны и I эффективны Рекомендуемое Класс вмешательство скорее IIa полезно и эффективно. Рекомендуемое Класс вмешательство скорее не IIb полезно, чем эффективно. Польза, эффективность рекомендуемого вмешательства, терапии Класс не подтверждена в III исследованиях и в некоторых случаях может принести вред.
Таблица 2. Уровень доказанности в рекомендациях.
Уровень А
Данные получены из нескольких рандомизированных клинических исследований
Уровень В
Данные основываются на результатах одного рандомизированного исследования или нескольких нерандомизированных исследований.
Уровень С
Рекомендуемые методы основаны на соглашении экспертов, отдельных клинических наблюдениях, на стандартах оказания медицинской помощи.
* Все таблицы адаптированы из рекомендаций «ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias» European Heart Journal Vol 32 Number 14 July 2011 с разрешения.
Таблица 3. Факторы риска развития атеросклероза Факторы риска Возраст
Мужчины > 40 лет, Женщины > 50 лет или с ранней менопаузой
Курение
Вне зависимости от количества
Артериальная гипертония
АД≥140/90 мм рт.ст. или постоянный прием антигипертензивных препаратов
Сахарный диабет 2 типа
Глюкоза натощак >6,0ммоль/л (110мг/дл)
Раннее начало ИБС у ближайших родственников (отягощенная наследственность)
Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия у мужчин в возрасте < 55 лет, у женщин < 65 лет
Семейная гиперлипидемия по данным анамнеза.
IIа, IIb и III типы ДЛП
Абдоминальное ожирение
Объем талии: у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см, или индекс массы тела ≥ 30 кг/м2
Хроническое заболевание почек*
ХПН со снижением СКФ < 60 мл/мин. или гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, пиелонефрит, структурные патологии почек**
* Риск развития ИБС в 2-4 раза выше при снижении СКФ< 60 мл/мин./1,73 м2; в 4-10 раз — при СКФ 15-29 мл/мин./1,73 м2;, в 10-50 раз— при СКФ <15 мл/мин./1,73 м2 или при применении гемодиализа (Schiffrin EL,Lipman ML,Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation 2007;116:85-97). ** Пациентов с СКФ ≥60 мл/мин./1,73 м2 следует рассматривать как здоровых при отсутствии следующих заболеваний почек: персистирующая протеинурия или гематурия (или обе), микроальбуминурия у пациентов с диабетом, структурные заболевания почек, такие как поликистозная болезнь почек у взрослых или рефлюксная нефропатия.
в Российских рекомендациях по коррекции ДЛП, что должно способствовать повышению уровня профилактики и медикаментозной терапии у пациентов с нарушениями липидного обмена, как одного из важнейших факторов развития атеросклероза и его осложнений. 2. Класс и уровень доказанности рекомендаций. Рекомендации должны помочь практическим врачам принять правильные решения в различных клинических ситуациях. Для этого важно ориентироваться в классе рекомендаций и уровнях доказанности каждого из рекомендуемых вмешательств. В таблицах 1 и 2 приведены классификация, по которой
Педиатрия / 2012 / Номер 1
134
оцениваются рекомендации и уровень их доказанности. 3. Обследование пациентов и оценка риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Современный алгоритм обследования состоит из следующих основных этапов: ● выявление клинических проявлений атеросклероза; ● определение липидного профиля и других биохимических маркеров атеросклероза; ● оценка уровня ССР; ● проведение неинвазивных, инструментальных методов обследования для уточнения степени ССР.
КАРДИОЛОГИЯ
Скрининг с целью выявления ССЗ рекомендуется проводить у всех мужчин старше 40 лет, у всех женщин старше 50 лет.
Рис. 2. Шкала оценки риска SCORE. Риск развития сердечно-сосудистой смерти в ближайшие 10 лет.
Уже на этапе скрининга нужно выявить основные факторы риска развития атеросклероза и его осложнений (табл. 3). На первом этапе обследования собирается анамнез, во время которого выясняется наличие у пациента ИБС, АГ, СД, атеросклероза периферических артерий, СГХС, МС, ожирения, хронических заболеваний почек. При сборе семейного анамнеза особое внимание должно уделяться раннему проявлению ССЗ у родственников пациента 1-й линии родства (мужчины моложе 55 лет, женщины 65 лет). Физикальное обследование включает в себя: ● осмотр (липоидная дуга роговицы у лиц моложе 60 лет, ксантелазмы, ксантомы); пальпация основных магистральных артерий верхних и нижних конечностей, сонных артерий; ● определение характера пульса; ● аускультация сердца и магистральных сосудов; ● измерение АД; ● измерение окружности талии; ● регистрация ЭКГ в покое. Лабораторное обследование включает в себя: ● Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования (ОХС, глюкоза, креатинин). На этом этапе врач проводит предварительную оценку уровня ССР по шкале SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) и определяет, к какой категории риска относится пациент (рис 2). Настоящая шкала применяется в странах с высоким уровнем смертности от ССЗ (куда относится и Россия) и включает в себя оценку следующих факторов: возраст, пол, курение, уровни систолического АД и ОХС. Для оценки риска смерти пациента от сердечно-сосудистой патологии в ближайшие 10 лет следует выбрать колонку, в соответствии с полом, воз-
растом и статусом курения пациента. В найденной колонке следует отыскать ячейку, максимально соответствующую уровню систолического АД и уровню ОХС данного пациента. В зависимости от полученного значения пациента относят к определенной категории риска. Шкала SCORE позволяет определить не только вероятность смертельного события, но и оценить общий риск развития ИБС, исходя из того, что для мужчин риск развития ИБС примерно в три раза выше, чем риск развития смертельного исхода от ССЗ. Например, риск, оцениваемый в 5% смертельного исхода по шкале SCORE, трансформируется в
Педиатрия / 2012 / Номер 1
135
риск развития ИБС путем умножения на 3, то есть составит 15%; этот коэффициент у женщин равен 4. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений выше у больных с СД. Причем у женщин он выше в 5 раз, у мужчин в 3 раза по сравнению с лицами не имеющими СД. Следовательно, если по шкале SCORE риск фатального исхода оценивается, например в 5%, то для больных СД он выше в 5 раз у женщин и в 3 раза у мужчин и составляет, соответственно, 25% и 15%. Шкала SCORE предназначена для стратификации ССР у лиц без клинических проявлений атеросклероза.
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Рис. 3. Шкала оценки относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений для лиц моложе 40 лет.
У больных ИБС и другими ССЗ шкалу SCORE для оценки ССР применять не нужно, поскольку эти больные априорно относятся к категории очень высокого риска! Отдельная проблема возникает при оценке риска у молодых людей; у них низкий абсолютный риск может маскироваться высоким относительным риском развития ССЗ. Поэтому, в соответствии с рекомендациями Европейских обществ, таблица абсолютного риска дополнена таблицей относительного риска (рис 3). Представленная шкала отражает относительный риск по отношению к тому условному пациенту, риск которого оценивается как 1 — значение располагается в левой нижней ячейке левой колонки шкалы. Следовательно, у пациента, значение риска которого попадает в правую верхнюю ячейку правой колонки, отно-
сительный риск будет в 12 раз выше по сравнению с первым пациентом. Шкала может быть убедительным аргументом для лиц молодого возраста с высоким относительным риском следовать рекомендациям врача по изменению образа и мероприятиям, направленным на снижение ССР. 4. Категории риска. Оценка категории риска важна для выработки оптимального ведения пациента и для назначения адекватной терапии. В Европейских странах и в России выделяют 4 категории риска: очень высокий, высокий, умеренный и низкий риск. К категории очень высокого риска относятся пациенты: а) больные с ИБС и/или атеросклерозом периферических артерий,
ишемическим инсультом, подтвержденными диагностическими методами (коронароангиография, стрессэхокардиография, дуплексное сканирование артерий, МСКТ). б) пациенты, страдающие СД 2 или 1 типа с повреждением органов-мишеней и с микроальбуминурией. в) пациенты с умеренными или тяжелыми хроническими заболеваниями почек — скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73м2). г) пациенты с 10-летним риском сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE ≥ 10%. К категории высокого риска относятся пациенты с любым из следующих состояний: а) значительное повышение одного из факторов риска, например, выраженная ГХС или высокая АГ. б) с ССР по шкале SCORE — ≥5% и < 10%. К категории умеренного риска относятся пациенты с риском по шкале SCORE ≥ 1% и < 5%. Большинство людей среднего возраста в популяции относятся к этой группе. Именно у них чаще всего возможна либо переоценка, либо недооценка ССР. При оценке риска в этой группе необходимо учитывать такие факторы, как преждевременное развитие ССЗ в семье пациента, низкий уровень физической активности, абдоминальный тип ожирения, низкий уровень ХС ЛВП, повышенные уровни ТГ, вчCРБ, Лп(а), апо B. В этой группе,
Таблица 4. Классификация гиперлипопротеидемий (ВОЗ). Фенотип
Повышены липопротеиды плазмы
Повышен уровень липидов плазмы
Относительная частота распространения в %
I
ХМ
ТГ
<1
IIa
ЛНП
ХС
10
IIb
ЛНП и ЛОНП
ХС и ТГ
40
III
ЛПП
ТГ и ХС
<1
IV
ЛОНП
ТГ
45
V
ХМ и ЛПОНП
ТГ и ХС
5
Педиатрия / 2012 / Номер 1
136
КАРДИОЛОГИЯ
Таблица 5. Оптимальные значения липидных параметров (в ммоль/л) в зависимости от категории риска. Липидные параметры
В популяции (низкий риск)
Пациенты с умеренным риском
Пациенты с высоким риском
Пациенты с очень высоким риском
ОХС
<5,5
<5,0
<4,5
<4,0
ХС ЛНП*
<3,5
<3,0
<2,5
<1,8
ХС ЛВП**
муж.>1.0 жен.>1.2
муж.>1.0 жен.>1.2
муж.>1.0 жен.>1.2
муж.>1.0 жен.>1.2
ТГ
<1.7
<1.7
<1.7
<1.7
*Уровень ХС ЛНП (в ммоль/л) рассчитывается по следующей формуле Фридвальда: ХС ЛНП= ОХС – (ХС ЛВП+ТГ/2,2). Это основной показатель для определения целевого уровня терапии. Формулой Фридвальда можно пользоваться если уровень ТГ < 4.0 ммоль/л. **Чем выше уровень ХС ЛВП, тем ниже у пациента риск развития атеросклероза («отрицательный» фактор риска при значении 1.6 ммоль/л).
в первую очередь показано проведение дополнительных инструментальных методов обследования для выявления атеросклероза, протекающего без клинических проявлений. К категории низкого риска относятся пациенты с риском по шкале SCORE < 1%. Это, как правило, лица молодого возраста без отягощенной наследственности и в большинстве случаев не нуждающиеся в проведении специальных дополнительных методов обследования (см. Приложение 1). Для более точной оценки риска в сомнительных случаях рекомендуется провести дополнительные биохимические методы обследования. У пациентов, у которых при первичном обследовании выявлены повышенные цифры ОХС необходимо определить развернутый липидный профиль, который включает в себя помимо ОХС ТГ, липопротеиды низкой и высокой плотности и Лп(а). Определение липидного профиля позволит получить представление о типе гиперлипидемии у конкретного пациента. Типы гиперлипидемии в соответствии с классификацией ВОЗ представлены в таблице 3. Классификация ВОЗ не служит инструментом для постановки диагноза, но позволяет врачу определить риск развития атеросклероза в зависимости от типа гиперлипидемии.
Так IIа, IIb и III типы являются «атерогенными», в то время как I, IV и V тип чаще встречаются у лиц с СД 2 типа, МС и поэтому считаются относительно атерогенными. Выраженная ГТГ(> 10 ммоль/л) опасна развитием острого панкреатита. В таких случаях первостепенной задачей является снижение уровня ТГ. Оптимальные значения липидных параметров у пациентов различных категорий риска представлены в таблице 5. В таблице 6 представлены данные по доказанности оптимального целевого уровня ХС ЛНП у пациентов различных категорий риска. 5. Дополнительные биохимические маркеры и инструментальные методы оценки сердечно-сосудистого риска.
Нередко встречаются ситуации, когда, при формально нормальных липидных параметрах, у пациента налицо признаки атеросклероза, что ставит врача в затруднение в оценке категории риска. Низкий уровень ХС ЛВП - одна из таких проблем. Сегодня в Европейских рекомендациях уровень ХС ЛВП введен в шкалу SCORE отдельно для женщин и мужчин, что дает возможность более точно оценить риск пациента в зависимости от этого показателя (рис. 4, 5). Как видно из этих рисунков, для каждого значения риска, полученного при использовании общепринятых показателей (пол, возраст, статус курения, уровни ХС и систолического АД) добавление значения уровня ХС ЛВП существенно изменяет уровень риска
Таблица 6. Рекомендации, касающиеся целевых значений уровня Х-ЛНП при проведении лечения. Рекомендации
Класс
Уровень
У пациентов группы ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО риска целевой уровень ХС-ЛНП составляет < 1,8 ммоль/л (менее ~ 70 мг/дл) и/или, в случае невозможности его достижения, рекомендуется снизить уровень ХС-ЛНП на 50% от исходного значения.
I
A
У пациентов из группы ВЫСОГО риска целевой уровень ХС-ЛНП составляет < 2,5 ммоль/л (менее ~ 100 мг/дл).
IIa
A
У пациентов из группы УМЕРЕННОГО риска целевой уровень ХС-ЛНП составляет < 3,0 ммоль/л (менее ~ 115 мг/дл).
IIa
C
Педиатрия / 2012 / Номер 1
137
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Рис. 4. Показатель риска в зависимости от уровня ХС ЛВП у женщин по шкале SCORE.
Таблица 7. Целевые уровни ХС не-ЛВП в зависимости от категории риска. Категория ССР
Целевой уровень ХС не-ЛВП (ммоль/л)
Низкий риск
≤4,3
Умеренный риск
≤3,8
Высокий риск
≤3,3
Очень высокий риск
≤2,6
в сторону его повышения при низком значении ХС ЛВП, или снижения при повышенном значении ХС ЛВП. У лиц с уровнем ТГ≥2,3 ммоль/л рекомендуется определять уровень ХС, не связанного с ЛВП (ХС – не ЛВП): ХС – не ЛВП = ОХС – ХС-ЛВП. Целевой уровень этого показателя вычисляется прибавлением к целевому уровню ХСЛНП + 0,8 ммоль/л для соответствующих категорий риска (табл. 7). Другими важными биохимическими параметрами, отражающими состояние атерогенности плазмы являются: Лп(а),
ароВ -100, соотношение апопротеин В-100/апопротеин А-I (аро-В/аро-А), липопротеид ассоциированная фосфолипаза А2 (ЛпА ФЛ - А2). Лп(а) является липопротеидной частицей, в состав которой входит специфический апопротеин (а)-малое, который по своей химической структуре имеет сродство с плазминогеном и, следовательно, может вмешиваться в процесс физиологического фибринолиза, подавляя его, поэтому высокий уровень Лп(а) ассоциируется не только с риском развития атеросклероза, но
Педиатрия / 2012 / Номер 1
138
так же с риском атеротромбоза (ИМ, МИ). Лп(а) рекомендуется определять у лиц, с отягощенным семейным анамнезом по заболеваниям, связанным с атеротромбозом. В клинической практике при повышенной концентрации Лп(а) необходимо проводить терапию статинами до достижения целевого уровня ХС ЛНП. В случаях особо высокой концентрации Лп(а) прибегают к назначению никотиновой кислоты и специфической иммуносорбции Лп(а) (см разделы 6.2.2.2 и 8). Оптимальный уровень Лп(а), по данным Европейского консенсуса (2010 г.), у лиц высокого и очень высокого риска — <30 мг/дл, у лиц с умеренным риском — < 50 мг/дл. Уровень апопротеина В-100 отражает количество всех атерогенных частиц в плазме крови, поэтому считается более точным маркером атерогенного потенциала плазмы, нежели уровень ХС ЛНП. В то же время уровень Апо А отражает содержание антиатерогенных частиц в плазме крови. Соотношение аро-В/аро-А на том же основании, является более точным маркером, предсказывающим сердечно-сосудистые осложнения, нежели другие биохимические параметры. В эпидемиологическом исследовании INTERHEART это соотношение, превышающее единицу, было главным предиктором развития ИМ. Почему же эти два показателя не имеют рутинного применения? Немаловажное значение имеет традиция, в соответствии с которой на протяжении многих лет уровень ОХС является основным биохимическим маркером, характеризующим атерогенность плазмы. С другой стороны, во всех исследованиях, изучавших результаты гиполипидемической терапии, основным параметром контроля эффективности лечения был и пока остается уровень ХС ЛНП. Липопротеидассоциированннная фосфолипаза А2 (ЛпА ФЛ - А2) — фермент, который катализирует процесс гидролиза фосфолипидов в ЛНП. Показано, что высокий уровень активности ЛпА ФЛ – А2 может способствовать началу воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке, что ведет
КАРДИОЛОГИЯ
Рис. 5. Показатель риска в зависимости от уровня ХС ЛВП у мужчин по шкале SCORE. (Рисунки адаптированы c разрешения из «ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias»)
Таблица 8. Значения нормы для дополнительных биохимических маркеров (класс и уровень доказанности их определения в клинической практике) Показатель
Уровни нормальных значений
Класс и уровень доказанности
Лп(а)
≤ 50,0 мг/дл — для лиц умеренного и низкого риска <30 мг/дл — для лиц высокого и очень высокого риска
IIa (C)
АроВ
<80,0 мг/дл — для лиц высокого и очень высокого риска <100,0 мг/дл — для лиц умеренного и низкого риска
I (C)
АроВ-100/ АроА
<1
IIa (B)
ЛпА-ФЛА2
<210,0 нг/мл
IIb (C)
вчСРБ
<2 г/л
IIa (B)
к ее дестабилизации. Этот показатель пока не рекомендуется применять в широкой клинической практики из-за сложности проведения теста и его высокой стоимости.
В случаях, когда традиционные биохимические показатели находятся в пределах нормы, а у пациента имеются те или иные признаки субклинического или клинического атеросклеро-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
139
за, — проведение дополнительных биохимических тестов позволяет врачу более точно оценить риск и назначить адекватную этому риску терапию. СРБ. Из нелипидных биохимических маркеров риска важное значение имеет определение уровня СРБ, с помощью высокочувствительного метода (вч СРБ). При повышении его уровня и при наличии одного или нескольких других факторов риска общий риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивается, что дает основание отнести такого пациента к более высокой категории риска. В таблице 8 представлены значения нормы для дополнительных биохимических маркеров. Неинвазивные инструментальные методы выявления атеросклероза, протекающего без клинических проявлений, включают в себя: ● ультразвуковое определение толщины ТИМ сонных артерий; ● выявление АСБ в сонных артериях; ● определение жесткости сосудистой стенки с помощью таких параметров как ЛПИ и скорость пульсовой волны; ● определение коронарного кальция методом МСКТ. Детальное описание проведения перечисленных методов изложено в соответствующих руководствах и рекомендациях [2, 7]. В приложении 4 приведены основные нормативные показатели перечисленных методов инструментального обследования. 6. Терапия дислипидемий. В таблице 9 представлен алгоритм контроля уровня ХС-ЛНП в зависимости от категории риска. 6.1.Немедикаментозное лечение дислипидемий. Вес тела и физическая активность Так как избыточный вес, ожирение и абдоминальное ожирение способствуют развитию ДЛП, у таких пациентов следует уменьшить калорийность питания и увеличить расход энергии. Избыточный вес определяется при ИМТ>
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Таблица 9. Уровни ХС ЛНП (ммоль/л), при которых следует начинать терапию дислипидемии в зависимости от категории риска (данные Европейских рекомендаций 2011 г.) Уровень холестерина ЛНП (ммоль/л) Риск (SCORE), % <1.8
1.8-2.4
2.5-3.9
4.0-4.8
≥4.9
I/C
I/C
I/C
I/C
IIa/A
I/C
I/C
IIa/A
IIa/A
I/A
IIa/A
IIa/A
IIa/A
I/A
I/A
IIa/A
IIa/A
I/A
I/A
I/A
<1 низкий Класс/уровень ≥1 и <5 умеренный Класс/уровень ≥5 и <10 высокий Класс/уровень ≥10 очень высокий* риск Класс/уровень
Лечение не требуется Изменить образ жизни Изменить образ жизни и назначить липидснижающую терапию, если целевой уровень ХС-ЛНП не достигнут Изменить образ жизни и назначить липидснижающую терапию Изменить образ жизни и сразу назначить липидснижающую терапию * У больных с ОКС терапия статинами назначается в течение первых 4 дней пребывания в стационаре вне зависимости от уровня ХС-ЛНП.
25 <30 кг/м2 и ожирение при ИМТ> 30 кг/м2. Критериями абдоминального ожирения является окружность талии: у мужчин ≥ 94 см, у женщин ≥ 80 см. Для поддержания нормальной массы тела пациентам с ДЛП рекомендуются регулярные аэробные физические упражнениями умеренной интенсивности. Регулярная физическая активность ведет к снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС ЛВП, что, в свою очередь, сопровождается снижением АД, уменьшением инсулинорезистентности, улучшением функции эндотелия. Рекомендуемый уровень физической активности 30-45 минут 3-4 раза в неделю на фоне ЧСС = 6570% от максимальной для данного возраста. Максимальная ЧСС рассчитывается по формуле: 220 — возраст (лет). Больным с ИБС и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы режим тренировочных нагрузок подбирается индивидуально с учетом результатов нагрузочного теста. Физи-
ческая нагрузка также эффективна для коррекции метаболических нарушений и предотвращения СД 2 типа. Интенсивная физическая нагрузка (работа с отягощениями в спортзале) может спровоцировать миопатию у пациентов, принимающих статины. Пищевые жиры Рекомендуемое потребление общих жиров составляет 25-35% от общей калорийности. Для большинства людей такой широкий диапазон потребления жиров является приемлемым и зависит от индивидуальных особенностей. Количество насыщенных жиров в рационе у больных с ИБС не должно превышать 10%, а у пациентов с ГХС — 7% от общей калорийности. Более низкий уровень потребления животных жиров может привести к дефициту витамина Е, незаменимых ЖК, и к снижению уровня ХС ЛВП. Потребление ХС с пищей в идеале должно быть менее 200 мг в сутки.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
140
Углеводы и пищевые волокна. Потребление углеводов может варьировать от 45 до 55% от общей калорийности рациона. Потребление простых углеводов рекомендуется заменить сложными, т.е. продуктами, богатыми клетчаткой и имеющие низкий гликемический индекс (овощи, бобовые, фрукты, орехи, зерновые злаки). Алкоголь и курение. Алкоголь имеет выраженное влияние на уровень ТГ, поэтому пациентам с ГТГ следует максимально воздерживаться от употребления алкоголя. Умеренное потребление алкоголя показано при условии, что уровень ТГ не повышен. Однако больным с АГ, подагрой и ожирением употребление алкоголя следует строго ограничить. Злоупотребление алкоголем может спровоцировать миопатию или рабдомиолиз у пациентов, принимающих статины. Отказ от курения ведет к повышению уровня ХС ЛВП и снижает риск
КАРДИОЛОГИЯ
Таблица 10. Влияние изменения образа жизни на уровень липидов (адаптировано из Европейских рекомендаций 2012 г.) Выраженность эффекта
Уровень доказанности
Снижение потребления насыщенных жиров с пищей.
+++
A
Снижение количества транс-жиров.
+++
A
Увеличение в рационе продуктов, богатых пищевыми волокнами.
++
A
Снижение количества холестерина, поступающего с пищей.
++
B
+++
A
Снижение избыточной массы тела.
+
B
Использование продуктов, содержащих соевый белок.
+
B
Повышение уровня регулярной физической активности.
+
A
Добавление в рацион красного дрожжевого риса.
+
B
Прием добавок, содержащих поликозанол.
-
B
Снижение избыточной массы тела.
+++
A
Ограничение алкоголя.
+++
A
Снижение потребления моно- и дисахаридов.
+++
A
Увеличение уровня регулярной физической активности.
++
A
Снижение общего количества углеводов, поступающих с пищей.
++
A
Использование добавок, содержащих n-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
++
A
+
B
Снижение потребления транс-жиров
+++
A
Повышение уровня регулярной физической активности.
+++
A
Снижение избыточной массы тела.
++
A
Снижение количества углеводов, поступающих с пищей, и замена их на ненасыщенные жиры.
++
A
Умеренное употребление алкоголя.
++
B
Выбор продуктов из числа углеводов, содержащих большое количество пищевых волокон и обладающих низким гликемическим индексом.
+
C
Прекращение курения.
+
B
Снижение потребления моно- и дисахаридов.
+
C
Изменения образа жизни для снижения уровня ОХС и ХС-ЛНП.
Прием продуктов, обогащенных фитостеролами.
Изменения образа жизни для снижения уровня ТГ.
Замена насыщенных жиров моно- и полиненасыщенными жирами. Изменения образа жизни для повышения уровня ХС ЛВП.
+++ — общее соглашение об эффективности влияния на уровень липидов. ++ — менее выраженное влияние на уровень липидов; имеющиеся свидетельства / мнения специалистов указывают на эффективность мероприятий. + — противоречивые сведения; эффективность менее достоверно установлена. — мероприятия не эффективны или есть противоречия относительно их безопасности.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
141
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
ССЗ. Следует убедить больного прекратить курение. Простой алгоритм программы отвыкания от курения состоит из 4 принципов: • оценка степени привычки и готовности избавиться от нее; • объяснение вредных последствий привычки; • при необходимости назначение никотин заместительной терапии; • длительный контроль, предполагающий регулярное врачебное наблюдение и закрепление достигнутых результатов. Биологически активные добавки и специальные продукты питания Разработан ряд пищевых продуктов и добавок, которые рекомендованы лицам с ДЛП. К ним относятся продукты, обогащенные фитостеролами: жидкие маргарины, йогурт. Суточная норма потребления таких добавок составляет 2 грамма. Дополнительные рекомендации по диете, снижающей риск ССЗ.
Пища должна быть разнообразной, а калорийность — достаточной для поддержания оптимального веса тела. Пищевой рацион должен включать в себя употребление свежих фруктов и овощей (5 порций в день). Два, три раза в неделю в рацион рекомендуется включать рыбу (скумбрия, палтус, сардины, тунец, лосось, сельдь) богатые омега-3 ПНЖК. Потребление соли следует ограничить до 5 г в сутки за счет снижения потребления готовых продуктов, содержащих соль. Это ограничение особенно важно для пациентов с АГ. В таблице 10, а также в приложениях 2 и 3 приведены рекомендации по диете и изменению образа жизни для снижения ОХС и ХС-ЛНП. 6.2. Медикаментозная терапия дислипидемий. К средствам, корригирующим нарушения липидного обмена, относятся статины, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, фибраты, ниа-
цин и препараты, содержащие омега 3-ПНЖК. 6.2.1. Терапия пациентов с гиперхолестеринемией. 6.2.1.1. Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (статины). Статины являются основным классом лекарственных средств, которые применяются для лечения пациентов с гиперлипидемиями и атеросклерозом. За последние 15 лет проведены десятки рандомизированных клинических исследований со статинами. По их результатам было показано достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности независимо от пола, возраста, исходного уровня ХС. В настоящее время в РФ зарегистрировано 6 препаратов этого класса: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин и флувастатин. Лова-, симва- и правастатин получены в результате ферментации грибков, флувастатин, аторвастатин, розуваста-
Таблица 11. Сравнительная эффективность статинов по данным исследования STELLAR (Адаптировано с изменениями P. Jones et al., 2003). Доза статина
Розувастатин
Аторвастатин
Симвастатин
Правастатин
10 мг
-46%
-37%
-28%
-20%
20 мг
-52%
-43%
-35%
-24%
40 мг
-55%
-48%
-39%
-30%
80 мг
Нет данных
-51%
-46%
Нет данных
10 мг
-20%
-20%
-12%
-8 %
20 мг
-24%
-23%
-18%
-8%
40 мг
-26%
-27%
-15%
-13%
80 мг
Нет данных
-28%
-18%
Нет данных
10 мг
+8%
+6%
+5%
+3%
20 мг
+10%
+5%
+6%
+4%
40 мг
+10%
+4%
+5%
+6%
80 мг
Нет данных
+2%
+7%
Нет данных
ХС-ЛНП
Триглицериды
ХС-ЛВП
Педиатрия / 2012 / Номер 1
142
КАРДИОЛОГИЯ
тин полностью синтетические препараты. Механизм действия и фармакологические эффекты. Все статины ингибируют активность ГМГ-Ко-А редуктазы в разной степени. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с частью рецептора коэнзима А, с которой взаимодействует этот фермент. Ингибирование активности ГМГ-КоА редуктазы приводит к серии реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности ЛНП-рецепторов и, соответственно, ускорение катаболизма ХС-ЛНП. Статины обладают как липидными, так и нелипидными (плейотропными) эффектами, к которым относят ативоспалительное, антипролиферативное и антиоксидантное действие. Снижение уровня ХС-ЛНП зависит от дозы статина. Каждое удвоение дозы приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП на 6% (правило шести). Эффективность разных статинов по снижению уровня ХС-ЛНП неодинакова (табл. 11). Однако нужно учитывать, что у каждого пациента ответ на терапию статинами может быть различным. Влияние статинов на уровни TГ и ХС-ЛВП зависит от их исходных значений. Это связано с тем, что наряду со снижением уровня ХС-ЛНП, статины интенсифицируют процесс катаболизма ЛОНП и ЛПП, в составе которых есть ТГ. Статины снижают уровень ТГ в среднем на 15-20%. Влияние статинов на уровень ХСЛВП до конца не изучено. Оно может быть связано как с ингибированием активности белка, переносящего эфиры холестерина, так и с уменьшением пула частиц ЛОНП и ЛНП в плазме крови вследствие их усиленного катаболизма. В сравнительных исследованиях было показано, что розува-, симва- и флувастатин в большей степени повышают уровень ХС-ЛВП, чем другие статины. В целом, статины в низких и средних дозах повышают уровень ХС-ЛВП на 6-10% (табл. 11). Статины не влияют на уровень Лп (а).
Фармакокинетика статинов Основное место фармакологического действия всех статинов — печень. Статины активно связываются с белками плазмы (> 95%), за исключением правастатина (50%). Правастатин и розувастатин являются гидрофильными статинами, остальные-липофильными. Липофильность характеризует способность лекарства проникать в клетки с помощью пассивной диффузии. Минимальная экскреция статинов почками отмечается у аторвастатина и флувастатина. Это обстоятельство необходимо учитывать при назначении статинов больным с хроническими заболеваниями почек. Максимальный период полураспада в плазме крови у розувастатина (19 часов) и аторвастатина (14 часов), что объясняет их более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению с другими статинами. Влияние терапии статинами на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Результаты рандомизированных клинических исследований со статинами продемонстрировали достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности, как в исследованиях по первичной, так и вторичной профилактике. В этих исследованиях, которые длились не менее 5 лет, принимали участие свыше 100 000 пациентов. Снижение уровня ХС-ЛНП на монотерапии статинами сопровождалось достоверным уменьшением частоты осложнений атеросклероза, включая сердечнососудистую смерть, нефатальный и фатальный ИМ, МИ, периферический атеросклероз. Достоверное снижение общей смертности на терапии статинами было документировано в исследованиях по вторичной профилактике: 4S (симва 20-40), LIPID (права 40), HPS(симва 40), ASCOT-LLA (аторва 10), CARDS (аторва 10) PROVE IT-TIMI 22 и TNT (аторва-80) и по первичной профилактике — JUPITER — (розува 20), WOSCOPS — (права 20-40). Переносимость статинов и побочные эффекты. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин и более 30% современных
Педиатрия / 2012 / Номер 1
143
лекарственных средств метаболизируются через изоформу цитохрома Р450 CYP3A4, флувастатин — через изоформу 2С9, розувастатин — через изоформу 2С19. Побочные эффекты при лечении статинами редки и связаны, главным образом, или с повышением активности сывороточных трансаминаз или с развитием миопатии. Статины и печень. Биохимический мониторинг ферментов АСТ/ АЛТ остается основным критерием оценки функции печени во время терапии статинами. В настоящее время для оценки дисфункции печени так же рекомендуется определять прямой билирубин. Если активность АСТ/АЛТ >3 ВПН, статины нужно отменить. Если активность АСТ/АЛТ ≤ 3 ВПН, лечение можно продолжить с периодическим (один раз в 3 месяца) контролем ферментов. Если установлена четкая причинно-следственная связь повышения ферментов с приемом статина, тогда препарат нужно отменить и перейти на альтернативную терапию (эзетимиб). Пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом или жировым гепатозом с нормальным уровнем печеночных ферментов терапия статинами не противопоказана. Статины и мышечная система. В исследованиях 4S, LIPID, PROSPER, LIPS, HPS, ASCOT-LLA частота повышения КФК >10 ВПН с или без миопатий на фоне приема статинов встречалась в 0,17-0,27% случаев. По данным метаанализа среди 875000 пациентов, получавших статины, радбодмиолиз был зарегистрирован у 42 больных (0,005%). Риск развития миопатий и рабдомиолиза выше у лиц пожилого возраста, женщин, больных с почечной/печеночной недостаточностью, гипотиреозом, а также в случаях сопутствующей терапии циклоспорином, фибратами и антибиотиками — макролидами. С точки зрения особенности фармакокинетики статинов, миопатии чаще наблюдаются у лиц, принимающих статины, которые метаболизируются через изоформу 3A4 цитохрома P-450.
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Предупреждение миопатии. • Если у пациента на терапии статинами повысилась активность КФК и появились мышечные симптомы необходимо исключить другие причины повышения фермента: интенсивные физические нагрузки, травма, ушибы, лихорадка, гипотиреоз, инфекции, отравление СО, полимиозиты, дерматомиозиты, злоупотребление алкоголем, наркотики (кокаин, амфетамин, героин). • Перед назначением статинов, необходимо провести анализ на уровень КФК. У лиц пожилого возраста, с гипотиреозом, СД 2 типа, субтильным телосложением, ХПН, получающих комбинированную терапию статинов с фибратами определение КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии. Мониторинг КФК у больных без симптомов миопатии, получающих терапию статинами, не требуется. • Если у пациента появляются симптомы миопатии и исключены ее вторичные причины, независимо от уровня КФК, статин следует отменить. Если при повторном назначении того же статина симптомы возвращаются, необходимо назначить другой статин (например, заменить липофильный статин на гидрофильный) или же другое гиполипидемическое средство. • Если у пациента появляется бессимптомное повышение КФК < 5 ВПН, терапия статинами может быть продолжена с последующим мониторингом уровня КФК каждый месяц до его нормализации. Особую осторожность при назначении статинов необходимо соблюдать у больных, принимающих антибиотики — макролиды, у лиц, перенесших тяжелую травму или большую полостную операцию. На фоне приема статинов возможны побочные явления со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, неприятные ощущения в области печени, запоры) и нервной системы (бессонница, головные боли и т.д.). Как правило, эти явления исчезают в течение первых 2-3 недель лечения или после снижения дозы. Итак, перед назначением статинов необходимо взять анализ крови
на липиды, АСТ, АЛТ, КФК. Через 4-6 недель лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (повторный анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ). При титровании дозы в первую очередь надо ориентироваться на переносимость и безопасность лечения, во вторую — на достижение целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более 3 ВПН необходимо повторить анализ крови еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии. Пациентам с очень высоким риском, а также тем, у кого возможны побочные эффекты на фоне приема высоких доз статинов (одновременный при м препаратов, конкурирующих со статинами за систему цитохрома Р450 изоформа 3А4: антагонисты кальция, тиазидные диуретики, антибиотикимакролиды, цитостатики, фибраты, никотиновая кислота) целесообразно начать терапию с комбинации гиполипидемических средств, действующих на разные метаболические пути повышения уровня холестерина: статин + эзетимиб 10 мг, статин + никотиновая кислота, статин + СЖК. Если ЦУ на фоне терапии высокими дозами статинов достигнуть не удается, то к статину следует добавить эзетимиб 10 мг/сут., что должно сопровождаться дополнительным снижением уровня ХС-ЛНП на 20-25%. Противопоказания Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии (повышение активности АСТ и АЛТ > 3 ВПН, КФК > 5 ВПН). Статины не рекомендуется назначать детям, а также пациентам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы. Статины абсолютно противопоказаны беременным, кормящим женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции. Предостережения С осторожностью нужно назначать статины лицам с заболеваниями пе-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
144
чени в анамнезе, жировым гепатозом с умеренной гиперферментемией, декомпенсированным СД 2 типа, а также субтильным женщинам старше 65 лет, получающим много препаратов (риск миопатии и развития СД). 6.2.1.2.Ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике (Эзетимиб). Регуляция уровня ХС в крови зависит от тр х механизмов метаболизма: абсорбции пищевого ХС, синтеза эндогенного ХС и экскреции/реабсорбции билиарного ХС. Однако при повышении продукции и/или снижении катаболизма ХС, происходит его избыточное накопление. Недавно появился принципиально новый класс гиполипидемических средств — селективные ингибиторы абсорбции экзогенного и билиарного ХС. В России, из указанного класса препаратов, зарегистрирован эзетимиб. Механизм действия эзетимиба. Ингибирующий эффект эзетимиба на абсорбцию ХС и растительных стеролов происходит за сч т блокирования переносчика экзогенного ХС, локализованного на щеточной каемке эпителия тонкой кишки. При этом препарат не оказывает влияния на абсорбцию в кишечнике жирорастворимых витаминов. Мишенью для эзетимиба является белок типа Ньюмана – Пика (the Niemann – Pick C1 like 1), который играет важную роль в транспорте ХС в эпителии тонкой кишки. Эзетимиб ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС, в результате чего снижается содержание ХС в печеночной клетке, что в свою очередь, ведет к компенсаторному увеличению числа рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцита и снижению концентрации ХС в плазме крови. Влияние эзетимиба на липопротеины плазмы. Монотерапия. В минимальной дозе 5 мг в сутки эзетимиб снижает уровень ХС-ЛНП на 15,7%, в терапевтической дозе 10 мг в сутки — на 18,5 процента. Эзетемиб снижает уровень ТГ 6-8% и повышает уровень ХС-ЛВП на 2-4 процента. Эзетимиб применяют, глав-
КАРДИОЛОГИЯ
ным образом, в комбинированной терапии со статинами у больных с ИБС и ГЛП, а также у лиц с высоким риском осложнений атеросклероза, которые нуждаются в значительном снижении уровня ХС-ЛНП. Комбинированная терапия со статинами. Эзетемиб можно комбинировать с любым из статинов во всем диапазоне доз. Комбинация эзетимиб + симвастатин существенно повышает возможность достижения целевого уровня ХС-ЛНП. Комбинация эзетимиба и статина особенно показана больным, которые не переносят высокие дозы статинов. Наличие почечной недостаточности значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Такие пациенты относятся к категории очень высокого риска. Им целесообразно начинать гиполипидемическую терапию с комбинации статин + эзетимиб 10 мг. В рандомизированном, многоцентровом исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) было показало, что комбинированная терапия статин/эзетимиб ведет к снижению ССР у больных с ХПН (в том числе, находящихся на гемодиализе) на 17%. Предостережение и противопоказания. Терапия эзетимибом не рекомендуется у детей, а также у лиц, принимающих циклоспорин, холестирамин, и имеющих повышенный уровень ферментов АСТ, АЛТ и КФК. Взаимодействие с другими препаратами. Клинически значимых взаимодействий между эзетролом и препаратами, метаболизирующимися через изоформы цитохрома Р450 CYP 1А2, 2C9 и 3A4, нет. 6.2.1.3. Секвестранты желчных кислот (ионнообменные смолы). К СЖК относятся: холестирамин, колестипол , колесевелам. Механизм действия Механизм действия СЖК заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника и выведении их
с фекальными массами. В результате частично блокируется энтеропеченочный путь рециркуляции ХС в составе желчных кислот. Снижение поступления ХС в печеночную клетку сопровождается увеличением числа ЛНП рецепторов на ее поверхности и снижением уровня ХС-ЛНП в плазме на 5%-30%. СЖК могут повышать уровень ТГ. Повышение уровня ТГ обусловлено компенсаторным повышением синтеза в печени эндогенных ЛОНП. СЖК противопоказаны больным с выраженной ГТГ (ТГ>4,0 ммоль/л.). Место СЖК в терапии нарушений липидного обмена. Так как в РФ СЖК в настоящее время отсутствуют в аптеках, то в рекомендациях отражены общие положения по месту этих препаратов в коррекции ГХС. Холестирамин, первый препарат из группы СЖК. Это полимер, содержащий аммониевые группы, в просвете кишечника обменивает ионы хлора на ионы желчной кислоты. Препарат применяют в дозе 8-24 г в сутки, разделяя ее на 2-3 приема. Холестирамин уменьшает уровень ОХС в среднем на 20%. Колестипол — высокомолекулярный, нерастворимый со-полимер диэтилентриамина и 1-хлор-2,3-эпоксипропана. Подобно холестирамину, колестипол является нерастворимым анионообменным соединением, но с несколько меньшей способностью связывания солей желчных кислот. Высшая доза колестипола составляет 30 г/сут. Влияние на липопротеиды и побочные
эффекты колестипола такие же, как и у холестирамина. Колесевелам, за счет алкилированных аминов в его составе, повышает связывающую способность по отношению к солям желчных кислот. Основным преимуществом этого препарата является отсутствие взаимодействия с другими лекарствами и меньшее количество побочных явлений со стороны ЖКТ. СКЖ изучались в исследованиях с ангиографическими конечными точками, в которых была показана возможность замедления прогрессирования атеросклероза по данным коронарографии. СЖК можно назначать детям, а также во время беременности. Побочные эффекты. Холестирамин и колестипол часто вызывают запоры, метеоризм, диспепсию и неприятные вкусовые ощущения. Колесевелам имеет меньшее количество побочных явлений. Противопоказания. СЖК абсолютно противопоказаны пациентам с выраженной ГТГ (III, IV, V типы ГЛП). Лекарственные взаимодействия. Холестирамин препятствует всасыванию железа и фолиевой кислоты. Детям, принимающим холестирамин, рекомендовано добавлять препараты железа и фолиевой кислоты при длительной терапии. При приеме СЖК нарушается всасывание дигоксина, L-тироксина, варфарина, гидрохлортиазида, правастатина и флувастатина.
Таблица 12. Рекомендации по медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии.* Рекомендации
Класс
Уровень
Назначить один из статинов до максимально рекомендуемой дозы, или до максимально переносимой дозы для достижения целевого уровня ХС ЛНП
I
А
В случае непереносимости статина назначить эзетимиб
IIb
C
Если целевой уровень ХС ЛНП не удается достичь на монотерапии статинами, следует прибегнуть к комбинированной терапии, добавляя к статинам эзетимиб
IIb
C
* Адаптировано из «ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemia» с разрешения.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
145
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Во избежание нарушения всасывания этих препаратов СКЖ рекомендуется применять с интервалом 60-90 мин. после приема основных препаратов. В таблице 12 представлены суммированы рекомендации по медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии. 6.2.2. Терапия пациентов с гипертриглицеридемией. 6.2.2.1. Дериваты фиброевой кислоты (фибраты). Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) применяют в клинической практике более 60 лет. Фибраты преимущественно снижают уровень ТГ, умеренно повышают уровень ХС-ЛВП и обладают рядом плейотропных эффектов. Фибраты влияют на активацию ядерных рецепторов РPАR α (альфарецепторы, активация которых ведет к пролиферации пероксисом органелл, вырабатывающих ферменты, усиливающие активность, в частности, липопротеинлипазы). В Российской Федерации зарегистрированы два препарата из класса фибратов: фенофибрат и ципрофибрат. В таблице 13 представлены основные характеристики фибратов. Механизм действия и фармакологические эффекты Фибраты снижают концентрацию ТГ, повышают уровень ХС-ЛВП и умеренно снижают ХС-ЛНП. Фибраты назначают, главным образом, при ДЛП IIb, IV, V типов в сочетании с низким уровнем ХС-ЛВП у пациентов с МС, СД 2 типа, семейной комбинированной гиперлипидемией и семейной эндогенной ГТГ. Фибраты влияют на состав частиц ЛНП, переводя их из мелких и плотных в более крупные и менее атерогенные частицы ЛНП. Фибраты снижают активность белка, переносящего эфиры
ХС, что сопровождается повышением уровня ХС ЛВП. Фибраты стимулируют обратный транспорт ХС и повышают синтез желчных кислот в печени. Фибраты третьей генерации (фенои ципрофибрат) не повышают литогенность желчи. Фенофибрат можно комбинировать с симвастатином, аторва-, флува- и розувастатином. Плейотропные эффекты фибратов Фибраты, так же как и статины, обладают плейотропными эффектами, которые проявляются снижением медиаторов воспаления. В рандомизированных исследованиях FIELD и ACCORD, в которых участвовало свыше 20 000 пациентов с СД 2типа, показано положительное влияние фенофибрата на снижение частоты микроциркуляторных осложнений, присущих СД. В частности, в группе, принимавшей фенофибрат статистически значимо снижалось количество ампутаций, операций по коррекции диабетической ретинопатии, микроальбуминурии по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Переносимость и побочные эффекты. Фибраты противопоказаны при непереносимости препарата, печ ночной недостаточности, циррозе печени, тяж лой почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <20 мл/мин), у лиц в возрасте < 18 лет, наличии в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности. С осторожностью фибраты назначаются при печеночной и/или почечной недостаточности, желчнокаменной болезни, гипотиреозе; пациентам, злоупотребляющим алкоголем, лицам пожилого возраста, при одновременном при ме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).
Во время беременности и в период кормления грудью назначать фибраты не рекомендуется. 6.2.2.2. Никотиновая кислота и ее производные. В клинической практике для коррекции нарушений липидного обмена применяют как саму никотиновую кислоту (ниацин), так и формы замедленного высвобождения (ниаспан, эндурацин). Механизм действия и фармакологические эффекты. Основной эффект НК заключается в ингибировании синтеза ЛОНП в печени. Ингибирование синтеза ЛОНП приводит к снижению уровня ХС-ЛНП. По сравнению с другими гиполипидемическими препаратами, НК максимально повышает уровень ХС ЛВП. Повышение уровня ХС-ЛВП происходит в основном за счет фракции ЛВП-2. НК в суточной дозе 2,0-4,0 грамма приводит к снижению уровня общего ХС на 8-20%, ХС ЛНП на 25%, ТГ — на 20-55%; Лп(а) – на 30%; повышению уровня ХСЛВП на 25-30%. Снижение уровня ТГ проявляется в первые 4 дня, а уровня общего ХС и ХС-ЛНП гораздо позднее — через 3-5 недель от начала лечения. НК — единственный препарат, снижающий уровень Лп(а). Формы НК замедленного высвобождения лучше переносятся, но обладают меньшей гиполипидемической активностью. Место НК в терапии дислипидемии. Основным показанием для назначения НК является ГТГ. Ее так же назначают при умеренно повышенном уровне ХС-ЛНП, низком уровне ХС ЛВП и при повышенных значениях Лп(а). При выраженной ГХС НК может комбинироваться с небольшими дозами статинов, фибратов или СЖК. НК показана при лечении больных дислипи-
Таблица 13. Дериваты фиброевой кислоты (суточные дозы). Торговое название
Действующее вещество
Период полураспада
Суточные дозы
Фенофибрат
Фенофибриковая кислота 200 мг
22 часа
145-400 мг
Ципрофибрат
Ципрофибриковая кислота 1-2 х
82 часа
100-200 мг
Педиатрия / 2012 / Номер 1
146
КАРДИОЛОГИЯ
демией и атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Влияние терапии НК на сердечнососудистую заболеваемость и смертность Влияние терапии НК на сердечнососудистую заболеваемость и смертность изучено в рандомизированных клинических исследованиях Coronary Drug Project (CDP), Stockholm Ischemia Heart Study (SIHS), НATS, HDL Atherosclerosis Treatment Study. В этих исследованиях наблюдали достоверное снижение случаев нефатальных ИМ на 25%, снижение смертельных исходов от ИБС на 36%, общей смертности — на 11%. Побочные эффекты НК При лечении НК основной проблемой является плохая переносимость и выраженные побочные эффекты: покраснение, сухость и зуд кожи, акантоз (acantosis nigrans), гастрит, гепатит, повышение мочевой кислоты. Дилятация сосудов, сопровождающаяся покраснением кожных покровов, приливами, обусловлена выбросом в кровоток простациклина и простагландинов D2 и Е2 сразу после приема НК. Побочные эффекты со стороны печени проявляются в повышении трансаминаз. В редких случаях возможно развитие печеночной недостаточности. Неблагоприятные метаболические эффекты включают ухудшение углеводного обмена (10% пациентов), гиперурикемию (5-10% пациентов). Миопатия может развиться на фоне комбинированной терапии НК со статинами и фибратами. Боли в животе возможны в 20% случаев. Для минимизации побочных эффектов и улучшения приверженности к терапии НК рекомендуется: • Начинать терапию с малых доз и постепенно увеличивать дозу с 0,25-0,5 до 2-4 граммов с интервалом в одну неделю. • Применять аспирин за 30 мин. до приема НК для подавления высвобождения простагландина D2. • Принимать НК только во время еды.
Таблица 14. Рекомендации по лекарственной терапии гипертриглицеридемии Рекомендации
Класс
Уровень
I
B
При непереносимости фибратов применять никотиновую кислоту
IIa
B
Никотиновая кислота + ларопипрант показаны у лиц с выраженной реакцией в виде приливов на кристаллическую форму НК
IIa
C
Омега-3 жирные кислоты назначать при непереносимости фибратов или НК или при противопоказаниях к их применению
IIa
B
Статины + никотиновая кислота показаны в случаях ГТГ с низким уровнем ХС ЛВП
IIa
A
Статины + фибраты – эффективны для профилактики микро и макро сосудистых осложнений у больных с СД и МС с ГТГ и низким уровнем ХС ЛВП
IIa
C
Возможно использование комбинаций препаратов с n-3 жирными кислотамиc
IIb
B
Фибраты наиболее эффективно снижают уровень ТГ
• Не принимать НК с горячими напитками, алкоголем. • Начинать терапию с короткодействующих препаратов. В настоящее время в РФ зарегистрировано соединение, состоящего из НК 1000 мг и ларопипранта, препарата нивелирующего побочные эффекты НК за сч т конкурентного ингибирования рецепторов к простагландину D. Противопоказания и предостережения. Лечение НК противопоказано при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе. Особую осторожность при назначении НК соблюдать, у пациентов с рабдомиолизом в анамнезе, заболеваниями печени, нестабильной стенокардией, геморрагическим диатезом. Относительными противопоказаниями являются гипотония, подагра, СД 2 типа. НК не рекомендуется назначать беременным и кормящим женщинам. В настоящее время нет убедительных данных о хорошей переносимости и безопасности приема НК у детей младше 16 лет. Формы замедленного высвобождения НК (ниаспан, эндурацин) не должны назначаться пациентам
Педиатрия / 2012 / Номер 1
147
моложе 18 лет. У пожилых пациентов эффективность и переносимость НК в форме замедленного высвобождения одинакова по сравнению с больными молодого возраста. НК следует назначать с осторожностью у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у больных с нестабильной стенокардией, острым ИМ, получающих нитраты, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы. При необходимости перейти с кристаллической формы НК на форму замедленного высвобождения следует сделать недельный перерыв, чтобы избежать возможного осложнения в виде печеночной недостаточности. 6.2.2.3. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Омега-3 ПНЖК [эйкозапентаеновая (ЭПК и докозагексаеновая (ДГК) кислоты] выделены из рыбьего жира. Гипотриглицеридемическим действием обладает препарат, если содержание в нем омега-3 ПНЖК (сумма ЭПК и ДГК) составляет не менее 80%. Пищевые добавки, которые обозначаются как омега ПНЖК, такого количества ЭПК/ДГК не содержат и их эффективность гораздо ниже чем у препарата или же вообще отсутствует.
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Таблица 15. Рекомендации по выявлению СГХС и принципы наблюдения и терапии Рекомендации
Класс
Уровень
Наличие наследственной гиперхолестеринемии (СГХС) следует заподозрить в случае развития в семье ССЗ у мужчин моложе 50 лет и женщин моложе 60 лет,
I
C
Рекомендуется подтвердить диагноз клиническими критериями или, при возможности, результатами генетического обследования.
I
C
При выявлении случая гетерозиготной СГХС следует обследовать других членов семьи; при возможности рекомендуется провести обследование в форме каскадного скрининга.
I
C
Для лечения гетерозиготной СГХС рекомендуется использовать статины в максимально переносимых дозах, при необходимости в комбинации с ингибиторами всасывания ХС и/или СЖК.
I
C
Детям родителей с СГХС, рекомендуется провести раннюю диагностику для выявления возможной СГХС;
I
C
Детям с гомозиготной СГХС может быть назначена медикаментозная терапия и иммуносорбция ЛНП до достижения 10 лет под наблюдением врача педиатра и специалиста по экстракорпоральной терапии.
I
C
Целевой уровень ХС-ЛНП для пациентов из группы высокого риска — < 2,5 ммоль/л или < 100 мг/ дл,; для пациентов из группы очень высокого риска при наличии ССЗ — < 1,8 ммоль/л или < 70 мг/ дл. При невозможности достичь целевых значений, следует добиваться снижения уровня ХС-ЛНП на 40-50% от исходного значения при помощи комбинированной лекарственной терапии.
IIa
C
Механизм действия Омега-3 ПНЖК снижают уровень ТГ плазмы. Однако точный механизм действия до конца не ясен. Эффективность в клинических исследованиях Омега 3 ПНЖК снижают уровень ТГ примерно на 30%, существенно не влияя на уровень других ЛП. В исследовании GISSI-Prevenzione назначение омега-3 ПНЖК, больным, перенесшим ИМ, на 42% снижало число случаев внезапной смерти по сравнению с контрольной группой. Препарат назначали в дозе 1 грамм в день. Наблюдаемый эффект не был связан с прямым воздействием на уровни липидов и его объяснили возможным антиаритмическим действием испытуемого препарата, хотя в последующем в других исследованиях антиаритмический эффект омега-3 ПНЖК не был доказан. Рекомендуемые дозы Омега-3 ПНЖК для снижения уровня ТГ составляют 2-4 г/день. Безопасность и лекарственное взаимодействие Омега-3 ПНЖК являются безопасным препаратом и лишены какого-либо
значимого взаимодействия с другими препаратами, хотя антитромботическое действие препарата может увеличивать риск кровотечений, особенно у лиц, принимающих варфарин.
Таблица 16. Лечение дислипидемий у женщин. • Для первичной профилактики ИБС у женщин из группы высокого риска рекомендуется применение статинов.
IB
• Применение статинов для вторичной профилактики показано женщинам по тем же показаниям, что и мужчинам.
IA
• Применение липидснижающих препаратов не показано при планировании беременности, во время беременности и в процессе грудного вскармливания.
III A
В таблице 14 представлены классы и уровень доказанности различных
Педиатрия / 2012 / Номер 1
148
подходов по медикаментозной коррекции ГТГ. 7. Терапия дислипидемии у отдельных категорий пациентов. 7.1. Дети. Лечение статинами у детей, речь идет как правило о наследственных нарушениях липидного обмена, может проводиться только по строгим показаниям (см. также Приложение 5). Терапия статинами в большинстве случаев назначается мальчикам старше 10 лет, девочкам старше 14-15 лет. Максимальные дозы статинов у детей — ловастатин, симвастатин и правастатин, аторвастатин 40 мг/сут, розувастатин — 20 мг в сутки. Возможна комбинация статинов с ионно-обменными смолами (холестирамин 4-16 г/сут) или ингибиторами абсорбции ХС (эзетимиб 5-10 мг/сут). 7.2. Женщины. В исследовании HPS, не было найдено гендерных различий по конечным результатам в течение 5 лет наблюдения. В исследовании по первичной профилактике JUPITER (розувастатин 20 мг/сут) участвовало 20% женщин, у которых результаты терапии также ничем не отличались от
КАРДИОЛОГИЯ
у мужчин. Терапия статинами у женщин противопоказана в период беременности и лактации. Таблица 16 иллюстрирует изложенные положения. 7.3. Пожилые пациенты. У пожилых пациентов период выведения статинов замедлен. Поэтому потенциальный риск развития осложнений у них выше. В исследовании PROSPER с правастатином 40 мг в сутки (средний возраст больных — 78 лет) за 3 года лечения наблюдали снижение числа сердечнососудистых событий на 15%. С точки зрения безопасности назначать статины лицам пожилого возраста нужно с минимальной дозы, причем предпочтение следует отдать гидрофильным статинам (правастатин и розувастатин). Следует учитывать, что у пожилых женщин субтильного телосложения, получающих много препаратов, риск развития миопатии, рабдомиолиза и СД при приеме статинов повышен (табл. 17). 7.4. Больные с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. СД и МС, как правило, сопровождаются выраженными нарушениями липидного обмена. Для СД 2 типа и МС более характерна ГТГ, которая так же сочетается с низким уровнем ХС ЛВП, и преобладанием мелких, плотных, легко окисляющихся частиц ХС ЛНП. Все эти изменения способствуют развитию атеросклероза. Более того, в сочетании с другими ФР, такими как инсулинорезистентность, гипергликемия, АГ и абдоминальное ожирение, они способствуют патологическим изменениям в микроциркуляторном русле, вызывая осложнения типичные для диабета — диабетическая ретинопатия, нейропатия, поражение артерий нижних конечностей. Адекватная терапия пациентов с СД и МС должна проводиться под наблюдением эндокринологов и кардиологов. Ряд многоцентровых, рандомизированных исследований показали несомненную эффективность статинов в коррекции ДЛП и существенном снижении числа кардиоваскулярных осложнений у больных с СД (4S, CARDS). Исследования по влиянию фибратов на коррек-
Таблица 17. Рекомендации по лечению дислипидемии у пациентов пожилого возраста. Рекомендации
Класс
Уровень
Назначение статинов показано пациентам пожилого возраста с установленным ССЗ, так же как и пациентам молодого возраста.
I
B
У пациентов пожилого возраста часто встречаются сопутствующие заболевания, которые могут влиять на фармакокинетику лекарств, поэтому липидснижающую терапию рекомендуется начинать с низких доз, с постепенным увеличением дозы до достижения целевого уровня.
I
C
Назначение статинов возможно пациентам пожилого возраста, не страдающих ССЗ, при наличии как минимум одного дополнительного выраженного фактора риска помимо возраста.
IIа
С
Таблица 18. Характеристика дислипидемии при МС и СД 2 типа. • Дислипидемия при МС проявляется повышенными уровнями ТГ, апо B, мелких ЛНП, а также низким уровнем ХС-ЛВП и апо A1. • ХС не-ЛВП или уровень апо B являются хорошими маркерами содержания ХС в липопротеидах и их ремнантах, и являются дополнительными мишенями терапии. • Увеличение окружности талии и повышенный уровень ТГ является простым маркером, позволяющим выявить пациентов с МС из группы высокого риска.
Таблица 19. Рекомендации по лечению дислипидемии у больных СД. Рекомендации
Классa
Уровеньb
Всем больным СД 1 типа с наличием микроальбуминурии и заболеванием почек рекомендуется снизить уровень ХС-ЛНП, независимо от исходной концентрации как минимум на 30% назначением статинов (в некоторых случаях показана комбинированная терапия).
I
C
У пациентов с СД 2 типа и ССЗ или ХЗП, а также у пациентов в возрасте > 40 лет без ССЗ, но с наличием одного и более ФР или с признаками поражения органов-мишеней, рекомендуемый уровень Х-ЛНП составляет < 1,8 ммоль/л (менее ~ 70 мг/дл); дополнительными целями терапии является уровни Х не-ЛВП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) и апо B-100 < 80 мг/дл.
I
B
У пациентов с СД 2 типа без других ФР основной целью терапии является достижение уровня ХС-ЛНП < 2,5 ммоль/л (менее ~ 100 мг/дл). Дополнительными целями лечения является достижение уровня ХС неЛВП < 3,3 ммоль/л (130 мг/дл) и уровня апо B < 100 мг/дл.
I
B
Педиатрия / 2012 / Номер 1
149
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
цию ДЛП и предупреждение сердечно сосудистых осложнений не показали очевидной эффективности для большинства пациентов(FIELD, ACCORD), за исключением группы лиц, имеющих выраженную ГТГ и низкий уровень ХС ЛВП. У них наблюдали значимое уменьшение, как макро, так и микрососудистых осложнений СД. Именно в когорте больных с МС и СД, наряду с оценкой достижения целевого уровня ХС ЛНП, следует, при уровне триглицеридов > 2,25 ммоль/л применять дополнительный показатель целевого уровня — ХС, не связанный с ХС ЛВП (ХС не ЛВП) (см. табл.7). Сахарный диабет 1 типа, особенно если ему сопутствует микроальбуминурия, обычно сочетается с гиперхолестеринемией и требует терапии статинами до снижения уровня ХС-ЛНП, как минимум на 30%. Основные принципы по оценке липидного профиля и его коррекции у больных МС и СД приведены в таблицах 18 и 19. 7.5. Больные с острым коронарным синдромом. Результаты исследований и метаанализов подтверждают целесообразность раннего назначения статинов у больных с ОКС. Статины рекомендуется назначать в высоких дозах (аторвастатин 80 мг/день) в течение первых 4 дней госпитализации при любой форме ОКС. Если известен исходный уровень Х-ЛНП, дозу препарата следует подбирать до достижения уровня Х-ЛНП < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Менее интенсивная терапия показана пациентам
с риском развития побочных явлений, (например, пациентам пожилого возраста, при нарушении функции печени или почек, а также в случае возможной метаболической конкуренции статинов с другими лекарственными препаратами). Уровень липидов в крови следует повторно проверить через 4-6 недель, чтобы убедиться в достижении целевого значения ХС ЛНП и отсутствии повышения сывороточных ферментов; в зависимости от полученных результатов принимается решение о дальнейшей дозировке статинов. Таким образом, пациенту, поступившему с подтвержденным диагнозом ОКС, нужно назначить терапию статинами. Если в силу каких-то обстоятельств это не удается сделать в первые дни от начала заболевания, то начать прием статина больной должен до выписки из стационар, что существенно повышает его приверженность к дальнейшей терапии вне стационара, и значительно снижает риск повторных сердечно-сосудистых осложнений (ишемический инсульт, повторный ОКС, внезапная смерть). Особенности назначения статинов больным, которым планируется чрескожное коронарное вмешательство. Показано, что кратковременное назначение аторвастатина до выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в дозе 40-80 мг снижает риск развития ИМ во время процедуры и в ближайшее время после нее у пациентов со стабильной стенокар-
дией и ОКС. Позднее в исследовании ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) это наблюдение было подтверждено. Таким образом, кратковременное (3-4 дня) назначение статинов в высоких дозах оправдано перед выполнением ЧКВ у всех пациентов (Класс рекомендаций и уровень доказанности IIа,В). 7.6. Больные с сердечной недостаточностью и пороками сердца. Развитие СН увеличивает риск смерти в 3-4 раза. Результаты рандомизированных исследований показали, что на фоне интенсивной терапии статинами снижается частота госпитализации по поводу обострения СН у пациентов с хронической и острой формами ИБС в среднем на 27%. В то же время нет достоверных свидетельств того, что статины могут предотвращать развитие СН у пациентов с кардиопатией неишемической этиологии. Хроническая сердечная недостаточность. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью уровень ОХ и ХС-ЛНП обычно ниже, чем у пациентов без СН. Хотя в неконтролируемых исследованиях у больных с СН наблюдали положительный эффект от приема статинов, результаты рандомизированных исследований это наблюдение не подтвердили. В исследовании CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure) у пациентов с СН, получавших статины, не наблюдали каких-либо преиму-
Таблица 20. Рекомендации (класс и уровень доказанности) по лечению дислипидемией у пациентов с СН и пороками сердца. Рекомендации
Классa
Уровеньb
n-3 ПНЖК в дозе 1 г/день целесообразно добавлять к терапии пациентов с СН (класс II-IV по NYHA).
IIb
B
Использование статинов с целью снижения уровня ХС не показано пациентам с умеренной и выраженной СН (класс III-IV по NYHA).
III
A
Проведение липидснижающей терапии не показано пациентам с пороками сердца без коронарной патологии.
III
B
СН – сердечная недостаточность; NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
150
КАРДИОЛОГИЯ
ществ в снижении смертности от ССЗ по сравнению с теми, кто их не получал. В рандомизированном исследовании GISSI-HF было показано небольшое, но статистически достоверное влияние омега-3 ПНЖК на конечные точки лечения (снижение смертельных исходов от всех причин и числа госпитализация по поводу СН) у больных с СН различной этиологии. Эти результаты позволяют рекомендовать больным с СН омега-3 ПНЖК в качестве средства вторичной профилактики в дозе 1 грамм/день. Пороки сердца. Существует взаимосвязь между развитием аортального стеноза и уровнями ХС-ЛНП и Лп(а). Также существует предполагаемая взаимосвязь между уровнем ХС и повышенным риском кальцификации клапанов — биопротезов. В ранних неконтролируемых исследованиях наблюдали положительное влияние агрессивной липидснижающей терапии на предотвращение прогрессирования аортального стеноза. Однако это наблюдение не подтвердилось в рандомизированном исследовании. Тем не менее у больных с аортальными пороками или перенесших операцию по имплантации клапана — биопротеза, терапия статинами оправдана в случаях сопутствующей ИБС или высокого риска ее развития (табл. 20). 7.7. Больные с аутоиммунными заболеваниями. В последних Европейских рекомендациях по коррекции дислипидемии, нет указаний на целесообразность проведения профилактической липидоснижающей терапии у пациентов только на том основании, что у них имеется аутоиммунное заболевание. Вместе с тем, при сочетании аутоиммунного заболевания с ИБС терапия статинами показана (табл. 21). Больные с остеопорозом. Терапия статинами не повышает риск развития остеопороза. У больных с клиническими признаками остеопороза и сопутствующими ИБС и ГХС показана терапия статинами (IIaC).
Таблица 21. Рекомендации по лечению дислипидемии при аутоиммунных заболеваниях Рекомендации
Класс
Уровень
III
C
Проведение профилактической липидснижающей терапии только на основании наличия у пациента аутоиммунного заболевания не показано.
Таблица 21. Рекомендации по проведению липидоснижающей терапии у пациентов с умеренными и тяжелыми хроническими заболеваниями почек (стадии 2-4). Рекомендации
Класс
Уровень
ХБП являются фактором риска развития ССЗ, поэтому основной целью терапии является снижение уровня ХС-ЛНП.
I
A
Статины замедляют прогрессирование почечной дисфункции и отодвигают время терминальной стадии ХБП, требующей проведения диализа.
IIa
C
Статины показаны при выраженной протеинурии (> 300 мг/день), т.к. они снижают ее уровень
IIa
B
Гиполипидемическая терапия у больных с ХБП должна сопровождаться достижением уровня ХС-ЛНП < 1,8 ммоль/л (менее 70 мг/дл.)
IIa
C
Класс
Уровень
I
C
В качестве средства первой линии терапии показаны статины. Лечение нужно начинать с низких доз, постепенно повышая дозу до достижения целевого уровня ХС-ЛНП. Контроль ферментов в начале терапии не реже 1 раза в месяц (опасность миопатии из-за сопутствующего приема циклоспорина!).
IIa
B
У пациентов с непереносимостью статинов или при наличии тяжелой ДЛП и высокого остаточного риска, несмотря на прием статинов в максимально переносимых дозах, показана комбинированная терапия: добавление эзетимиба при ГХС; фибратов или НК при ГТГ и/или низком уровне ХС-ЛВП.
IIb
C
ХЗП – хронические заболевания почек.
Таблица 22. Рекомендации по лечению ДЛП у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Рекомендации У пациентов, перенесших трансплантацию, необходимо контролировать основные ФР развития ССЗ (АГ, ДЛП, курение, СД и МС, избыточная масса тела)
7.8. Больные с хронической почечной недостаточностью. Больные с ХПН, получающие монотерапию статинами, имеют повышенный риск миопатии и рабдомиолиза. У лиц со скоростью клубочковой филь-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
151
трации < 15 мл/мин рекомендуют назначать аторвастатин, так как лишь 2% препарата выводится почками. Альтернативная терапия — назначение флувастатина в дозе 40 мг/сут. В рандомизированных исследовани-
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
ях [4D (аторвастатин 20), AURORA (розувастатин 10)] у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, не наблюдали снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании SHARP комбинация симвастатина с эзетимибом у больных с различной степенью (ХПН) на 16% снижала частоту сердечно-сосудистых осложнений и не вызывала серьезных побочных явлений. Следовательно, в арсенале врача есть три варианта назначения статинов у больных с ХПН: аторвастатин в дозе 10-20 мг, флувастатин — в дозе 40 мг, симвастатин (20 мг) в комбинации с эзетимибом (10 мг). Естественно, что в этих случаях терапию нужно начинать с минимальных доз перечисленных препаратов при тщательном контроле уровня ферментов АСТ, АЛТ,КФК. 7.9. Больные, перенесшие операцию по трансплантации сердца и почек С учетом того, что ловастатин, симвастатин и аторвастатин катаболизируются через изоформу 3А4 цитохрома Р450, их необходимо назначать с осторожностью больным, перенесшим трансплантацию органов и получающим цитостатики. При вторичной ГЛП рекомендуется назначать флувастатин (40-80 мг) или розувастатин (5-10 мг) в сутки. В таблице 22 приведены рекомендации по коррекции ДЛП у больных, перенесших трансплантацию органов. Больные, перенесшие операции на сосудах сердца. Статины должны быть назначены всем больным, перенесшим реконструктивные операции на коронарных сосудах. Рекомендуется достижение целевого уровня ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л.( I C) 7.10. Больные с заболеваниями периферических артерий Заболевания периферических артерий являются частым проявлением атеросклероза и обычно затрагивают несколько локализаций, включая бассейн сонной артерии, аорту, артерии
нижних конечностей и, в более редких случаях, почечные и мезентеральные артерии. У пациентов, страдающих заболеваниями периферических артерий, повышен риск развития атеросклероза коронарных артерий. В то же время пациенты с заболеваниями периферических артерий зачастую получают не всегда адекватное лечение. В Европейских рекомендациях приведены следующие указания по коррекции нарушений липидного обмена в зависимости от той или иной локализации атеросклероза. Окклюзионные заболевания артерий нижних конечностей Гиполипидемическая терапия замедляет прогрессирование атеросклероза в сосудах нижних конечностей. Недавний анализ результатов 18 исследований с участием более 10 000 пациентов, показал, что снижение уровня ХС у них было связано с уменьшением частоты развития ССЗ на 20%. Атеросклероз сонных артерий В ряде исследований продемонстрирована положительная динамика показателя ТИМ сонных артерий под влиянием гиполипидемической терапии. Мета-анализ результатов 10 исследований с участием 3443 пациентов выявил значительное замедление темпов прогрессирования атеросклероза сонных артерий у пациентов, получавших статины, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Мета-анализ исследований, в которых участвовало более 90 000 пациентов, показал, что прием статинов сопровождался снижением на 21% частоты развития ишемических инсультов; при этом наблюдалась отчетливая взаимосвязь между снижением уровня ХС-ЛНП и уменьшением показателя ТИМ сонных артерий. Аневризма абдоминального отдела аорты Несмотря на то, что аневризма абдоминального отдела аорты является эквивалентом ИБС, в настоящее время нет результатов исследований, целенаправленно изучавших возможности гиполипидемической терапии у пациентов с этой патологией. По мнению
Педиатрия / 2012 / Номер 1
152
экспертов терапия статинами при аневризме абдоминального отдела аорты необходима. Атеросклероз абдоминального отдела аорты и ее ветвей В плацебо-контролируемом исследовании с участием 497 пациентов, перенесших хирургические вмешательства на сосудах, назначение в периоперационном периоде флувастатина в дозе 80 мг/день способствовало улучшению результатов операции. Результаты по проведению липидснижающей терапии у пациентов с атеросклерозом почечных артерий практически отсутствуют. Тем не менее эксперты считают, что статины показаны пациентам с атеросклерозом абдоминального отдела аорты и ее ветвей (Класс и уровень доказанности IIaC). В литературе и рекомендациях практически не освещаются особенности атеросклеротического поражения непарных висцеральных ветвей аорты. Вместе с тем, атеросклероз брюшной аорты (БА) и ее непарных висцеральных ветвей ведет к ишемии органов пищеварения. При ангиографическом исследовании, атеросклероз непарных висцеральных ветвей выявляется у 54% больных: изолированный стеноз чревного ствола в общей популяции встречается в 45% случаев, верхней брыжеечной артерии в 18,4%, гастродуоденальной артерии — в 1,2%, общей печеночной артерии в 1%, селезеночной артерии в 1%, нижней брыжеечной артерии в 15,4% случаев. У 66,3% больных с ангиографически подтвержденным окклюзионным поражением непарных висцеральных ветвей отмечается бессимптомное течение, хроническая абдоминальная ишемия диагностируется у 3,2% больных, находящихся на стационарном лечении по поводу хронического панкреатита. Терапия дислипидемии при атеросклеротическом поражении висцеральных ветвей в принципе мало чем отличается от таковой, которая проводится у пациентов высокого риска. Однако необходимо учитывать, что при нарушении функции печени и поджелудочной железы, что возможно при атеросклерозе чревного ствола, и при повышении пе-
КАРДИОЛОГИЯ
Таблица 23. Рекомендации по проведению липидснижающей терапии у пациентов с атеросклеротическим поражением периферических артерий. Рекомендации
Класс
Уровень
Атеросклеротическое поражение периферических сосудов является состоянием, связанным с высоким риском развития ССЗ, поэтому пациентам рекомендуется проведение липидснижающей терапии
I
A
Использование статинов рекомендуется для снижения темпов прогрессирования атеросклероза сонных артерий.
I
A
Использование статинов рекомендуется для предотвращения прогрессирования аневризмы аорты и атеросклеротического поражения ее периферических ветвей.
I
C
Таблица 24. Рекомендации по проведению липидснижающей терапии в рамках первичной и вторичной профилактики инсульта. Классa Уровеньb
Рекомендации Пациентам с высоким общим риском развития ишемического инсульта рекомендуется назначать статины до достижения терапевтического уровня ХС ЛНП.
I
A
Статины рекомендуется назначать пациентам, перенесшим ишемический инсульт и ТИА, обусловленные атеросклерозом мозговых артерий.
I
A
IIb
C
Статины не эффективны при геморрагическом инсульте.
Таблица 25. Рекомендации по проведению липидснижающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Рекомендации ВИЧ-инфицированные пациенты с ДЛП относятся к категории высокого ССР и им рекомендуется проведение липидснижающей терапии, преимущественно статинами до достижения целевого уровня ХС-ЛНП.
ченочных ферментов назначение статинов требует более частого контроля за безопасностью терапии. 7.11. Больные с инсультом. Дислипидемия играет различную роль в патогенезе инсульта. Между наличием ДЛП и развитием ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки существует тесная взаимосвязь. Назначение статинов (аторвастатин 10) у больных с АГ и с повышенным уровнем ХС-ЛНП снижает риск развития ишемического инсульта.
Класс
Уровень
IIa
C
У пациентов с атеротромботической природой инсульта статины эффективны, в тоже время при геморрагическом инсульте, назначение статинов не дает положительных результатов (табл. 24). 7.12. Больные c ВИЧ инфекцией. У ВИЧ-инфицированных пациентов обычно снижены уровни ОХ, ХС-ЛНП и ХС-ЛВП и повышен уровень ТГ. Активная антиретровирусная терапия (ААТ) вызывает повышение уровня ХС-ЛНП с превалированием в составе липопротеидов мелких плотных частиц
Педиатрия / 2012 / Номер 1
153
ЛНП, что удваивает риск сердечнососудистых осложнений у этих больных. Изменение в рационе питания, регулярная физическая активность и перевод на другой режим ААТ положительно влияют на состав липопротеидов плазмы, однако многие пациенты нуждаются в назначении гиполипидемических препаратов. Существует опасность лекарственного взаимодействия между липидснижающими препаратами и антиретровирусными средствами. Препаратами выбора в случаях ГХС являются статины (табл. 25). Различные статины могут по-разному взаимодействовать с антиретровирусными препаратами; симвастатин противопоказан пациентам, получающим антиретровирусную терапию на основе ингибиторов протеазы; с осторожностью следует применять комбинацию розувастатина с лопинавиром/ритонавиром. Для пациентов, которые не переносят статины, препаратом выбора может быть эзетимиб. 8. Экстракорпоральные методы в лечении рефрактерных дислипидемий В настоящее время в мире для лечения тяжелых форм ДЛП применяются экстракорпоральные методы, такие как иммуносорбция ЛНП и Лп(а), каскадная плазмофильтрация (КПФ), плазмосорбция (ПС), гемосорбция (ГС), преципитация ЛНП гепарином. Иммуносорбция ЛНП (аферез ЛНП) Во время этой процедуры плазма протекает поочередно через две иммуносорбционные колонки. Метод позволяет селективно удалять из плазмы крови атерогенные ЛНП, Лп(а), сохраняя при этом в плазме белки, ферменты, гормоны, витамины, ЛВП. Процедуры проводят с интервалом 1 раз в неделю у больных с гомозиготной ГХС и 2 раза в месяц у больных с гетерозиготной ГХС. В результате длительного лечения (1,5-2 года) у этих больных уровень ХС-ЛНП снижается на 50-75%, уровень ХС-ЛВП возрастает на 24%, нормализуются уровни фибриногена и СРБ, снижается вязкость крови, восстанавливается функция эндотелия.
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Наряду с улучшением биохимического профиля у больных возможна регрессия кожных ксантом, прекращение или существенное уменьшение числа приступов стенокардии, повышение толерантности к физической нагрузке. По результатам селективной коронарографии отмечена стабилизация, а в ряде случаев, регрессия атеросклеротических бляшек. Больные хорошо переносят процедуры ЛНП афереза, без каких-либо серьезных осложнений. Отечественный опыт длительного лечения детей с гомозиготной формой СГХС методом ЛНП афереза показывает отсутствие каких-либо отклонений в их умственном и физическом развитии, изменений в гормональных, биохимических и гематологических показателях. Процедуры иммуносорбции ЛНП, как и все другие экстракорпоральные процедуры, проводятся в сочетании с медикаментозной гиполипидемической терапией, за исключением ряда случаев, о которых упоминается ниже. КПФ выполняется путем отделения плазмы на сепараторе крови, которая затем протекает через плазменный фильтр, разделяясь на концентрат, содержащий крупномолекулярные ЛНП, Лп(а), ТГ, фибриноген и плазмофильтрат, содержащий все остальные компоненты плазмы крови меньшего размера, включая альбумин, ЛВП, IgG, которые вместе с эритроцитами возвращаются пациенту. Преципитация ЛНП гепарином (HELP-терапия). В основе метода лежит свойство гепарина осаждать липиды и липопротеиды, фибриноген, СРБ. Метод особенно показан больным, страдающим ИБС, рефрактерной к общепринятой терапии и имеющим высокую концентрацию фибриногена. Хороший эффект обусловлен удалением ХС-ЛНП и фибриногена. Прямая адсорбция ЛНП из крови (DALI). Этот метод, в отличие от предыдущих, не требует разделения крови на плазму и клеточные элементы; кровь
Таблица 26. Показания к ЛНП и Лп(а)-аферезу. Показания
Класс
Уровень
Гомозиготная форма СГХС — абсолютное показание.
I
С
Гетерозиготная форма СГХС — тяжелое течение. Недостаточный эффект от медикаментозной терапии; непереносимость лекарственных препаратов.
I
C
Другие формы ГХС, рефрактерные к максимальной медикаментозной терапии у больных с ИБС
IIa
C
Гиперлипопротеинемия(а) (> 60 мг/дл) у больных с ИБС, особенно в сочетании с рефрактерной к терапии ГХС.
IIa
C
Рефрактерные к терапии ДЛП у больных, перенесших ангиопластику коронарных артерий или операцию АКШ, с целью предотвращения рестенозов и окклюзий шунтов и стентов.
IIa
C
Рефрактерная дислипидемия у беременных с высоким риском осложнений, особенно с наследственной формой дислипидемии, гипер Лп(а), выраженной гипервязкостью крови.
IIb
C
непосредственно протекает через сорбент, который связывает ХС-ЛНП, Лп(а), приводя к снижению их концентрации в крови в среднем на 60-70% без изменения уровня ХС-ЛВП. Показания к применению прямой адсорбции ЛНП те же, что у метода иммуносорбции ЛНП. Плазмаферез (ПА). Метод ПА заключается в разделении крови на клеточные элементы и плазму с помощью специального плазмофильтра, либо центрифужного сепаратора клеток крови. Метод относительно прост и может выполняться в большинстве клиник. Показаниями для его проведения является семейная и вторичная ГТГ, осложнившаяся острым панкреатитом. Однако метод показан и при других нарушениях липидного обмена, например, у больных рефрактерных к медикаментозной терапии. Рабдомиолиз, тяжелое осложнение терапии статинами, является прямым показанием к проведению ПА. Метод ПА требует адекватного замещения удаляемой плазмы электролитным раствором, 5% раствором альбумина или донорской плазмой. Особенности проведения афереза ЛНП у детей и беременных.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
154
Своевременное начало афереза ЛНП предотвращает развитие ИБС у детей, страдающих тяжелыми формами СГХС. Детям с СГХС до 10 лет не рекомендуется назначать статины из-за их системного действия, поэтому аферез ЛНП является у них безальтернативным видом лечения. Основное условие — ребенок должен иметь вес не менее 20 кг. Аферез ЛНП остается главным видом лечения рефрактерной и наследственной ГХС у беременных, которым противопоказана терапия статинами. Клиническая эффективность афереза ЛНП и Лп(а)-афереза в сочетании с лекарственной терапией у пациентов с СГХС, по данным литературы, проявляется в снижении на 70-90% коронарных осложнений по сравнению с группой, получавшей только медикаментозную терапию. В исследовании LAARS было показано улучшение перфузии миокарда у больных, получавших аферез ЛНП, но не в группе лекарственной терапии. Противопоказания к назначению экстракорпоральных процедур включают в себя: 1. Непереносимость экстракорпорального кровообращения.
КАРДИОЛОГИЯ
2. Пациенты (дети) весом менее 20 кг. 3. Кровоточивость или невозможность использования гепарина. 4. Аллергия на компоненты процедуры. 5. Выраженные нарушения гемодинамики, СН, тяжелая аритмия, аневризма аорты, декомпенсированные пороки сердца. Процедуры ЛНП-афереза проводятся только в специализированных отделениях больниц и клиник! 9. Формирование приверженности к лечению дислипидемий Несоблюдение пациентами рекомендаций к назначенной терапии, является важной проблемой: ухудшаются их здоровье, неэффективно используются ресурсы здравоохранения. В реальной практике приверженность к гиполипидемической терапии оказывается ниже, чем в клинических исследованиях. Через 1 год после начала терапии статинами от 15 до 60% пациентов прекращают лечение. Определение и оценка приверженности Приверженность — это степень совпадения поведения пациента с рекомендациями врача. Наиболее часто приверженность в отношении лекарственной терапии определяется как прием, по крайне мере, 80% препарата от должного. Примерами неприверженности к терапии являются прием несоответствующей дозы лекарственного препарата, перерывы, пропуски визитов к врачу. Факторы, влияющие на приверженность Неприверженность — это решение, принятое пациентом в результате анализа затрат/выгод, оценки соотношения стоимость+риск/польза вмешательства на основании собственных представлений и доступной информации. При хронических заболеваниях приверженность снижается с течением времени. Все причины, определяющие приверженность к рекомендациям, классифицируют как связанные с па-
Таблица 27. Пути повышения приверженности к лечению Оценка готовности • Оценить понимание заболевания пациентом, его последствий и осложнений. • Обсудить имеющиеся сомнения и ответить на вопросы больного. • Информировать пациента об уровне его липидов. • Согласовать с пациентом целевые уровни липидов. • Информировать пациента о терапевтическом изменении образа жизни, обеспечить его письменной информацией о назначениях. • Выявить проблемы, которые беспокоят пациента, помочь ему разработать план выполнения рекомендаций. • Разъяснить необходимость длительной терапии для достижения стойких положительных результатов. Подбор индивидуального режима терапии • Обсудить пациенту смысл и цели назначаемой терапии. • Определить вместе с пациентом реальные краткосрочные цели лечения • Обсудить с пациентом возможные побочные эффекты препаратов. • Обучить пациента элементарным приемам самоконтроля за своим состоянием. • Минимизировать стоимость терапии. Закрепление достигнутого • Обсуждать с пациентом результаты лечения во время каждого визита. • Убедиться, что пациент понял рекомендации по терапии. • Назначать пациенту дату следующего визита, прежде чем он покинет кабинет. • Использовать памятки, напоминать пациенту о предстоящем визите по телефону, электронной почте. • Планировать более частые визиты для пациентов, не приверженных к лечению. • Выяснить причину пропуска очередного визита. Обеспечение социальной поддержки • При согласии пациента дать информацию его ближайшим родственникам о необходимости ежедневной поддержки в вопросах соблюдения предписанных назначений. • При возможности организовать группы (школы) пациентов для взаимной поддержки, мотивации и обмена опытом. Взаимодействие с другими специалистами • Прибегать к помощи медсестер, фельдшеров, фармацевтов, диетологов. • Направлять пациента к специалистам (диетолог, невролог, эндокринолог) при необходимости консультации по соответствующим проблемам.
циентом, врачом, характером самой терапии, организационные. Приверженность к лечению, зависящая от пациента Нездоровый образ жизни (курение, низкая физическая активность, чрезмерное употребление алкоголя) ассоциируются с низкой приверженностью. Индивидуальные социальные и культурные факторы, информированность о факторах риска также влияют на уровень приверженности. Соци-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
155
альное окружение больного во многом определяет приверженность пациента к терапии. Врачу необходимо соотносить свою тактику со степенью готовности пациента следовать его рекомендациям. Вначале нужно выяснить, изменил ли пациент что-нибудь в своем образе жизни в связи с заболеванием. Если нет, то намеревается ли изменить? Пациент, который не собирается ничего менять, находится на стадии без-
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
различия (наиболее трудный вариант для врача). У пациента, планирующего изменить образ жизни, следует выяснить, когда он реально готов к этому. Отсутствие определенных сроков соответствует стадии размышления, а намерение начать изменения в течение ближайшего месяца свидетельствуют о стадии подготовки. Напротив, если пациент уже изменил образ жизни, важно определить, насколько ему удается поддерживать достигнутые изменения. Пациент, которому это удается в течение, по крайней мере, 6 месяцев, находится на стадии удержания приверженности. Приверженность к терапии, зависящая от врача Для успешного контроля ФР необходима не только приверженность пациента к рекомендациям, но и приверженность врача предлагаемым принципам терапии. Нередко врач, зная, что пациент не достигает намеченной цели терапии, не предпринимает никаких попыток изменить ситуацию; это расценивается как терапевтическая инертность. Терапевтическая инертность наряду с обычным безразличием может быть связана с, недостатком информированности врача, отсутствием у него обучающих материалов, убеждением в том, что пациент не будет следовать большинству рекомендаций. Для врача важно выявить собственные барьеры к приверженности и попытаться свести их к минимуму. Проблемы приверженности, связанные с характером терапии. Переносимость, эффективность и удобство для больного выбранного режима терапии — один из основных факторов, определяющих приверженность лечению. Существует обратная зависимость между количеством принимаемых препаратов и приверженностью. Прием лекарственных препаратов один, максимум два раза в день значительно улучшает приверженность! Исследования показывают, что чем быстрее происходит подбор эффективного лечения, тем лучше в последующем приверженность больного этому лечению.
Эффективные стратегии для улучшения приверженности Существуют простые и эффективные пути для повышения приверженности пациентов к здоровому образу жизни и длительной терапии (табл. 27). На каждом отрезке времени полезно сконцентрироваться на нескольких четко сформулированных задачах. Цели и задачи должны быть простыми, точными, практичными, достижимыми в течение ближайшего времени. Оценка результатов должна проводиться совместно пациентом и врачом. Помощь врачу и больному в мониторинге хронического заболевания и его лечения оказывает дневник пациента, который отражает достигнутый больным прогресс и помогает установлению партнерских отношений между врачом и пациентом. На каждом визите необходимо информировать пациентов об уровне липидов, интересоваться изменениями образа жизни, предоставлять пациенту рекомендации в письменном виде. Взаимоотношения врача и пациента, основанные на доверии, уважении и понимании, способствуют повышению приверженности. Многие пациенты после первого визита не обращаются впоследствии за медицинской помощью, исчезают из поля зрения врача и не контролируют уровень липидов. Необходимо активно выяснить у пациента, выполняет ли он рекомендации. Напоминания по телефону, электронной почте помогают не забыть о приеме препарата. Использование особых упаковок препарата, например, применение коробочек для таблеток с индивидуальными отделениями для каждого дня недели позволяет не только не забыть о времени приема лекарства, но и заметить, когда прием был пропущен. Для регулярного наблюдения за пациентом можно использовать персонал кабинета доврачебного контроля или профилактики, что позволяет повысить эффективность вмешательств по формированию и поддержанию приверженности пациентов к здоровому образу жизни и терапии.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
156
10. Заключение Нарушения липидного обмена являются одним из важных ФР развития и прогрессирования ССЗ. Своевременная и правильная диагностика ГЛП — необходимый компонент рациональной профилактики и терапии атеросклероза. Объектом особого внимания являются больные с ИБС, атеросклерозом мозговых, периферических артерий и аорты. Именно у них в процессе терапии необходимо стремиться достичь целевых уровней ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ в соответствии с требованиями настоящих Рекомендаций. Важным аспектом профилактики ССЗ и атеросклероза является выявление лиц с нарушенным обменом липидов и липопротеидов без клинических проявлений ИБС. У них уровень фатального риска оценивается по таблице «SCORE». В зависимости от установленной категории риска определяется терапевтическая стратегия, в которой не следует ограничиваться только назначением липидкоррегирующих препаратов, но также принять все необходимые меры по коррекции других ФР, таких как курение, АГ, гипергликемия, избыточный вес. Только комплексный подход по профилактике и терапии перечисленных состояний может обеспечить ожидаемые результаты по эффективному предупреждению тяжелых осложнений атеросклероза, главным из которых является сердечно-сосудистая смерть. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что предлагаемые рекомендации носят общий характер и поэтому не снимают индивидуальной ответственности врача при принятии конкретного решения по лечению пациентов, по согласованию с этими пациентами, а в случае необходимости с их родственниками или опекунами тактики и целей терапии. Также в обязанности лечащих врачей входит соблюдение правил и нормативов назначения лекарственных средств и других медицинских пособий в соответствии с существующими официальными стандартами лечения. 11. Список литературы 1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профи-
КАРДИОЛОГИЯ
лактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IVпересмотр)// « Кардиоваскулярная терапия и профилактика» №6, 2009 Приложение 3. 2. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М., Погорелова О.А., Моисеева Н.М., Сивакова О.А. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. Пособие для практикующих врачей. Москва, издательский дом «Атмосфера», 2008. 3. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias // “European Heart Journal” Volume 32 Number 14, July 2011. 4. Руководство ЕКО/ЕОА по лечению дислипидемий (перевод на русский последних Европейских рекомендаций) // в журналах: Атеросклероз и дислипидемии 2011, №4; «Рациональная Фармако-
терапия в Кардиологии» 8(1) 2012. 5. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2011, 6, приложение 2. 6. Burge G. Nordestgaard, M. John Chapman, Kausik Ray et all. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status.// Eur Heart J (2010) 31(23): 2844-2853). 7. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Stephane Laurent,*, John Cockcroft, Luc Van Bortel, Pierre Boutouyrie, Cristina Giannattasio, Daniel Hayoz, Bruno Pannier, Charalambos Vlachopoulos, Ian Wilkinson and Harry Struijker-Boudier9on behalf of the European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. //Eur Heart J (2006)
27 (21): 2588-2605. Консенсус экспертов по артериальной жесткости: методологические проблемы и клиническое применение. Перевод на русский. Под редакцией А.Н.Рогозы и В.Э.Олейникова Москва 2011 г., 55 стр. 8. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012)The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)† // Eur Heart J (2012) doi: 10.1093/eurheartj/ehs092 First published online: May 3, 2012
Приложения Приложение 1. Категории риска (Адаптировано с изменениями из Европейских рекомендаций по дислипидемиям 2011 года). Риск SCORE
Категории риска
Какие пациенты относятся к категории риска
Очень высокий
ИБС и другие сердечно-сосудистые заболевания, документированные неинвазивными или инвазивными тестами (КАГ, ЯМР, ЭХОКГ, УЗДГ), перенесенный ИМ, ОКС, операция реваскуляризации миокарда (ангиопластика, АКШ), ишемический инсульт, периферический атеросклероз Пациенты с СД 2 типа или СД 1 типа с органными поражениями (микроальбуминурия) Пациенты с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2)
Высокий
Больные с существенно выраженным одним фактором риска (например, семейная гиперхолестеринемия, или выраженная гипертония)
≥ 5% < 10%
Умеренный
Большинство пациентов среднего возраста с отягощенным семейным анамнезом по ССЗ, абдоминальным ожирением, низкой физической активностью, с низким уровнем ХС-ЛВП, ГТГ, повышенными уровнями Лп(а), фибриногена, апо В-100, имеющие низкий социальный статус.
≥ 1% < 5%
Низкий
-
< 1%
Педиатрия / 2012 / Номер 1
157
≥ 10%
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Приложение 2. Диетические рекомендации для снижения ОХС и ХС-ЛНП
Употреблять предпочтительно
Употреблять умеренно
Употреблять редко в ограниченных количествах
Хлеб, крупы
Из цельного зерна – 6 и более порций в день — количество зависит от ИМТ. 1 порция = 1 кусок хлеба, или 1 чашка (200 мл, 200 г) каши, или100г макаронных изделий или риса.
Хлеб и макароны из рафинированной муки, белый рис, бисквит, кукурузные хлопья.
Выпечка (булочки, круассаны)
Овощи и фрукты
Свежие и обработанные овощи, свежие и замороженные фрукты — не менее 5 порций в день. 1 порция: 1 чашка (200 г) свежих или вареных овощей, 1 яблоко, 1 банан, 1 апельсин, 1 груша, 2 киви, 2 сливы, 1 ломтик дыни или ананаса, 1 стакан сока.
Сухофрукты, желе, джемы, консервированные овощи, фрукты, фруктовые чипсы
Овощи, приготовленные со сливочным маслом или соусами
Бобовые
Все (включая сою и соевый белок) — 3-4 порции в неделю. 1 порция: ½ чашка (100 г).
Мясо и рыба
Постная и жирная рыба, птица без кожи — 100 г в день (рыбу желательно употреблять не менее 2-х раз в неделю, отдавая предпочтение рыбе северных морей).
Постная говядина, баранина, свинина и телятина, морепродукты, моллюски
Колбаса, сосиски, бекон, внутренние органы
Молочные продукты и яйца
Снятое (обезжиренное) молоко и кисломолочные продукты — 1 чашка (200 мл), 30 г творога или сыра (с низким содержанием жира) в день.
Молоко, другие молочные продукты, сыр с низким содержанием жира,
Сыр, сливки, яичные желтки, цельное молоко и молочные продукты
Яйца
Белок
Желток 2-3 в неделю
Уксус, кетчуп, горчица, заправки, не содержащие жиров
Растительные масла: подсолнечное, кукурузное — 2-3 чайные ложки, оливковое — не более 1 чайной ложки, мягкий маргарин (не более 5 г) майонез
Сливочное масло, твердый маргарин, трансжиры, пальмовое и кокосовое масла, свиной и бараний жир, заправки с яичными желтками.
Все
Кокос
Жиры, используемые для приготовления пищи, заправки к салатам
Орехи, семечки
Сладости
Низкокалорийные
Сахар, мед, фруктоза, глюкоза, шоколад, конфеты
Пирожное, мороженое
Приготовление пищи
Гриль, варка, приготовление на пару
Жарка, тушение
Приготовление во фритюре
Педиатрия / 2012 / Номер 1
158
КАРДИОЛОГИЯ
Приложение 3. Изменение образа жизни и правила выбора продуктов для здорового питания для снижения риска ССЗ. Диетические рекомендации должны даваться с учетом национальных пищевых особенностей и индивидуальных привычек. Следует употреблять разнообразную пищу. Калорийность рациона должна быть достаточной для поддержания нормального веса, предупреждать развитие ожирения или избыточной массы тела. Предпочтение должно отдаваться потреблению фруктов, овощей, бобовых, орехов, цельно зерновых круп и хлеба, рыбы (особенно жирной). НЖК следует заменить на МНЖК и ПНЖК, источниками которых служат растительные продукты и рыба с целью снижения потребления общего жира <35%, транс-жиров ниже 1% от общей калорийности рациона, потребление ОХС менее 300 мг в день. Потребление соли снизить до 5 г в сутки: следует ограничить соль при приготовлении пищи, выбирать свежие и замороженные продукты, так как большинство готовых и консервированных продуктов содержат много соли. Возможно умеренное потребление алкоголя: до 20-30 г в день для мужчин и 10-20 г в день для женщин. У больных с ГТГ употребление алкоголя не рекомендуется. Потребление сладостей и продуктов, содержащих сахар, должно быть ограничено, особенно у лиц с ГТГ. Рекомендуются физические нагрузки: желательно не менее 30 минут ходьбы в умеренном темпе большинство дней в неделю. Отказ от курения.
Приложение 4. Оценка значений инструментальных методов обследования при определении сердечно-сосудистого риска. В Методических рекомендациях РКНПК предложено использовать следующие пороговые величины ТИМ сонных артерий в зависимости от пола и возраста по данным ультразвукового дуплексного сканирования[2].
Пороговые величины ТИМ сонных артерий Мужчины
Женщины
Возраст
Пороговые значения ТИМ
<40 лет
<0,7 мм
40-50 лет
<0,8 мм
>50 лет
<0,9 мм
Возраст
Пороговые значения ТИМ
<40 лет
<0,7 мм
40-60 лет
<0,8 мм
>60 лет
<0,9 мм
Превышение указанных значений ТИМ для каждой возрастной группы следует рассматривать как дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Выявление атеросклеротических бляшек в сонных артериях при проведении ультразвукового исследования автоматически переводит больного в категорию высокого риска. При решении вопроса о направлении пациента с низким и умеренным риском по шкале SCORE на проведение ультразвукового исследования сонных артерий рекомендуется пользоваться следующим алгоритмом с учетом возраста, пола, наличия АГ и уровня ОХС.
Педиатрия / 2012 / Номер 1
159
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Алгоритм для выявления лиц, которым показано проведение ультразвукового исследования сонных артерий.
Женщины ≤ 50лет Мужчины ≤ 45лет АГ нет ОХС<5,2 ммоль/л
Женщины > 50лет Мужчины >45 лет
АГ нет ОХС≥5,2 ммоль/л
АГ есть
Дуплексное сканирование сонных артерий не рекомендуется
Дуплексное сканирование сонных артерий рекомендуется
Значения лодыжечно-плечевого индекса САД как индикатора заболевания периферических артерий. 1.00<ЛПИ<1.40
Норма
0.91<ЛПИ<0.99
Пограничное значение
0.00<ЛПИ<0.90
Стенозирующее поражение периферических артерий
Рекомендации по интерпретации результатов МСКТ по исследованию кальциевого индекса (КИ) у асимптомных пациентов [Rumberger et al.].
КИ (ед)
Типы выявляемых атеросклеротических бляшек
Степень изменения коронарного русла
0
Нет атеросклеротических бляшек
Отрицательная предсказательная ценность >95%. Наиболее вероятно – интактные артерии
1-10
Минимальное количество атеросклеротических бляшек
Отрицательная предсказательная ценность >90%. Маловероятно наличие изменений.
11-100
Атеросклеротические бляшки присутствуют в незначительном количестве
Возможно наличие незначимых стенозов
101-400
Атеросклеротические бляшки присутствуют, степень их выраженности умеренная
Наличие гемодинамически незначимых стенозов очень вероятно, возможны гемодинамически значимые стенозы
>400
Выраженный атеросклероз коронарных артерий
Высоко вероятно (>90%) наличие хотя бы одного гемодинамически значимого стеноза
Педиатрия / 2012 / Номер 1
160
КАРДИОЛОГИЯ
Приложение 5. Таблица 1 (пр.5). Некоторые наследственные (генетические) дислипидемии. Генетическое расстройство
Дефект гена
Повышение липидов или ЛП
Клинические признаки
Встречаемость
Синдром семейной гиперхиломикронемии
Липопротеиновая липаза, Апо С -II
Хиломикроны
Эруптивные ксантомы, гепатоспленомегалия, панкреатиты
1/1,000.000
Наследственный дефицит печеночной липазы
Печеночная липаза
Ремнанты ЛОНП
Ранний атеросклероз, панкреатиты
1/100.000.
Семейная гиперхолестеринемия
ЛНП рецептор
ХС-ЛНП
Ксантоматоз сухожилий, ранний атеросклероз
1/500 гетерозиготная 1/1.000.000гомозиготная
Семейный дефект Апо В-100
Апо В
ХС-ЛНП
Сухожильный ксантоматоз, ИБС
1/1000
Бета-ситостеролемия
ABCG5 или ABCG8
ХС-ЛНП
Ксантоматоз, ИБС
1/1.000.000
Апо Е
Хиломикроны, ремнанты ЛОНП
Пальмарные и тубулоэруптивные ксантомы, периферический атеросклероз
1/10.000
Снижение ЛНП
Мальабсорбция, спиноцеребральная дегенерация, Стеатоз печени
-
Снижение ХС-ЛВП
Гепатоспленомегалия, Увеличение небных миндалин, ИБС
-
Семейная дисбеталипопротеинемия
Гипобеталипопротеинемия
Болезнь Tangier Семейная гипоальфалипопро теинемия
Апо В
AВCA-1
ЛОНП= липопротеины очень низкой плотности; ХС-ЛНП- холестерин липопротеидов низкой и (ЛВП) — высокой плотности; АВСА-1 — фермент, отвечающий за транспорт ХС из макрофагов к Апо А — I; ABCG5 или ABCG8 — транспортеры стеролов; апо В-апобелок В — 100; апо А-апобелок А-I; апо С — II- апобелок С-II; Апо Е — апобелок Е.
Таблица 2 (пр. 5). Основные причины вторичных дислипидемий (адаптировано с изменениями, P.Durrington et al, 2000) [2] Причины
Заболевания или метаболические нарушения
Эндокринные
Сахарный диабет, болезни щитовидной железы, беременность
Болезни печени
Холестаз, гепатоцеллюлярная болезнь, холелитиаз
Болезни почек
Нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность
Избыток иммуноглобулинов
Миелома, макроглобулинемия, системная красная волчанка
Препараты
Бета-блокаторы, тиазидные диуретики, стероидные гормоны, дериваты ретиноидной кислоты (изотретиноин), микросомальные энзимы (фенитоин, гризеофульвин)
Факторы, связанные с питанием
Ожирение, алкоголь, anorexia nervosa
Другие причины
Подагра, болезнь накопления гликогена, липодистрофия
Педиатрия / 2012 / Номер 1
161
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
Таблица 3 (пр. 5). Целевые уровни липидов у больных с артериальной гипертонией и дислипидемией. Целевой уровень ХС-ЛНП, Ммоль/л Первичная цель
Другие липидные показатели* (оптимальные значения) Факультативно
ХС ЛНП — ≤1.8 ммоль/л. Класс I, уровень А
Общий ХС ≤ 4.0 ммоль/л Триглицериды ≤ 1,7 ммоль/** ХС-ЛВП > 1.0 ммоль/л (м), >1.2 ммоль/л (ж) Лп(а) < 30 мг/дл ХС-не ЛВП < 2,6 ммоль/л# Апо В < 80 мг/дл ## Апо А1 > 190 мг/дл (м), >220 мг/дл (ж) Апо В/апо А1 < 1
ХС-ЛНП — ≤ 2.5 ммоль/л. Класс IIa, уровень А
Общий ХС ≤ 4.5 ммоль/л Триглицериды ≤ 1,7 ммоль/** ХС-ЛВП > 1.0 ммоль/л (м), >1.2 ммоль/л (ж) Лп(а) < 30 мг/дл ХС-не ЛВП < 3,3 ммоль/л# Апо В < 80 мг/дл ## Апо А1 > 190 мг/дл (м), >220 мг/дл (ж) Апо В/апо А1 < 1
Умеренный СС риск
ХС-ЛНП - ≤ 3.0 ммоль/л. Класс IIa, уровень C
Общий ХС ≤ 5.0 ммоль/л Триглицериды ≤ 1,7 ммоль/** ХС-ЛВП > 1.0 ммоль/л (м), >1.2 ммоль/л (ж) Лп(а) < 50 мг/дл ХС-не ЛВП < 3,8 ммоль/л Апо В < 100 мг/дл
Низкий риск
ХС ЛНП - ≤ 3.5 ммоль/л. Класс IIa, уровень C
Общий ХС ≤ 5.5 ммоль/л Триглицериды ≤ 1,7 ммоль/** ХС-ЛВП > 1.0 ммоль/л (м), >1.2 ммоль/л (ж) Лп(а) < 50 мг/дл ХС-не ЛВП < 4,3 ммоль/л
Категория риска
Очень высокий СС риск
Высокий СС риск
** при уровне Тг более 10 ммоль/л сначала нужно нормализовать Тг, потом добиться целевого уровня ХС-ЛНП.#, ## - рекомендовано измерять у лиц с семейной комбинированной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
162
КАРДИОЛОГИЯ
Авишай Зисер, доктор медицинских наук, Йочай Адир, доктор медицинских наук, Хаим Лавон, доктор медицинских наук, Ави Шупак, доктор медицинских наук Из факультета анестезиологии, Медицинского центра Рамбам и военномедицинского университета Израиля, г. Хайфа
Гипербарическая оксигенация при массивной артериальной воздушной эмболии в сердечной хирургии
Avishai Ziser, MD, Yochai Adir, MD, Haim Lavon, MD, Avi Shupak, MD From the Department of Anesthesiology, Rambam Medical Center, and the Israel Naval Medical Institute, Haifa, Israel.
Hyperbaric oxygen therapy for massive arterial air embolism during cardiac operations
Введение Массивная артериальная воздушная эмболия в сердечной хирургии и сердечно-легочном обходном шунтировании наблюдается редко и связана с высокими показателями инвалидности и смертности. Присутствие воздушных пузырьков в церебральных артериях вызывает резкое снижение потока крови в области, которые питают эти артерии. Главными причинами развития массивной артериальной воздушной эмболии являются низкий уровень потока артериальной крови, обратное движение крови через клапан и попадание воздуха в камеры сердца. Было предложено несколько видов терапии массивной артериальной воздушной эмболии при шунтировании, но использование ГБО является основным видом терапии массивной артериальной воздушной эмболии независимо от причины ее возникновения. В данной статье мы анализируем наш опыт работы с ГБО при
массивной артериальной воздушной эмболии после сердечной хирургии. Методы Военно-медицинский университет Израиля (ВМУИ) является единственным центром в стране, специализирующимся на гипербарии, для пациентов, требующих неотложной помощи. Мы проанализировали медицинские карты всех пациентов, которым была показана ГБО после развития массивной артериальной воздушной эмболии при операциях в 1985-1998 годы. Собранные данные включали возраст, пол пациента, год проведения операции, описание процесса проведения операции, время от операции до ГБО и неврологическое состояние пациента при выписке из больницы. Диагностику эмболии при шунтировании проводила коллегия докторов. Решения о методах лечения и решение о необходимости консультации с ВМУИ принимала также данная
Педиатрия / 2012 / Номер 1
163
коллегия. Во всех случаях обращения в ВМУИ мы рекомендовали немедленную оксигенацию независимо от того, сколько времени прошло после операции. Пациенты были перевезены в кардиологическое отделение интенсивной терапии близлежащей больницы на машине скорой помощи. После этого в кратчайшие сроки проводилась ГБО. Мониторинг в течение оксигенации включал в себя ЭКГ при трех стандартных отведениях от конечностей, измерение температуры тела, пульсовую оксиметрию, измерение показателя углекислого газа при выдохе, инвазивное измерение артериального давления и измерение центрального венозного или левого артериального давления. По крайней мере один раз был сделан газовый анализ артериальной крови в ходе ГБО. Применялись инотропные лекарственные средства, сосудорасширяющие средства, кристаллоиды, коллоиды, и под пристальным вниманием находились красные кровяные клетки
К А Р ДИО Л О Г ИЯ
и продукты крови. Неврологическое состояние пациента оценивалось хирургами. При необходимости проводилась консультация с неврологом. Конечный результат определялся неврологическим состоянием пациента на момент выписки из больницы. Статистический анализ Результаты указывались в виде средней величины.Однофакторный дисперсионный анализ и турецкие тесты сравнивали средние значения различий во времени, прошедшем от операции до ГБО между группами пациентов. Связь между временной задержкой и конечным результатом определялась использованием непараметрического коэффициента корреляции тау Кендалла с двусторонней вероятностью P. Результаты Для исследования были доступны медицинские карты семнадцати пациентов. Пациенты были переведены из 5 кардиохирургических центров. Возраст, пол пациентов, год проведения операции и процесс проведения операции приведены в таблице 1. Четырнадцать пациентов (82%) были взрослыми с ишемическими и/или вальвулярными болезнями сердца, а 3 пациента (18%) были детьми с врожденным пороком сердца. Все пациенты до операции были неврологически здоровыми. Неврологическое состояние до ГБО не могло быть оценено в силу действия анестетиков, седативных, синтетических наркотических препаратов и, в некоторых случаях, миорелаксантов. Средний возраст составил 55 ±26 лет (диапазон 2.5-79 лет). Все пациенты были прооперированы с использованием шунтирования. Во всех случаях общая артериальная воздушная эмболия либо предполагалась, либо четко диагностировалась при шунтировании. Немедленная помощь заключалась в наложении зажимов на венозную и артериальные линии, в изменении положения больного головой вниз, прекращении засасывания воздуха, гипотермии, в удалении зажимов после восстановления кровообращения и, в некоторых случаях, использовании глюкокортикоидных средств. Ретроградная перфузия не проводилась.
В некоторых случаях коллегия принимала решение не консультироваться с ВМУИ и оставить пациента в отделении интенсивной терапии. Время от завершения операции до начала ГБО составило 9.9 ± 7.4 часов (диапазон 1-20 часов, таблица 2). Интубирование и механическая вентиляция были проведены для всех пациентов после прибытия в гипербарический центр. Шестнадцать пациентов (94.1%) прошли лечение по военной таблице США 6А. Один пациент (5.9%) подвергся ГБО при давлении в 2,8 атмосферы в течение 90 минут. Три пациента получили дополнительные сессии ГБО. У восьми пациентов (47.1%) наблюдалось полное неврологическое восстановление, 6 пациентов (35.3%) остались без сознания, и 3 пациента (17.6%) умерли после перемещения в стационар; один из летальных исходов произошел при процедуре ГБО. Для пациентов с полным неврологическим восстановлением временная задержка после операции до ГБО составила 4.0 ± 3.4 часов (диапазон 1-12 часов), для пациентов с серьезными неврологическими отклонениями — 12.8 ± 7.1 часов (диапазон 5-20 часов), и для умерших пациентов — 18.0 ± 2.0 часа (диапазон 1620 часов) (однофакторный дисперсионный анализ, Р = .002). Причина различий в результатах разных групп в основном заключалась во временном диапазоне между операцией и ГБО, полное восстановление наблюдалось у пациентов с меньшей временной задержкой по сравнению с двумя другими группами (турецкий тест). Полное неврологическое восстановление зафиксировано у всех 5 пациентов, для которых была применена ГБО в течение 3 часов после операции и у 50% (2 из 4) тех пациентов, для которых ГБО была применена в течение 3-5 часов. При временной задержке в 9-20 часов полное восстановление произошло у одного из 8 пациентов. Было заключено, что связь между результатом на выходе и временем от операции до ГБО играет значительную статистическую роль (t=0.65 с двусторонней Р = .0007). Обсуждение Артериальная воздушная эмболия является нечастным, но грозным осложне-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
164
нием при оперативных вмешательствах с шунтированием. Пузырьки воздуха, закупоривающие церебральные артерии, могут стать причиной серьезных неврологических отклонений и привести к летальному исходу. И единогласного подхода в вопросе клинического вмешательства для лечения воздушной эмболии при шунтировании нет, хотя в литературе было предложено много подходов. ГБО является основным видом лечения воздушной эмболии, независимо от причины ее возникновения. Воздушные пузырьки в кровообращении немедленно начинают препятствовать потоку крови, приводя к местной воспалительной реакции, которая может усугубить ситуацию. Хотя микроэмболия при шунтировании встречается часто, макроэмболия — редкое явление, она сложно диагностируется, не лечится должным образом и редко упоминается в отчетах. Процент возникновения макроэмболии оценивается как 0.1%, но эти цифры могут вырасти при использовании более современных хирургических методик. Благоприятный эффект от ГБО при общей воздушной эмболии описан подробно. По закону Бойля 6-кратное повышение атмосферного давления сокращает объем и диаметр газовых пузырьков на 16,6% и 55% от первоначальных величин соответственно. Механическая вентиляция (с фракцией ингаляционного кислорода, равного 1.0) минимизирует парциальное давление азота и обеспечивает высокий градиент давления для абсорбции N2 из пузырька. Повышение уровня PaN2 ведет к ускорению абсорбции пузырьков. Использование кислорода при парциальном давлении в 3 атмосферы приводит к растворению 6 мл кислорода в 100 мл крови, количество, достаточное для тканевого обмена в состоянии покоя, без кислорода который осуществляет гемоглобин. Диффузия кислорода и парциальное давление кислорода в ткани также повышается. ГБО стимулирует церебральную вазоконстрикцию и снижает внутричерепное давление. Она также может препятствовать адгезии лейкоцитов к церебральному эндотелию. В данном исследовании мы пришли к заключению, что ГБО при массивной артериальной воздушной эмболии,
КАРДИОЛОГИЯ
проведенная быстрее после операции, приводит к лучшим неврологическим результатам. О похожих результатах сообщают А.Б. Мерфи и его коллеги (Северо-западный университет, Чикаго, штат Иллинойс, США), но их исследованию не хватает статистических данных. Однако следует подчеркнуть, что наше ретроспективное исследование не дает достаточно данных для определения оптимального времени между операцией и ГБО. Подход «чем быстрее, тем лучше» кажется нам наиболее рациональным. ГБО была проведена для всех пациентов до возможности определения их неврологического состояния, поэтому оценить уровень последующего улучшения не представляется возможным. Обследование не рекомендуется, если пациент внезапно приходит в сознание при подозрении или диагностировании массивной артериальной воздушной
эмболии во время хирургического вмешательства, так как при этом теряется время и снижается вероятность неврологического восстановления. Мы считаем, что ГБО должна быть проведена как можно скорее при возникновении воздушной эмболии во время хирургического вмешательства. Гипербарическое оборудование, должным образом установленное и подготовленное для лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии, должно быть использовано немедленно после диагностирования, и подготовительные работы по транспортировке должны быть проведены в заключительной части операции. При диагностировании массивной артериальной воздушной эмболии во время хирургического вмешательства радиологические исследования мозга дают очень мало информации и могут привести в потери времени перед необ-
ходимой ГБО. В другой ситуации, когда впервые неврологический дефицит диагностируется в отделении интенсивной терапии, но причина этого неизвестна, скорее всего радиология станет следующим шагом в лечении. Макроэмболы были найдены в мозга через несколько часов и даже дней после эмболических событий. Есть отчеты о позднем применении ГБО при общей воздушной эмболии, включая эмболию при операциях, и восстановление возможно. Следовательно, ГБО нужно проводить даже через сутки после операции. Точный предел возможности проведения поздней ГБО неизвестен. Таким образом, ГБО — это специфический вид лечения массивной артериальной воздушной эмболии во время хирургического вмешательства. Она должна быть проведена как можно скорее после завершения операции.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
165
Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я
Гарипова А.Ф., Сайфутдинов Р.Г. ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Синдром удлиненного QT интервала у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа Гарипова Алсу Фаритовна, 89053100212, e-mail: garalsu@bk.ru Сайфутдинов Рафик Галимизянович, e-mail: rgsbancorp@mail.ru Ключевые слова: Интервал QT, желудочковые аритмии, гипергликемия, гипогликемия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа.
Garipova A.F., Sayfutdinov R.G. Kazan State Medical Academy of Federal Agency on Public Health Care and Social Development
The Long QT syndrome in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes Alsu Faritovna Garipova 89053100212, garalsu@bk.ru Rafik Galimizyanovich Sayfutdinov rgsbancorp@mail.ru Keywords: The QT interval, ventricular arrhythmias, hyperglycemia, hypoglycemia, coronary heart disease, type 2 diabetes.
Ежегодно в экономически развитых странах регистрируется 1-2 случая внезапной сердечной смерти на 1000 населения в год, что соответствует 13-15% (по некоторым данным, до 25%) всех случаев естественной смерти [9]. Одной из наиболее частых причин возникновения ВСС является фибрилляция желудочков (ФЖ) [27]. Не последнее место в списке состояний, вызывающих угрожающие жизни аритмии, занимают наследственные и приобретенные нарушения работы ионных каналов кардиомиоцитов, генерирующих потенциал действия, проявляющиеся на ЭКГ изменениями интервала QT. Последний является отражением электрической систолы желудочков на электрокардиограмме, процессов де- и реполяризации. Замедление процессов реполяризации приводит к патологическому удлинению интервала QT на ЭКГ, вызывая приобретенный
синдром удлиненного QT интервала или Long QT Syndrome (LQTS). Клинически этот синдром проявляется эпизодами синкопальных состояний в результате приступов полиморфной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes (TdP) и ВСС. Риск возникновения TdP и ВСС оценивают путем изучения длительности QT интервала и его дисперсии [15, 7]. В клинической практике для его определения используют формулу Базетта: QTc = QT измеренный/ √RR. Дисперсия QT интервала — это разница между максимальным и минимальным значениями длительности интервала QT в 12 стандартных отведениях электрокардиограммы (ЭКГ): QTd = QTmax — QТmin. В норме QTс должен быть менее 440 мс, QTd менее 80 мс. К факторам риска приобретенного LQTS относят комбинацию нескольких
Педиатрия / 2012 / Номер 1
166
лекарственных препаратов, удлиняющих QT интервал, брадикардию, женский пол, пожилой возраст, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), структурные заболевания сердца с уменьшением фракции выброса ниже 35% и/или гипертрофией миокарда левого желудочка, эндокринные нарушения (гипотериоз, первичный и вторичный гиперальдостеронизм, гиперкортицизм, сахарный диабет), нарушение мозгового кровообращения, субарахноидальные кровоизлияния, опухоли мозга, нарушения белкового обмена (голодание, редуцированные диеты, длительное парентеральное питание), наркотические вещества (кокаин), генетическую предрасположенность, наличие мутаций и полиморфизмов генов, ответственных за ферменты системы цитохромов и гликопротеинов, метаболизирующие пре-
Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ
параты, удлиняющие QT интервал [9]. Доказано, что удлиненный QT интервал является фактором риска ВСС в популяции людей среднего возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями [18]. Ю.П. Никитин и А.А. Кузнецов (1998) установили, что продолжительность QT интервала и дисперсия QT интервала определяют прогноз и риск сердечной смерти у больных ИБС и гипертонической болезнью, независимо от возраста, артериального давления, курения, индекса массы тела, уровня липидов крови, наличия ИБС и гипертрофии левого желудочка [5]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) считается основной причиной возникновения ВСС (85-90%). У каждого пятого пациента с ИБС коморбидным заболеванием является сахарный диабет 2-го типа (СД 2). В нескольких эпидемиологических исследованиях показано, что частота встречаемости СД 2-го типа у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) и нестабильной стенокардией составляет 20% [19]. Наличие СД 2-го типа утяжеляет в течение ишемической болезни сердца и увеличивает риск развития сосудистых осложнений. Известно, что продолжительность жизни более 60% больных СД 2-го типа ограничена быстрым прогрессированием ИБС [10]. В исследовании М. Veglio c соавт. (2002) включавшем 1357 больных СД 2-го типа удлинение QT интервала более 440 мс наблюдалось у 26% обследованных из них у 37% была диагностирована ИБС. Увеличение дисперсии QT более 80 мс отмечалось у 33% пациентов из них у 51% имелась ИБС [26]. Christensen Р.К. с соавт. (2000) показали, что удлинение QT интервала более 440 мс встречалось у 67% из 324 обследованных ими больных СД 2-го типа [14]. Ю.В. Байракова (2009) установила, что сочетание ГБ с СД 2-го типа приводило к повышению частоты встречаемости удлиненного QT интервала и желудочковых нарушений ритма по сравнению с изолированной артериальной гипертензией [1]. K. Sakabe с соавт. (2008) отмечали, что у пациентов с СД 2-го типа после перенесенного ОИМ корригированный интервал QT и его дисперсия были до-
стоверно выше, чем у пациентов ОИМ без СД 2-го типа [25]. На сегодняшний день остается открытым вопрос о причинах изменения интервала QT при СД 2-го типа. Большинство исследователей связывают удлинении интервала QT у больных СД 2-го типа с кардиальной диабетической автономной нейропатией. G. Jermendy с соавт. (1990) выявили достоверное увеличение длительности QTс (447 мс; р<0.05) у пациентов СД 2-го типа с кардиальной формой нейропатии, по сравнению с больными СД 2-го типа без нее (424 мс; р<0.05) и с группой контроля (407мс) [17]. В последние годы особое внимание уделяется взаимосвязи между уровнем гликемии и удлинением QT интервала. Результаты многих исследований указывают на наличие изменений интервала QT, как при высоких, так и при низких значениях гликемии. В исследовании DIGAMI-2 было убедительно доказано, что высокий уровень гликемии в остром периоде ОИМ является значительным и независимым предиктором отсроченной смертности у больных с перенесенным ИМ [21]. J. Bolk (2001) установил взаимосвязь между уровнем глюкозы крови и смертностью от ОИМ. В исследование были включены 336 больных ОИМ. Смертность в течение года составляла 19,3% у пациентов с уровнем глюкозы 5,6 ммоль/л и 44% с уровнем глюкозы 11 ммоль/л. Смертность среди больных СД 2-го типа была выше на 16% по сравнению с пациентами без него [11]. Д. Н. Лаптев с соавт. (2009) наблюдали достоверное удлинение средних значений интервала QТс по сравнению со здоровыми лицами. Наиболее существенное увеличение длительности QТс выявлено при гликемии свыше 19 ммоль/л, при этом максимальные значения QT составляли 453 мс и соответствовали уровню глюкозы 22 ммоль/л. В этом исследовании было установлено, что среднее значение QTс у больных СД 1 типа было достоверно больше, чем у здоровых [4] Механизмы этого явления окончательно не раскрыты. Большинство исследователей считают, что в основе механизма удлинения интервала QT при гипергликемии лежит дис-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
167
функция ионных каналов (преимущественно недостаточность медленных калиевых каналов) в мембране кардиомиоцита обусловленная увеличением симпатической иннервации миокарда [22, 12, 6]. Исследователи отмечали, удлинение QT интервала во время гипогликемии, как в экспериментальных, так и в клинических наблюдениях [24, 23, 4]. T.F. Christensen (2010) выявил удлинение интервала QT при спонтанных эпизодах гипогликемии ниже 3,5 ммоль/л у больных СД 1-го типа [13]. R.T. Robinson с соавт. (2003) наблюдали увеличение QTc и QTd при гликемии 2.5 ммоль/л, вызванной внутривенной инфузией инсулина, у здоровых лиц [24]. Удлинение интервала QT во время эпизодов гипогликемии авторы связали с повышением концентрации адреналина и снижением уровня калия [20]. Снижение уровня калия в крови связывают с прямым действием высоких доз инсулина при экспериментальной гипогликемии на Na/К-АТФазу кардиомиоцитов. Влияние гипокалиемии на QT интервал обусловлено ролью ионов калия в трансмембранном потенциале действия. Длительность реполяризации определяется балансом входящих деполяризующих и выходящих реполяризующих ионных потоков во время плато потенциала действия. Гипокалиемия приводит к удлинению QT интервала, а гиперкалиемия — к его укорочению. Адреналин через β-адренорецепторы вызывает задержку инактивации кальциевых потоков и удлиненият потенциала действия [11]. Вышесказанное является физиологическим обоснованием использования β-адреноблокаторов при лечении синдрома удлиненного QT. А. Gastaldelli (2000) отводит большую роль в удлинении интервала QT действию экзогенно вводимого инсулина. Инсулин оказывает сильное действие на трансмембранный потенциал, вызывая гиперполяризацию мембраны клетки, которая в свою очередь ведет к удлинению интервала QT [16]. Заключение Высокая частота развития ВСС у больных ИБС в сочетании с СД 2-го типа придает особую значимость своев-
Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я
ременному прогнозированию электрической нестабильности сердца у этой категории больных. Многочисленными исследованиями показаны влияния, как гипо-, так и гипергликемии на длительность QT интервала и риск возникновения фатальных аритмий. Однако в клинических рекомендациях, принятых мировыми диабетологическими ассоциациями, подчеркивается, что безопасный уровень гликемии до настоящего момента не определен.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Байракова Ю.В. Показатели проаритмического статуса у больных гипертонической болезнью и ИБС, ассоциированных сахарным диабетом типа 2: автореф. дис. … канд. мед. наук / Ю.В. Байракова. —М., 2009. —24 с. — Библиогр.: 4 назв. 2. Бирюкова Е.В. Новое понимание проблемы лечения сахарного диабета 2-го типа — Новые перспективы (Консенсус ADA/EASD, 2008) / Бирюкова Е.В. // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 6. —С. 3-7. 3. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Дедов И.И. // Сахарный диабет. — 2011. — № 3. — С. 29-36. 4. Лаптев Д.Н. Суточное мониторирование ЭКГ и уровня глюкозы в выявлении зависимости между гликемией и длительностью интервала QT у больных сахарным диабетом 1-го типа / Д.Н. Лаптев, Г.В. Рябыкина, А.А. Сейд-Гусейнов // Терапевтический архив. — 2009. — С. 28-33. 5. Никитин Ю.П. Дисперсия интервала Q-T / Никитин Ю.П., Кузнецов А.А. // Кардиология. — 1998. — № 5. — С. 58-63. 6. Пархоменко А.Н. Анализ дисперсии и вариабельности интервала QT ЭКГ: возможности практического применения / Пархоменко А.Н. // Кардиология. — 2001. — С. 89-93.
7. Электрокардиографические маркеры риска внезапной сердечной смерти. Влияние ишемии и реваскуляризации миокарда / Радзевич А.Э., Сметнев А.С. Попов В.В., Уранова Е.В. // Кардиология. — 2001. — С. 99-104. 8. Стронгин Л.Г. Особенности и прогностическая значимость симпатоадреналовой активности у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2-го типа / Л.Г. Стронгин, Е.И. Панова, Н.Е. Круглова // Клиническая медицина. — 2011. — С. 81-84. 9. Чазов Е.И. Руководство по нарушениям ритма сердца / Е.И. Чазов, С.П. Голицын // Москва. — 2010. — С. 195; 136-140. 10. American Diabetes Association. Diabetes mellitus: a major factor for cardiovascular disease / American Diabetes Association, American Heart Association // Curculation. — 1999. — V. 100. — Р. 11321133. 11. Bolk J. Impaired glucose metabolism predicts mortality after a myocardial. Infarction / J. Bolk // Int J Cardiol. — 2001. — №56. — Р. 207-214. 12. Campanelli B. Long term follow up of long QT syndrome treated by overdrivepacing / B. Campanelli //Heart. — 2001. — Vol. 86. — P. 14. 13. Cristensen T.F. QT interval prolongation during spontaneous episodes hypoglycaemia in type 1 diabetes: the impact of heart rate correction / Cristensen T.F. // Diabetologia. — 2010. — P. 2036-41. 14. Christensen P.K., Gall M.A., MajorPedersen A. [et al.] QT interval length and QT dispersion as predictors of mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes // Scand J Clin Lab invest. — 2000. — 60. — P. 323-32. 15. Day C.P. QT dispersion: an indication of arrhythmia risc in patients with long QT intervals / C.P. Day, J.M. Comb, R.W.F. Campell // Br. HeartJ. — 1990. — P. 341344. 16. Gastaldelli A. Insulin prolong the QTc interval in humans /Gastaldelli A. // Am. J. Phisiol. Regulatory Integrative Com P. Phisiol. — 2000. — № 279. — P. 20222025. 17. Jermendy G. QT interval prolongation in type 2 (non-insulin— dependent) diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy /Jermendy G., Koltai M.Z.,
Pogatsa G. //Acta Diabetol Lat. — 1990. — № 27. — Р. 295-301. 18. Karjalainen J. QT interval as a cardiac risk factor in a middle aged population / Karjalainen J., Reunanen A. // Heart. — 1997. — 77. — P. 543-548. 19. Apolipoprotein A I and B levels and the risk of ischemic heart disease during a five years follow-up of men in the Quebec Cardiovascular study /Lamarche B., Moorjani P., Lupien P. [et al.] //Circulation. — 1996. — 94. — P. 273-278. 20. Lee S. Influence of autonomic neuropathy on QTc interval lengthening during hypoglycemia in type 1 diabetes / Lee S. Harris N.D. // Diabetes. — 2004. — Р. 1535-1542. 21. Intense metabolic control by means of control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acut myocardial infarction (DIGAMI 2):effects on mortality and morbidity / Malmberg K., Ryden L., Wedel H. [et al.] // Eur Heart J. — 2005. — 26-650-661. 22. Marfella R. Hyperglycemia and QT interval: time for reevaluation /Marfella R., Rossi F. Giugliano D. / /Diabet.Nutr.Metab. — 2001. — Р. 63-65. 23. Prolonged cardiac repolarization during repolarization during spontaneous nocturnal hypoglycaemia in children and adolescens with type 1 diabetes / Murphy N.P., Ford-Adams M.E., Ong K. K. [et al.] // Diabetologia. — 2004. — Р. 1940-1947. 24. Changes in cardiac repolarization during spontaneous nocturnal hypoglycemia in adults with type 1 diabetes /Robinson R. T., Harris N. D., Ireland R. H. [et al.] // Diabetologia 2004. — Р. 1469-1474. 25. QT-interval dispersion in type 2 diabetic and non-diabetic patients with post-myocardial infarction /Sakabe K, Fukuda N, Fukuda Y [et al.] //Nutr Metab Cardiovasc Dis. — 2008. — 18(2) — Р. 121126. 26. Prevalence of QT interval duration and disperssion in type-2 diabetic patients and its relationship with coronary heart disease: a population-based cohort / Veglio M., Bruno G. Borra M [et al.] // J Inter Med. — 2002. — 25. — P. 317-324 27. Wever E. Sudden death in patients without structural heart disease / E. Wever, d. Robles // J Am Coll Cardiol. — 2004. — № 43. — P. 1137-1144.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
168
ТО ЧКА З РЕН ИЯ
МАКСИМОВ МАКСИМ ЛЕОНИДОВИЧ д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова
Рациональное применение лекарственных средств при ОРВИ и гриппе Максим Максимов maksim_maksimov@mail.ru Ключевые слова: поражает детей и лиц с хроническими заболеваниями, осложнения, противовирусная терапия.
MAXIM LEONIDOVICH MAXIMOV M.D., professor of the Clinical Pharmacology and Propaedeutics of internal diseases Department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, State government-financed educational institution of higher education
Rational use of drugs for acute viral respiratory infection and influenza treatment Maxim Maximov maksim_maksimov@mail.ru Keywords: affects children and people with chronic diseases, complications, antiviral therapy
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) по заболеваемости и распространенности занимают лидирующие позиции среди всех инфекций у взрослых и детей. ОРВИ являются самым частым поводом для обращения к врачу, самолечения и обращения в аптечные учреждения. Согласно официальной статистике, в России ежегодно регистрируют до 30-60 миллионов и более случаев ОРВИ, более половины из них — у детей. Учитывая тот факт, что далеко не каждый заболевший обращается за помощью в лечебное учреждение, реальные показатели заболеваемости ОРВИ намного выше. Еще сложнее обстоит с действительными эпидемиологическими данными по заболеваемости гриппом. Это связано и с затруднениями дифференциальной диагностики с другими ОРВИ, особенно на ранних этапах заболевания, а также рядом других причин. По данным НИИ гриппа, «сезонный грипп»
поражает 4-20% популяции, в основном детей и лиц с хроническими заболеваниями, большинство заболевших выздоравливают в течение 1-2 недель. Эпидемиологические и клинические исследования показывают, что в большинстве случаев даже самые опасные варианты ОРВИ, например, чреватый осложнениями грипп, протекают в нетяжелой форме и разрешаются в течение одной недели. По данным ВОЗ [1], большинство инфицированных (вирусом гриппа) людей выздоравливает за одну-две недели без какого-либо лечения. Однако для детей, пожилых людей и людей, страдающих серьезными заболеваниями, грипп представляет опасность: он может привести к осложнениям основных заболеваний, развитию пневмонии и летальному исходу. Тяжелые и осложненные формы ОРВИ и гриппа чаще встречаются у пациентов из группы риска. По данным ВОЗ, «самый высокий риск развития
Педиатрия / 2012 / Номер 1
169
осложнений угрожает детям в возрасте до двух лет, взрослым в возрасте 65 лет и старше и людям любого возраста с определенными заболеваниями, такими как хронические болезни сердца, легких, почек, крови и болезни обмена веществ (например, диабет), или с ослабленной иммунной системой» [2]. Таким образом, в группу риска входят дети до 2 лет, пожилые люди (старше 65 лет), пациенты с хроническими заболеваниями, врожденными и приобретенными нарушениями иммунитета. По данным НИИ гриппа, количество смертельных исходов от осложненных форм гриппа в мире составляет 5000001000000 людей ежегодно. Высокая заболеваемость и широкая распространенность ОРВИ связана и с экономическими издержками и материальными потерями: потерей трудоспособности, затратами на диагностику, лечение и профилактику. Даже при легких формах и неосложненном
Т О Ч К А З Р Е Н ИЯ
течении эти заболевания причиняют дискомфорт, ухудшают качество жизни, а также могут быть причиной обострения хронических заболеваний. Поэтому из года в год научные исследователи и фармацевтические компании ведут поиск эффективных и безопасных лекарственных препаратов, которые позволили бы существенно сократить длительность заболевания и дни временной нетрудоспособности, а также предотвратить развитие вторичных осложнений, а также обеспечивали эффективную профилактику ОРВИ в эпидемический период и при контакте с больными. Выбор рациональной фармакотерапии различных ОРВИ, в первую очередь гриппа, а также оптимальной схемы и длительности лечения — актуальная проблема медицины на протяжении многих десятилетий и постоянная тема для дискуссий в медицинском сообществе. Спектр лекарственных средств, применяемых пациентами для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, как по рекомендации врача, так и самостоятельно, весьма разнообразен. Но какие из этих лекарств действительно приносят пользу? На сегодняшний день не вызывает сомнения целесообразность раннего применения при гриппе этиотропной противовирусной терапии, особенно при наличии риска развития осложнений. Это единственная группа препаратов, рекомендации по применению которых при гриппе основаны на результатах международных рандомизированных контролируемых клинических исследований. К ним относятся рекомендуемые ВОЗ препараты «Осельтамивир» и «Занамивир». Эти препараты продемонстрировали высокую эффективность при начале лечения в первые 48 часов от начала заболевания. Однако в реальной практике пациент обращается к врачу только на 3–4-е сутки, когда характер и тяжесть симптомов не оставляет сомнений в том, что он болен гриппом. ВОЗ также не рекомендует применять осельтамивир для профилактики гриппа в связи с высокой частотой развития резистентности. Поэтому ключевым показанием к назначению осельтамивира является грипп, верифицированный
в первые 2 суток от начала заболевания, особенно у пациентов из группы риска. Грипп и другие ОРВИ часто являются поводом для полипрагмазии и нерационального использования лекарственных средств. Для облегчения симптомов заболевания пациенты по рекомендации врача или самостоятельно прибегают к применению симптоматических препаратов, например, жаропонижающих, обезболивающих, муколитических, противоотечных, сосудосуживающих назальных капель и т.д. Результаты клинических испытаний показали, что их использование в ряде случаев может облегчить течение заболевания, но не оказывает существенного влияния на исходы [4, 9, 10, 12]. Клиническая эффективность «адаптогенов», «общеукрепляющих средств», традиционно популярных среди населения, не доказана, и применение их при ОРВИ нецелесообразно. Данные Кокрейновских систематических обзоров [3-5] и клинических руководств говорят о том, что антибиотики, также часто применяемые при ОРВИ, не только не улучшают исходов заболевания, но и могут привести к таким неблагоприятным последствиям, как удлинение сроков выздоровления, повышение частоты нежелательных лекарственных реакций и рост антибиотикорезистентности. Данные клинических и фармакоэпидемиологических исследований убедительно показали и нецелесообразность применения антигистаминных препаратов, которые также не только не улучшают исходы ОРВИ, но и достаточно часто приводят к нежелательным лекарственным реакциям [9]. Число лекарств, предлагаемых для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, с каждым годом увеличивается. В клинической практике для лечения ОРВИ активно применяются гомеопатические препараты. На сегодняшний день не существует надежных доказательств эффективности применения гомеопатических средств, в том числе и рекомендуемых для лечения ОРВИ. Оциллококцинум — гомеопатический препарат, применяемый по принципу «лечение подобным», изготавли-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
170
вается из сердца и печени диких уток, которые, как предполагается, являются резервуарами вирусов гриппа. Как и в других гомеопатических препаратах высокой степени разведения, в Оциллококцинуме ни одним из доступных на сегодняшний день методов невозможно выявить действующее вещество. Авторы Кокрейновского систематического обзора Vickers A. и Smith C. (2009) [8], показали, что нет существенных доказательств, чтобы рекомендовать Оциллококцинум в качестве препарата первой линии гриппа и гриппоподобных синдромов и не подтвердили профилактический эффект Оциллококцинума как гомеопатического средства при гриппе и гриппоподобных состояниях. Анаферон — по своей сути, «гомеопатическое» средство, позиционирующееся производителями как лекарственное. Согласно инструкции по применению, Анаферон содержит антитела к гаммаинтерферону человека, аффинно очищенные (смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200), относится к фармакотерапевтической группе «Иммуностимулирующее гомеопатическое средство». Механизм действия этого препарата окончательно не установлен, эффективность его применения не доказана в сравнительных клинических исследованиях надлежащего качества [11]. Гомеопатические препараты высокой степени разведения в классической гомеопатии применяются только при функциональных расстройствах, т.е. в тех случаях, когда пациенту для выздоровления необходим эффект плацебо. Безусловно, применение Оциллококцинума и Анаферона достаточно безопасно, т.к. непосредственно в препарате не содержится действующих веществ и, как следствие, не может быть побочных эффектов фармакотерапии. Однако в ряде случаев прием плацебо вместо эффективного противовирусного лечения может привести к развитию тяжелых осложнений. Поэтому врач, назначая гомеопатические препараты, должен здраво оценивать риски плацебо-терапии у конкретного пациента. Для лечения ОРВИ и гриппа широко применяется противовирусный препарат «Арбидол» (умифеновир). Следует
ТО ЧКА З РЕН ИЯ
отметить, что этот препарат разрабатывался крупными научными центрами Советского Союза в 80-е годы прошлого века. Его клинические испытания проводились на большом числе пациентов. Анализ этих клинических исследований на предмет соответствия требованиям доказательной медицины был проведен ведущими российскими клиническими фармакологами [12]. Авторы статьи сделали вывод о высоком уровне доказательности проведенных испытаний. В последние годы была определена мишень к Арбидолу на вирусе гриппа [13]. К недостаткам препарата относится отсутствие у него современных исследований, проведенных в течение последних 10 лет, а также неудобная для пациентов схема применения, что снижает комплаентность (приверженность) к лечению. В течение последних лет на российском фармацевтическом рынке появились новые лекарственные средства, эффективность и безопасность которых требует подробного изучения. Препарат Кагоцел — это синтетический индуктор интерферона, рекомендованный производителями для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей старше 3 лет. При анализе публикаций по проведенным клиническим исследованиям выявляется ряд недостатков. Рассмотрим данные публикации по результатам клинического исследования III фазы [23], которое было проведено для расширения показаний к применению Кагоцела и разрешению его использования у детей дошкольного возраста (в исследование были включены дети от 2 до 6 лет). Исследование проведено на малочисленных группах пациентов (по 30 человек в опытной и контрольной группах, оцениваемые показатели сравниваются в группах с еще меньшим количеством участников (до 20 человек); нестандартизированная сопутствующая терапия в группах сравнения (33% детей получали антибиотики, причем авторы умалчивают, какие антибиотики применялись в опытной и контрольной группах; описано, что остальные дети получали симптоматическую терапию «в полном объеме»); нет указаний, каким образом проводили распределение по подгруппам; группы неоднородны по
возрасту (в группе плацебо — более половины детей до 3 лет; в опытной группе больше детей от 3 до 6 лет — 20 из 30); вызывает вопросы статистический анализ данных (неадекватное использование и описание средних величин, использование суррогатных конечных точек, сомнительная достоверность различий). Проведенное исследование было простым слепым, следовательно, дизайн исследования не соответствуют современным стандартам качества оценки эффективности и безопасности лекарственных средств. На основании данного исследования препарат был разрешен к применению у наиболее уязвимой к побочным эффектам лекарственной терапии категории пациентов — у детей 3-6 лет. Учитывая опасность применения индукторов интерфероном в целом у детей младше 7 лет вследствие незрелости иммунной системы и низкое качество регистрационного исследования Кагоцела, его применение у детей дошкольного возраста представляется опасным экспериментом, последствия которого могут носить отдаленный и непредсказуемый характер. Другое опубликованное исследование [21], посвященное оценке клинической эффективности и безопасности Кагоцела у детей от 6 до 13 лет со стенозирующим ларинготрахеитом, имеет те же недостатки: малая численность групп (по 30 человек в опытной и контрольной группе); некорректный статистический анализ данных и сомнительная достоверность выявленных различий; использование суррогатных конечных точек; не стандартизированная сопутствующая симптоматическая терапия, которая могла повлиять на динамику симптомов заболевания; дизайн исследования, не позволяющий полноценно оценить эффективность и безопасность препарата (простое слепое). Все данные говорят о проведении исследования неудовлетворительного качества, с неадекватным статистическим анализом, что не позволяет сделать выводы об эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе. Клинические исследования эффективности и безопасности Кагоцела у взрослых также проведены с серьез-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
171
ными нарушениями. Например, изучение эффективности и безопасности Кагоцела для профилактики ОРВИ у военнослужащих по призыву [22] проведено с нарушением законодательства (в Российской Федерации запрещено проведение клинических исследований любых лекарственных препаратов для медицинского применения с участием военнослужащих, проходящих военную службу по призыву). Исследование характеризуется рядом серьезных недостатков: распределение по группам неслучайное; исследование проведено в закрытых коллективах людей (особенности — тесный контакт, влияние условий проживания и внешних факторов, быстрое распространение заболеваний, передающихся воздушно-капельным путем и т.д.); достоверные различия между группами по количеству заболеваний ОРВИ выявлены только в случаях инфекции верхних дыхательных путей и только в 1-й месяц после применения препарата (летний месяц — июль, не исключено, что большее число заболевших в контрольной группе обусловлено влиянием внешнего фактора). Обращает на себя внимание тот факт, что в сезон подъема заболеваемости достоверных различий между группами нет. В статье очевидна некорректная интерпретация полученных данных; важно отметить высокий показатель NNT (12,75), т.е. для получения профилактического эффекта у двух пациентов необходимо пролечить 25 человек. Выводы: исследование неудовлетворительного качества проведено с нарушением законодательства, не позволяет сделать выводы об эффективности и безопасности профилактического применения препарата. Еще одно исследование [22], на котором так же основывается продвижение препарата во взрослой практике, проводилось среди пациентов и медицинского персонала психоневрологического интерната (2005-2006 гг.), что является грубым нарушением законодательства, кроме того, по этому исследованию не опубликовано подробных данных о методах и дизайне исследования, распределении по группам, количестве участников и т.д. Другие клинические исследования, приведенные в данной публикации, описаны не подробно, не
Т О Ч К А З Р Е Н ИЯ
приведены абсолютные показатели, отсутствуют данные, на основании которых можно оценить качество этих исследований [22]. Все вышесказанное свидетельствует, что в широкую клиническую практику выведен малоизученный препарат, который разрешен для применения у взрослых и детей на основании некачественных клинических исследований. Недостаточную доказательную базу Кагоцела необходимо учитывать еще и потому, что в состав этого препарата входит высокоактивный компонент, спектр побочных эффектов которого изучен недостаточно. Согласно патенту Кагоцел является производным натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и госсипола. Действующее вещество Кагоцела, госсипол (Gossypolum), было открыто еще в 1886 году. Было установлено, что госсипол воздействуют на иммунную систему, выявлена противоопухолевая, антиферментная, а также химиотерапевтическая активность в отношении различных штаммов вирусов. Исследования противоопухолевой активности госсипола продолжаются и в настоящее время. Предполагаемым механизмом противоопухолевого действия является нарушение апоптоза в опухолевых клетках посредством угнетения или стимуляции различных белков, участвующих в этом процессе. По данным зарубежных исследователей, использование госсипола в фармации ограничено из-за его токсичности, причем при длительном приеме даже низких доз важно учитывать возможность кумулятивного эффекта [19]. В исследованиях [16, 18-20] зарубежных авторов доказан спермицидный эффект госсипола. Существуют данные о способности госсипола подавлять выработку спермы и активность сперматозоидов у самцов различных животных и у человека. Группа китайских ученых, возглавляемая Wu D., провела ряд масштабных исследований контрацептивной активности госсипола у мужчин [20]. Препарат был изучен на 10 000 пациентов. Препарат оказывал клинически значимый контрацептивный эффект, и, как правило, количество сперматозоидов после длительного при-
менения госсипола с контрацептивной целью через 3 месяца после окончания приема препарата возвращались к нормальным значениям. Однако в проведенных долгосрочных исследованиях было установлено, что у 50% мужчин угнетение сперматогенеза может продолжаться в течение 2 лет после окончания приема препарата. Поэтому в связи с непредсказуемым эффектом препарата исследования его контрацептивной активности у мужчин были остановлены и как контрацептивное лекарственное средство он не используется. Разработчики Кагоцела оправдывают отсутствие исследований влияния препарата на репродуктивную функцию человека тем, что дозы госсипола в препарате «Кагоцел» гораздо ниже тех, которые изучались в качестве спермицидных. Однако учитывая, что при приеме Кагоцела госсипол поступает в организм в виде комплекса с другим компонентом, фармакодинамика которого изучена недостаточно, без проведения долгосрочных исследований оценить его безопасность не представляется возможным. Кроме того, данный вопрос актуализируется в связи с высокой распространенностью мужского бесплодия. Без проведения качественных клинических исследований никто не может ответить на вопрос, как повлияют низкие дозы госсипола на пациентов с уже сниженной фертильностью. Таким образом, на сегодня мы не располагаем данными клинических исследований безопасности применения Кагоцела у мужчин репродуктивного возраста и у мальчиков. Неизвестно, существует ли риск угнетения сперматогенеза при применении Кагоцела, обратимость этого процесса, отдаленные последствия, поэтому каждый случай приема препарата «Кагоцел» пациентом мужского пола является клиническим экспериментом с неизвестным отдаленным исходом. Учитывая все вышесказанное, целесообразность применения Кагоцела для лечения и профилактики ОРВИ, особенно у детей, вызывает большие сомнения. В Российской Федерации зарегистрированы два препарата с одинаковым МНН «имидазолилэтанамид пентандио-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
172
вой кислоты», произведенным на одном предприятии (Валента Фармацевтика ОАО) под разными коммерческими названиями: Дикарбамин (таблетки 100мг) и Ингавирин (капсулы 30 или 90 мг). Ингавирин зарегистрирован как противовирусное средство, Дикарбамин — как стимулятор лейкопоэза. В инструкциях фактически одного и того же МНН с разными торговыми названиями приводятся разные фармакологические свойства, показания, противопоказания, побочные эффекты, что способствует введению медработников и потребителей в заблуждение. В сложившейся ситуации врач должен назначать препарат и обсудить нюансы дозировки с пациентом. Доказательная база клинической эффективности и профиль безопасности Имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (Ингавирина) также нуждается в подробном рассмотрении. В литературе отсутствует информация о механизме противовирусной активности Имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (Ингавирина). Производителем в инструкции по медицинскому применению приводятся данные о возможном механизме противовирусного действия, однако ни мировых, ни российских экспериментальных исследований по этому вопросу не опубликовано. Независимые лаборатории не подтверждают эффективность Ингавирина в исследованиях in vitro, а имеющиеся исследования выполнены фактически одной группой ученых по одинаковым методикам и требуют дальнейшего подтверждения. Исследования клинической эффективности препарата малочисленны и проведены с явным несоблюдением международных стандартов. Всего по Имидазолилэтанамиду пентандиовой кислоты (Ингавирину) найдены данные о 5 проведенных клинических исследованиях эффективности [25, 26, 27, 28, 29]. Сравнительные исследования эффективности декларируются слепыми, но таковыми не являются, так как препараты сравнения отличаются по режиму приема от Имидазолилэтанамиду пентандиовой кислоты (Ингавирина). Большая часть исследований — проспективные наблюдения, проведенные с привлечением небольших выборок пациентов
ТО ЧКА З РЕН ИЯ
в одном или нескольких клинических центрах. Рассмотрим подробно результаты одного из исследований [26]. Авторы статьи называют исследование рандомизированным простым слепым плацебоконтролируемым сравнительным. Это название некорректно, т.к. простое слепое исследование предполагает идентичность внешнего вида и режима дозирования препаратов, назначаемых пациентам разных групп, тогда как в обсуждаемом исследовании плацебо и Ингавирин назначались по 1 капсуле 1 раз в день, а Арбидол — по 2 капсулы 4 раза в день. Выводы о большей эффективности Ингавирина по сравнению с Арбидолом являются некорректными, в том числе и потому, что были сделаны на основании полученных различий по отдельным второстепенным конечным точкам (длительности лихорадки и симптомов интоксикации), эффективность Ингавирина в отношении которых теоретически можно объяснить его противовоспалительной активностью. По основным критериям эффективности терапии (общая продолжительность заболевания и частота развития осложнений гриппа) достоверных различий в эффективности препаратов не представлено. Дизайн исследования не включал вирусологического контроля для определения сроков элиминации вируса со слизистой оболочки носа и динамики инфекционного титра штаммов, выделенных от больных в процессе лечения препаратом сравнения, в публикации присутствуют несоответствия данных между текстом, таблицами и рисунками [26]. Таким образом, результаты данного исследования имеют низкий уровень доказательности. В связи с этим правомерность выводов о лучшем лечебном эффекте Ингавирина по сравнению с препаратом сравнения Арбидолом вызывает большие сомнения. В коммуникации клинической эффективности данного препарата с растущей частотой используется сравнение с осельтамивиром (Тамифлю). Ряд российских экспертов утверждают, что эффективность Ингавирина в терапии гриппа находится на уровне осельтамивира, либо превышает ее. Анализ
материала по проведенному сравнительному исследованию осельтамивира и Ингавирина, показал, что данные выводы были представлены в основном ввиде докладов, а также в статье, опубликованной в нерецензируемом ВАК медицинском журнале [29]. Данное исследование не было разрешено Министерством здравоохранения РФ и не проводилось в соответствии с требованиями доказательной медицины. Исследование имеет ряд существенных недостатков, основными из которых являются малая выборка (81 пациент) и отсутствие ослепления. Под видом новых препаратов на рынок зачастую продвигаются и уже устаревшие средства путем комбинации их с не только неэффективными, но и небезопасными компонентами. В качестве примера можно привести Антигриппин Максимум, широко используемый в России. Это комбинированный препарат, содержащий в своем составе в большинстве случаев устаревшее противовирусное средство римантадин (ремантадин), а также ряд сомнительно эффективных и небезопасных компонентов — лоратадин (антигистаминное средство), аскорбиновую кислоту, глюконат кальция и рутин. Римантадин (ремантадин) мог бы быть полезен в том случае, если существует высокая вероятность гриппа А, но применение его на сегодняшний день ограничено в связи с ростом устойчивости вирусов гриппа, что является серьезной проблемой во всем мире (до 92% штаммов вируса гриппа А в США, до 44% штаммов в РФ устойчивы к римантадину). Об этом говорят и итальянские ученые, авторы Кокрейновского систематического обзора [6, 7]. Таким образом, вероятность, что препарат окажется эффективным, невелика, при этом как сам ремантадин, так и другие компоненты являются фармакологически активными и могут вызывать широкий спектр побочных эффектов, в первую очередь со стороны желудочнокишечного тракта и центральной нервной системы. Заключение Лекарственные средства, применяемые для лечения ОРВИ и гриппа, далеко не всегда оптимальны по соотношению
польза/риск для пациентов. Для ряда новых препаратов (Кагоцел, Ингавирин) эффективность и безопасность применения требует дальнейшего изучения в клинических исследованиях надлежащего качества. При назначении лекарственных препаратов пациентам с ОРВИ и гриппом важно руководствоваться основным принципом рациональной фармакотерапии — использование лекарственных средств с доказанной эффективностью и благоприятным профилем безопасности. Этим требованиям соответствует раннее применение эффективных этиотропных противовирусных средств, особенно при существующем риске развития осложнений гриппа и ОРВИ. Применение иммуномодуляторов, гомеопатических препаратов, «общеукрепляющих» средств, неэффективных и сомнительных противовирусных средств, антибиотиков (при отсутствии бактериальных осложнений) и антигистаминных препаратов, а также злоупотребление симптоматическими средствами не только не улучшает исходов заболевания, но и небезопасно для пациента.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. http://www.who.int/topics/influenza/ ru/ 2. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/ru/index.html 3. Arroll B., Kenealy T. Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD000247. DOI: 10.1002/14651858.CD000247.pub2. 4. Kassel J.C., King D., Spurling G.K.P. Saline nasal irrigation for acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. Art. No.: CD006821. DOI: 10.1002/14651858. CD006821.pub2. 5. Spurling G.K.P., Del Mar C.B., Dooley L., Foxlee R. Delayed antibiotics for respiratory infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD004417. DOI: 10.1002/14651858. CD004417.pub3.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
173
Полный список литературы вы можете запросить в редакции
ЭН ДО К Р ИН О Л О Г И Я
Л.А. Завражных, В.В.Щ котов, А.Д.Голубев, Т.М.Зиньковская Пермская медакадемия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава, ЗАО курорт «Усть-Качка»
Эффективность коррекции основных проявлений метаболического синдрома с помощью немедикаментозных средств L.A. Zavrazhnyh, V.V. Shchekotov, A.D. Golubev, T.M. Zinkovskaya Perm E.A. Vagner Medical Academy of the Federal Agency for Healthcare and Social Development, Ust-Kachka health resort
Efficiency of the main forms of metabolic syndrome manifestation correction with non-drug means
Введение Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой острейшую медико-социальную проблему современности [2, 6]. Согласно современным концепциям, метаболический синдром — это совокупность гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД), объединенных общим патофизиологическим механизмом — инсулинрезистентностью (ИР). Особое внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой распространенностью (от 14 до 24%) в общей популяции [7]. Доказано, что это состояние ускоряет развитие и прогрессирование заболеваний, связанных с атеросклерозом и занимающих первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [13]. Известно, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, общей и коронарной смертности возрастает по мере появления все новых компонентов МС [3].
Так, по данным M. Partinen 1990 г., появление у пациентов МС апноэ сна увеличивает количество инфарктов и инсультов в 2-3 раза, способствует повышению АД и его стабилизации. Смертность у таких больных от сердечно-сосудистых причин выше, чем в общей популяции [9]. Развитие кардиоваскулярных симптомов у пациентов, страдающих апноэ сна, связано с гипоксией и повышением концентрации CO2 в крови во время сна, увеличением ночных респираторных усилий и повышением симпатической нервной активности [10]. Стремительное увеличение распространенности АГ в сочетании с ожирением в популяции, сопровождающееся повышенным кардио-метаболическим риском, обусловливает необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению как самого синдрома ИР, так и факторов, являющихся его составляющими [8]. Абдоминальное ожирение определено клиническим маркером инсулинрезистентности, и снижение массы тела в пределах 5-10% от исходной приводит к значимому улучшению остальных па-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
174
раметров МС. К сожалению, отдаленные результаты у больных с АГ в сочетании с ожирением не дают оснований для оптимизма, пациенты с трудом выдерживают рекомендуемый режим питания и быстро набирают массу тела, что неизбежно ухудшает прогноз. При лечении ожирения в 95% не удается на длительное время снизить массу тела, большинство пациентов возвращаются к исходному весу в течение года [1, 7]. Все вышесказанное послужило основанием для проведения оценки влияния немедикаментозной терапии МС. Материалы и методы Под наблюдением находилось 167 больных ожирением, из них было 25% мужчин и 75% — женщин. Средний возраст обследуемых — до пенсионный, женщины 44,9±9,3 года, мужчины — 46,2±8,2 года. У больных проведено клиническое обследование (измерение артериального давления (АД), роста, веса, объема талии (ОТ)), исследование липидного спектра крови, содержания в крови глюкозы, гликированного гемоглобина, проведено мониторирование
ЭНДО К Р И Н ОЛОГИЯ
Таблица 1. Динамика показателей СМАД у больных МС через 3 недели и через 12 месяцев 1-я группа Показатели САД
Исходно n=87
Через 3 нед., n=87
150,7±11,7
135,3±12,3
АД. Кроме того, они заполняли анкету для выявления апноэ сна. У 54 человек было проведено кардиореспираторное ночное мониторирование, а 35 пациентам проведена СРАР-терапия. Все больные прошли обучение в «школе для больных метаболическим синдромом», где особое внимание уделялось снижению потребления жиров до 50 г в сутки, достаточной физической активности и самоподбору дозы гипотензивных и гипогликемических средств. Кроме того, пациенты получали бальнеологический комплекс лечения, который включал в себя: ванны йодобромные по 2-му режиму через день № 10, лечебный бассейн через день № 10, ручной массаж спины № 8 ежедневно, сифонное орошение кишечника № 5. Больные были разделены на 2 группы: 1-ая группа с положительным эффектом немедикаментозного лечения — 80 человек и 2-я группа — 87 человек, у которых эффект отсутствовал. Исследуемые показатели оценивали исходно через 3 недели и через год. Статистическая обработка полученного материала проводилась с помощью стандартных методов статистики на компьютере модели IBM PC с использованием программ Microsoft Excel и BIOSTAT.
2-я группа Через год, n=65
Исходно n=93
Результаты и обсуждение Частота основных проявлений МС составила: ожирение — 90,1%, артериальная гипертензия (АГ) — 94,9% нарушение углеводного обмена — 63,0%, дислипопротеидемия — 64,5%. Сочетание у одного и того же больного ожирения, АГ, СД 2-го типа и гиперлипопротеидемии (ГЛП) больше зависит от объема талии, чем от избыточной массы тела (ИМТ). Средние показатели объема талии (ОТ) (более 100 см) достоверно выше (р<0,05) у лиц с МС сравнительно с больными, имеющими только ожирение (ОТ — 96 см). По нашим данным, 25% мужчин и 75% женщин имели ожирение по абдоминальному типу. При этом типе ожирения чаще, чем при глютеофеморальном варианте встречается АГ, сахарный диабет (СД) 2-го типа, гиперхолестеринемия. По данным анкетирования, СОАС встречается у 51,8% с висцеральным ожирением и у 35,9% с глютеофеморальным ожирением, причем частота встречаемости нарастает по мере увеличения ИМТ, и особенно ОТ. Эти данные отчетливо подтверждаются при кардиореспираторном ночном мониторировании. Так, коэффициент корреляции между
175
Через год, n=73
ИМТ с одной стороны, гипопноэ и апноэ, с другой, составил r=0,54, между ОТ и гипопноэ-апноэ корреляция еще выше — r=0,76. Нами также обнаружена четкая корреляция между средней сатурацией гемоглобина кислородом и ИМТ и ОТ, соответственно, r=0,5 и r=0,86. Кроме того, чем выше индекс респираторных нарушений, тем меньше вариабельность систолического артериального давления (САД) днем (r=0,74), а чем больше индекс апноэ-гипопноэ, тем меньше вариабильность САД ночью (r=0,74). Под влиянием снижения массы тела и особенно СРАР-терапии исчезает ночной храп, отмечается значительное снижение сонливости, снижается АД и повышается его вариабельность. Через год после лечения в 1-й группе наблюдается достоверное снижение массы тела на 13,2%, соответственно, ИМТ, а также ОТ по сравнению с исходным. При снижении массы тела наблюдается значительное улучшение течения артериальной гипертонии, подтвержденное при проведении СМАД (табл. 1). В обеих группах произошло снижение САД и ДАД через 3 недели после лечения на курорте, но с наличием различий в динамике процесса.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
Через 3 нед., n=93
ЭН ДО К Р ИН О Л О Г И Я
Л.А.Завражных, Е.Н.Смирнова ЗАО Курорт Усть Качка, Пермский край, ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Росздрава, Пермь
Влияние сниженной массы тела на гемодинамические показатели у пациентов с метаболическим синдромом L.A. Zavrazhnyh, E.N. Smirnova Ust Kachka health resort, Perm Territory, Perm E.A. Vagner Medical Academy of the Federal Agency for Healthcare and Social Development
The influence of low body weight on hemodynamic parameters in patients with metabolic syndrome Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти в развитых странах. Большинство из этих событий можно предупредить, если систематически и направленно влиять на известные модифицируемые факторы, среди которых главные позиции по риску ИБС занимают компоненты метаболического синдрома: ожирение, нарушение толерантности к глюкозе/ сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия [1]. Именно абдоминальное ожирение (АО) является клиническим маркером инсулинрезистентности, феноменом, объединяющим признаки метаболического синдрома (МС) в единый комплекс [2]. Немаловажным направлением в изучении данного синдрома становятся особенности поражения органов-мишеней, в частности сердца. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) в 5 раз выше, чем при ее отсутствии и прогноз улучшается в два раза при регрессе данного состояния [3]. Учитывая ведущую роль абдоми-
нального ожирения в патогенезе МС, главным мероприятием на всех стадиях его формирования является снижение и, главное — поддержание сниженной массы тела [4, 5]. Существует достаточно доказательств, что уменьшение массы тела способствует нормализации артериального давления, липидных изменений, однако имеются единичные сведения о влиянии сниженной массы тела на регресс ГЛЖ [3, 6, 7]. Цель нашего исследования — оценить влияние долгосрочной поддержки сниженной массы тела на течение артериальной гипертензии и регресс гипертрофии миокарда у пациентов с метаболическим синдромом. Материалы и методы Набор больных в исследование осуществлялся на бальнеологическом курорте Усть-Качка с 2000 по 2005 г. Основные критерии включения в исследование — абдоминальное ожирение, артериальная гипертония (АГ), гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия, гипергликемия или
Педиатрия / 2012 / Номер 1
176
сахарный диабет 2-го типа по дефиниции МС по критериям ATP III (Adult TreatmentPanel, third report, 2001). Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Проведено комплексное общеклиническое обследование с измерением роста, веса, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ), измерялась окружность талии (ОТ), окружность бедер с расчетом индекса отношения окружность талии к окружности бедер (ИТБ). Методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы DAKO определяли: инсулин (ИРИ) (за нормальные значения принимались 1,814,3 мкЕд/мл), лептин (за нормальные принимались значения 13-17 нг/мл). Определялся уровень глюкозы натощак и после еды, исследовался липидный спектр. Инсулинорезистентность оценивали с помощью общепринятых суррогатных индексов: индекс инсулинорезистентности НОМА (НОМА IR, ед.) — (тощаковый ИРИ× тощаковая глюкоза)/ 22,5. Проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) прибором МнСДП
ЭНДО К Р И Н ОЛОГИЯ
(производитель — ООО «Петр Телегин», г. Н. Новгород) по стандартной методике, с оценкой среднего систолического САД, диастолического АД (ДАД) в дневные (д) и ночные (н) часы, и суточного индекса (СИ) в %. «Нагрузка давлением» оценивалась по индексу времени гипертензии (ИВ) — проценту измерений, превышающих нормальные показатели для каждого времени суток: днем — 140/90 мм рт. ст., ночью — 120/80 мм рт. ст. Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате HP Sonos 4500 в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях по методике Teicholz с расчетом массы миокарда левого желудочка (гр.) (ММЛЖ) по Devereux R. и Reicheck N. Индекс массы миокарда (ИМ) рассчитывался по формулам: ИМ к площади поверхности тела (ИМ/ПТ) г/м2 , ИМ к росту в степени 2.7 (ИМ/ Р 2.7) г/м2.7. Под наблюдением находилось 180 больных МС в среднем возрасте 44,9±9,3 года, из них 85% — женщины. ИМТ более 30 кг/м2 определен у 90,1%; нарушение углеводного обмена — 63,0%; у 64,5% — дислипопротеидемия. АГ ΙΙ стадии определялась у 94,9%; из них — 1-я степень по АД была у 50%, 2-я степень — 33,2%; 3-я степень — у 8,8%. Все наблюдаемые получали комплекс общетерапевтического и бальнеологического лечения, который включал в себя: занятия в школе «Больных с метаболическим синдромом», маложировую диету, ванны йодобромные, лечебный бассейн, ручной массаж спины, занятия лечебной физкультурой или ходьба. Пациенты продолжали принимать лекарственные препараты по поводу АГ (ингибиторы АПФ), СД 2-го типа (метформин и гликлазид), назначенные врачами по месту жительства. Продолжительность курса лечения в условиях курорта «Усть-Качка» — 21 день. По результатам курса немедикаментозного лечения все больные были разделены на 2 кластера: 1-я группа с положительным эффектом терапии (87 больных) и 2-я группа — без эффекта (93 человека). Критерием разделения служило одновременное наличие 4 показателей: снижение веса на 2 кг
и более, уменьшение окружности талии (ОТ) на 2 см и более, снижение уровня триглицеридов (ТГ) и глюкозы крови. В течение года пациенты поддерживали связь с врачом по телефону и через Интернет. Через год на курорте повторно лечились и смогли полностью обследоваться 57 человек из 1-й группы (65,5%) и 62 пациента из 2-й группы (66,6%). Статистическую обработку результатов выполняли с помощью компьютерной программы Biostat (ИД «Практика», Москва) и программных систем Microsoft Excel-2000. Результаты описательной статистики для количественных признаков представили в формате М±m, (М — средняя величина изучаемого признака, m — ошибка). Оценка статистической значимости различий групп осуществлялась по t-критерию Стьюдента, если распределения близки к нормальным. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. В случае распределения, отличающегося от нормального, использовали критерий Уилкоксона. Результаты и обсуждение. За 3 недели немедикаментозного лечения на курорте пациенты 1-й группы снизили массу тела в на 3,9% (с 96,9±8,4 до 93,1±5,8 кг), во 2-й группе показатели практически не изменились (96,1±7,8 и 96,3±8,1кг). Через год обследованные пациенты 1-й группы показали достоверное снижение массы тела на 13,2%, а также ИМТ, ОТ по сравнению с исходными значениями (р<0,05). Индивидуальная динамика снижения массы тела в 1-й группе достигала от 4 кг до 26,5 кг, с уменьшением ОТ на 3-18 см. Выявлена положительная корреляция (г=0,56; р<0,05) между динамикой снижения массы тела и степенью ожирения. Во 2-й группе снижение массы тела практически не произошло (с увеличением на 0,1%; р>0,05), колебания веса находились в диапазоне от уменьшения на 1 кг до увеличения на 6 кг. В 1-й группе отличный эффект снижения массы тела (более 10% от исходного) отметили у 40,4% обследованных, а хороший (снижение веса от 5 до 10% от исходного) — у 31,6% (р<0,05). Удовлетворительный результат сни-
жения массы тела (менее 5% от исходной) был у 28,1% больных в 1-й группе и у 88,7% во 2-й группе (р<0,05). Через год в 1-й группе отмечается достоверное снижение атерогенных фракций липидов: ХС на 12,3%; ТГ — 24,0%; ХС ЛПНП — 26,1%; (р<0,05) (табл. 1). Снижение уровня инсулина через год произошло только в 1-й группе на 18,9%, с уменьшением степени инсулинрезистентности (НОМА IR) на 36,3% вне зависимости от пола и длительности ожирения. Степень лептинемии значительно снизилась также только в 1-й группе пациентов, независимо от пола (р<0,05). Во 2-й группе эти показатели не только не уменьшились, но отмечалось их увеличение (на 17,8 и 14,1%, р=0,02; инсулин и лептин соответственно). Получена отрицательная корреляция между эффектом снижения массы тела и уровнем лептина (г=-0,38; р=0,032) и инсулина (г=-0,48; р<0,05). При 1-й и 2-й степенях ожирения отмечалась выраженная связь между величиной снижения инсулина и ИМТ (г=0,45; р=0,006). Таким образом, у пациентов 1-й группы стойкое снижение массы тела, положительная динамика в липидном спектре со значительным снижением ТГ и увеличением ХС ЛПВП, сопровождалось снижением уровней инсулина и лептина. По результатам СМАД через 3 недели лечения на курорте зафиксировано снижение САД и ДАД в обеих группах, но в различной степени (табл. 2). В 1-й группе САД уменьшилось в среднем на 10,2%, ДАД — на 6,3%; в то время как во 2-й группе САД уменьшилось на 5,9%, ДАД — лишь на 2,6% (р=0,047). Во 2-й группе улучшение показателей АД мы объясняем гипотензивным воздействием бромйодных ванн и санаторноохранительного режима, а в 1-й группе дополнительное положительное действие оказало снижение массы тела. Только у пациентов 1-й группы на фоне длительного поддержания сниженной массы тела происходило дальнейшее уменьшение показателей САД и ДАД (13,4% и 14,6% соответственно).
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
177
ЭН ДО К Р ИН О Л О Г И Я
Цышевский В.Г., Ахметзянова Е.Ф., Гайнутдинова Л.И., Винников А.М. ГАУЗ «Городская клиническая больница № 9» г. Казани, e-mail: gkb9@mail.ru
Опыт лечения кетоацидотической комы Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая кетоацидотическая кома.
Cyshevskiy V.G., Akhmetzyanova E.F., Gaynutdinova L.I., Vinnikov A.M. Kazan City Clinical Hospital № 9, State autonomous healthcare institution, e-mail: gkb9@mail.ru
Ketoacidotic coma treatment experience Keywords: diabetes mellitus, diabetic ketoacidotic coma.
Сахарный диабет является приоритетом первого ряда среди проблем, стоящих перед медицинской наукой и здравоохранением практически всех стран мира. Современная диабетология как ни одна другая дисциплина развивается исключительно динамично. Молекулярногенетические, иммунологические, гормонально-метаболические аспекты этиологии и патогенеза сахарного диабета интенсивно изучаются в известных лабораториях мира. Новейшие технологии фундаментальных и прикладных естественных наук оперативно внедряются в диагностику, лечение и профилактику диабета [2]. Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Он занимает четвертое место среди лидирующих причин смертности в развитых странах. Количество больных сахарным диабетом постоянно увеличивается в связи с ростом численности и возраста населения, урбанизации территории и увеличения распространенности ожирения и малоподвижного образа жизни. По последним данным Международной диабетической федерации — IDF, чис-
ло больных сахарным диабетом среди взрослого населения (20-79 лет) в мире к 2030 г. составит 439 млн [9]. Распространенность сахарного диабета среди взрослых в среднем составляет 5,1%. В странах Северной Америки этот показатель составляет 7,9%. Наибольшее его значение отмечено в Канаде — 9%, США — 8,2% и Мексике — 7%. В Европейском регионе средняя распространенность сахарного диабета составляет 7,8%; в Западно-Тихоокеанском регионе — 3,1% [4-7]. Одним из показателей, определяющих эпидемиологическую ситуацию в отношении сахарного диабета, является заболеваемость. Согласно опубликованным данным национального проекта DIAMOND (1990-1994 гг.), самая высокая внутриконтинентальная вариабельность частоты сахарного диабета 1-го типа была в странах Европы. От наиболее высоких значений в Сардинии и Финляндии — 36,8 и 36,5 на 100 000 населения в год (соответственно) до наиболее низких значений в Румынии, Латвии и Польше — ниже 6,0 на 100 000 населения в год [8]. В странах Северной Америки заболеваемость сахарным диабетом 1-го типа находилась в пределах 15,0 на 100 000 населения в год в США и 24,0 на 100 000
Педиатрия / 2012 / Номер 1
178
населения в год в Канаде. Популяции стран Южной Америки имели среднюю (5,0-8,0 на 100 000 населения в год) заболеваемость сахарным диабетом 1-го типа в зависимости от территории проживания. В странах Африки средние значения частоты СД 1-го типа составляла 1,4 на 100 000 населения в год [8]. В Российской Федерации (РФ), по данным Федерального центра Государственного регистра сахарного диабета на 01.01.2010г. среди взрослого населения зарегистрировано 3 137 182 больных сахарным диабетом, из которых у 268 497 выявлен СД 1-го типа и у 2 868 685 выявлен СД 2 типа. Распространенность сахарного диабета 1-го типа среди взрослого населения 229,8 на 100 000 населения в год, сахарного диабета 2-го типа — 2 321,9 на 100 000 населения в год. Общая распространенность сахарного диабета выше у женщин по сравнению с мужской популяцией. Заболеваемость СД 1-го типа выше среди мужской популяции, тогда как СД 2-го типа — среди женской. Средний возраст развития сахарного диабета 1-го типа составляет 32,5±0,09 года, сахарный диабет 2-го типа — 60,5±0,62 года [3]. Качество жизни больных сахарным диабетом в настоящее время определяется развитием и прогрессированием
ЭНДО К Р И Н ОЛОГИЯ
осложнений этого заболевания. Диабетическая кетоацидотическая кома — специфическое острое осложнение заболевания, обусловленное абсолютным или резко выраженным относительным дефицитом инсулина вследствие неадекватной инсулиновой терапии или повышения в нем потребности. Встречаемость этой комы составляет около 40 случаев на 1 тыс. пациентов, а смертность достигает 5-15%, у больных старше 60 лет — 20%, даже в специализированных центрах [1]. Согласно литературным данным, в доинсулиновую эру основной причиной смерти больных сахарным диабетом были острые осложнения заболевания. В настоящее время, с увеличением продолжительности их жизни, на первое место причин смертности выходят хронические осложнения диабета, обусловленные поражением сосудистых бассейнов и нервных окончаний. Однако, несмотря на уменьшение случаев развития коматозных состояний в последние годы, их частота остается достаточно высокой, и терапия представляет большие сложности. Приведенное нами наблюдение из практики иллюстрирует трудности лечения, связанные с необходимостью комплексного подхода, содружества клинико-биохимической лабораторной диагностики и виртуозной реанимационной практики. Пациент В., 22 года, поступил в ГАУЗ «Городская клиническая больница № 9» г. Казани 23.07.2012 года. При поступлении предъявлял жалобы на выраженную общую слабость, сердцебиение, тошноту, рвоту после приема воды или пищи, жажду, сухость во рту. Из анамнеза известно, что страдает сахарным диабетом 1-го типа с 13 лет (2003 г.), в последнее время получал инсулинотерапию инсулином короткого действия (хумалог) в суточной дозе 34 Ед, разделенной на три приема, и инсулином продолженного действия (лантус) в дозе 32 Ед в 22.00. В течение 6 месяцев до последней госпитализации должного контроля уровня гликемии не проводил, режим инсулинотерапии нарушал, диету соблюдал непоследовательно.
Ухудшение состояния связывает с употреблением алкоголя и пищевыми погрешностями во время свадебного торжества 22.07.2012 г. Утром, в 6.00, 23.07.2012 г. появились вышеуказанные симптомы, пациент вызвал бригаду скорой медицинской помощи, которая доставила его в приемное отделение городской клинической больницы №9 г. Казани. При поступлении состояние тяжелое. Сознание ясное. Адекватен. Вял. Телосложение нормостеническое. Подкожно-жировая клетчатка развита достаточна. ИМТ — 27. Кожные покровы физиологической окраски, умеренно влажные. Язык суховат, умеренно обложен коричневым налетом. Над легкими перкуторный звук ясный. Дыхание везикулярное по всем полям. Границы относительной сердечной тупости не изменены. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС — 110 в 1 мин., АД — 90/70 мм РТ. ст., ЧДД — 22 в 1 мин. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии. Печень и селезенка — не увеличены. Мочеиспускание не нарушено, периферических отеков нет. При первом осмотре врачом терапевтического отделения был поставлен диагноз: «Сахарный диабет 1-го типа среднетяжелое течение, декомпенсация. Кетоацидотическое состояние. Острый алкогольный гастрит». Основанием для установления диагноза явились следующие критерии: характерные жалобы и анамнез, лабораторные данные (кетонурия ++++, глюкоза крови — 15,1 ммоль/л). С целью интенсивного лечения и динамического наблюдения пациент был размещен в отделение анестезиологии и реанимации. Проведено обследование: Динамические клинические и биохимические лабораторные показатели: ОАК, ОАМ, ежедневная 2–3-часовая гликемия, исследование показателей КЩС, электролиты, гликолизированный гемоглобин, показатели белкового обмена, показатели выделительной способности почек, коагулограмма в т.ч. D-димер, уровень внешнесекреторной активности поджелудочной железы. УЗИ органов брюшной полости в динамике: заключение — стеатоз пе-
Педиатрия / 2012 / Номер 1
179
чени. Умеренная гепатомегалия. УЗИ признаки хронического холецистита, панкреатита. ЭХОКС: заключение — Пролапс митрального клапана умеренной степени. Незначительная митральная и трикуспидальная регургитации. УЗДГ артерий нижних конечностей: заключение — Патологии со стороны артерий и вен нижних конечностей не выявлено. ЭКГ в динамике — регистрировалась синусовая тахикардия, обусловленная интоксикационным синдромом. Эпизоды фибрилляции предсердий. Рентгенография органов грудной клетки — патологии не выявлено. Пациент консультирован специалистами: Окулист. Диагноз: Диабетическая ангиопатия сетчатки. Невролог. Диагноз: Энцефалопатия дисметаболического генеза в форме двусторонней пирамидной недостаточности. Кардиолог. Диагноз: Дисметаболическая кардиомиопатия на фоне декомпенсированного кетоацидоза. Ведение пациента в отделении анестезиологии и реанимации осуществлялось совместно: врачом-реаниматологом, врачом-терапевтом и врачом-эндокринологом. За период нахождения в отделении анестезиологии и реанимации с 23.07.12 г. по 30.07.12 г. состояние оставалось тяжелым, отмечались эпизоды угнетения сознания до состояния сопора. Тяжесть обуславливалась выраженным кетоацидотическим состоянием, нестабильностью уровня гликемии, выраженной энергетической недостаточностью на фоне интоксикации, обострения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Гликемия при поступлении и в первые трое суток лечения колебалась в пределах 4,5-15,0 ммоль/л на фоне выраженного кетоацидоза (кетонурия ++++, ВЕ — 30, рH — 6.8 и ниже), выраженной симптоматики дисфункции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота застойным содержимым без примеси крови), стрессовой реакции иммунной системы (выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево до юных форм, преобладания
ЭН ДО К Р ИН О Л О Г И Я
палочкоядерных лейкоцитов при общем лейкоцитозе до 14*10*9/л.). Объемы инфузии за этот период составлял 2,5-3,5 л/сутки (соотношение кристаллоиды/глюкоза — 1:1). Инсулинотерапия проводилась инсулином короткого действия в/в микроструйно через дозатор из расчета 0,05 Ед/кг/ч. Несмотря на проводимую терапию кетоацидотическое состояние сохранялось. Состояние пациента оставалось крайне тяжелым. Больной был заторможенным, вялым, дыхание шумное. Сохранялась тошнота, рвота. Лабораторно динамических сдвигов в сторону разрешения кетоацидоза не регистрировалось. 25.07.2012 г. состояние осложнилось развившимся нарушением ритма: пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Нарастали симптомы сердечнолегочной недостаточности. Проведена коррекция лечения: — увеличена доза вводимого микроструйно инсулина до 0,1-0,2 Ед/кг/ч; — увеличен обьем инфузионной терапии до 4-5 л/с; — назначено энтеральное питание адаптированными смесями (нутрикомп диабет); — очистительные клизмы, сорбенты.
На фоне корректированной терапии к 30.07.2012 г. произошла стабилизация уровня глюкозы в пределах 9,0-13,0 ммоль/л, нормализация показателей кислотно-щелочного состояния, стабилизация гемодинамики, сознания. Осуществлен перевод пациента на подкожное введение инсулина, нормогидратацию (объем инфузий 1,5-2,0 л /сутки). Пациент переведен в профильное отделение. Анализируя данный клинический случай, можно сделать вывод о необходимости назначения в первые часы и дни лечения достаточных объемов инфузий, даже при относительно невысоких показателях гликемии, особенно следует рассматривать подобную тактику у «запущенных» пациентов с выраженными метаболическими нарушениями. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Балаболкин М.И. Диабетология. — М.: Медицина, 2000.— 672 с. 2. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: метод. рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова. — М., 2003. — 88 с. 3. Маслова О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / О.В. Маслова, Ю.И. Сун-
цов // Сахарный диабет. — 2011. — № 3. — С. 6-11. 4. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet:general information and national estimates on diabetes in the United States, 2003 // Reved. Atlanta (GA): U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. — 2004. 5. Gregg E.W., Cadwell B.L., Cheng Y.J. Trends in the prevalence and ratio of diagnosed to undiagnosed diabetes according to obesity levels in the U.S. // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — № 12. — P. 2806-2812. 6. International Diabetes Federation. Triennial Report (1991–1994) and Directory// International Diabetes Federation, Brussels. — 1994. 7. International Diabetes Federation // Diabetes Atlas Second Edition. –2003. — P. 17-71. 8. Karvonen M., Viik-Kajander M., Moltchanova E., Libman I., LaPorte R., Tuomilehto J. Incidence of childhood Type 1 diabetes Worldwide // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — № 10. — P. 1516-1526. 9. Shaw J.E., Sicree R.A., Zimmet P.Z. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2010. — Vol. 87. — № 1. — P. 4-14.
Сведения о конфликте интересов: не представлены
Педиатрия / 2012 / Номер 1
180
реклама. товар сертифицирован
ɬɨɜɚɪ ɫɟɪɬɢɮɢɰɢɪɨɜɚɧ. ɪɟɤɥɚɦɚ
реклама. товар сертифицирован
реклама. товар сертифицирован
реклама. товар сертифицирован
ÍÅÎÁÕÎÄÈÌÀ ÊÎÍÑÓËÜÒÀÖÈß ÑÏÅÖÈÀËÈÑÒÀ
реклама. товар сертифицирован
ÍÅÎÁÕÎÄÈÌÀ ÊÎÍÑÓËÜÒÀÖÈß ÑÏÅÖÈÀËÈÑÒÀ
реклама. товар сертифицирован
реклама. товар сертифицирован
реклама. товар сертифицирован
реклама. товар сертифицирован
ɬɨɜɚɪ ɫɟɪɬɢɮɢɰɢɪɨɜɚɧ. ɪɟɤɥɚɦɚ
реклама. товар сертифицирован
реклама. товар сертифицирован
!
реклама. товар сертифицирован
ООО "МЕДСПОРТКОМПЛЕКТ" г. Казань, 421001, РТ, г. Казань, ул. Сибгата Хакима, 60 тел.(843) 527-66-00, 527-53-39, 527-53-36 E-mail: msk.2007@mail.ru
реклама. товар сертифицирован
Официальный представитель по Республике Татарстан
реклама. товар сертифицирован
реклама. товар сертифицирован