Mim2

Журнал Международной Медицины №1 (2) февраль, 2013 Учредитель ООО «Аструм» Генеральный директор Люстикман И.В. Коммерческий директор Гуджаева М.Р. Руководитель отдела рекламы Шамсутдинов Д.Н. Менеджеры отдела рекламы Мартьянова А.Ю., Шарафутдинова Ч.И., Гатауллина А.В., Оформление, верстка Копейкин И.В., Менделевич О.С. Корректор Чернова Е.Г. Перевод с иностранных языков Хабибуллина Г. Р. Адрес редакции и издателя: 420012, г. Казань, ул. Щапова, д. 26, корпус «А», офис 313 Тел./факс: (843) 267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Информация о подписке: Тел.: (843) 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Издание зарегистрировано Управлением Федеральной службы по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций по Республике Татарстан (Татарстан). Рег. Свидетельство ПИ №ТУ 16-00873 выдано 17 октября 2012 г. Отпечатано в типографии ООО «КАРТИ» г. Казань, ул. Восстания 100, тел./факс.: (843)227-41-33, 227-41-28 Авторские материалы необязательно отражают точку зрения редакции. Рукописи не возвращаются, любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия редакции не допускается. Редакция не несет ответственности за достоверность информации в опубликованных рекламных материалах. Рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, медицинское оборудование и изделия медицинского назначения имеют регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия. Все материалы, опубликованные в данном издании, предназначены только для специалистов в области медицины и фармации. Тираж 4000 экз. цена свободная Дата подписания в печать 20.02.2013 Дата выхода 26.02.2013

18+

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

Галявич Альберт Сарварович Вице-президент Всероссийского научного общества кардиологов. Член-корреспондент АН РТ, д.м.н., заведующий кафедрой факультетской терапии и кардиологии КГМУ, главный внештатный кардиолог Министерства здравоохранения РТ, Заслуженный врач РТ

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

1

International Medicial Journal №1 (2) February, 2013

Founder Limited company «Astrum» General director Lyustikman Irina.

Commercial director Gudzhaeva Madina Project director Shamsutdinov Denis.

Advertising department Martyanova Alexandra, Sharafutdinova Chulpan Design, making-up Kopeykin Ivan, Mendelevich Olga.

Proof-reader Chernova Elena Translation Khabibullina Gulnaz Editorial Office: 420012, Kazan, Schyapova st, building 26, office 313 Tel./fax: (843)267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru, denis.imm@yandex.ru

18+ The publication is registered by the Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications of the Republic of Tatarstan (Tatarstan).

Evidence of registration ПИ №ТУ 16-00873 From the 17th of October 2012

Author’s articles do not obligatory reflect editorial viewpoint. Manuscripts are not returned.

Any reproduction of published materials is not allowed without editorial written consent.

While reprinting reference to journal is obligatory.

Circulation 4000 copies.

The price is free.

EDITOR-IN-CHIEF

Albert Sarvarovich Galyavich Vice-president of the All-Russia Scientific Society of Cardiologists, Corresponding member of the Science Academy of the RT, D.M., Head of the Faculty Therapeutics and Cardiology Department of the Kazan State Medical University, Main out-ofstaff Cardiologist of the Ministry of Health of the RT, Honoured doctor of the RT, fellow of the European Society of Cardiology

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

2

Редакционный совет

Editorial Board

Анохин Владимир Алексеевич Профессор, доктор медицинских наук. заведующий кафедрой детских инфекций с 1987 г. доктор медицинских наук (1994), профессор (1995), проректор по НИР КГМУ (1995-2009).

Vladimir Alekseevich Anokhin prof., D.M., Head of the Children’s Infections Department since 1987, D.M. (1994), professor (1995), Vice-Chancellor on Research Works of the Kazan State Medical University (1995-2009).

Рафик Галимзянович Сайфутдинов Заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России (с 1999 г.), доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист гастроэнтеролог МЗ РТ, председатель общества гастроэнтерологов РТ, зам. главного врача МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска по научно-методической работе. Член-корреспондент АН ВШ, член-корреспондент ЕАМН. Имеет награду “Изобретатель СССР».

Rafik Galimzyanovich Sayfutdinov Head of the Therapy Department of the Kazan State Medical Academy, Postgraduate Education Institution of the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the Russian Federation, since 1999, D.M., professor, main out-of-staff gastroenterologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Chairman of the Association of Gastroenterologists of the RT, Deputy Head Doctor of the JSC Tatneft medical unit and Almetyevsk city on scientific and methodological work.

Corresponding member of the Higher School of the Academy of Sciences, corresponding member of the Eurasian Academy of Medical Sciences, was granted the USSR Inventor award.

Алтунбаев Рашид Асхатович д.м.н., профессор, главный внештатный невролог УЗ г. Казани, руководитель подготовки ординаторов и интернов по неврологии, член методического совета факультета последипломного образования, ответственный секретарь журнала «Неврологический вестник», член лицензионной и аттестационной комиссии МЗ РТ, автор около 100 научных публикаций по проблемам неврологии

Rashid Askhatovich Altunbaev D.M., professor, main out-of-staff neurologist of the Kazan city Medical Administration, Executive on training house surgeons and interns on neurology, Member of the Methodological Council of the Postgraduate Education Department, Executive Secretary of the Neurology Bulletin journal, Licensing and Certifying Commission Member of the Ministry of Health of the RT, Author of approximately 100 scientific publications on neurological problems

Булатов Владимир Петрович д.м.н., профессор,заслуженный врач Российской Федерации,заведующий кафедрой госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО КГМУ. Имеет 14 рацпредложений и 3 изобретения. Руководитель 11 кандидатских и 2 докторских диссертаций. Под его руководством кафедрой на уровне МЗ РФ изданы учебные пособия.

Vladimir Petrovich Bulatov D.M., professor, honoured doctor of the RF, Head of the Hospital Pediatrics Department with polyclinic pediatrics courses and postgraduate education of the Kazan State Medical University. Holder of 14 efficiency suggestions and 3 inventions. 11 Candidate’s and 2 Doctoral dissertations supervisor. Tutorials supported by the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the FR have been published with him being the head of the department.

Лавон Хайм Department of Obstetrics and Gynecology, HadassahHebrew University Medical School, Jerusalem, Israel. Ахтямов Ильдар Фуатович Заведующий кафедрой Травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, Заслуженный врач РТ, Заслуженный изобретатель РТ, Лауреат Государственной премии по науке и технике РТ, Лауреат премии фонда им. академика Г.А. Илизарова, доктор медицинских наук, профессор

Yelena Feodorovna Akhmetzyanova Deputy Head Doctor on Medical Department of the Kazan City Clinical Hospital No.9. She has the highest qualification category majoring in Cardiology and Therapy.

Цышевкий Виталий Германович Главный врач Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9», г. Казани.Заслуженный врч республики Татарстан, имеет высшую квалификационную категорию по спиециальности «Организация здравоохранения и общественное здоровье», имеет государственные награды.

Ildar Fuatovich Akhtyamov Head of the Traumatology, Orthopaedics and Urgent Care Surgery Department of the Kazan State Medical University, honoured doctor of the RT, honoured inventor of the RT, State Prize of Tatarstan in the field of science and technology laureate, academician G.A. Ilizarov fund Prize laureate, D.M., professor.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

3

Бодрова Резеда Ахметовна Главный внештатный специалист по медицинский реабилитации МЗ РТ, к.м.н., доцент.заведующая кафедрой реабилитологии и спортивной медицины КГМА

Bodrova Rezeda Akhmetovna Main out-of-staff specialist on medical rehabilitation of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences, associate professor, head of Rehabilitation and Sports Medicine Department of the Kazan State Medical Academy

Хасанов Энгель Насимович Заслуженный врач РТ, главный внештатный эндокринолог МЗ РТ, к.м.н.

Khasanov Engel Nasimovich Award of Merit of Republic of Tatarstan, main out-of-staff endocrinologist of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences

Ахметхзянова Елена Федоровна Заместитель главного врача по медицинской части Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани. Имеет высшую квалификационную категорию по специальности: «Кардиология» и «Терапия».

Vitaliy Germanovich Tsyshevskiy Head Doctor of the Kazan City Clinical Hospital No.9. Honoured doctor of the RT, he has the highest qualification category majoring in Healthcare Organization and Public Health, State awards winner.

Leysan Irekovna Gaynutdinova Deputy Head Doctor on General Matters of the Kazan City Clinical Hospital No.9, Candidate of Medical Sciences, she has the first qualification category majoring in Healthcare Organization and Public Health and Therapy.

Гайнутдинова Лейсан Ирековна Заместитель главного врача по общим вопросам Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры гигены медицины труда ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», имеет первую квалификационную категорию по специальности «Организация здравоохранения и общественное издоровье» и «Терапия».

Lavon Haim Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah-Hebrew University Medical School, Jerusalem, Israel.

Irina Eduardovna Kravchenko Chief Specialist on Infectious Diseases of the Ministry of Health of the RT, Associate Professor on Infectious Diseases of the Kazan State Medical University, D.M., Dr. Highest category.

Кравченко Ирина Эдуардовна главный специалист по инфекционным болезням МЗ РТ, доцент кафедры инфекционных болезней КГМУ, д-р мед наук врач высшей квалификационной категории

Сиразитдинов Дамир Талибович заведующий клинико-диагностической лабораторией ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ», главный специалист по клинической лабораторной диагностике МЗ РТ.

Damir Talibovich Sirazitdinov Head of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the RT clinicodiagnostic laboratory, Chief Specialist on Clinical Laboratory Diagnostics of the Ministry of Health of the RT.

Гируцкая Ирина Владимировна кандидат медицинских наук, врач высшей категории, врач-анестезиолог больницы им. Сперанского, г. Москва.

Irina Vladimirovna Girutskaya Candidate of Medical Sciences, Dr. Highest category, anesthesiologist in the Speransky Hospital, Moscow.

Завражных Любовь Аркадьевна доктор медицинских наук, врач высшей категории, главный врач ЗАО курорт «Усть – Качка».

Lubov Arkadyevna Zavrazhnyh D.M., Dr. Highest category, Head Doctor of Ust-Kachka health resort.

Чиркова Марина Анатольевна врач-терапевт I категории , ЗАО Курорт «Усть – Качка».

Marina Anatolyevna Chirkova First Category Physician, Ust-Kachka health resort.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

4

СОДЕРЖАНИЕ

CONTENT

ГИНЕКОЛОГИЯ

GINEKOLOGY

И.Е. Рогожина Оптимизация комплексной терапии бактериального вагиноза у подростков в амбулаторной практике

8

I.E. Rogozhina Optimization of bacterial vaginosis complex therapy for adolescents in outpatient experience

8

15

S.L. Kosyh, V.G. Mozes Quality of life as assessment criteria for nonspecific vulvovaginitis course gravity in young girls

15

19

V.N. Shishkova Modern Oral Contraception and Risk of Thrombosis

19

R.I. Gabidullina, A.A. Galeev Clinical results of the changes in the composition of the gas mix at laparoscopic operations in gynecology

25

N.I. Stuklov, Y.N. Semenova Treatment of iron deficiency anemia. Which is more important: efficiency or tolerance?

Is there an optimal decision?

28

A.F. Subchankulova Treatment of pregnant with mitral valve prolapse

37

N.V. Bashmakova, O.A. Melkozerova, D.V. Pogorelko, G.N. Chistyakova New Possibilities of Low-Frequency Ultrasound in Opening of Window of Implantation in Patients with Nondeveloping Pregnancy

40

O.R. Baev, V.P. Rumyanceva, N.E. Kan, N.K. Tetruashvili, V.L. Tyutyunnik, Z.S. Khodzhaeva, L.V. Adamyan, G.T. Sukhih Clinical protocol. Preparation of the Cervix for Labour and Labour Induction

45

С.Л. Косых, В.Г. Мозес Качество жизни как критерий оценки тяжести течения неспецифического вульвовагинита у девочек

В.Н. Шишкова Cовременная оральная контрацепция и риск тромбозов

Р.И. Габидуллина, А.А. Галеев Клинические результаты изменения состава инсуффлируемой газовой смеси при лапароскопических операциях в гинекологии

Н.И. Стуклов, Е.Н. Семенова Лечение железодефицитной анемии. Что важнее, эффективность или переносимость? Существует ли оптимальное решение?

А.Ф. Субханкулова Ведение беременных с первичным пролапсом митрального клапана

Н.В. Башмакова, О.А. Мелкозерова, Д.В. Погорелко, Г.Н. Чистякова Новые возможности низкочастотного ультразвука в открытии имплантационного окна у пациенток с неразвивающейся беременностью

О.Р. Баев, В.П. Румянцева, Н.Е. Кан, Н.К. Тетруашвили, В.Л. Тютюнник, З.С. Ходжаева, Л.В. Адамян, Г.Т. Сухих Клинический протокол. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение

25

28

37

40

45

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

5

По материалам компании «Современные биотехнологии» Анемия различного генеза при беременности

56

М.А. Кучеренко, А.М. Савичева, З.М. Мартикайнен, С.Л. Зациорская Эффективность применения ампициллин/ сульбактама натрия при осложненном течении послеродового периода

59

Е.А. Сандакова, Е.О. Гостева Влияние препаратов фолиевой кислоты на течение и исход беременностей у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе

63

Г.Б. Дикке, Ф.Р. Кутуева Вниманию руководителей: новый подход и новая экономика прерывания нежелательной беременности

67

Н.С. Волчкова, С.Ф. Субханкулова Нарушения сердечного ритма у беременных: патогенез, клиника, подходы к лечению

73

Т.В. Овсянникова, И.О. Макаров, Д.П. Камилова, А.М. Хапчатрян Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению

77

А.Ф. Субханкулова Недержание мочи: решение деликатной проблемы

81

О.А. Громова, Н.В. Керимкулова, Н.В. Никифорова, И.Ю. Торшин, С.С. Герасименко Течение беременности и ее исход на фоне дефицита соединительной ткани с использованием нутрициальной коррекции омега-3 ПНЖК и цитратом магния. Случаи из практики

85

Герхард Лорковски Всасывание в желудочно-кишечном тракте и биологическая активность сериновых и цистеиновых протеаз животного и растительного происхождения: обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз

95

Based on materials provided by Modern Biotechnologies company Anemia of Different Genesis in Pregnancy

56

M.A. Kucherenko, A.M. Savicheva, Z.M. Martikainen, S.L. Zacyorskya Efficiency of Ampicillin/Natrium Sulbactam Application for Complicated Course of Puerperal Period

59

E.A. Sandakova, E.O. Gosteva An effect of folic acid preparations on the course and outcome of pregnancies in women with a history of fetal congenital malformations

63

G.B. Dikke, F.R. Kutuyeva For the managers’ attention: new approach and new economy of undesirable pregnancy interruption

67

N.S. Volchkova, S.F. Subchankulova Heart rhythm disorders in pregnancy: pathogenesis, clinic, approaches to treatment

73

T.V. Ovsyannnikova, I.O. Macarov, D.P. Kamilova, A.M. Нachatrijan Hyperprolactinaemia: Diagnosis and Treatment

77

A.F. Subchankulova Urinary Incontinence: treatment sensitive issues

81

O.A. Gromova, N.V. Kerimkulova, N.V. Nikiforova, I.Y. Torshin, S.S. Gerasimenko Course of pregnancy and its outcome with deficiency of connective tissue when using dietary omega-3 and magnesium. Citrate anecdotal cases

Gerhard Lorkowski Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption of serine and cysteine proteases

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

6

85

95

Л.Е. Выговская Прогностическое значение перинатальных факторов в развитии церебральной органической патологии у недоношенных детей

L.E. Vygovskaya The prognostic value of perinatal factors in the development of cerebral organic disease in premature infants (review)

109

I.V. Kuznetsova Hormonal Contraception and Pregravid Preparation — can they be combined?

И.В. Кузнецова Гормональная контрацепция и прегравидарная подготовка — можно ли их совместить?

109

115

115

GASTROENTEROLOGY ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ «Gut Flora: A Look From Within» innovative collection of scientific articles Инновационный Сборник научных статей «Кишечная микрофлора: взгляд изнутри»

121

121 Микроорганизмы пробиотиков и индигенной микрофлоры человека и животных: характер взаимодействия при совместном культивировании на плотной питательной среде

И.Ю. Чичерин, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, Е.А. Бессолицына, И.В. Дармов, М.Р. Шабалина Микроорганизмы пробиотиков и индигенной микрофлоры человека и животных: характер взаимодействия при совместном культивировании на плотной питательной среде

122

И.Ю. Чичерин, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, И.В. Дармов, А.А. Малов Антибактериальная активность и состав надосадочной жидкости нативной культуры LАCTOBACILLUS PLANTARUM 8Р-А3

Мудров Матвей Яковлевич «Основоположник клинической медицины в России» Годы жизни. От рождения до университета

I.Yu. Chicherin, I.P. Pogorelsky, I.A. Lundovskikh, E.A. Bessolitsyna, I.V. Darmov, M.R. Shabalina Probiotic microorganisms and indigenous microorganisms of humans and laboratory animals: type of interrelation at co-cultivation on agar nutrient medium

122

I.Yu. Chicherin, I.P. Pogorelsky, I.A. Lundovskikh, I.V. Darmov, A.A. Malov Antibacterial activity and composition of the supernatant fluid of native culture LАCTOBACILLUS PLANTARUM 8Р-А3

131

Matvey Yakovlevich Mudrov Founder of Clinical Medicine in Russia.

Years of Life. Birth to University.

140

131

140

КАРДИОЛОГИЯ CARDIOLOGY М.Х. Валеев, А.В. Мавликеева, Д.Р. Мухамегатова, К.С. Сметанникова Ведение пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американского колледжа общества кардиологов 2013 года

M.K. Valeev, A.V. Mavlikeeva, D.R. Mukhamegatova, K.S. Smetannikova Management of Patients with Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation on ECG. American Heart Association & American College of Cardiology Foundation Guidelines 2013

145

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

7

145

ГИНЕКОЛОГИЯ

И.Е. Рогожина ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России, кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС России

Оптимизация комплексной терапии бактериального вагиноза у подростков в амбулаторной практике Рогожина Ирина Евгеньевна / selikhova_ms@volgmed.ru Ключевые слова: бактериальный вагиноз, иммуномодулирующая терапия, имунофан. Цель: повышение эффективности лечения пациенток с бактериальным вагинозом в подростковом возрасте. Материал и методы: пациенткам основной группы (n=30) в отличие от женщин группы сравнения (n=30) одновременно с комплексной терапией (клиндамицина гидрохлорид (300 мг) 2 раза в день внутрь на протяжении 7 дней в сочетании с ацилактом, применяющимся по 1 вагинальному суппозиторию на протяжении 10 дней) назначался имунофан в виде ректальных (100 мкг) суппозиториев 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. До начала лечения и через 3, 6, 12 месяцев после его окончания проводилось комплексное микробиологическое и иммунологическое обследование. Эффективность лечения оценивалась по клинико-лабораторным и непосредственным (объективному эффекту, частоте рецидивов) результатам. Результаты: одновременное применение пробиотиков во время лечения антибиотиками способствовало нормализации микроэкологического статуса, а назначение имунофана улучшило показатели местного гуморального иммунитета шейки матки. За период наблюдения частота рецидивов у пациенток группы сравнения была в 2,4 раза выше, чем у женщин основной группы. Заключение: комплексное лечение подростков с бактериальным вагинозом, включающее наряду со стандартной терапией иммуномодулирующие препараты, обладает высокой клинической эффективностью и, снижая частоту возникновения рецидивов, значительно улучшает результаты лечения.

I.E. Rogozhina Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Head of Department of Obstetrics and Gynecology of Raising Skills Faculty

Optimization of bacterial vaginosis complex therapy for adolescents in outpatient experience Rogozhina Irina Evgenjevna / selikhova_ms@volgmed.ru Keywords: bacterial vaginosis, immunomodulating therapy Imunofan.

Objective: To improve treatment of patients with bacterial vaginosis in adolescence. Materials and methods: The core group of patients (n = 30) in contrast to a comparison group of women (n = 30) simultaneously with the complex therapy (clindamycin hydrochloride (300 mg) two times a day orally for 7 days in combination with atsilaktom shall be applied by a vaginal suppository for 10 days) was administered as a rectal Imunofan (100 mg) suppository 1 time daily for 10 days. Before treatment and after 3, 6, 12 months after it underwent a comprehensive microbiological and immunological study. Efficacy of treatment was assessed by clinical, laboratory and direct (objective response, relapse rate) results. Results: Simultaneous use of probiotics during antibiotic treatment helped normalize microbiological status, and the appointment of Imunofan improved performance of local humoral immunity of the cervix. During the observation period the relapse rate in patients comparison group was 2.4 times higher than that of the core group of women. Conclusion: The complex treatment of adolescents with bacterial vaginosis, which includes in addition to standard therapy, immunomodulatory drugs, has a high clinical efficacy and reducing the incidence of relapses, improves treatment outcomes.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

8

ГИНЕКОЛОГИЯ

Введение В настоящее время наряду с инфекциями, передающимися половым путем, в структуре урогенитальных заболеваний у подростков прослеживается устойчивая тенденция к увеличению доли инфекционно-воспалительных процессов, обусловленных условнопатогенной флорой [1, 2]. Отсутствие патогномоничных специфических симптомов заболеваний, обусловленных условно-патогенной микрофлорой, превалирование стертой клинической симптоматики, многоочаговость инфицирования в значительной степени затрудняют диагностику заболеваний на ранних стадиях, увеличивая вероятность формирования хронических форм и развития осложнений с нарушением репродуктивной функции, что относит бактериальный вагиноз к актуальной проблеме, имеющей важное медико-социальное значение [1-4]. Как известно, развитие и течение инфекционного процесса во многом определяется состоянием иммунной системы, а результат — взаимодействием микроорганизмов с макроорганизмом, в первую очередь через системный и локальный иммунный ответы, целью которых являются не только нейтрализация, разрушение и элиминирование антигена, но и запуск механизмов восстановления баланса нормального биотопа среды [3, 5, 6]. В связи с тем, что механизмы иммунной защиты нижнего отдела генитального тракта до конца не ясны, особенно в отношении условно-патогенной микрофлоры, то перед клиницистами стоят серьезные проблемы, связанные с разработкой и постоянным совершенствованием методов профилактики и лечения дисбиотических состояний. Цель Повышение эффективности лечения пациенток с бактериальным вагинозом в подростковом возрасте путем коррекции иммунологических нарушений. Методы В проспективное исследование были включены 60 молодых женщин с бактериальным вагинозом, средний возраст

пациенток составил 12,6±0,9 года. Все пациентки, включенные в исследование, вели половую жизнь в среднем на протяжении 0,3±0,1 года. В ходе исследования пациентки получали лечение, включающее в себя пероральный прием клиндамицина гидрохлорид (300 мг) 2 раза в день на протяжении 7 дней в сочетании с эубиотиком ацилакт, применяющегося по 1 вагинальному суппозиторию на протяжении 10 дней. Пациенткам основной группы (n=30) в отличие от подростков группы сравнения (n=30) одновременно с вышеуказанной терапией назначался имунофан в виде ректальных (100 мкг) суппозиториев 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. Критериями исключения из исследования являлись: наличие инфекций, передаваемых половым путем, сифилиса, ВИЧ, гепатита В, гепатита С, беременности, соматических заболеваний в стадии декомпенсации, онкологических заболеваний, эндокринопатий, системного применения гормональных контрацептивных средств, антибактериальных препаратов в течение двух месяцев, предшествующих обследованию, использование местно действующих лекарственных препаратов в течение трех недель, предшествующих обследованию. Обязательным условием включения в группу исследования являлось письменное добровольное согласие. Группа контроля (n=15) была составлена из практически здоровых лиц, сравнимых по возрастному критерию с исследуемыми группами. Клиническое обследование включало выяснение жалоб, сбор анамнеза, данных общего объективного осмотра, бимануальное исследование. Для оценки микробиоценоза влагалища проводилась микроскопия влагалищных мазков, окрашенных по Граму, рН-метрия влагалищного содержимого, аминный тест. Для культурального исследования на аэробные микроорганизмы при посеве использовали среду Эндо, желточносолевой агар, среда Конго, 5%-ный и 10%-ный кровяной агар, энтенрококкус агар, шоколадный агар; для анаэробных микроорганизмов — селек-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

9

тивные угольные питательные среды, «Анаэробик» агар, питательная среда для бактероидов, среда Блаурокка, среда Шедлера; для выделения и культивирования лактобактерий — среда МРС (среда MRS: de Man, Rogosa, Sharpe); для выращивания грибов — жидкие и твердые среды Сабуро. Иммуноглобулины (IgA, IgM, IgG, IgЕ) определяли методом простой радиальной иммунодиффузии в геле с использованием моноспецифических стандартных сывороток по Mancini et al. [7]. Простая и расширенная кольпоскопия выполнялась на цифровом видеокольпоскопе «Sensitec SLC-200». Оценка эффективности терапии проводилась по изменениям клинических симптомов и данным лабораторноинструментальных методов обследования. Все пациентки были обследованы трижды после лечения: через 3, 6 и 12 месяцев. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0. Использовалось вычисление средних арифметических величин с расчетом средних квадратических отклонений; для оценки статистической значимости различий использовались параметрические и непараметрические методы анализа. Для доказательства связи признаков был использован корреляционный анализ по Пирсону [8]. Результаты Менструальная функция у обследуемых подростков была не нарушена: менструации в среднем установились в возрасте 12,1±0,2 года; на момент осмотра у всех пациентов цикл был регулярный, менструации длились в среднем 5,6±1 дня (р о-с>0,05). При опросе у пациенток преобладали жалобы на выделения незначительной (в 33,33% случаев у пациенток основной группы и в 36,67% случаев у женщин группы сравнения, р о-с>0,05) и умеренной степени выраженности (у 17 (56,67%) пациенток основной группы и у 16 (53,33%) женщин группы сравнения, р о-с>0,05). При этом в среднем в 66,67% случаев пациентки (р о-с>0,05) расценивали данные

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Динамика клинических проявлений бактериального вагиноза у пациенток рассматриваемых групп Клинические проявления

Пациентки основной группы (n=30)

лечение

Пациентки группы сравнения (n=30)

до

после

до

после

обильные бели

25 (83,3%)

2 (6,7%)

26 (86,7%)

3 (10%)

pH >4,5

30 (100%)

0

30 (100%)

0

неприятный «рыбный» запах

21 (70%)

21 (70%)

20 (66,7%)

20 (66,7%)

10 (33,3%)

1 (3,3%)

9 (30%)

2 (6,7%)

18 (60%)

3 (10%)

17 (56,7%)

4 (13,3%)

KOH (положительный)

29 (96,7%)

0

28 (93,3%)

0

зуд, жжение

16 (53,3%)

1 (3,3%)

17 (56,7%)

1 (3,3%)

кольпоскопия: симптом манной крупы

11 (36,7%)

0

12 (40%)

0

дизурические расстройства диспареуния

Примечание: для всех анализируемых параметров до лечения — р о-с>0,05, после лечения — р о-с>0,05

Таблица 2. Динамика частоты обнаружения и степени обсемененности микроорганизмами влагалищного биотопа у пациенток рассматриваемых групп Основная группа (n=30) Микроорганизмы

до лечения

Группа сравнения (n=30)

после лечения

до лечения*

после лечения**

%

КОЕ/мл

%

КОЕ/мл

%

КОЕ/мл

%

КОЕ/мл

13%

10 3

96%

10 7

12%

10 3

97%

10 7

66,7%

10 8-9

6%

10 2

70%

10 8

5%

10 2

Mobiluncus spp.

45%

10 10

11%

10 3

42%

10 10

12%

10 3

Peptostreptococcus spp.

89%

10 7

14%

10 4

93%

10 7

13%

10 4

Bacteroides spp.

76%

10 7

13%

10 2

71%

10 7

10%

10 2

Fusobacterium spp.

64%

10 5

8%

10 3

59%

10 5

6%

10 3

Prevotella spp.

53%

10 7

12%

10 2

58%

10 7

11%

10 2

Staphylococcus spp.

65%

10 7

8%

10 3

67%

10 7

9%

10 3

Streptococcus spp.

76%

10 7

9%

10 3

80%

10 7

8%

10 3

Enterococcus fecalis

44%

10 6

5%

10 2

39%

10 6

4%

10 2

Veillonella parvula

16 %

10 5

11%

10 2

14 %

10 5

9%

10 2

Clostridium spp.

13%

10 6

4%

10 2

14%

10 6

2%

10 2

Eubacterium spp.

26%

10 7

4%

10 2

25%

10 7

3%

10 2

Propionibacterium spp.

21%

10 5

9%

10 2

20%

10 5

8%

10 2

P. melaninogenica

36%

10 7

6%

10 2

35%

10 7

4%

10 2

P. bivia

16%

10 8

3%

10 2

17%

10 8

2%

10 2

P. magnus

27%

10 7

5%

10 2

21%

10 7

2%

10 2

Lactobacillus spp.

G.vaginalis

E. coli 16% 10 7 1% 10 2 15% 10 7 1% 10 2 Примечания: * — отсутствие достоверных отличий в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе до лечения (р о-с >0,05); ** — отсутствие достоверных отличий в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе после лечения (р о-с>0,05)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

10

ГИНЕКОЛОГИЯ

изучаемых нами женщин обнаружены облигатно-анаэробные микроорганизмы с различной степенью обсемененности отдельными видами бактерий от 103 до 108 КОЕ/мл (табл. 2), их суммарная концентрация в каждом образце вагинального отделяемого всегда превышала 108-109 КОЕ/мл (р о-с>0,05). Наиболее часто обнаруживались микроорганизмы семейства Bacteroidaceae, в спектр которых входили представители родов Prevotella (в основной группе в 53% случаев, в группе сравнения — 58%; р о-с>0,05), Fusobacterium (в основной группе в 64% случаев, в группе сравнения — 59%; р о-с>0,05). Собственно бактероиды, входящие в состав рода Bacteroides (В. fragilis и родственные микроорганизмы), обнаружены не были. В высокой концентрации (107-108 КОЕ/мл) высевали Р. melaninogenica (в основной группе в 36% случаев, в группе сравнения — 35%; р о-с>0,05), и P. bivia (в основной группе в 16% случаев, в группе сравнения — 17%; р о-с>0,05). В среднем в концентрации 107-108 КОЕ/мл выделяли анаэробные грамположительные кокки, особенно P.magnus (в основной группе в 27%, в группе сравнения — 21% случаев; р о-с>0,05). Грамотрицательные кокки (Veillonella parvula) обнаружены нами у 16% пациенток основной группы и у 14% пациенток группы сравнения (р о-с>0,05). Особо следует отметить относительно частое обнаружение бактерий рода Eubacterium (в основной группе в 26% случаев, в группе сравнения — 25%; р о-с>0,05). Факультативно-анаэробные микроорганизмы при бактериальном вагинозе обнаруживали часто (табл. 2), однако концентрация их не превышала в среднем 107 КОЕ/мл. Чаще других выделяли коагулазоотрицательные стафилококки (в основной группе в 65% случаев, в группе сравнения — 67%; р о-с>0,05), кишечную палочку (в основной группе в 16% случаев, в группе сравнения — 15%; р о-с>0,05). Установлено, что при бактериальном вагинозе ни один из анаэробных видов не встречался в монокультуре. В среднем 7-8 ассоциантов составляли вагинальный микроценоз, причем доля строгих

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

11

Рисунок 1. Частота возникновения рецидивов бактериального вагиноза у пациенток рассматриваемых групп после проведенного лечения 30

количество пациенток

выделения из влагалища как вариант собственной физиологической нормы, а выявление данных жалоб явилось результатом активного клинического опроса. По характеру выделения характеризовались выраженным многообразием своих проявлений, хотя у пациенток обеих групп были сопоставимы между собой (р о-с>0,05). Так, в большинстве случаев (у 19 женщин (63,33%) основной группы и у 20 пациенток (66,67%) группы сравнения; р о-с>0,05) выделения были обильными, гомогенными. В других случаях — молочно-белыми (у 7 пациенток (23,33%) основной группы и у 8 женщин (26,67%) группы сравнения; р о-с>0,05), в меньшей степени — сероватыми, тягучими, с неприятным запахом (у 4 больных (13,33%) основной группы и у 2 женщин (6,67%) группы сравнения; р о-с>0,05). На наличие чувства зуда и жжения указывали 16 (53,3%) респонденток основной группы и 17 (56,7%) женщин группы сравнения (р о-с>0,05). Дизурические явления отмечались у 10 (33,3%) женщин основной группы и у 9 (30%) подростков группы сравнения (р о-с>0,05). У женщин основной группы диспареуния отмечена в 60% случаев, в группе сравнения — в 56,7% (р о-с>0,05). Обращает на себя внимание, что чаще всего при опросе у одной пациентки мы отмечали сочетание жалоб. Нарушение микробиоценоза влагалища у всех пациенток характеризовалось снижением резидентной микрофлоры влагалища, в первую очередь лактобактерий (р о-с>0,05). О снижении содержания лактобактерий у этих пациенток свидетельствовал и сдвиг рН влагалищного содержимого в щелочную сторону и положительный КОНтест (табл. 1). Как было уже отмечено выше, клиника бактериального вагиноза отмечалась у всех пациенток, взятых в исследование, при этом Gardnerella vaginalis, относящаяся к микроаэрофилам, определялась в высоком титре (108 КОЕ/мл и более) у 20 (66,67%) женщин основной группы и у 21 (70% ) пациентки группы сравнения (р о-с>0,05). У всех

25 20 15 11

10 6 5 0

2

3

5

0 через 3 через 6 мес. после через 12 мес. после лечения мес. после лечения лечения рецидив случаи (основная группа) рецидив случаи (группа сравнения)

анаэробов была в 4,7 раза выше содержания факультативно-анаэробных микроорганизмов. Обращает на себя внимание, что выраженность субъективных жалоб у пациенток коррелировала с числом участников микробных ассоциаций (r=0,24; p<0,05) и титром E.coli (r=0,29; p<0.05). Выявление большинства остальных возбудителей не было напрямую связано с субъективными проявлениями. Более того, выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между титром энтерококков и выраженностью субъективных клинических проявлений (r=-0.28; p<0.05). При оценке состояния женщин после проведенного лечения во всех случаях отмечено клиническое улучшение, при этом достоверной разницы в динамике клинических проявлений у пациенток основной группы и группы сравнения нами не выявлено (р о-с>0,05; табл. 1). Вместе с клиническим улучшением отмечена и нормализация влагалищного биотопа у пациенток основной группы и группы сравнения, при этом при проведении статистического анализа полученных данных нами также не выявлено достоверных различий

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 3. Динамика содержания иммуноглобулинов (в мкг/ мл) в цервикальной слизи у пациенток рассматриваемых групп Через 3 месяца после лечения **

До лечения * Класс Ig

Контрольная группа (n=15)

Через 6 месяцев после лечения***

основная группа (n=30)

группа сравнения (n=30)

основная группа (n=30)

группа сравнения (n=30)

основная группа (n=30)

группа сравнения (n=30)

Ig A

184±68,5*

56,8±18,5

57,2±17,2

122,1±11,3

69,2±15,5

97,6±15,9

64,2±14,4

sIg A

71,4±18,2*

61,4±16,8

62,1±14,1

79,2±4,9

64,1±13,6

73,9±6,1

63,8±11,2

Ig G

15,5±6,4*

56,9±19,4

57,3±18,7

25,1±10,1

32,3±14,6

18,3±9,2

39,5±13,5

Ig M

1,4±0,4*

6,06±2,1

6,02±2,4

4,3±1,1

5,11±2,1

2,9±0,9

5,18±1,9

Ig E

0,03±0,01*

0,2±0,14

0,2±0,11

0,05±0,02

0,12±0,1

0,04±0,01

0,09±1,07

Примечание. * — достоверность (p<0,05) различий между показателями здоровых доноров и пациенток до лечения (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05); ** — достоверные отличие в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе через 3 месяца после лечения (р о-с<0,05); *** — достоверные отличие в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе через 6 месяцев после лечения (р о-с<0,05)

в особенностях микробного пейзажа пациенток основной группы и группы сравнения (р о-с>0,05; табл. 2). Как было отмечено выше, частота достигнутой клинической ремиссии после завершения терапии была сопоставимой в обеих группах (р о-с>0,05). Вместе с тем при анализе отдаленных результатов нами выявлены различия у пациенток рассматриваемых групп (р о-с<0,05). Так, в основной группе спустя 6 месяцев после терапии состояние стойкого клинического выздоровления было нарушено у 3 пациенток (10%); у 5 человек (16,7%) рецидив бактериального вагиноза возник спустя год после лечения; ни в одном случае не зафиксирован рецидив в сроки от одного до трех месяцев. В группе сравнения у 2 (6,7%) женщин возник рецидив заболевания в сроки до 3 месяцев после лечения, у 6 пациенток (20%) рецидив возник через полгода и у 11 (36,7%) через год наблюдения. Таким образом, за период наблюдения частота рецидивов у пациенток группы сравнения была в 2,4 раза выше, чем у женщин основной группы. В этой связи заслуживают внимания данные полученные при динамическом анализе параметров местного иммунитета у женщин рассматриваемых групп (табл. 3).

Исходно при оценке иммунного статуса выявлено снижение концентраций sIgA у пациенток основной группы до 61,4±16,8 мкг/мл и в группе сравнения до 62,1±14,1 мкг/мл по сравнению с аналогичным показателем группы контроля 71,4±18,2 мкг/мл (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05). При бактериальном вагинозе, в отличие от нормального состояния биотопа (показатель IgМ в группе контроля — 1,4±0,4 мкг/ мл), отмечалось повышение уровня IgМ: у пациенток основной группы до 6,06±2,1 мкг/мл, в группе сравнения до 6,02±2,4 мкг/мл (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05). Уровень IgG у пациенток с бактериальным вагинозом также был выше по сравнению с уровнем в контрольной группе (в основной группе составил 56,9±19,4 мкг/ мл, в группе сравнения — 57,3±18,7 мкг/мл, в группе контроля — 15,5±6,4 мкг/мл; р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05). Согласно полученным данным, у пациенток с бактериальным вагинозом (в основной группе — 0,2±0,14 мкг/мл, в группе сравнения — 0,2±0,11 мкг/мл) были выявлены достоверно (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05) увеличенные концентрации IgE по сравнению с нормой (0,03±0,01). После проведенного лечения у пациенток обеих групп выявлена норма-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

12

лизация уровней всех анализируемых иммуноглобулинов в цервикальной слизи, хотя проведенный анализ параметров местного иммунитета спустя 3 и 6 месяцев после терапии выявил достоверно значимые различия в значениях иммуноглобулинов у пациенток основной группы и группы сравнения (табл. 3). Так, концентрация в цервикальном секрете sIgA через 3 месяца (79,2±4,9 мкг/мл) и через 6 месяцев (73,9±6,1 мкг/мл) после лечения была достоверно выше аналогичного показателя женщин группы сравнения (соответственно 64,1±13,6 мкг/мл и 63,8±11,2 мкг/мл; р о-с<0,05). При этом обращает на себя внимание, что на всем протяжении наблюдения у пациенток основной группы уровень sIgA был выше аналогичных показателей у здоровых женщин в фазе секреции (табл. 3), что можно расценивать как результат нормализации проницаемости сосудистых стенок в шейке матки после проведенной терапии. У пациенток основной группы и группы сравнения среднее значение уровня IgE достоверно снижалось по сравнению с исходным (табл. 3; р о-с<0,05). Значительное уменьшение концентраций иммуноглобулинов класса М и G у пациенток основной группы через

ГИНЕКОЛОГИЯ

3 месяца наблюдения (до 4,3±1,1 мкг/мл и до 25,1±10,1 мкг/мл соответственно) и последующее их снижение (до 2,9±0,9 мкг/мл и до 18,3±9,2 мкг/мл соответственно) свидетельствует о прогрессирующем снижении воспалительного процесса в шейке матки и влагалище, в отличие от пациенток группы сравнения (табл. 3). Обсуждение Согласно обобщенному материалу имеющихся литературных источников в настоящее время, к сожалению, отмечается рост бактериального вагиноза у пациенток подросткового возраста; происходит их реструктуризация в сторону превалирования хронических патологических процессов, развивающихся, как правило, на фоне дезадаптации иммунной системы и увеличения числа преморбидных состояний [2, 5, 6]. Данный вопрос вследствие широкого распространения вышеупомянутой нозологии и крайне неблагоприятного ее влияния на уровень общего и репродуктивного здоровья приобрел характер серьезной медико-социальной проблемы [1, 3, 4]. В соответствии с полученными нами данными влагалищный биотоп при бактериальном вагинозе представлен ассоциацией нескольких условнопатогенных микроорганизмов, при этом обращает на себя внимание тот факт, что условно-патогенные микроорганизмы зачастую демонстрируют свои дуалистические способности: с одной стороны, это уверенные комменсалы (временные или постоянные) вульвовагинальной слизистой и окружающих кожных покровов, а с другой, успешные оппортунисты этих же анатомических мест. Данный факт подтверждается многочисленными научными работами, выполненными в этом направлении [1-4, 9]. Более того, в вагинальном биотопе у рассматриваемого контингента молодых женщин помимо доминирования ассоциаций облигатных анаэробов превалировала и G. Vaginalis. Однако само по себе обнаружение G. vaginalis или отдельных видов строгих анаэробов еще не равнозначно микробиологическому диагнозу бактериального вагиноза, так

как, по данным ряда авторов, у 6-60% здоровых женщин можно обнаружить гарднереллу в вагинальном отделяемом [2, 4], что подтверждается и нашими исследованиями. Нарушение микробиоценоза влагалища у всех пациенток с бактериальным вагинозом характеризовалось снижением резидентной микрофлоры влагалища, в первую очередь лактобактерий (p<0,001). В то же время мы вынуждены констатировать, что у пациенток с бактериальным вагинозом отмечается относительно частое обнаружение бактерий рода Eubacterium, которые по клеточной морфологии мало отличаются от лактобацилл и часто с ними отождествляются, что имеет важное значение при оценке микроскопической картины вагинального отделяемого, окрашенного по Граму. Данный факт подтверждается и нашими ранними работами [4], а согласно современным представлениям, лактобациллы защищают влагалищную среду от патогенных и условно-патогенных микроорганизмов не только путем создания колонизационной резистентности, продукции перекиси водорода и поддержания кислой среды влагалища, но и за счет выработки широкого спектра ингибиторов метаболизма патогенной и условно-патогенной флоры (так называемых эндобиотиков), а также стимуляции местного и системного иммунитета [3, 4, 9]. Полученные в работе результаты свидетельствуют о том, что различная динамика местного иммуноглобулинового профиля сочетается с выявленными отличиями в клинической эффективности проведенного лечения у пациенток обеих групп. Проведенное в работе лечение привело к восстановлению микробиоценоза влагалища, выражающегося в увеличении активности облигатной флоры (лактобактерий), снижении активности условно-патогенных микроорганизмов, что обусловлено не только действием клиндамицина, воздействующего как на аэробную, так и на анаэробную флору, но и эффектом пробиотика ацилакт, содержащего лиофилизированные культуры лактобактерий. Сочетанное назначение пациенткам основной группы имунофана, препарата, обладающе-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

13

го иммуномодулирующим действием, повысило эффективность стандартной терапии бактериального вагиноза, прежде всего за счет снижения риска последующих рецидивов, вследствие нормализации иммунологических параметров вагинальной экологии. Считается [5, 10], что наличие соответствующих иммуноглобулинов в вагинальном секрете может служить препятствием для прикрепления бактерий или вирусов к мембране клеток эпителия, активизирует каскад комплемента в уничтожении чувствительных микроорганизмов и активизирует поглощение микроорганизмов фагоцитами. Заключение Учитывая тот факт, что более половины пациенток расценивают незначительные и умеренные выделения из влагалища как вариант своей физиологической нормы, необходимо проводить тщательный сбор анамнеза и обследовать данных пациенток на урогенитальные заболевания, обусловленные условно-патогенной микрофлорой. Не подлежит сомнению, что возникновение и прогрессирование дисбиотических состояний влагалища зависит от состояния системного и в большой степени местного иммунитета, проявляющегося в локальных клеточных и гуморальных реакциях эпителия и стромы внутренних половых органов. Полученные результаты работы убедительно свидетельствуют, что включение иммуномодуляторов в схему лечения бактериального вагиноза у подростков позволяет нормализовать состояние местного иммунитета, препятствует возобновлению дисбиоза, а трехфазность фармакологического действия имунофана, удлиняющая его терапевтический эффект до четырех месяцев, выгодно отличает его от других иммуномодулирующих средств в лечении хронической патологии. Таким образом, согласно результатам работы одновременное применение пробиотиков во время лечения антибиотиками способствует нормализации микроэкологического статуса макроорганизма, а назначение иммуномодулирующего препарата нормализует

ГИНЕКОЛОГИЯ

показатели местного гуморального иммунитета шейки матки и повышает эффективность стандартной терапии бактериального вагиноза, прежде всего за счет снижения риска последующих рецидивов. Конфликт интересов. Работа выполнена в рамках основного плана научно-исследовательских работ кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье // Сб. материалов рабочих совещаний дерматовенерологов и акушеров-гинекологов. — 1999-2000. — С. 22-23.

2. Скрипкин Ю.К. Инфекции, передаваемые половым путем: Практи-

ческое руководство / Ю.К. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, Г.Д. Селисский.

— М.: МЕДпресс-информ, 2001. — 368 с.

3. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Н. Современные представления о бактериальном вагинозе // Вестн. Рос. ассоц. акушер-гинекологов. — 1996. — № 3. — С. 40-42.

4. Нейфельд И.В. Клиническое и патогенетическое обоснование принципов диагностики и комплексной терапии угрожающего прерывания беременности при заболеваниях, передающихся половым путем: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Волгоград, 2005. — 25 с.

5. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. — Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. академии. — 2005. — 272 с.

6. Greenberg F.D., Riddell S.R. Tumorspecific T-cell immunity: Ready for prime

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

14

time? // J.Nat.Cancer Inst. — 1992. — Vol. 84. — N 14. — P. 1059-1061.

7. Mancini G., Carbonara A., Heremans I. Immunochemical quantitation of antitgens by singl radial immunodiffusion // Immunochemistry. — 1965. — V. 2. — P. 235-254.

8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2002. — 312 с.

9. Анкирская А.С., Муравьева В.В. Видовой состав и некоторые биологические свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища // Акуш. и гин. — 2000. — № 3. — С. 26-28.

10. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2000. — № 1. — С. 9-16.

ГИНЕКОЛОГИЯ

С.Л. Косых, В.Г. Мозес Муниципальное учреждение здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 5», г. Кемерово ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава»

Качество жизни как критерий оценки тяжести течения неспецифического вульвовагинита у девочек Косых Светлана Леонидовна / kosix_svetlana68@mail.ru Ключевые слова: неспецифический бактериальный вульвовагинит, девочки, лечение.

Резюме: проведено обследование 64 девочек с неспецифическим бактериальным вульвовагинитом (НБВ). Биоценоз влагалища у девочек с НБВ в условиях эстрогенового дефицита характеризовался смешанной кокко-бациллярной микрофлорой. У всех девочек с НБВ отмечалась разнообразная и неспецифическая симптоматика заболевания; снижение всех компонентов качества жизни, которые динамически менялись на фоне проводимого лечения. Проведенное исследование показало, что определение качества жизни обладает рядом преимуществ в оценке тяжести и динамики лечения НБВ, так как является более интегративным показателем, чем просто оценка клинических симптомов, поэтому может использоваться как вспомогательный метод при постановке диагноза, определения дальнейшей тактики и оценке эффективности лечения.

S.L. Kosyh, V.G. Mozes Children City Clinical Hospital No.5, Kemerovo Kemerovo State Medical Academy of Public Health of Russia

Quality of life as assessment criteria for nonspecific vulvovaginitis course gravity in young girls Kosyh Svetlana Leonidovna / kosix_svetlana68@mail.ru Keywords: nonspecific bacterial vulvovaginitis, young girls, treatment.

Abstract: Observation of 64 girls with nonspecific bacterial vulvovaginitis was conducted. Vagina biocoenosis with estrogen deficiency of girls with NBV was characterized with coccobacillary mixed flora. All girls had various and nonspecific symptoms of the disease; decrease of all components of quality of life which dynamically changed throughout the treatment process. The research showed that assessment of quality of life has a number of advantages for evaluating the gravity and dynamics of treatment of NBV, as it is a more integrative indicator in comparison with simply assessing clinical symptoms.

So this approach can be used as an additional method for diagnosing, further treatment determination and evaluating efficiency of treatment.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

15

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Спектр микрофлоры влагалища у девочек обеих групп до лечения Основная группа n=31

Группа сравнения n=33

%

%

41,9

33,3

0,47

29

18,1

0,3

Escherichia coli

35,4

21,2

0,2

Enterococcus faecalis

35,4

36,3

0,94

Staphylococcus saprofiticus

35,4

27,2

0,47

Staphylococcus aureus

35,3

21,2

0,20

Gardnerella vaginalis

58,1

36,3

0,08

Streptococcus mitis

25,8

18,1

0,46

Sreptococcus pyogenes

16,1

18,1

0,8

Staphylococcus varneri

19,3

15,1

0,65

Klebsiella pneumoniae

19,3

15,1

0,65

Mobilunkus

19,3

18,1

0,9

Lactobacillus

25,8

18,1

0,46

Bifidobacterium spp

22,5

33,3

0,3

Proteus mirailis

22,5

33,3

0,8

Corynebacterium spp

32,2

24,2

0,47

Показатели

Staphylococcus epidermidis Сorynebacterium glutaminicum

Введение Девочки с неспецифическим бактериальным вульвовагинитом (НБВ) являются частыми пациентами, с которыми сталкивается в практике детский гинеколог [6]. Лечение НБВ представляет собой непростую задачу, так как течение заболевания часто осложняется хронизацией воспалительного процесса, вовлечением мочевыделительной системы и присоединением аллергического компонента воспаления [5, 9]. Выбор того или иного метода лечения НБВ зависит от степени тяжести заболевания, которое в практической деятельности чаще всего оценивается по клиническим симптомам [4]. Однако в некоторых случаях этой

р

оценки бывает недостаточно, что ведет к преждевременному прекращению лечебных и реабилитационных мероприятий и повышает риск хронизации воспалительного процесса [2]. Поэтому сегодня необходим поиск других, более интегративных критериев оценки тяжести НБВ, которые можно было широко применять в практической деятельности. Таким интегративным критерием может являться качество жизни детей, исследование которого позволит дополнить традиционную оценку тяжести НБВ, основанной на клинических симптомах заболевания. Все это определило цель исследования: оценить качество жизни у девочек с НБВ до и после лечения.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

16

Материалы и методы Методом сплошной выборки было обследовано 64 девочки с НБВ в возрасте от 2 до 7 лет. Верификация диагноза осуществлялась клинически; всем проводилось бактериологическое и бактериоскопическое исследование влагалищного отделяемого; всем проводилась ПЦР на инфекции передаваемые половым путем (ИППП) [3]. Критериями включения в исследование было информированное согласие родителей; отсутствие ИППП подтверждаемое ПЦР; бактериальный генез неспецифического вульвовагинита. После обследования все пациентки были разделены на 2 группы — основную и сравнения. В основную группу вошли девочки (n=31), получавшие в течение 6 дней местную антибактериальную терапию препаратом Полижинакс® Вирго в стандартной дозировке, содержащим аминогликозид широкого спектра действия — неомицина сульфат 35000 МЕ, полимиксин В сульфат 35000 МЕ и нистатин 100000 МЕ. В группу сравнения (n=33) вошли пациентки, родители которых отказывались от антибактериальной терапии и поэтому девочки получали симптоматическое лечение (ванночки с фитосборами) в течение 6 дней. У всех девочек помимо клинической оценки до и после окончания курса лечения проводилась оценка качества жизни с использованием родительской формы русскоязычной адаптированной версии опросника PedsQL 4,0 (Pediatric Quality Of Life Inventory) для детей 2-4 и 5-7 лет. Опросник содержит следующие шкалы: физическое, эмоциональное, социальное и ролевое функционирование; разделен на блоки по возрастам, в которых содержатся вопросы, оцениваемые родителями детей соответствующего возраста. Общее количество баллов рассчитывается по 100-балльной шкале после процедуры шкалирования: чем выше итоговая величина, тем лучше качество жизни ребенка. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, имеют следующие обозначения: М — среднее, σ — стандартное отклонение, n — объем анализируемой подгруппы, р — достигнутый уровень значимости. Статистически значимое

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 2. Частота клинических симптомов НБВ у девочек до и после лечения Основная группа n=31

Группа сравнения n=33

%

%

Гиперемия вульвы

100

93,9

0,08

Мацерация вульвы

22,5

12,1

0,26

Отек вульвы

12,9

9,1

0,62

Зуд вульвы

32,2

24,2

0,47

Бели

97,7

93,9

0,59

Боли в животе

16,1

12,1

0,64

Дизурия

19,3

9,1

0,23

Гиперемия вульвы

3,2

84,8

0,001

Мацерация вульвы

0

6

0,16

Отек вульвы

0

0

0

Зуд вульвы

3,2

21,2

0,029

Бели

9,6

57,5

0,0001

Боли в животе

0

0

0

Дизурия

0

3

0,32

Показатели

р

До лечения

После лечения

Таблица 3. Компоненты качества жизни у девочек с НБВ до и после лечения Основная группа n=31

Группа сравнения n=33

m±σ

m±σ

Физическое функционирование

55,2±30,2

56,1±31,5

0,3

Эмоциональное функционирование

68,5±30,7

69,8±30,2

0,15

Социальное функционирование

48,1±32,7

46,9±35,6

0,055

Когнитивное функционирование

76,7±28,5

75,6±30,6

0,052

Физическое функционирование

74,8±25,3

50,4±32,1

0,0001

Эмоциональное функционирование

89,5±17,8

73,4±29,9

0,0001

Социальное функционирование

74,9±24,5

63,1±32,5

0,0001

Когнитивное функционирование

82±20

58,3±33,7

0,0001

Показатели

р

До лечения

После лечения

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

17

различие выборочных средних проверялось при помощи критерия Вилкоксона. Проверка статистической значимости различий между относительными частотами двух или большего числа событий осуществлялась при помощи критерия χ2. Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст исследуемых девочек составил 6,6±7,3 года в основной группе и 6,9±8,2 года в группе сравнения (р=0,12). У всех девочек обеих групп был диагностирован НБВ на основании клинических и лабораторных методов исследования. Современные подходы в терапии НБВ у девочек включают в себя несколько этапов лечения. В случае неосложненного течения заболевания для полного излечения и профилактики рецидивов достаточно соблюдение девочкой режима и личной гигиены. При осложненном или рецидивирующим течении НБВ лечение целесообразно начинать с местной антибактериальной терапии [8]. При этом выбор местной антибактериальной терапии обусловлен особенностью микробиоценоза влагалища девочек, существующего в условиях эстрогенодефицита. Проведенное бактериологическое исследование влагалищной флоры у пациенток обеих групп, представленное в таблице 1, подтверждает данные литературы о том, что микробиоценоз влагалища у девочек до пубертата представлен смешанной кокко-бациллярной микрофлорой [3, 6, 7]. Поэтому в терапии НБВ отдается предпочтение комбинированным препаратам, содержащим в себе несколько антибактериальных и антимикотических средств. В выборе средства местной терапии НБВ чрезвычайно важен форм-фактор препарата, так как он напрямую влияет на комплаенс лечения [1]. Поэтому нами использовался Полижинакс® Вирго, который выпускается в виде мягких овальных капсул с заостренным вытянутым концом, предназначенным для введения содержимого капсулы во влагалище (после введения содержимого, капсулу выбрасывают). Использование этой формы в сочетании с подробным консультированием родителей ребенка позволяет

ГИНЕКОЛОГИЯ

избежать основной проблемой местного антибактерального лечения — вопроса о применении у детей и подростков влагалищных форм лекарственных средств (шарики, свечи, таблетки) [1]. Полижинакс® Вирго, содержащий аминогликозид широкого спектра действия — неомицина сульфат 35000 МЕ, полимиксин В сульфат 35000 МЕ и нистатин 100000 МЕ, оказывает воздействие на грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы и фунгицидное действие на дрожжеподобные грибы. За счет вспомогательных веществ препарат улучшает трофические процессы в слизистой влагалища, купирует зуд и способствует проникновению активных компонентов препарата в складки слизистой оболочки влагалища [1]. Частота клинических симптомов заболевания у девочек обеих групп до и после лечения представлена в таблице 2. Симптомы НБВ довольно разнообразны и неспецифичны, поэтому нередко практикующему врачу сложно определить тяжесть заболевания у детей и оценить динамику лечения. К тому же ребенку довольно трудно описать свои жалобы медицинскому работнику и/или своим родителям [7, 11]. Все это повышает риск необоснованного либо, наоборот, несвоевременного назначения местной антибактериальной терапии НБВ у детей. Таким образом, сегодня необходим поиск новых методов оценки тяжести течения НБВ. Таким показателем может быть оценка качества жизни ребенка, страдающего НБВ [7]. Сегодня в зарубежной и отечественной практике широко используется метод оценки качества жизни детей при помощи опросника PedsQL [11]. Показатели качества жизни у девочек обеих групп до и после лечения, собранные при помощи родительской формы опросника PedsQL 4,0 представлены в таблице 3. Полученные результаты

продемонстрировали снижение всех показателей качества жизни у детей с НБВ, которое динамически меняется на фоне проводимого лечения. В частности у пациентов, получавших Полижинакс® Вирго, отмечались более высокие показатели физического, эмоционального, социального и когнитивного функционирования. Заключение Определение качества жизни обладает рядом преимуществ в оценке тяжести и динамики лечения НБВ, так как является более интегративным показателем, чем просто оценка клинических симптомов заболевания, поэтому может использоваться как вспомогательный метод при постановке диагноза, определения дальнейшей тактики и оценке эффективности лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков / Руководство для врачей. — СПб: ИКФ «Фолиант», 2000. — 574 с.

2. Гуркин Ю.А. Опыт поэтапного лечения неспецифических вульвовагинитов у девочек / Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2009. — № 5. — С. 15-20.

3. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Творогова Т.М. Вульвовагиниты в детском и подростковом возрасте. — М., 2008.

4. Bromberg K., Hammerschlag M., Rawstron S.A., Bilo RAC, Oranje AP: Sexually transmitted diseases in children and adolescents; in Harper J, Oranje A, Prose N (eds): Textbook of Pediatric Dermatology. London, Blackwell Science, 2000, vol. 2, P. 1510-1529.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

18

5. Fisher G., Rogers M.: Vulvar disease in children: A clinical audit of 130 cases.

Pediatr Dermatol 2000;17:1-16.

6. Paller A.S., Mancini A.J. Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology, 3rd edn.

Philadelphia: Elsevier Saunders, 2000.

7. Pediatric, Adolescent, & Young Adult Gynecology / Edited by Albert Altchek and Liane Deligdisch © 2009 Blackwell Publishing Ltd. 8. Pediatric and Adolescent Gynecology.

Evidence-Based Clinical Practice / Volume 7 Editor Charles Sultan Montpellier. — Karger, 2004.

9. Piipo S., Lenko H., Vuento R.: Vulvar symptoms in paediatric and adolescent patients. Acta Paediatr 2000;89:431-435.

10. Ridley C.M.: Vulvar disease in the pediatric population. Semin Dermatol 1996;15:29-35.

11. Varni J.W., Limbers C.A., Neighbors et al. The PedsQL™ Infant Scales: Feasibility, internal consistency reliability and validity in healthy and ill infants. Quality of Life Research 2011;20;45-55.

12. Varni J.W., Limbers C.A., Bryant W.P., & Wilson, D.P. The PedsQL™ Multidimensional Fatigue Scale in pediatric obesity: Feasibility, reliability, and validity.

International Journal of Pediatric Obesity 2010;5:34-42.

Конфликт интересов Финансирование исследования осуществлялось за счет гранта губернатора Кемеровской области 2011 года для поддержки молодых ученых — докторов наук. Статья «Качество жизни как критерий оценки тяжести течения неспецифического вульвовагинита у девочек» прочитана и одобрена всеми авторами, все требования к авторству соблюдены, данная рукопись действительно отражает проделанную авторами рукописи работу.

ГИНЕКОЛОГИЯ

В.Н. Шишкова ГУ «Центр патологии речи и нейрореабилитации», г. Москва

Cовременная оральная контрацепция и риск тромбозов Шишкова Вероника Николаевна / veronika-1306@mail.ru Ключевые слова: тромбоз, метаболические нарушения, оральные контрацептивы, локальная контрацепция.

V.N. Shishkova The Speech Pathology and Neurorehabilitation Centre, Moscow

Modern Oral Contraception and Risk of Thrombosis Shishkova Veronika Nikolayevna / veronika-1306@mail.ru Keywords: thrombosis, metabolic disturbances, oral contraceptives, local contraception.

Тромбоэмболические осложнения и развитие патологического тромбообразования составляют сегодня одну из серьезных медицинских проблем. Ишемическая болезнь сердца, мозговой инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы глубоких вен — состояния, приводящие к тяжелой инвалидизации и гибели человека. Причины, вызвавшие эти осложнения, многообразны, это и большая группа пациентов с нарушениями сердечного ритма — фибрилляцией предсердий, которая может носить характер пароксизмальный, персистирующей или постоянный, а также те пациенты, у которых тромбоэмболические осложнения вызваны лечебными антиаритмическими мероприятиями. Но существуют и другие причины, независимые от наличия аритмии, например, наличие соматического и висцерального ожирения, гиперлипидемии, подагры, гипергомоцистеинемии, антифосфолипидного синдрома, малой подвижности или длительного постельного режима, раз-

витие тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а также генетически детерминированные изменения в системе гемостаза и, конечно, прием оральных контрацептивов (ОК) (табл. 1). Частой клинической ситуацией является сочетание нескольких факторов риска у одной пациентки, например, ожирение, гиподинамия и прием ОК — тогда риск тромбоэмболических осложнений у нее наиболее высокий. Первичный лабораторный скрининг для выявления тромбофилий и отбор групп риска для профилактики тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) представлен в таблице 2. Первичная профилактика, к сожалению, разработана далеко не для всех категорий риска. На сегодняшний день изменения в системе гемостаза при таких состояниях, связанных с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия, нарушение обмена мочевой кислоты, и прием ОК, нахо-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

19

дятся лишь на стадии активного изучения. Проблема состоит в том, что целый ряд тромбофилий носит смешанный характер (как наследственный, так и приобретенный) или их природа неизвестна. К тромбофилиям смешанной/неизвестной этиологии относятся: гипергомоцистеинемия, повышенный уровень факторов VIII, IX, XI, дисфибриногенемия, резистентность APC (в отсутствии лейденовской мутации) [3]. Практическая значимость выявления тромбофилий заключается в возможности оценки риска развития тромбозов и более адекватном контроле за дозами и длительностью приема традиционных антикоагулянтых препаратов. Однако коррекция самих тромбофилий и, следовательно, лечение предтромботических состояний пока остаются нерешенными проблемами. Следовательно, необходимо как можно внимательнее и глубже изучать преморбидное состояние пациента в отношении риска развития тромбозов, особенно если это

ГИНЕКОЛОГИЯ

касается случаев ятрогенного вмешательства — приема препаратов, резко увеличивающих данный риск, например, ОК. Применение оральных контрацептивных препаратов и риск развития тромбоза ОК подразделяются на препараты первого, второго и третьего поколения. Под препаратами первого поколения принято понимать высокодозированные препараты, обычно содержащие 50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и норэтиндроновый прогестаген в дозе 1-2 мг. К препаратам второго поколения относятся препараты, содержащие менее 50 мкг ЭЭ и норэтиндроно- или левоноргестрелоподобные прогестагены. Третье поколение препаратов содержат в своем составе новые прогестагены: гестоден, дезогестрел, диеногест [5]. История изучения тромботических осложнений ОК начинается с 1961 г., когда были опубликованы первые сообщения о тромбоэмболиях у женщин, применяющих ОК. Известно, что синтетические эстрогены после их первого прохождения через печень повышают синтез большинства прокоагулянтных факторов, в то время как уровень антитромбина III снижается, повышается фибринолитическая активность крови, возрастает тенденция к агрегации тромбоцитов. Указания на тромбофлебиты поверхностных вен свидетельствуют о наклонности к заболеваниям вен и служат противопоказанием к применению ОК. Наличие неосложненного варикозного расширения вен не является противопоказанием к применению ОК с содержанием менее 35 мкг ЭЭ, однако они могут являться фактором риска тромбоза при ожирении или малоподвижном образе жизни пациентки. У применяющих ОК уровень абсолютного риска венозных тромбоэмболических осложнений небольшой, но он всегда в 3-6 раз выше, чем у не применяющих. Абсолютный риск венозных тромбоэмболических осложнений при применении ОК возрастает с увеличением возраста, выраженности ожирения, при наличии недавно перенесенного хирургического вмешательства и других наследственных или приобретенных

формах тромбофилии. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что относительный риск фатального венозного тромбоза и ТЭЛА при приеме гормональных контрацептивов составляет 2,1; нефатального тромбоза глубоких вен — 3,8; поверхностного венозного тромбоза — 2,7. В то же время риск церебральных артериальных тромбозов (инсультов) в 1,8 раза выше при приеме ОК первого поколения, в 2,37 раза выше при приеме ОК второго поколения и в 1,32 раза выше при приеме препаратов третьего поколения. Было установлено, что препараты третьего поколения в большей степени повышают риски венозных тромботических осложнений по сравнению с артериальными. Прослеживается четкая тенденция между концентрацией ЭЭ и повышением риска тромботических осложнений: при концентрации в 50 мкг относительный риск составлял 2,65; в то же время при концентрации ЭЭ 40 мкг риск составлял 1,60. Дальнейшее снижение концентрации эстрогенного компонента привело к ожидаемому снижению риска тромботических осложнений [6-8]. В настоящее время большинством исследований установлено, что при снижении дозы ЭЭ в ОК до 20-30 мкг частота осложнений резко снижается и показатели здоровья женщин, принимающих низкодозированные ОК, практически не отличаются от средних показателей в популяции. С конца 90-х годов более 90% женщин во всем мире, применяющих ОК, используют именно препараты содержанием ЭЭ 20-35 мкг. Причиной создания препаратов третьего поколения явилось желание снизить андрогензависимые побочные эффекты прогестагенов, оказывающих отрицательное воздействие на метаболизм инсулина, глюкозы, липидов, и приводящих к повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. ОК третьего поколения действительно не снижают концентрацию липидов высокой плотности (ЛПВП) по сравнению с высокодозированными препаратами ОК второго поколения и не повышают концентрацию липидов низкой плотности (ЛПНП), было отмечено даже некоторое повышение концентрации ЛПВП. Однако через несколько лет после вве-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

20

дения препаратов третьего поколения, содержащих дезогестрел и гестоден, было отмечено повышение частоты развития венозных тромбоэмболий по сравнению с препаратами второго поколения. Дальнейшие исследования показали, что большинство тромбозов возникало на первом году приема препаратов, а врачи настоятельно рекомендовали препараты третьего поколения больным с повышенным риском развития тромбозов. Так, в Великобритании Farmer показал, что повышенный риск, связанный с приемом ОК третьего поколения, мог проистекать из широкой популяризации препарата Мерсилон (20 мг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела) среди женщин старше 35 лет с высоким риском венозных тромбоэмболий [7]. Третье поколение КОК связывают с меньшим риском развития инфаркта миокарда. Изначально повышенный риск развития инфаркта миокарда связывали с повышением в крови атерогенной фракции ЛПНП и снижением защитных ЛПВП. Однако Engel и соавт. показали, что у женщин, принимающих ОК, процессы атеросклероза выражены значительно меньше, а у женщин с инфарктом имеет место именно тромбоз коронарных сосудов (артериальный тромбоз) при отсутствии атеросклеротических поражений. Коллективом авторов Макацария А.Д. и соавт. была предпринята попытка изучения роли генетических форм тромбофилии в структуре тромботических осложнений при приеме ОК II и III поколений. Исследование проводилось в течение 18 месяцев. В основную группу входило более 800 женщин. На фоне приема комбинированных ОК практически у всех женщин в исследуемой группе отмечалось значительное повышение комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ), фрагментов протромбина F1+2. В большинстве случаев отмечалось повышение концентрации D-димера и агрегационной активности тромбоцитов. Эти данные свидетельствуют об усилении тромботической готовности женщин при приеме гормональных контрацептивов на фоне предсуществующего наследственного или приобретенного дефекта системы гемостаза. Клинические проявления тромбофилии у нескольких обследован-

ГИНЕКОЛОГИЯ

ных женщин, включенных в исследование, развились уже на третьем месяце приема комбинированных оральных контрацептивов [7]. Данный пример показателен с точки зрения оценки распространенности гемостазиологических противопоказаний к применению гормональных контрацептивов. Кроме того, теперь становится ясно, как важно правильно оценить не только общесоматический, но и гемостатический статус женщины, прежде чем назначать комбинированные оральные контрацептивы. Принимая во внимание чрезвычайно высокую распространенность гормональной контрацепции, зачастую бесконтрольное ее использование, следует учитывать, что, по данным, полученным в результате описанного выше исследования от 3 до 10% женщин, желающих использовать гормональные контрацептивы, имеют гемостазиологические относительные или абсолютные к ним противопоказания. Цереброваскулярные осложнения на фоне приема ОК как яркие клинические проявления артериального тромбоза заслуживают отдельного описания. У некурящих женщин, проверяющих АД и не страдающих артериальной гипертензией, при приеме ОК с низкой дозировкой стероидов риск ишемического инсульта в 1,5 раза выше, чем у не пользующихся такой контрацепцией. Тромботический инсульт случается в 6 раз чаще у принимающих ОК, чем у не принимающих. Риск больше для курящих в возрасте старше 35 лет, использующих высокодозированные препараты. Курение и гипертензия являются наиболее важными факторами риска субарахноидального кровоизлияния. Женщинам с артериальной гипертензией свойственен повышенный риск геморрагического инсульта. Относительный риск геморрагического инсульта у принимающих ОК при наличии артериальной гипертензии в 10 раз превышает риск у принимающих препараты, но не страдающих артериальной гипертензией [9, 10]. Влияние ОК на метаболические процессы Влияние ОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата

с метаболическими системами женского организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и прогестагенов противонаправлены, а, кроме того, взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности прогестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях (down-regulation), а также могут изменять активность цитохром — P-450-зависимых ферментов в печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме [5]. Эстрогены и прогестагены оказывают противоположное воздействие на липиды крови. Прогестагены, особенно производные 19-нортестостерона, повышают уровень ЛПНП и снижают ЛПВП. Данный вероятный атерогенный эффект контролируется эстрогенами. Чистый эффект ОК на липиды зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но также и от исходного уровня липидов у каждого индивидуума с учетом наследственности. Прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) или повышают, или не изменяют уровень ЛПВП. При приеме ОК нередко имеются жалобы на прибавку веса, которая может быть аналогична предменструальной прибавке, спровоцированной эстрогенами или вызванной прогестагенами и андрогенами гиперфагии. Повышение аппетита является основной причиной прибавки веса у женщин, принимающих ОК. Женщинам рекомендуется соблюдение диеты с ограничениями в жирах и частично углеводах, что в ряде случаев является достаточным для контроля избыточного веса, но все-таки большинству требуется помощь специалиста. Крупные исследования последних лет показывают, что ОК оказывают антагонистический эффект по отношению к действию инсулина как у здоровых, так и у больных диабетом людей, т.е. усиливают инсулинорезистентность и могут вызвать нарушение толерантности к углеводам. Подобный эффект аналогичен действию прогестерона и андрогенов. Около 3% женщин при приеме ОК имеют гипергликемию, которая является обратимой, и уровень глюкозы нормализуется после прекращения

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

21

приема ОК. Факторами риска развития и усиления инсулинорезистентности вовремя приема ОК являются: ожирение, возраст, наследственный диабет и предшествующий гестационный диабет. У лиц, не страдающих диабетом, даже длительное применение ОК не приводит к появлению клинического диабета. ОК могут рекомендоваться молодым женщинам с установленным диабетом при отсутствии развившихся сосудистых осложнений диабета и других дополнительных факторов риска сердечнососудистых заболеваний, включая курение. Женщины с установленной ранее измененной толерантностью к глюкозе должны относиться к группе риска и находиться под наблюдением врача в виду высокого риска развития клинического диабета. Монопрепараты, содержащие чистые прогестагены, оказывают значительно меньшее действие на углеводный обмен, чем комбинированные ОК, и могут рекомендоваться больным с сахарным диабетом. При приеме ОК происходят некоторые изменения в уровнях витаминов и микроэлементов крови; уровни рибофлавина, витамина В2, пиридоксина, цианокобаламина, витамина В12 и цинка снижаются. Клиническими проявлениями дефицита витаминов являются снижение иммунитета, сексуальные расстройства, развитие анемии, нарушения со стороны кожи и слизистых, нервные расстройства. Дефицит купируется приемом витаминов. Уровень железа в крови повышается ввиду уменьшения объема менструальной кровопотери. Влияние на печень и развитие холелитиаза Известно также, что стероиды, входящие в состав ОК, в особенности ЭЭ и все 19-норстероиды, вызывают изменения функции печени и степени холестаза. У женщин с повышенной чувствительностью к стероидным контрацептивам появляется зуд и изменение цвета мочи через 10-15 дней после начала приема ОК. Прием ОК противопоказан: • при любых острых активных заболеваниях печени, при наличии желтухи

ГИНЕКОЛОГИЯ

или без нее. Если женщина принимает ОК, ей следует прекратить прием и использовать другие виды контрацепции. При инфекционном гепатите прием ОК может быть возобновлен только при восстановлении функции печени; • при указаниях на холестатическую желтуху в период беременности или хроническую желтуху (синдром ДубинДжонсон и Ротор); • при порфирии.

Развитие желтухи на фоне приема ОК является показанием к прекращению приема ОК. При болезнях желчного пузыря ОК не способствуют образованию камней, но могут ускорить этот процесс у предрасположенных к этому женщин, особенно с избыточной массой тела. ОК увеличивают насыщение желчи холестерином, который становится менее растворимым. Повышение риска для большинства женщин незначительно и проявляется в первые шесть месяцев приема ОК; изменения полностью обратимы при прекращении приема ОК. Наличие камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящем является относительным противопоказанием к назначению ОК, при этом ОК могут быть назначены после проведении операции холецистэктомии [5]. Итоги длительного применения ОК в клинической практике и новые возможности безопасной контрацепции Влияние ОК на состояние системы гомеостаза и их роль в генезе ятрогенных осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучается последние 30 лет. Появление гормональных контрацептивов, их широкое и бесконтрольное применение, несбалансированность состава привело к увеличению количества сообщений об их неблагоприятном влиянии на состояние здоровья женщины. С каждым годом все более накапливается негативная статистика тромботических и тромбоэмболических осложнений в процессе гормональной контрацепции. Важно подчеркнуть, что полученные в последнее десятилетие данные

Таблица 1. Первичный лабораторный скрининг тромбофилий и отбор групп риска для профилактики тромбозов и ТЭЛА y Гемореология (полиглобулия и др.). y Количество тромбоцитов (более 500x109/л). y Активация и гиперагрегация тромбоцитов. y АПТВ, кроме гипокоагуляционных форм (гиперкоагуляция). y Концентрация фибриногена (свыше 5 г/л). y Уровень фактора VIII (свыше 150%). y Уровень РФМК в плазме (свыше 10 мг%). y Активность антитромбина III (менее 70%). y Уровень протеина С и S (нормализованное отношение менее 0,8 (в парус-тесте, Барнаул)). y Волчаночный антикоагулянт (наличие в плазме). y Уровень гомоцистеина в крови (по ИФА выше 11 мкг/мл). y Нарушение фибринолиза (снижение плазминогена и его активаторов, повышение ингибиторов ПАИ-1; 2-антиплазмина). y ПЦР — диагностика (наличие мутации Лейден, протромбина или тетрагидрофолатредуктазы).

Таблица 2. Краткосрочные и хронические факторы риска венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) Краткосрочные провоцирующие факторы

• • • • • • • • • • •

травмы ног хирургические вмешательства беременность рак, метастазы гипсование ног иммобилизация >3 дней воздушные перелеты >12 часов оральные контрацептивы гормональная заместительная терапия острые инфекции (сепсис)

Хронические факторы риска

• • • • • • • • • • • • • • • • •

о наследственных и приобретенных формах тромбофилии, их достаточная распространенность в популяции, должны обязательно учитываться при выборе того или иного метода контрацепции, и особенно при назначении гормональной контрацепции [10-12].

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

22

венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) в анамнезе сердечная недостаточность обструктивная болезнь легких мембранозный нефрит нефротический синдром антифосфолипидный синдром тромбофилии, семейный анамнез миелопролиферативные заболевания пароксизмальная ночная гемоглобинурия легочная гипертензия гемиплегия, параплегия ожирение болезнь Крона венозная недостаточность полиглобулия эритроцитозы

Несмотря на 40-летний опыт применения гормональных контрацептивов, проблемы, возникающие в связи с безопасностью их применения, продолжают оставаться предметом серьезных научных исследований. Следует признать, что тромботические ослож-

ГИНЕКОЛОГИЯ

нения, весьма специфичные для ОК первого поколения, явились важным фактором, стимулирующим улучшение качества ОК последующего поколения. Имеющиеся в литературе данные о состоянии гемостаза на фоне гормональной контрацепции свидетельствуют о различной выраженности тромбогенной направленности у пациенток, применяющих ОК. Различные реакции организма на протяжении применения контрацепции связаны не только с дозами и лекарственными формами применяемых препаратов, но и с возможной неоднородностью индивидуальной реакции организма и продолжительностью приема. ОК изменяют концентрации в плазме факторов коагуляционной и фибринолитической системы. Подобные изменения менее выражены при применении низкодозированных (20 мкг ЭЭ) препаратов или чистых прогестагенов. Результаты многих исследований показали троекратное увеличение риска венозного тромбоза у женщин, принимающих ОК. Однако следует учитывать тот факт, что препараты гормональных контрацептивов различных поколений по-разному изменяют риск тромботических осложнений в процессе приема. По данным исследований, проведенных в 90-х годах, риск развития венозного тромбоза при приеме гормональных контрацептивов увеличивается в 2-3 раза. Повышение риска тромботических осложнений раньше связывали только с эстрогенным компонентом оральных контрацептивов, однако результаты более поздних исследований показали, что риск тромботических осложнений зависит не только от эстрогенного компонента ОК, но и от гестагенной составляющей препарата. Таким образом, правомерно говорить о сочетанном действии эстроген-гестогенсодержащих препаратов на систему гемостаза, которое может отличаться от действия отдельных компонентов. Значительный риск тромботических и тромбоэмболических осложнений может наблюдаться при наличии у женщин врожденного или приобретенного тромбофилического состояния. Наследственные состояния, такие как дефицит антитромбина III и мутации фактора

V Лейдена, предрасполагают женщин к развитию тромбоэмболии с источником в венах, особенно при приеме ОК. Распространенность наследственных заболеваний, таких как дефицит антитромбина III и мутация фактора V Лейдена, достаточно высокая в популяции и составляет среди белых женщин около 5% [13, 14]. В этой ситуации воздействие дополнительного фактора, такого как назначение гормональных ОК, многократно увеличивает риск тромботических осложнений. Поэтому при назначении ОК необходимо приложить усилия для выявления такой скрытой тромбофилии, указанием на наличие которой могут являться тромботические эпизоды в молодом и юношеском возрасте, тромботические осложнения после травм/операций, рецидивирующие венозные тромбозы до 30 лет и др. Учитывая высокую стоимость лабораторных генетических исследований в качестве скрининга перед назначением гормональной контрацепции, следует внимательно изучать семейный и личный тромботический анамнез, наличие дополнительных факторов риска (курение, ожирение и пр.). однако хотя таким образом можно снизить риск тромботических осложнений, избежать их полностью не удается. К сожалению, тот или иной генетический дефект, предрасполагающий к тромбозу, чаще всего диагностируется в современной ситуации уже после эпизода тромбоза. Курение и возраст — это факторы, повышающие риск инсультов, так же как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда. Женщины с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно курящие, должны знать, что им необходимо прекратить прием ОК к 3035 годам и перейти на более безопасную контрацепцию. Таким образом, группу высокого риска развития тромботических осложнений составляют женщины: • с артериальным или венозным тромбозом в анамнезе; • с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью или эпизодическим повышением АД и не получа-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

23

ющие постоянную антигипертензивную терапию; • с церебральной ишемией, особенно локальной (перенесенные инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения); • с высоким риском тромбоза — наследственная тромбофилия, семейная гиперлипидемия, ожирение; • с болезнями печени (до нормализации функции); • с сахарным диабетом (с явлениями ретинопатии или нарушением функции почек); • с болезнями, развившимися или осложнившимися в период предыдущей беременности (герпес, гемолитикоуремический синдром, хорея, отосклероз); • с установленным или подозреваемым раком молочных желез или эстрогензависимыми новообразованиями; • с патологическими кровотечениями неясной этиологии из половых путей; • беременные, в период лактации и в первые шесть месяцев после родов. Относительный риск несут в себе следующие заболевания и состояния: пороки сердца, особенно с легочной гипертензией или риском тромбоза; ожирение; мигренеподобные головные боли; сахарный диабет даже в компенсированной форме, инсулинорезистентность, метаболический синдром; курение; возраст старше 35 лет; лейомиома матки; гиперпролактинемия; трофобластическая болезнь; хронические системные заболевания (болезнь Крона, синдром мальабсорбции, хронические заболевания почек); серповидно-клеточная анемия; предполагаемое хирургическое вмешательство; длительная иммобилизация. Комбинация двух и более факторов риска должна рассматриваться как абсолютное противопоказание к назначению ОК. Учитывая все вышеизложенные факты с одной стороны и распространенность наследственных и приобретенных нарушений в системе гемостаза с другой, можно сделать вывод о целесообразности применения в достаточно большой популяции пациенток с высокими рисками более безопасных методов контрацепции.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Одним из преимущественных методов контрацепции в группе пациенток с обозначенными рисками или тем пациенткам, которые в силу сложившихся жизненных обстоятельств не нуждаются в ежедневной контрацепции — это применение местных средств контрацепции из класса спермицидов. Современные локальные контрацептивы — спермициды — представляют собой удачное сочетание свойств, которое, по мнению специалистов, является наиболее благоприятным: сперматоцидное действие, благоприятное воздействие на слизистую влагалища и вагинальную микрофлору. Самым известным и по праву завоевавшим лидерскую позицию среди данного вида контрацепции является препарат «Фарматекс». Фарматекс — эффективное и безопасное местное негормональное противозачаточное средство со спермицидным и умеренным бактерицидным действием, показан для использования женщинам любого возраста, ведущим нерегулярную половую жизнь, или для имеющих противопоказания к другим методам контрацепции. Механизм действия заключается как в непосредственном сперматоцидном действии, оказываемом бензалконием гидрохлоридом, так и в антибактериальном действии, снижая в 4 раза риск заражения инфекциями, в том числе гонореей и сифилисом, хламидиозом. Также Фарматекс обладает дополнительно любрикантным действием, увлажняя слизистую влагалища и предохраняя ее от механических повреждений, благоприятно воздействует на биоценоз влагалища и не влияет на рН влагалищного секрета. При правильном использовании Фарматекса индекс Перля составляет 1,2; т.е. это самый эффективный в своем классе контрацептивный препарат. Безопасность препарата обусловлена отсутствием общего воздействия на организм женщины — препарат не всасывается в системный кровоток. Также удобным моментом в использовании Фарматекса является наличие трех форм

его выпуска, учитывающих различный тип секреции и индивидуальные предпочтения женщин: крем, свечи и таблетки. Таким образом, местная контрацепция препаратом «Фарматекс» показана для любой женщины репродуктивного или перименопаузального возраста, не имеющей к этому противопоказаний и особенно в случаях: • наличия временных или абсолютных противопоказаний к применению пероральных контрацептивов или внутриматочной спирали (ВМС); • в период после родов и во время кормления грудью; • после прерывания беременности; • в период, предшествующий менопаузе; • при необходимости эпизодического предохранения от беременности; • при постоянном использовании пероральных контрацептивов в случае пропуска или опоздания в приеме таблетки; • в качестве дополнительного метода контрацепции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Шишкова В.Н., Ременник А.Ю., Зотова Л.И. Развитие основных нарушений гемостаза у пациентов с ожирением. — Кардиология, 2012; 2(52): 59-65.

2. Verhaeghe R., DeMoerloose P., Eikenboom J.C. et al. Genetic and asquired risk factors of venous thromboembolism. In: Pulmonary Vascular Pathology: A Clinical Update. Eds. M. Demedts, M. Delcroix, R. Verhaeghe, G.M. Verleden. EurRespSoc 2004; 9.

3. Hemostasis and Thrombosis: Basis Principles and Clinical Practice. Ed. Robert W. Colmanetal. Fourth Edition, 2001.

4. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клиниколабораторной диагностики / А.П. Момот. — СПб: ФормаТ, 2006. — 209 с.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

24

5. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции / под ред. проф. В.Н. Прилепской. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 400 с.

6. Carter С.J. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynecology / C.J. Carter // London: Chapman and Hall, 1992. — N 7. — P. 234-236.

7. Макацария А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария, Р.А. Саидова, В.О. Бисадзе и др. — М.: Триада-Х, 2004. — 240 с.

8. Доброхотова Ю.Э. Проблема венозных тромбоэмболизмов в гинекологической практике / Ю.Э. Доброхотова, С.А. Аллахвердиев // Вестник РУДН, серия «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2008. — № 5. — С. 368-376.

9. Pezzini A., Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives / A. Pezzini, M. Grassi, L. Iacoviello et al. // J Neurol Neurosusg Psychiatry, 2007. — Vol. 78. — N 3. — P. 271-216.

10. Daly E. Risk of venous thromboembolis in users of hormone replacement therapy / E. Daly, H.P. Vessey, H.H. Hawkins et al. // Lancet. 1996. — Vol. 348. — P. 977-978.

11. Pinter B., Continuation and compliance of contraceptive use / B. Pinter // Eur J Contracept Reprod Health Care.

2002. — Vol. 7. — N 3. — P. 178-183.

12. Николаева М.Г. Генетические детерминанты тромбофилий в выборе метода горомональной контрацепции: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 2009.

13. Калашникова Е.А. Частота мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5-, 10метиленгидрофолатредуктазы (С677Т) у русских / Е.А Калашникова, С.Н. Кокаровцева, Т.Ф. Коваленко и др. // Медицинская генетика, 2006. — № 5 (7). — С. 27-29.

14. Капустин С.И. Молекулярногенетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: автореф. дис. … докт. биол. наук / К.С. Капустин. — СПб, 2007. — 41 с.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Р.И. Габидуллина, А.А. Галеев Кафедра акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет.

Клинические результаты изменения состава инсуффлируемой газовой смеси при лапароскопических операциях в гинекологии Габидуллина Рушанья Исмагиловна \ru.gabidullina@yandex.ru Ключевые слова: лапароскопия, карбоксиперитонеум, бесплодие. Резюме: Целью настоящего исследования явилась оценка результатов клинического наблюдения пациенток c бесплодием при инсуффляции газовой смеси 3% кислорода (О2) и 97% углекислого газа (СО2) в сопоставлении с «чистым» карбоксиперитонеумом во время эндовидеохиругических вмешательств. Добавление 3% кислорода позволило улучшить отдаленные исходы оперативных вмешательств и способствовало наступлению беременности у 37% женщин без увеличения частоты попыток ЭКО с переносом эмбриона.

R.I. Gabidullina, A.A. Galeev Kazan State Medical University, Obstetrics and Gyneacology Department No.2

Clinical results of the changes in the composition of the gas mix at laparoscopic operations in gynecology Gabidullina Rushanya Ismagilovna \ru.gabidullina@yandex.ru Keywords: laparoscopic surgery, CO2 pneumoperitoneum, infertility patients.

Abstract: The aim of the study was results to evaluate the results of clinical observations of infertility patients in insufflation of 3% oxygen (O2) and 97% of carbon dioxide (CO2) in comparison with a CO2 pneumoperitoneum during laparoscopic surgery. Add a 3% oxygen possible to improve the remote results of surgical interventions and contributed to the occurrence of pregnancy in 37% of women without an increase in the frequency of attempts of IVF.

Введение В экспериментальных исследованиях было показано, что при лапароскопии смесь 3% кислорода в 97% карбоксиперитонеуме устраняет локальную гипоксию брюшины, создавая состояние

нормоксии в мезотелиальных клетках за счет увеличения парциального давления кислорода до нормального внутриклеточного [9]. Добавление 3% кислорода приводило к улучшению результатов оперативных вмешательств

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

25

и уменьшало частоту и выраженность образования спаек [10]. Целью настоящего исследования явилась клиническая оценка добавления 3% кислорода (О2) при инсуффля-

ГИНЕКОЛОГИЯ

ции газовой смеси и 97% углекислого газа (СО2) в сопоставлении с «чистым» карбоксиперитонеумом во время эндовидеохиругических вмешательств у женщин. Материал и методы Исследования проведены при лапароскопических вмешательствах у 62 женщин с диагнозом первичного бесплодия трубно-перитонеального генеза в программе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) с переносом эмбриона. Средний возраст пациенток составил 30±0,7 года. Длительность бесплодия — от 2 до 9 лет, в среднем 5,4+0,8 года. Наполняемость составила: в группе с применением карбоксиперитонеума — 30 женщин (контрольная группа), в группе с газовой смесью 97% углекислого газа с добавлением 3% кислорода — 32 (основная группа). Анестезия во всех случаях была тотальной внутривенной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Все пациентки дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Прослежены результаты лапароскопических вмешательств в раннем послеоперационном периоде и в отдаленные сроки в течение 2 лет наблюдения у 27 пациенток основной группы и 18 пациенток контрольной группы. Результаты исследований В результате исследований было выявлено, что в раннем послеоперационном периоде в течение первых двух суток отмечали боли в животе, боли в грудной клетке, отдающие в надключичную область и руку 8 пациенток основной группы (29,6%) и 5 пациенток контрольной (27,8%, p>0,05). В течение двух лет после операции 4 (14,8%) женщины основной группы перенесли повторные оперативные вмешательства: по поводу острого аппендицита — 2 пациентки (7,4%) и внематочной беременности — 2 (7,4%). В контрольной группе повторные операции выполнены 8 женщинам (44,4%, p<0,05) (рис. 1), из них аппендектомия — у 3 (16,7%). Тубэктомия в связи с внематочной беременностью и гидросальпингсом проведена 5 пациенткам (27,7%).

Беременность наст упила у 10 (37,04%) пациенток основной группы и у 6 (33%) — контрольной (p>0,05). В основной группе 70% беременностей были спонтанными, 30% — в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с переносом эмбриона. В этой группе было произведено 4 попытки ЭКО, из которых 3 оказались удачными. Четыре женщины из десяти забеременели в течение 6 месяцев после лапароскопии (из них 2 после ЭКО). В течение двух лет после операции забеременели шесть женщин, причем одна — после второй попытки ЭКО. В контрольной группе в течение полугода забеременели 3 женщины, и в последующие 2 года еще 3 женщины, из них половина беременностей наступила после ЭКО. Интерес вызывает тот факт, что в контрольной группе из 12 попыток ЭКО с переносом эмбриона удачными оказались только 3 (p<0,05), притом что экстракорпоральное оплодотворение у 2 женщин производилось двукратно, а у одной женщины трехкратно. Беременность осложнялась угрозой прерывания у 4 из 10 женщин основной группы и у 4 из 6 — контрольной, ранним токсикозом беременных — в 3 и 1 случаях соответственно. Гестоз развился у 2 беременных (по 1 случаю в каждой группе). Только у 2 женщин основной группы беременность протекала без осложнений. Все женщины были родоразрешены в срок, причем только у пациенток с ЭКО и переносом эмбриона было произведено кесарево сечение. Обсуждение Несмотря на совершенствование хирургической техники, после оперативных гинекологических вмешательств на органах малого таза у большинства пациенток возникают послеоперационные спайки [7]. По данным разных авторов, при повторной лапароскопии спаечный процесс выявляется в 80-88,2% [4, 8]. Спаечный процесс может стать причиной кишечной непроходимости, тазовых болей, последующего бесплодия и внематочной беременности у женщин, социально-психологической дезадаптации и ухудшения качества жизни [2, 5].

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

26

В рамках классических представлений о патогенезе спаечного процесса пусковым моментом образования внутрибрюшных фиброзных соединительнотканных спаек является повреждение или воспаление брюшины [6]. Внешние факторы, приводящие к травме брюшины, ее абразии и ишемии, стимулируют местную депрессию активности перитонеального активатора плазминогена, отвечающего за «очищение» брюшины от фибрина [1]. В последние годы одним из факторов, стимулирующих спайкообразование, стали рассматривать углекислый газ, который вводится в брюшную полость при лапароскопических операциях. Доказано, что локально, карбоксиперитонеум вызывает высыхание брюшины [11], снижает рН [12] и изменяет состав перитонеальной жидкости [13] и морфологию клеток мезотелия [14]. Добавление 3% кислорода в 97% карбоксиперитонеум при лапароскопии в экспериментальных исследованиях устраняет локальную гипоксию брюшины, создавая состояние нормоксии в мезотелиальных клетках за счет увеличения парциального давления кислорода до нормального внутриклеточного [9]. Добавление 3% кислорода приводило к улучшению результатов оперативных вмешательств и уменьшало частоту и выраженность образования спаек [10]. В опубликованной ранее работе [3] нами выявлено ухудшение показателей гемодинамики, сердечной деятельности пациенток и состояния локальной микроциркуляции брюшины при проведении лапароскопических операций в гинекологии с традиционным карбоксиперитонеумом. Однако в группе, где применяли для инсуффляции газовую смесь 3% кислорода и 97% СО2, гемодинамика оставалась стабильной, отсутствовал спазм сосудов. Показатели микроциркуляции были достоверно выше в сопоставлении с данными, полученными при использовании «чистого» углекислого газа. Анализ результатов клинического наблюдения за пациентками, которые перенесли эндовидеохирургические вмешательства традиционно на фоне карбоксиперитонеума и при до-

ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 1. Частота повторных оперативных вмешательств у женщин исследуемых групп 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

основная группа

контрольная группа

бавлении 3% кислорода показал, что в раннем послеоперационном периоде пациентки не отличались по частоте и характеру осложнений. Однако в течение последующих двух лет пациентки в группе «чистого» карбоксиперитонеума в 3 раза чаще подвергались повторным оперативным вмешательствам. Частота наступления беременности в группах достоверно не отличалась. Вместе с тем при добавлении в состав инсуффлируемой газовой смеси 3% кислорода спонтанно беременность наступила у 70% женщин, тогда как в группе сравнения — у 50%. Кроме того, имеются отличия в количестве попыток и успешности экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбриона. Если в группе с добавлением кислорода ЭКО завершилось беременностью у 75% пациенток, то в группе с чистым углекислым газом — только у 25%. Вывод При анализе клинических результатов лечения обращают на себя внимание 2 момента, достоверно отличающих группы: высокая частота повторных оперативных вмешательств и неудавшихся попыток экстракорпорального

оплодотворения при использовании «чистого» карбоксиперитонеума.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С. Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики // Проблемы репродукции. — 2009. — № 3. — С. 36-44.

2. Воробьев А.А., Жаркин Н.А., Засядкина Н.Э., Дворецкая Ю.А., Поройский С.В. Послеоперационный адгезиогенез в условиях хирургически обусловленной эстрогенной недостаточности // Кубанский научный медицинский вестник. — 2010. — № 9. — С. 50-52.

3. Габидуллина Р.И., Галеев А.А., Гарипова Э.Р. Эффекты инсуффляции 3% кислорода при эндовидеохирургических вмешательствах в гинекологии // Мать и дитя в Кузбассе. — 2010. — № 1. — С. 34-36.

4. Дивакова Т.С., Елисеенко Л.Н. Осложнения лапароскопической хирургии в гинекологической практике // Вестник Витебского государственного медицинского университета. — 2012. — Т. 11, № 1. — С. 95-100.

5. Мазитова М.И. Методы профилактики послеоперационного спаечного процесса в гинекологии // Практическая медицина. — 2007. — № 20. — С. 27-29.

6. Снимщикова И.А., Медведев А.И., Анцупова В.С., Шманева И.А., Круглый В.И., Новикова Е.П., Молчанова А.В. Проблемы патогенеза и лечения спаечных процессов // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. — 2008. — № 2. — С. 211-217.

7. Стрижелецкий В.В., Жемчужина Т.Ю., Аксем С.М., Кахиани Е.И., Тайц А.Н. Использование системы интерсид

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

27

как профилактика образования спаек при гинекологических операциях. — Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — № S. — С. 45-45.

8. Ткаченко Л.В., Исайкин Д.Н., Oдех О. Опыт лечебной динамической лапароскопии в профилактике спаечной болезни органов малого таза // Сибирский медицинский журнал. — г. Томск. — 2007. — Т. 22, № 1. — С. 40-44.

9. Elkelani O.A., M.D., Binda M.M., Molinas C.R., Koninckx P.R. Effect of adding more than 3% oxygen to carbon dioxide pneumoperitoneum on adhesion formation in a laparoscopic mouse model // Fertil. Steril. — 2004. — V. 82. — N 6. — P. 1616-162.

10. Molinas C.R., Mynbaev O., Pauwels A. et al. Peritoneal mesothelial hypoxia during рneumoperitoneum is a cofactor in adhesion formation in a laparoscopic mouse model // Fertil. Steril. — 2001. — V. 76. — N 3. — P. 560-567.

11. Gray R.I., Ott D.E., Henderson A.C. et al. Severe local hypothermia from laparoscopic gas evaporative jet cooling: a mechanism to explain clinical observations // JSLS. — 1999. — V. 3. — P. 171-177.

12. Volz J., Koster S., Weiss M. et al. Pathophysiologic features of a pneumoperitoneum at laparoscopy: aswine model //Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — V. 174. — P. 132-140.

13. Ott D.E. Laparoscopy and tribology: the effect of laparoscopic gas on peritoneal fluid // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. — 2001. — V. 8. — P. 117-123.

14. Taskin O., Buhur A., Birincioglu M. et al. The effects of duration of CO2 insufflation and irrigation on peritoneal microcirculation assessed by free radical scavengers and total glutathion levels during operative laparoscopy // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. — 1998. — V. 5. — P. 129-133.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Н.И. Стуклов, Е.Н. Семенова Российский университет дружбы народов (РУДН), г. Москва

Лечение железодефицитной анемии. Что важнее, эффективность или переносимость? Существует ли оптимальное решение? Стуклов Николай Игоревич / stuklovn@mail.ru Ключевые слова: лечение анемии, железа глюконат, железа сульфат, полимальтозный комплекс гидроксида железа, протеинсукцинилат железа, дефицит железа, глюконат меди, глюконат марганца, Тотема.

Резюме: эффективность терапии железодефицитной анемии определяется не только биодоступностью железа из препарата, но также зависит от приверженности к лечению самого больного, на что существенным образом влияет переносимость препарата и стоимость лечения. Эффективность препаратов, содержащих двухвалентное железо, доказана в многочисленных исследованиях (степень доказательности 1А) и не вызывает сомнения. Препараты на основе трехвалентного железа лучше переносятся, но не всегда эффективны и требуют более длительных курсов лечения. Благодаря уникальному составу (глюконат железа II + глюконат меди + глюконат марганца), препарат «Тотема» (производство французской компании Innotech International Laboratory) позволяет быстро восстанавливать концентрацию гемоглобина и депо железа и при этом обладает хорошей переносимостью. Медь и марганец входят в активные центры белков, обеспечивающих зависимое всасывание железа в кишечнике, быструю утилизацию, поступившего в кровь железа тканями, участвующих в синтезе гемоглобина, регулируют поступление железа в митохондрии, обеспечивают антиоксидантную защиту. Сравнение результатов трех метаанализов показало, что Тотема обладает лучшей переносимостью, чем сульфат железа II (34,1% и 20,4%; р<0,005) и сравнимой переносимостью по отношению к препаратам трехвалентного железа (полимальтозный комплекс гидроксида железа III (14,9%; 0,1<р< 0,25), протеин сукцинилат железа III (9,4%; 0,75 <р< 0,9). Более того, при приеме Тотемы в 19 раз реже возникают запоры, чем при приеме сульфата железа II и в 10 раз реже, чем при приеме полимальтозного комплекса гидроксида железа III., что очень важно для беременных женщин, часто страдающих запорами, особенно в III триместре беременности. При этом Тотема относится к средней ценовой категории, что делает его оптимальным для терапии большого количества пациентов.

N.I. Stuklov, Y.N. Semenova Peoples’ Friendship University of Russia

Treatment of iron deficiency anemia.

Which is more important: efficiency or tolerance? Is there an optimal decision?

Stuklov Nikolay Igorevich / stuklovn@mail.ru Keywords: treatment of anemia, iron gluconate, iron sulphate, iron-hydroxide polymaltose complex, iron protein succinylate, iron deficiency, copper gluconate, manganese gluconate, Totema.

Abstract: Efficiency of iron deficiency therapy is determined not only by bioavilability of iron, it also depends on commitment of the patient to treatment which is greatly influenced by the drug tolerance and cost of treatment. Efficiency of drugs containing ferrous iron is proved in many researches (level of evidence 1A) and doesn’t cause doubts. Drugs on the base of ferric iron are better tolerated, but they are not always efficient and require long-term treatment. Due to its

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

28

ГИНЕКОЛОГИЯ

unique composition (iron gluconate II +copper gluconate+ manganese gluconate) the Totema drug (manufactured by the French company Innotech International Laboratory) quickly restores the hemoglobin concentration and reserves of iron and has a good tolerance features. Copper and manganese are a part of active centres of proteins which facilitate absorption of iron in intestine, quick utilization of iron by tissues which take part in hemoglobin synthesis, regulate iron supply into mitochondrions, ensure antioxidant protection. Comparison of three meta-analyses showed that Totema is tolerated better than iron sulphate II(34,1% and 20,4%; р<0,005) and to some degree in comparison with ferric iron drugs (iron-hydroxide polymaltose complex III (14,9%; 0,1<р< 0,25), iron protein succinylate III (9,4%; 0,75 <р< 0,9). Moreover, when taking Totem constipations occur 19 times less in comparison with taking iron sulphate II and 10 times less when taking ironhydroxide polymaltose complex III , which is very important for pregnant women especially in the III semester.

At the same time Totema is a drug of average price category, and this makes it an optimal drug for treatment of most patients.

Таблица 1. Сравнительная характеристика различных форм выпуска препаратов двухвалентного железа Форма выпуска железосодержащего препарата

Жидкие формы

Твердые формы

таблетки, капсулы (Фенюльс, Актиферрин, Гемофер, Хеферол, Феррофольгамма)

таблетки с замедленным высвобождением (Сорбифер дурулес, Тардиферон, Ферретаб, Ферроградумет)

Преимущества

Недостатки

удобно применять у взрослых

нельзя делить дозу

оболочка маскирует неприятный вкус соли железа

нельзя применять у детей

биодоступность выше, чем при замедленном высвобождении

биодоступность ниже, чем у жидких форм, и хуже переносимость, так как локальное высвобождение большого количества железа негативно влияет на слизистую

биодоступность меньше зависит от приема пищи по сравнению с обычными таблетками или жидкостями удобно применять у взрослых лучше переносимость по сравнению с обычными таблетками

питьевой раствор, сироп, капли (Тотема, Актиферрин, Гемофер, Фенюльс)

равномерно распределяется по слизистой, обеспечивая большую поверхность всасывания и меньшие локальные концентрации, поэтому лучше всасывается и более безопасна

часть препарата высвобождается в нижних отделах кишечника, где железо не всасывается, поэтому меньшая биодоступность по сравнению с обычными таблетками (при приеме натощак) и жидкими формами нельзя делить дозу нельзя применять у детей больше требований к вкусу препарата

выше вероятность окрашивания эмали зубов (лучше принимать через трубочку)

дозу можно делить удобно применять и у детей, и у взрослых можно развести в любимом соке

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

29

с осторожностью применять у диабетиков из-за наличия в составе сахаров

ГИНЕКОЛОГИЯ

Введение Актуальность проблемы ранней диагностики и адекватного лечения железодефицитной анемии (ЖДА) у любого человека и тем более у беременной женщины переоценить невозможно. Биологическая роль железа велика: оно участвует в окислительновосстановительных процессах, росте и старении тканей, механизмах иммунитета, кроветворении, снабжении органов и тканей кислородом, функционировании множества ферментов. Дефицит железа и тем более последняя его стадия — ЖДА — является причиной снижения работоспособности и повышения эмоциональной лабильности, раздражительности у взрослых, увеличения частоты острых респираторных заболеваний, вызывает задержку роста

и развития детей [1]. ЖДА у беременных может приводить к повышению частоты гестозов, преждевременных родов, пиелонефрита, плацентарной недостаточности, отставания роста и развития, внутриутробной гибели плода; инфекционным осложнениям, повышенной кровопотери в родах и послеродовый период, слабости родовой деятельности [1]. Недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития железодефицитных состояний у грудных детей, что в дальнейшем приводит к снижению у этих детей интеллектуального развития, работоспособности и нарушениям поведения [1]. Важнейшими задачами научной медицины и практического здравоохранения сегодня являются ранняя диагностика, лечение и профи-

лактика ЖДА, особенно у женщин репродуктивного возраста и беременных с целью получения здорового поколения в будущем. В современной медицине большое внимание уделяется личности самого больного, его платежеспособности и дисциплинированности, а также его пониманию роли и влияния болезни на жизненное функционирование и качество жизни. Зачастую неустойчивый эффект от проводимого лечения складывается из-за несерьезного отношения пациента к своему здоровью, непонимания последствий железодефицита как для себя, так и для здоровья новорожденного, боязни принимать какие-либо препараты во время беременности, плохой переносимости назначенного препарата или нехватки денег на лечение. Поэтому

Таблица 2. Наиболее часто встречающиеся комбинации в составе антианемических препаратов Состав препарата

Дополнительные функции

Торговое наименование

-

Хеферол, Ферроградумет, Мальтофер, Ферум лек, Биофер, Гемофер

+ витамин С

увеличение всасывания железа

Сорбифер дурулис, Тардиферон, Фенюльс 100, Ферроплекс, Фенюльс, Ферро-фольгамма

+ D, L-серин

увеличение всасывания железа

Актиферрин

лечение фолиеводефицитных анемий

Ферретаб, Ферро-фольгамма, Актиферрин композитум, Гино-Тардиферон, Мальтофер Фол, Ферлатум Фол

лечение В12-дефицитных анемий

Ферро-фольгамма, Ферровит, Фенюльс-цинк

+ медь

увеличение всасывания и утилизации железа лечение рефрактерных железодефицитных анемий, связанных с дефицитом меди антиоксидантное действие

Тотема

+ марганец

инициирует созревание транспортных белков железа участие в трансферрин-опосредованном транспорте железа внутрь клеток улучшение синтеза гемоглобина (регуляция уровня железа в митохондриях) антиоксидантная защита митохондрий

Тотема

монопрепараты железа

+ фолиевая кислота

комбинированные препараты железа

+ витамин В12

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

30

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 3. Сравнение стоимости курсов лечения наиболее часто используемых препаратов. По данным сайта www.medlux.ru по состоянию на 1 августа 2012 г. Торговое наименование препарата/ страна производитель

Средняя цена упаковки ((min+ max)/2)

Среднее количество упаковок на курс лечения анемии

Средняя стоимость курса лечения

125 р.

6

750 р.

капсулы № 10

63 р.

18

1134 р.

таблетки с замедленным высвобождением № 50

325 р.

4

1300 р.

264 р.

6

1584 р.

форма выпуска

Рекомендуемая лечебная доза в сутки, согласно инструкции

Средняя длительность курса до нормализации ДЕПО железа

капсулы № 30 Фенюльс, Индия

Сорбифер Дурулис, Венгрия

ТОТЕМА, Франция

Феррум лек, Словения

Мальтофер, Швейцария

Ферлатум, Испания

2 капсулы

3 месяца

2 таблетки таблетки с замедленным высвобождением № 30 питьевой раствор в ампулах № 20

2-4 ампулы

278 р.

9

2502 р.

таблетки жевательные № 30

2-3 таблетки

365 р.

12

4380 р.

сироп, фл. 100 мл №1

20-30 мл

133 р.

36

4788 р.

таблетки жевательные № 30

2-3 таблетки

374 р.

12

4488 р.

323 р.

36

11 628 р.

673 р.

18

12 114 р.

460 р.

36

16 560 р.

р-р для приема внутрь во флаконах № 10

6 месяцев 2-3 флакона

р-р для приема внутрь во флаконах № 20 2 флакона р-р для приема внутрь во флаконах № 10

важно не только информировать пациента о последствиях железодефицитного состояния, но и подобрать оптимальный для каждого конкретного больного препарат, а для этого необходимо понимать, от чего зависит эффективность и переносимость препаратов железа и сколько будет стоить выбранное лечение. Все пероральные препараты железа (ПЖ) принципиально можно разделить

на препараты двухвалентного и трехвалентного железа, так как именно это в первую очередь определяет эффективность и безопасность терапии (рис. 1). Соли двухвалентного железа показывают лишь незначительные различия между собой по эффективности всасывания железа. Соли трехвалентного железа всасываются гораздо хуже (уровень доказательности 1А) [4]. Это связано

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

31

с различиями в механизме всасывания. Доказано, что в кишечнике железо всасывается в двухвалентном состоянии. Для этого трехвалентное железо пищи с помощью медь-зависимой ферроредуктазы на апикальной мембране энтероцитов или под действием витамина С, восстанавливается до двухвалентного и через марганец-зависимые белкитранспортеры двухвалентных металлов

ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 1.

(ДМТ1-белки) поступает в энтероцит. Затем через белок ферропортин на базальной мембране поступает в кровь, где с помощью медь-зависимых феррооксидаз (гефестин — на базальной мембране, связан с ферропортином; церулоплазмин — в плазме) окисляется до трехвалентного состояния, чтобы связаться с транспортным белком — трансферрином [2]. Только очень незначительная часть железа, образуя комплекс с муцином, может поступить в энтероциты путем пиноцитоза. Биодоступность двухвалентных солей железа в несколько раз выше, чем трехвалентных [4-6], так как они свободно диффундируют через каналы ДМТ1-белков и ферропортин. Поэтому препараты содержащие в составе двухвалентное железо, оказывают быстрый эффект и нормализуют уровень гемоглобина в среднем через 2 недели — 2 месяца, а нормализация

депо железа происходит уже через 3-4 месяца от начала лечения, в зависимости от тяжести анемии и дозировки препарата. Всасывание железа из препаратов трехвалентного железа более медленное, так как необходим активный (энергозависимый) транспорт с участием феррооксидаз. Поэтому препараты, содержащие железо в трехвалентном состоянии требуют более длительного применения, а в случае дефицита меди в организме, будут неэффективны вовсе [2]. Нормализация гемоглобина при лечении препаратами трехвалентного железа наступит только спустя 2-4 месяца, а нормализация показателей депо железа через 5-7 месяцев от начала терапии. Степень доступности железа отражается и на частоте побочных эффектов. Уменьшить побочные действия пероральных таблетированных ПЖ на желудочнокишечный тракт можно, принимая же-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

32

лезо с едой, но за счет уменьшения всасывания, или можно использовать формы с замедленным высвобождением [5], также с потерей эффективности, так как часть препарата будет высвобождаться в нижних отделах кишечника, где железо практически не всасывается. Несмотря на рекомендации ВОЗ по применению для лечения ЖДА препаратов двухвалентного железа как более эффективных препараты с низкой биодоступностью на основе трехвалентного железа, активно применяются благодаря их лучшей переносимости [8, 9]. Однако это не всегда оправдано, поскольку есть данные о неэффективности применения полимальтозного комплекса гидроксида железа III (ПКГЖ), даже при длительном лечении (от 4 до 14 месяцев), у значительного количества пациентов (75 (31%) из 241) [10], время и деньги были потрачены впустую. По-

ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 2. Проблемы, возникающие при лечении ЖДА препаратами, содержащими только железо

Рисунок 3. Роль меди и марганца в антиоксидантной защите

следующий перевод этих пациентов на препараты двухвалентного железа приводил к быстрой нормализации гемоглобина [10, 11]. Частота нежелательных явлений зависит не только от степени абсорбции, но и от характеристик самой соли. Так органические соли (глюконат, фумарат) обладают лучшей переносимостью, чем неорганические (сульфат) [2, 3, 13]. Форма выпуска препарата тоже играет важную роль в переносимости (табл. 1). Жидкие формы имеют лучшую всасываемость благодаря равномерному распределению по слизистой и большей поверхности всасывания, при этом создаются меньшие локальные концентрации железа, поэтому жидкие препараты

железа лучше переносятся, чем таблетированные формы [3]. Переносимость и эффективность препаратов также зависит от используемой дозировки. Чем выше доза, тем сильнее эффект и хуже переносимость. Рекомендуемая доза элементарного железа для лечения железодефицита составляет 100-200 мг в день. Более высокие дозы не должны назначаться, так как всасывание достигает предела, а побочные эффекты усиливаются (1А). [4] Дополнительные компоненты также влияют на эффективность и переносимость ПЖ. Некоторые комбинации способствуют лучшему всасыванию (витамин С, D, L-серин, медь, марганец) и улучшают переносимость (медь, марганец), другие решают про-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

33

блемы сочетанного дефицита (витамин В12, фолиевая кислота, медь), приводящего к анемии (табл. 2). Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме железосодержащих препаратов являются диспепсии (запоры, тошнота, рвота, диарея, боль в животе). Механизм возникновения запора связан с тем, что железо связывает в кишечнике сероводород, являющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Кроме того, при взаимодействии сульфата железа с сероводородом образуется нерастворимый сульфид железа, оседающий на слизистой оболочке кишечника и препятствующий ее раздражению, способствующему перистальтике [12]. Это может стать серьезным препятствием при лечении анемии у беременных, поскольку они и без того часто страдают запорами, особенно в III триместре. Потемнение эмали зубов также связывают с взаимодействием (особенно при длительном приеме) железа с сероводородом, который может содержаться в полости рта (при кариесе зубов и др.). Поэтому после приема препаратов железа следует тщательно полоскать рот, а жидкие препараты принимать через трубочку. Что касается тошноты и рвоты, то, как правило, эти явления наиболее выражены в первые дни лечения препаратами и после адаптации организма к поступлению большого количества железа могут уменьшиться или исчезнуть вовсе. Отдельно необходимо рассмотреть механизмы повреждающего действия железа на слизистую ЖКТ и другие ткани. Известно, что ионы Fe2+ способны активировать реакции образования свободных радикалов в биологических системах. Эти процессы присутствуют в норме и играют важную роль в ряде жизненно важных процессов, например, в механизме иммунной защиты. Так реакция образования свободных радикалов при участии железа и перекиси водорода, используется фагоцитирующими клетками (макрофаги, нейтрофилы, моноциты) для повреждения чужеродных клеток. В нормальных условиях свободно-радикальные процессы нейтрализуются системой антиоксидантов, наиболее важными составляющими которой являются

ГИНЕКОЛОГИЯ

Cu-Zn-супероксиддисму таза, Mnсупероксиддисмутаза (в митохондриях), каталаза, глютатион-пероксидаза, глютатион, токоферолы и β-каротин. Церрулоплазмин (содержит 6-8 ионов меди) и трансферрин образуют антиоксидантную систему сыворотки крови, действие которой основано на окислении ионов Fe2+ и связывании Fe3+, а также на взаимодействии этих белков с кислородными радикалами. Существует три типа свободно-радикальных реакций с участием железа: при взаимодействии 2-валентного иона железа с перекисью водорода (присутствует во всех клетках и средах, особенно в очагах воспаления); при взаимодействии Fe2+ с кислородом (в норме один эритроцит производит в среднем 107 суперокисленных анионов в день), а также при контакте с органическими гидроперекисями (гидродиоксидами), в частности с гидрооксидами липидов мембран с образованием гидроксида и липоксид-радикала [15, 16]. Интересным фактом, обнаруженным в последнее время, является то, что хотя процесс активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) запускается ионами Fe2+, присутствие ионов Fe3+ ускоряет реакции ПОЛ, причем максимальная скорость реакции наблюдалась при соотношении Fe2+/Fe3+=1 [15]. При снижении антиоксидантной защиты происходит сдвиг в сторону избыточного накопления свободных радикалов и их повреждающее действие на клетки. Так, при дефиците железа происходит снижение активности гем-содержащего фермента каталазы, а при снижении гемоглобина также страдает обеспечение тканей кислородом. В условиях гипоксии все элементы электрон-транспортной цепи находятся в восстановленном состоянии из-за отсутствия терминального акцептора электронов — кислорода. В этих условиях активируется восстановление Fe 3+ и активизация ПОЛ [15]. Что же происходит при лечении анемии препаратами, содержащими только железо (рис. 2)? При поступлении большого количества железа из препаратов снижается синтез антиоксидантного фермента Mn-супероксиддисмутазы, так как железо конкурирует с марганцем за участок связывания на уровне транс-

крипции этого фермента [16]. Учитывая, что на фоне предшествующего дефицита железа уже снижена активность каталазы, а на фоне гипоксии повышено ПОЛ, дополнительное снижение антиоксидантной защиты приводит к активному повреждению тканей, контактирующих с ионами железа, а это в первую очередь слизистые ЖКТ, печень и молодые эритроциты. Единственным антианемическим препаратом, содержащим сразу три синергидных элемента (Fe, Cu, Mn) является препарат «Тотема» (производитель «Лаборатория Иннотек Интернасиональ», Франция), способный не только восполнить недостающее при анемии железо, но и усилить антиоксидантную защиту. В состав Тотемы входит более доступное для организма двухвалентное железо в дозе 50 мг, а также медь (0,7 мг) и марганец (1,33 мг) в форме глюконата. Высокий лечебный эффект Тотемы связан с несколькими особенностями препарата — это жидкая форма, улучшающая распределение препарата по слизистой кишечника, и наличие металлов меди и марганца, которые играют важную роль в метаболизме железа и входят в активные центры супероксиддисмутаз. Наличие меди и марганца в препарате «Тотема» не только увеличивает биодоступность железа, что позволяет снизить эффективную профилактическую дозу до 50 мг, а лечебную дозу до 100-200 мг (соответственно, 100 мг и 100-300 мг для других железосодержащих препаратов), но также нормализует усвоение железа тканями и блокирует образование свободных радикалов как за счет быстрой элиминации 2-валентных ионов железа с помощью церулоплазмина (медь-зависимая феррооксидаза), так и за счет активации антиоксидантной защиты (в составе супероксиддисмутаз) (рис. 3). Результаты сравнения переносимости препаратов железа по данным трех метаанализов Проведенный нами метаанализ 30 исследований (1077 пациентов) показал хорошую переносимость Тотемы [12]. Полученная средняя частота нежелательных явлений составила 10,4% (112 пациентов). Побочные явления

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

34

в основном были представлены легкими непродолжительными диспепсическими реакциями (8,5%), не требующими отмены препарата. Реже встречались аллергические реакции в виде необильной сыпи — 0,7%, и потемнение эмали зубов — 1,0%. Только 1,1% пациентов были вынуждены отказаться от дальнейшего приема Тотемы. Сравнение данных безопасности применения препарата «Тотема» с величинами, полученными в метаанализе пяти сравнительных исследований полимальтозного комплекса гидроксида железа III (289 пациентов) и сульфата железа II (208 пациентов) [8], и в метаанализе трех сравнительных исследований протеинсукцинилата железа III (890 пациентов) и сульфата железа II (634 пациента) [9] показало, что Тотема обладает лучшей переносимостью, чем сульфат железа II (34,1 и 20%; р<0,005) и сравнимой переносимостью по отношению к препаратам трехвалентного железа (полимальтозный комплекс гидроксида железа III (14,9%; 0,1<р<0,25), протеин сукцинилат железа III (9,4%; 0,75<р<0,9) (рис. 4). Отдельно сравнивали частоту запоров, поскольку это очень важно для беременных, которые довольно часто страдают запорами (особенно в III триместре) и данный побочный эффект может значительно снизить комплаентность, а также провоцировать обострение геморроя. Частота запоров при применении Тотемы (24 исследования, 841 пациент) достоверно отличалась и составила всего 0,83% (р<0,005), что в 10 раз меньше, чем при применении ПКГЖ (8,7%) и в 19 раз меньше, чем при применении сульфата железа (15,9%) [12]. Препарат «Тотема» выпускается в жидкой форме (питьевой раствор в ампулах). Для жидких форм очень важны вкусовые качества лекарства, так как это может существенно сказаться на приверженности пациентов к лечению, учитывая необходимость длительного (три и более месяцев) приема. Поэтому дополнительно было проведено исследование органолептических свойств Тотемы. При опросе 131 взрослого больного неприятный вкус выявлен только у 11 (8,4%) больных, причем при сравнении с аналогичным исследованием у 35 бе-

ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 4. Сравнение результатов исследований безопасности применения различных железосодержащих препаратов

Различие в переносимости Тотемы и ПМКЖ и ПСЖ — недостоверно (0,1<р<0,25 и 0,75<р<0,9 соответственно), а в сравнении с сульфатом железа достоверно (р<0,005)

ременных не получено статистических отличий, только 4 (11,4%) отметили неприятный вкус препарата. Что касается детской аудитории, то выявлено только 3 ребенка и подростка с задокументированным отрицательным отзывом на вкусовые качества препарата «Тотема», что составило 2,4% из 104 пациентов. Выбирая препарат, немаловажно учитывать стоимость лечения. Необходимо, чтобы пациент смог провести лечение до конца, поэтому и расчеты стоимости надо проводить с учетом длительности курса, а также рекомендованных производителем дозировок. Если сравнить средний курс лечения наиболее часто применяемых препаратов в минимальной лечебной дозировке (в соответствии с инструкцией к конкретному препарату), то получается, что лечение сульфатом железа II в разы дешевле, чем лечение препаратами железа III, а препарат «Тотема» имеет среднюю ценовую категорию (табл. 3). Сопоставление эффективности и переносимости, а также стоимости лечения данными препара-

тами приводит к закономерному решению в поиске того самого оптимального выбора. Заключение Выбор ПЖ для лечения ЖДА с учетом индивидуальных особенностей пациента задача непростая. В конечном итоге эффективность лечения ЖДА зависит не только от биодоступности применяемого препарата, но и от приверженности пациента к лечению. В свою очередь приверженность снижается при плохой переносимости препарата. Так широко применяемые сульфаты часто вызывают запоры, что может послужить отказом от назначенной терапии, особенно у беременных. Стоимость препаратов трехвалентного железа значительно выше, но из-за низкой эффективности лечение должно продолжаться не менее полугода, а иногда и год, что делает лечение еще более дорогим, и также может послужить причиной отказа от терапии. Уникальный состав препарата «Тотема» (глюконат железа II, меди и марганца)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

35

обеспечивает высокую эффективность лечения, как у сульфата железа II; хорошую переносимость, как у полимальтозного комплекса гидроксида железа III и сукцинилата железа III и при этом Тотема имеет оптимальную стоимость. Все это может обеспечить хорошую комплаентность пациентов. Более того, мультиэлементный препарат «Тотема» в 10 раз реже вызывает запоры, чем полимальтозный комплекс железа и в 19 раз реже, чем сульфаты. Это может быть очень важным фактором при выборе железосодержащего препарата для лечения ЖДА у большинства пациентов, особенно беременных женщин, которые довольно часто страдают запорами. Рекомендации производителя по использованию жидкой формы глюконата железа II, меди и марганца (Тотема) Для минимизации вероятности появления нежелательных явлений при приеме препарата «Тотема» желательно выполнять следующие рекомендации: — принимать препарат за 30 минут до начала приема пищи или спустя 2 часа после еды; — для лучшего всасывания и снижения возможных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется разбавлять содержимое ампулы в минимум 100 мл воды или сока; — начинать прием препарата (первые 2-3 дня) с минимальных доз 50 мг (1 ампула), затем постепенно увеличивать дозу до необходимой лечебной 100-200 мг (зависит от тяжести дефицитного состояния) и принимать в лечебной дозе до нормализации уровня гемоглобина. Далее перейти на профилактическую дозировку до нормализации показателей депо железа. Для пациентов с воспалительными заболеваниями ЖКТ разовую дозу можно делить на 2-3 приема для лучшей переносимости. Полный курс лечения, как правило, составляет 2-4 месяца, в зависимости от первоначальной тяжести железодефицита; — по возможности принимать препарат через трубочку или споласкивать ротовую полость сразу после приема препарата, чтобы снизить вероятность окрашивания эмали зубов.

ГИНЕКОЛОГИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния: когда и кому назначать Тотему? // Поликлиника. — 2012; 5: 1-5.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармаэкономика. — 2010; 1: 1-9.

3. Goddard A.F., James M.W., Mclntyre A.S., Scott B.B. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia // British Society of Gastroenterology, 2011.

4. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy British Committee for Standards in Haematology. — July 2011.

5. Harju E. Clinical Pharmacokinetics of Iron Preparations // Clin.Pharmacokinet.

1989; 17(2): 69-89.

6. Palacios Santiago. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: AClinical Overview // The Scientific World Journal.

2012; Vol. 2012, Article ID 846824.

7. Nielsen P., Gabbe E.E., Ficher R., Heinrich Н.С. Bioavailability of iron

from oral ferric polymaltose in humans // Arzneimittel-Forschung/Drug Research.

1994; 44(6): 743-8.

8. Jorge E.Toblli, Reto Brignoli Полимальтозный комплекс гидроксида железа (III) при железодефицитной анемии. Обзор и метаанализ // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. 2008; Приложение к № 1: 95-104.

9. Kopcke W., Sauerland M.C. Метаанализ данных эффективности и переносимости железа протеинсукцинилата при лечении пациентов с железодефицитной анемией разной степени тяжести // Arzneimittel — Forchung/Drug Research. 1995; 45(II), 11: 1211-6.

10. GuillermoJ. Ruiz-Argüelles, Angeles Diaz-Hernandez, Carlos Manzano, GuillermoJ. Ruiz-Delgado. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in irondeficiency anemia // Hematology. June 2007; 12(3): 255-256.

11. Mehta B.C. Iron (III) hydroxide polymaltose isineffective iv treatment of iron deficiency anemia // Medical Image.

2001; 25: 36-7.

12. Стуклов Н.И. Метаанализ данных переносимости питьевой формы глюко-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

36

ната железа (II), меди и марганца (препарат «Тотема») при лечении железодефицитной анемии у детей и взрослых // Земский врач, 2012; 4(15): 11-20.

13. Casparis D., Del Carlo P., Braconi F., Grossi A., Merante D., Gafforio L. Effectiveness and tolerability of oral liquid ferrous gluconate in iron-deficiency anemia in pregnancy and in the immediate postepartum period: comparison with other liquid or solid formulations containing bivalent or trivalent iron // Minerva Ginecol. 1996; Nov, 48(11): 511-8.

14. Машковский М.Д. Пособие для врачей. Лекарственные средства // Харьков «Торсинг» 1997; Т. 2: 156-161.

15. Владимиров Ю.А. и соавт. Свободные радикалы в живых системах // ВИНИТИ Итоги науки и техники. Москва, 1991; Биофизика, Т. 29: 1-250.

16. Davis C., Greger J.L. Longitudinal changes of manganese-dependant superoxide dismutase and other indexes of manganese and iron in women // Am. J. Clin. Nutr. 1992; 55: 747-752.

ГИНЕКОЛОГИЯ

А.Ф. Субханкулова Кафедра акушерства и гинекологии № 2 КГМУ

Ведение беременных с первичным пролапсом митрального клапана Субханкулова Асия Фаридовна \ asia-sf@rambler.ru Ключевые слова: пролапс митрального клапана, беременные, Магнелис. Резюме: Статья содержит сведения о патогенезе, классификации и клинических проявлениях первичного пролапса митрального клапана (ПМК) при беременности, а также вопросы ведения и родоразрешения пациенток с ПМК.

A.F. Subchankulova Department of Obstetric and Ginecology №2 Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Treatment of pregnant with mitral valve prolapse Subchankulova Asya Faridovna \ asia-sf@rambler.ru Keywords: mitral valve prolapse, pregnant, Magnelis.

Abstract: This article contains information about the pathogenesis, classification, and clinical manifestations of mitral valve prolapse (MVP) during pregnancy, as well as management and delivery of patients with MVP.

Пролапс митрального клапана (ПМК) — патологическое прогибание одной или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы. В результате ПМК развивается недостаточность митрального клапана с регургитацией части крови в полость левого предсердия либо без нее. Первичный ПМК является самой распространенной патологией клапанного аппарата сердца у беременных (частота, по данным разных авторов, составляет от 3 до 12%). В основе патогенеза первичного ПМК лежат генетически детерминированные нарушения компонентов соединительной ткани, что приводит к «слабости» створок митрального клапана и их пролабированию в полость предсердия под давлением крови в систолу. Во время беременности увеличение сердечного выброса и уменьшение пе-

риферического сосудистого сопротивления, физиологическое увеличение полости левого желудочка и вследствие этого изменение размера, длины и степени натяжения сухожильных хорд могут способствовать уменьшению пролабирования митрального клапана. В связи с этим аускультативные признаки исчезают, вновь возникая через 1 мес. после родов. Классификация: В зависимости от степени выраженности пролабирования створки митрального клапана в левое предсердие выделяют три степени ПМК: ● I степень — выбухание створки на 0,3-0,5 см; ● II степень — выбухание створки в полость левого предсердия на 0,6-0,9 см; ● III степень — выбухание створки более чем на 0,9 см.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

37

В зависимости от наличия или отсутствия нарушений гемодинамики различают ПМК с митральной регургитацией и без нее. По клиническому течению ПМК различают: — бессимптомный; — легкий; — средней тяжести; — тяжелый. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клиническая картина весьма многообразна, выделяют четыре больших синдрома: — вегетативной дисфункции; — сосудистых нарушений; — геморрагический; — психопатологический. Синдром вегетативной дисфункции включает в себя: боли в проекции верхушки сердца и за грудиной, которые

ГИНЕКОЛОГИЯ

могут иррадиировать в левое плечо и руку; гипервентиляционный синдром (чувство нехватки воздуха), нарушение вегетативной регуляции деятельности сердца (сердцебиение, «замирания» сердца); нарушения терморегуляции (ощущение «познабливания»); расстройства со стороны желудочнокишечного тракта (синдром «раздраженного кишечника»); повышенную потливость. Синдром сосудистых нарушений включает синкопальные состояния (обмороки в душных помещениях, при длительном стоянии), мигрени, парестезии нижних конечностей; головокружения. Геморрагический синдром объединяет жалобы на легкое образование синяков, частые носовые кровотечения и кровотечения из десен. Патогенез этих изменений сложен и включает нарушение коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов (вследствие патологии коллагена у этих пациентов), а также патологию сосудов по типу васкулита. Синдром психопатологических расстройств включает эмоциональную лабильность, неврастению, тревожнофобические расстройства. Клинические проявления ПМК зависят от длительности существования и степени выраженности митральной регургитации. В 20-30% случаев у беременных с ПМК не отмечают какихлибо признаков, а у 70-80% беременных с ПМК возможны приступы кардиалгии и пароксизмальной тахикардии. Пролапс митрального клапана диагностируют случайно, при плановом осмотре терапевтом женской консультации, когда обнаруживают шум или щелчок открытия клапана. Во время беременности обязательно наблюдение терапевтом и кардиологом.

ДИАГНОСТИКА Основной метод диагностики ПМК у беременных — эхокардиоскопия. С помощью этого исследования ПМК можно обнаружить у 10% из тех пациенток, у которых не выявляется ни субъективных жалоб, ни аускультативных признаков пролабирования.

На ЭКГ могут регистрироваться отрицательные зубцы Т в отведениях V1, 2, эпизоды пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, дисфункцию синусового узла, удлинение интервала QT, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, горизонтальную депрессию сегмента ST.

ЛЕЧЕНИЕ ПМК Немедикаментозное лечение Рекомендуется соблюдение режима беременной и предупреждение психоэмоционального напряжения, рациональная психотерапия, физиотерапия (водные процедуры), умеренная физическая активность; фитотерапия седативными травами (настой валерьяны, пустырника, сборы трав шалфея). Основные принципы диетотерапии Показаны продукты, содержащие витамины группы В — В 1, В 2, В 3, В 6 (хлеб из муки грубого помола, печень, почки), витамин С (шиповник, красный перец, черная смородина, брюссельская капуста, цитрусовые и др.) и витамин Е (облепиха, шпинат, петрушка, лук порей, рябина черноплодная, и др.), необходимые для осуществления нормального синтеза коллагена и обладающие антиоксидантной активностью. Медикаментозное лечение Медикаментозное лечение назначается кардиологом и показано при нарушениях сердечного ритма и развитии отека легких. При синусовой тахикардии назначают β-адреноблокаторы. Для профилактики тромбоэмболии (вероятность формирования микротромбов на измененных створках МК) проводят курсовое лечение дипиридамолом, пентоксифиллином, малыми дозами ацетилсалициловой кислоты. Редкие наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы при отсутствии синдрома удлиненного интервала Q-T, как правило, не требуют каких-либо медикаментозных вмешательств. Кардиалгия может носить разнообразный характер, в том числе имитировать стенокардию. Однако от приме-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

38

нения нитратов следует воздержаться, так как под их влиянием степень пролабирования может увеличиться. Во всех случаях патогенетически обосновано назначение препаратов магния. Ионы магния необходимы для правильной укладки волокон коллагена в структуру соединительной ткани. А дефицит магния в тканях приводит к хаотичности расположения волокон коллагена — основному морфологическому признаку дисплазии соединительной ткани. Магния лактат + пиридоксина гидрохлорид (Магнелис В6, Магне В6) назначают по 2 таб 3 раза в день курсами по 2 недели. На фоне лечения препаратами магния отмечено уменьшение тяжести синдрома вегетативной дистонии, сосудистых, геморрагических и психопатологических расстройств, нарушений ритма сердца, уровня АД, улучшение кровообращения и обменных процессов в сердечной мышце.

Осложнения ПМК: 1. Правожелудочковая СН.

2. Нарушения ритма сердца в виде наджелудочковых аритмий, приступы пароксизмальной тахикардии.

3. Тромбоэмболические осложнения.

4. Инфекционный эндокардит.

5. Острое повышение давления в левом предсердии (отрыв створки миксоматозного МК), приводящее к отеку легких.

6. Внезапная сердечная смерть. Осложнения беременности при ПМК: — гестоз; — несвоевременное излитие околоплодных вод; — слабость родовой деятельности; — внутриутробная асфиксия плода. Показания к госпитализации Госпитализация беременных с ПМК необходима в случаях развития гестоза или ухудшения течения основного заболевания (появление признаков сердечной недостаточности) — в многопрофильный стационар с кардиологическим и акушерским отделениями.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Тактика ведения беременных с ПМК: Беременность при I степени ПМК без регургитации протекает благоприятно, поэтому показано ее пролонгирование до доношенного срока, родоразрешение через естественные родовые пути. Кесарево сечение по акушерским показаниям. У беременных ПМК II-III ст. с митральной регургитацией при сочетании с акушерской патологией (слабость родовой деятельности, крупный плод и др.) показано родоразрешение путем кесарева сечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айламазян Э.К. Акушерство // Национальное руководство (под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой). — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2007. — С. 668-674.

2. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальной патологии / С.В. Апресян; под редакцией В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2009. — С. 75-169.

3. Мамедов М.Н. Кардиология. Практические аспекты. — М.: Медицинская книга. — 2012. — С. 325-332.

4. Мравян С.Р., Петрухин В.А., Пронина В.П. Пороки сердца у беременных. — Санкт-Петербург: ГЭОТАРМедиа. — 2010. — 160 с.

5. Окли С., Уоренс К.А. Заболевания сердца у беременных. — СанктПетербург: Бином. — 2010. — 368 с.

6. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. — Москва: Status Praesens. — 2011. — С. 181-182.

7. Соколова М.Ю. Экстрагенитальная патология при беременности. — Москва: МИА. — 2011. — 336 с.

8. Стрюк Р.И. Нарушения сердечного ритма при беременности. — Москва: ГЭОТАР-Медиа. — 2007. — 128 с.

9. Стрюк Р.И. Заболевания сердечнососудистой системы и беременность. —

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

39

Москва: ГЭОТАР-Медиа. — 2010. — 308 с.

10. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных // М.М. Шехтман. — Москва: Триада-Х. — 2008. — 815 с.

11. Рациональная фармакотерапия больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение 4. — 2009. — № 6. — 51 с.

12. Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности. — Рекомендации ВНОК. — 2010. — 54 с.

13. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761-81.

14. Expert consensus document of Management of Cardiovascular Diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761-81.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Н.В. Башмакова, О.А. Мелкозерова, Д.В. Погорелко, Г.Н. Чистякова ФГБУ «Уральский НИИ охраны материнства и младенчества» МЗ РФ, г. Екатеринбург

Новые возможности низкочастотного ультразвука в открытии имплантационного окна у пациенток с неразвивающейся беременностью Башмакова Надежда Васильевна / zamdirnir@k66.ru Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, хронический эндометрит, ультразвуковое кавитационное орошение Резюме: Описывается эффективность применения ультразвукового кавитационного орошения полости матки для восстановления эндометрия у женщин после прерывания регрессирующей беременности, основываясь на оценке эндометриальной гистологии, состояния локального иммунитета и микробиологии полового тракта.

N.V. Bashmakova, O.A. Melkozerova, D.V. Pogorelko, G.N. Chistyakova Ural Research Institute of Maternity and Child Protection, Yekaterinburg

New Possibilities of Low-Frequency Ultrasound in Opening of Window of Implantation in Patients with Nondeveloping Pregnancy Bashmakova Nadezhda Vasilyevna / zamdirnir@k66.ru Keywords: missedabortion, chronic endometritis, ultrasonic intrauterine cavitation Abstract: The effectiveness of ultrasonic intrauterine cavitation in endometrium rebuilding in women with missed abortion was evaluated, based on the evaluation of endometrial histology, the state of local immunity and microbiology of genital tract.

Проблема репродуктивных потерь остается одной из наиболее актуальных в современном акушерстве. Частота самопроизвольного прерывания беременности в России составляет от 15 до 23% всех зарегистрированных случаев, при этом на долю привычного невынашивания приходится около 50% выкидышей [1, 3]. Мировым сообществом акушеровгинекологов принята научная платформа, согласно которой каждый случай

неразвивающейся беременности принято ассоциировать с хроническим эндометритом как на уровне причины, так и неизбежного следствия [6]. Исследования последних лет показали, что на фоне хронического эндометрита происходит изменение локального иммунитета. Преобладание Th-1 типа иммунного ответа приводит к гиперпродукции в эндометрии провоспалительных цитокинов и факторов роста: (IL1, IL4, IL6, IL8, IFNy, TNF), принимающих участие в диффе-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

40

ренцировке Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров, противовирусной и антибактериальной защите [4, 8-10]. Это нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной неполноценной имплантации. Вследствие нарушения деградации эстрогенов и активации локальных факторов роста (EGF, TGFα, β, VEGF) при длительном воспалении возникает локальная гиперэстрогения и избыточ-

ГИНЕКОЛОГИЯ

ная пролиферация эндометрия, который не подвергается адекватной секреторной трансформации вследствие снижения числа рецепторов к прогестерону во всех заинтересованных отделах — в клетках эндометриального слоя, а также на регуляторных Th-лимфоцитах. Кроме того, при хроническом эндометрите сокращается выработка эндометрием иммуносупрессорных белков (АМГФ, ПАМГ). Это приводит к сокращению имплантационного окна, аномальной инвазии и повреждению трофобласта на ранних сроках беременности [2, 3]. Трудности медикаментозного лечения больных с хроническим эндометритом объясняются не только устойчивостью микроорганизмов к лекарственным средствам, но и сложностью создания и длительного сохранения терапевтической концентрации этих средств в очаге воспаления. В этой связи наше внимание привлекла возможность местного использования в терапии хронического эндометрита низкочастотного ультразвука посредством аппарата ультразвуковой кавитации «Фотек» АК100. Метод основан на значительной биологической потенции ультразвуковых колебаний. Бактерицидный эффект низкочастотного ультразвука объясняют кавитационным воздействием микрополостей озвученной среды на стенку бактерий, что приводит к ее тепловому и механическому повреждению. Доказан бактерицидный эффект для большинства возбудителей раневой инфекции. Противовоспалительный эффект связан с сокращением в 2-3 раза фазы гидратации раневого процесса за счет механического некролиза, снижения микробной контаминации и улучшения микроциркуляции [5, 11]. Цель работы — оценить эффективность применения ультразвукового кавитационного орошения (УЗКО) полости матки для восстановления эндометрия у женщин после прерывания регрессирующей беременности. Объектом исследования явились 58 женщин репродуктивного возраста с неразвивающейся беременностью. Из них первую группу составили 38 пациенток с регрессирующей беременностью в пер-

вом триместре. Группа была разделена на две подгруппы: IА — 22 женщины после выскабливания полости матки по поводу неразвивающейся беременности, в лечении которых помимо антибактериальной терапии использовалось внутриматочное ультразвуковое кавитационное орошение.

IВ — 16 женщин после выскабливания полости матки по поводу неразвивающейся беременности, в лечении которых проведен курс антибактериальной терапии без внутриматочного орошения. На 7–9-й день следующего менструального цикла всем пациенткам первой группы была выполнена pipelle-биопсия эндометрия с гистологическим исследованием. Вторую группу составили 14 женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе, страдающих хроническим эндометритом, подтвержденным гистологически. В раннюю фазу пролиферации этим пациенткам проведен курс внутриматочного ультразвукового орошения полости матки с помощью аппарата «ФОТЕК» АК100. На 7–9-й день последующего цикла была выполнена контрольная pipelle-биопсия эндометрия с гистологическим исследованием. Контрольную группу составили 6 условно здоровых женщин. Пациенткам было проведено общеклиническое обследование, гистологическое исследование соскоба из полости матки. ПЦР в режиме реального времени проводилось с использованием набора реагентов «Проба НК» и «Фемофлор 16» фирмы «ДНК-Технология» (Россия). Амплификацию с детекцией в режиме «реального времени» осуществляли на приборе IQ5 MulticolorReal-Time PCR DetectionSystem фирмы BIO-RAD (США). Исследование белков острой фазы и уровня цитокинов в крови проводили методом иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе Multiscan, Финляндия, в соответствии с рекомендациями производителя. Кавитационное орошение полости матки осуществлялось физиологическим раствором с помощью ультразвукового аппарата АК 100 фирмы «Фотек»

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

41

с использованием усовершенствованного маточного наконечника. Орошение проводилось на третий день после прерывания регрессирующей беременности. У пациенток с хроническим эндометритом орошение полости матки проводилось на 7–9-й день менструального цикла. Курс кавитационного орошения полости матки составлял 5 процедур, длительностью 3-5 минут. Результаты исследования Все пациентки в группах наблюдения были сопоставимы по возрасту. Средний возраст больных в подгруппе 1А составил 30,21±3,14 года, в подгруппе 1В — 31,69±3,68 года, во второй группе — 29,36± 4,58 года, и в контрольной группе — 33,5±3,3 года. В группе женщин с регрессирующей беременностью около трети пациенток — первобеременные (32,6%), в то время как в группе женщин с хроническим эндометритом большинство женщин, 98,4%, — повторнобеременные. Более того, все эти пациентки страдают привычным невынашиванием беременности, имеют от 2 до 5 неразвивающихся беременностей в анамнезе и соответствующее количество внутриматочных вмешательств. Средняя частота привычного невынашивания беременности в первой подгруппе составила чуть более трети пациенток — 37,1%. В работе были проанализированы результаты гистологического исследования соскобов эндометрия в динамике лечения в группах наблюдения. Гистологическая картина соскоба из полости матки у женщин первой группы демонстрировала признаки регрессирующей беременности с различной степенью выраженности отека и некроза стромы ворсин хориона, признаками серозного в 24,5% или гнойного в 13,2% воспаления децидуальной ткани, вплоть до дистрофии и некроза децидуальных клеток в 14,7% случаев наблюдения. После проведенной терапии по проводу регрессирующей беременности в группах наблюдения проводилось контрольное гистологическое исследование биоптата эндометрия. Среди женщин первой А подгруппы, которым проведено в комплексе терапии ультразвуковое кавитационное

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Оценка микробиоты половых путей у обследованных женщин 1-я группа женщины с регрессирующей беременностью (n=38)

2-я группа женщины с хроническим эндометритом (n=14)

Здоровые женщины (n=6)

до орошения

после орошения

до орошения

после орошения

6,5±0,51

5,9±1.12

6,1±1,35

5,7±0,2 **

6,7±0,2

5,7±1,88

5,2±1,26 **

4,8±2,4 **

3,9±2,37**

6,69±0,144

Общая бактериальная масса (ОБМ) Нормофлора Lactobacillus spp.

Факультативно-анаэробные (аэробные) микроорганизмы Enterobacterium spp.

2,57±0,52

2,52±0,49

2,81±1,14

3,19±1,25

2,53±0,08

Streptococcus spp.

1,56±0,82

1,78±1,23

1,92±1,63

2,05±1,59

1,73±0,57

Staphylococcus spp.

2,2±0,89

1,63±1,23

2,03±0,91

1,67±1,42

1,61±1,86

Gardnerellavaginalis/Prevotellabivia/ Porphyromonas spp.

3,22±1,1 **

1,89±1,38 *

2,75±2,01

3,38±2,41

2,16±0,13

Eubacterium spp.

3,71±1,22

2,7±1,49 *

3,34±1,51

3,42±1,49

2,7±0,144

Sneathia spp./Leptotrihia spp./ Fusobacterium spp.

1,42±1,28

0,48±0,73 * **

1,31±1,11

2,71±2,5

1,53±0,565

Megasphera spp./Veilonella spp./ Dialister spp.

2,37±1,32

1,89±1,38

2,09±1,18

1,89±2,2

2,09±0,161

Lachnobacteriumspp./Clostridiumspp.

2,57±1,02

1,69±1,34 √

2,59±1,18

2,33±0,85

2,13±0,51

Mobiluncusspp./Corynebacteriumspp.

2,88±0,83

2,38±1,03

2,65±1,04

2,36±1,16

2,33±0,52

2,12±1,52 **

1,68±1,62 **

1,95±1,39 **

1,85±1,66 **

0

0,22±0,52

0,44±0,66

0,25±0,51

0

0

Mycoplasma (hominis+genitalium)

0

0

0

0

0

Ureaplasma (urealyticum+parvum)

1,45±2,03

0,95±1,61

1,36±1,91

1,59±2,2

0

2,11±0,6

2,34±0,43

2,04±0,58

1,53±1,04

2,6±0,5

Облигатно-анаэробные микроорганизмы

Peptostreptococcus spp.

Atopobiumvaginae Микоплазмы

Дрожжеподобные грибы Candida spp.

Примечание * — статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами, р≤0,05; ** — статистически значимые различия между основными группами и группой контроля р≤0,05; √ — различия на уровне тенденций между 1-й и 2-й группами

орошение полости матки, наблюдались наилучшие результаты лечения. Гистологическая картина, соответствующая ранней стадии фазы пролиферации без признаков воспалительной реакции стромы отмечалась в 66,7%.

У 16,6% женщин данной подгруппы эпителий желез эндометрия соответствовал фазе пролиферации, однако наблюдалась стромальная лимфоидная инфильтрация различной степени выраженности, у 16,7% сохранялась деци-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

42

дуализация стромы, гистологическая картина не соответствовала фазе менструального цикла. В сравнении с этими данными, в подгруппе В пациенток с регрессирующей беременностью, которым проводилась

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 2. Динамика медиаторов воспалительного ответа в сыворотке крови на фоне УЗКО полости матки 1-я группа — женщины с регрессирующей беременностью (n=38)

2-я группа — женщины с хроническим эндометритом (n=14)

до орошения

после орошения

до орошения

после орошения

Здоровые женщины (n=6)

CRP

0,08±0,004 **

0,047±0,003 ##

0,18±0,044 **

0,043±0,003 **

0,015±0,005

IL-4

6,1±1,1 **

1,44±0,12 *

4,48±1,0 **

3,01±0,25

0,03±0,05

IL-6

5,52±0,04#

0,68±0,11 * ##

5,78±0,79

6,51±0,24

11,4±0,8

IL-8

56,1±4,1

44,01±4,9

49,9±5,04

11,8±1,3# * **

68,9±3,4

TNF-α

4,98±2,73 **

2,89±1,36 #

5,71±2,8 **

5,03±2,64 **

1,68±0,32

IFN-γ

24,9±8,24 ##

5,66±1,34 # **

24,3±5,7 ##

3,94±1,65 # **

15,08±6,4

Примечание * — р≤0,05 до и после лечения; ** — р≤0,05 между основными группами и группой контроля; # — р≤0,01 до и после лечения; ## — р≤0,01 между основными группами и группой контроля

терапия без кавитационного орошения полости матки, гистологическая картина ранней стадии фазы пролиферации без признаков стромальной лимфоидной инфильтрации отмечалась в 25,0%, картина эпителия желез эндометрия в фазе пролиферации со стромальной лимфоидной реакцией наблюдалась в 12,5% случаев, децидуализация стромы эндометрия наблюдалась в 6,25% случаев. Гистологическая картина атрофического эндометрита выявлена у одной пациентки (6,25%), кистозного эндометрита — у двух пациенток (12,5%), в 37,5% случаев наблюдения выявлена гистологическая картина гипертрофического эндометрита. В группе женщин с хроническим эндометритом частота восстановления гистологической картины до полного соответствия фазе менструального цикла без признаков воспалительной реакции стромы составила 34,1%; в 20,7% отмечались лимфоидная инфильтрация стромы, картина атрофического эндометрита выявлена в 16,7% наблюдений, картина кистозного эндометрита в 7,14% случаев, гипертрофический эндометрит сохранялся у 21,4% женщин. В контрольной группе большинство женщин демонстрировали гистологическую картину эпителия желез в фазе ранней пролиферации (83,3%), у остальных пациенток на фоне соответствия развития желез эндометрия

фазе менструального цикла отмечалась единичная лимфоидная инфильтрация стромы. В результате молекулярно-генетического анализа микрофлоры половых путей у большинства (76,3%) женщин с регрессирующей беременностью был диагностирован нормоценоз. Однако на фоне преобладания лактобацилл были выявлены условно-патогенные бактерии (Gardnerellavaginalis, Leptotrihiaspp, Megaspheraspp, Mobi lu nc usspp. , Atopobiumvaginae), у которых доказана высокая специфичность для бактериального вагиноза (табл. 1). Дисбиоз был выявлен у 9 пациенток и представлен в 10,5% случаев умеренным анаэробным дисбиозом и в 13,2% случаев выраженным анаэробным дисбиозом. После применения метода кавитационного орошения полости матки были определены достоверные отличия в структуре микробиоты: снизилось содержание облигатно-анаэробных микроорганизмов — Gardnerellavaginalis, Prevotellabivia, Porphyromonasspp, Eubacteriumspp, Sneathiaspp, Leptotrihiaspp, Fusobacteriumspp, Peptostreptococcusspp. Не имели различий в количественных показателях после орошения Megaspheraspp, Veilonellaspp, Dialisterspp, Atopobiumvaginae. Ко л и ч е с т в е н н ы е п о к а з а т е л и факультативно-анаэробных микроорганизмов не имели достоверных различий

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

43

до и после орошения и не превышали количественных показателей нормофлоры. Урогенитальные микоплазмы и дрожжеподобные грибы рода Candida были определены в структуре микробиоты в количествах, не превышающих нормофлору, и не имели достоверных различий до и после применения метода. Изучение микробиоты у женщин 2-й группы показало наличие нормоценоза всего в 35,7% случаев, умеренного и выраженного дисбиоза — 42,9 и 21,4% случаев соответственно. Применение метода орошения у данной группы пациенток не вызывало изменений в содержании лактобактерий, факультативноанаэробных микроорганизмов, урогенитальных микоплазм, грибов рода Candida. Анализ структуры изменений количества облигатных анаэробов показал, что после применения метода у пациенток с хроническим эндометритом отсутствовал Atopobiumvaginae, который является маркером хронического рецидивирующего бактериального вагиноза, и имелась тенденция к снижению Peptostreptococcus spp (табл. 1). Нами проведена оценка реакции иммунной системы на проводимое кавитационное орошение полости матки в программе реабилитации женщин с регрессирующей беременностью. Изучению подверглись основные медиаторы

ГИНЕКОЛОГИЯ

воспалительного ответа — острофазовые белки и система цитокинов. У пациенток обеих групп было выявлено повышение относительно здоровых женщин концентрации маркера биологической реакции воспаления, С-реактивного белка в 5 и 11 раз соответственно. После проведения лечения уровень CRP снижался в обеих группах женщин, оставаясь достоверно повышенным относительно группы контроля. При исследовании медиаторов межклеточного взаимодействия в сыворотке крови женщин основных групп до проведения лечения были выявлены характерные общие признаки. Помимо повышения уровня провоспалительных факторов TNF-α и IFN-γ, наблюдалось увеличение продукции противовоспалительного медиатора IL-4. Повышение в крови пациенток основных групп уровней провоспалительных цитокинов отражает инициацию каскада воспалительных реакций на системном уровне. Достоверных различий в уровнях IL-6 и IL-8 у пациенток основных групп и группы контроля не выявлено. Проведение орошения различным образом повлияло на уровни медиаторов в сыворотке пациентов 1-й и 2-й групп. После терапевтического воздействия у женщин с регрессирующей беременностью снизились уровни всех исследованных цитокинов, кроме IL-8. Так, содержание IL-4 снижалось в 4,2 раза, IL-6 — в 8,1 раза, уровни TNF-α и IFN-γ снизились в 1,7 и 4,4 раза соответственно (табл. 2). У женщин с хроническим эндометритом, аналогично пациенткам 1-й группы, происходило

снижение в 6 раз уровня IFN-γ. В отличие от женщин с регрессирующей беременностью у пациенток с хроническим эндометритом отмечено достоверное снижение концентрации IL-8, который является медиатором воспалительного ответа организма на бактериальные агенты (табл. 2). Выводы Использование метода кавитационного орошения полости матки у женщин с регрессирующей беременностью приводит к восстановлению окна имплантации за счет нормализации морфофункциональной структуры эндометрия, снижения локального уровня первичных медиаторов воспалительного ответа, нормализации микробиоты половых путей без воздействия на уровень лактобактерий. Наилучших результатов в плане восстановления морфофункциональной структуры эндометрия удалось добиться, используя метод в первом цикле после выскабливания эндометрия по поводу неразвивающейся беременности. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности — современный взгляд на проблему. — Рос. вестн. акуш.гинекол.; 2007; 2: 62-4.

2. Спирина Ю.В. Комбинированная терапия хронического эндометрита у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: автореф. … дис. канд. мед. наук. — Томск, 2009. — 23 с.

3. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2010.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

44

4. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.М. и др. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов. — Вестник Рос. ассоц. акуш.-гинек.; 1999; 3: 37-45.

5. Чаплинский В.В. Клиникоэкспериментальное изучение действия ультразвуковой кавитации на микроорганизмы. — Ортопедия, травматология и протезирование; 1985; 8: 29-32.

6. Materials of XVIII FIGO Congress of Gynecology and Obstetrics (Kuala Lumpur, Malaysia, 5-10th Nov 2006).

7. Cravello L., Porcu G, D'ErcoleС. et al. Identification and treatment of endometritis. ContracеptFertil Sex 2001; 25(7): 585-586.

8. Disep, B. Immunohistochemical characterization of endometrial leucocytes in endometritis / B. Disep, B.A. Innes, H.R. Cochrane // Histopathology, 2004. — Vol. 45, № 6. — P. 625-632.

9. Elami-Suzin M. Role of natural killer cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss. / Elami-Suzin M., Mankuta D. / Harefuah. 2007. — Vol. 146, № 2. — P. 140-144.

10. Salamonsen L.A. Cytokines and chemokines during human embryo implantation: roles in implantation and early placentation / Salamonsen L.A., Hannan N.J., Dimitriadis E. / Semin. Reprod. Med. 2007. — Vol. 25, № 6. — P. 437-444.

11. Serena T., Lee S.K., Lam K., Attar P., Meneses P., Ennis W. The impact of noncontact, nonthermal, low-frequency ultrasound on bacterial counts in experimental and chronic wounds. Ostomy Wound Manage 2009; 55: 22-30.

ГИНЕКОЛОГИЯ

О.Р. Баев, В.П. Румянцева, Н.Е. Кан, Н.К. Тетруашвили, В.Л. Тютюнник, З.С. Ходжаева, Л.В. Адамян, Г.Т. Сухих Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России

Клинический протокол. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение Баев Олег Радомирович \ o_bayev@oparina4.ru

O.R. Baev, V.P. Rumyanceva, N.E. Kan, N.K. Tetruashvili, V.L. Tyutyunnik, Z.S. Khodzhaeva, L.V. Adamyan, G.T. Sukhih Academician V.I. Kulakov’s Scientific Centre of Obstetrics, Gyneacology and Perinatology

Clinical protocol.

Preparation of the Cervix for Labour and Labour Induction Oleg Radomirovich Baev \ o_bayev@oparina4.ru

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ДАННОМ ПРОТОКОЛЕ, РАСПРЕДЕЛЕНЫ В КАТЕГОРИЯМ СОГЛАСНО ПРЕДСТАВЛЕННОЙ НИЖЕ ТАБЛИЦЕ.

Определение Родовозбуждение (induction of labor) — искусственное индуцирование родовой деятельности с целью родоразрешения через естественные родовые пути. Подготовка шейки матки к родам (preinduction, cervical ripening) — мероприятия, направленные на созревание шейки матки при отсутствии или недостаточной ее готовности к родам. Цель Цель подготовки шейки матки и родовозбуждения: предотвращение

неблагоприятных материнских и перинатальных исходов при родах через естественные родовые пути в клинические ситуациях, когда продолжение беременности и ожидание спонтанного начала родовой деятельности представляет более высокий риск, чем процедура родовозбуждения. Введение В последние годы в акушерстве наблюдается увеличение частоты индукции родов (родовозбуждения) и в развитых странах частота индуцированных родов достигает 20-25% (MacKenzie

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

45

I.Z., 2006; WHO recommendations for induction of labour, 2011). Индукция родов не является безопасной процедурой, а эффективность зависит от правильного выбора показаний и противопоказаний, времени проведения, метода или последовательности применения методов, обоснованных в конкретной клинической ситуации. Данное положение обусловливает необходимость оптимизации подходов к подготовке шейки матки и родовозбуждению, а также создание алгоритмов их проведения.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Список терминов и сокращений: КТГ — кардиотокографическое исследование; РКИ — рандомизированное клиническое исследование; СЗРП — синдром задержки роста плода; УЗИ — ультразвуковое исследование. Градация достоверности рекомендаций A

B

C

D

Уровень убедительности доказательств

Вид исследования

1a

Систематический обзор РКИ

1b

Отдельное РКИ

2a

Систематический обзор когортных исследований

2b

Отдельное когортное исследование

3a

Систематический обзор исследований «случай-контроль»

3b

Отдельное исследование «случай-контроль»

4

Исследование серии случаев

5

Мнение эксперта, не подвергавшееся прицельной критической оценке либо основанное на физиологии, результатах пробного исследования или на «основных принципах»

Показания и противопоказания. В настоящее время общепризнанными показаниями к проведению родовозбуждения являются преждевременное излитие околоплодных вод в доношенном сроке беременности, перенашивание беременности, изосенсибилизация крови матери и плода, внутриутробная гибель плода. В некоторых странах в качестве показаний к индукции родов рассматривают синдром задержки роста плода, преждевременная отслойка плаценты, хориоамнионит, предшествующее кесарево сечение, осложнение беременности гипертензией или преэклампсией (Calder A. et al., 2008; ACOG, 2009). Показанием к досрочному завершению беременности путем родовозбуждения может служить соматическое заболевание беременной. К таким состояниям эксперты ACOG относят сахарный диабет, заболевания почек, хронические заболевания легких, хроническую артериальную гипертензию, антифосфолипидный синдром (ACOG). Кроме того, нередко проводят элективное родовозбуждение (по желанию

женщины, при наличии логистических причин — доступность родовспомогательного учреждения, риск быстрых или стремительных родов, психосоциальные причины). В настоящее время гестационный диабет обычно не рассматривают как показание к индукции родов, исключение составляет его сочетание с плацентарной недостаточностью или неконтролируемая форма (ВОЗ, 2011). Также не выявлено различий в исходах индуцированных родов и выжидательной тактики со спонтанным развитием родовой деятельности при крупном плоде (1a) Irion, 2000). До настоящего времени нет окончательного мнения относительно преимуществ родовозбуждения перед выжидательной тактикой при синдроме задержки роста плода (СЗРП) (1b) (GRIT 2003, Thornton 2004, van den Hove 2006). Вместе с тем, учитывая связь задержки роста плода с плацентарной недостаточностью и высокий риск перинатальной смертности, рекомендуется рассматривать вопрос о родоразрешении путем кесарева сечения (RCOG). Тазовое предлежание пло-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

46

да не является показанием к индукции родов и ее проведение представляет повышенный риск осложнений. Однако, в редких ситуациях (неудача или отказ от наружного поворота в 36 недель и кесарева сечения в доношенном сроке) при необходимости родоразрешения возможно проведение родовозбуждения после обсуждения с беременной ассоциированных с ним рисков (RCOG). Немногочисленные данные о сравнении исходов индуцированных родов по требованию беременной и выжидательной тактики показали отсутствие различий в неонатальных исходах. Вместе с тем, в группе женщин с индуцированными родами чаще встречались влагалищные родоразрешающие операции, но реже кесарево сечение (1a) (Gülmezoglu AM, 2006). В связи с этим не рекомендуется проведение индукции родов по требованию женщины, но в особых ситуациях (психосоциального характера) — возможно в сроке 40 недель беременности и более (RCOG). В литературе нет исследований о исходах родов при родовозбуждении у женщин, в анамнезе у которых были стремительные роды. Тенденция к перенашиванию беременности является одним из ведущих показаний к преиндукции и индукции родов. Это связано с тем, что при сроке гестации 41 неделя и более возрастает частота осложнений со стороны матери и плода: асфиксии в родах (OR-1,81, 95% CI 1,5-2,2), мекониальной аспирации, дистоции плечиков, влагалищных родоразрешающих операций (OR-1,15, 95%CI 1,09-1,22), разрывов промежности 3 и 4 степени (OR-1,2, 95% CI 1,06-1,24) (1b)(Caughey A.B. et al., 2007; Bruckner TA. et al., 2008). Кроме того, имеется повышение перинатальной заболеваемости, смертности и частоты мертворождения (2а-2b) (Hilder L.et al., 1998; Olesen AW , 2003; Стрижаков А.Н. и соавт., 2006; Чернуха Е.А., 2007). Следовательно, преиндукция и индукция родов в данной группе пациенток является способом профилактики этих осложнений. В связи с этим ряд ассоциаций акушеров-гинекологов развитых стран разработали руководства в которых рекомендуют предлагать беременным индукцию родов при

ГИНЕКОЛОГИЯ

достижении срока 41 неделя, так как с увеличением срока возрастает перинатальная заболеваемость и смертность (1a) (Gülmezoglu AM, 2007;ACOG, 2004; RCOG, 2008; SOGC, 2008). Противопоказания к индукции родов в целом идентичны таковым при спонтанных родах через естественные родовые пути. Они могут носить абсолютный характер (предлежание плаценты, поперечное положение плода и др.) или быть относительными, проявляющимися в особых ситуациях. Так не показано проведение родовозбуждения при расположении головки плода над входом в таз, но в этой ситуации возможно проведение преиндукции, в процессе которой можно рассчитывать на фиксацию головки к плоскости входа в малый таз. При признаках хориоамнионита не рекомендовано применение влагалищных методов преи индукции родов, но возможно использование других. Уточнение срока беременности При принятии решения о индукции родов важное значение приобретает точное определение срока, что позволяет избежать ошибок как при недоношенной, так и переношенной беременности. Так как классическое представление о продолжительности беременности 280 дней предполагает начало отсчета от первого дня менструации, то у женщин с регулярным, нормальным циклом определение расчетной даты родов прежде всего базируется на известной дате последней менструации, считая первый ее день первым днем беременности. Наиболее точным является расчет предполагаемой даты родов по зачатию. Важно учитывать, что истинная продолжительность нормальной беременности, в отличие от классического представления, составляет не 280, а 266 дней. При определении даты родов по овуляции следует учитывать, что при регулярном 28-дневном менструальном цикле дата родов по менструации и овуляции должны совпадать и расчет по овуляции в данном случае не имеет смысла. Однако, при длительности цикла равном или более 32 дней с учетом

Балльная оценка степени зрелости шейки матки по шкале Бишопа* Степень зрелости шейки матки Параметры 0

1

2

3

Открытие ,см

1

1-2

2-4

4

Длина шейки ,см

4

2-4

1-2

1

Положение головки

-3

-2

-1/0

+1/+2

Консистенция шейки

плотная

умеренно размягчена

мягкая

-

Положение шейки

кзади

кпереди/по центру таза

-

-

* Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RCOG Clinical Effectiveness Support Unit. Induction of labour. Evidence-based Clinical Guideline Number 9. London: RCOG Press; 2001.

более поздней овуляции в расчетный срок следует вносить поправку в сторону уменьшения срока. При длительности цикла 24-26 дней и менее и, следовательно, более ранней овуляции — в сторону увеличения. При расчете предполагаемой даты родов и наличии точных данных о дате овуляции (при определении с помощью теста базальной температуры или теста на овуляцию), также как при расчете по зачатию, следует прибавлять 266 дней. По этому же принципу проводится расчет предполагаемого срока беременности и даты родов на основе известной даты пункции фолликула, оплодотворения и переноса эмбриона в программе экстракорпорального оплодотворения. Установление предполагаемого срока беременности и даты родов следует считать завершенным при подтверждении сведений полученных по дате менструации с помощью изучения данных ультразвуковых исследований. Всем женщинам рекомендуется проведение ультразвукового исследования в первом триместре в 11-14 недель, так как это более точный метод установления срока беременности, чем по дате последней менструации (1a)(Whitworth, 2010). При подозрении на перенашивание беременности Эксперты RCOG рекомендуют при расчете срока ориентироваться на узи проведенное не позднее 16 недель. Если различие между сроком по менструации и результатами узи,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

47

проведенного в первом триместре, составляет более 5 дней или более 10 дней во втором триместре, то предполагаемую дату родов следует рассчитывать по результатам ультразвукового исследования (1b). При наличии результатов узи в первом и втором триместре, срок рассчитывают по более раннему (1b ) (Blondel B, 2002; Bukowski R., 2001; Bennett KA, 2004; Crowley P., 2000). Оценка состояния матери и плода Оценка состояния матери подразумевает определение соматического и акушерско-гинекологического статуса с точки зрения возможности и целесообразности проведения мероприятий по подготовке и индукции родов. В связи с этим оценка ее состояния должна включать полное клиническое обследование и определение основных лабораторных показателей крови (клинический анализ крови, гемостазиограмма) и мочи, при необходимости (наличие соматической патологии) — консультации смежных специалистов. Акушерскогинекологическое обследование, кроме клинических данных должно учитывать результаты последнего ультразвукового исследования сроком давности не более 7-14 дней, фокусируя внимание на положении, предлежании, массе плода, топографо-анатомических особенностях локализации плаценты, пуповины и ее сосудов. Особое внимание следует уделить оценке размеров и формы таза матери. При уменьшении наруж-

ГИНЕКОЛОГИЯ

ных размеров таза возможно уточнение его емкости при помощи рентген — или МРТ-пельвиометрии (после 38 недель беременности). При влагалищном исследовании прицельно оценивается состояние шейки матки, плодного пузыря, высота расположения предлежащей части, емкость таза, характер выделений из половых путей. Осуществляется мазок на флору и степень чистоты влагалища для исключения инфекционного процесса. Степень зрелости шейки матки определяется в соответствии со шкалой Бишопа (Bishop EH, 1964). В последние годы изучается вопрос о прогностической роли ультразвукового исследования в определении состояния шейки матки перед индукцией родов. Полученные данные свидетельствуют о более высокой вероятности развития родовой деятельности при длине шейке матки 25мм и менее (2b) (Cromi A., 2007; Rane SM, 2005) Кроме вышеизложенных данных о положении, предлежании и предполагаемой массе плода, полученных при ультразвуковом исследовании, важные сведения для определения тактики имеет уточнение признаков его зрелости, перенашивания беременности, оценка функционального состояния с помощью допплерометрического и кардиотокографического исследования. Методы подготовки шейки матки и родовозбуждения В настоящее время существует спектр механических и медикаментозных методов подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения. К механическим методам подготовки к родам относят: пальцевое отслоение плодных оболочек, введение в шейку матки баллона (катетера Фолея), ламинарий или гигроскопических дилататоров. Среди этих методов ВОЗ рекомендовано использование баллона (WHO, 2011). Вместе с тем, доступный метод пальцевой отслойки плодных оболочек является методом снижающим вероятность перенашивания, продолжительность родов, частоту применения окситотических препаратов (1b) (de Miranda, 2006; Tan, 2006). Медикаментозные методы включают: применение аналогов

простагландина Е1 (мизопростол), простагландина Е2 (динопростон), антигестагена (мифепристон) и окситоцина. Вместе с тем, следует учитывать, что эффективность индукции родов при использовании механических методов по сравнению с плацебо/отсутствием лечения или применением простагландинов не подтверждена данными систематических обзоров (1а) (Boulvain M. et al., 2009), имеются сведения об увеличении частоты инфекционных осложнений при их применении (1а) (Heinemann J, 2008). Аналог ПГЕ1 в Российской Федерации не лицензирован к применению для родовозбуждения. Следовательно, в настоящее время для проведения медикаментозной преиндукции и индукции родов в нашей стране можно применять динопростон, антигестаген — мифепристон и с целью родовозбуждения — окситоцин. Наиболее разработанными и распространенными путями введения простагландинов с целью подготовки шейки матки к родам являются интрацервикальный и влагалищный. В сравнении с плацебо или отсутствием лечения интрацервикальное введение простагландина Е 2 достоверно чаще приводит к созреванию шейки матки и развитию родовой деятельности (1a). Некоторые исследования показали более высокую эффективность влагалищного пути введения по сравнению с интрацервикальным (1a)(Boulvain M. et a., 2008). Однако, следует учитывать, что при влагалищном введении используют препараты, содержащие простагландин Е2 в значительно большей дозе, чем для интрацервикального введения. Так, общая доза простагландина в специальном влагалищном пессарии (insert), постепенно освобождающем активное вещество (0,3 мг/час в течение 12 часов), составляет 10 мг; влагалищной таблетке — 3 мг; влагалищном геле — 1-2 мг по сравнению с интрацервикальным гелем, одна доза которого содержит 0,5 мг. Сравнение двух режимов введения влагалищного геля, содержащего динопростон: по 0,5 мг каждые 6 часов (№3) или 12 часов (№3) показало, лучшие показатели созревания шейки матки, частоты родоразрешения в течение 24 ча-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

48

сов от начала подготовки были в группе женщин, получавших гель каждые 6 часов. Частота побочных эффектов составила 8,1% и 1,4%, соответственно (1b) M. Fekih и соавт. (2009). Несмотря на относительно высокий процент созревания шейки матки при применении динопростона, у достаточно большого числа женщин он оказывается неэффективным. К независимым и значимым факторам, влияющим на неэффективность простагландина Е2 для подготовки шейки матки, относятся возраст беременной более 30 лет, первые предстоящие роды, индекс массы тела до беременности более 25 кг/м2, раскрытие шейки матки 1см и менее, укорочение шейки матки на 50% и менее, срок беременности 37 недель и менее (2b) N. Melamed и соавт.

(2010). Систематический обзор базы данных Cochrane показал, что применение мифепристона значительно чаще, чем плацебо вызывает созревание шейки матки или развитие родовой деятельности в течение 48 часов (RR 2.41, 95% CI 1.70-3.42) и этот эффект сохраняется в течение 96 часов (1а). Частота влагалищных родоразрешающих операций выше в группе женщин, получавших мифепристон (RR 1.43, 95% CI 1.04-1.96), но частота кесарева сечения ниже (RR 0.74, 95% CI 0.60-0.92), у них реже отсутствует эффект от родовозбуждения или развивается слабость родовой деятельности (RR 0.80, 95% CI 0.66-0.97). Несмотря на более высокую частоту изменений сердечного ритма плода по данным кардиотокограммы, различий в неонатальных исходах не зафиксировано (1а) (Hapangama D. et al., 2009). Также нет различий в частоте разрыва матки или расхождения рубца. Мифепристон эффективно готовит шейку матки к завершению беременности, как при живом плоде, так и мертвом, а также при наличии рубца на матке (3b) (Mazouni C. et al., 2006; Zhonghua Fu. et al., 2010). Предварительная подготовка мифепристоном повышает эффективность индукции простагландином и снижает необходимую для достижения результата дозу (3b) (Vayrynen W. et al., 2007).

ГИНЕКОЛОГИЯ

Противопоказания к применению препаратов Мифепристон

Простагландин Е2

Окситоцин

Артериальная гипертензия нарушения сердечного ритма

-

Повышение АД

2. Дыхательная система

Бронхиальная астма, ХОБЛ

Бронхиальная астма

-

З. Кровь

Нарушения гемостаза, в т.ч. предшествующее лечение антикоагулянтами Анемия

4. Эндокринная система

Надпочечниковая недостаточность Длительная терапия глюкокортикоидами

1. Сердечнососудистая система

-

5. ЖКТ 6. Нервная система

-

7. Органы зрения

8. Акушерские противопоказания

-

-

-

-

Глаукома

-

Тяжелая преэклампсия, недоношенная и переношенная беременность, миома матки

1) Вскрытый плодный пузырь* 2) 6 и более доношенных берстей в анамнезе

Инф. заболевания нижних отделов полового тракта

Инф. заболевания нижних отделов полового тракта

Амниотомия является традиционным методом индукции родов, однако по данным базы Cochrane современные статистически подтвержденные исследования эффективности этой манипуляции отсутствуют. Имеются данные о возрастании потребности в применении окситоцина после амниотомии в сравнении с использованием простагландинов (RR 2.85, 95% CI 1.82-4.46) (1b) Bricker L. et al., 2000. Окситоцин наиболее распространенный в мире препарат для индукции родов. Его используют как единственный препарат, так и в комбинации с амниотомией или после подготовки шейки матки другими препаратами. Применение окситоцина для индукции родов повышает частоту родоразрешения в течение 24 часов, хотя сочетается с более высокой частотой кесарева сечения (1a) (Kelly AJ, 2001). Сравнение окситоцина с простагландинами показало, что он значительно уступает им в эффективности, особенно при незрелой шейке матки.

Также, несмотря на широкое распространение последовательного применения амниотомии и окситоцина для индукции родов, доказательные данные относительно технологии проведения и эффективности этой методики отсутствуют. В тоже время показано, что ее применение сопровождается увеличением риска послеродовых кровотечений (RR 5.5, CI 1.26-24.07) (1b) (Howarth G.R., Botha D.J. 2001). Современное руководство по индукции родов Королевского колледжа акушеров-гинекологов (RCOG, 2008) не рекомендует применение амниотомии или инфузии окситоцина или сочетания амниотомии с последующей инфузией окситоцина как метод первого выбора в связи с меньшей эффективностью по сравнению с простагландином Е2 и риском гиперстимуляции матки. Вместе с тем в большинстве стран окситоцин по-прежнему остается ведущим средством индукции родов и его эффективность напрямую зависит от методики применения. Суще-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

49

1) Чрезмерное растяжение матки 2) Дистресс плода 3) Карцинома шейки матки

ствующие схемы его применения с целью индукции родов при живом плоде различаются дозой и интервалом ее увеличения. Различают низкодозированные и высокодозированные схемы. Низкодозированные схемы реже приводят к развитию тахисистолии (гиперстимуляции матки) и связанными с ней изменениями показателей КТГ, тогда как высокодозированные сокращают продолжительность родов и снижают частоту кесарева сечения, а также инфекционных осложнений (1a) (Shu-Qin, 2010) Оптимально использовать специальные помпы — инфузоматы. Низкодозированная схема предполагает введение окситоцина в начальной дозе 0,5-2 мЕд/мин с увеличением на 1-2мЕд каждые 15-40мин. Высокодозированная схема начинается с 6 мЕд/мин с увеличением на 3-6 мЕд каждые 15-40 мин (Acog, 2009). Увеличение осуществляют до достижения частоты схваток 3 за 10 минут при минимально возможной дозе и при постоянном сопоставлении с индиви-

ГИНЕКОЛОГИЯ

дуальной реакцией роженицы и плода. Целесообразен постоянный кардиомониторный контроль. Обычно достаточно 12 мЕд/мин, не более 20 мЕд/мин. При высокодозированной схеме не допускаетсяь превышения скорости 32 мЕд/мин. Наблюдение за женщиной и плодом в процессе преи индукции родов Мероприятия по преиндукции и индукции родов должны осуществляться в учреждении не ниже 2 уровня регионализации акушерско-гинекологической помощи. В зависимости от выбранного метода и разработанного в лечебном учреждении протокола подготовка шейки матки к родам может осуществляться в условиях поликлинического кабинета, стационара одного дня (для мифепристона и некоторых механических методов) (3b) (McGill, 2007; ACOG 2009; RCOG 2008), отделения патологии беременности или родильного отделения (для механических методов, мифепристона и простагландина). Индукция родов должна осуществляться в условиях родильного отделения. Обязательным для начала мероприятий по подготовке шейки матки и индукции родов является определение показаний, противопоказаний, наличия условий для проведения, оценка состояния матери и плода (см выше). В зависимости от примененного метода для подготовки шейки матки в течение первых 30 мин — 2 часов пациентка должна находится под постоянным медицинским наблюдением; при индукции родов — непрерывно. Проводится клиническая оценка жалоб, общего состояния, пульса, артериального давления, тонуса матки, положения и сердцебиения плода, диуреза, выделений из половых путей в соответствии с протоколом ведения родов. Перед проведением следующего этапа преиндукции показана повторная клиническая оценка состояния матери и плода, динамики созревания шейки матки, проведение кардиотокографического исследования для решения вопроса о возможности и целесообразности дальнейших мероприятий. При появлении схваток на фоне преиндукции и с момента начала ин-

дукции родов показано проведение кардиомониторного наблюдения за состоянием плода. Если показатели кардиотокограммы нормальные рекомендован переход на прерывистый режим наблюдения за состоянием сердечной деятельности плода в соответствии с протоколом ведения родов. При проведении индукции инфузией окситоцина предпочтительно продолжение электронного мониторинга. Информированное согласие беременной Необходимым условием для проведения подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения является получение информированного согласия пациентки. Беременную следует информировать, что большинство женщин вступают в роды самостоятельно к 42 неделям. Также она должна знать, что продолжение беременности более 41 недели, а тем более сверх 42 недель сочетается с увеличением частоты осложнений: асфиксии плода в родах, мекониальной аспирации, дистоции плечиков, влагалищных родоразрешающих операций, разрывов промежности 3 и 4 степени, а также повышением перинатальной смертности и частоты мертворождения. Беременная должна знать, что является показанием для проведения подготовки шейки матки и индукции родов, ей необходимо разъяснить преимущества и недостатки выжидательной и активной тактик в конкретной ситуации для предоставления возможности осознанного выбора между ними; познакомить с планируемыми методами подготовки и индукции родов, объяснить методику их применения, возможные осложнения и исходы. Свое решение беременная должна подтвердить подписью. Отсутствие эффекта от подготовки шейки матки и родовозбуждения В настоящее время четко не определено, что считать отсутствием эффекта от подготовки шейки матки и родовозбуждения. Если отсутствие эффекта от подготовки шейки матки может быть определено при оценке по

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

50

шкале Бишопа, то для индукции родов наиболее точным критерием должно служить развитие родовой деятельности. Эффективность мифепристона в подготовке шейки матки следует оценивать с интервалом времени 24часа от начала проведения схемы 200 мг №2 (до 72 часов), интрацервикального геля простагландина Е2 с интервалом 6 часов (третья доза может быть введена через 12 часов) по схеме 0,5 мг №3 (до 24-30 часов). Следует обратить внимание, что если через три дня от начала приема мифепристона в сроке беременности более 41 недели не наблюдается достаточной зрелости шейки матки или развития родовой деятельности, то также высока вероятность неудачи попыток применения простагландинов для родовозбуждения (2b) D. Gallot и соавт.

(2004) J. McGill и соавт. (2007). Как показывает анализ применения простагландинов, отсутствие эффекта от индукции при наличии незрелости шейки матки составляет 15% (Rayburn W.F., 1989. Рекомендации RCOG определяют отсутствие эффекта от индукции если в течение 24 часов после одного цикла лечения, состоящего из влагалищного введения двух таблеток простагландина Е2 (3 мг) или геля (1-2 мг) с 6-часовым интервалом или одного влагалищного пессария с контролируемым выделение простагландина (10 мг) не развивается родовая деятельность. При наличии зрелой шейки матки и индукции родов окситоцином отсутствие эффекта констатируют если к моменту достижения максимально допустимой дозы препарата и введении ее в течение 1 часа не развилась адекватная родовая деятельность (не менее 3-4 и не более 5 схваток за 10 минут продолжительностью не менее 40 сек) и не имеется соответствующей динамики раскрытия шейки матки (1 см в час). Вместе с тем имеются данные о рекомендуемом минимальном 12-18часовом периоде наблюдения при индукции окситоцином после амниотомии, что обосновано возможным длительным течением латентного периода. При данном подходе значительно повышаются шансы родоразрешения через естественные родовые пути (1b) (Rouse,

ГИНЕКОЛОГИЯ

2011, Simon CE, 2005). Однако при этом выше частота инфекционных осложнений у матери. При отсутствии эффекта от преи индукции родов необходимо вновь оценить клиническую ситуацию, состояние матери и плода. Выработка дальнейшего плана (изменение тактики и продолжение индукции или кесарево сечение) должна учитывать желание беременной.

Модифицированная шкала Bishop 5,29 Степень зрелости шейки матки, баллы Параметры 0

1

2

3

<1 Зев закрыт, кончик пальца

1-2 1палец

2-4 2 пальца

<4 Больше 2 пальцев

2

2±4

1±2

1

Положение головки

-3 Над входом

-2 Прижата ко входу

-1/0 Малый сегмент

+1/+2 Большой сегмент

Консистенция

Плотная

Умеренно размягчена

Мягкая

Мягкая

Кзади

Кпереди/По центру

-

-

Открытие, см Проходимость канала для пальцев Длина шейки, см

Основополагающие принципы протокола подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения 1. Наличие стратегии проведения преиндукции и индукции родов (в зависимости от состояния шейки матки, имеющегося запаса времени, паритета родов) 2. Соблюдение этапности подготовки шейки матки и родовозбуждения 3. Методологический подход, учитывающий влияние препаратов и методов на процессы созревания шейки матки и индукции маточных сокращений Показания к преиндукции и индукции родов Со стороны матери: z преэклампсия умеренной степени (длительнотекущая, не поддающаяся терапии); z соматические и онкологические заболевания, требующие досрочного родоразрешения; z неготовность родовых путей (незрелость шейки матки) в сроке беременности 40 недель 4-5 дней (для преиндукции); z готовность родовых путей в сроке 41-42 недели (для индукции); z преждевременное излитие околоплодных вод (в зависимости от акушерской ситуации: при зрелой шейке матки через 6 ч., при незрелой — после достижения зрелости шейки матки путем проведения преиндукции в течение до 12 часов). Со стороны плода: z явления изосенсибилизации по резус-фактору или по системе АВО с учетом клинико-лабораторных данных z мертвый плод

Положение

В отдельных случаях в качестве показаний можно рассматривать логистические причины: удаленность от родовспомогательного учреждения, быстрые или стремительные роды в анамнезе. Противопоказания к использованию протокола 1. Анатомически узкий таз * 2. Неправильные положения плода (поперечное, косое) 3. Головка плода, расположенная высоко над входом в малый таз (для индукции родов) 4. Разгибательные предлежания головки (лицевое, лобное) при преждевременном излитии вод 5. Тазовое предлежание 6. Аномалии расположения плаценты (предлежание плаценты, низкое расположение) 7. Предлежание сосудов пуповины 8. Многоплодная беременность 9. Пять и более родов в анамнезе 10. Рубец на матке 11. Опухоли матки, препятствующие рождению плода 12. Патология шейки матки (конизация шейки матки в анамнезе, выраженная рубцовая деформация, злокачественные новообразования)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

51

13. Острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность, и другие соматические заболевания матери в стадии декомпенсации 14. Хориоамнионит** (в зависимости от применяемого метода индукции) 15. Преэклампсия тяжелой степени, при которой необходимо родоразрешение путем операции кесарева сечения 16. Суб-и декомпенсированная фетоплацентарная недостаточность, в том числе умеренная и тяжелая гипоксия плода по данным КТГ, централизация плодового кровообращения по данным допплерометрии, гемодинамические нарушения 2 степени***.

17. Пороки развития плода, при которых рекомендовано абдоминальное родоразрешение 18. Отягощенный перинатальный анамнез (перинатальные потери) 19. Другие состояния, определяющие невозможность родов через естественные родовые пути Следует отметить, что не все вышеуказанные противопоказания являются абсолютными, так: *При анатомическом сужении таза вопрос о пре-/индукции родов реша-

ГИНЕКОЛОГИЯ

ется в зависимости от степени сужения таза и предполагаемой массы плода. **При хориоамнионите возможно родовозбуждение с помощью введения окситоцина без увеличения риска гнойно-септических осложнений ***Применение мифепристона для подготовки шейки матки также не рекомендуется, если были выявлены начальные признаки гипоксии плода по данным кардиотокограммы (компенсированная форма плацентарной недостаточности, показатель состоянии плода более 1,05-2,0), в том числе, если эти они не проявляются постоянно. Последовательность выполнения протокола I. Оценка состояния матери 1) Сбор анамнеза, клиническое обследование, лабораторные показатели: а. клинический анализ крови, б. гемостазиограмма или тромбоэластограмма, или определение количества тромбоцитов.

2) Пальпация живота, оценка размеров и тонуса матки, положения и предлежания плода, измерение размеров таза.

3) Расчет срока беременности. а. по дате последней менструации,

Приложение к протоколу Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение

Срок беременности рассчитывается в неделях, начиная с первого дня последней менструации. Если у женщины регулярный 28-дневный менструальный цикл и овуляция наступает на 14 день цикла, то оплодотворение происходит примерно через 2 недели от начала менструации. Поэтому при регулярном 28-дневном цикле срок по менструации и по предполагаемой овуляции совпадают. При коротком или, напротив, удлиненном цикле необходимо вносить поправки в расчетный срок с учетом длительности менструального цикла: z при длительности цикла равном или более 32 дней в сторону уменьшения срока z при длительности цикла 24-26 дней и менее в сторону увеличения срока При достижении 40 недель целесообразно использовать формулу 40+ (41+) для уточнения срока (например: 40+4 означает 40 полных недель и 4 дня)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

52

ГИНЕКОЛОГИЯ

б. по данным УЗИ в сроке от 7-8 до 24 недель беременности (оптимально 11-14 недель) 4) Влагалищное исследование: оценка состояния шейки матки, плодного пузыря, выделений из половых путей. Мазок на флору влагалища. Интерпретация балльной оценки: Незрелая — 0÷5 баллов Недостаточно зрелая — 6÷7 баллов Зрелая — 8÷13 баллов 5)УЗИ шейки матки — оценка ее длины. Перспективная для индукции — длиной менее 25 мм (Cromi R.G., 2007; Eggebo T.M.,2009; Frye A., 2004; Miura H., 2010; Румянцева В.П., 2011).

6) При определении готовности к родам балльная оценка по шкале Bishop может быть скорректирована с учетом следующих факторов: «+» 1 балл: z преэклампсия z самопроизвольные роды в анамнезе z длина шейки матки менее 25 мм «-» 1 балл: z переношенная беременность z первые предстоящие роды z ПРПО и длительный безводный промежуток z длина шейки матки более 25 мм II. Оценка состояния плода 1. Аускультация сердцебиения плода 2. Кардиотокография (КТГ): перед началом пре-/индукции и в динамике перед каждым последующим этапом подготовки шейки матки или родовозбуждением.

3. Ультразвуковое исследование плода, матки и плаценты (УЗИ) с определением предполагаемой массы, а также z при тенденции к перенашиванию: индекс околоплодных вод, наличие взвеси, состояние плаценты; z при сроке от 37-38 недель: оценка степени зрелости: вторичное ядро окостенения, эхогенность легких и печени, отложения жировой ткани 4. Допплерометрия кровотока в системе мать-плацента-плод: маточные артерии, артерия пуповины, средняя мозговая артерия плода (с определе-

нием скоростей кровотока при подозрении на изосенсибилизацию крови матери и плода). При нарушении вышеперечисленных показателей — оценка кровотока в аорте, венозном протоке, нижней полой вене. Необходимым условием перед проведением подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения является получение информированного согласия пациентки. Описание протокола Основополагающим фактором, определяющим выбор метода преиндукции или индукции родов, является определение готовности к родам, в первую очередь, на основе оценки степени зрелости шейки матки.

I. Зрелая шейка матки (схема 1) При наличии зрелой шейки матки (8 б. и более) для родовозбуждения могут быть использованы: мифепристон, динопростон, амниотомия. Все вышеуказанные методы обладают сходной высокой эффективностью (90-100%) и отличаются лишь временем дости-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

53

жения эффекта (развития регулярной родовой деятельности) и стоимостью препарата/метода. В связи с высокой эффективностью и низкой стоимостью предпочтительным методом родовозбуждения при наличии зрелой шейки матки является амниотомия (схема 1). После выполнения амниотомии необходимо оценить характер околоплодных вод и приступить к мониторингу сердечной деятельности плода с помощью кардиотокографического исследования. При наличии светлых околоплодных вод проводится наблюдение за развитием спонтанной регулярной родовой деятельности под динамическим кардиомониторным контролем. После излития светлых околоплодных вод и отсутствии регулярной родовой деятельности в течение 4-6 часов рекомендуется продолжить родовозбуждение внутривенным капельным введением окситоцина под постоянным кардиотокографическим контролем сократительной активности матки и сердцебиения плода.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Методика родовозбуждения окситоцином: 1. С помощью инфузомата: в разведении 1,0 мл (5 МЕ) окситоцина в 50,0 мл 0,9% раствора NaCl, начиная со скорости 1.8 мл/ч (3 мЕд/мин).

2. Путем в/в капельного введения: в разведении 1,0 мл (5 МЕ) в 400,0 мл 0,9% раствора NaCl, начиная с 5-6 капель в минуту (3 мЕд/мин). Целесообразным является достижение частоты маточных сокращений — 4-5 в течение 10 мин. При достижении должной частоты схваток вводимая доза окситоцина не меняется. Если частота маточных сокращений меньше рекомендуемой, следует увеличить скорость введения окситоцина через 30 минут от начала инфузии на 1.8 мл/ч (или на 5-6 капель, или на 3 мЕд/мин). Максимальная скорость введения окситоцина составляет 10,8-12,6 мл/ч (18-21 мЕд/мин, 30 капель/мин). В случае отсутствия эффекта от введения окситоцина в течение 4ч, решить вопрос о родоразрешении путем операции кесарева сечения.

При излитии окрашенных меконием околоплодных вод, необходимо оценить: 1. степень выраженности прокрашивания меконием околоплодных вод, 2. данные КТГ, 3. повторно оценить клиническую ситуацию в целом.

Выбор дальнейшей тактики ведения: А. При наличии густо мекониальных околоплодных вод и/или признаков гипоксии плода по данным кардиотокографии, предполагаемых крупных размеров плода, возраста первородящей 35 лет и более, отягощенного акушерского анамнеза и других факторов, осложняющих ситуацию, рекомендуется родоразрешить беременную путем операции кесарева сечения. Б. При незначительном окрашивании околоплодных вод меконием, удовлетворительных данных КТГ и отсутствии вышеперечисленных факторов

риска возможно дальнейшее ведение родов через естественные родовые пути под постоянным кардиотокографическим контролем. В случае появления признаков гипоксии плода, своевременно изменить тактику на абдоминальное родоразрешение.

II. Недостаточно зрелая шейка матки (схема 2) При недостаточно зрелой шейке матки (6÷7 баллов) тактика ее подготовки различается в зависимости от паритета родов. У первородящих женщин рекомендуется начинать подготовку шейки матки путем применения мифепристона по схеме 200 мг дважды с интервалом 24 часа. При недостаточной эффективности через 48часов можно продолжить преиндукцию с помощью простагландинсодержащего геля (простагландин Е2-динопростон 0,5 мг) интрацервикально не более 3-х доз с интервалом 6 часов (третья доза может быть введена через 12 часов). Время достижения эффекта составляет в среднем 18 часов (максимально 24-30 часов). Если применение вышеуказанных методов обеспечило полное созревание шейки матки (8-9 и более баллов по шкале Бишоп), можно применить родовозбуждение с помощью амниотомии. У повторнородящих пациенток с недостаточно зрелой шейкой матки сходная эффективность отмечается как при применении мифепристона, так и простагландинсодержащего геля. Следовательно, у данной группы женщин любой из этих методов может быть использован с 1-го этапа подготовки шейки матки. После достижения зрелой шейки матки и отсутствии спонтанного развития родов также может быть проведено родовозбуждение амниотомией.

III. Незрелая шейка матки (схема 3) При наличии незрелой шейки матки (0÷5 баллов) независимо от паритета родов начальным препаратом преиндукции является мифепристон. Важным фактором является наличие достаточного резерва времени для проведения преиндукции, т.к. продолжительность до получения эффекта

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

54

в среднем составляет 28 ч (максимально до 72часов).

1) Если применение мифепристона в течение 48 часов приводит к достижению недостаточно зрелой или зрелой шейки матки далее можно продолжить подготовку шейки матки или родовозбуждение в соответствии с пунктами I и II. 2) Если шейки матки остается незрелой после преиндукции мифепристоном, следует решить вопрос о родоразрешении путем операции кесарева сечения.

Родовозбуждение при преждевременном излитии околоплодных вод в сроке беременности 36-37 недель и более. Особого обсуждения заслуживает ситуация подготовки шейки матки и родовозбуждения при преждевременном излитии околоплодных вод. Отличительной особенностью выбора метода пре-/индукции родов является ограниченный временной интервал. Кроме того, в определении тактики ведения данной группы пациенток должны учитываться зрелость шейки матки и состояние плода. При наличии зрелой шейки матки и отсутствии регулярной родовой деятельности в течение 4-6 часов рекомендуется приступать к родовозбуждению путем внутривенного капельного введения окситоцина. При незрелой и недостаточно зрелой шейке матки и преждевременном излитии вод рекомендуется сразу приступить к ее подготовке с помощью мифепристона в дозе 200 мг. При отсутствии полного созревания шейки матки (9 баллов по шкале Бишоп) в течение 6 ч — повторная доза 200 мг. Перед повторным назначением мифепристона необходимо провести контрольное КТГ исследование. При достижении полной зрелости шейки матки и отсутствии регулярной родовой деятельности следует проводить родовозбуждение путем внутривенного капельного введения окситоцина. При отсутствии эффекта в течение 12 часов — решить вопрос о родоразрешении путем кесарева сечения.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Возможные осложнения при использовании протокола и способы их устранения Возможные осложнения могут быть обусловлены применяемыми препаратами или методами. Амниотомия: 1. Выпадение петель пуповины Способы профилактики: перед амниотомией путем пальпации тщательно исследовать предлежащую часть плода для определения высоты ее расположения и обнаружения возможного предлежания петель пуповины, не использовать данный метод при головке расположенной над входом в малый таз, при предлежании петель пуповины. Чтобы уменьшить риск выпадения петель пуповины при влагалищном исследовании не смещать головку плода,

если головка плода легко отталкивается, следует использовать давление на дно матки или надлобковое давление, или оба способа одновременно. Способы устранения: нет. При выпадении петель пуповины необходимо родоразрешить пациентку путем операции кесарева сечения в экстренном порядке с соблюдением мер профилактики ее сдавления на этапе транспортировки пациентки. Динопростон 1. Гиперстимуляция матки Способы профилактики: соблюдение условий введения — интрацервикально, не использовать заоболочечно; Способ коррекции: токолиз с помощью внутривенного введения бета– адреномиметиков.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

55

2. Индивидуальная непереносимость Мифепристон 1. Индивидуальная непереносимость Окситоцин 1. Гиперстимуляция матки Способы профилактики: соблюдение условий введения (начальная доза, интервал, максимальная доза) Способ коррекции: снижение дозы окситоцина до предшествующего значения или отмена, при отсутствии эффекта — токолиз с помощью внутривенного введения бета-адреномиметиков. При удовлетворительном эффекте — уменьшение дополнительно вводимой дозы.

ГИНЕКОЛОГИЯ

По материалам компании «Современные биотехнологии» info@lactomarin.ru

Анемия различного генеза при беременности Ключевые слова: ЖДА, беременность, йододефицит. Резюме: В данной статье рассмотрены основные проблемы, возникающие у беременных женщин с ЖДА, взаимосвязанные процессы в организме и основные способы лечения данного недуга.

Based on materials provided by Modern Biotechnologies company info@lactomarin.ru

Anemia of Different Genesis in Pregnancy Keywords: Iron-deficiency anemia (IDA), pregnancy, iodine deficiency Abstract: In the present article main problems pregnant women with IDA face, interrelated processes and main means of treatment of this illness are observed.

Анемия — одно из наиболее частых заболеваний, встречающихся у беременных женщин. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дефицит Fe (железа) остается серьезной медико-социальной проблемой. Несмотря на возросший интерес врачей к этой проблеме и большой арсенал лекарственных средств для лечения, число больных железодефицитной анемией неуклонно растет. Учитывая данные многолетних исследований, это связано с неадекватным ведением этапов прелатентного и латентного дефицита железа, неадекватным назначением терапевтических доз, низким комплаенсом к проводимой терапии, отсутствием достаточного по времени этапа поддерживающей терапии, недостаточно активное проведение профилактических мероприятий в группах риска. ЖДА (железодефицитная анемия) — клинико-гематологический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях.

Из всех анемий 80% составляет ЖДА. Возрастные группы, в которых анемия встречается чаще, это женщины детородного возраста, беременные и дети 12-17 лет. Распространенность ЖДА у детей меняется с возрастом. В период быстрого роста дефицит железа достигает 50% и превалирует у девочек. Среди детей от многоплодной беременности и детей с опережающим обычные нормы роста ЖДА на первом году жизни выявляется более чем в 60% случаев. По данным официальной статистики Минздрава России, из числа родивших женщин в 1995 г. имели анемию 34,4%, а в 2000 г. — 43,9%. В отдельных группах населения частота встречаемости железодефицитных состояний достигает 50 и даже 70-80%. По данным ВОЗ за 1992 г., дефицит железа определяется также у 20-25% всех рожденных младенцев [1]. К сожалению, отношение к анемии у большинства людей достаточно легкомысленное. Больные чаще всего недооценивают того вреда, который она может нанести здоровью. Основная роль гемоглобина и красных кровяных клеток — это доставка кислорода по всему организму, анемия же в свою

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

56

очередь вызывает ряд болезненных изменений, обусловленных нарушением снабжения организма кислородом. Беременность не только прекрасная пора ожидания, но и риск развития железодефицитной анемии. Главной предпосылкой к развитию анемии во время беременности является повышенная потребность организма будущей матери в железе. Для обеспечения жизненно важных процессов матери и ребенка необходимо большое количество кислорода, т.к. вдвойне увеличивается нагрузка на организм женщины: сердце бьется быстрее, дыхание становится чаще, почки функционируют интенсивнее. Кислород же в свою очередь доставляется к тканям только железом в составе гемоглобина, который находится в красных клетках крови — эритроцитах. Увеличивается нагрузка на организм — увеличивается и его потребность в кислороде, а значит, и в железе. Не секрет, что по мере роста и развития плода растет и матка, увеличивается количество и размеры мышечных волокон, ее образующих. Железо — неотъемлемый составной элемент мышеч-

ГИНЕКОЛОГИЯ

ной ткани поэтому, с ростом матки повышается потребность будущей матери в железе. Железо необходимо также для правильного формирования плаценты, через которую реализуется ряд жизненно важных для плода функций. Еще в первом триместре беременности происходит закладка и формирование собственной кровеносной системы и крови у плода, из-за чего также возрастает потребность в железе. ЖДА во время беременности усугубляется тем, что страдают сразу два организма — организм матери и организм еще не родившегося ребенка. Анемия во время беременности отрицательно воздействует не только на организм матери, но и на организм развивающегося внутри нее плода. Следует выделить все серьезные осложнения, которые появляются у беременных и плода при ЖДА: плацентарная недостаточность (18-24%); угроза невынашивания и преждевременных родов (11-42%); гестоз (40-50%), преимущественно отечно-протеинурическая формы; слабость родовых сил (10-15%); несвоевременное излитие околоплодных вод у каждой 3-й беременной; гипотоническое кровотечение (7-10%); послеродовые септические осложнения (12%); эндометрит (12%); мастит (2%); гипогалактия (39%); многоводие [1]. У плода выявляются внутриутробная гипоксия, гипотрофия, анемия. Следует отметить, что тяжесть анемии у плода всегда менее выражена, чем у матери. Это объясняется компенсаторным ростом экспрессии плацентарных белков, отвечающих за транспорт железа к плоду. Тем не менее такие новорожденные имеют вдвое меньшие запасы железа по сравнению с детьми, рожденными здоровыми женщинами (данные ВОЗ за 1999 г.). Тяжелая степень ЖДА в последующие месяцы и годы жизни ребенка может сопровождаться нарушением гемоглобинообразования, задержкой роста, умственного и моторного развития, снижением памяти, нарушением поведения, хронической гипоксией, снижением показателей иммунного статуса, повышенной предрасположенностью к инфекциям. Лечение заболеваний вызванных ЖДА — длительный и трудоемкий про-

цесс, поэтому, намного проще предотвратить появление анемии. Общеизвестный факт, что все процессы организма взаимосвязаны, одни процессы порождают другие. На всасывание железа влияет состояние и заболевания желудка, кишечника, а также других органов, дефицит витаминов (аскорбиновой и фолиевой кислот, В12 и др.), белка и прочие факторы. При дефиците железа рекомендуется одновременно с его препаратами назначать и препараты меди и кобальта, которые оказывают благотворное действие на кроветворение (феррокаль, гемостимулин, феррогематоген и др.). Не следует при этом забывать и о продуктах, содержащих оптимальное количество витаминов, макро- и микроэлементов. При этом следует учитывать и интересы плода, развивающегося в условиях хронической кислородной недостаточности, нарастающего гиповитаминоза. Особый интерес для организма беременной женщины также представляет один из жизненно важных микроэлементов — йод. Он составляет основу гормонов щитовидной железы, влияющих на энергетический, углеводный, жировой обмен, иммунные механизмы, рост, психическое развитие, адаптацию. Последствия йодного дефицита зависит от возраста, в котором организм испытал его недостаток. Наиболее тяжелые последствия дефицита йода формируются на ранних этапах развития организма, начиная от внутриутробного периода и завершая возрастом полового созревания. Во время беременности организм матери является единственным источником йода для плода. Йод легко проникает через плаценту и используется для синтеза тиреоидных гормонов и других процессов. В период внутриутробной жизни под контролем тиреоидных гормонов осуществляются процессы эмбриогенеза, дифференцируются и созревают практически все органы и системы, особенно мозг. Уровень развития мозга прямо или опосредованно определяет возможности детей реализовать программу интеллектуального, физического развития, обеспечить устойчивость к факторам внешней среды и болезням. Несмотря

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

57

на большие компенсаторные возможности щитовидной железы и организма в целом, даже легкая йодная недостаточность при наличии различных струмогенных (способствующих развитию зоба) факторов, усиливающих эффект дефицита йода, является пусковым механизмом для развития ряда патологических состояний. Прием геля Лактомарин позволяет восстановить нормальное функционирование организма беременной женщины и избавиться от анемии различного генеза. Гель не относится к лекарственным препаратам и биологически активным добавкам, это лечебно-профилактический пищевой морепродукт. Количественное и качественное содержание макро- и микроэлементов напоминает макро- и микроэлементный состав крови человека, что позволяет рассматривать Лактомарин как сбалансированный источник насыщения организма минеральными веществами, микроэлементами и витаминами. Данные проведенного комплексного обследования у 151 беременных женщин, проживающих в условиях г. Хабаровска, по максимальной диагностической программе с определением ферритина в сыворотке крови (ДВЦ ФПД СО РАМН НИИ Охраны материнства и детства, г. Хабаровск). Комплексное клиниколабораторное исследование проводили при постановке на учет в женскую консультацию в ранние сроки и в динамике в 16-24, 28-32, 34-38 недель беременности. Каждая группа была разделена на подгруппы: контрольная, анемические состояния с дефицитом железа (ДЖ) и без дефицита железа (сидероахрестические анемические состояния — САА). Получены достоверные различия до и после лечения железодефицитных анемий у женщин с применением геля Лактомарин. Контрольная группа составила 59 женщин, у 91 женщины были диагностированы анемические состояния. Из них в 59,8% случаев отмечались нормальные или даже превышающие норму показатели железа в сыворотке крови и депо-сидероахрестические анемии (САА). У 40,2% женщин данные свидетельствовали о явном или скрытом (латентном) дефиците железа.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Степень выраженности анемического состояния по общему анализу крови в соответствии с общепринятыми критериями. Большая часть женщин перенесли легкую степень анемии. Различные формы анемических состояний подтверждались показателями ферродинамики. По данным исследования о взаимодействии процессов в организме человека, при обследовании более чем у 90% женщин отмечен дефицит йода [Г.П. Евсеева, В.К. Козлов, 2004 г.]. Анализ проведенных групп исследований 94 пар беременных женщин первой половине беременности и их детей показал, что у 83% новорожденных детей в период адаптации отмечено йододефицитное состояние (ЙДС). Факторами риска, которые могли способствовать развитию ЙДС у новорожденных в период адаптации, явились: анемия, перенесенные острые респираторные и вирусные инфекции во время беременности, острые гестозы в 1-й и 2-й половине беременности, угроза прерывания беременности на ранних стадиях. Существуют различные способы лечения йододефицитных состояний, основой которых является назначение йода и препаратов его содержащих. Диетический и лечебно-профилактический пищевой продукт, полученный из морских водорослей, в виде геля Лактомарин содержит биологически активный йод. Оценку эффективности лечения йододефицитных состояний осуществляли в двух группах беременных женщин. В контрольной подгруппе при получении геля Лактомарин отмечается приближение содержания йодидов крови к нижней границе нормы. У женщин данной подгруппы, не получавших продукт, зарегистрировано резкое снижение показателей: с 17,32±2,08 до 9,47±2,58 мкмоль/л. При анемических состояниях, сопровождающихся дефицитом железа, при дополнительном назначении геля Лактомарин показатели йодидов крови соответствовали нормам: до лечения — 14,24±2,6 и после лечения — 21,17±4,52 мкмоль/л. При отсутствии лечебно-профилактического продукта в комплексе лечения, недостаток йода в цельной крови компен-

сировался незначительно: до лечения — 11,97±1,96 и после лечения — 13,23±4,72 мкмоль/л. В подгруппе с анемическими состояниями сидероахрестического характера при дополнительном получении геля Лактомарин отмечается увеличение йодидов крови до 16,84±3,44 мкмоль/л. При приеме только препарата «Калия йодид-200» выявлено снижение показателей в 2 раза: до лечения — 12,32±2,23 и после лечения 6,15±1,579 мкмоль/л. Проведенные исследования показали, что недостаток йода в крови не зависит от длительности проживания в йоддефицитном регионе. Назначение суточной потребности йода в виде препарата «Калия йодид-200» в условиях таких районов не решает полностью вопроса достаточного восполнения дефицита йода у населения, особенно у беременных женщин. Поэтому рекомендуется более эффективно, проводить комплексное лечение йоддефицитных состояний препаратами йода в сочетании с пищевым продуктом Лактомарин. Таким образом, анемические состояния у беременных женщин остаются серьезной проблемой экстрагенитальной патологии в акушерстве, поскольку частота заболевания достаточно высока и не имеет тенденции к снижению. Анализ структуры анемических состояний выявил не только железодефицитный характер анемий, в более половины случаев были отмечены нормальные показатели ферродинамики. Следовательно, этиопатогенез анемических состояний не всегда связан с недостатком железа. Дефицит таких эссенциальных микроэлементов, как йод, селен, избыток марганца, цинка, железа и дисбаланс других элементов, прямо или косвенно влияющих на эритропоэз, дают основание предположить о сложном механизме нарушения гемоглобинобразования, приводящего к гипоксии клеток у беременных женщин и плода. Комплекс факторов природной среды является одной из причин формирования анемических состояний у беременных женщин и детей. Учитывая полиэтиологичность развития анемичных состояний в условиях конкретной экосистемы, данные клинико-лабораторных исследований,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

58

необходимо использовать комплексный подход к профилактике и лечению йододефицитных состояний у беременных женщин с использованием лечебно-профилактического питания в виде продукта геля Лактомарин. Применение геля во время беременности и в период грудного вскармливания Рекомендуется к применению для устранения и профилактики йододефицита, при анемиях и иммунодефицитных состояний (ИДС) у беременных женщин и в период лактации. Способ употребления: по 30-50 г 1 раз в день утром, за 30-40 мин. до еды в натуральном виде, с соком или молочными продуктами. Ежедневно, в течение 2 месяцев с момента первого обследования (15-16; 31-32 недели беременности). Патент № 2275922 23 июля 2004 г. способ устранения йододефицитных состояний у беременных женщин. Рег. свидетельство № RU 2 275 922 C2 от 10.05.2006. Состав: Ламинария дальневосточная (Laminaria Angustata) 4-летняя, высокомолекулярные полисахариды (альгинат, ламинарин, фукоидан — до 21%), маннит — до 35% сухого остатка, фруктоза — до 4%, альгиновая кислота — 10-35% сухих веществ, йодиды и дийодтирозин — 2,7-3%, клетчатка 6-14%, полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 типа, комплекс витаминов (A, C, D, B1, B2, B3, B6, B12, E, K, PP), каротиноиды, микро- и макроэлементы йод, натрий, фосфор, магний, кальций, калий, железо, марганец, сера, кобальт, бром, молибден, кремний, бор, алюминий, титан, селен, хром и другие (всего 37), вода (не более 94%). Все элементы и их соединения находятся в необходимых для организма дозах и легкоусвояемой форме.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Железодефицитная анемия: актуальная проблема, адекватное лечение. — Гинекология. Патология беременности. — Т. 8. — № 5-6. — С. 44-47.

2. Большая советская энциклопедия.

ГИНЕКОЛОГИЯ

М.А. Кучеренко, А.М. Савичева, З.М. Мартикайнен, С.Л. Зациорская НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, г. Санкт-Петербург

Эффективность применения ампициллин/сульбактама натрия при осложненном течении послеродового периода Кучеренко Марина Анатольевна / iagmail@ott.ru Ключевые слова: послеродовые инфекционные заболевания, микробная флора, резистентность бактерий, ингибитор бета-лактамаз, ступенчатая терапия. Резюме: Проведенное исследование показало, что ступенчатая терапия А/С (1 г внутримышечно 2 раза в сутки в течение трех дней, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 375 мг 2 раза в день в течение 5 дней) обладает высокой клинической и бактериологической эффективностью у родильниц с осложненным течением послеродового периода. Идентичные результаты получены в сравнительном рандомизированном исследовании при применении схемы из трех антибактериальных средств (ампициллин+гентамицин+метронидазол).

M.A. Kucherenko, A.M. Savicheva, Z.M. Martikainen, S.L. Zacyorskya D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Saint Petersburg

Efficiency of Ampicillin/Natrium Sulbactam Application for Complicated Course of Puerperal Period Kucherenko Marina Anatolyevna / iagmail@ott.ru Keywords: Postpartum infections, microbial flora, bacterial resistance, beta-lactamase inhibitor, step therapy.

Abstract: The conducted research showed that step system A/C (1g intramuscularly 2 times a day during 3 days with subsequent shift on oral application of the drug at a dose of 375 g 2 times a day during 5 days) has a high clinical and bacteriological efficiency for maternity patients with complicated course of puerperal period. Identical results were achieved in a comparative randomized research when using the scheme containing three antibacterial agents (ampicillin+gentamicin+met ronidazole).

Послеродовые инфекционные заболевания представляют одну из наиболее важных проблем в современном акушерстве. Это обусловлено высокой частотой послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний, которые занимают одно из

ведущих мест в структуре материнской смертности [3]. Несмотря на совершенствование методов профилактики, частота развития послеродовых инфекционных заболеваний не только не уменьшается,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

59

а имеет тенденцию к росту. Основными причинами такого роста являются изменения видового состава микробной флоры с возникновением агрессивных и антибиотико-устойчивых форм бактериальной инфекции, увеличение ча-

с с б п г м с

ГИНЕКОЛОГИЯ

стоты инвазивных методов диагностики и оперативных вмешательств в pодах, снижение иммунологической реактивности организма, широкое и нередко нерациональное использование антибиотиков [3]. Устойчивость этиологических агентов инфекций к антибактериальным препаратам является основной причиной, ограничивающей эффективность антибактериальной терапии [1, 6]. Одним из путей преодоления резистентности бактерий является создание нового поколения антибактериальных препаратов, представляющих собой комбинации антибиотика с ингибитором бета-лактамаз, продуцирование которых микроорганизмами во многом определяет их антибиотикорезистентностъ [1]. В соответствии с требованиями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств (1996) лечение акушерско-гинекологических инфекций должно быть направлено против аэробного и анаэробного компонентов полимикробной флоры, с обязательным достижением в качестве приемлемого показателя клинической эффективности не менее 90% [1]. Стремление обеспечить высокую эффективность лечения при уменьшении его стоимости привело к созданию программ ступенчатой (step-down) терапии [2, 4]. При использовании этой методики лечение начинается с парентерального введения антибиотика, которое после получения клинического эффекта, через 2-3 дня от начала терапии, заменяется пероральным введением препарата. Ступенчатая терапия характеризуется хорошими фармакоэкономическими показателями [2]. Пероральные формы лекарств стоят дешевле, сокращаются расходы на шприцы, стерильные растворы, уменьшаются затраты рабочего времени, отсутствуют такие побочные явления, как флебиты, инфильтраты и т. д. Актуальность проблемы послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний диктует необходимость поиска новых высокоэффективных, безопасных для новорожденного и экономически выгодных антибактериальных препаратов.

Практически всем этим требованиям отвечает беталактамный антибиотик сультамициллин, представляющий собой комбинацию ампициллина с сульбактамом, который необратимо связывается с бета-лактамазами микробной клетки и таким образом предотвращает разрушение антибиотика. Комбинация в одном препарате ампициллина (А) и сульбактама (С) в соотношении 2:1 обеспечивает ему широкий спектр противомикробного действия, охватывающий многочисленные клинически значимые грам-положительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы [4, 5]. Целью настоящего исследования было изучение клинической и бактериологической эффективности применения ампициллин/сульбактама натрия при лечении родильниц с гнойно-септическими осложнениями в послеродовом периоде.

ность лечения в обеих группах была одинаковой. Всем обследованным женщинам назначали комплекс общеклинических методов исследования, учитывали данные ультразвукового исследования, результаты бактериологических посевов. В лаборатории микробиологии НИИ АГ им. Д.О. Отта PAМH проведено изучение антибиотикочувствительности различных микроорганизмов к А/С с использованием дискового метода. Результаты оценивали по зоне задержки роста культуры вокруг диска в миллиметрах. Все выделенные штаммы были разделены на устойчивые к данному антибиотику, умеренно устойчивые и чувствительные (согласно инструкции предприятия-изготовителя дисков). При наличии зоны задержки роста <20 мм микроорганизмы расценивались как устойчивые, 21-28 мм — умеренно чувствительные, >29 мм — чувствительные.

Материалы и методы В отделении послеродовых заболеваний НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН проведена оценка клинической эффективности лечения сультамициллином 25 родильниц с осложненным течением послеродового периода. Средний возраст обследованных составил 26±36 лет, 28% из них были первородящими, 72% — повторнородящими; 7 (28%) женщин были родоразрешены путем операции кесарева сечения. У 10 (40%) родильниц послеродовый период осложнился эндометритом, у 15 (60%) родильниц диагностирована субинволюция матки. Ампициллин/сулъбактам назначали внутримышечно по 1 г 2 раза в сутки в течение 3 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 375 мг 2 раза в день в течение 5 дней. В группу сравнения вошли 15 родильниц (у 5 из них диагностирован послеродовый эндометрит, у 10 женщин развилась субинволюция матки). Эти пациентки получали общепринятую терапию с использованием трех антибиотиков: ампициллин (4 г в сутки) + аминогликозиды (гентамицин 160 мг) — метронидазол (1,5 г). Продолжитель-

Результаты исследования и их обсуждение При бактериологическом обследовании родильниц основной группы установлено, что в посевах из цервикального канала у 8 (32%) женщин выделена Е. coli, у 2 (8%) — Klebsiella pneumoniae, у 10 (40%) родильниц — рост Streptococcus В или D, в 9 (36% ) случаях отмечается рост смешанной аэробноанаэробной флоры и у 1 родильницы рост патогенной флоры отсутствовал. У женщин контрольной группы основными возбудителями были E. coli и микроорганизмы рода Streptococcus. Данные об изучении чувствительности различных микроорганизмов к А/С представлены в таблице. Таким образом, ампициллин/сульбактам является высокоэффективным антибактериальным препаратом в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих послеродовые гнойносептические заболевания. Проведенный клинический анализ течения послеродового периода у родильниц обследуемых групп позволил выявить ряд характерных особенностей. Так, для послеродового эндометрита характерна стертая клиническая картина заболевания. Основными симптомами

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

60

ГИНЕКОЛОГИЯ

Чувствительность А/С в отношении наиболее частых возбудителей послеродовых заболеваний Чувствительны Микроорганизмы

Умеренно чувствительны

Устойчивы

Всего штаммов

n

%

n

%

n

%

n

%

С. Enterobacteriaceae

129

92,8

0

0

10

7,2

139

100

— Е. Coli

100

100

0

0

0

0

100

100

— Klebsiella pneum.

22

81,5

0

0

5

18,5

27

100

— Citrobacfer sp.

4

(50)

0

0

4

(50)

8

100

— Proteus vulgaris

3

0

0

1

(15)

4

100

Poд Streptococcus

309

98,1

0

0

6

1,9

315

100

— Streptococcus В

68

100

0

0

0

0

68

100

— Streptococcus D

144

97,3

0

0

4

2,7

148

100

— Streptococcus sp.

97

98,0

0

0

2

2,0

99

100

Poд Staphylococcus

63

97

15

5

8,5

59

— St. Aureus

74

89,4

11

7,3

3

1,2

27

100

— St. Epidermidis

85

86,3

14

5,0

6

13,7

32

100

2

11,8

9

52,9

6

35,3

17

100

(75)

9,3

100

Прочие — Corynebact. sp.

были признаки субинволюции матки, которую целесообразно рассматривать не как отдельную нозологическую форму, а как эндометрит, протекающий моносимптомно. У 9 (36%) обследованных родильниц отмечалось однократное повышение температуры или кратковременный субфебрилитет. Информативность общеклинического анализа крови была невелика, характерные для воспалительного процecca изменения выявлены лишь у 64% обследованных родильниц и заключались в незначительном повышении уровня лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов. При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлены признаки замедленной инволюции передне-заднего размера и длины матки, в сочетании с расширением полости органа и наличием в ней аномальных эхоструктур. С целью предотвращения генерализации инфекции 33 (82,5%) родильницам

была произведена вакуум-аспирация содержимого полости матки с последующим гистологическим исследованием аспирата. У всех родильниц обнаружена некротизированная децидуальная ткань с признаками гнойного воспаления. Помимо антибактериальных средств все родильницы получали комплексную терапию, включающую препараты утеротонического действия, витамины, физиотерапевтические методы лечения, иммуномодуляторы. У 7 (28%) родильниц проводилось промывание полости матки охлажденными антисептическими растворами (лаваж). Применение ампициллин/сульбактама и стандартной схемы при лечении осложненного течения послеродового периода сопровождаюсь быстрой положительной динамикой. В течение первых трех суток происходила нормализация температуры, улучшаюсь общее самочувствие, изменялся характер лохий, снижался уровень лейкоцитарно-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

61

го индекса интоксикации, происходила постепенная нормализация числа лейкоцитов и СОЭ. В группе родильниц, получавших А/С, средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 11,2±2,3 дня, в группе сравнения — 11,9±2,8 дня. Таким образом, клиническая эффективность А/С в ступенчатом режиме терапии и стандартной схемы при лечении осложненного течения пуэрперия была одинаково высокой. Эффект от лечения наблюдали более чем у 90% больных в каждой из сравниваемых групп. Нетяжелые побочные явления в виде крапивницы были отмечены у 2 родильниц (по одной в каждой группе). Однако аминопенициллины и аминогликозиды в настоящее время не могут рассматриваться в качестве средств первого ряда эмпирической терапии для лечения послеродовых инфекционных заболеваний в связи со значительно возросшей устойчивостью микрофлоры к аминопенициллинам и высокой токсичностью

ГИНЕКОЛОГИЯ

гентамицина для новорожденного в период грудного вскармливания. Заключение Проведенное исследование показало, что ступенчатая терапия А/С (1 г внутримышечно 2 раза в сутки в течение 3 дней, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 375 мг 2 раза в день в течение 5 дней) обладает высокой клинической и бактериологической эффективностью у родильниц с осложненным течением послеродового периода. Идентичные результаты получены в сравнительном рандомизированном исследовании при применении схемы из трех антибактериальных средств (ампициллин + гентамицин+метронидазол).

При одинаковой клинической эффективности терапия ампициллин/сульбактама имеет ряд преимуществ перед стандартной схемой в плане экономической выгодности и традиционно присущая пенициллином низкая токсичность позволяет считать его клинически безопасным препаратом в период грудного вскармливания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Вильямс Д. // Антибиотики и химиотерапия. — 1997. — Т. 42, № 10. — С. 5-9.

2. Ноников В.E., Константинова Т.Д., Летова Н.И. и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 1997. — Т. 42, № 10. — С. 15-18.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

62

3. Кулаков В.И.,Зак И.Р., Куликова Н.Н. Послеродовые инфекционные заболевания. — М.: Медицина. — 1984. — 160 с.

4. Davey P.G., Malek М., Dodd Т. et aI. Averyys Drug Treatment. 4th Ed. Speight T.M., Holford H, G. Ed Auckland, 1997, P. 393.

5. Friese S. et al. Prophylaxis in gynaecological surgery: a prospective randomized comparision between single dose prophylaxis with ampicllin/sulbactam and the combination of cefuroxime and metronidazole. J.Antimicrob. Chemother., 1989; 24: Suppl.B:213-6.

6. Wilson A.P.R.T Shrimpton S., Jaderberg M. A meta-analysis of the use of ampicllin/sulbactam in surgical prophylaxis, J. of Hospital, Infection, 1992; 22: Suppl. A: 9-21.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Е.А. Сандакова, Е.О. Гостева Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера

Влияние препаратов фолиевой кислоты на течение и исход беременностей у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе Ключевые слова: беременность, врожденные пороки развития, метафолин, фолиевая кислота. Цель: Изучить влияние препаратов фолиевой кислоты на течение и исход беременностей у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе. Пациенты и методы: Обследованы 80 женщин, имеющих в анамнезе врожденные пороки развития или хромосомные аномалии плода. Пациентки были разделены на две группы. В первую группу (40 человек) вошли женщины, принимавшие на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина в составе витаминно-минерального комплекса, содержащего также витамины Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамид, биотин, пантотенат и йод, а со второго триместра гестации дополнительно полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) в виде докозагексаеновой кислоты (ДГК) в дозе 200 мг. Вторую группу составили 40 женщин, принимавших на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 400 мкг фолиевой кислоты в составе препарата, содержащего помимо нее только йод, или в составе витаминно-минеральных комплексов для беременных. Результаты: Выявлено, что у женщин, применявших в преконцепционный период и во время беременности фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина, а со второго триместра дополнительно полиненасыщенные жирные кислоты в виде докозагексаеновой кислоты в дозе 200 мг, осложнения беременности и родов встречались достоверно реже, чем у женщин, принимавших фолаты в виде 400 мкг фолиевой кислоты. Заключение: Прием активной формы фолиевой кислоты (метафолина) в сочетании с витаминами Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамидом, биотином, пантотенатом и йодом, а также с полиненасыщенными жирными кислотами (докозагексаеновой) позволяет более эффективно проводить профилактику врожденных пороков развития плода, существенно улучшает течение беременности, оптимизирует исходы родов.

E.A. Sandakova, E.O. Gosteva Academician E.A. Vagner Perm State Medical Academy

An effect of folic acid preparations on the course and outcome of pregnancies in women with a history of fetal congenital malformations Keywords: pregnancy, congenital malformations, metafolin, folic acid.

The objective: To study an effect of folic acid preparations of the course and outcome of pregnancies in women with a history of fetal congenital malformations. Patients and methods: The examination included 80 women with a history of congenital malformations or chromosomal anomalies of the fetus. The patients were divided into two groups. The first group (n=40) comprised women who at the pregravid stage and during current pregnancy took folates in the form

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

63

ГИНЕКОЛОГИЯ

of 200 mkg of folic acid and 200 mkg of metafolin as part of a vitamin-mineral complex containing also vitamins Е, С, В1, В2, В6, В12, nicotinamide, biotin, pantothenate and iodine, and from the second trimester of gestation additionally took polyunsaturated fatty acids (PUFA) in the form of docosahexaenoic acid (DNA) in the dose 200 mg. The second group comprised 40 women, who at the pregravid stage and during current pregnancy took folates in the form of 400 mkg of folic acid as part of a preparation containing also only iodine or as part of vitamin-mineral complexes for pregnant women.

Results: As has been found, in women taking folates in the form of 200 mkg of folic acid and 200 mkg of metafolin during the preconception period and during pregnancy, аnd from the second trimester additionally polyunsaturated fatty acids in the form of docosahexaenoic acid in the dose 200 mg, complications of pregnancy and childbirth occurred significantly more rarely than in women who took folates in the form of 400 mkg of folic acid. Conclusion: Intake of an active form of folic acid (metafolin) in combination with vitamins Е, С, В1, В2, В6, В12, nicotinamide, biotin, pantothenate and iodine, and also with polyunsaturated fatty acids (docosahexaenoic acid) allows a more effective prevention of congenital malformations of the fetus, considerably improves the course of pregnancy, optimizes the obstetric outcome.

Врожденные пороки развития занимают одно из первых мест как в структуре детской заболеваемости и инвалидности, так и в структуре перинатальной и ранней детской смертности [4]. Согласно официальной статистике, в Российской Федерации доля врожденных пороков развития (ВПР) среди причин младенческой смертности достигает 35–40% [3]. Показатель младенческой смертности в России от врожденных аномалий развития в 2011 г. составил, по данным Росстата, 17,7 на 10 000 родившихся живыми. По данным различных авторов, 2% детей рождаются с пороками развития. Если учесть пороки, выявляемые в более поздние периоды развития, например заболевания сердца, почек, легких и позвоночника, то эта цифра достигнет 5% [1]. С большей частотой пороки развития выявляются у спонтанно абортированных плодов. Считается, что 10% из них обусловлены действием вредных факторов окружающей среды, 10% — хромосомными изменениями, а остальные 80% носят смешанный характер. Учеными многих стран изучаются факторы, влияющие на развитие врожденных пороков развития. Известно, что факторами риска рождения детей с ВПР являются незапланированные беременности, поздний репродуктивный возраст родителей, вирусные инфекции, прием лекарственных препаратов с тератогенным действием, вредные привычки (курение, алкоголь, наркомания), профессиональные вредности, недостаточное питание; также есть данные, что потеря беременности на ранних сроках (до 10

нед), у 80% женщин обусловлена генетическими факторами [5]. На сегодняшний день первичная профилактика рождения детей с врожденными аномалиями включает в себя мероприятия по предупреждению возникновения ВПР путем устранения факторов риска в периконцепционный период. Основными мероприятиями, проводимыми на этом этапе, являются оценка репродуктивного здоровья супругов, санация хронических очагов инфекции, при необходимости, медикогенетическое консультирование и подготовка к наступлению беременности, которая включает в себя прием витаминов с микроэлементами, препаратов фолиевой кислоты за 1-3 мес. до предполагаемого зачатия. Нами проведен анализ течения и исходов беременностей у 80 повторнобеременных женщин. У всех них в анамнезе отмечен факт наличия врожденных пороков или хромосомных аномалий плода. Всех пациенток характеризовало наличие экстрагенитальной патологии и отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Возраст женщин колебался от 18 до 47 лет; средний возраст составил 32,03 ± 6,88 года. Пациентки были разделены на две группы. В первую группу вошли 40 женщин, имевших в анамнезе врожденные пороки развития и/или хромосомные аномалии плода и принимавших на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина в составе витаминно-минерального комплекса,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

64

содержащего также витамины Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамид, биотин, пантотенат и йод, а со второго триместра гестации дополнительно полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) в виде докозагексаеновой кислоты (ДГК) в дозе 200 мг. Вторую группу составили 40 женщин, также имевших в анамнезе врожденные пороки развития и/или хромосомные аномалии плода и принимавших на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 400 мкг фолиевой кислоты в составе препарата, содержащего помимо нее только йод, или в составе витаминно-минеральных комплексов для беременных. В остальном группы были сопоставимы по возрасту, репродуктивному анамнезу и наличию соматических и гинекологических заболеваний. Все беременные были обследованы в полном объеме. Обследование включало общее клиническое и гинекологическое исследование, наружный акушерский осмотр, измерение массы тела, артериального давления, высоты стояния дна матки, осмотр глазного дна, лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: глюкоза, белок, билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинин, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки; мазки из цервикального канала на микрофлору; исследование крови на биохимические маркеры врожденной патологии плода: альфафетопротеин, хорионический гона-

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Степени нарушений плацентарного кровотока у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе, абс.

Первая группа n=40

Вторая группа n=40

Маточно-плацентарный кровоток (1а)

1

4

Плодово-плацентарный кровоток (1б)

1

3

Маточно-плацентарный и плодовоплацентарный кровоток (2)

0

2

Степень нарушения кровотока

Таблица 2. Исходы беременностей и родов в зависимости от применения различных препаратов фолиевой кислоты

Первая группа, n=40

Вторая группа, n=40

Р

12,5% (5)

<0,05

2,5% (1)

12,5% (5)

<0,05

3330,58±566,08

3223,75±585,29

>0,05

53,12±1,44

49,97±3,92

<0,05

Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й мин., баллы

8,5±1,13

7,83±0,8

<0,05

Средняя оценка по шкале Апгар на 5-й мин., баллы

9,0±1,82

8,75±1,06

>0,05

Показатель

Срок беременности на момент родов менее 37 нед., % (абс.) 2,5% (1) Врожденные пороки развития, % (абс.) Средняя масса новорожденных, г Средняя длина тела, см

Рисунок 1. Частота осложнений беременности у женщин, принимавших различные формы фолиевой кислоты. *p<0,05

50

%

Рисунок 2. Осложнения родов у женщин, принимавших различные формы фолиевой кислоты. *p<0,05

35

%

30

40

25 30

20 15

20

10 10

1-я группа, n = 40

2-я группа, n = 40

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

65

1-я группа, n = 40

2-я группа, n = 40

Эпизиотомия*

Разрыв промежности 1-й степени

Разрыв шейки матки 1-й степени

Ручное обследование полости матки

Вторичная слабость родовой деятельности

Первичная слабость родовой деятельности*

0

Преждевременное отхождение околоплодных вод

Поздний токсикоз

Ранний токсикоз

Плацентарная недостаточность*

Анемии*

5 Инфекционные осложнения

0

Угроза прерывания*

дотропин человека; обследование на инфекции TORCH-комплекса, в т.ч. по показаниям ПЦР-диагностику хламидиоза), эхографические исследования и допплерометрию. При анализе течения беременности отмечено, что осложнения имели место в обеих группах, однако в первой группе женщин угроза прерывания беременности встречалась достоверно реже, чем у женщин второй группы: 5,0 и 22,5% соответственно (p<0,05). Разницы в показателях частоты инфекционновоспалительных процессов различной локализации не было: в первой группе — 45,0%, во второй — 42,5%. У женщин, принимавших метафолин в сочетании с фолиевой кислотой (по 200 мкг), анемический синдром регистрировался в 6 раз реже, чем в группе женщин, принимавших только фолиевую кислоту в дозе 400 мкг (5,0 и 30,0% соответственно), p<-0,05. Большая разница в частоте анемии в исследуемых группах, вероятно, свидетельствует о важности в генезе анемии беременных не столько дефицита железа, сколько дефицита фолатов. Этот факт требует дальнейшего изучения. Для оценки плацентарных нарушений мы использовали данные, полученные при допплерометрическом исследовании в третьем триместре беременности (32–34 нед.). В первой группе женщин нарушения плацентарного кровотока встречались у двух женщин (5,0%), что достоверно реже, чем во второй группе — у 9 (22,5%), p<0,05. Степени нарушений плацентарного кровотока представлены в табл. 1. Что касается такого осложнения беременности, как поздние гестозы, то они также преобладали во второй группе пациенток, однако, разница не являлась статистически значимой (10,0 и 15,0%). При этом в группе женщин, принимавших метафолин, поздние гестозы встречались в форме водянки (у двух женщин) и артериальной гипертензии, вызванной беременностью (у двух женщин); в группе женщин, принимавших фолаты в виде фолиевой кислоты, — в форме водянки (у трех женщин), артериальной гипертензии, вызванной беременностью (у двух женщин) и нефропатии I степени (у одной

ГИНЕКОЛОГИЯ

женщины). При анализе частоты ранних токсикозов достоверных различий в обеих группах не получено — по 7,5% в каждой группе. Осложнения беременности в исследуемых группах представлены на рис. 1. Как видно по результатам, представленным в табл. 2, у женщин, принимавших 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина в сочетании с ДГК, роды в сроке до 37 нед произошли у 2,5% женщин в первой группе и у 12,5% во второй группе (p<0,05). Разница в средней массе у новорожденных в двух группах статистически недостоверна, однако длина тела у детей первой группы значимо превышает данный показатель во второй группе. В первой группе, как видно из табл. 2, оценка по шкале Апгар на 1-й минуте после рождения была достоверно выше, чем во второй группе (p<0,05), а на 5-й минуте после рождения разница не была статистически значима. Частота врожденных пороков развития в первой группе составила 2,5% (1 случай), что достоверно реже, чем во второй — 12,5% (5 случаев). Исходы беременности у женщин обеих групп представлены в табл. 2. В группе женщин, принимавших фолаты в виде метафолина и фолиевой кислоты, родился ребенок с полидактилией. В группе, где пациентки принимали фолаты в виде фолиевой кислоты, у одного ребенка был постнатально диагностирован синдром Дауна, несмотря на проведение пренатальной диагностики, у одного — незаращение твердого неба; в то же время встречались врожденные пороки сердца: дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки и открытый артериальный проток (по одному случаю). По данным литературы, дефицит фолатов может привести к порокам развития центральной нервной системы, мочеполового тракта, порокам сердца и челюстно-лицевой области у плода [2]. Врожденные пороки сердца антенатально были диагности-

рованы во всех трех случаях, при этом было рекомендовано вынашивание беременности. Как видно из данных, представленных на рис. 2, достоверная разница в частоте осложнений между группами отмечена по частоте первичной слабости родовой деятельности (17,5% в первой группе, 2,5% — во второй) и выполненных по показаниям со стороны матери или плода эпизиотомий (35,0 и 12,5% соответственно). Другие осложнения встречались одинаково часто в обеих группах (рис. 2). В литературе нет упоминаний по поводу влияния ПНЖК на сократительную активность матки во время родового акта. Однако в настоящее время доказан тот факт, что ПНЖК улучшают состояние сосудистой стенки, составляют основу клеточных мембран, обеспечивая их гибкость, и существенно влияют на все процессы, протекающие в клетках; улучшают усвоение кальция и магния клетками, обеспечивая транспорт этих минералов через клеточные стенки. Следовательно, ненасыщенные жирные кислоты способствуют улучшению микроциркуляции в плаценте, снижению свертывающего потенциала крови. Поскольку данные процессы играют важную роль в механизме сократительной активности матки во время родов, можно предположить способность ПНЖК профилактировать аномалии родовой деятельности, что и отражают результаты проведенного исследования. Важно констатировать то, что ни в одном случае приема препаратов фолиевой кислоты не было отмечено нежелательных явлений. ЗАКЛЮЧЕНИЕ На сегодняшний день неоспоримым является тот факт, что всем женщинам на этапе планирования беременности и в течение ее необходим прием препаратов фолиевой кислоты, тем более пациенткам, имеющим врожденные

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

66

пороки развития плода в анамнезе. Однако имеет значение не только факт приема фолатов, но и форма этого витамина. Прием активной формы фолиевой кислоты (метафолина) в сочетании с витаминами Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамидом, биотином, пантотенатом и йодом, а также с полиненасыщенными жирными кислотами (докозагексаеновой) позволяет не только более эффективно проводить профилактику врожденных пороков развития плода, но и существенно улучшает течение беременности, снижая частоту анемии, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания, а также оптимизирует исходы родов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гинтер Е.К. Некоторые проблемы медико-генетического консультирования. — Медицинская генетика.

2007;6(5):3-8.

2. Макаров И.О., Боровкова Е.И. Питание женщин во время беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011;10(4):90-4.

3. Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике. — М.: Триада-Х; 2004; 489-504.

4. Петрова Е.Г, Демикова Н.С. Влияние пренатальной диагностики на частоту грубых пороков развития в Архангельской области по данным мониторинга. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005;50(4):53-7.

5. Плужникова Т.А. Роль фолиевой кислоты для профилактики пороков развития у детей, родившихся у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе. — Российский вестник акушера-гинеколога. 2005;6:43-5.

Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2012, т. 11, №6

ГИНЕКОЛОГИЯ

Г.Б. Дикке, Ф.Р. Кутуева ЗАО «Пенткрофт Фарма», г. Москва, Россия

Вниманию руководителей: новый подход и новая экономика прерывания нежелательной беременности Дикке Галина Борисовна / galadikke@yandex.ru Ключевые слова: медикаментозный аборт, вакуумная аспирация, контроль эффективности прерывания беременности, осложнения после аборта. В статье представлен опыт женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга по использованию современной схемы медикаментозного прерывания беременности в ранние сроки (до 63 дней аменореи) в амбулаторных условиях. В исследовании изучены результаты (эффективность и осложнения) прерывания беременности у 11 542 женщин репродуктивного возраста, которым был выполнен аборт методом вакуумной аспирации и медикаментозным методом с использованием 600 мг и 200 мг Мифепристона. Показано, что количество осложнений после медикаментозного аборта (0,9%) в 2011 г. было меньше по сравнению с вакуум-экскохлеацией (1,5%) в том же году. Уменьшение дозы Мифепристона с 600 мг до 200 мг не влияет на эффективность медикаментозного аборта и количество осложнений, а повышение качества его выполнения ведет к уменьшению осложнений (с 2,2% в 2007 г. до 0,9% в 2011 г. соответственно). Показано, что проведение оценки эффективности медикаментозного аборта в контрольные сроки (на 14-е сутки) возможно с использованием определения β-ХГЧ количественным методом вместо рутинного УЗИ.

G.B. Dikke, F.R. Kutuyeva Pentkroft Farma, Moscow, Russia

For the managers’ attention: new approach and new economy of undesirable pregnancy interruption Dikke Galina Borisovna / galadikke@yandex.ru Keywords: medicamentous abortion, a vacuum aspiration, control of efficiency of interruption of pregnancy, complication after abortion.

In article experience of female consultation № 22 of St. Petersburg on use of the modern scheme of medicamentous interruption of pregnancy in early terms (till 63 days of amenorea) in out-patient conditions is presented. In research results (efficiency and complications) pregnancy interruptions at 11 542 women of reproductive age by whom abortion by a method of a vacuum aspiration and a medicamentous method with use of 600 mg and 200 mg of Mifepristone was executed are studied.

It is shown that number of complications after medicamentous abortion (0,9%) in 2011 was less in comparison with vacuum экскохлеацией (1,5%) the same year. Dose reduction of Mifepristone from 600 mg to 200 mg doesn’t influence efficiency of medicamentous abortion and number of complications, and improvement of quality of its performance conducts to reduction of complications (with 2,2% in 2007 to 0,9% in 2011 respectively). Carrying out an assessment of efficiency of medicamentous abortion in control terms (for the 14th days) is possible with definition use β-HGCh a quantitative method instead of routine ultrasonography.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

67

ГИНЕКОЛОГИЯ

Схемы медикаментозного прерывания беременности, рекомендуемые Всемирной организацией здравоохранения (2003 г.) [1] и Международной согласительной конференцией по медикаментозному аборту в первом триместре (2007 г.) [5] отличаются от общепринятой схемы, используемой в РФ [2]. Вместе с тем, согласно данным доказательной медицины, Мифепристон 200 мг по сравнению с 600 мг (в комбинации с Мизопростолом) имеет одинаковую эффективность в достижении полного аборта (1,07, 95% ДИ 0,87-1,32) [9]. Отсутствие нормативной правовой базы по применению медикаментозных методов прерывания беременности оказывает сдерживающее влияние на распространение этого метода в практическом здравоохранении [2], который в структуре всех методов прерывания беременности составил в 2010 году всего 4,2%. Единственный документ, регламентирующий исполь-

зование МА, медицинская технология, утвержденная Росздравнадзором в 2009 году, по сути, является дубликатом инструкции по применению препарата «Мифепристон» для прерывания беременности ранних сроков [4]. Тем не менее имеются отдельные сообщения и эмпирические наблюдения, с использованием современных схем МА в России, широко используемых в развитых странах. Цель исследования: изучить приемлемость МА с использованием 200 мг Мифепристона в комбинации с Мизопростолом (400 мг) при прерывании беременности ранних сроков (до 63 дней аменореи) в амбулаторных условиях. Материал и методы исследования: под наблюдением находились 11 542 женщины репродуктивного возраста, обратившиеся в женскую консультацию № 22 г. Санкт-Петербурга по

поводу нежелательной беременности с целью ее прерывания в ранние сроки в период с 2003 по 2011 г., из них 8461 женщине беременность была прервана методом вакуумной аспирации, 3081 — медикаментозным методом. В 2003-2007 гг. в схеме МА использовалось 3 таблетки Мифепристона (600 мг) (Мифегин, Пенкрофтон), а с 2007 г. — 1 таблетка (200 мг) (Пенкрофтон). Прерывание беременности методом вакуумной аспирации (1-я группа, n=8 461) проводилось в соответствии с методикой устройствами для мануальной вакуумной аспирации (MVA Plus, Ipas) и гибкими пластиковыми канюлями без контрольного кюретажа матки, который был заменен на визуальную оценку удаленных тканей. МА выполнялось в соответствии с инструкцией к препаратам (2 группа, n=1 063) с использованием 600 мг Мифепристона и 400 мкг Мизопростола внутрь через 36-48 часов в сроках до 42 дней амено-

Таблица 1. Динамика использования методов прерывания беременности в женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга в 2003-2011 гг.

Вакуумная аспирация

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

1135

1201

1154

1094

989

890

994

1078

876

59

112

262

310

320 511

562

589

656

2009

2010

2011

Медикаментозный аборт (Мифепристон 600 мг) Медикаментозный аборт (Мифепристон 200 мг)

90

Таблица 2. Динамика частоты осложнений во 2-й и 3-й группах Годы исследования

2003

2004

2005

2006

Медикаментозный аборт (Мифепристон 600 мг)

Применяемые схемы МА

2007

2008

Обе схемы (600/200 мг)

Медикаментозный аборт (Мифепристон 200 мг)

Количество наблюдений, всего, абс.

59

112

262

310

320/90

511

562

589

656

Общее количество осложнений, абс.

6

10

15

10

2

6

5

5

8

Общее количество осложнений, %

10,1

8,9

5,7

2,2

2,0

1,3*

1,0*

0,9*

0,9*

*— разница статистически достоверна по сравнению с показателями 2003-2006 гг. (р≤0,001)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

68

ГИНЕКОЛОГИЯ

реи и в соответствии с международными рекомендациями и утвержденным протоколом (3-я группа, n=2 018) с использованием 200 мг Мифепристона и 400 мкг Мизопростола через 24-48 часов под язык в сроках до 63 дней аменореи. Лабораторное исследование перед абортом включало общепринятые методы, регламентированные Приказом МЗ и СР РФ № 434, и включало анализ мазка на степень чистоты влагалищного секрета (микроскоприя окрашенных по Граму мазков), анализ крови на RW, гепатиты В и С, ВИЧ, определение группы крови и Rh у первобеременных женщин. Определение объема кровопотери проводили с использованием шкалы Higham [10], интенсивность болевых ощущений в области малого таза — с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) [6]. Контрольное обследование в 1-й группе выполнялось через 5-7 дней после прерывания беременности, включало рутинное гинекологическое исследование, в отдельных случаях — ультрасонографию, во 2-й и 3-й группах — на 13–14-е сутки после приема Мизопростола, и кроме гинекологического исследования для подтверждения прерывания беременности использовалось определение β-ХГЧ в крови количественным методом. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы SPSS 16, 0. Использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95% доверительного интервала. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по критерию Стьюдента (t). Для сравнения количественных значений использовали доверительный интервал, в который попадали 95% всех значений — выборочное среднее плюс-минус три стандартных отклонения (правило трех σ). При сравнении двух качественных показателей использован критерий χ2 Фишера и оценка его достоверности p. За статистически значимые принимались различия при величине p≤0,05. Результаты исследования и их обсуждение. Динамика использования указанных методов прерывания бере-

менности в женской консультации № 22 представлена в табл. 1. С начала внедрения в женской консультации МА в 2003 году его доля в структуре методов прерывания беременности составляла 5,2%, что в 6 раз превышало общероссийский показатель (0,9%), а в 2011 году достигло 42,8% (рис. 1), что соответствует структуре методов прерывания беременности в медицинских учреждениях развитых стран и превышает общероссийский показатель (4,2%) в 10 раз. Рисунок 1. Структура методов прерывания беременности в женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга в 2011 г.

Рисунок 2. Возрастная структура женщин, прервавших нежелательную беременность в женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга

", JN )#0 JNBKI )#0 KJBLI )#0 LJBMO )#0

Возраст женщин, обратившихся для прерывания беременности, составлял от 14 до 46 лет. Возрастная структура их представлена на рис. 2. Частота осложнений после прерывания беременности в 1-й группе (ВА) колебалась от 1,5 до 2,1% и на протяжении рассматриваемого периода оставалась стабильной и соответствовала частоте осложнений при ВА в мировой практике. Динамика частоты осложнений во 2-й и 3-й группах представлена в табл. 2. Из представленных данных видно, что средняя частота осложнений в начале использования метода несколько превышала общие статистические показатели зарубежной литературы (2,87,2%), что было связано с небольшим опытом врачей, по мере увеличения которого она прогрессивно снижалась и достигла минимальных величин к 2007 году. С внедрением новой методики частота осложнений не только не увеличилась, но стала еще ниже, составив всего 0,9%. В структуре осложнений встречались прогрессирующая беременность (0,5%), неразвивающаяся беременность (0,3%), эндометрит (0,01%) (рис. 2).

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

69

Рисунок 3. Структ ура осложнений после медикаментозного аборта в 2011 г. в женской консультации № 22 г. СанктПетербурга

Эффективность МА с использованием 200 мг Мифепристона составила, таким образом, 99,19%. Для сравнения: по данным литературного обзора исследований по медикаментозному аборту с участием 34 000 женщин, были зарегистрированы неразвиваю-

ГИНЕКОЛОГИЯ

щаяся беременность (задержка плодного яйца в полости матки) и продолжающаяся беременность с частотой 2,9 и 1,1% соответственно и менее 1% случаев инфекционных осложнений [14], наиболее типичным из которых был эндометрит. Аналогичная частота эндометрита указывается Shannon et al.

[17] — 0,92%. Таким образом, частота зарегистрированных осложнений в настоящем исследовании не превышает (и даже ниже) общемировых статистических значений. Для изучения особенностей клинического течения прерывания беременности методом МА с использованием 1 таблетки Мифепристона было отобрано методом случайной выборки 40 историй прерываний беременности. Средний возраст пациенток составил 29,2±2,7 года. Средний возраст менархе был 13,2±0,4 года (12-15 лет). Начало половой жизни отмечалось с 17,4±1,5 года (13-28 лет). Количество беременностей в анамнезе в рассматриваемой группе составило в среднем 3,5±1,3 (1-7), из них одна беременность была у 10 женщин, 2-3 — у 8; более 3 — у 22. Среднее количество родов в группе — 1,2±0,1; из них первобеременных было 12 человек, 1 роды имели —16; 2-3 родов —10; более 3 —2. Среднее количество абортов было 1,2±0,3; из них 1 аборт в анамнезе имели 10 человек; 2-3 аборта —12; более трех —4. Срок беременности колебался от 4 до 7,5 недель и в среднем составил 5,7±0,5 недели (при аменорее от 32 до 64 дней, в среднем — 49,2±5,2 дня). Всем женщинам для подтверждения срока беременности и ее локализации в матке проведено ультразвуковое исследование. На рис. 4 и 5 представлены ультрасонограммы пациенток со сроком 5 и 7 недель. Средний внутренний диаметр плодного яйца колебался от 3,8 до 20,0 мм и в среднем составил 9,1±4,3 мм. Начало кровянистых выделений, объем кровопотери, интенсивность болевого синдрома и другие особенности оценивались ретроспективно во время контрольного визита. О возможности побочных эффектов или осложнениях все женщины были инструктированы заранее. Также им была предоставлена

информация о симптомах, требующих срочного обращения к врачу.

Рисунок 6. Сроки начала кровянистых выделений после приема таблеток

Рисунок 4. Ультрасонограмма пациентки К., 19 лет

+ JB# /10(& -,/)# -.&#* &2#-.&/0,+ + KB# /10(& -,/)# -.&#* &2#-.&/0,+ Матка размером 61×52×60 мм, эндометрий однородный 10 мм, В полости матки определяется плодное яйцо, СВД 10 мм, желточный мешок 2 мм. Правый яичник содержит желтое тело диаметром 19 мм.

Рисунок 5. Ультрасонограмма пациентки К., 28 лет

Матка размерами 57×53×57 мм. В полости матки плодное яйцо СВД 19 мм, что соответствует 7 неделям беременности. Желточный мешок 3,7 мм. С\б +. В правом яичнике — желтое тело диаметром 16 мм. Кровянистые выделения появились либо после приема Мифепристона либо — Мизопростола. Сроки начала кровянистых выделений представлены на рис. 6 и не зависели от используемой схемы. Объем кровопотери не превышал физиологической нормы и соответствовал в среднем 78,0±12,7 балла по шкале Higam. Нами было отмечено,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

70

-,/)# -.&#* &%,-.,/0,)

что при сроках более 56 дней задержки менструации объем и продолжительность кровопотери были выше, чем при меньших сроках, но в пределах допустимого (80,0-150,0 мл). Медикаментозная поддержка по поводу интенсивной кровопотери потребовалась только одной пациентке (2,5%) (консервативный гемостаз с использованием утеротоников и транексама). По данным научной литературы кровотечение является наиболее значимым в структуре осложнений медикаментозного аборта [16]. Обильное и длительное кровотечение, приводящее к клинически значимому изменению уровня гемоглобина и/или АД, наблюдается очень редко. Так, снижение гемоглобина более чем на 3 г/л встречается в 2,1% случаев. Кровотечение, требующее гемостатической терапии (при сроках беременности до 63 дней), составляет 0,33-2,6%, а при сроках беременности до 49 дней — 1,4%. Примерно в 1% случаев для остановки кровотечения может понадобиться хирургическая ревизия полости матки [13]. Данные о частоте кровотечения, полученные в настоящем исследовании, согласуются с данными литературы. Интенсивность болей по шкале ВАШ в среднем составила 4,8±0,2 балла, что соответствует минимальной и средней интенсивности. Анальгетики принимали 60% женщин самостоятельно

ГИНЕКОЛОГИЯ

в соответствии с инструкциями, полученными от врача во время консультирования перед абортом, в основном в период перед экспульсией плодного яйца, когда интенсивность болей достигала максимума. У 90% наблюдаемых женщин экспульсия плодного яйца произошла в первые сутки после приема Мизопростола, у 10% — на 2-е и 3-и сутки. Осложнений в описываемой выборке не встретилось. Контроль прерывания беременности выполнен путем определения β-ХГЧ на 14-е сутки. Значения его колебались от 3,1 до 366,0 mlUmL и в среднем составили 99,3±20,6 mlUmL. Таким образом, прерывание беременности произошло у всех женщин. Отличительной чертой описываемых наблюдений является именно оценка эффективности прерывания беременности с помощью определения β-ХГЧ, а не УЗИ, как это принято в большинстве медицинских организаций. Ультрасонография — метод, который является рутинным и основная цель его убедиться в том, что гестационный мешок удален из полости матки [1]. Измерение толщины эндометрия также используется для определения количества детрита или остатков тканей гестации (фрагментов децидуальной оболочки или элементов хориона) в матке после экспульсии плодного яйца. Однако многие практические врачи используют этот показатель в качестве индикатора необходимости хирургического опорожнения полости матки после медикаментозного аборта, расценивая такое состояние как неполный аборт, что приводит к увеличению частоты неоправданного инструментального вмешательства [3]. В одном большом (652 пациентки) проспективном исследовании было показано, что толщина эндометрия не является критерием для выполнения дилатации и кюретажа [11]. В этом исследовании было показано, что средняя толщина эндометрия на 14-й день после приема Мизопростола составляла 9,0 мм и не коррелировала с последующим кюретажем матки. Прогнозирующая ценность толщины эндометрия в этом исследовании составила менее 40%.

В двух других проспективных исследованиях было показано, что уровень ß-ХГЧ имел гораздо большее значение, чем толщина эндометрия, на исходы медикаментозного аборта [7, 8]. Так, в исследовании, включавшем 1870 женщин, кюретаж потребовался лишь в 1,6% случаев, после подтвержденной ультразвуком экспульсии плодного яйца [11]. Далее исследователи распределили женщин по толщине эндометрия от 10 до 30 мм с интервалом 5 мм и рассчитали положительную и отрицательную прогностическую ценность. Положительная прогностическая ценность составила менее 25,0% во всех подгруппах, отрицательная — более 98,4%. Распределение было также выполнено в зависимости от интервала времени от приема Мизопростола до УЗИ-контроля. Оказалось, что значения толщины эндометрия варьировали менее 3 мм во временных интервалах и не показали тренда ни к уменьшению, ни к увеличению в период от 5-го до 11-го дня между приемом Мизопростола и УЗ-исследованием. Авторы пришли к выводу, что толщина эндометрия не может являться предиктором выбора активной хирургической тактики после медикаментозного аборта. Более того, ими особо отмечено, что измерение толщины эндометрия является фактором риска «неудачного» аборта, тогда как контроль эффективности с помощью определения β-ХГЧ такой риск исключает, и количество неоправданных инструментальных вмешательств становится ниже. Использование нового подхода к выполнению медикаментозного аборта — применение редуцированной дозы Мифепристона и замена УЗИ на количественное определение β-ХГЧ — позволило не только улучшить клинические результаты применяемой методики, но и существенно снизить стоимость процедуры — в 1,8 раза. Выводы 1. В структуре методов прерывания беременности в амбулаторных условиях медикаментозный аборт по данным женской консультации № 22 г. СанктПетербурга составил в 2011 г. 42,8%, что соответствует показателям развитых

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

71

стран и в 10 раз превышает общероссийский показатель.

2. Количество осложнений после медикаментозного аборта (0,9%) в 2011 г. было меньше по сравнению с вакуумэкскохлеацией (1,5%) в том же году.

3. Уменьшение дозы Мифепристона с 600 мг до 200 мг не влияет на эффективность медикаментозного аборта и количество осложнений, а повышение качества его выполнения ведет к уменьшению осложнений (с 2,2% в 2007 г. до 0,9% в 2011 г. соответственно).

4. Применение медикаментозного аборта приемлемо в амбулаторных условиях при сроках до 63 дней аменореи в соответствии с международными рекомендациями.

5. Проведение оценки эффективности медикаментозного аборта в контрольные сроки (на 14-е сутки) возможно с использованием определения β-ХГЧ количественным методом вместо рутинного УЗИ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Безопасный аборт: Рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. — Всемирная организация здравоохранения. — Женева, 2004. — 138 с.

2. Дикке Г.Б., Яроцкая Е.Л., Ерофеева Л.В. Стратегическая оценка политики, программ и услуг в сфере непланируемой беременности, абортов и контрацепции в Российской Федерации. Совместное исследование МЗ и СР РФ и ВОЗ // Проблемы репродукции. — 2010. — № 3. — С. 92-108.

3. Дикке Г.Б. Клинические аспекты использования Пенкрофтона для медикаментозного прерывания беременности. — Руководство для врачей. — М., 2008. — 52 с.

4. Медикаментозный аборт на ранних сроках беременности (Медицинская технология). — Москва, 2009. — 8 с.

5. Часто задаваемые клинические вопросы о медикаментозном аборте. — Всемирная организация здравоохранения. — Женева, 2007. — 40 с.

ГИНЕКОЛОГИЯ

6. Breivik H., Borchgrevink P.C., Allen S.M. et al. Assessment of pain. British Journal of Anaesthesia 2008; 101 (1): 17-24.

7. Chou S.Y., Chen C.Y., Chiang H.K., Chow P.K., Wang C.C., Hsu C.S. Monitoring medical abortion using mifepristone/misoprostol combination with ultrasonogram and serum human chorionic gonadotropin. Taiwan J Obstet Gynecol. 2006; 45(1):48-52.

8. El-Baradie S.M., El-Said M.H., Ragab W.S., Elssery K.M. Mahmoud M. Endometrial thickness and serum betahCG as predictors of the effectiveness of oral misoprostol in early pregnancy failure.

J Obstet Gynaecol Can. 2008; 30(10):87781.

9. Grossman D. Медикаментозные методы проведения аборта в первом триместре: Комментарий БРЗ (послед-

няя редакция: 3 сентября 2003 г.). — Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

10. Higham J.M. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 734-9.

11. Reeves M.F., Fox V.C., Lohr P.A., Creinin M.D. Endometrial thickness following medical abortion is not predictive of subsequent surgical intervention. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 32: 104-9.

12. Refaey H., Templeton A. Early abortion induction by a combination of mifepristone and oral misoprostol: A comparison between two dose regimens of misoprostol and their effect on blood pressure. British Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1994; 101: 792-796.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

72

13. Improving medical abortion.

Using mifepristone in combination with a prostaglandin analog. Ch. Fiala.

Stockholm, 2005.

14. Infection and ectopic pregnancy in medical abortion. Unpublished data. The Population Council. 2001.

15. Kahn J.G., Becker B.J., Macisaa L. et al. The efficacy of medical abortion: a metaanalysis. Contraception. 2000; 61: 29-40.

16. Moreno-Ruiz N.L., Borgatta L., Yanow S., Kapp N., Wiebe E.R., Winikoff B. Alternatives to mifepristone for early medical abortion. Int. J. Gynecal. Obstet.

2007; 96(3): 212-08.

17. Shannon C., Brothers L.P., Philip N.M., Winikoff B. Infection after medical abortion: a review of the literature.

Contraception. 2004; 70(3): 183-90.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Н.С. Волчкова, С.Ф. Субханкулова Кафедра терапии и семейной медицины КГМА Минздрава России

Нарушения сердечного ритма у беременных: патогенез, клиника, подходы к лечению Волчкова Наталья Сергеевна / natalyavolchkova@mail.ru Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, беременность, нарушения ритма, лечение. Реферат: В данной статье отражены основные сведения об анатомических и функциональных изменениях сердечнососудистой системы во время беременности. Рассматриваются вопросы ведения беременных с нарушениями сердечного ритма, факторы риска гестации и подходы к лечению этих состояний.

N.S. Volchkova, S.F. Subchankulova Department of Therapy and Family’s Medicine, Kazan State Medical Academy

Heart rhythm disorders in pregnancy: pathogenesis, clinic, approaches to treatment Volchkova Natalya Sergeevna / natalyavolchkova@mail.ru Keywords: warmly-vascular diseases, pregnancy, rhythm infringements, treatment.

Abstract: In given article the basic data on anatomic and functional changes warmly — vascular system are reflected during pregnancy. Questions of conducting pregnant women with infringements of warm rhythm, risk factors gystation and approaches to treatment of these conditions are considered.

Изменения, происходящие в деятельности сердечно-сосудистой системы у беременных, связаны с повышением массы тела за счет роста матки и плаценты, увеличивающейся массы плода, усиления обмена веществ, развития физиологической гиперволемии, формирования маточно-плацентарного кровотока [1, 7]. При беременности развивается физиологическая тахикардия — частота сердечных сокращений (ЧСС) к концу беременности на 15-20 уд./мин. превышает ЧСС до беременности. В период гестации развивается физиологическая гипертрофия миокарда — масса миокарда возрастает к концу III три-

местра на 10-31% и после родов быстро возвращается к исходному уровню [2]. Объем циркулирующей крови (ОЦК) увеличивается уже в I триместре беременности и достигает максимума к 29-36 нед. При беременности увеличиваются основной обмен и потребление кислорода, которое перед родами превышает исходный уровень на 15-30%, что обусловлено ростом метаболических потребностей плода и матери и нагрузки на ССС. Увеличение потребления кислорода во время родов и в раннем послеродовом периоде является важным фактором риска для рожениц с заболе-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

73

ванием ССС. В связи с возрастающим притоком крови к сердцу, уменьшением размеров матки, повышением вязкости крови на 3–4-е сут. после родов вновь усиливается нагрузка на сердце. Это угрожает женщине с ССЗ декомпенсацией сердечной деятельности и различными формами нарушения сердечного ритма [3, 9]. Нарушения сердечного ритма чаще всего являются вторичными проявлениями заболеваний ССС, бронхолегочной системы, дисфункции щитовидной железы, электролитных нарушений и других патологических состояний, предшествующих беременности и требующих своевременной диагностики [6].

ГИНЕКОЛОГИЯ

Необходимо устранить факторы, вызывающие аритмию: употребление алкоголя, никотина, кофеина; целесообразна коррекция психоэмоциональных перегрузок, направленных на уменьшения ощущений беспокойства, тревоги, страха. Во многих случаях выполнение выше перечисленных мер оказывается достаточным для купирования ряда аритмий либо существенного снижения степени выраженности их клинических проявлений. Тем не менее для лечения жизнеугрожающих аритмий необходимо применение антиаритмических препаратов. Необходимо учитывать, что большинство известных антиаритмических препаратов токсичны для плода на всем протяжении беременности, особенно в первом триместре (тератогенное действие) [4]. По классификации FDA (США) основные антиаритмики относятся к категории В (лидокаин, соталол, ацебутолол), С (хинидин, дизопирамид, новокаинамид, пропафенон, пропранолол, метопролол, верапамил, дилтиазем, дигоксин, аденозин) и Д (амиодарон и атенолол). Экстрасистолия Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия наиболее часто диагностируемое у беременных нарушение ритма сердца. У многих из них она протекает бессимптомно и определяется только при плановой регистрации ЭКГ или при суточном мониторировании ЭКГ. Однако у части пациенток экстрасистолия может проявляться ощущениями перебоев в работе сердца, дискомфортом в грудной клетке, тревогой и беспокойством. Выявление патологических факторов, способствующих развитию нарушений ритма сердца, коррекция психоэмоциoнального статуса позволяют устранить или в значительной степени уменьшить субъективные ощущения, что часто снимает необходимость медикаментозной противоаритмической терапии [10, 11]. При плохой субъективной переносимости экстрасистолии и потенциально опасных желудочковых экстрасистолий, дисфункции ЛЖ, назначаются кардиоселективные β-АБ (пропранолол, метопролол).

В подавляющем большинстве случаев наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия не является противопоказанием к естественным родам и не требует медикаментозного лечения. Наджелудочковые тахикардии (НЖТ) Наиболее часто встречающимися формами наджелудочковых тахикардий (НЖТ) у женщин во время беременности являются: 1. Пароксизмальная АВ узловая реципрокная тахикардия (ПАВУРТ).

2. АВ реципрокные тахикардии при наличии дополнительных путей АВ проведения — ПАВРТ (синдром WPW, скрытые дополнительные пути).

3. Предсердная тахикардия. Беременность может спровоцировать развитие НЖТ и привести к учащению уже имевшихся пароксизмов (в 20% случаев). Алгоритм купирования НЖТ: НЖТ с нестабильной гемодинамикой (сердечная астма, отек легких, выраженная гипотония) — электроимпульсная терапия (ЭИТ): энергия первого разряда монофазного тока 100Дж. Когда пароксизм протекает без осложнений, лечение начинают с вагусных приемов (проба Вальсавы, массаж каротидного синуса). Если вагусные приемы неэффективны, переходят к внутривенному введению антиаритмических препаратов: — АТФ — 10 мг или аденозина — 6 мг в/в быстро. При отсутствии эффекта можно повторно ввести через 2 мин АТФ — 20 мг или аденозин 12 мг. Введение этих препаратов может сопровождаться кратковременными ощущениями жара и покраснением лица, головной болью. Введение АТФ показано при сердечно недостаточности, но нецелесообразно введение этих препаратов у беременных с синдромом WPW (возможно развитие ФП с высокой частотой желудочковых сокращений, которая может потребовать применение ЭИТ).

— Верапамил — в/в 5-10 мг в течение 2 мин. под контролем АД.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

74

— При неэффективности АТФ и верапамила возможно в/в введение β-АБ (пропранолол). Амиодарон можно назначать только в случаях тяжело протекающих тахиаритмий, жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий, рефрактерных к другим антиаритмическим препаратам, и отсутствии возможности проведения немедикаментозных методов лечения: радиочастотная катетерная аблация (РЧА), имплантация кардиовертера-дефибрилятора (ИКВД) и т.д. Профилактика прист упа НЖТ проводится дигоксином: он наиболее безопасен во время беременности. Возможно использовать верапамил, β-АБ — пропранолол и метопролол, однако их назначения избегают в I триместре беременности. Иногда при их приеме наблюдаются побочные эффекты у плода: брадикардия, гипогликемия и метаболические изменения. Если эти препараты неэффективны, целесообразно назначение соталола и пропафенона. Данные препараты относительно безопасны только при назначении их в III триместре беременности. Учитывая высокую эффективность и небольшое количество осложнений в настоящее время в лечении больных с НЖТ, предпочтение отдается интервенционным вмешательствам (радиочастотная абляция — РЧА), а не антиаритмическим препаратам. Причем РЧА при НЖТ должна быть рекомендована еще до беременности. Фибрилляция предсердий (ФП) При беременности ФП может быть первичной при отсутствии органической патологии сердца, и вторичной, связанной с каким-либо заболеванием сердца: гипертоническая болезнь, врожденными или приобретенными пороками сердца, кардиомиопатией и др., или других органов (тиреотоксикоз, хронические заболевания легких, тромбоэмболия легочной артерии) [5, 8]. Высокая ЧСС во время пароксизма может стать причиной серьезных гемодинамических нарушений как у матери, так и у плода.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Основные направления в лечении ФП: — Установление причины ФП и ее коррекция: нормализация АД, лечение гипертиреоза, прекращение приема алкоголя, устранение передозировки сердечными гликозидами, симпатомиметиками, нормализация электролитного баланса и др.

— Профилактика тромбоэмболических осложнений.

— Контроль ЧСС, купирование и предупреждение рецидива аритмии. Короткие асимптомные или малосимптомные пароксизмы (I класс EHRA) ФП не требуют антиаритмической терапии. Купирующая и профилактическая антиаритмическая терапии может потребоваться при устойчивых рецидивирующих симптомных приступах аритмии (II-IV класс EHRA). Если принято решение о медикаментозном лечении ФП, надо выбрать ее стратегию: — «ритм-контроль» — фармакологическая кардиоверсия или ЭИТ с последующей профилактической антиаритмической терапией или — «частота-контроль» — только назначение препаратов, влияющих на проводимость в АВ узле. При ведении беременных с ФП врачу необходимо, ориентируясь на конкретную клиническую ситуацию: тяжесть течения аритмии, эффективность, переносимость и, главное, безопасность антиаримических препаратов и др. — индивидуально определять тактику лечения ФП [12-14]. В обоих случаях обязательным является проведение антитромботической терапии для предупреждения тромбоэмболических осложнений.

I. Контроль за частотой сердечных сокращений («частота-контроль») 1. Контроль ЧСС осуществляется при помощи дигоксина, β-АБ или недигидропиридиновыми АК. При отсутствии эффекта от монотерапии можно назначить комбинацию per os дигоксина с β-АБ или недигидропиридиновыми АК (верапамил, дилтиазем).

2. У пациенток с нестабильностью гемодинамики вследствие аритмии проводится электрическая кардиоверсия.

3. Назначение антитромботической терапии (антикоагулянт или ацетилсалициловая кислота) в течение всего срока беременности всем пациенткам с ФП. Применение сердечных гликозидов, верапамила и дилтиазема противопоказано при синдроме WPW, кроме того, два последних препарата не должны назначаться больным с систолической дисфункцией ЛЖ (СН и/или при ФВ ЛЖ <40%).

II. Восстановление синусового ритма («ритм-контроль») 1. Фармакологическое восстановление синусового ритма у беременных со стабильной гемодинамикой проводится хинидином, новокаинамидом (в/в инфузия 1,0-1,5 г (до 15 мг/кг со скоростью 30-50 мг/мин). Больным с систолической дисфункцией ЛЖ (сердечная недостаточность и/или ФВ <40%) терапия антиаритмиками IA, IC классов противопоказана в связи с ухудшением прогноза жизни. У этих больных возможен выбор тактики лечения «частотаконтроль».

2. Назначение гепарина показано всем пациенткам с факторами риска развития тромбоэмболии во время I триместра и последнего месяца беременности (под контролем активированного частичного тромбопластинового времени — АЧТВ).

3. Назначение антикоагулянта (варфарина) показано во II триместре беременным с высоким риском развития тромбоэмболий.

4. Электроимпульсная терапия показана беременным, когда пароксизм ФП приводит к критическому ухудшению состояния, с мощностью первого разряда монофазного тока 200 Дж. При отсутствии экстренных показаний решение о купировании ФП (электрической или медикаментозной) должно быть принято в течение 48 часов, так как при длительном приступе (более двух сут.) необходимо назначение антикоагулянтов.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

75

Выбор препарата для удержания синусового ритма зависит от ряда факторов, которые включает в себя влияние антиаритмика на плод, его эффективность, риск развития кардиальных и некардиальных реакций, наличие сердечно-сосудистой патологии и сопутствующих заболеваний у беременной. Профилактика тромбоэмболических осложнений у беременных с ФП проводится по общим принципам с учетом существенных ограничений для использования варфарина (возможно развития «варфариновой эмбриопатии»). Купирование и профилактика трепетания предсердий проводится по тем же самым принципам, что и ФП. Однако фармакологическая терапия при трепетании предсердий менее эффективна, чем при фибрилляции, а для восстановления синусового ритма чаще требуется проведение чреспищеводной электрокардиостимуляции (ЧПЭС) или электроимпульсной терапии (ЭИТ). Желудочковые тахикардии и фибрилляция желудочков Желудочковые тахикардии (ЖТ) — редкие нарушения ритма сердца при беременности, чаще наблюдаются у пациенток с органическими заболеваниями сердца. Вместе с тем желудочковые тахикардии могут наблюдаться у беременных и при отсутствии органического поражения сердца, что связывают с повышенным выбросом катехоламинов. У пациенток с эпизодами ЖТ, не сопровождающейся гемодинамической нестабильностью, с целью купирования приступа можно использовать лидокаин, новокаинамид. Купирование гемодинамически нестабильной ЖТ, а также ФЖ должно включать весь комплекс мероприятий по проведению электрической кардиоверсии, дефибрилляции и кардиопульмональной реанимации, предусмотренных соответствующими рекомендациями. Нарушения проводимости сердца Нарушение проводимости сердца представляют собой блокады сердца, возникающие при замедлении или полном прекращении проведения электри-

ГИНЕКОЛОГИЯ

ческого импульса из синусового узла по проводящей системе сердца. Выделяют следующие виды блокад: • синоатриальную; • внутрипредсердную; • атриовентрикулярные: I, II (Мобитц I, Мобитц II) и III ст.; • блокады ножек пучка Гиса. Причинами возникновения синоатриальной и внутрипредсердной блокад могут быть воспалительные, склеротические, дегенеративные изменения миокарда предсердий, передозировка лекарственных препаратов (β-АБ, сердечные гликозиды и др.), электролитные нарушения. Эти виды блокад наблюдаются и у практически здоровых лиц при ваготонии. Бессимптомные синоатриальные блокады не требуют специального лечения. Синоатриальной блокады тяжелой степени с развитием брадикардии (пресинкопе, синкопе) является показанием для имплантации искусственного водителя ритма. АВ-блокады характеризуются нарушением проведения импульса от предсердий к желудочкам. АВ-блокады I степени, которые часто протекают бессимптомно, не осложняют течение беременности и родов и не требуют лечения. У пациенток с АВ-блокадами II-III ст. и синдромом слабости синусового узла (синкопальные состояния, головокружения) требуется выполнение временной или постоянной эндокардиальной стимуляции. Такого рода вмешательства необходимо осуществлять с максимальным использованием ЭхоКГ, желательно на 26–28-й нед. беременности.

Заключение В данной статье рассматриваются наиболее распространенные нарушения сердечного ритма, которые могут осложнять течение беременности, оказывать неблагоприятное воздействие на состояние плода и новорожденного, а также приводить к декомпенсации сердечной деятельности и тяжелым осложнениям со стороны матери. Знание практическими врачами особенностей гемодинамики, клинических и ЭКГ-проявлений этих заболеваний помогут вовремя принять правильное решение в отношении возможности планирования беременности, тактики ее ведения и родоразрешения, а в случае необходимости адекватного лечения проявлений заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айламазян Э.К. Акушерство / Национальное руководство (под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 668-674.

2. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальной патологии / С.В. Апресян; под редакцией В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 75-169.

3. Кулаков В.И. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под редакцией В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2006.

4. Кулаков В.И. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / под редакцией В.И. Кула-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

76

кова, В.Н. Серова, Ю.И. Барашнева. — М.: Гэотар-Мед, 2004. — 66 с.

5. Маколкин В.И. Приобретенные пороки сердца. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 4-е изд. — 192 с.

6. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Диагностика болезней сердца и сосудов: руководство для врачей. — М.: Медицинская литература, 2005. — 416 с.

7. Соколова М.Ю. Экстрагенитальная патология при беременности. — М.: МИА, 2011. — 336 с.

8. Стрюк Р.И. Нарушения сердечного ритма при беременности. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 128 с.

9. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. — М.: Триада-Х, 2008. — 815 с.

10. Рациональная фармакотерапия больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение 4. — 2009. — № 6. — 51 с.

11. Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности. Рекомендации ВНОК. — М., 2010. — 54 с.

12. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА. — М., 2011. — 84 с.

13. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy // Eur Heart J 2003; 24: 761-81.

14. Expert consensus document of Management of Cardiovascular Diseases during pregnancy // Eur Heart J 2003; 24: 761-81.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Т.В. Овсянникова, И.О. Макаров, Д.П. Камилова, А.М. Хапчатрян ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению Овсянникова Тамара Викторовна / tamaraovsyannikova@yandex.ru Ключевые слова: гиперпролактинемия, бесплодие, галакторея, ановуляция, неполноценная лютеиновая фаза, бромкриптин, карбеголин, беременность. Резюме: Бесплодие при гиперпролактинемии является одной из наиболее частых причин обращения женщин в гинекологическую клинику. Гиперпролактинемия, галакторея и нарушение менструального цикла по типу ановуляции или неполноценной лютеиновой фазы характерны для этой группы больных. Восстановление менструальной и репродуктивной функций возможно препаратами бромкриптина или карбеголина.

T.V. Ovsyannnikova, I.O. Macarov, D.P. Kamilova, A.M. Нachatrijan I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Hyperprolactinaemia: Diagnosis and Treatment Ovsyannikovа Tamara Viktorovna / tamaraovsyannikova@yandex.ru Keywords: hyperprolactinaemia, infertility, galactorrhea, luteal phase defect, аnovulation, bromocriptine, karbegolin, pregnancy.

Abstract: Infertility with Hyperprolactinaemia is one of the most common causes of women refer to gynecology clinics.

Galactorrhea is defined as one of the causes of infertility caused by luteal phase defect and anovulatory cycles. The study aim was to investigate the effect of bromocriptine and karbegolin drugs on pregnancy rate in infertile women with galactorrhea with high prolactin level.

Гиперпролактинемия — состояние, характеризующееся повышенным содержанием пролактина (ПРЛ), — одна из причин нарушения менструальной функции и показатель неблагополучия ее репродуктивной системы. При обследовании пациенток с первичным и вторичным бесплодием частота гиперпролактинемии составляет 18-25% и возрастает при эндокринных нарушениях менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи до 40% [1-3]. Синдром гиперпролактинемии или синдром персистирующей аменореигалактореи у женщин — это сочетание гиперпролактинемии с нарушениями

менструального цикла, галактореей и бесплодием [1, 4]. Различают физиологическую и патологическую гиперпролактинемию. Физиологическая гиперпролактинемия является нормой для таких состояний, как беременность и лактация, сон, медицинские манипуляции (гинекологическое обследование, пальпация молочных желез), прием белковой пищи, физическая нагрузка, гипогликемия, половой акт и стресс. Патологическая гиперпролактинемия может быть первичной и вторичной. Первичная патологическая гиперпролактинемия возникает при заболеваниях и/или опухолях гипоталамуса

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

77

и гипофиза, ее частота составляет 60-75%. В эту группу входят пациентки с опухолями или псевдоопухолями гипоталамуса, артериовенозными пороками развития гипоталамо-гипофизарной области, повреждениями ножки гипофиза, пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микрои макропролактиномы), интраселлярными кистами и синдромом «пустого турецкого седла» [5, 6]. Вторичная (функциональная) патологическая гиперпролактинемия диагностируется у больных первичным гипотиреозом при наличии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), недостаточности коры надпочечников,

ГИНЕКОЛОГИЯ

врожденной дисфункции коры надпочечников, цирроза печени, сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, гормонально-активных опухолей яичников [7, 8]. Гиперпролактинемия на фоне гипотиреоза развивается в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов и повышение секреции тиролиберина. Учитывая, что тиролиберин является одним из основных факторов, стимулирующих секрецию как пролактина, так и тиреотропного гормона (ТТГ), повышение его концентрации проводит к гиперсекреции этих 2 гормонов у больных гипотиреозом [7]. Терапия данной группы пациенток, несмотря на повышенный уровень пролактина должна быть направлена на лечение гипотиреоза. Увеличение секреции ПРЛ у 11-30% женщин с СПКЯ объясняют как стимулирующим влиянием повышенного уровня эстрогенов на лактотрофы гипофиза, так сочетанием самостоятельного эндокринного нарушения по типу функциональной гиперпролактинемии с СПКЯ [8]. Клиническими параметрами гиперпролактинемии являются: • нарушение менструального цикла по типу ановуляции (олигоменорея и аменорея); • галакторея различной степени; • бесплодие; • снижение либидо. Гиперпролактинемия при регулярном ритме менструаций диагностируется крайне редко (2-4%) и требует достоверного подтверждения. Установлена коррелятивная зависимость между уровнем ПРЛ и характером нарушения менструального цикла. Достоверно более высокий уровень ПРЛ диагностируется при аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным циклом [9, 10]. Второй характерный клинический признак гиперпролактинемии — галакторея различной степени, которая у 18% больных появляется за несколько лет до нарушения менструального цикла, у 56% — одновременно с нарушением цикла и у 26% — спустя несколько

лет после выявления повышенного уровня гормона и нарушения менструальнорепродуктивной функции. Основная жалоба пациенток при обращении в клинику — отсутствие беременности на фоне нарушенного менструального цикла [2]. Первичное бесплодие диагностируется у 72-85% больных, нередко причину заболевания установить не удается. Вторичное бесплодие (15-30%) в основном возникает после абортов, самопроизвольных выкидышей и/или родов. Диагностика и дифференциальная диагностика Диагноз ставится после определения достоверно повышенного уровня пролактина в плазме крови [6, 11]. Забор крови проводится натощак с 8 до 11 ч. утра. Гинекологические или ультразвуковые исследования до взятия крови категорически запрещены. Пролактин определяется при сохраненном ритме менструаций на 2–3-й день цикла, а при аменорее и олигоменорее — в любой день. Повторное исследование проводится при регулярном ритме на 2–3-й день следующего цикла, а при ановуляции — через 10-14 дней. Повышенный уровень ПРЛ в 2 образцах крови является основанием для постановки диагноза гиперпролактинемии. Алгоритм дифференциальной диагностики при гиперпролактинемии следующий: • Гормональный скрининг, наряду с определением базального уровня ПРЛ включает оценку уровней ТТГ, тироксина свободного, антител к тиреоглобулину, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, Э2, Т, К, дегидроэпиандростерона/ дегидроэпиандростерона сульфата.

• Гентгенологические методы обследования черепа и турецкого седла. Основной задачей этого этапа является подтверждение или исключения опухолевого (органического) генеза заболевания. С этой целью проводится рентгенография черепа (краниография), компьютерная (КТ), магнитнорезонансная томография (МРТ), ядерный магнитный резонанс (ЯМР) с/без контрастирования сосудов [12].

• Краниография дает возможность оценить размеры, конфигурацию и осо-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

78

бенности турецкого седла и поставить диагноз макропролактиномы гипофиза. Признаками макроаденомы гипофиза являются увеличение размеров турецкого седла, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла. Увеличение турецкого седла без деструктивных изменений может быть обусловлено наличием рентгенологических признаков «пустого турецкого седла», сочетающегося с гиперпролактинемией. Если на краниограмме признаков макропролактиномы не выявлено, на следующем этапе проводится КТ или другие методы исследования; • КТ, МРТ или ЯМР головного мозга — методы, позволяющие диагностировать интраселлярное образование менее 1 см, его расположение, а также определить распространенность экстраселлярного поражения.

• Исследование глазного дна и полей зрения на белую и цветные метки проводят всем пациенткам с гиперпролактинемией для уточнения состояния оптико-хиазмальной области. Опухоли, распространяющиеся за пределы турецкого седла вверх (супраселлярно), могут сдавливать перекрест зрительных нервов, вызывая битемпоральную гемианопсию. Сопоставление клинической картины заболевания, уровня пролактина, рентгенологических методов и данных офтальмологического исследования позволяет дифференцировать функциональную гиперпролактинемию от органической. Пациентки с органической гиперпролактинемией подразделяются на 2 группы: с макроаденомой гипофиза, которых направляют на консультацию к нейрохирургу, и с микролактиномой, которых наблюдает и в дальнейшем лечит гинеколог или эндокринолог. Анализ базальной концентрации ПРЛ в плазме крови косвенно позволяет предположить причину заболевания [8, 10, 13]. Уровень ПРЛ менее 2500 мМЕ/л наиболее характерен для группы пациенток с функциональной гиперпролактинемией. Содержание ПРЛ 2500–4000 мМЕ/л диагностируется в основном при микропролактиномах, кистах гипофиза и «пустом турецком

ГИНЕКОЛОГИЯ

седле». Уровень ПРЛ более 4000-5000 мМЕ/л характерен для пациенток с макропролактиномами гипофиза. Уровень ПРЛ менее 1000 мМЕ/л в основном выявляется у больных с регулярным ритмом менструаций и бывает обусловлен психогенными факторами, приемом фармакологических препаратов, наличием гипотиреоза, CПКЯ, различных гинекологических заболеваний (эндометриоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, доброкачественные опухоли матки и придатков). Диагноз функциональной гиперпролактинемии ставится после исключения органической патологии гипофиза [1]. Для клинической картины заболевания в данной группе пациенток характерно нарушение менструального цикла преимущественно по типу ановуляции и реже — по типу недостаточности лютеиновой фазы. Патология органов малого таза диагностируется у 68% больных, а эндометрия — у 46% и проявляется в виде наружного генитального эндометриоза, кист яичников, спаечного процесса в органах малого таза, опухолей матки, гиперпластических процессов эндометрия и полипов. У пациенток с гиперпролактинемией и бесплодием терапию агонистами допамина следует начинать только после завершения лечения органической патологии. В группу органической гиперпролактинемии входят больные с изменениями со стороны гипофизарной области и турецкого седла. Рентгенологические методы обследования черепа подтверждают наличие микро- или макроаденомы гипофиза различных размеров, кисты гипофиза или «пустое турецкое седло». В клинической картине заболевания нарушения менструального цикла проявляется в виде аменореи (78%) и реже — олигоменореи (22%) на фоне хронической ановуляции. У подавляющего большинства больных диагностируется галакторея различной степени (80%) и у всех — бесплодие [1]. Лечение бесплодия при гиперпролактинемии Установлено, что методы лечения пациенток с гиперпролактинемией зависят от характера заболевания [4, 10].

При пролактиномах гипофиза применяются хирургические, лучевые или медикаментозные методы терапии. Хирургическое лечение — это удаление опухолей гипофиза трансфеноидальным доступом. При лучевой терапии облучение опухоли менее травматично, но и менее надежно по сравнению с хирургическими методами. Осложнениями хирургической и лучевой терапии являются: нарушения со стороны полей зрения, паралич глазодвигательных мышц, развитие пангипопитуитаризма. В результате лечения этими методами уровень ПРЛ в плазме крови нормализуется и сохраняется в течение нескольких лет, однако восстановление менструальной и репродуктивной функции происходит далеко не у всех больных, что является показанием к проведению стимуляции овуляции препаратами гонадотропных гормонов [13, 14]. Медикаментозное лечение базируется на применении агонистов дофаминовых (ДА) рецепторов и является альтернативой хирургическому и лучевому методам терапии. Назначение лекарственных препаратов возможно при всех видах гиперпролактинемии, за исключением клинических ситуаций, требующих экстренного хирургического или лучевого вмешательства [14]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы и применяются различные фармакологические препараты (агонисты ДА): Производные бромэргокриптина — бромокриптин, а также производные карбеголина, одним из которых является Берголак (Верофарм, Россия). Показаниями для назначения агонистов ДА являются [4, 5]: • лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией (ановуляция, аменорея, олигоменорея, галакторея); • пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микрои макропролактиномы); • идиопатическая гиперпролактинемия; • синдром «пустого турецкого седла» в сочетании с гиперпролактинемией; • предотвращение послеродовой лактации;

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

79

• подавление установившейся послеродовой лактации. Бромокриптин подавляет секрецию ПРЛ посредством стимуляции рецепторов ДА, не влияя на нормальные уровни других гипофизарных гормонов и оказывая непосредственное влияние на опухолевые клетки гипофиза. С целью снижения побочных реакций прием препаратов начинают с 1/4 таблетки в сутки вместе с едой, вечером перед сном. Доза увеличивается постепенно в течение 5-10 дней до 1 таблетки. У пациенток с функциональной гиперпролактинемией суточная доза бромокриптина составляет 2,5-7,5 мг (1-3 таблетки), а продолжительность лечения — 6 мес. При микропролактиномах суточная доза препарата составляет 7,5-10 мг (3-4 таблетки), а при макропролактиномах — 10-12,5 мг (4-5 таблеток). Терапия проводится по непрерывной схеме, под ежемесячным контролем снижения уровня пролактина [10]. Побочные реакции при приеме данной группы препаратов проявляются в виде снижения артериального давления, головокружения, тошноты, редко — рвоты. В отличие от указанных препаратов производные карбеголина являются препаратами прологированного действия. Отечественный препарат Берголак апробирован и рекомендован для лечения гиперпролактинемии в РФ с 2011 г. Берголак — производное эрголина, стимулирует дофаминовые D2-рецепторы лактотрофов гипофиза и в высоких дозах обладает центральным дофаминергическим эффектом. Берголак снижает содержание пролактина в крови, приводит к нормализации секреции гонадолиберина, гонадотропных гормонов и эстрогенов, восстанавливает овуляторный цикл и репродуктивную функцию. Продолжительность периода действия препарата составляет 168 ч., в связи с чем, как и все пролонгированные препараты, он назначается 1-2 раза в неделю. При изучении клинической эффективности Берголака у пациенток с гиперпролактинемией установлено, что снижение уровня пролактина до нормы через 3 мес. лечения наблюдается у 93,4%

ГИНЕКОЛОГИЯ

больных, а через 4 мес. — у 96,7%. Эффективность производных карбеголина с целью восстановления репродуктивной функции в зависимости от вида гиперпролактинемии составляет 40-78% [1, 13]. Несмотря на одинаковую клиническую эффективность зарубежных и отечественных препаратов, стоимость курса терапии Берголаком практически в 2-2,5 раза ниже. Первое правило при восстановлении репродуктивной функции у пациенток с гиперпролактинемией — соблюдение следующих сроков терапии: • У пациенток с функциональной гиперпролактинемией наступление беременности возможно на фоне лечения агонистами ДА в любом цикле приема препарата.

• Пациенткам с микропролактиномой гипофиза до наступления беременности терапия должна проводиться не менее 12 мес.

• При макропролактиномах длительность терапии до наступления беременности составляет не менее 18-24 мес.

• Если у пациенток с пролактиномой гипофиза овуляторный менструальный цикл восстанавливается ранее указанных сроков или женщины не ставят вопрос о беременности, целесообразно рекомендовать контрацепцию, однако препараты, содержащие эстрогены, противопоказаны. У пациенток с пролактиномами гипофиза увеличение сроков лечения обусловлено необходимостью максимально уменьшить размеры опухоли перед наступлением беременности. Соблюдение этих сроков у пациенток с пролактиномами гипофиза позволяет максимально снизить частоту неврологических и зрительных осложнений, обусловленных рецидивом пролактином гипофиза на фоне беременности и улучшить послеродовое течение заболевания. Второе правило терапии бесплодия при гиперпролактинемии — строгое соблюдение схем назначения агонистов ДА в соответствии с инструкциями о применении препаратов на территории РФ, утвержденными федеральным

органом исполнительной власти в сфере здравоохранения. Согласно этим рекомендациям на фоне приема бромкриптина возможно наступление беременности и только этот препарат назначается в случае рецидива опухоли гипофиза во время беременности. При назначении производных карбеголина наступление беременности рекомендуется через 1 мес. после прекращения лечения, так как они характеризуются длительным периодом полувыведения, а воздействие этих препаратов на плод продолжает изучаться [6, 10, 15]. При наступлении беременности бромкриптин отменяется немедленно после ее подтверждения. Миф о необходимости продолжения терапии агонистами с целью снижения частоты самопроизвольных абортов, к сожалению, свидетельствует об отсутствии знаний о характере гормональных взаимоотношений на ранних сроках беременности. Повышение уровня пролактина с момента имплантации оплодотворенной яйцеклетки — это норма, в мировой литературе отсутствуют данные о том, что пролактин является фактором невынашивания беременности. Повышение самопроизвольных абортов и осложнений при беременности и в родах с высокой долей вероятности связано с возрастом женщин, наличием высокой частоты сочетанной гинекологической и экстрагенитальной патологии и несоблюдением протоколов обследования бесплодных супружеских пар [1]. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Корнеева И.Е. Клиника, диагностика и лечение бесплодия у женщин с функциональной гиперпролактинемией: автореф. … канд. мед. наук, 1994.

2. Shibli-Rahhal A, Schlechte J. Hyperprolactinemia and infertility.

3. Unuane D., Tournaye H., Velkeniers B, Poppe K. Endocrine disorders&female infertility. Сlin Endocrinol Metab 2011; 6 (25): 861-73.

4. Crosignani PG. Current treatment issues in female hyperprolactinaemia.

Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 2005; 67:152–64.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

80

5. Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Особенности диагностики и лечения гиперпролактинемического синдрома. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии, 2009; 1: 10-7.

6. Berinder K, Hulting AL, Granath F et al.

Pregnancy and neonatal outcomes in women treated for hyperprolactinaemia compared with a control group 2007; 67: 393-7.

7. Анциферов М.Б., Свириденко Н.Ю. Синдром гипотиреоза: диагностика и лечение. Методические рекомендации. М.: НПЦ ЭМП, 2005.

8. Rosenfield R.L. What every physician should know about polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2009; 4 (34): 245-9.

9. Мельниченко Г.А., Гончаров Н.П., Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Клинические и лабораторные аспекты феномена макропролактинемии. Вестник Российской академии медицинских наук, 2007; 3: 52-4.

10. Eftekhari N., Mohammadalizadeh S. Pregnancy rate following bromocriptine treatment in infertile women with galactorrhea. Gynecol Endocrinol 2009; 25: 122-4. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40: 837-46.

11. Илловайская И.А., Марова Е.И. Биология пролактина. — Акуш. и гин., 2000; 5: 3–6.

12. Souter I., Baltagi L.M., Toth T.L., Petrozza J.C. Prevalence of hyperprolactinemia and abnormal magnetic resonance imaging findings in a population with infertility. Fertil Steril 2001; 3 (94): 1159-62.

13. Ono M., Miki N., Amano K., Kawamata T.S. et al. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with microand macroprolactinomas J Clin Endocinol Metab 2010; 6 (95): 2677-9.

14. Mann W.A. Treatment for prolactinomas and hyperprolactinaemia: a lifetime approach. Europ L Clin Invest 2011; 3 (41): 334-42.

15. Grattan D.R., Steyn F.J., Kokay I.C. et al. Pregnancy-induced adaptation in the neuroendocrine control of prolactin secretion. Neuroendocrinol 2008; 20 (20): 497-507. Опубликовано : ГИНЕКОЛОГИЯ 16 | ТОМ 13 | №6

ГИНЕКОЛОГИЯ

А.Ф. Субханкулова Кафедра акушерства и гинекологии № 2 КГМУ

Недержание мочи: решение деликатной проблемы Субханкулова Асия Фаридовна \ asia-sf@rambler.ru Ключевые слова: стрессовое недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, толтеродин.

Резюме: Статья содержит сведения об этиологии, классификации и особенностях проявления недержания мочи при различных формах данной проблемы, а также вопросы ведения и лечения этих пациенток.

A.F. Subchankulova Department of Obstetric and Ginecology №2 Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Urinary Incontinence: treatment sensitive issues Subchankulova Asya Faridovna \ asia-sf@rambler.ru Keywords: stress urinary incontinence, overactive bladder, tolterodine.

Abstract: This article contains information about the etiology, classification and characteristics of urinary incontinence symptoms in different forms of this problem, as well as management and treatment of these patients.

Недержание мочи — актуальная и деликатная проблема современной медицины. Более 50% женщин в возрасте от 45 до 60 лет отмечали когда-либо непроизвольное недержание мочи, причем частота ее распространенности с возрастом увеличивается. При этом изменяется пропорция разных видов недержания: число случаев стрессового недержания по мере увеличения длительности постменопаузы уменьшается, а частота гиперактивного мочевого пузыря возрастает [4]. Чувство стыда, а также отношение женщин к недержанию мочи как к неотъемлемому признаку старения и нежелание обращаться к врачу приводят

к тому, что данные медицинской статистики не отражают реальной распространенности заболевания. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Развитие симптомов заболевания невозможно без возникновения нарушений анатомических соотношений органов малого таза. Тесные анатомические связи между мочевым пузырем и влагалищем способствуют тому, что на фоне патологических изменений тазовой диафрагмы (травмы промежности) происходит опущение передней стенки влагалища, что влечет за собой и стенку мочевого пузыря. Последняя

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

81

становится содержимым грыжевого мешка, образуя цистоцеле. Активная сократительная способность сфинктеров мочевого пузыря утрачивается при разрушении мышечных волокон. Они замещаются рубцовой тканью, которая препятствует герметичному закрытию просвета пузырно-уретральной зоны. Недержание мочи при напряжении сочетается с пролапсом гениталий более чем в 80% случаев [12]. Кроме того, дефицит эстрогенов в климактерическом периоде приводит к ряду изменений в мочеполовой системе женщины в виде атрофии слизистой влагалища, снижения тонуса сфинктеров и повышения чувствительности мочевого пузыря [2, 6].

ГИНЕКОЛОГИЯ

Факторы риска недержания мочи: — наследственная предрасположенность; — социальный фактор (чаще возникает у женщин, занятых физическим трудом); — наличие неврологических заболеваний (болезни Паркинсона, Альцгеймера); — анатомические нарушения (патологические роды, хирургические вмешательства на органах таза); — образ жизни (раздражающая диета, избыточная масса тела); — менопауза; — инфекции нижних мочевыводящих путей; — прием некоторых медикаментов (α-адреноблокаторов и α-адреномиметиков); — заболевания органов дыхания (хронический кашель). КЛАССИФИКАЦИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Международным обществом по диагностике и лечению недержания мочи (ICS) предложены следующие формы недержания мочи:

• Ургентное недержание мочи — непроизвольное выделение мочи, возникающее сразу после внезапного резкого позыва к мочеиспусканию.

• Стрессовое недержание мочи (недержание мочи при напряжении) — непроизвольная утечка мочи при напряжении, чихании или кашле.

• Смешанное недержание мочи — непроизвольное подтекание мочи вместе с внезапным резким позывом, а также вследствие усилия, напряжения, чихания или кашля.

• Постоянное недержание мочи.

• Энурез — любая непроизвольная потеря мочи.

• Ночной энурез — жалоба на потерю мочи во время сна.

• Другие типы недержания мочи. Могут возникать в различных ситуациях (например, при половом акте). Для практических целей лучше применять более простую классификацию: • Императивное недержание мочи.

• Стрессовое недержание мочи.

• Смешанное (комбинированное) недержание мочи.

Таблица 1. Опросник для пациенток с расстройствами мочеиспускания, (P. Abrams, A.J. Wein, 1998) Гиперактивный мочевой пузырь

Стрессовое недержание мочи

Частые позывы (более 8 раз в сутки)

Да

Нет

Императивные позывы (внезапное острое желание помочиться)

Да

Нет

Обычно

Редко

Способность вовремя добраться до туалета после позыва

Нет

Да

Недержание, возникающее при физической нагрузке (кашель, смех, чихание и др.)

Нет

Да

Симптомы

Неоднократное прерывание ночного сна, вызванное позывами к мочеиспусканию

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

82

• Прочие формы недержания мочи.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Наиболее частые жалобы: • Ощущение инородного тела во влагалище.

• Императивные позывы к мочеиспусканию.

• Недержание мочи при императивном позыве, недержание мочи при физической нагрузке.

• Никтурия.

• Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.

ДИАГНОСТИКА НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Диагностика недержания мочи включает: ● Сбор анамнеза с уточнением факторов риска. ● Объективное обследование с оценкой гинекологического статуса (наличие опущения и выпадения внутренних половых органов, оценка подвижности шейки мочевого пузыря при кашлевой пробе или натуживании (проба Вальсальвы). ● лабораторную диагностику (клинический анализ мочи и посев мочи на микрофлору). ● ведение дневника мочеиспускания (регистрируют количество выделенной мочи за одно мочеиспускание, частоту мочеиспускания за 24 часа, отмечают все эпизоды недержания мочи, количество используемых прокладок и физическую активность). ● инструментальные исследования (ультрасонография мочевого пузыря и влагалища, комплексное уродинамическое исследование — КУДИ, цистоскопия — при подозрении на воспалительные или органические заболевания мочевого пузыря) [3].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Для дифференциальной диагностики стрессового и ургентного недержания мочи используют специализированный опросник (табл. 1).

ГИНЕКОЛОГИЯ

ЛЕЧЕНИЕ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Применение поведенческой терапии при гиперактивном мочевом пузыре основано на предположении, что это состояние вызвано утратой выработанного в детстве контроля коры головного мозга над мочеиспускательным рефлексом или наличием патологически сформированного рефлекса. Чтобы восстановить этот контроль, устанавливают определенный ритм мочеиспусканий и постепенно увеличивают интервалы между ними. Перед началом лечения необходимо научить пациентку избегать употребления жидкости без необходимости: пить только во время приема пищи, отказаться от кофе и чая, особенно вечером, ограничить употребление острой пищи и соли, которые вызывают жажду. Важно обосновать и необходимость отказа от «вредных» привычек: мочиться «на всякий случай», перед едой или выходом из дома. Таким образом, больная «приучает» свой мочевой пузырь опорожняться только произвольно. Ночью больной разрешается мочиться только в том случае, когда она просыпается изза позыва на мочеиспускание [5, 7]. Основным инструментом при таком методе лечения является дневник регистрации мочеиспусканий, в котором должны быть отмечены не только объем выделенной мочи и время мочеиспускания, но и эпизоды недержания мочи и смена прокладок. Дневник в обязательном порядке должен обсуждаться с врачом на плановых регулярных осмотрах.

ТРЕНИНГ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Восстановление регулярного мочеиспускания с помощью тренировки по W. Frewen (1979 г.) считается одним из самых эффективных консервативных методов терапии. Пациентки с помощью графика отмечают частоту и объем мочеиспускания. График наглядно помогает им постепенно увеличить интервалы между мочеиспусканиями, а также объем выделяемой мочи. Цель терапии — сократить частоту мочеиспусканий до одного в 3-4 часа. Дли-

тельные положительные результаты возможны у 50% пациенток.

УПРАЖНЕНИЯ ДЛЯ УКРЕПЛЕНИЯ МЫШЦ ТАЗОВОГО ДНА Укрепление мышц тазового дна предотвращает проникновение мочи в уретру, рефлекторно вызывающее сокращение детрузора. Кроме того, упражнения способствуют увеличению максимального уретрального давления и тем самым снижают недержание, даже на фоне сокращений детрузора. Система выполнения упражнений Кегеля включает поочередное сокращение и расслабление мышц, поднимающих задний проход. Упражнения выполняются 3 раза в сутки. Длительность сокращений постепенно увеличивают от 1-2 сек. до 2 мин. Основное условие эффективности терапии — регулярное выполнение упражнений и врачебный контроль с постоянным наблюдением и обсуждением результатов.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Медикаментозная терапия направлена на устранение беспокоящих симптомов и улучшение уродинамических показателей, т. е. снижение активности детрузора, увеличение функциональной емкости мочевого пузыря. Центральными мишенями терапии являются зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, а периферическими — мочевой пузырь, уретра, периферические нервы и ганглии [1, 10]. Для медикаментозного лечения недержания мочи применяют следующие группы препаратов: — М-холиноблокаторы; — препараты смешанного действия; — антагонисты α-адренорецепторов; — антидепрессанты (трициклические или ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Селективные М-холиноблокаторы (толтеродин, троспиум) признаны

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

83

препаратами выбора для лечения недержания мочи (согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов). Антихолинергические препараты блокируют мускариновые холинорецепторы в детрузоре, предупреждая и значительно снижая действие на него ацетилхолина. Этот механизм и приводит к уменьшению частоты сокращения детрузора при его гиперактивности. Α-адреноблокаторы (тамсулозин) показаны при инфравезикальной обструкции и нестабильности уретры. Трициклические антидепрессанты (имипрамин) и ингибиторы обратного захвата серотонина (дулоксетин) обладают тормозящим влиянием на ЦНС. Они эффективны при пероральном применении у пациенток пожилого возраста с симптомами ГМП. После отмены препаратов симптомы возобновляются у 70% пациенток, что требует проведения повторных курсов или постоянного лечения [11]. Всем пациенткам в постменопаузе одновременно с этими средствами рекомендуют гормонотерапию в виде местного применения свечей или крема, содержащих натуральный эстроген — эстриол [13]. Мы применяли препарат толтеродин (Ролитен) у 33 пациенток (средний возраст 51,6 года) для лечения смешанной формы недержания мочи. Все пациентки обследованы по стандартной методике, включавшей сбор анамнеза, ведение дневника мочеиспускания, заполнение опросника P. Abrams, A.J. Wein, гинекологический осмотр, лабораторные анализы. Из обследования исключены пациентки с воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей и неврологической симптоматикой. Большинство пациенток имело жалобы на учащенное мочеиспускание (более 8-10 раз в сутки), недержание мочи при физическом напряжении и никтурию. Препарат Ролитен назначался по 2 мг 2 раза в день в течение 1 мес. После проведенного лечения 27 пациенток (82%) отметили значительное улучшение состояния: по дневнику число мочеиспусканий уменьшилось до 6-7 р/сут. стали реже эпизоды никтурии. Переносимость препарата была хорошей у всех пациенток.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таким образом, толтеродин является эффективным и безопасным препаратом для лечения смешанной формы недержания мочи у женщин и позволяет значительно улучшить качество жизни пациенток.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Балан В.Е., Ермакова Е.И., Ковалева Л.А. Консервативная терапия недержания мочи у женщин // Лечащий врач. — 2007. — № 10. — С. 23-27.

2. Гинекология. Национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2009. — С. 865879.

3. Кулаков В.И., Аполихина Н.А. Недержание мочи у женщин: новые возможности в диагностике и лечении // Гинеко-

логия. — 2004. — Т. 4, № 3. — С. 103-105.

4. Лоран О.Б. Эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика недержания мочи // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. — М. — 2001. — С. 21-41.

5. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. — М.: ВЕЧЕ. — 2002. —160 с.

6. Практическая гинекология / под ред. В.И. Кулакова. М.: МедПрессИнформ. — 2002. — С. 687-689.

7. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. — М.: МедПрессИнформ. — 2003. — 230 с.

8. Пушкарь Д.Ю., Гумин Л.М. Тазовые расстройства у женщин. — М.: МедПрессИнформ. — 2006. — 254 с.

9. Ромих В.В., Сивков А.В. Современные аспекты применения уродинамических исследований в урогинекологии

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

84

// Consilium medicum. — 2004. — Т. 6, № 7. — С. 4-7.

10. Ромих В.В., Сивков А.В. Фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря // Consiliummedicum. — 2002. — Т. 4, № 7. — С. 5-8.

11. Ромих В.В., Аполихина И.А., Андикян В.М. Лечение гиперактивного мочевого пузыря и императивного недержания мочи у женщин // Лечащий врач. — 2004. — № 10. — С. 13-17.

12. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Недержание мочи при напряжении у женщин. — СПб: ЭЛБИСПб. — 2000. — 136 с.

13.Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Урогенитальные расстройства в постменопаузе и заместительная гормонотерапия // Акушерство, гинекология, репродуктология. — 2010. — 317 с. — Тематический номер, лекция.

ГИНЕКОЛОГИЯ

О.А. Громова, Н.В. Керимкулова, Н.В. Никифорова, И.Ю. Торшин, С.С. Герасименко ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минсоцздравразвития РФ Российский сателлитный центр Института микроэлементов ЮНЕСКО, г. Москва МБУЗ «Родильный дом № 4» МБУЗ «Детская городская клиническая больница № 5 г. Иваново»

Течение беременности и ее исход на фоне дефицита соединительной ткани с использованием нутрициальной коррекции омега-3 ПНЖК и цитратом магния. Случаи из практики Громова Ольга Алексеевна / unesco.gromova@gmail. com. Ключевые слова: Дефицит соединительной ткани (ДСТ), мультидисциплинарный подход, омега-3, активация иммунной системы матери. Резюме: Беременность и роды у больных с дефицитом соединительной ткани (ДСТ) сопряжены с высоким риском осложнений со стороны матери и плода. Для успешного исхода беременности у таких пациенток наиболее эффективным и безопасным является мультидисциплинарный подход с тщательным динамическим наблюдением и проведением комплекса профилактических мероприятий и обязательной микронутриентной коррекцией, способствующей вызреванию соединительной ткани плода. В настоящей работе рассмотрены интересные клинические случаи беременных с ДСТ, в терапию которых была введена индивидуально подобранная микронутриентная поддержка (стандартизированные формы омега-3 ПНЖК и органическая форма магния в виде цитрата магния с пиридоксином). В каждом из этих сложных случаев с отягощенным акушерским анамнезом был достигнут благополучный исход беременности как для матери, так и для новорожденного.

O.A. Gromova, N.V. Kerimkulova, N.V. Nikiforova, I.Y. Torshin, S.S. Gerasimenko Ivanovo State Medical Academy The Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation UNESCO Trace Element Satellite Centre, Moscow Maternity Home No.4 Children City Clinical Hospital No.5, Ivanovo

Course of pregnancy and its outcome with deficiency of connective tissue when using dietary omega-3 and magnesium.

Citrate anecdotal cases Olga Alekseyevna Gromova / unesco.gromova@gmail.com.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

85

ГИНЕКОЛОГИЯ

Keywords: Connective tissue deficiency (CTD), multidisciplinary approach, omega-3, mother’s immune system activation.

Abstract: Pregnancy and delivery in patients with deficiency of connective tissue (DCT) are connected with high risk of complications both for a mother and a fetus. For successful outcome of the pregnancy for this kind of patients multidisciplinary approach with careful dynamics observations and complexes of preventive measures are the most effective and safe means together with obligatory micronutrient correction which stimulates maturing of the connective tissue of the fetus. In the present research interesting cases of pregnant women with DCT whose therapy included individual micronutrient support (standardized forms of omega-3 and organic form of magnesium citrate with pyridoxine) are described. In each of these cases with complicated obstetric history successful outcome of pregnancy was achieved both for a mother and a newborn.

Введение Успехи коррекции фолиевого дефицита в профилактике пороков развития плода [1] возрождают исследовательский интерес к оценке эффективности использования и других микронутриентов. Однако, фолаты далеко не единственный микронутриент, дефицит которого приводит к патологии беременности и нарушению формирования плода. В частности, в крупномасштабных долговременных исследованиях проф. А.Е. Цейцеля была убедительно подтверждена более высокая эффективность использования фолиевой кислоты именно в сочетании с другими микронутриентами по сравнению с монотерапией фолиевой кислотой [1]. Следует отметить, что каждый из эссенциальных микронутриентов проявляет широкий спектр специфических физиологических эффектов. В то же время установление этих эффектов происходит в весьма произвольном порядке. Например, кардиопротекторные эффекты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) известны более 30 лет, офтальмопротекторные — более 15 лет, а в акушерстве (страны Европы, Канада) омега-3 ПНЖК используются менее 10 лет. В западных странах активный переход на коррекцию дефицита магния органическими солями магния наметился только в последние 10 лет, хотя доказательные исследования, указывающие на более высокую эффективность и безопасность органических солей, проводятся уже более 25 лет [2]. Эти два микронутриента, омега-3 ПНЖК и магний, особенно важны для поддержания структуры соединительной ткани. Дефицит соединительной ткани (ДСТ), особенно при беременности, ведет к несвоевременной диагностике прогностически важных состояний,

неполноценности профилактических мероприятий, неверному выбору тактики ведения пациентов, что в конечном счете отрицательно сказывается на состоянии здоровья нации. Чрезвычайная важность проблемы состоит в том, что заболевания часто протекают субклинически и своевременно не диагностируются. У этой категории пациентов характер микронутриентной недостаточности весьма специфичен. Роль здорового питания и особенно роль важнейших микронутриентов: витамина Д, витамина А, пиридоксина, магния, меди, марганца, цинка и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для ведения беременных с ДСТ — новый резерв профилактики и лечения этой группы пациентов [3]. Омега-3 ПНЖК и магний являются важнейшими микронутриентами, которые тем не менее весьма часто упускаются из внимания при ведении беременных. Роли магния и омега-3 ПНЖК в поддержании здоровой беременности (и, в частности, для компенсации негативных эффектов ДСТ на течение беременности) трудно переоценить. Например, в кохрановском метаанализе 2010 года систематизированы данные 7 исследований (2689 женщин) по изучению влияния органических солей магния, назначаемых per os на исход беременности и состояние беременной и плода [2]. Пероральный прием цитрата и других органических форм магния до 25-й нед. беременности снижает частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57-0,94) и рождение детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46-0,96) (по сравнению с плацебо). Более того, женщины, принимавшие органический магний внутрь, реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49-0,89) и у них реже наблюдались явления угрозы

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

86

прерывания беременности (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16-0,90) [2]. Включение магния и омега-3 ПНЖК в комплексную программу ведения беременных с ДСТ оказывает позитивное комплексное влияние непосредственно на стенку сосудов, структуру соединительной ткани за счет образования более зрелых коллагеновых фибрилл с оптимальным содержанием коллагена типа III, нормализации процессов воспаления, снижения вазоконстрикции и склонности к тромбообразованию [4, 5]. Рассмотрим чуть более подробно эффекты именно этих двух микронутриентов на такие важные для протекания беременности физиологические процессы как воспаление и вазоконстрикцию. Воспаление. Во время беременности значительно повышается уровень воспаления. У многих беременных буквально с первой недели наблюдается хроническая заложенность носа, обостряются аллергические реакции, часто повышаются биохимические маркеры воспаления (ФНО-альфа, С-реактивный белок, иммуноглобулин Е, ИЛ-1 и др.). Повышение воспаления обусловлено, по меньшей мере, тремя причинами. Во-первых, осуществляется реакция иммунной системы матери на ткани плода. Во-вторых, воспалительный компонент необходим для успешного прикрепления и инвазии трофобласта [6]. В-третьих, активация иммунной системы матери важна и для защиты плода от возможных внутриутробных инфекций: по меньшей мере, 25% всех преждевременных родов обусловлены именно внутриутробными инфекциями [7]. Следует подчеркнуть, что при физиологической беременности, параллельно с активацией процессов воспаления также активируются и процессы физиологического «разрешения»

ГИНЕКОЛОГИЯ

(т.е. окончания) воспаления, которые требуют достаточной обеспеченности омега-3 ПНЖК. При недостатке омега-3 ПНЖК баланс между воспалениемразрешением воспаления нарушается и происходит хронизация воспаления, приводящая к патологии беременности, нарушению развития мозга и зрения у плода. При слабости соединительной ткани значительно чаще регистрируются воспалительно-дистрофические, склеротические изменения плаценты, плодных оболочек и пуповины, а также нарушения созревания плаценты. Наиболее часто отмечаются хаотически расположенные гиповаскуляризованные ворсины хориона, выраженные в различной степени фиброзные перестройки ворсин всех генераций, диссоциированное развитие котиледонов. Разнообразные структурные изменения в последе вызывают снижение функциональной активности плаценты, что и формирует синдром хронической плацентарной недостаточности. Основные формы омега-3 ПНЖК и, прежде всего, эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) метаболизируются до важных сигнальных молекул, эйкозаноидов и докозаноидов, регулируя процессы воспаления, иммунного ответа и передачи сигнала в нервной системе и нейропротективное действие. В частности, образующиеся из ДГК резолвины и нейропротектины предотвращают чрезмерное воспаление, тормозят инфильтрацию лейкоцитов, способствуют элиминации внутриутробной инфекции, ускоряя физиологическое разрешение острого воспаления и обеспечивая возвращение к нормальному тканевому гомеостазу [8]. И омега-3 ПНЖК (особенно в виде ДГК), и магний, снижая воспаление, уровни триглицеридов плазмы и предотвращают атеросклеротические изменения в сосудах [9-11]. Вазоконстрикция. Беременность часто оказывает повышенное стрессорное воздействие на организм будущей матери. Следствием возрастающего постоянного стресса является хроническое повышение уровней катехоламинов (адреналина и норадреналина) в плазме крови. Физиологические воздействия

катехоламинов многообразны: увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение объема выброса крови, повышение артериального давления, гликогенолиз и липолиз. Одним из основных эффектов катехоламинов является вазоконстрикция, снижающая кровообращение в системе «мать-плацентаплод». Вазоконстрикция, безусловно, увеличивает вероятность тромбообразования. Омега-3 ПНЖК характеризуются значительными противовоспалительными и вазодилаторными свойствами в связи с их влиянием на метаболизм простагландинов через каскад арахидоновой кислоты (АРК). ЭПК и ДГК конкурируют с АРК через взаимодействия с циклооксигеназами и липоксигеназами, что не только снижает синтез провоспалительных простаноидов но и одновременно стимулирует синтез простаноидов, способствующих вазодилатации [12]. Влияние магния на вазоконстрикцию обусловлено, по меньшей мере, четырьмя факторами. Во-первых, ионы Mg2+, наряду с другими эссенциальными МЭ, участвуют в регулировании осмотического баланса; проявляют четкие мочегонный и противоотечный эффекты. Во-вторых, магний является природным регулятором сосудистого тонуса, снижая реакцию артерий на воздействие эндогенных вазоконстрикторов: адреналина (через фермент катехол-О-метилтрансферазу, деградирующую катехоламины), альдостерона, вазопрессина, ангиотензина-2. В-третьих, магний противодействует образованию атеросклеротических бляшек, способствует нормализации свертываемости крови, что ведет к увеличению просвета сосуда [10]. В-четвертых, способность к вазоконстрикции зависит не только от мышечного слоя сосудов, но и от строения соединительной ткани. Магний оказывает существенное влияние на структуру и функцию соединительной ткани [11]. Использование препаратов органического магния (препарат Магне В6) имеет положительный эффект на сосудистую динамику [13]. Заметим, что положительное воздействие магния на вазоконстрикцию и артериальное давление связано также с поддержкой магнием функционирова-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

87

ния почек. Нарушения функционирования почек характерны для гестоза — одной из наиболее опасной патологий беременности. Цитрат магния — хорошо растворимая форма органического магния, участвующая в цитратном цикле клеток (цикл Кребса) и являющаяся эффективным средством профилактики образования почечных камней [14, 15]. Несерьезное, скажем так, отношение к нутрициологии вообще, и к проблеме дефицита магния в частности, связано прежде всего с распределением ролей и узкой специализацией. Считается, что «нутрициологией должен заниматься нутрициолог», «беременными — акушер» и т.д. Однако в реальной жизни специальность акушера-гинеколога разносторонняя и включает как минимум элементы терапии, кардиологии и нутрициологии [16-19]. Так как акушер-гинеколог ведет женщину с самых ранних сроков беременности, а в ряде случае с преконцепции, когда профилактические возможности персонализированной коррекции дефицита витаминов и микроэлементов максимальны, ответственность за рекомендации по образу жизни в основном ложится на плечи патронирующего беременную врача. Таким образом, имеющиеся данные фундаментальных и клинических исследований указывают на значительный потенциал использования органических форм магния (таких как цитрат магния) и стандартизированные формы омега-3 ПНЖК (в форме ЭПК, ДГК) при ведении беременных с ДСТ. В настоящей работе подробно рассмотрены три случая беременности у пациенток с ДСТ, у которых применение омега-3 ПНЖК (Омегамама, ДГК:ЭПК 5:1) и магния в форме цитрата (Магне В6 Форте) имело выраженный положительный эффект несмотря на отягощенный акушерский анамнез. Клинические случаи Случай 1. Больная Ш., 30 лет, бухгалтер по специальности, обратилась на прием по поводу угрожающего самопроизвольного выкидыша в сроке 5 недель. Жалобы: на боли в низу живота. Кровянистых выделений нет. Отмечает дискомфорт после приема пищи (вздутие и чувство распирания живота).

ГИНЕКОЛОГИЯ

Анамнез жизни Родилась 2-м ребенком в семье от третьей беременности. У мамы пациентки первая беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в 10-11 недель, послеабортный период протекал без осложнений; вторая беременность закончилась своевременными родами, родился мальчик весом 3500 г, рост 52 см, роды осложнились кровотечением в последовом периоде. В детстве пациентка Ш. часто болела простудными заболеваниями. Росла и развивалась соответственно возрасту. Посещала спортивные секции (художественная гимнастика, плавание). Из заболеваний отмечает нейроциркуляторную дистонию по гипотоническому типу, хронический гастродуоденит, дискинезию желчевыводящих путей, хронический холецистит, реактивный панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный колит, дисбактериоз, варикозное расширение вен нижних конечностей, S-образный сколиоз, остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника, миопию средней степени, диффузное увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Травмы — сотрясение головного мозга в 1994 году; операции — кесарево сечение в 2005 году. Аллергические реакции — хронический аллергический ринит, поливалентная бытовая аллергия. Из гинекологических заболеваний — эрозия шейки матки, хронический аднексит, вторичная аменорея (периодическое отсутствие менструаций в течение 6-7 месяцев), вторичное бесплодие (2 года). По УЗИ в 2009 г. — варикозное расширение вен малого таза. Менструации с 11 лет, нерегулярные, четко по времени установились только после первых родов, длительность 6 дней, через 30 дней, болезненные, умеренные. Имеет место выраженный болевой синдром, периодически — предменструальный синдром (нагрубание и болезненность молочных желез). Брак первый, регистрированный. Половая жизнь с 16 лет, с будущим мужем. Акушерский анамнез Первая беременность — в 2005 г., планированная, желанная, в браке, протекала с явлениями угрозы невынашива-

ния, внутриутробного инфицирования (кальцинаты в головном мозге плода, плацентит, плацентарной недостаточности, ХВГП, закончилась своевременными оперативными родами в 39 нед. Показания к операции были сочетанными: длительное страдание плода (КТГ в динамике: STV 4.5, монотонный ритм, допплерометрия — нарушение гемодинамики 1Б степени) и неготовность организма к родам. Родился мальчик массой 3150 г, рост 51 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Послеродовый период — без осложнений. Магниевая коррекция не проводилась. Коррекция омега-3 ПНЖК не проводилась. У ребенка на 4 сутки было проведено УЗИ головного мозга и обнаружены признаки ВУИ: киста головного мозга, размерами 3 мм. Ребенок переведен на 2-й этап в детское отделение НИИ МиД, где он находился в течение 3 недель. Ребенок в настоящее время состоит на учете у невролога с диагнозом: синдром малых мозговых дисфункций, гипердинамический синдром, неврозоподобные нарушения. В 5-летнем возрасте ребенку проведено ЭКГ — ЭОС расположена горизонтально, ритм синусовый с ЧСС 91 уд/мин; ЭХО-КГ сердца — ПТК с НТК I степени. МАРС (в полости левого желудочка сердца — дополнительная хорда). В 6 лет осмотрен неврологом — диагноз: астено-невротический синдром (05.04.2012). Вторая беременность — настоящая, желанная, в том же браке. С момента планирования рождения второго ребенка, беременность не наступала в течение двух лет. К врачу по поводу бесплодия не обращалась. С ранних сроков гестации имели место явления угрозы невынашивания. Объективно: Общее состояние удовлетворительное, положение активное, настроение ровное. Астенический тип конституции. Кожные покровы чистые. Тургор мягких тканей сохранен. Обращает на себя внимание S-образный сколиоз: левосторонняя грудная и правосторонняя поясничная дуга. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания — 16 в 1 мин. PS=76 уд/мин, ритмичный, удовлетворительных качеств. АД = 100\60 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

88

ясные, ритмичные. Выражен венозный рисунок в лобно-височной области, на передней грудной стенке. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа — пальпируется перешеек. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеков нет. Размеры таза не изменены. Влагалищное исследование: Наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по женскому типу. Влагалище емкое, цианоз слизистой влагалища слабо выражен. Шейка матки отклонена кзади, длиной 3 см, плотная, наружный зев сомкнут. В цервикальном канале незначительное количество прозрачной слизи. Матка увеличена до 5 недель беременности. Придатки не пальпируются. Выделения светлые. Диагноз: беременность 5 недель. Угрожающий выкидыш. ОАГА: хронический аднексит, ремиссия, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие, рубец на матке. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Дискинезия желче-выводящих путей. Хронический холецистит, ремиссия. Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный хронический колит, ремиссия. Дисбактериоз.

S-образный сколиоз. Остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника. Миопия средней степени. Диффузное увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия. Учитывая наличие клинических признаков дисбактериоза и поливалентной аллергии в анамнезе, пациентке решено было назначить Бифидум 791 БАГ (жидкая форма активных бифидобактерий, 1000 млрд бактерий) по 3 мл 1-2 раза в день натощак за 30 мин до еды. Проведено дополнительное обследование. В общем анализе крови — гемоглобин 110 г/л; в общем анализе мочи — ок-

ГИНЕКОЛОГИЯ

салаты+++; в биохимический анализ крови, коагулограмма — без особенностей; обследована на ВУИ (ЦМВ, ВПГ, хламидии, уреаплазмы, микоплазмы) методом ПЦР — результат отрицательный; ЭКГ — вертикальное положение электрической оси сердца, ритм синусовый. Осмотрена специалистами: терапевт — НЦД по гипотоническому типу, хронический гастродуоденит, хронический колит, ДЖВП. Окулист — миопия средней степени обоих глаз. Периферическая хориоретинодистрофия. Отоларинголог — хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия. Кардиолог — проведено ЭХО-КГ, заключение: признаки соединительнотканной дисплазии: пролапс митрального клапана 1-й ст., пролапс трикуспидального клапана с НТК 1 ст. Ложная хорда у верхушки. Сбросов по МПП и МЖП не выявлено. На основании полученных данных дополнительных методов исследования выставлен окончательный диагноз: беременность 9 недель. Угрожающий выкидыш. ОАГА: хронический аднексит, ремиссия, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие, рубец на матке. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Пролапс митрального клапана 1 ст., пролапс трикуспидального клапана с НТК 1 ст. Ложная хорда у верхушки. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический холецистит, ремиссия. Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный хронический колит, ремиссия. Дисбактериоз. S-образный сколиоз. Остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника. Миопия средней степени. Периферическая хориоретинодистрофия. Диффузное увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия. С 5-й по 21-ю нед. беременности был назначен Утрожестан по 1 табл. 2 р/д, Магне В6 Форте по 1 табл. 3 р/д. Препарат органического магния пациентка

принимала постоянно до 37 нед. беременности. Периодически, кратность приема Магне В6 Форте увеличивалась до 4 р/д., в связи с появлением признаков начавшегося самопроизвольного выкидыша в сроке 11 недель, рисков невынашивания, ПН, СЗРП, гестоза, ВУИ в сроки 19, 22, 27, 30 нед. беременности. На протяжении всей беременности принимала жидкий Бифидум 791 БАГ. В 24 и в 31 нед. — ОРВИ с подъемом температуры до 37°С — принимала Арбидол. В 27-28 недель беременности находилась в стационаре дневного пребывания по поводу риска плацентарной недостаточности (утолщение плаценты до 34 мм), риска СЗРП (отставание в развитии плода на 1-1.5 недели — диаметр брюшной полости) по УЗИ; допплерометрия — гемодинамика не изменена. При обследовании: биохимический анализ крови — повышение холестерина в до 7.1 ммоль/л; остальные показатели без особенностей. Со слов женщины, повышение холестерина выявлено впервые, связывает с повышенным аппетитом и избыточным потреблением пищи при беременности. Проведено лечение: курантил (2 мл, внутривенно капельно), но-шпа, хофитол. После лечения контрольное УЗИ в сроке 30-31 неделя, сохраняется риск ПН — толщина плаценты увеличилась до 40 мм. Повторно направлена на консультацию. От приема антибактериальных препаратов женщина отказалась ввиду наличия у пациентки дисбактериоза. Даны рекомендации: продолжить прием хофитола по 2 табл.

3 раза в день на 2 недели, начать прием препарата «Омегамама 9 месяцев» 2 капс. 3 раза в день курсом 1 месяц. Данный препарат содержит докозагексаеновую кислоту (ДГК), обладающую противовоспалительным, спазмолитическим действием, улучшает реологические свойства крови, положительно влияет на липидный обмен. Препарат «Омегамама 9 месяцев» был выбран в связи с тем, что (1) разрешен для применения у беременных в России; (2) характеризуется высокой степени очистки от пестицидов, тяжелых металлов, рыбного запаха и проч., так что имеет специальный европейский сертификат наивысшего фармакологического качества субстанции (Ph/Eur),

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

89

разрешающий использование во время беременности и во время лактации; (3) ПНЖК в препарате «Омегамама» представлены практически полностью в виде ДГК. Соотношение ДГК:ЭПК крайне высоко (7:1), что оптимально и для матери и развивающегося плода. Препарат рекомендован Российским обществом акушеров-гинекологов к употреблению во время беременности «…с целью обеспечить оптимальные условия, зрения, системы иммунитета плода» [20]. В 34-35 недель при контрольном УЗИ размеры плода соответствовали сроку гестации, структуры головного мозга плода не изменены, толщина плаценты 35 мм, доплерометрия — гемодинамика не изменена. На сроке 35-36 недель беременную начали беспокоить боли в низу живота, по поводу чего была госпитализирована в родильный дом. Для исключения несостоятельности рубца на матке проведено УЗИ: плод соответствует сроку гестации, структуры головного мозга плода не изменены, рубец на матке равномерный, васкуляризирован, толщина его 2,3 мм, доплерометрия — гемодинамика не нарушена. По КТГ — STV 10.3.; клинико-лабораторное обследование — болезненность при пальпации в области лонного сочленения; в биохимическом анализе крови отмечено увеличение холестерина до 9,4 ммоль/л. В общем анализе мочи — оксалаты (+). Другие анализы без особенностей. Был поставлен диагноз: Беременность 35-36 недель. ОАГА: хронический аднексит, ремиссия, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие, рубец на матке. Симфизиопатия. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Пролапс митрального клапана 1-й ст., пролапс трикуспидального клапана с НТК 1-й ст. Ложная хорда у верхушки. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический холецистит, ремиссия. Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный хронический колит, ремиссия. Дисбактериоз. S-образный сколиоз. Остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника. Миопия средней степени. Периферическая хорио-ретинодистрофия. Диффузное

ГИНЕКОЛОГИЯ

увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия.

Рисунок 1. Случай 1. УЗИ головного мозга ребенка в возрасте 1 мес. Стрелкой помечена киста в таламокаудальной вырезке слева 9,8-5-3.5 мм

Рисунок 2. Случай 1. УЗИ головного мозга ребенка в динамике (возраст 2 мес., 1 нед.). Патологических изменений не обнаружено

новом порядке, в сроке 38 недель. Родилась девочка, масса — 3480 г, рост — 52 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов, кровопотеря в родах — 700 мл. Послеоперационный период протекал без осложнений. Мама с ребенком выписаны на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии. Клинически состояние ребенка участковым педиатром расценивалось как удовлетворительное. По настойчивой просьбе мамы, учитывая предыдущий анамнез первого ребенка (киста головного мозга), было проведено УЗИ головного мозга (возраст ребенка — 1 мес.). Заключение (в возрасте 1 мес.) — перивентрикулярная ишемия 1-й степени, киста в таламокаудальной вырезке слева 9,8-5-3.5 мм. Осмотрена неврологом, поставлен диагноз: перинатальная постгипоксическая энцефалопатия, церебральная ишемия 1-й ст., субэпиндимальная киста. Назначено лечение амбулаторно: актовегин в\м, стугерон, массаж. Учитывая возможность поступления препаратов к ребенку с молоком, решено вновь назначить пациентке Ш. препарат «Омегамама», обладающий нейропротективным действием, по 2 капс. 3 р\д. Через 3 недели было проведено контрольное УЗИ головного мозга ребенка: киста уменьшилась до размеров 6x3 мм, желудочки не расширены, межполушарная щель 1 мм, паренхима мозга не изменена. Проведен повторный осмотр невролога, диагноз: перинатальное поражение ЦНС, умеренный гипертензивный синдром. Рекомендован прием стугерона, винпоцетина курсом на 3 недели с повторной консультацией после проведенного лечения.

Случай 2. Больная М., 24 года, студентка. Обратилась на консультативный прием в сроке беременности 17 недель после проведенного ультразвукового исследования, где были обнаружены: гипертонус в зоне плацентации, ВУИ (киста сосудистого сплетения головного мозга). Жалобы: не предъявляет. В связи с истончением рубца на матке (2,3 мм), пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в пла-

Анамнез жизни Родилась 2-м ребенком в семье от переношенной беременности (в 42 не-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

90

дели). Вес при рождении 4200 г, рост 51 см. Росла и развивалась соответственно возрасту. Посещала спортивные секции (художественная гимнастика). Из заболеваний: в детстве пиелонефрит, ОРВИ, ветряная оспа, корь, краснуха. Травмы, операции отрицает. Аллергические реакции — не указывает. Менструации с 14 лет, установились сразу, длительностью по 5 дней, через 30 дней, безболезненные, умеренные. Из гинекологических заболеваний — эрозия шейки матки (криодеструкция, 2007). С 2009 г. появились признаки гиперандрогении: гирсутизм, НМФ — задержки менструаций до 2.5 мес, увеличение массы тела, повышенная сальность волос и кожи лица, акне, раздражительность, периодически незначительное повышение АД. С 2009 по 2011 г. — вторичное бесплодие, по поводу чего не обследовалась и не лечилась. Брак первый, регистрированный. Половая жизнь с 16 лет. Наследственность отягощена по онкопатологии, у мамы — рак молочной железы. Акушерский анамнез Первая беременность — в 2006 г., планированная, желанная, в браке. Беременность, роды и послеродовый период протекали без осложнений. В 37 недель беременности родился мальчик массой 3300 г, рост 51 см. Рос и развивался соответственно возрасту. Вторая беременность — настоящая, желанная, в том же браке, наступила спонтанно, через 2 года с момента планирования рождения второго ребенка. К врачу по поводу бесплодия не обращалась. В сроке беременности 11-12 недель — острый бронхит, затяжное течение, с бронхоспастическим синдромом. Лечилась антибактериальными, антигистаминными и бронхолитическими препаратами. После перенесенного острого бронхита в сроке 16-17 недель развилась клиника ВУИ: по УЗИ — киста головного мозга в левом сосудистом сплетении размерами 5.3*3.6*3 мм, гипертонус в зоне плацентации. Осмотрена специалистами: терапевт — острый бронхит, затяжное течение, бронхообструктивный синдром, беременность 12 недель; окулист — мио-

ГИНЕКОЛОГИЯ

пия слабой степени, ЛОР — здорова; стоматолог — полость рта санирована. Объективно: общее состояние удовлетворительное, положение активное, несколько напряжена. Гиперстенический тип конституции. Кожные покровы чистые, имеет место гирсутизм. На коже лица имеются acne vulgaris в незначительном количестве. Тургор мягких тканей сохранен. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания — 16 в 1 мин. PS = 78 уд/мин, ритмичный, удовлетворительных качеств. АД = 120/70 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца ясные, ритмичные. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа — не пальпируется. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеков нет. Размеры таза не изменены. Влагалищное исследование: Наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по смешанному типу. Влагалище емкое, шейка матки отклонена кзади, длиной 3 см, плотная, наружный зев сомкнут. Матка увеличена до 17 недель беременности. Придатки не пальпируются. Выделения светлые. Диагноз: беременность 17 недель. Угрожающий поздний выкидыш. ОАГА: гиперандрогения, НМФ, вторичное бесплодие. ВУИ — киста головного мозга в левом сосудистом сплетении. Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Миопия слабой степени. Пациентке были даны рекомендации: госпитализация в акушерский стационар; начать прием Магне В6 Форте — по 1 табл. 3 р/д; Омегамама 9 месяцев — по 2 кап. 3 р/д; провести ЭХО-КГ. В стационаре было проведено обследование. В общих анализах крови и мочи — без патологических изменений; в биохимическом анализе крови снижение общего белка до 63 г/л, показатель холестерина — 5,8 ммоль/л (верхняя граница нормы), коагулограмма — показатели в пределах нормы; обследована на ВУИ методом ИФА — ЦМВ, ВПГ, хламидии, уреаплазмы, микоплазмы

IgM — отриц.) методом ПЦР — результат отрицательный; ЭКГ — умеренная синусовая тахикардия. Нормограмма. Осмотрена специалистами: иммунолог — рекомендован прием генферона по 250 тыс. ед. 2 раза в сутки в течение 10 дней; генетик — данных за ВПР и болезнь Дауна у плода нет. В акушерском стационаре проведено лечение: курантил 0.025 г 3 раза в день, фолиевая кислота 1 мг по 1 таблетке 2 раза в день; генферон в вышеуказанной дозировке. После проведенного лечения при повторном УЗИ отмечается уменьшение размеров кисты левого сосудистого сплетения (3.2*3 мм). Выписана из стационара в сроке беременности 19-20 недель с рекомендациями: наблюдение в женской консультации, УЗИ 20-21 нед., продолжить прием курантила в той же дозе в течение 2 недель, Магне В6 Форте 1 табл. 3 раза в день, Омегамама 9 месяцев по 2 табл. 3 раза в день. Выполнила Эхо-КГ, обнаружена ложная хорда у верхушки. К кардиологу не обращалась. Согласно рекомендациям проведено УЗИ в сроке 21 неделя: киста головного мозга в левом сосудистом сплетении не визуализируется. В сроке 32 недели находилась на стационарном лечении по поводу гестоза. Обследована, общие анализы крови и мочи, коагулограмма — без изменений. В биохимическом анализе крови — отмечалось снижение холестерина с 5.8 ммоль/л до 4.7 ммоль/л. УЗИ — без патологии. КТГ — STV 6.5, критерии соблюдены к 22-й минуте. Осмотрена терапевтом — артериальная гипертензия, вызванная беременностью. Проведено лечение сульфатом магния, кокарбоксилазой, спазмолитиками, курантилом, эссенциале. Выписана с диагнозом: беременность 34 недели. Сочетанный гестоз (нефропатия I) на фоне ВСД по гипертоническому типу, ожирения I степени. ВУИ. ПН.ХВУГП. В 35-36 недель пациентка вновь поступает на госпитализацию с жалобами на периодические тянущие боли в низу живота. Объективно: общее состояние удовлетворительное, положение активное. Эмоционально лабильна. Кожные покровы чистые, имеется гирсутизм. На

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

91

коже лица — acne vulgaris в незначительном количестве. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания-16 в 1 мин. PS = 78 уд/мин, ритмичный, удовлетворительных качеств. АД = 120/70 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца ясные, ритмичные. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа — не пальпируется. Матка правильной формы, безболезненная во всех отделах, возбудима при осмотре. Предлежит головка, неплотно прижата к входу в малый таз. Сердцебиение плода ясное, ритмичное, до 142 ударов в минуту. ОЖ — 109 см, ВСДМ — 36 см. Воды целы. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеки голеней. Размеры таза не изменены. Влагалищное исследование: наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по смешанному типу. Влагалище емкое, шейка матки по проводной оси таза, укорочена до 1.5 см, мягкая, цервикальный канал свободно проходим для 1 исследующего пальца. Плодный пузырь цел. Предлежит головка, неплотно прижата ко входу в малый таз. Мыс не достигается. Полость малого таза емкая. Выделения слизистые. Диагноз: беременность 35-36 недель. Угрожающие преждевременные роды. Отеки, вызванные беременностью. НЦД по гипертоническому типу. Ожирение I степени. ВУИ. ПН. ХВУГП. ОАГА: гиперандрогения, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие. Ложная хорда у верхушки. Варикозное расширение вен нижних конечностей. При обследовании в лабораторных и инструментальных исследованиях патологии не выявлено. Лечение: спазмолитики, седативные, токолитики, препараты, улучшающие маточноплацентарный кровоток. В 37 недель произошли своевременные роды, осложнившиеся дородовым излитием вод. Продолжительность родов — 3 часа 30 минут (быстрые). Родилась девочка, масса — 3160 г, рост — 51 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Особенности последа — боковое прикрепление пуповины. Общая кровопотеря 160 мл. При гистологическом ис-

ГИНЕКОЛОГИЯ

следовании последа — очаговые петрификаты, стеноз, облитерация сосудов пограничных ворсин. Послеродовый период протекал без осложнений. Выписана домой с ребенком на 5-е сутки.

Рисунок 3. Случай 2. УЗИ головного мозга ребенка в возрасте 27 дней. Стрелками помечена тонкостенная киста в левом сосудистом сплетении 2 мм на стадии рассасывания

прием препарата Омегамама в прежнем режиме. После рождения на 27-е сутки ребенку проведено УЗИ головного мозга: была обнаружена киста в левом сосудистом сплетении 2 мм, с тонкими стенками, на стадии рассасывания. Ребенок осмотрен неврологом, клинически состояние ребенка расценивалось как удовлетворительное. Учитывая наличие кисты головного мозга, было назначено лечение амбулаторно: актовегин внутримышечно № 10, триампур по схеме. При повторном осмотре через месяц — патологии не выявлено, ребенок снят с учета.

Случай 3. Больная В., 31 год, индивидуальный предприниматель, направлена на консультацию в сроке беременности 21 нед. в связи с центральным предлежанием плаценты и обнаружением признаков ВУИ по УЗИ — увеличение левого желудочка до 10 мм (норма — 7.3 мм). Жалоб не предъявляет.

Рисунок 4. Случай 2. УЗИ головного мозга ребенка в динамике (возраст 2 мес.). Патологических изменений не обнаружено

Необходимо отметить, что с 17 недель беременности до родов пациентка принимала Магне В6 Форте по 1 таблетке 3 раза в день, Омегамама — 2 капсулы 3 раза в день. После родов рекомендован

Анамнез жизни Родилась 2-м ребенком в семье от второй переношенной беременности, массой тела 3000 г, рост — 52 см. У мамы пациентки первая беременность закончилась преждевременными родами в 34-35 недель, родилась девочка массой 2750 г, рост 46 см, послеродовый период протекал без осложнений. У отца пациентки имел место врожденный вывих тазобедренного сустава справа. Пациентка В. родилась с врожденным вывихом правого тазобедренного сустава. В детстве часто болела простудными заболеваниями. Росла и развивалась соответственно возрасту. Из заболеваний отмечает ОРЗ, грипп, ангину, нефроптоз справа, пролапс митрального клапана I степени, дискинезию желчевыводящих путей, нейроциркуляторную дистонию по гипотоническому типу, варикозное расширение вен нижних конечностей, S-образный сколиоз. Отмечает периодические, незначительные носовые кровотечения. Травм, операций не было. Из гинекологических заболеваний — хламидиоз пролечен, периодически — дрожжевой кольпит. Менструации с 10 лет, установились сразу, длительность

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

92

5 дней, через 26 дней, болезненные, обильные. После первых родов болевой синдром значительно уменьшился. Брак первый, регистрированный. Половая жизнь с 18 лет в браке. Акушерский анамнез Первая беременность — в 2006 г., планированная, желанная, в браке, протекала с явлениями угрозы невынашивания, с 30 недель — нефропатия I ст., закончилась преждевременными самопроизвольными родами в 34 нед. Роды начались с излития вод. Продолжительность родов — 10 часов 15 минут. Родился мальчик массой 2300 г, рост 46 см. Диагноз при рождении: перинатальное поражение ЦНС, внутричерепная гипертензия, кардиопатия, незаращение овального окна. Врожденный вывих тазобедренного сустава справа с недоразвитием хрящевой ткани, наблюдается у ортопеда по настоящее время. При этой беременности терапия препаратами органического магния и омега-3 ПНЖК не проводилась. В дальнейшем у ребенка была диагностирована ложная хорда у верхушки. В настоящее время ребенку 6 лет — имеет место снижение концентрации внимания, наблюдается у невролога. Вторая беременность — настоящая, желанная, в том же браке. С ранних сроков гестации имели место явления угрозы невынашивания, принимала Магне В6 Форте по 1 таблетке 3 раза в день. В сроке беременности 3 нед. находилась в инфекционном отделении по поводу кишечной инфекции у ребенка. В 4-5 нед.— у пациентки и у ребенка явления ОРВИ, с подъемом температуры до 37,6°С, лечились народными средствами. В 16-17 нед.— ОРВИ, повышение температуры до 38°С, лечение народными средствами. В 21 нед. — по УЗИ признаки ВУИ плода: увеличение левого желудочка мозга до 10 мм. С ранних сроков — периодически оксалатурия (оксалаты ++++). Объективно: общее состояние удовлетворительное, положение активное. Эмоционально лабильна. Кожные покровы чистые. Тургор мягких тканей сохранен. Обращает на себя внимание S-образный сколиоз. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания-18 в 1 мин. PS=78 уд/мин, ритмичный, удо-

ГИНЕКОЛОГИЯ

влетворительных качеств. АД = 90\60 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца ясные, ритмичные. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа не пальпируется. Живот мягкий, безболезненный. Матка в нормальном тонусе, соответствует 21-й неделе беременности. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеков нет. Размеры таза не изменены. Ввиду наличия центрального предлежания плаценты от влагалищного исследования решено воздержаться. Диагноз: беременность 21 нед. ОАГА (преждевременные роды). Центральное предлежание плаценты. ВУИ — увеличение левого желудочка плода. ПН. Пролапс митрального клапана I степени, Н0. Нейро-циркуляторная дистония по гипотоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Дискинезия желче-выводящих путей. Нефроптоз справа. S-образный сколиоз. Дано направление на госпитализацию в родильный дом, рекомендовано увеличить дозу органического магния: Магне В6 Форте по 1 таблетке 4 раза в день, добавить к лечению «Омегамама 9 месяцев» 2 капсулы 3 раза в день. Женщина на госпитализацию не явилась по семейным обстоятельствам, начат прием назначенных препаратов. В 22-23 нед. явления ОРВИ, без температуры, лечилась народными средствами. В 25 нед. появились мажущие кровянистые выделения, была госпитализирована. Со слов женщины, со второй половины беременности периодически беспокоили боли в суставах нижних конечностей, которые снимались увеличением дозы органического магния (Магне В6 Форте до 4 таблеток в день). Обследование. По УЗИ — размеры желудочков не изменены, центральное предлежание плаценты подтвердилось. В общем анализе крови — гемоглобин 108 г/л; в общем анализе мочи — оксалаты++; биохимический анализ крови, коагулограмма — показатели в пределах нормы; обследована на ВУИ (ЦМВ, ВПГ, хламидии, уреаплазмы, микоплазмы) — результат отрицательный; ЭКГ —

синусовая тахикардия, вертикальное положение электрической оси сердца, повышена активность левого желудочка и правого предсердия. Осмотрена специалистами: терапевт — НЦД по гипотоническому типу, ДЖВП. Окулист — здорова. Отоларинголог — вазопатия сосудов носа. Кардиолог — пролапс митрального клапана 1 ст., Н0. В 28-29 нед., вероятно, после перенесенного нелеченного ОРВИ в 22-23 нед., при очередном УЗИ вновь отмечены признаки ВУИ: увеличение правого желудочка мозга плода до 12 мм, правосторонняя каликоэктазия. В этом же сроке — явления симфизиопатии (боли в лонном сочленении). Решено провести 3 сеанса плазмафереза, антибактериальную и иммуномодулирующую терапию, назначены препараты, улучшающие маточно-плацентарный кровоток. После проведенного лечения при контрольном УЗИ головного мозга плода — левый желудочек 9 мм, правый — 14 мм. Решено продолжить прием Магне В6 Форте по 1 таблетке 3 раза в день и «Омегамама 9 месяцев» 2 капс. 3 раза в день (т.е. в той же дозе). При контрольном УЗИ в 34 недели патологических изменений со стороны ЦНС плода не выявлено. При контроле состояния плода в динамике — КТГ и допплерометрия — без нарушений. В сроке беременности 25 недель — повышение сахара крови до 6.5 моль/л, кетонурия. Осмотрена эндокринологом, проведен тест толерантности к глюкозечерез 2 часа глюкоза крови 9.4 ммоль/л, что было расценено как нарушение толерантности к глюкозе. Рекомендована диета. Колебания глюкозы крови 4.3-5.4 ммоль/л. В сроке 35 недель проведен тест толерантности к глюкозе — глюкоза натощак 4.63 ммоль/л, через 2 часа — 7,91 ммоль/л. Коррекция уровня глюкозы проводилась диетой. При обследовании пациентки в динамике до родоразрешения отмечалась нормогликемия; по УЗИ сохраняется центральное предлежание, расхождение лонных костей 6 мм, КТГ, допплер — в пределах нормы. Признаков гестоза в течение беременности не было. Обращало на себя внимание значительное улучшение состояния кожи

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

93

на фоне приема препарата «Омегамама 9 месяцев» — отсутствие акне и повышенной сальности. Пациентка В. была прооперирована в плановом порядке с диагнозом: беременность 38 нед. Центральное предлежание. Симфизит. ОАГА (преждевременные роды). ВУИ, пролечено. Анемия легкой степени. ПН. ХВУГП. Пролапс митрального клапана I степени, Н0. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Дискинезия желчевыводящих путей. Нефроптоз справа. S-образный сколиоз. Родилась девочка, массой 3240 г, рост 50 см, в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале по Апгар 9/9 баллов. Мама с ребенком выписаны домой в удовлетворительном состоянии на 6-е сутки. После выписки из родильного дома через 2 недели ребенок осмотрен неврологом, состояние удовлетворительное. По УЗИ головного мозга — патологии не выявлено. Длительное применение препаратов органического магния и омега-3 ПНЖК позволило пролонгировать беременность до срока доношенной, избежать развития гестоза; способствовало рассасыванию кисты головного мозга ребенка к моменту рождения. Отмечено значительное улучшение состояния кожи. Рисунок 5. Случай 3. УЗИ головного мозга ребенка (возраст 2 нед.). Патологических изменений не обнаружено

Заключение При дефиците соединительной ткани наблюдается выраженная диспропорция

ГИНЕКОЛОГИЯ

между возрастом плода (неделя беременности) и соответствующей этому возрасту зрелостью. В настоящее время, проблема выхаживания незрелых новорожденных чрезвычайно обострилась (в связи с понижением возраста и веса, допустимого для выхаживания новорожденного). Преждевременные роды характеризуются незрелостью соединительной ткани плода, незрелостью органов зрения. Поэтому микронутриенты, способствующие вызреванию соединительной ткани плаценты, плода, имеют первостепенное значение для благополучного исхода беременности. Дефициты более 30 известных на сегодняшний день эссенциальных микронутриентов складываются в определенные «портреты» или «паттерны», соответствующие той или иной патологии беременности. По данным имеющихся фундаментальных и клинических исследований, дефициты потребления омега-3 ПНЖК и магния могут существенно ухудшать прогноз беременности у женщин с ДСТ. Рассматриваемые в настоящей статье случаи обозначают перспективы комплексного нутрициального подхода к ведению беременных с ДСТ. Несмотря на то, что у всех трех пациенток имелся ДСТ, а акушерский анамнез был существенно отягощен, целевое назначение омега-3 ПНЖК в виде ДГК и цитрата магния с пиридоксином позволило в значительной степени скомпенсировать негативные эффекты ДСТ на течение и исход беременности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Цейцель Э.И. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? — Рос. мед. журнал «Акушерство и гинекология». — 2012. — № 21. — С. 1122-1127.

2. Makrides M., Crowther C.A. Mag n e s iu m s uppl e m e nt at i on i n

pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD000937.

3. Грачева О.Н., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани у беременных. — М., Миклош. — 2012. — 173 с.

4. Грачева О.Н., Лисицына Е.Ю., Торшин И.Ю., Громова О.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и дефицит соединительной ткани у женщин репродуктивного возраста. — Акушерство и гинекология. — 2011. — № 3.

5. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. — М.: МЦНМО, 2012. — 768 с.

6. Mor G. Inflammation and pregnancy: the role of toll-like receptors in trophoblastimmune interaction. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:121-128.

7. Romero R., Gotsch F., Pineles B., Kusanovic J.P. Inflammation in pregnancy: its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury.

Nutr Rev. 2007; 65 (12): S194-S202.

8.Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Рудаков К.В. Резолвины и нейропротектины: систематический анализ нейропротективных производных омега-3 ПНЖК. — Неврология и психиатрия им С.С. Корсакова. — 2011. — № 11.

9. Von Schacky C., Angerer P., Kothny W., Theisen K., Mudra H. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999;130(7):554-562.

10. Torshin I.Yu., Gromova O.A. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practice. Nova Science, NY, 2009, ISBN-10: 1-60741-704-9.

11. Торшин И.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. — Рос. мед. журнал. — 2008. — Т. 16, № 4. — С. 230-238.

12. Serhan C.N., Chiang N., Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

94

anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol.

2008;8(5):349-361.

13. Андреев А.В., Громова О.А., Федотова Л.Э., Бурцев Е.М. Влияние препарата Магне В6 на цереброваскулярную реактивность у детей с синдромом дефицита внимания в зависимости от содержания магния в организме. — Клин. фармакология и терапия. — 2000. — № 5. — С. 31-34.

14. Kerr G.R., Lee E.S., Lam M.K., Lorimor R.J., Randall E., Forthofer R.N., Davis M.A., Magnetti S.M. Relationship between dietary and biochemical measures of nutritional status in HANES I data. Am J Clin Nutr. 1982;35(2):294-307.

15. Ettinger B., Pak C.Y., Citron J.T., Thomas C., Adams-Huet B., Vangessel A. Potassium-magnesium citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol. 1997;158(6): 2069-2073.

16. Кошелева Н.Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы ее коррекции. — Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гин. 1999; 1:42-46.

17. Орлова С.В. Распространенность алиментарнозависимых заболеваний в России. Юбилейный выпуск к 10-летию кафедры клинической нутрициологии. — Вестн РУДН. 2009;15-19.

18. Громова О.А., Торшин И.Ю., Авдеева Н.В., Спиричев В.Б. Применение витаминов у беременных в разных странах. — Вопросы перинатологии, акушерства и гинекологии. — 2011. — № 11.

19. Сухих Г.Т., Торшин И.Ю., Громова О.А., Рудаков К.В. Молекулярные механизмы регуляции магнием плацентарных белков. — Рос. вестн. акуш.-гинекол.

— 2008. — 6. — C. 9-16.

20. Серов В.Н. Использование препарата «Омегамама 9 месяцев» при нарушениях процессов регуляции воспаления и тромбофилии у беременных. — Информационное письмо РОАГ (Российского общества акушеров-гинекологов); 08, 2012. — С. 1.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Герхард Лорковски Научно-консультативный отдел компании GL Pharma (GL Pharma CR&D), D-82131 Гаутинг/Мюнхен, Германия

Всасывание в желудочно-кишечном тракте и биологическая активность сериновых и цистеиновых протеаз животного и растительного происхождения: обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз Герхард Лорковски / gerhard.lorkowski@gmx.de Ключевые слова: всасывание в желудочно-кишечном тракте, сериновые и цистеиновые протеазы, протеиназа, активность протеолитических ферментов, антипротеаза, рецепторы, активируемые протеазами.

Резюме: Исследования подтвердили, что пептиды и крупные белковые молекулы проходят через мукозальный барьер желудочно-кишечного тракта. Введенные перорально сериновые и цистеиновые протеазы растительного и животного происхождения также попадают в кровь и лимфу в виде интактных, высокомолекулярных и физиологически активных белковых молекул. Их всасывание может поддерживаться самоусиливающимся парацеллюлярным транспортным механизмом, приводящим к субнаномолярной концентрации временно свободных молекул протеаз или, в комплексе с антипротеазами, к более высоким концентрациям. Данные фармакокинетических исследований показали, что линейная зависимость максимальных концентраций свободных протеаз от дозы не является необычной для протеаз организма при высокой межиндивидуальной вариабельности. После перорального введения комбинаций протеаз между ними нет взаимных влияний, и всасывание имеет необычную кинетику инвазии и выведения, обусловленную низкой скоростью всасывания и почти 100%-ным связыванием белка с антипротеазами. Пероральное применение протеаз приводит к повышению протеолитической активности сыворотки и повышению концентраций соответствующих антипротеаз в плазме. Их биологическая активность определяется их протеолитической активностью как свободных протеаз в отношении растворимых пептидов/белков или поверхностных рецепторов клеток (например, рецепторов, активируемых протеазами) и их активностью в форме комплекса, образованного со специфическими и/или неспецифическими антипротеазами. Комплексы с антипротеазами, во время иммунной реакции и травм часто нагруженные различными цитокинами, выводятся из жидкостей и тканей организма путем опосредованного рецепторами эндоцитоза в гепатоцитах и/или клетках крови. Пероральное введение таблеток с кишечнорастворимым покрытием, содержащих протеолитические ферменты растительного и животного происхождения, может быть безопасным методом стабилизации, положительного влияния или усиления физиологических и иммунологических процессов во время процессов, связанных с заболеваниями, и у здоровых потребителей.

Gerhard Lorkowski GL Pharma Consulting Research & Development (GL Pharma CR&D), D-82131 Gauting/Munich, Germany

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

95

ГИНЕКОЛОГИЯ

Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption of serine and cysteine proteases Gerhard Lorkowski / gerhard.lorkowski@gmx.de Keywords: Gastrointestinal absorption, serine and cysteine protease, proteinase, proteolytic enzyme activity, antiprotease, protease activated receptors.

Abstract: research has confirmed that peptides and larger protein molecules pass through the mucosal barrier of the gastrointestinal tract. Orally administered serine and cysteine proteases of plant and animal origin also reach blood and lymph as intact, high molecular weight and physiologically active protein molecules. Their absorption may be supported by a self-enhanced paracellular transport mechanism resulting in sub-nanomolar concentration of transiently free protease molecules or, in a complex with anti-proteases, at higher concentrations. Data from pharmacokinetic investigations reveals dose linearity for maximum plasma levels of free proteases not unusual for body proteases and a high inter-individual variability. There is no interference with each other after oral administration of protease combinations, and absorption follows an unusual invasion and elimination kinetic due to slow velocity of absorption and a fast 100% protein binding to anti-proteases. Oral application of proteases leads to increased proteolytic serum activity and increased plasma concentrations of the corresponding anti-proteases. Their biological activity is determined by their proteolytic activity as free proteases on soluble peptides/proteins or cell surface receptors (e.g. protease activated receptors) and their activity in the complex formed with their specific and/or unspecific antiproteases.

The anti-protease-complexes, during immune reaction and injuries often loaded with different cytokines, are cleared from body fluids and tissue by receptor mediated endocytosis on hepatocytes and/or blood cells. Oral administration of enteric coated tablets containing proteolytic enzymes of plant and animal origin may be a safe method to stabilize, positively influence or enhance physiological and immunological processes during disease processes and in healthy consumers.

Введение Отдельные перорально назначаемые протеолитические ферменты растительного и животного происхождения широко используют в качестве лекарственных средств для лечения различных нарушений пищеварения, всасывания и функции поджелудочной железы. Исторически панкреатические ферменты свиней и коров были предпочтительной формой супплементации при экзокринной панкреатической недостаточности. Растительные ферменты, такие как бромелаин из ананаса, также служат эффективными средствами, способствующими пищеварению за счет расщепления белков [1]. Комбинации протеолитических ферментов для перорального введения, часто дополненные рутозидом, широко используют для альтернативного или дополнительного лечения различных бо-

лезненных состояний, таких как острая или послеоперационная травма, флебит, ревматоидный артрит или остеоартрит, а также в качестве вспомогательной терапии при лечении рака [2, 3]. Термины «протеолитические ферменты», «протеазы» и «протеиназы» часто используют как синонимы, а лекарственное лечение часто описывают как системную энзимотерапию, которая способствует активации всасывания в желудочнокишечном тракте за счет распределения в жидкостях организма. В Соединенных Штатах и в Европе на рынке имеются различные препараты протеолитических ферментов. Их рыночный статус различен и варьирует от рецептурных до безрецептурных препаратов или пищевых добавок. Их продают либо в виде препаратов отдельных протеолитических ферментов или в виде комбинаций различных протеаз

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

96

растительного и/или животного происхождения. На рынке имеются также комбинации с витаминами и другими пищевыми добавками, такими как олигомерные проантоцианидины (OPC), кверцетин или селен. Чаще всего используют растительные цистеиновые протеазы бромелаин и папаин и животные сериновые протеазы трипсин и химотрипсин. Некоторые препараты дополнены панкреатином, амилазой, липазой и/или рутозидом — флавоноидом, который способен нейтрализовать радикалы и оказывать иммунологические эффекты [4, 5]. Комбинации протеолитических ферментов обычно выпускают в виде таблеток с кишечнорастворимым покрытием для перорального применения с дозами, варьирующими от 1 до 200 мг в таблетке. Количество протеаз, содержащееся в препарате, описывается

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Обзор активных ингредиентов, использованных в трех различных продаваемых на рынке РФ препаратах Вещество

Вобэнзим

Флогэнзим

Вобэ-Мугос Е

Бромелаин

225 F.I.P.-Ед.

450 F.I.P.-Ед.

–

Папаин

90 F.I.P.-Ед.

–

100 мг

Трипсин

360 F.I.P.-Ед.

1440 F.I.P.-Ед.

40 мг

Химотрипсин

300 F.I.P.-Ед.

–

40 мг

Панкреатин

345 P.E.P.-Ед.

–

–

Амилаза

50 F.I.P.-Ед.

–

–

Липаза

34 F.I.P.-Ед.

–

–

Рутозид

50 мг

100 мг

–

их F.I.P.-активностью (F.I.P. — единицы Международной фармацевтической ассоциации). Одна F.I.P.-единица — это количество фермента, которое способно преобразовать 1 мкмоль субстрата за 1 минуту в стандартных условиях. Благодаря кишечнорастворимому покрытию снижается расщепление структуры белка до отдельных аминокислот или пептидов в кислой среде желудка. Вообще, наиболее благоприятные условия для всасывания протеаз из желудочнокишечного тракта могут создаваться в тонком кишечнике. В таблице 1 приведены характеристики трех типичных представителей комбинаций протеолитических ферментов. В целом у протеаз мало побочных эффектов. Осложнения обычно возникают из-за слишком большой дозы или аллергической реакции на вещества, полученные от коров или свиней, папайи или ананаса. В случае слишком большой дозы возможно временное расстройство деятельности желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения реакций гиперчувствительности необходимо до начала применения убедиться в том, что у пациента нет аллергии на данный источник протеаз. Гиперурикозурия (избыточное содержание мочевой кислоты в моче) и гиперурикемия (избыточное содержание мочевой кислоты в крови) связаны с исключительно высокими дозами экзогенных панкреатических ферментов [6]. Отсутствие нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами и значительных побочных эффектов, а также общие аспекты безо-

пасности делают комбинации протеолитических ферментов для перорального применения интересным средством для лечения острых и хронических воспалительных процессов. Тем не менее биологические основы и механизм(ы) действия мало изучены и далеки от полного понимания. Кроме того, клинические исследования, выполненные за последние сто лет, не всегда были доведены до конца с клинически релевантными и статистически значимыми результатами. Частыми причинами этого являлись недостаточное количество пациентов и организационные и прочие недостатки, например — лишь слабая или умеренная активность болезни при включении пациентов в исследование. Поскольку существуют также сомнения в возможности всасывания крупных белковых молекул вообще или, по меньшей мере, в достаточном количестве, и отсутствуют данные о распределении в тканях, клинически значимые системные эффекты при лечении болезней признают с трудом. Тем не менее комплексы протеаз с их соответствующими антипротеазами (часто в виде белков острой фазы у животных) [7], а также специфическое протеолитическое действие протеаз на специфические рецепторы (например, активируемые протеазами рецепторы, PAR) в желудочно-кишечном тракте [8] и при условии того, что они всосались, в жидкостях организма могут играть большую роль во многих регуляторных процессах у людей [9, 10]. Таким образом, клинические эффекты и преимущества по-прежнему являются предметом обсуждения, а клинические и фармако-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

97

логические эффекты требуют дальнейшего исследования. В данной статье обобщены имеющиеся данные о всасывании протеаз в желудочно-кишечном тракте после перорального введения и объясняется механизм всасывания. Обобщены фармакокинетические данные и некоторые необычные свойства фармакокинетики и безопасности протеаз. Представлены доказательства абсорбции в виде интактных и биологически активных молекул и показано, что концентрация в крови достаточно высока для того, чтобы они могли вызывать различные биологические эффекты либо за счет присущих им различных характеристик протеолитического расщепления белков и определенных поверхностных рецепторов, либо за счет их связывания со специфическими (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин) или неспецифическими антипротеазами (α2-макроглобулин). Всасывание макромолекул в желудочно-кишечном тракте В настоящее время сомнения о всасывании в желудочно-кишечном тракте крупных пептидов и белков часто основаны на мнении, что разложение макромолекул, таких как крахмал, жирные кислоты и белки, содержащиеся в пищевых продуктах, является важным для процессов всасывания в желудочнокишечном тракте. Такое мнение обусловлено несколькими причинами. Вопервых, панкреатические и кишечные протеазы или пептидазы продуцируют свободные аминокислоты в просвете

ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 1. Схематическое изображение механизмов всасывания аминокислот, пептидов и белковых молекул в желудочно-кишечном тракте Обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз Всасывание аминокислот, пептидов и высокомолекулярных белков

Неперевариваемые пептиды и белки Аминокислоты, пептиды, белки Плотный контакт М-клетка

Активный транспорт, опосредованный переносчиком

Клетка цилиндрического эпителия

Захват М-клетками и инкорпорация фагоцитами

кишечника. Их активность приводит к измерению растущей концентрации свободных аминокислот в крови после потребления белка. Во-вторых, определение характеристик систем переносчиков аминокислот в мембране щеточной каемки тонкого кишечника дополнительно отвлекает внимание от возможности проникновения в организм других форм, кроме аминокислот, в процессе ассимиляции белка. В-третьих, существовали значительные методологические трудности при определении количеств интактных пептидов и белков, проходящих через желудочно-кишечный тракт в неодинаковых физиологических условиях. К этим трудностям относились обеспечение достаточной специфичности аналитических методов, преодоление отсутствия методов оценки, выведение из тканей или гидролиз до и во время отбора и обработки образцов [11-13]. Всасывание пептидов и белков Ранние исследования всасывания высокомолекулярных белков обычно проводили посредством перорального введения белков с радиоактивными мет-

Эндоцитоз клетками цилиндрического эпителия

ПарацелТранспорт люлярчерез щели ный (персорбция) транспорт

ками животным. Этот метод не нарушает ферментативную активность протеаз, а выделение меченого материала для использования с помощью кишечных трубок у наркотизированных животных осуществляется очень легко. Измеряли только радиоактивность, и, как показано в работе Skogh [14], определенные скорости всасывания являлись слишком высокими. Это обусловлено отщеплением йода от молекулы белка кишечными дейодиназами или диссоциацией при изменении значения рН. Эти результаты были подтверждены Bohe et al. [15] для катионного трипсина человека, введенного в двенадцатиперстную кишку девяти здоровых людей, и предварительно обработанного «холодным», т.е. нерадиоактивным, йодом. Было показано, что выделенная радиоактивность в плазме, охарактеризованная с использованием диализа и гель-фильтрации, находится в форме свободного йода131. Кроме того, было показано, что предварительная обработка «холодным» йодом предотвращала связывание изотопа с циркулирующими белками плазмы и что после внутрижелудочного введения радиоактивные маркеры удалялись,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

98

в частности в образцах, содержавших ферменты, адсорбировались (например, в щитовидной железе) или связывались с белками крови. Последний аспект характерен и для обсуждаемых протеолитических ферментов, поскольку их свободные формы физиологически связаны со специфическими (α1-антихимотрипсин, α1-антитрипсин) или неспецифическими (α2-макроглобулин) антипротеазами [16, 10]. Это является физиологической необходимостью, поскольку свободные нерегулируемые протеазы, проявляющие присущую им протеолитическую активность в течение длительного времени, могли бы разрушать биологический материал в жидкостях организма после всасывания. Как показано ниже, эту протеолитическую активность можно также использовать для подтверждения и количественного определения всасывания через желудочно-кишечный барьер в кровь или лимфу. С развитием новых экспериментальных методик, кроме радиоактивных меток, количество доказательств всасывания интактных белков через желудочно-кишечный барьер возрастало. Новыми подходами являлись: (i) обнаружение иммунореактивных или одновременно ферментативно и иммунологически активных специфических белков в жидкостях организма; (ii) обнаружение антител к специфическим пищевым белкам в жидкостях организма после потребления; (iii) эксперименты на животных in vitro с целью исследования транспорта с помощью таких специфических методик, как твердофазный иммуноферментный анализ с определением размера молекул с помощью гельфильтрационной хроматографии; и (iv) цитохимическая и, предпочтительно, иммуноцитохимическая визуализация in vitro макромолекул после введения в просвет кишечника, предпочтительно — in vivo. Два последних подхода дали также доказательства определенных путей и механизмов транспорта с указанием на использование эндоцитотических трансцеллюлярных процессов. Хотя у каждого из этих подходов имелись довольно значительные ограничения, тот факт, что все подходы привели к одному и тому же выводу (а именно,

ГИНЕКОЛОГИЯ

о транспорте малых, но потенциально биологически значимых количеств биологически активных макромолекул), значительно повысил достоверность этого вывода [13]. Иммунологическими исследованиями, подтвердившими всасывание недеградированных пищевых белков у здоровых людей, являются исследования β-лактоглобулина человека, выполненные Jakobsson et al. [17], овальбумина, выполненные Husby et al.

[18], сывороточного альбумина, беталактоглобулина и овальбумина коров, выполненные Paganelli and Levinsky [19], и пероксидазы хрена [20]. Однако большая часть экспериментальных исследований транспорта макромолекул была выполнена на кишечнике животных.

Bockmann and Winbom [21] с помощью электронной микроскопии визуализировали внутриклеточные везикулы, содержащие абсорбированный ферритин, в тонком кишечнике хомяка, а Walker and Isselbacher [22] — везикулы, содержащие пероксидазу хрена. Исследования всасывания белков через биоптаты тонкого кишечника человека, хотя и полученные, как правило, от детей или из изначально аномального (например, с недостаточным питанием) кишечника, дали в целом сходную информацию (например, [20], [23] и другие ссылки в [12]). Поэтому нет причин подозревать большие внутривидовые различия в поведении интактных белков в желудочно-кишечном тракте. В экспериментах на животных, обычно на крысах, были получены сходные сведения относительно всасывания интактных (или не полностью расщепленных) пептидов: как и в случае крупных белковых молекул, существовало твердое убеждение, что пептиды полностью гидролизуются перед абсорбцией. Эта догма также должна быть пересмотрена с учетом транспорта небольших, но значимых количеств интактных биологически активных пептидов. Механизмы их транскишечного транспорта в настоящее время установлены (например, [11, 12]), как описано ниже. Например, у крыс могут быть абсорбированы биологически эффективные количества рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона [24, 25], у животных и у че-

ловека — вазопрессина и его аналогов [26-30], и у человека зарегистрированы ответы на пероральное введение рилизинг-фактора тиреотропина [31]. За последние сорок лет взгляд на всасывание высокомолекулярных молекул (например, белков и пептидов) через желудочно-кишечный барьер полностью изменился. Сейчас бесспорно принято, что значимые (хотя и небольшие) количества макромолекул могут быть абсорбированы в интактной и биологически активной форме [13]. Кроме того, тот факт, что реальные механизмы транспорта вполне определенно установлены, дополнительно подтверждает такой вывод. Исследования, проведенные за последние 30 лет, позволили составить схему моделей всасывания, приведенную на рисунке 1. Белки расщепляются многочисленными гидролазами, связанными с мембранами клеток цилиндрического эпителия, и секретируются в просвет кишечника. Специфические молекулы-переносчики транспортируют аминокислоты, пептиды и мелкие белки. В противоположность этому, белки захватываются М-клетками, присутствующими в ассоциированной с фолликулами оболочке пейеровых бляшек, или, посредством эндоцитоза, клетками цилиндрического эпителия. Захват белков посредством диффузии через межклеточные пространства может поддерживаться собственной протеолитической активностью введенных протеза за счет растворения плотных контактов или за счет процессов реорганизации эпителиального слоя (персорбция). Подробная информация о морфологических и функциональных аспектах всасывания в желудочно-кишечном тракте выходит за рамки данного обзора и приведена в других источниках. Всасывание протеаз В связи с продолжающимися попытками охарактеризовать абсорбцию макромолекул опубликованы и первые результаты по всасыванию протеаз. Как описано, первые исследования всасывания протеаз также были выполнены посредством перорального введения материала с радиоактивной меткой животным при тех же проблемах, связанных с

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

99

количественными измерениями. Другим использованным методом являлось количественное определение в плазме посредством измерения собственной эстеразной активности протеаз в отношении специфических субстратов, например, N-бензоил-L-аргинина этилового эфира (ВАЕЕ) как субстрата для трипсина и N-ацетил-L-тирозина этилового эфира (АТЕЕ) как субстрата для химотрипсина, а также гемоглобина для определения общей протеолитической активности [32-34]. Накоплены доказательства того, что всасывание в кишечнике регулируется несколькими факторами, более важными, чем размер молекул. Хотя многие мелкие молекулы не всасываются (например, сукцинилсульфатиазол, слабительные изатиновой группы), ферритин с молекулярной массой 500 000, по-видимому, всасывается [35]. Martin и соавторы описали всасывание трипсина, меченого I131, из полости рта и кишечника экспериментальных животных [36, 37], а Miller [38] описал сходные исследования, выполненные с участием людей.

Bogner и соавторы получили сходные результаты с меченым I131 трипсином у крыс и с меченым I131 химотрипсином у человека [39]. Kabacoff и соавторы обнаружили активность ATEE в крови кроликов после внутрикишечного или ректального введения химотрипсина [40]. С использованием того же метода Avakian продемонстрировал всасывание химотрипсина, введенного перорально, у человека [41]. Такой же вывод был сделан Kabacoff (ссылка из работы Bodi [42]) на основании сравнительных исследований пероральной и парентеральной токсичности для мышей. В 1964 г.

Megel et al. [43] разработали чувствительный метод обнаружения трипсиноподобной активности в плазме крыс. Для начала они смогли определить, что минимальная эффективная доза введенного перорально трипсина, равная 500 мг/кг, значимо увеличивала содержание трипсина в плазме крыс [43]. Первые исследования на изолированном кишечнике крыс были начаты в 1972 г., когда Faudemay et al. [44] исследовали транспорт трипсина через стенку кишечника с использованием образцов изолированной тощей и под-

ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 2. Радиоактивность (в процентах от введенной дозы) в сыворотке крыс после перорального введения ферментов с радиоактивной меткой (согласно [50])

Обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз Радиоактивность в лимфе и сыворотке крыс

% от введенной дозы

Примерно 40 можно бы трихлоруксусн Электрофорет показал один радиоактивно плазмы при массе, равн дальтон. Э основной молекулярной бромелаиново соответствует массе очищен Через 1 час в этот пик со процента от в

Рисунок 3. Радиохроматография крови и лимфы крыс после введения бромелаина с радиоактивной меткой в двенадцатиперстную кишку. Фракция I соответствует бромелаину с высокой молекулярной массой, а фракция II — низкомолекулярным фрагментам (В) (имп/мин = импульс в минуту; мл = миллилитр) (согласно [50])

Радиоактивность [имп/мин]

Фракция I

Фракция II

[мл]

Лимфа

Сыворотка

вздошной кишки. Кишечник заполняли раствором трипсина и инкубировали в буферном растворе. Отбирали аликвоты акцепторного буфера (серозной

жидкости) и определяли активность трипсина посредством ферментативной реакции. Трипсин был обнаружен во внешней среде в количествах, увеличивавшихся с течением времени. Детальные исследования биодоступности при пероральном введении химотрипсина были проведены Moriya et al. в 1967 г. [45]. Химотрипсин, меченный радиоактивным йодом, вводили в кишечник крысы и определяли распределение в тканях. В качестве контроля использовали йодид калия, меченый I131 радиоактивным йодом, который давал другое распределение радиоактивности. Кроме того, было доказано наличие радиоактивности, связанной с белком, а также стабильность химотрипсина после инкубации с кишечными соками и повышенная эстеразная активность сыворотки. Всасывание растительной гидролазы бромелаина (Ananas comosus) было показано Miller and Opher в 1964 г. [46]. Они продемонстрировали повышенную способность сыворотки крови к расщеплению казеина после перорального введения таблеток бромелаина с кишечнорастворимым покрытием. Биодоступность бромелаина была детально исследована White et al. в 1988 г. [47].

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

100

После перорального введения крысам были измерены общая радиоактивность плазмы, содержание осаждаемых TCA соединений I125 и профиль молекулярных масс I125-белков. Максимальная концентрация, эквивалентная 270 нг/мл бромелаина, была обнаружена через 1 час после введения. Примерно 40% I125 в плазме можно было осадить трихлоруксусной кислотой. Электрофоретический анализ показал один большой пик радиоактивности в пробах плазмы при молекулярной массе, равной 26-32.000 дальтон. Это идентично основной фракции молекулярной массы в бромелаиновой смеси и соответствует молекулярной массе очищенного фермента. Через 1 час в пробе плазмы этот пик содержал 0,003 процента от введенной дозы в одном миллилитре. В противоположность этому Seifert [48], вводивший I125-бромелаин интрадуоденально и отбиравший аликвоты крови и плазмы в течение шестичасового периода, определил всасывание бромелаина, равное примерно 50% от введенной дозы через 6 часов (рис. 2). Пробы разделяли посредством радиохроматографии на меченые белки с высокой и низкой молекулярной массой (рис. 3). Примерно 80% радиоактивности было обнаружено в высокомолекулярной фракции, и ее целостность была подтверждена с использованием методики двойной диффузии в агаре по Ouchterlony. Расчетное общее количество абсорбированного бромелаина составило примерно 40% от введенной дозы. Распределение радиоактивности в различных органах крысы показано в таблице 2. За исключением высокой радиоактивности в почках и щитовидной железе, она остается низкой и равной примерно 1% от введенной дозы на грамм массы органа. В почках было обнаружено 0,4%, а в щитовидной железе — даже 3,6% от исходно введенной дозы на грамм массы органа. В последующих исследованиях протеаз использовали материал, меченный йодом-125 [49]. После очистки протеазы амилазу, трипсин, химотрипсин, папаин и панкреатин вводили в кишечные трубки наркотизированных крыс. В моменты времени, указанные на рисунке 4, брали

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 2. Радиоактивность I125 в различных компартментах кишечника крыс, показатель всасывания и распределение в различных органах через 6 часов после интрадуоденального введения 7,6 мг бромелаина [48] Орган

% от введенной дозы

Тонкий кишечник

49,6±4,25

Толстый кишечник

0,84±0,26

Показатель всасывания

49,6±4,4

Легкое

0,14±0,025

Печень

0,10±0,015

Селезенка

0,11±0,017

Почка

0,42±0,244

Мышца

0,10±0,018

Кожа

0,16±0,032

Щитовидная железа

3,62±0,561

(Среднее из n=10; ± стандартное отклонение) образцы крови и измеряли радиоактивность в течение 6 часов. С помощью радиохроматографии и иммунологических методов было подтверждено, что протеазы качественно всасываются в высокомолекулярной форме. Как показано на рисунке, повышение радиоактивности крови было обнаружено у всех животных. С целью стандартизации результаты представлены в виде процентов от введенной дозы. Панкреатин всасывался наиболее легко, за ним следовали трипсин и химотрипсин. Амилаза также легко всасывалась, но всасывание папаина было менее эффективным. Измерения радиоактивности при дренаже лимфы в течение шести часов после введения показали одинаковое содержание в лимфе некоторых ферментов и немного более высокие содержания других ферментов (данные не показаны). Меченый материал в пробах крови и лимфы был осаждаемым после добавления специфических антител к протеазам за счет формирования соответствующих комплексов «антигенантитело» (тест с двойной диффузией в агаровом геле) [49]. Высокомолекулярный материал также был обнаружен после разделения посредством гельфильтрации в Sephadex G20. Количество высокомолекулярного материала

соответствовало 77% амилазы, 37% химотрипсина, 50% панкреатина, 24% папаина и 54% трипсина в сыворотке. Расчетный показатель всасывания высокомолекулярных протеаз из исходно введенного материала составил примерно 45% для амилазы, 14-21% для химотрипсина, 18-20% для панкреатина, 6-15% для папаина и 26-34% для трипсина, как показано в таблице 3. Однако следует понимать, что в этом случае радиоактивный участок меченых молекул может быть отделен в процессе всасывания. Результаты измерения радиоактивности могут быть количественно неверными. Присутствие высокомолекулярного бромелаина, по-видимому, полноразмерного иммунореактивного бромелаина, было подтверждено в пробах крови человека после перорального введения [51, 52]. Пробы плазмы добровольцев были взяты в момент максимальной концентрации после перорального приема и были осаждены посредством иммунной реакции с соответствующими антителами. Иммунные комплексы были аффинно очищены с помощью связанных с сефарозой антител козы к IgG кролика и диссоциированы с помощью натрия додецилсульфата (SDS) и дитиотреитола (DTT). После разделения белков плазмы с помощью гель-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

101

электрофореза в присутствии SDS полосы белков были перенесены с геля на ПВДФ-мембрану. Мембрана была последовательно инкубирована с биотинилированными антителами к бромелаину и со связанной с экстравидином щелочной фосфатазой. Цветная реакция, катализируемая связанной с авидином щелочной фосфатазой, выявила полосу белка, соответствующую молекулярной массе 24 кДа (рис. 5, линии 3-5). Это значение соответствует полноразмерной молекуле бромелаина (линия 6). В плазме контрольных испытуемых, не получавших бромелаина, эта белковая полоса не обнаружена (линия 2). Следующим вопросом, на который нужно было ответить, являлся вопрос: могут ли протеазы сохранять свою исходную активность после всасывания и можно ли измерить эту активность. Активность амилазы не была обнаружена в сыворотке, но амилазу можно обнаружить по ее активности в лимфе исследованных животных [52]. Поскольку активность пероксидазы хрена также была обнаружена в сыворотке [13], эти два примера обеспечивают достаточное доказательство того, что белки могут всасываться в виде физиологически интактных молекул. Предполагается, что количество свободных протеаз мало в жидкостях организма из-за их связывания со специфическими или неспецифическими антипротеазами. Для подтверждения этого связывания радиоактивный (I125) бромелаин инкубировали с цитратной кровью человека. Пробу, содержащую радиоактивный бромелаин, подвергали высокоэффективной гельпроникающей хроматографии. Отдельные фракции исследовали с помощью слитного ракетного иммуноэлектрофореза (рис. 6В) на слое агара, который содержал антитела к α2-макроглобулину, α1-антитрипсин и α1-антихимотрипсин. Затем гель экспонировали на фотопленку (рис.

6А). Большая часть радиоактивности была связана с линией преципитации α2-макроглобулина и в меньшей степени — с линией α1-антихимотрипсина [51]. Таким образом, мы можем сделать вывод, что протеолитические ферменты всасываются как интактные молекулы

ГИНЕКОЛОГИЯ

% от перорально введенной дозы [%]

Рисунок 4. Радиоактивность (процент от введенной дозы/грамм крови) в сыворотке крыс после перорального введения меченых I123 протеаз [50]

Время [часы] панкреатин

амилаза

трипсин

папаин

химотрипсин

с высокой молекулярной массой, сохраняя свою активность как свободных протеаз или комплексов с антипротеазами. Фармакокинетика протеолитических ферментов Для фармакокинетических исследований было необходимо разработать тестсистему для идентификации интактных, активных молекул протеаз в плазме здоровых добровольцев после перорального приема [51, 52]. На основании

предыдущего опыта предполагалось, что количество молекул, подлежащих оценке в плазме, мало. Поэтому перорально необходимо принимать достаточные количества протеолитических ферментов, и необходим низкий уровень обнаружения. Для начала определения фармакокинетических параметров перорально вводимых протеолитических ферментов у человека был выбран бромелаин. Первая стратегия, в которой 2 основные очищенные фракции оригинального покупного бромелаина использовали для повышения уровня антител у кролика с использованием исследуемого иммунизационного коктейля и графиков введения антигена, оказалась неудачной в связи с тем, что чувствительность (0,2 нг/лунку) была слишком низкой для обнаружения малых количеств бромелаина в плазме добровольцев после перорального приема. В следующем разработанном методе использовали метод неконкурентного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с одновидовым антителом. Получали два антитела кролика к различным эпитопам бромелаина и одно из них биотинилировали. Первое антитело абсорбировали на поверхность лунки, инкубировали с пробами плаз-

Рисунок 5. Прису тствие полноразмерного бромелаина в плазме людей после перорального приема таблеток с кишечнорастворимым покрытием здоровыми добровольцами-мужчинами (рисунок 12 в работе [51])

мы, содержащими бромелаин, после чего инкубировали со вторым биотинилированным антителом. Этот метод позволил достичь предела обнаружения, равного примерно 100 пг/мл, и диапазона линейности от 20 до 2000 пг/анализ. Не было обнаружено взаимодействия с белками плазмы, и разброс межанализной вариации составил от 95% до 103%. Это антитело использовали для подтверждения присутствия полноразмерного бромелаина в плазме (рис. 5). Наилучшим методом для решения проблемы определения низких концен-

Таблица 3. Количественный анализ всасывания протеаз из кишечника крыс в сыворотку и лимфу [49] Высокомолекулярная Общий Общий Низкомолекучасть (%) Высокомолекулярная показатель показатель лярная часть часть (%) всасывания всасывания (мг) (мг) (%)* Сыворотка Лимфа

Протеаза

Введенное количество протеазы (мг)

Амилаза

10

59

5,9

77,1

73,7

4,35-4,55

43,5-45,5

Химотрипсин

5

38,1

1,91

37,3

57,3**

0,71-1,09

14.2-21,9

Панкреатин

2,25

36,6

0,82

50,3

55,7

0,41-0,46

18,4-20,3

Папаин

5

26

1,3

24,1

60,6**

0,31-0,79

6,27-15,8

Трипсин

5

49,6

2,48

54,2

68,7**

1,34-1,7

26,9-34,1

* Общий показатель всасывания был рассчитан как разность между радиоактивностью, введенной перорально, и долей остаточной радиоактивности в кишечнике без дифференциации на высокомолекулярный или низкомолекулярный материал ** Из-за различий между концентрациями высокомолекулярных протеаз в сыворотке и лимфе рассчитанное общее количество абсорбированного высокомолекулярного материала меньше

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

102

ГИНЕКОЛОГИЯ

траций свободных протеаз в сыворотке добровольцев являлось измерение собственной протеолитической активности бромелаина [53] методом «захвата» антител. Бромелаин вначале обогащали с использованием антитела для концентрирования фермента из плазмы добровольцев и выбирали специфический, чувствительный флуорогенный субстрат. Пробы плазмы вначале инкубировали в лунках, предварительно покрытых антителами. Это обеспечивало возможность «захвата» бромелаина антителом, связанным с планшетом, что способствовало последующему измерению протеолитической активности. Использовали специфический флуорогенный субстрат — Z-Arg-кумарин. Ферментативный гидролиз этого нефлуоресцирующего соединения приводит к образованию интенсивно флуоресцирующего кумарина. При сочетании двух методов удалось получить практический предел обнаружения, равный 1 нг бромелаина в 1 мл плазмы. Рандомизированное контролируемое двойное слепое фармакокинетическое клиническое исследование было выпол-

нено с участием 19 здоровых мужчин белой расы в возрасте 18-45 лет. Пятнадцать добровольцев получали таблетки с кишечнорастворимой пленочной оболочкой, каждая из которых содержала 200 мг бромелаина. Четыре добровольца получали таблетки плацебо. В первый день клинического исследования по 3 таблетки было принято в 08.00 (нулевое время исследования), 11.00, 14.00, 17.00 и 20.00, затем 5 таблеток в 23.00. Такая же схема использовалась на следующий день. На третий день было принято всего 3 таблетки в 08.00. Добровольцы получали стандартную пищу в 09.00, 12.00, 15.30 и 18.30. Пробы крови (12 мл) брали каждый раз перед приемом бромелаина. Плазму анализировали на присутствие иммунореактивного бромелаина. Участники клинического исследования продемонстрировали значительную вариабельность профилей концентрации в плазме, а также профилей индивидуальной протеолитической активности, которые соответствовали профилям концентрации бромелаина (данные не показаны), а медианный уровень иммунореактивного бромелаина показан на рисунке 7. Затем рассчитывали фармакокинетические параметры — пиковая концентрация в плазме (Cmax), время достижения пиковой концентрации в плазме (Tmax), период полувыведения (t1/2) и площадь под кривой (AUC) — независимо для каждого эксперимента (табл. 4) с использованием монокомпартментной модели распределения. У большинства добровольцев Cmax достигнута примерно через 48 часов при среднем значении, равном 5 нг/мл. Для оценки t1/2 абсорбированного в кишеч-

Рисунок 7. Изменение во времени концентрации бромелаина в плазме после перорального введения, представленное в виде медианных значений концентрации иммунореактивного бромелаина в плазме реципиентов (n=15) и контрольных субъектов (n=4) [52]

Концентрация [пг/мл]

Рисунок 6. Связывание бромелаина с белками плазмы. (А) Фотоснимок радиоактивности, связанной с белками плазмы. (В) Анализ различных фракций разделенных белков плазмы с антителами к α2-макроглобулину, α1-антитрипсином и α1-антихимотрипсином (рис. 14 в [51])

Время [ч] Контроль

Бромелаин

нике бромелаина использовались данные фазы снижения второго пика кривой концентрации в плазме. Результаты, полученные от всех добровольцев, показали довольно близкие значения t1/2 бромелаина в крови (среднее значение 6,07 часа). AUC за период от 3 часов до 51 часа был рассчитан из имеющихся экспериментальных данных и оказался равным 82,2 нг/ч/мл. Средняя концентрация в крови в этот период у людей, получавших белок перорально, составила 10,28 мкг. Идентичность бромелаина была подтверждена. С использованием новой методики комбинация протеолитических ферментов, состоявшая из трипсина, бромелаина и рутозида, была исследована с участием 20 здоровых добровольцев с использованием двух различных доз (4 и 8 таблеток четыре раза в день) в течение 4 дней в «перевернутом» пла-

Таблица 4. Фармакокинетические постоянные, измеренные в плазме здоровых добровольцев-мужчин после перорального введения таблеток с кишечнорастворимым покрытием, содержащих бромелаин [51], [52] Cmax (нг/мл)

Tmax (ч)

t1/2 (ч)

AUC (нг/ч х мл)

Доброволец 13 (минимум)

1,83

51

6,2

31,2

Доброволец 08 (максимум)

9,47

24

7,1

215,1

Среднее

4,93

44

6,1

82,2

Стандартное отклонение

2,40

11

1,2

42,0

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

103

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 5. Линейная зависимость от дозы максимальных концентраций в плазме в зависимости от различных дневных доз в фармакокинетических исследованиях №

Бромелаин

Трипсин

Папаин

Дневные дозы [г]

Макс. концентрация в плазме [нг/мл]

Дневные дозы [г]

Макс. концентрация в плазме [нг/мл]

Дневные дозы [г]

Макс. концентрация в плазме [нг/мл]

1

1,08

2,5

0,38

1,2

1,44

2,5

2

1,44

3,8

0,72

2,0

1,80

2,7

3

2,16

4,8

0,77

2,2

2,88

6,0

4

2,88

5,6

1,44

3,7

3,60

5,2

не. Графики концентраций в плазме и графики гидролитической активности трипсина и бромелаина показаны на рисунке 8 [54-56]. В результате в плазме добровольцев обнаружено дозозависимое линейное увеличение максимальных концентраций в плазме (табл. 5) [57] и изменение протеолитической активности сыворотки, параллельное изменению концентрации в плазме (рис. 8А и 8B). Это означает, что активные бромелаин и трипсин являлись обнаруживаемыми в значимых (физиологических), но малых концентрациях в форме свободных протеаз. Дополнительно в таблице 5 представлена информация по папаину. Подводя итоги, можно сказать, что фармакокинетические исследования показали дозозависимую линейность максимальных концентраций в плазме, несмотря на высокую межиндивидуальную вариабельность. Обнаруженные концентрации сопоставимы с концентрацией собственных протеаз организма, и введение комбинаций протеаз не оказывает неблагоприятного влияния. Кинетика демонстрирует необычную кинетику инвазии и элиминации (низкую скорость всасывания, быстрое и 100%-ное связывание с антипротеазами) [57]. Механизм всасывания протеаз Чтобы детальнее исследовать механизмы всасывания протеаз через природный барьер поверхности желудочнокишечного тракта, использовалась ex vivo модель нативной ткани на основе линии клеток Caco-2 карциномы тол-

стой кишки человека. Клетки монослоя постконфлуентной культуры Caco-2 сходны с нормальными энтероцитами тонкого кишечника [58] и могут быть использованы для измерения селективности, а также конфлуентности и проницаемости посредством измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) [59]. Транспорт флуоресцентных маркеров, которые в норме не транспортируются через интактные монослои, используют в качестве меры утечки через монослой. Эффекты протеаз на конфлуентность и проницаемость дифференцированного монослоя Caco-2 исследовали с использованием флуоресцеина (ММ 400) в качестве маркера транспорта и посредством измерения TEER [60]. Наблюдали зависимый от времени и концентрации эффект трипсина, химотрипсина, папаина и бромелаина на TEER (рис. 9А) и на транспорт флуоресцеина через монослой (рис. 9B). Протеазы продемонстрировали другие уровни эффектов, причем растительные протеазы были более активными, чем животные (папаин > бромелаин > трипсин > химотрипсин). Оба эффекта — снижение TEER одновременно с усилением транспорта маркера — являются индикаторами разрыхления плотного контакта между клетками Caco-2 эпителиального монослоя. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что даже флуоресцентные маркеры транспорта с молекулярной массой до 600 000 дальтон транспортируются через монослой Caco-2, а эксперименты по обратимости показали, что барьерная функция монослоя клеток Caco-2 нарушается по-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

104

сле инкубации с протеазами, но клетки полностью восстанавливаются через несколько дней. Похоже, что некоторые клетки удаляются из монослоя, тогда как гибель клеток, вызванная ферментами, маловероятна. В модели на основе клеток Caco-2 отсутствуют некоторые физиологические факторы, влияющие на всасывание макромолекул, например — слой воды неподвижен, нет слизи, пищи и компонентов плазмы крови (альбумина, антипротеаз). Добавление муцина и альбумина к монослою клеток Caco-2 оказывало различные эффекты на влияние протеаз на TEER и транспорт флуоресцеина, что позволяет предположить различные механизмы действия протеаз. Активность трипсина и химотрипсина по существу не изменялась, активность папаина снижалась в присутствии муцина, а активность бромелаина повышалась в присутствии альбумина. Альбумин не оказывал ингибиторного эффекта на протеазы. Всасывание протеаз через слизистую оболочку кишечника можно интерпретировать как самоусиливающуюся парацеллюлярную диффузию через локально расширенные межклеточные контакты. Эта гипотеза дополнительно поддерживается имеющимися данными о сильной муколитической активности бромелаина, трипсина и папаина, основанной на расщеплении связывающей последовательности аминокислот гликопротеинов слизи. Протеазы широко используют для выделения клеток благодаря их способности разрушать компоненты внеклеточного матрикса. Как показано выше, плотность межклеточных контак-

ГИНЕКОЛОГИЯ

Ежедневный прием

Приема нет

Приема нет

тов нарушается, что открывает парацеллюлярный путь через эпителий для неабсорбируемых соединений. Показано, что в некоторых тканях папаин оказывает меньший повреждающий эффект и более эффективен, чем другие протеазы. Также удалось показать ускорение транспорта других низкомолекулярных соединений через слизистую оболочку тонкого кишечника [61]. Перорально введенные протеолитические ферменты достигают определенной концентрации в желудочнокишечном тракте в несколько раз быстрее, чем в эксперименте in vitro, что делает механизм парацеллюлярного транспорта еще более обоснованным, а регенерация эффектов дополнительно подтверждает безопасность перорально введенных протеолитических ферментов при клиническом применении. В течение последних десяти лет внимание привлечено к возможной

Аспекты безопасности перорального применения протеаз Как описано, отдельные компоненты комбинации протеолитических ферментов при пероральном введении всасываются в кишечнике, вероятно поддерживаемые самоусиливающимся парацеллюлярным механизмом транспорта. В плазме крови после введения обычных доз достигаются концентрации того же порядка величины, что и концентрации естественно существующих собственных протеаз организма. Этого количества может быть достаточно для развития эффектов протеаз в организме. После перорального применения протеазы можно обнаружить в сыворот-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

105

Рисунок 9. Влияние различных протеаз на целостность монослоя Caco-2 [модифицировано согласно Kolac et al., 1996, в ссылке 60]. (А) Влияние протеаз на трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER) конфлуентного монослоя Caco-2: ({) контроль с флуоресцеином; (z) 17,75 F.I.P.-единиц/ лунку трипсина в КРБ; ( ) 1,23 F.I.P.единиц/лунку бромелаина в КРБ; ( ) 1,75 F.I.P.-единиц/лунку папаина в КРБ; ( ) 745 F.I.P.-единиц/лунку химотрипсина в КРБ. (B) Влияние на транспорт маркерного субстрата транспорта флуоресцеина (обозначения те же). FITC = фторизотиоцианат; DMEM = Среда Игла, модифицированная по Дульбекко; кДа = килодальтон; КРБ = буфер Кребса-Рингера

TEER (% от начального значения)

Ежедневный прием

роли протеаз как сигнальных молекул в связи с открытием нового класса рецепторов G-белка, расположенных на клеточных мембранах, которые могут активироваться за счет протеолитического расщепления их N-терминального внеклеточного домена. Активируемые протеазой рецепторы 2 типа (PAR-2) расщепляются сериновыми протеазами, такими как трипсин и триптаза. PAR-2 присутствуют во многих типах кишечных клеток, и в частности на эпителиальных клетках. Продемонстрированы различные функции PAR-2 в кишечнике, включая влияние на проницаемость эпителия, главным образом на межклеточную проницаемость, которая имеет огромное значение для обеспечения равновесия между внешней средой (содержимое кишечника) и субмукозальной иммунной системой. Нарушения концентраций протеаз в тканях и просвете кишечника или активности сериновых протеаз могут влиять на проницаемость кишечника, а вследствие этого — на иммунный статус слизистой оболочки. Активация PAR-2 на эпителиальных клетках может оказывать прямое влияние на сокращение цитоскелета за счет запуска фосфорилирования легкой цепи миозина с последующими изменениями проницаемости плотных контактов. Соответственно, не только изменяется всасывание протеаз, но и возникают влияния на изменения проницаемости. Это открывает новое пространство для дальнейших клинических исследований [8, 9].

Флуоресценция в акцепторе (%)

Рисунок 8. Ход изменений средней концентрации в плазме и гидролитической активности трипсина (А) и бромелаина (B) у здоровых добровольцев после перорального приема 2 доз продукта, являющегося комбинацией фермента и рутозида, в течение 4 дней (n=20) [54-56]

Время после добавления фермента (мин)

ке в субмолекулярных концентрациях, как описано для других физиологически активных протеаз (например, протеаз системы свертывания крови). Согласно Klimmek [57], максимальные концентрации, достигаемые в плазме, являются функцией дневной дозы отдельных протеаз и не зависят от использованной комбинации протеаз (см. табл. 5). Со статистической точки зрения, корреляцию можно выразить либо выражением (y = a ∙ x + b), либо уравнением геометрической регрессии (y = a ∙ xb). Первоначально линейная регрессия значима

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 6. Точечные оценки концентраций в плазме y [нг/мл] свободно растворимых бромелаина, трипсина и папаина в зависимости от дневной дозы х [г] у человека, полученные из соответствующего уравнения геометрической регрессии [57] Дневная доза х [г]

Бромелаин

Трипсин

Папаин

y = 2,5588x0,7863

2,7061x0,8466

1,6916х0,9867

0

0

0

0,1

0,41854

0,38525

0,17442

0,2

0,72183

0,69278

0,34564

0,3

0,99288

0,97651

0,51567

0,4

1,24491

1,24580

0,68494

0,5

1,48367

1,50485

0,85363

0,6

1,71237

1,75601

1,02188

0,8

2,14702

2,24027

1,35730

1,0

2,55880

2,70610

1,69160

1,5

3,51963

3,81437

2,52375

2,0

4,41302

4,86627

3,35215

3,0

6,07011

6,85922

5,00119

4,0

7,61090

8,75080

6,64279

0

только для использованных интервалов между дозами. Они позволяют только сделать вывод относительно максимальной концентрации свободной протеазы в плазме, достигаемой в исследованном диапазоне доз. Значения максимальной концентрации, лежащие ниже и выше исследованных диапазонов доз, невозможно определить посредством простой линейной экстраполяции вследствие того, что графики регрессии не проходят через ноль. Несмотря на это, максимальные концентрации протеаз можно оценить с помощью геометрической регрессии для различных дневных доз бромелаина, трипсина и папаина (табл. 6). Увеличение дозы может, независимо от величины первоначальной дозы или от длительного дозирования, не способствовать повышению концентрации свободных протеаз в сыворотке. Поэтому риск резкого возрастания концентрации свободных протеаз невелик. Безопасность перорально назначаемых комбинаций протеаз также документирована посредством расчета. Присутствие свободных протеаз в крови ограничено во времени и опре-

деляется быстрым образованием комплексов с антипротеазами (например, с α2-макроглобулином). Образование комплексов подчиняется закону действующих масс и достигает с течением времени 100% абсорбированных протеаз. Можно подтвердить, что не только чужеродные протеазы, но и собственные протеазы организма имеют очень малый шанс избежать захвата α2-макроглобулином. С од е рж а н и е и п ри с у т с т в и е α2-макроглобулина были широко исследованы, и не было обнаружено абсолютного отсутствия этого макроглобулина. Это свидетельствует, что α2-макроглобулин имеет жизненно важное значение для человека. В зависимости от скорости, примерно 0,2% (что очень вероятно с практической точки зрения), а после приема 800 мг протеазы — примерно 16% (практически очень маловероятно) присутствующего в естественных условиях депо α2-макроглобулина может быть необратимо и кумулятивно занято и становится доступным для быстрого удаления в печени. Очень маловероятно, что перорально введенные протеазы полностью

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

106

займут весь резерв α2-макроглобулина в организме. Поэтому компоненты комбинаций протеаз безопасны даже в высоких дозах в связи с механизмами их биологического действия. Биологическая активность протеолитических ферментов Биологическая активность протеаз обусловлена либо их сайтспецифической гидролитической расщепляющей активностью, либо их связыванием с антипротеазами. Гидролитическая активность важна для биологических процессов, и в настоящее время известны тысячи различных протеаз. Их активность можно классифицировать по субстратной специфичности, в зависимости от рН, подтверждению и модификации (например, связывание с антипротеазами). После перорального введения и всасывания свободные протеазы могут быть активными в жидкостях организма и даже повреждать ткани, несмотря на низкие концентрации (пмоль-нмоль), если не образуется комплекс с антипротеазами [13, 50, 62]. Связывание с антипротеазами необходимо для защиты организма от самодеструкции. Если концентрация протеаз, независимо от источника, локально увеличивается, то их активность необходимо регулировать. Протеазы активируются, главным образом, в ответ на изменения в окружающей среде, например — метаболические изменения, травму, проникновение патогенов или негативные хронические эффекты, такие как оксидативный стресс или воспаление, острое или хроническое за счет аутореактивных антител. Это делает их идеальной сигнальной молекулой для участия в регуляторных процессах. Поскольку любые свободные протеазы вредны для клеток, тканей и даже организмов, они контролируются за счет уникальных механизмов, таких как образование неактивных предшественников или связывание с антипротеазами. Очевидно, что организм не дифференцирует протеазы в зависимости от их природы (чужеродные растительные или животные или собственные протеазы организма). Антипротеазы могут связывать различные протеазы [63, 7].

ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 10. Структурные изменения в молекуле α2-макроглобулина идентичны при связывании одной или двух молекул фермента. В обоих случаях из медленно выводящейся формы относительно быстро образуется «быстрая» форма, фагоцитируемая клетками мононуклеарной фагоцитарной системы или гепатоцитами (рис. 12 в работе [63])

Рисунок 11. Графики изменения концентрации в плазме α2-макроглобулина и α1-антитрипсина у здоровых добровольцев после перорального приема 12,5 г смеси гидролаз Вобэнзим® (рис. 11 в работе [63])

Жесткие короткие плечи

Белокфермент

Связывание с рецептором

16-19,5 нм

7-9 нм

5,8-6 нм

Биологическая активность антипротеазных комплексов Неизвестно, какая остаточная гидролитическая активность сохраняется у протеаз, связанных с антипротеазами. Могут гидролизоваться субстраты с низкой молекулярной массой и, возможно, пептиды. На рисунке 10 изображены молекулы протеазы, захваченные α2-макроглобулином [63]. Образующиеся комплексы распознаются белками, связанными с рецепторами липопротеинов низкой плотности, расположенными на поверхности клеток крови и гепатоцитов для быстрой элиминации и активации синтеза антипротеаз; это необходимо в случае, если их содержание возрастает из-за острых или хронических процессов. Антипротеазы имеют период полувыведения, равный нескольким дням. Структ урные изменения молекул α2-макроглобулина после связывания 1 или 2 молекул протеазы в обоих случаях приводят к образованию «быстрой»

Гибкие длинные плечи

формы, которая, в отличие от «медленной» формы, удаляется макрофагами и гепатоцитами за несколько минут [64, 65]. Как показано на рисунке 11, после перорального приема комбинации ферментов и рутозида (Вобэнзим®) происходит значительное повышение концентраций антипротеаз в плазме [50]. Преимущества такого возрастания гидролитической активности и концентраций антипротеаз требуют дальнейшего исследования. Гидролитическая активность сыворотки снижается с возрастом и находится под суточным контролем. Некоторые хронические (артрит) [66] или острые заболевания (тяжелые ожоги) сопровождаются снижением концентраций антипротеаз (большое поступление свободных протеаз) [67]. Полезные эффекты от приема внутрь пищевых добавок или лекарственных средств могут быть обусловлены повышением уровней антипротеаз после перорального приема комбинаций протеаз.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

107

Концентрации в сыворотке [мг/дл]

Гибкие длинные плечи

Альфа-1-антитрипсин

Альфа-2макроглобулин

Нулевое значение

Время после приема Вобэнзима [ч] ®

Активированный антипротеазный комплекс с α2-макроглобулином выполняет важную функцию в процессе острого или хронического воспаления. Он способен связывать различные цитокины и факторы роста. Очевидно, что этот механизм важен для удаления таких медиаторов из воспаленной ткани [68-71]. Активированный антипротеазный комплекс подвергается дальнейшим модификациям. После образования он может быть окислен, в зависимости от локальных условий (например, образования провоспалительных радикалов). Окисленная форма преимущественно связывает цитокины, стимулирующие иммунный процесс (ТН-1-цитокины). Если окислительная активность снижается во время процесса воспаления/ восстановления, то предпочтение изменяется в сторону преимущественного связывания ТН-2-цитокинов и факторов роста. Этот процесс может быть триггерным механизмом в ходе иммунной реакции [72, 73]. Центральная роль активированного антипротеазного комплекса дополнительно подтверждается сведениями о том, что он вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор G-белка и образование вторичных мессенджеров. Описаны рецептор комплекса серпинфермент [74, 75] и активируемый сиг-

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 7. (Де)активаторы и десенситизаторы активируемого протеазой рецептора (PAR) 1-4 (модифицировано согласно [78]) Активаторы

Деактиваторы

Тромбин (+++); [Трипсин, Гранзим А, Плазмин (-)]

Катепсин G, Эластаза, Плазмин, Протеиназа 3, Химотрипсин (чувствительность, даун-регуляция)

Трипсин (+++), Триптаза, фактор Ха, Проконвертин

Катепсин G, Плазмин, Протеиназа 3

Тромбин, Трипсин, Фактор Х

Катепсин G, Эластаза

Тромбин, Трипсин, Катепсин G

?

нальный рецептор α2-макроглобулина, отличный от связанного с липопротеинами белкового рецептора, участвующего в деградации комплекса [76]. Биологическая активность, основанная на гидролитическом расщеплении Кроме активности, опосредуемой комплексом с антипротеазой, полученные перорально свободные протеолитические ферменты могут влиять на активность клеток при помощи различных гидролитических механизмов. Во-первых, клетки могут (ин)активироваться или десенситизироваться при протеолитическом расщеплении рецепторов клеточной поверхности с образованием растворимых пептидов или белков. В качестве примера описано взаимодействие трипсина и химотрипсина на активируемых протеазами рецепторах (PAR) [77]. Фактически описаны четыре различных подтипа рецепторов с примерно 30%-ной гомологией, но меньше гомологией последовательностей. Они выполняют различные функции, участвуют во многих биологических процессах и проходят насквозь через мембрану (7 петель), имея внутриклеточный сайт связывания G-белка (или G-белков) [78]. Известные к настоящему времени биологические эффекторы приведены в таблице 7. Различные протеазы расщепляют PAR-рецептор на определенном участке, обнажая ранее скрыт ую N-терминальную последовательность рецептора, называемую «привязным лигандом». Эта последовательность привязного лиганда взаимодействует с кон-

сервативной второй экстраклеточной петлей и активирует тот же рецептор. Если не образуется привязной лиганд, но связывается соответствующая протеаза, то рецептор десенситизируется. Если привязной лиганд связан, а расщепления последовательности привязного лиганда не происходит, то рецептор инактивируется. Трипсин является агонистом PAR-1 (слабым) и PAR-2 (сильным), тогда как химотрипсин является антагонистом за счет десенситизации активности рецептора. Steinhoff et al. описали биологическую активность трипсина и химотрипсина в отношении каскадов сигнальной трансдукции и образования вторичных мессенджеров, приводящих к апоптозу, поддерживающих защиту организмахозяина, регулирующих иммунную модуляцию, воспаление и другие процессы [78]. Заключение Введенные перорально протеолитические ферменты можно в течение непродолжительного времени обнаружить в форме интактных низкомолекулярных физиологически активных белковых молекул либо в свободном виде (наномолярные концентрации), либо в виде комплекса с антипротеазами, в плазме, лимфе или поврежденной ткани. Результаты фармакокинетических исследований выявили дозозависимую линейность максимальных концентраций в плазме, высокую межиндивидуальную вариабельность, концентрации в плазме, сопоставимые с концентрациями собственных протеаз организма, отсутствие негативных взаимодействий при

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

108

введении комбинаций протеаз, необычную кинетику инвазии и элиминации (низкая скорость абсорбции, быстрое и 100%-ное связывание белка с антипротеазами). Пероральный прием протеаз приводит к повышению протеолитической активности сыворотки и повышению концентраций в плазме соответствующих антипротеаз. Биологическая активность перорально введенных протеаз определяется их протеолитической активностью как свободных протеаз в отношении рецепторов клеточной поверхности (например, рецепторов, активируемых протеазами) или растворимых пептидов/белков и их активностью в виде комплексов, образованных с антипротеазами. Комплекс протеолитического фермента и антипротеазы вызывает повышение концентраций антипротеаз в плазме и удаление антипротеазных комплексов и цитокинов. Пероральное назначение таблеток с кишечнорастворимым покрытием, содержащих протеолитические ферменты растительного и животного происхождения, может стабилизировать или, возможно, усилить разнообразные физиологические и иммунологические процессы, в том числе и у здоровых потребителей.

Благодарность Рисунки 5, 6, 10, 11 любезно предоставлены компанией Springer Science and Business Media и авторами. Автор хотел бы поблагодарить Соню Раум из Мюнхена за критическое прочтение рукописи.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Л.Е. Выговская Казанская государственная медицинская академия

Прогностическое значение перинатальных факторов в развитии церебральной органической патологии у недоношенных детей Выговская Лариса Евгеньевна / larisa-vigovskaya@rambler.ru Ключевые слова: недоношенность, срок гестации, тяжесть состояния при рождении, гипоксия. Представлена развернутая характеристика перинатальных факторов в развитии неврологической патологии у недоношенных пациентов в зависимости от срока гестации и тяжести общего состояния при рождении. Наряду с особенностями развития детского мозга описан патогенез биохимических, цитотоксических, аутоиммунных нарушений при перинатальной гипоксии в анте-, интра-, постнатальном периодах развития у недоношенных детей.

L.E. Vygovskaya Kazan State Medical Academy

The prognostic value of perinatal factors in the development of cerebral organic disease in premature infants (review) Vygovskaya Larisa Evgenievna / larisa-vigovskaya@rambler.ru Keywords: prematurity, gestational age, severity of the condition at birth, hypoxia.

Presented detailed characteristic of perinatal factors in the development of neurological disease in patients in preterm gestational age and the severity of the general condition at birth. Along with features of a child’s brain is described pathogenesis of biochemical, cytotoxic, autoimmune disorders in perinatal hypoxia ante-, intra-, postnatal periods of development in preterm infants.

По терминологии ВОЗ понятие «недоношенность» относится к живорожденным плодам со сроком гестации менее 37 недель (до 259-го дня беременности), т.е. родившимся на 22–36-й неделе беременности [18, 31, 32]. В свою очередь преждевременные роды в связи с особенностями акушерской тактики и выхаживания новорожденных детей подразделяют на: 1. Роды в сроке 22-27 недель гестации (масса плода 500-1000 г) — недоношенность IV степени (дети с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ));

2. Роды в сроке 28-31 неделя гестации (масса плода 1001-1500 г) — недоношенность III степени (дети с очень низкой массой тела (ОНМТ)); 3. Роды в сроке 32-34 недели гестации (масса плода 1501-2000 г) — недоношенность II степени; 4. Роды в сроке 35-36 недель гестации (масса плода 2001-2500 г) — недоношенность I степени [19, 23]. Наиболее часто преждевременные роды возникают на 34–36-й неделях гестации (55,3%), несколько реже — в 28-33 недели беременности (40%)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

109

и наиболее редко — в 22-27 недель (5,7%) [4, 21]. Частота преждевременных родов в популяции новорожденных составляет 4-15% [1, 4]. Дети, родившиеся с массой тела 700-750 г при сроке гестации менее 24 недель, считаются мало- или нежизнеспособными. Выживаемость прямо связана с массой тела при рождении. Среди недоношенных с массой тела 1500 г и менее число выживших детей достигает 43-51%, из них здоровыми оказываются не более 10-25%, а количество пациен-

ГИНЕКОЛОГИЯ

тов с тяжелыми психоневрологическими расстройствами может достигать 12-19% [1, 4, 17]. Для новорожденных с массой тела 750-2000 г перинатальная смертность достигает 64-85%, число выживших составляет не более 15-36%, среди них тяжелые инвалидизирующие расстройства могут превышать 28%, здоровые дети составляют не более 8-15%. Вероятность летального исхода у детей с массой тела менее 2500 г в 40 раз превышает таковую у детей с нормальной массой тела [12, 21]. Среди разнообразия социальноэкономических, демографических, биологических и клинических факторов, являющихся причиной развития церебральной органической патологии и эпилепсии у недоношенных детей, наибольшее значение имеют следующие: признаки внутриутробного инфицирования плода (94,5%), соматические заболевания матери (37,8%) (из которых эндокринные расстройства составляют 56,5%, сердечно-сосудистые заболевания — 20,8%, анемии — 7,9%), внутриутробная гипоксия плода (49,1%), низкая масса при рождении (51,6%), затяжные роды (45,7%), инфекционновоспалительные заболевания матери (15%), наследственная отягощенность по эпилепсии (11%), задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР) (9,7%) [13, 15]. Пусковым механизмом в цепи патологических реакций, приводящих к широкому спектру нейросоматических отклонений в последующие возрастные периоды, является перинатальная гипоксия. Диагностике перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы (ЦНС) и прогнозированию их исходов у детей способствует внедрение в клиническую практику новых методов лабораторной диагностики: иммуноферментного, иммуногенетического, цитохимического, а также выявление информативных маркеров патологии в сыворотке крови или спинномозговой жидкости: нейротрофического фактора, тромбоксана В2, простагландина Е2, токоферола, эритропоэтинов, интерлейкинов, нейронспецифических белков (S-100, глиофибриллярного кислого протеина GPAP, α2-гликопротеида) и антител к ним [1-3,

5, 7, 17, 19]. Для прогнозирования исходов перинатального гипоксического поражения ЦНС предложены новые высокочувствительные и специфические тесты, основанные на определении кислотно-основного баланса цереброспинальной жидкости, изменений со стороны показателей коагуляционного гемостаза, сопоставлении активности процессов переокисления липидов с уровнем антиоксидантной защиты в сыворотке крови и др. [2, 5, 7, 10]. Система гемостаза недоношенного новорожденного ребенка, подвергаясь физиологической перестройке в неонатальном периоде, отличается выраженным непостоянством. Лабораторные показатели свертывающей системы крови свидетельствуют о длительной хронометрической гиперкоагуляции, что в условиях гипоксии клинически проявляется развитием ДВС-синдрома [1, 3, 5, 17, 19, 21]. Пери-, интракраниальные кровоизлияния являются одним из наиболее частых и инвалидизирующих осложнений гипоксически-ишемического поражения головного мозга у недоношенных детей [2, 12, 21]. Для новорожденных с низкой массой тела при рождении кровоизлияния в желудочки мозга и герминальный матрикс возникают в 42-90% случаев и чаще всего (до 50%) происходят в первые сутки жизни. У очень маловесных детей частота этих видов кровоизлияний уже в первые часы жизни достигает 61%, а к исходу первых суток — 74% [5, 17, 19]. Ряд авторов рассматривает кислотноосновной баланс ликвора, как маркер метаболического страдания головного мозга в условиях перинатальной гипоксии у недоношенных пациентов с кровоизлияниями в желудочковую систему мозга [1, 2, 23, 24]. Особенностью недоношенных новорожденных детей является постепенное становление компенсаторных дыхательных механизмов. Ожидаемая легочная гипервентиляция при гипоксических состояниях у них развивается не всегда. У недоношенных детей происходит торможение дыхательного центра вследствие незрелости и гипоксии. Ухудшение неврологического статуса замыкает «порочный круг», способствуя нарас-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

110

танию имеющейся гиповентиляции легких и ацидоза [20, 28, 30]. Между показателями кислотноосновного баланса крови и цереброспинальной жидкости могут быть существенные различия, причем степень метаболического ацидоза в ликворе более достоверно отражает уровень гипоксического повреждения мозга в отличие от показателей кислотноосновного состояния крови. В норме у здоровых новорожденных незначительная тенденция к снижению уровня бикарбоната частично или полностью компенсируется усилением легочной вентиляции, приводящей к снижению парциального давления углекислого газа и повышению уровня кислорода. К 20-му дню сохраняется только относительная гипероксия в ликворе, что позволяет сделать вывод о хорошей резистентности мозгового метаболизма к гипоксии. У недоношенных больных с признаками гипоксических состояний обнаруживаются явления декомпенсированного метаболического ацидоза. Тенденция к снижению парциального давления углекислого газа не обеспечивает достаточного уровня гипероксии для компенсации кислотного отклонения рН. В цереброспинальной жидкости ацидоз уже в первые сутки жизни носит смешанный характер: помимо дефицита оснований отмечаются низкие показатели парциального давления кислорода. Исходя из этого, можно сделать вывод об особой уязвимости мозгового метаболизма у недоношенных детей в условиях гипоксии, угнетении дыхательного центра и снижении приспособительных возможностей в виде гипервентиляции, как основного компенсаторно-приспособительного механизма нормализации окислительных процессов у пациентов с пери-, интравентрикулярными кровоизлияниями [1, 3, 11, 20]. Смешанный ацидоз цереброспинальной жидкости, включающий как метаболический, так и газовый компонент, сохраняющийся длительнее 20-го дня жизни, является неблагоприятным прогностическим признаком исхода пери-интравентрикулярных кровоизлияний у недоношенных детей.

ГИНЕКОЛОГИЯ

Наиболее плохим прогностическим критерием отдаленного исхода служит снижение показателей дефицита оснований ниже –10,0 ммоль/л к 20-му дню жизни ребенка, что у всех детей предопределяет грубый неврологический дефект с глубокой инвалидизацией в дальнейшем [1, 2]. Детский церебральный паралич (ДЦП) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости нервной системы у детей, являясь широко распространенным страданием. По данным некоторых исследований, частота ДЦП относительно постоянна (от 1,7 до 3,1 на 1000 детского населения) и практически не зависит от качества родовспоможения и ухода за новорожденным и недоношенным ребенком [4, 5, 7]. Несмотря на неослабевающий интерес исследователей к проблеме ДЦП, на современном этапе развития медицины не представляется возможным ни его внутриутробное прогнозирование, ни попытка предпринять какие-то лечебные мероприятия. До настоящего времени остается неясным, почему в одних случаях наличие целого комплекса вредных факторов не приводит к каким-либо нарушениям деятельности мозга, а в других даже легкая асфиксия может повлечь за собой развитие грубой церебральной патологии [14, 19, 23]. Одним из моментов, провоцирующих возникновение заболевания, может стать появление у зародыша или плода нестабильности генома. Выявлен высокий риск развития детского церебрального паралича (ДЦП) при наличии антигена В-13: среди носителей дефектного гена риск развития ДЦП встречается в 3,55 раза чаще, доля больных, у которых развитие ДЦП связано с антигеном В-13 составляет не менее 11,6% [7, 19]. В настоящее время в оценке генетического гомеостаза используются цитогенетические методы с изучением хромосомного состава клетки, в частности используется анализ уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах и микроядер в эритроцитах периферической крови [5, 17, 19]. Высокий уровень эритроцитов с микроядрами в периферической крови

у больных с ДЦП свидетельствует о дестабилизации генома, причем, наибольшие показатели уровня эритроцитов с микроядрами отмечаются у девочек с гиперкинетической формой ДЦП, чем у детей с остальными формами церебрального паралича. Предполагают, что в основе этого явления лежат более интенсивные процессы кластогенеза, чем при других формах ДЦП, а преобладание девочек с гиперкинетической формой определяется наследственноконституциональными особенностями [4, 5, 7, 17]. Результаты исследования аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови больных ДЦП свидетельствуют о том, что наиболее высокая частота повреждения хромосом отмечается при двойной гемиплегии. У детей этой группы уровень хромосомных аберраций достигает 7,6%, что превышает количество выявленных повреждений хромосом при других формах заболевания: 5,5% при спастической диплегии и 6% — у больных гемипарезом [4, 5]. Выраженность нестабильности генома зависит от зрелости ребенка к моменту рождения. У больных ДЦП с массой тела при рождении менее 2500 г анеугенный эффект выражен в большей степени, чем у детей, родившихся с массой 2500 г и более [28, 30]. В зависимости от формы заболевания число детей с нестабильностью генома варьирует от 60% при гемипаретической форме до 78% при двойной гемиплегии. Предполагается, что в основе явления нестабильности генома лежит интенсификация в организме больных ДЦП процессов мутагенеза за счет ослабления антимутагенных систем защиты генома [2, 11, 17]. В связи с этим особое внимание исследователей уделяется вопросам взаимосвязи иммунной и нервной систем. Ответ иммунной системы на повреждающий фактор может носить как защитный, так и патологический характер [12]. Новые возможности в этом направлении открывает комплексное определение нейроспецифических (НСЕ; ОБМ) и иммунологических (ИЛ-6; НП) показателей. Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) — фермент гликолиза, содер-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

111

жащийся в нейронах головного мозга и нейроэндокринных клетках. Его значительное проникновение через поврежденные плазматические мембраны клеток мозга и гематоэнцефалический барьер в цереброспинальную жидкость и кровь при перинатальном поражении ЦНС может свидетельствовать о глубине и интенсивности структурнофункциональных и деструктивных нарушений цитомембран мозга. Основной белок миелина (ОБМ) входит в состав миелиновых оболочек и является маркером деструкции миелина. Интерлейкин 6 (ИЛ-6) — один из белков межклеточного взаимодействия, секретируемый при воспалении, рассматривается как провоспалительный, так и противовоспалительный цитокин. Неоптерин (НП) — показатель состояния клеточного иммунитета: повышения его концентрации при различных инфекциях предшествует клиническим проявлениям и появлению специфических антител в крови [5, 7]. Наибольшее значение в диагностике перинатальных повреждений ЦНС имеют НСБ и ОБМ, являясь как диагностическими, так и прогностическими критериями развития неврологических нарушений в раннем периоде адаптации. Высокие показатели НСЕ, ОБМ, S-100 протеина отмечаются у глубоконедоношенных новорожденных, имевших преимущественно тяжелые церебральные расстройства [2, 4, 7, 9, 10]. У пациентов, страдающих гидроцефалией, отмечается значительное увеличение концентрации ОБМ в сыворотке крови. Более высокие уровни НСЕ и ОБМ в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у детей с перинатальной патологией ЦНС, сопровождающейся вирусной инфекцией, можно объяснить тем, что наряду с нейроэндокринными клетками, участвующими в продукции НСЕ, источником этого фермента является эритроциты и тромбоциты, принимающие участие в неспецифических системах защиты организма [11, 13]. У больных с симптоматической формой эпилепсии, этиологическим фактором которой служит нейроинфекция, содержание антител к ОБМ зависит от

ГИНЕКОЛОГИЯ

частоты приступов, давности заболевания и наличия эпилептоидной активности по данным электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Разрушение миелина приводит к нарушению трофических процессов в нервной ткани, развивающийся глиоз усугубляет деструктивные повреждения нейронов. Итогом прогрессирующего аутоиммунного процесса является усиление синтеза нейроантител, изменение биоэлектрической активности клеточных мембран, нарушение частоты и ритмичности распределения потенциала действия. Эти явления приводят к появлению пароксизмальной активности на ЭЭГ [6, 8, 9]. Проявлением аутоиммунных реакций со стороны нервной и иммунной систем является обнаружение в крови детей с дисгинезиями мозга и психическим дизонтогенезом высокого уровня лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и антител к фактору роста нервов (ФРН) [5, 7, 9]. ФРН — белок мозговой ткани, осуществляющий нейротрофические функции и отражающий состояние специфического звена иммунитета. ЛЭ — протеолитический фермент, выделяющийся из азурофильных гранул нейтрофилов при дегрануляции, служит показателем состояния неспецифического звена иммунитета. Длительный мониторинг показателей ЛЭ и антител к ФРН позволил установить, что ухудшение психомоторного развития больных (речи, мышления, мелкой моторики) сопровождается активацией специфического иммунного ответа в виде повышения уровня антител к ФРН на фоне относительного торможения неспецифического звена иммунитета (снижение активности ЛЭ). Данные проявления следует рассматривать, как защитную реакцию иммунной системы, направленную на восстановление гомеостаза. В то же время длительное торможение неспецифического звена может спровоцировать биохимические изменения, имеющие патогенетическое значение. В частности компенсаторная гиперпродукция ЛЭ повлечет за собой увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что способствует усугублению тканевых деструктивных процессов.

Данная реакция может способствовать проникновению аутоантител в мозг и, блокируя функции белков-мишеней, способствовать нарушению метаболизма в целом. Можно предположить, что больные с ухудшением психомоторного развития составляют группу высокого риска по развитию аутоиммунных реакций, что необходимо учитывать при планировании профилактических мероприятий (прививок) у данного контингента больных [16]. В свою очередь аутоиммунные процессы сопровождаются нарушением работы энергетического структурнофункционального блока, что проявляется снижением активности митохондриальных ферментов лимфоцитов: лактатдегидрогеназы и малатдегидрогеназы. Данные энзимы занимают ключевые позиции в аэробном и анаэробном энергообеспечении клетки и изменение их активности является маркером митохондриальной дисфункции [6-8]. Лимфоцит в этой ситуации представлен, как элемент единой метаболической и иммунологической информационной системы, отражающей состояние организма. Кроме этого, для гипоксически-ишемической энцефалопатии характерно повышение фактора некроза опухолей (α), при непосредственном участии которого происходит репарация тканей, а также повышение экспрессий фактора апоптоза (CD95) и фактора естественной зашиты (CD16), что способствует формированию вторичного иммунодефицитного состояния [9, 28, 30]. За последние десятилетия накоплены данные, свидетельствующие о взаимосвязи эпилепсии с иммунными нарушениями [16, 22, 24]. Нейроиммунные расстройства могут быть фактором риска хронизации процесса, атипичности и тяжести его течения, причиной формирования терапевтической резистентности [27]. При большинстве идиопатических форм эпилепсии имеется генетический дефект функционирования ионных каналов. Генетический дефект функционирования натриевых каналов с локализацией мутантного гена на хромосоме 19, лежит в основе идиопатической эпилепсии с фебрильными припадка-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

112

ми, которые относятся к каналопатиям. При аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными припадками установлена мутация локуса 13,2-13,3 хромосомы 20а, кодирующей α4 — субъединицу ацетилхолинового рецептора ионных каналов [6, 8, 9, 16]. У больных эпилепсией установлена прямая связь между низким содержанием Jg A и высоким HLA-22. У больных с синдромом Леннокса – Гасто отмечено уменьшением содержания HL A-В7, в то время как при доброкачественно текущем процессе выявлено снижение содержания HL A-А1 и HL A-В8 (6). Появление противомозговых антител в крови больных эпилепсией связывают с развитием иммунологических реакций вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера на фоне давности заболевания [7, 29]. Изучение гуморального и клеточного звена иммунитета у больных эпилепсией показало наличие вторичной иммунологической недостаточности (ВИН) дизрегуляторно-инфекционного генеза. Клинически ВИН представлена инфекционным, инфекционноаллергическим и аутоиммунным синдромами; лабораторно — показателями супрессий Т-клеточного звена иммунитета и недостаточностью гуморального звена [7, 25, 26]. Приведенные данные свидетельствуют о высокой нейросенсибилизации больных эпилепсией к белкам нейроглии, что в условиях фагоцитарной недостаточности является отражением деструктивного процесса в миелиновых волокнах. При нарушении нормального функционирования астроцитов, шванновских клеток и олигодендроцитов страдают прежде всего тормозные процессы в нейронах. Полученные данные определяют необходимость оценки не только неврологического, но и иммунологического состояния больных эпилепсией и определяют возможность включения в курс терапии препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием [8, 27]. Известно, что биологические мембраны являются «мишенью адаптации» организма, структурами, которые

ГИНЕКОЛОГИЯ

в первую очередь отвечают на изменение среды приспособительной реакцией, поэтому модификация липидного состава биологических мембран служит необходимым условием долговременной адаптации организма к экстремальному воздействию [2, 25]. В последнее время в литературе появился ряд фундаментальных исследований, посвященных изучению антифосфолипидного синдрома (АФЛ-синдрома) в структуре причин привычного невынашивания беременности [9, 12, 20]. Патогенез заболевания связан с гиперпродукцией антигенов гистосовместимости, что в сочетании с генетическими дефектами комплемента приводит к возникновению неоантигенной конфронтации в организме матери и плода. Следствием такого процесса является образование антифосфолипидных антител с развитием тромботической васкулопатии, ишемических инфарктов и некрозов тканей органа, который стал плацдармом патологического процесса [9]. Изменения липидного и фосфолипидного спектра клеточных мембран приводят к «разрыхлению» бислоя мембраны и уменьшению содержания внутриклеточного Mg2+ и Ca2+. Итогом данных нарушений являются спастические параличи и парезы. У больных с атонически-астатическим синдромом ДЦП отмечается значительное увеличение активности Na +, K+ — АТФ-азы и уменьшение активности Ca 2+, Mg 2+ — АТФ-азы, чем у пациентов со спастической диплегией и гемипарезом [6, 8]. Органическое поражение головного мозга у плода в этом случае формируется тремя путями: вследствие первичных и вторичных васкулярных инфарктов и некрозов плаценты с последующим развитием хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН); при непосредственном поражении сосудов герминального матрикса, а также в результате трансплацентарного перехода антифосфолипидных антител в организме ребенка с развитием ишемически-геморрагической перивентрикулярной лейкомаляции [11, 15, 28]. В структуре неврологической патологии двойная гемиплегия отмечается у 62,5%

пациентов с АФЛ-синдромом; у 18,8% церебральная патология представлена спастической диплегией, гемиплегическая и атонически-астатическая формы церебрального паралича встречаются у 12,5 и 6,2% больных соответственно. В 37,5% случаев двигательные нарушения сочетаются с когнитивными расстройствами [4, 5, 12, 19]. Исследования последних лет показали прямую закономерность между давностью заболевания эпилепсией и уровнем антител к фософолипидам в сыворотке крови, причем наиболее высокое содержание антител к кардиолипину наблюдалось у пациентов с симптоматической формой эпилепсией, проявляющейся фокальными моторными пароксизмами (9). По мнению ряда авторов в 77% случаев локальная эпилептиформная активность у больных с повышенным содержанием антител к фосфолипидам располагается в височной доле, что, повидимому, обусловлено физиологическими особенностями кровоснабжения медиобазальных отделов височной доли мозга. Она наиболее подвержена ишемии, т.к. является зоной смежного кровоснабжения основных сосудистых магистралей головного мозга, где в небольших корковых артериях создаются наиболее благоприятные для тромбообразования условия [9, 11, 15]. С другой стороны, повышенная эпилептогенность височной доли обусловлена сложным взаимодействием иммунологических и неиммунных механизмов в формировании генератора патологического очага возбуждения, и прежде всего с высоким содержанием в коре височной доли глутамата, — нейротрансмиттера, имеющего большое значение в повреждении нейронов. Генератор индуцируется неиммунными факторами, в роли которых выступают нейрональные комплексы, свободного циркулирующие в крови вследствие нарушения функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у пациентов с давностью заболевания эпилепсией. Следствием данной циркуляции является индукция синтеза нейроантител соответствующей специфичности, которые, проникая в зону генератора, индуцируют нейроиммунные реакции,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

113

превращая соответствующий отдел мозга в патологическую детерминанту. Таким образом, антитела к фосфолипидам взаимодействуют не только с эндотелием сосудов, но и иммунологически опосредовано повреждают нейроны коры головного мозга, что, возможно, объясняет наличие в некоторых случаях фармакорезистентных форм эпилепсии [6, 17].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аксенов Д.Б. Прогностическое значение изменений кислотно-основного баланса и газового состава цереброспинальной жидкости у недоношенных детей при перивентрикулярных кровоизлияниях / Д.Б. Аксенов, Е.С. Кешишян, С.Д. Рудницкая // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 3. — C. 25-29.

2. Баканов М.И. Клинико-диагностическое значение енолазы и основного белка миелина у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС / М.И. Баканов, В.В. Алатырцев, О.В. Гончарова [др.] // Российский педиатрический журнал. — 2003. — № 4. — С. 19-23.

3. Бочкова Л.Г. Коагуляционный гемостаз новорожденных детей, перенесших острую гипоксию плода / Л.Г. Бочкова // Педиатрия. — 1995. — № 3. — C. 24-28.

4. Бронников В.А. Влияние перинатальных факторов риска на тяжесть спастических форм детских церебральных параличей / В.А. Бронников // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 3. — 42 с.

5. Васильева Е.Н. Биохимические изменения эритроцитов при детском церебральном параличе и других органических поражениях центральной нервной системы / Е.Н. Васильева, М.И. Баканов, И.В. Зубков [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — № 9. — C. 38-41.

6. Васильева О.А. К вопросу о нейроиммунных расстройствах и их роли в терапии больных с резистентными формами эпилепсии / О.А. Васильева, Л.В. Липатова, С.А. Громов // Сибирский вестник психиатрии и нарколо-

ГИНЕКОЛОГИЯ

гии. — 2006. — № 41 (прил.). — С. 6466.

7. Гайнетдинова Д.Д. Нарушение генетического гомеостаза у больных с различными формами детского церебрального паралича /Д.Д. Гайнетдинова, М.Ф. Исмагилов // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2005. — Том XXXVII, вып. 1-2. — C. 35-40.

8. Герасимова М.М. Клиникоиммунологический анализ при симптоматической эпилепсии / М.М. Герасимова, О.А. Никитина // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2006. — Том XXXVIII, вып. 1-2. — C. 31-34.

9. Герасимова М.М. Роль антител к фосфолипидам в патогенезе симптоматической эпилепсии / М.М. Герасимова, О.А. Никитина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — № 12. — С. 55-57.

10. Гончарова О.В. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей / О.В. Гончарова, М.И. Баканов, А.Г. Мулатов [и др.] // Российский педиатрический журнал. — 2007. — № 4. — C. 13-18.

11. Громада Н.Е. Иммунные нарушения и биоэнергетическая недостаточность у детей с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы и их коррекция / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2007. — № 1. — C. 26-30.

12. Дегтярева М.В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонатального периода: природа иммунной адаптации: автореф. дис. … док. мед. наук / М.В. Дегтярева. — М., 2000. — 49 с.

13. Евсеев В.А. Нейроиммунопатология: иммуноагрессия, дизрегуляция, перспективы адаптивной иммунотерапии / В.А. Евсеев, О.И. Миковская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — № 5. — C. 60-64.

14. Желев В.А. Актуальность супероксиддисмутазы, глататионперксидазы и уровень малоновогодиальдегида у недоношенных новорожденных с

гипоксическим поражением центральной нервной системы / В.А. Желев, Г.П. Филиппов. Л.П. Смирнова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. —2004. — № 12. — С. 13-16.

15. Клюшник Т.П. Динамика уровня аутоантител к фактору роста нервов у детей с дисгенезиями мозга / Т.П. Клюшник, С.Ю. Ишханова, С.А. Краснолобова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — Вып. 102. — № 5. — C. 49-52.

16. Корякина О.В. Клинико-иммунологические особенности течения эпилепсии у детей / О.В. Корякина, О.П. Ковтун // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2007. — Том XXXIX, вып. 3. — C. 99-102.

17. Михалев Е.В. Система гемостаза у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, осложненными гнойным менингитом / Е.В. Михалев, С.П. Ермоленко, Г.П. Филиппов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. — № 3. — C. 10-13.

18. МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра. Исследовательские диагностические критерии. — СПб, 1994. — 362 с.

19. Неонатология. Национальное руководство / под. ред. акад. Н.Н. Володина. — Москва: ГЭОТАР. — 2007. — 389 с.

20. Прахов А.В. Характеристика показателей внутрисердечной гемодинамики у новорожденных детей с тяжелым гипоксически-ишемических поражением ЦНС в зависимости от степени недоношенности / А.В. Прахов, Л.Е. Егорская // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 1. — 483 с.

21. Сухоруков В.С. Нарушение клеточного обмена у детей / В.С. Сухоруков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2002. — № 5. — C. 44-50.

22. Тимошенко В.Н. Недоношенные новорожденные дети / В.Н. Тимошенко// — Ростов-на-Дону, Красноярск, 2007. — 184 с.

23. Физиологические стандарты и аспекты выхаживания недоношенных

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

114

детей (ч. 1, ч. 2.) / Учебно-методическое пособие / под ред. Н.П. Шабалова. — СПб, 2007. — 598 с.

24. Щербакова И.В. Иммунный статус детей с нарушениями психомоторного развития / И.В. Щербакова, Л.Г. Хачатрян, Л.А. Краснолобова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — № 6. — C. 43-46.

25. Antonelli A. Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor in human paediatric emimegalencephaly / A. Antonelli, A. Chiaretti, T. Amendola [et al] // Neuropediatrics. — 2004. — № 1. — Р. 39-44.

26. Bouillot E.E. Distinct multi-joint control strategies in spastic diplegia associated with prematurity or Angelman syndrome / E.E. Bouillot, E. Bengoetxea, S.G. Boyd // Clin. Neurophysiol. — 2005.

— № 9. — P. 1618-1625.

27. Christiansen S.P. Ocular outcomes in low birth weight premature infants with intraventricular hemorrhage / S.P. Christiansen // J. Pediatr. Ophthalmol. — 2002.

— № 3. — P. 157-165.

28. Downie A.L. The impact of periventricular brain injury on reading and spelling abilities in the late elementary and adolescent years / A.L. Downie, V. Frisk, L.S. Jakobson // Neuropsychol. Dev. Cogn.

C. Child. Neuropsychol. — 2005. — № 6.

— P. 479-495.

29. Garcia Arias M.B. Risk factors for mortality in very low birth weight infants with respiratory distress syndrome / M.B. Garcia Arias, P. Zuluaga Arias, M.C. Arrabal Teran // An Pediatr. —2005. — № 2. — P. 109-115.

30. Gopel W. HPA-1 carrier status and thrombocytopenia in preterm infants with a birth weight below 1500 grams / W. Gopel, K. Fehlau, М. Kohl, C. Schultz // J. Perinat. Med. — 2002. — № 2. — P. 176-178.

31. Kirkham F. Paediatric neurology: genes and the environment / F. Kirkham // Lancet Neurol. — 2004. — № 1. — 18 p.

32. Rades D. Prognostic value of the MIB-1 labeling index for central neurocytomas / D. Rades, S.E. Schild, F. Fehlauer // Neurology. — 2004. — № 6. — Р. 987-989.

ГИНЕКОЛОГИЯ

И.В. Кузнецова ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

Гормональная контрацепция и прегравидарная подготовка — можно ли их совместить? Кузнецова Ирина Всеволодовна / ms_smith@list.ru Ключевые слова: фолиевая кислота (фолат), репродуктивная функция, левомефолат кальция, КОК. Резюме: В статье представлены новые гормональные контрацептивы, решающие задачу устранения фалатного дефицита, который является одним из звеньев патогенетической цепи осложнений беременности.

I.V. Kuznetsova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (MSMU)

Hormonal Contraception and Pregravid Preparation – can they be combined?

Kuznetsova Irina Vsevolodovna / ms_smith@list.ru Keywords: folic acid (folate), reproductive function, levomefolate calcium, combined oral contraceptives (COCs).

Abstract: New hormonal contraceptives are presented in the article solving the problem of folate deficiency, one of the links of pathogenesis chain of pregnancy complications.

Материнская смертность в нашей стране обусловлена тремя основными причинами: осложнения беременности, родов и послеродового периода, внематочная беременность и аборты. При этом профилактика наступления нежеланной или несвоевременной, или грозящей осложнениями беременности остается проблемной областью охраны здоровья женщины. Статистические данные свидетельствуют, что среди женщин репродуктивного возраста только 10,6% используют гормональную контрацепцию, 12,9% внутриматочные противозачаточные средства, а 76,5% не предохраняются от беременности или применяют малоэффективные методы [1]. Назначение комбинированных

оральных контрацептивов (КОК) отечественными врачами тормозится множеством предубеждений, большинство из которых не имеют под собой никаких оснований. Но и совместное решение о приеме КОК не всегда выдерживает испытание временем. В особенности это касается молодых женщин (до 25 лет), около 60% которых отказываются от КОК в течение первых 6 мес. использования [2]. Большая приверженность взрослых женщин к методу гормональной контрацепции объясняется и более ответственным отношением к своему здоровью, и использованием дополнительных преимуществ гормональных средств, позволяющих осуществлять лечебно-профилактические задачи.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

115

У молодых здоровых женщин единственным дополнительным способом мотивации является улучшение состояния кожи, но даже и в этих случаях как врачи, так и пациенты стараются сократить длительность использования КОК до минимально эффективного срока. Сокращение длительности применения КОК от части обусловлено неуверенностью в том, восстановится ли в полной мере репродуктивная функция и не навредит ли прием гормональных препаратов бе ременности, наступившей сразу после их отмены. Поэтому довольно часто в клинической практике врачи рекомендуют отменить КОК за 2-3 мес. до планируемой беременности и использовать эти месяцы

ГИНЕКОЛОГИЯ

для прегравидарной подготовки. Насколько обоснованы эти опасения? Насколько уместна такая «перестраховочная» тактика? И возможно ли совместить предохранение от беременности с прегравидарной подготовкой, чтобы не создавать для женщины новую проблему поиска средства контрацепции на время подготовки к беременности? Прежде всего следует убедиться в том, что КОК не оказывают негативного влияния на способность к зачатию. После прекращения их использования ча стота наступления беременности составляет в первом цикле 21%, а во втором-третьем — 46% [3], до стигая 72-94% по истечении 1-го года после окончания приема КОК [4], что соответствует популяционной фертильности. Таким образом, молодая женщина, действительно, «рискует» забеременеть в течение первых циклов после отмены КОК, не пройдя адекватную прегравидарную подготовку. Но так ли уж чревата осложнениями эта неподготовленная беременность? Одним из главных вопросов, касающихся успешного течения и завершения беременности, является вопрос обеспечения развития здорового плода. В структуре патологии состояния плода видное место занимают пороки развития, в том числе и предотвратимые случаи дефектов нервной трубки (ДНТ). Дефекты нервной трубки являются группой врожденных аномалий, возникающих в течение первых недель развития эмбриона, и занимают при ча стоте 1:1000 беременностей второе место после пороков сердца [5]. Наиболее частыми формами ДНТ являются анэнцефалия и расщелина позвоночника (spina bifida). Анэнцефалия характеризуется незакрытием краниального конца нервной трубки с полным или частичным отсутствием мозга и свода черепа. Анэнцефалия несовместима с жизнью, все носители этого вида ДНТ рождаются мертвыми или умирают вскоре после рождения. Расщелина позвоноч ника представляет собой обнажение или выход содержимого спинного мозга (оболочек и/или нервной ткани) через костный дефект последующих позвоночных сводов. Большинство детей с расщелиной

позвоночника выживают и становятся инвалидами вследствие паралича, потери контроля функций мочевого пузыря и кишечника, гидроцефалии и неспособности к обучению. В обоих случаях ДНТ является результатом аномальной нейруляции (закрытие нервных складок и нейропор до формирования нервной трубки), процесса, который обычно завершается в течение первых 28 дней после зачатия. Раннее формирование этой врожденной патологии создает трудности в ее предотвращении, так как формирование порока нередко завершается еще до того, как женщина осознает себя беременной. Ежегодно в мире рождаются 300 000 детей и более с расщелиной позвоночника (spina bifida) и анэнцефалией, что является не только личной трагедией семей, но и социальной проблемой, связанной с увеличением смертности и инвалидности. Одной из главных причин формирования ДНТ признан дефицит фолиевой кислоты во время беременности [6]. Фолиевая кислота (фолат) была выделена из листьев шпината в 1941 г. Несмотря на важность ее функций, химическая природа фолиевой кислоты редко становилась предметом обсуждения. Между тем то вещество, которое известно нам как фолиевая кислота, является окисленной синтетической формой витамина, не существующего в природе, за исключением обогащенных продуктов, биодобавок и лекарственных средств. Сама фолиевая кислота не активна как фермент, но в организме она подвергается метаболизму с образованием активных форм — тетрагидрофолата (ТГФ) и его производных, приблизительно 98% фолатов плазмы крови представляет L-5метилтетрагидрофолат (L-5-МТГФ). Как коэнзим ТГФ переносит гидроксиметильные и формильные группы, участвуя в расщеплении гомоцистеина, гистидина, триптофана и серина, а также в синтезе пурина и ДНК, осуществляя транфер С1 R-группы. После расщепления гомоцистеина ТГФ регенерируется из метилполиглутамата. Поскольку в этот регенеративный процесс вовлечен витамин B12, дефицит витамина В12 прямо влияет на фолатный метаболизм,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

116

ведя к дефициту ТГФ и накоплению неактивных фолатов. Таким образом, для поддержания нормального метаболизма перечисленных аминокислот необходимы витамины В6 и В12, но ведущая роль все-таки принадлежит фолиевой кислоте. Фолаты попадают в организм с продуктами пита ния, особенно богаты ею такие овощи, как фасоль, шпинат, помидоры. Достойными источниками фолатов являются печень, дрожжи, ростки злаковых культур. В печени и периферических тканях фолаты запасаются в виде неметилированных полиглутаматов. Этот запас позволяет долгое время поддерживать необходимый уровень фолата в крови. Еще один эффективный механизм поддержания концентрации фолатов на случай маргинальных ситуаций обе спечивается высокой реабсорбцией в почках. Низкая биодоступность пищевых фолатов не позволяет полностью покрыть нужды организма, осо бенно это касается периодов наибольшей потребно сти в фолиевой кислоте, а именно беременности и послеродовой лактации. Дефицит фолиевой кислоты во время беременности связан с множеством осложнений, включая не только врожденные дефекты, пороки развития и ДНТ, но также самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды [7]. Вне беременности клинически выраженный дефицит фолатов формируется редко, при наличии мальабсорбции или значительных нарушениях питания (главным образом, в развивающихся странах), и ведет к мегалобластной анемии, как и дефицит В12. Таким образом, с позиций патофизиологии дефицит фолиевой кислоты имеет последствия двоякого рода. Вопервых, это нарушение синтеза пурина и метилирования ДНК с исходом в аномалии развития плода. Во-вторых, нарушение обмена гомоцистеина, влекущее за собой разнообразные осложнения, связанные не только с течением и успешным завершением беременности, но и с общим кардиоваскулярным риском, даже при субклинических формах дефицита фолата. Гомоцистеин является сульфгидрилсодержащей аминокислотой, об-

ГИНЕКОЛОГИЯ

разующейся из метионина, кото рый в больших количествах содержится во всех ис точниках животного белка. Повышение уровня гомоцистеина ассоциировано с артериальным и венозным тромбозом, кроме того, предполагается, что определение концентрации гомоцистеина натощак позволит выявить лиц с наибольшим риском различ ных острых коронарных событий. Особый интерес представляет гипотеза, что связь между повышенным уровнем гомоцистеина и увеличением риска тромбоза не зависит от других сосудистых факторов риска [8]. Повышение уровня гомоцистеина часто рассматривается в качестве одного из маркеров сосудистых осложнений беременности и риска ее преждевременной потери. Недостаток фолиевой кислоты, таким образом, оказывается одним из звеньев патоге нетической цепи осложнений беременности, обусловленных активацией системы гемостаза. Беременность сама по себе является тромбофилическим состоянием и сопровождается повышением общего коагуляционного потенциала и функциональной активности тромбоцитов, уменьшением фибринолитической активности крови, снижением активности основного естественного ингибитора свертывания крови антитромбина III, что необходимо для нормального формирования фетоплацентар ного комплекса и ограничения кровопотери в родах. Избыточная активация системы свертывания крови приводит к развитию хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), центральное место в патогенезе которого принадлежит сосудисто-тромбоцитарному компоненту гемостаза. При наступлении беременности на фоне дефицита фолатов, высокого уровня гомоцистеина и связанной с ним дисфункции эндотелия, становление фетоплацентарного комплекса изначально происходит в неблагоприятных условиях и может привести к развитию ДВС и неразвивающейся беременности или плацентарной недостаточности. Обусловленный сосудистыми и, возможно, дру гими механизмами риск преждевременных

родов также относится к неблагоприятным последствиям дефицита фолатов во время беременности. Значение нормального развития плаценты с ранних сроков гестации трудно переоценить. Это своео бразное «окно передачи» как здоровья, так и болезни между матерью и развивающимся эмбрионом может само повреждаться средовыми и генетическими факторами. Повреждение плаценты как сосудистой матрицы всегда многофакторно, подобно заболеваниям церебральных, коронарных или периферических сосудов. Плацентарная патология, прямая (инфаркт или отслойка), опосредованная (привычная потеря беременности, преэклампсия) в качестве одного из ведущих факторов своего возникновения может иметь дефицит витамина В12 и/или фолата с последу ющим нарушением метаболизма «метионингомоцистеин». Существует немало свидетельств, что фолатный статус и гены фолатного метаболизма вовлечены в физиологию женской репродуктивной функции на самых ранних этапах ее реализации. Материнская фолиевая кислота, витамин В12, гомоцистеин и их генетические детерминанты влияют на исходы ЭКО. Так, MTHFR 677 CT гетерозиготы имеют высокую долю эмбрионов хорошего качества и высокую частоту наступления беременностей, а MTHFR 1793 GA гетерозиготность ассоциирована с низким процентом неудач ЭКО. В то же время гетерозиготность по FOLR1 1816 Q/ delC и 1841G/A связана с повышенным риском потери беременности [9]. Поддержание нормального фолатного статуса, таким образом, является залогом успешного наступления и течения беременности. Дефицит фолиевой кислоты до и во время беременности приводит к замедлению обмена фолатов, нарушению метилирования ДНК, гипергомоцистеинемии, а в результате становится причиной дефектов развития плода, невынашивания беременности, ее гипертензивных осложнений и анемии, преждевременных родов [10]. Вне беременности дефицит фолиевой кислоты может повысить риск сердечно-сосудистых заболева ний и деменции. С другой стороны, не обо-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

117

снованное соответствующими лечебными показаниями превышение суточной дозы фолиевой кислоты приводит к когнитивным нарушениям и ожирению у детей. В то же время ежедневное потребление фолата в суточной дозе более 300 мкг ослабляет известную взаимосвязь приема алкоголя и риска рака молочной железы [11]. П ричиной неблагоприятных последствий фармакологического избытка фолиевой кислоты считается блокирование действия эндогенных фолатов. Существует еще одно объяснение факта однонаправленной зависимости риска онкологической заболевае мости от дефицита и избытка фолиевой кислоты. Полиморфизм гена MTHFR ассоциирован с повышенной вероятностью развития некоторых злокачественных заболеваний, хотя суть этой связи неизвестна [12]. Дотация синтетической фолиевой кислоты в таких ситуациях не имеет смысла, потому что отсутствие должной экспрессии фермента не позволяет обеспечить конверсию фолиевой кислоты в ТГФ, и, следовательно, задача восполнения фолатного дефицита не решается при накоплении фолиевой кислоты с непредсказуемыми последствиями этого избытка. Тем не менее на уровне массовой профилактики обеспечение организма фолатами решается с помощью введения в ежедневный рацион питания препаратов синтетической фолиевой кислоты в дозе 400 мкг всем женщинам репродуктивного возраста, 600 мкг беременным женщинам и 500 мкг кормящим матерям. Доказано, что употребление пищевых продуктов, обогащенных синтетической фолиевой кислотой (данная стратегия используется в США более 10 лет) в период до и после зачатия не устраняет полностью, но значительно редуцирует риск ДНТ [13]. Однако, несмотря на усилия, направленные на улуч шение фолатного статуса женщин репродуктивного возраста, т.е. рекомендации по употреблению пищи, богатой фолатами, обогащение пищи фолиевой кислотой и применение пищевых добавок с фолатами, уровень заболеваемости ДНТ снизился меньше, чем ожидалось [13]. В настоящее время как в Европе, так и в

ГИНЕКОЛОГИЯ

Российской Федерации каких-либо мероприятий по фортификации продуктов синтетической фолиевой кислотой не проводится. Следовательно, медицинская стратегия, гарантирующая потребление достаточного количества фолатов при обращении особого внимания на качество этих фолатов, остается актуальной. Преимуществами синтетической фолиевой кислоты перед натуральными фолатами являются высокая молекулярная стабильность и относительно низкая стоимость. В дополнение к этому натуральные фолаты вплоть до недавнего времени представляли смесь различных стереоизомеров, из которых только часть обладала биологической активностью. Фарма цевтическое использование ТГФ было также ограничено его нестабильностью, но эта проблема в недавнем прошлом была преодолена с помощью соли кальция. В настоящее время фолиевая кислота в виде кальциевой соли L-5-метил-ТГФ используется в некоторых витаминных добавках и лекарственных средствах, обеспечивая прямое пост упление активной формы фолата в организм. Несмотря на доступность препаратов фолиевой кислоты, далеко не все женщины фертильного возраста привержены к ее использованию. Отсутствие видимых непосредственных благоприятных эффек тов ее приема снижает мотивацию, за исключением тех случаев, когда у женщины имелись неудачи с предшествовавшими беременностями. Напротив, при использовании гормональной контрацепции женщина строго придерживается режима приема, потому что пропуски таблеток влекут за собой не только снижение противозачаточной эффективности, но и нарушения контроля менструального цикла. Исходя из этого, совмещение КОК и фолиевой кислоты представляется удачным решением двух за дач: регулярная дотация фолатов и снижение риска наступления беременности на неподготовленном фоне. При этом создается дополнительная мотивация как для приема фолиевой кислоты у женщин, намеренных предохраняться от беременности, так и для приема КОК у женщин, нуждающихся в отсрочке бе-

ременности для проведения прегравидарной подготовки. Новые гормональные контрацептивы, содержащие дроспиренон, этинилэстрадиол и левомефолат кальция, Джес Плюс и Ярина Плюс, как и их предшественники, Джес и Ярина, могут применяться для контрацепции, лечения предменструального синдрома и умеренно выраженной угревой сыпи. В до полнение к этому Джес Плюс и Ярина Плюс являются уникальными противозачаточными средствами, способными повысить уровень фолатов с целью редукции риска ДНТ и сосудистых осложнений беременности, наступившей в короткие сроки после отмены контрацепции. Наличие в составе препаратов левомефолата кальция решает задачу устранения фолатного дефицита более эффективно, чем применение фолиевой кислоты, поскольку левомефолат кальция является активным метаболитом, и это осо бенно важно при генетической недостаточности ферментов, обеспечивающих превращение фолиевой кислоты в активную форму. Помимо возможности прегравидарной подготовки, введение фолата в КОК улучшает кардиоваскулярный профиль гормональной контрацепции. В рамках кардиометаболического риска большое значение имеет артериальная гипертензия и лежащая в ее основе дисфункция эндотелия. У большинства женщин при приеме КОК отмечается незначительное повышение артериального давления, не выходящее за пределы нормы, но примерно у 2,5% женщин формируется стойкая артериальная гипертензия. К развитию гипертензии предрасполагают возраст, на следственность, заболевания почек, ожирение, на личие гестационной гипертензии в анамнезе, а воз никновение дисфункции эндотелия зависит от многих факторов, в числе которых гипергомоцистеинемия и избыточная активность ренинангиотензин-альдостероновой системы [14]. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) подвержена влияниям половых гормонов, в частности, эстрадиола, который увеличивает синтез ангиотензиногена в печени,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

118

повышая активность РААС, и прогестерона, конкурентно ингибирующего рецепторы альдостерона и снижающего эту активность. Снижение уровня прогестерона при подавлении овуляции с помощью КОК создает возможность увеличения степени эстрогензависимых минералокортикоидных влияний. Таким образом, применение КОК нарушает балансирующее влияние женских половых стероидов на РААС, в результате чего повышенная эстрадиолом минералокортикоидная активность не встречает противодействия. Именно поэтому у женщин, использующих комбинированную гормональную контрацепцию, возможны за держка жидкости, повышение артериального давле ния и нарушения сердечного ритма. Но и это не ис черпывает негативных эффектов избыточной активности РААС. Связываясь с минералокортикоидными рецепторами адипоцитов, альдостерон усиливает пролиферацию жировой ткани, тем самым замыкая вторую патологическую цепь эндокринно-метаболических нарушений: гипопрогестеронемия — гиперальдостеронизм — прибавка в массе тела в результате накопления висцерального жира. Разумеется, негативные последствия приема КОК возникают только у предрасположенных жен щин. Но установить эту предрасположенность не всегда удается, поэтому при первичном назначении КОК желательно придерживаться принципа максимальной безопасности препарата. Наиболее благоприятным кардиоваскулярным фармакологическим профилем из имеющихся в настоящее время комбинированных контрацептивных препаратов обладают микродозированный КОК Джес и низкодозированный КОК Ярина, в состав которых входит дроспиренон. По фармакологическому профилю дроспиренон близок к эндогенному прогестерону и обладает, помимо главной прогестагенной, антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон не связывается с глобулинами, переносящими стероидные гормоны, взаимодействуя на 97% с другими белками плазмы. Два основных метаболита дроспиренона не

ГИНЕКОЛОГИЯ

проявляют фармакологической активности [15]. Дроспиренон, как и прогестерон, обладает высоким сродством к рецепторам минералокортикоидов (500 и 100% для человеческого рецептора у дроспиренона и прогестерона соответственно; 100% для рецептора крыс у обоих прогестагенов). Изучение воздействия дроспиренона на биохимические маркеры, характеризующие состояние сердечно-сосудистой системы (E-селектин, МСР-1, PAI-1), по сравнению с прогестероном, другими прогестагенами (медроксипрогестерона ацетат, промегестон), а также спиронолактоном при добавлении к клеточной культуре альдостерона показало, что дроспиренон ингибирует обусловленное альдостероном повышение концентрации обозначенных маркеров, в некоторых случаях даже превышая аналогичное действие спиронолактона. Другие прогестины или не оказывали положительного влияния (промегестон), или давали отрицательный эффект (медроксипрогестерона ацетат) в отношении маркеров эндотелиальной дисфункции [16]. Кардиоваскулярный профиль препаратов Джес Плюс и Ярина Плюс, содержащих левомефолат кальция, потенциально еще более благоприятен, чем профиль Джес и Ярина. В новых КОК защитное действие дроспиренона в отношении эндотелия, обусловленное снижением активности РААС, удачно дополняется защитным действием левомефолата, нивелирующим негативное влияние гомоцистеина на эндотелиальную функцию. Можно ожидать, что новый препарат будет обладать существенным потенциалом для улучшения функции эндотелия и препятствовать развитию гипертензии, атеросклероза

и их последствий, включая инфаркт миокарда и инсульт, формированию почечной дисфункции и уменьшать частоту внезапной смерти от сердечнососудистых причин. Таким образом, комбинация этинилэстрадиола, дроспиренона и левомефолата является принципиально новым подходом к вопросу предохранения от беременности, позволяющим обеспечить осуществление дополнительных целей, в числе которых прегравидарная подготовка, снижение риска осложнений беременности, рождение здоровых детей и сохранение здоровья женщины во все периоды ее жизни.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологиче ская эндокринология. — М., 2006; 252-284.

2. Waesthoff C.L., Heartwell S., Edwards S. et at. Oral contraceptive discontinuation: do side effects matter? Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 4: 412.

3. Cronin M., Schellschmidt I., Dinger J. Rate of pregnancy after using drospirenone and other progestin-containing oral contraceptives. Obstet Gynecol 2009; 114: 3: 616-622.

4. Barnhart K.T., Schreiber C.A. Return to fertility following discontinuation of oral contraceptives. Fertil Steril 2009; 91: 3: 569-663.

5. Brown J. Питание в течение жизненного цикла (3-е изд.) Thomson Wadsworth 2008; 109-110.

6. Wald N.J. Folic acid and the prevention of neural-tube defects. Lancet 2004; 350: 101-103.

7. Furness D.L.F., Yasin N., Dekker G.A. et al. Maternal red cell folate concentration at 10-12 weeks gestation and pregnancy

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

119

outcome. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 1-5.

8. Hankey G.J., Eikelboom J.W., Ho W.K., Bockxmeer F.M. Clinical usefulness of plasma homocystein in vascular disease.

Med J Aust 2004; 181: 314-318.

9. Laanpere M., Altmae S., Kaart T. et al. Folate-metabolizing gene variants and pregnancy outcome of IVF. Reprod BioMed Online 2011; 22: 603-614.

10. Bukowski R., Malone F.D., Porter F.T. et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study.

PLoS Med 2009; 6: e1000061.

11. Yen and Jaffe’s reproductive endocrinology : physiology, pathophysiology and clinical management. Ed J.F. Strauss III, R.L. Barbieri. 5th ed.

12. Orjuela M.A., Cabrera-Munoz L., Paul L. et al. Risk of retinoblastoma is associated with a maternal polymorphism in dihydrofolat-ereductase (DHFR) and prenatal folic acid intake. Cancer 2012; published online wileyonlinelibrary.com.

13. De-Regil L.M., Fernandez-Gaxiola A.C., Dowswell T., Pena-Rosas J.P. Effects and safety of periconceptional folat supplementation for preventing birth defects.

Cochrane Database System Rev 2010, Is.10, CD007950. DOI:10.1002/114651858.

CD007950.pub2.

14. Reckelhoff J.F. Basic research into the mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Int J Clin Pract 2004; 58: Suppl 139: 13-19.

15. R apk in A.J., Winer S.A. Drospirenone: a novel progestin. Exp Opin Pharmacoter 2007; 8: 989-999.

16. Seeger H., Wallwiener D., Mueck A.O. Effects of drospirenone on cardiovascular markers in human aortic endothelial cells. Climacteric 2009; 12: 80-87. Опубликовано: Проблемы репродукции, 1, 2013.

www.ms-mag.ru

ГИНЕКОЛОГИЯ

номер 1 (6) / февраль / 2013

:

Что?

III Общероссийский научно-образовательный семинар «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения»

Где?

Когда?

Казань

, Korston Hotel & Mall Kazan (ул. Ершова, д. 1а)

27 февраля – 1 марта 2013 года

Кто организаторы? Приоритетный национальный проект «Образование», Инновационная образовательная программа РУДН t Министерство образования и науки Российской Федерации t Государственный Совет Республики Татарстан t Министерство здравоохранения Республики Татарстан t Комитет по качеству Российского общества акушеров-гинекологов t Российский университет дружбы народов, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии t Исполнительный комитет муниципального образования г. Казани t Казанский государственный медицинский университет, кафедра акушерства и гинекологии №2 t Казанская государственная медицинская академия, кафедра акушерства и гинекологии №1 t Общество акушеров-гинекологов Республики Татарстан t Журнал «StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак» t Медиабюро StatusPraesens

[В программе] Перинатальный скрининг. Проблемы. Перспективы.

Научный комитет Фаррахов Айрат Закиевич, министр здравоохранения Республики Татарстан Радзинский Виктор Евсеевич, засл. деятель науки Российской Федерации, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов Созинов Алексей Станиславович, докт. мед. наук, проф., ректор Казанского государственного медицинского университета Фаткуллин Ильдар Фаридович, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии №2 Казанского государственного медицинского университета, член Правления Российского общества акушеров-гинекологов, председатель Общества акушеров-гинекологов Республики Татарстан Мальцева Лариса Ивановна, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии №1 Казанской государственной медицинской академии, главный акушер-гинеколог Минздравсоцразвития РФ по Приволжскому федеральному округу, член Президиума Правления Российского общества акушеровгинекологов

12

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

120

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

Инновационный Сборник научных статей «Кишечная микрофлора: взгляд изнутри» (Выпуск №1, 2012 г.).

Многочисленные публикации авторитетных специалистов свидетельствуют о необходимости включения пробиотиков в схемы лечения ряда патологических состояний. Однако до настоящего времени все еще не удается решить проблему дисбактериозов. Механизм действия пробиотиков до конца не выяснен. В результате налицо несоответствие между сложившимся представлением об эффективности пробиотиков и растущим распространением дисбиозов, выявляемых у большей части населения России. Новейший микробиологический подход к изучению проблемы, связанной с разработкой средств и методов коррекции нарушений микробиоценоза кишечника, позволил приоткрыть тайну функционирования микробно-тканевого комплекса, определяющего здоровье или болезнь. В экспериментах российских ученых впервые в мире получены убедительные доказательства того, что пробиотические микроорганизмы сертифицированных препаратов гибнут, преодолевая естественные барьеры желудочно-кишечного тракта, и до толстой кишки доходит лишь десятитысячная доля процента от их исходной численности. Те же остаточные количества пробиотических микроорганизмов, которые достигли толстой кишки в жизнеспособном состоянии, являются чужеродными для естественной микрофлоры, не приживаются в биопленке кишечника и отторгаются, оказывая негативное воздействие на иммунную систему и макроорганизм в целом. Предложена модель экспериментального антибиотикоассоциированного дисбактериоза, с использованием которой было доказано, что основным действующим компонентом восстановления нормальной микрофлоры кишечника при дисбиотических состояниях являются продукты жизнедеятельности пробиотических микроорганизмов — экзометаболиты, а клетки, их продуцирующие, наоборот, «тормозят» процесс эффективного восстановления. Следует особо подчеркнуть, что наиболее эффективным и безопасным путем коррекции микроэкологических нарушений в кишечнике является восстановление его собственной микрофлоры, сформированной в процессе онтогенеза, а не попытка его заселения «хорошими», но чужими для него микроорганизмами. Добиться этого, по нашему убеждению, можно путем использования пребиотиков и метаболитных пробиотиков, а также их сочетанием. Исследования пребиотической активности фруктоолигои фруктополисахаридов, а также ферментированных пищевых волокон, проведенные нами в условиях in vitro и in vivo, показали их высокую эффективность в коррекции дисбиотических нарушений кишечника как во время антибиотикотерапии, так и после нее.

Объединение научных статей по некоторым аспектам проблемы восстановления микробиоты и подготовленной нами справочной информации в одном сборнике помогут заинтересованным читателям (гастроэнтерологам, инфекционистам, педиатрам, аллергологам и врачам других специальностей) более глубоко проникнуть в суть проблемы, использовать выводы и наши рекомендации в своей научно-исследовательской и лечебной практике. Заказы на получение печатного издания Вы можете высылать на электронный адрес E-mail: microbiota2012@mail.ru Бесплатная электронная версия по адресу http://gastroportal.ru/files/mikroflora.pdf С пожеланием больших творческих успехов, от коллектива соавторов президент Научного общества «Микробиота» И.Ю. Чичерин.

Сведения о конфликте интересов: не представлены

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

121

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

И.Ю. Чичерин1, И.П. Погорельский2, И.А. Лундовских2, Е.А. Бессолицына2, И.В. Дармов2, М.Р. Шабалина2 Научное общество «Микробиота», Сергиев Посад, Россия e-mail: rpatron@mail.ru 2 ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет», г. Киров, Россия e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru 1

Микроорганизмы пробиотиков и индигенной микрофлоры человека и животных: характер взаимодействия при совместном культивировании на плотной питательной среде Ключевые слова: пробиотики, индигенная микрофлора человека и лабораторных животных, бионесовместимость, мыши линии BALB/c и С57 Black.

I.Yu. Chicherin1, I.P. Pogorelsky2, I.A. Lundovskikh2, E.A. Bessolitsyna2, I.V. Darmov2, M.R. Shabalina2 1

Scientific society «Microbiota», Sergiev Posad, Russia e-mail: rpatron@mail.ru, 2 Vyatka State University, Kirov, Russia e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru

Probiotic microorganisms and indigenous microorganisms of humans and laboratory animals: type of interrelation at co-cultivation on agar nutrient medium Keywords: probiotics, indigenous microflora of humans and laboratory animals, bioincompatibility, mice of BALB/c and С57 Black lines.

Введение Организм взрослого человека обильно заселен различного вида микроорганизмами, из числа которых более 60% колонизируют кишечник [1-3]. Многообразие видового состава кишечной микрофлоры и ее взаимодействие со сложно организованной структурой

внутренней поверхности слизистой оболочки кишечника явились основанием объединения микроорганизмов и с тенки кишечника в единый микробно-тканевой комплекс [4-6]. Функционирование единого микробно-тканевого комплекса обусловлено не только работой кишеч-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

122

ника, находящегося под постоянным нейро-гуморальным контролем, но и межклеточными взаимодействиями в микробных популяциях. Количественное соотношение видов микрофлоры является важной характеристикой микробиоценоза кишечника. Одни виды встречаются

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

редко, другие — часто, определяя облик микробиоценоза. Доминирующими в составе микробного сообщества являются анаэробные и микроаэрофильные группы микроорганизмов. Именно они составляют «видовое ядро» микробиоценоза, формируя среду обитания для всего сообщества. Однако редкие и малочисленные виды важны для жизнедеятельности микробного сообщества: они создают его видовое разнообразие, увеличивают количество биоценотических связей, служат резервом для наполнения и замещения доминирующих, т.е. придают микробиоценозу устойчивость в разных условиях [7, 8]. Как только происходит рассогласование взаимоприемлемых отношений между микрофлорой и слизистой оболочкой и развитие вследствие этого микроэкологических нарушений в кишечнике, наступает расстройство пищеварения, нарушение функции детоксикации и выведения токсических веществ, нарушение эндо- и экзосекреторной регуляции гомеостаза, кроветворения, иммунной защиты [9]. Как свиде тельс тву ют данные клинико-лабораторных исследований, у значительной части населения России имеет место выраженный дисбаланс кишечной микрофлоры, который увеличивает рост числа заболеваний, в разной степени связанных с этими нарушениями [6, 7, 10, 11]. Для коррекции и восстановления численности и качественного состава кишечной микрофлоры на протяжении длительного периода используют пробиотики — живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при энтеральном пути поступления благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма через оптимизацию микроэкологического состояния кишечника [12, 13]. Однако наблюдается явное несоответствие между сложившимся представлением об эффективности пробиотиков и растущим распространением дисбактериозов [10, 14, 15]. Возможные причины недостаточной эффективности пробиотиков при дис-

биотических нарушениях кишечной микрофлоры указаны в работах [10, 16], в которых одной из главных выделена чужеродность пробиотических микроорганизмов для пациентов, которым они предназначались [17]. Более того, даже использование сертифицированных пробиотиков может не только не дать положительного результата, но и вызвать ухудшение состояния пациента [7, 8]. Важнейшим фактором, определяющим положительный или побочный эффекты, сроки приживления или элиминации пробиотических микроорганизмов, является, по мнению Н.А. Глушановой и Б.А. Шендерова [10], колонизационная резистентность слизистой оболочки кишечника. В свою очередь, колонизационная резистентность связана с биологическими свойствами пробиотических микроорганизмов и индигенными представителями кишечной микрофлоры, которые определяют характер взаимоотношений между ними — совместимость или конкурентность. В проведенных исследованиях по оценке взаимоотношений лактобацилл, входящих в состав коммерческого пробиотического препарата «Наринэ», и индигенных лактобацилл человека и животных при их совместном выращивании на плотной питательной среде авторами цитируемой работы [10] было выявлено 3 типа взаимоотношений: биосовместимость (отсутствие антагонизма), бионесовместимость по типу «пробиотик против хозяина» (подавление роста индигенных лактобацилл), бионесовместимость по типу «хозяин против пробиотика» (угнетение роста пробиотических бактерий). Основной вывод, который сделали авторы, изучив в опытах in vitro 556 культур индигенных лактобацилл, состоит в том, что взаимоотношения индигенных лактобацилл, изолированных из различных биотопов одного хозяина, из одного биотопа различных хозяев, а также между отдельными штаммами разных видов при совместном культивировании на плотной питательной среде зависят от индивидуальных особенностей культур, а также видовой специфичности хозяина и биотопа, из которого получены культуры.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

123

С учетом экспериментальных данных о возможности антагонизма между пробиотическими штаммами лактобактерий и бифидобактерий и собственной микрофлорой кишечника [18], в результате чего происходит элиминация пробиотических бактерий из организма нового хозяина после прекращения их применения [19], было целесообразно провести более расширенные исследования по оценке взаимоотношений между различными категориями пробиотических микроорганизмов в экспериментах in vitro. Цель исследования Изучение взаимоотношений микроорганизмов, входящих в состав коммерческих пробиотических препаратов, с микроорганизмами, выделенными из кишечного содержимого людей и животных, при их совместном культивировании на плотных питательных средах. Материалы и методы исследования В экспериментах исследовали 23 коммерческих пробиотических препарата, характеристика которых и видовой состав микроорганизмов представлены в таблице 1. В таблице 1 приведен также перечень выделенных от людей микроорганизмов для изучения взаимоотношений с коммерческими пробиотическими препаратами и входящими в их состав производственными штаммами пробиотических микроорганизмов. Выделение микроорганизмов индигенной микрофлоры из кишечного содержимого здоровых людей и от мышей линии BALB/c [20] и линии С57 Black [21], определение их видовой принадлежности, проводили согласно рекомендациям работы [10]. Выделенные от людей с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта изоляты микроорганизмов были использованы для изучения симбиотических или конкурентных взаимоотношений с входящими в состав коммерческих пробиотических препаратов производственными штаммами микроорганизмов, выполненного в соответствии с описанным в работе [22] методом.

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

Таблица 1. Взаимоотношения коммерческих пробиотических препаратов с клиническими изолятами микроорганизмов, выделенных из фекалий больных людей

№ п/п

Название препарата, серия

Фирма (предприятие) и страна-изготовитель

Видовой состав микроорганизмов и их содержание

E. coli

Y. enterocolitica

B. mesentericus

S. aureus

S. faecium

P. mirabilis

B. ureoliticus

K. planticola

Тип взаимодействия с микроорганизмами

1

Ацилакт, 040211

ЗАО «Фирма «Витафарма», Россия

L. acidophilus 100 аш; L. acidophilus NK1, L. acidophilus К3Ш24; в 1 таблетке 1∙107 бактерий

н

н

н

н

н

с

с

н

2

Аципол, 08

ЗАО «Фармацевтическая фирма «ЛЕККО», Россия

Lactobacillus sp., в 1 капсуле 1∙107 бактерий

с

н

н

с

с

с

с

н

3

Бактисубтил, 0492

ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия

B. cereus IP 5832; в 1 капсуле 35 мг субстанции

с

н*

с

с

с

н*

с

н*

4

Биоспорин, 149-0805

Филиал ФГУ 48 ЦНИИ МО РФ — ЦВТП БЗ, Россия

B. subtilis 3, B. lichenifornus 31; в 1 дозе 1∙109 бактерий

н*

н*

н

н

н

с

н*

н

5

Бифидумбактерин, 315-6

ФГУП «НПО «Микроген», Россия

B. bifidum № 1 или № 791; в 1 дозе 1∙107 бактерий

н*

н

с

с

с

с

с

н*

6

Бифидумбактерин форте, 16-40311

ЗАО «Партнер», Россия

B. bifidum № 1; в 1 пакете 5∙107 бактерий

с

с

н

с

с

с

с

н*

7

Бифилиз (ВИГЭЛ), 50

ООО «Фирма «Фермент», Россия

B. bifidum № 1; в 1 дозе 1∙107 бактерий

с

н

с

с

с

с

с

н

8

Бификол, 15/4

ФГУП «НПО «Микроген», Россия

B. bifidum № 1, E. coli М-17; в 1 дозе 1∙107 бактерий

с

н

н

с

с

с

с

н*

9

Бифистим лакто, 1201

ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова, Россия

B. adolescens, B. bifidum, B. longum; в 1 г порошка 1∙108 бактерий

н

н

с

с

с

с

с

н*

10

Бифиформ, 226106

«Ферросан А/С», Дания

B. longum, E. faecium; в 1 капсуле 1∙107 бактерий

н

н

с

с

с

с

с

с

11

Бифиформ (комплекс) № 30, 227377

«Ферросан А/С», Дания

Bifidobacterium BBTM 1∙109 КОЕ, L. rhamnosus GG 1∙109 КОЕ; L. acidophilus LA-5 2∙108 КОЕ в 1 таблетке

н

н

с

с

н

н*

н*

н*

12

Бифолак, 7950125

«Бифодан А/С DK3390», Дания

L. rhamnosus, L. longum без указания количественного содержания в капсуле

н

н

н

с

с

с

с

н*

13

Колибактерин, 813-20311

ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова, Россия

E. coli М-17; в 1 дозе 10∙109 бактерий

с

н*

н

н

с

с

с

с

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

124

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

14

Лактобактерин, 15/6

ФГУП «НПО «Микроген», Россия

L. plantarum 8P-A3 (возможны L. plantarum 38, L. fermentum 90T-C4, L. fermentum 39); в 1 дозе 2∙109 бактерий

н

н

с

с

с

н

с

с

н

н

с

с

с

н*

н*

н*

15

Линекс, BF 9149

Лек g.g., Словения

L. acidophilus, B. infantis, E. faecium; в 1 капсуле 280 мг. В 1 г порошка «Либенин» по 300 мг каждого из микроорганизмов

16

Наринэ, СДС.

500051

ООО «НАРЭКС», Республика Армения

L. acidophilus n.v. Ep 317/402; в 1 капсуле 100 мг лиофилизированной культуры

н

н

с

с

с

с

н

н*

17

Нормобакт Chr. Hansen A/S, Дания, (пробиотик + Медана Фарма А.О., пребиотик), Польша 298492

L. acidophilus (La-5), Bifidobacterium (BB-12); в 1 саше 4∙109 бактерий + фруктозоолигосахариды

н

н

с

с

н

с

с

с

18

Биокомплекс «Нормофлорин-Б1», 0411

ООО «НПП Бифилюкс+», Россия

B. bifidum, B. longum; в 1 мл 1∙1010 бактерий

н

н

с

н

н

с

н

н

19

Биокомплекс «Нормофлорин-Д», 0407

ООО «НПП Бифилюкс+», Россия

L. casei 1∙109, B. longum, B. bifidum; 1∙108 бактерий в 1 мл

н

н

н

н

н

с

н

н

20

Биокомплекс «Нормофлорин-Л», 0410

ООО «НПП Бифилюкс+», Россия

L. acidophilus; в 1 мл 1∙109 бактерий

н

н

с

с

н

с

с

с

21

Примадофилус Бифидус, 77.99.23.2 У 2809.4.09

Нейчерс Вэй Продактс, Инк., США

B. breve, B. longum, L. rhamnosus, L. acidophilus; в 1 капсуле 3,9∙109 бактерий

н

н

с

с

н

с

с

с

22

Пробифор, 2-10211

ЗАО «Партнер», Россия

B. bifidum № 1; 5∙108 бактерий в порошке 1 пакета

н

н

с

с

с

с

н*

н*

23

Споробактерин жидкий, суспензия для приема внутрь, 311110

ООО «Бакорен», Россия

B. subtilis 534; в 1 мл 1∙109 КОЕ

н

н

с

с

н

с

н

н*

Примечание: «с» — биосовместимость; «н» — бионесовместимость; «н*» — бионесовместимость с экспансивным ростом пробиотического микроорганизма

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

125

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

Оценку биосовместимости индигенных микроорганизмов, выделенных из фекалий людей и линейных мышей путем совместного попарного культивирования бактерий на плотной питательной среде, проводили по разработанной Н.А. Глушановой и Б.А. Шендеровым методике [10]. Культуры считали биосовместимыми в случае обнаружения роста двух исследуемых попарно культур, сходного с ростом в контроле. При задержке или отсутствии роста одной из культур (при росте контрольных) взаимоотношения между ними рассматривались как антагонистические, а культуры считали бионесовместимыми [10]. Выращивание микроорганизмов проводили на питательных средах рекомендованного состава [10, 23, 24], а также на агаре Хоттингера и агаре Эндо. При выращивании пробиотических микроорганизмов в микроаэрофильных условиях использовали систему для анаэробного культивирования Anaerobic system Mark III — LE003 (Hi Media Laboratories Pvt. Ltd. Мумбаи, Индия) с пакетами газогенераторными Hi Anaero Gas Pacet. Результаты исследования В выполненных Н.А. Глушановой и Б.А. Шендеровым исследованиях [10] с использованием штамма лактобацилл L. acidophilus Ep 317/402, выделенного из пробиотического препарата «Наринэ», и 335 культур свежевыделенных лактобацилл человека при их совместном культивировании на плотной питательной среде биосовместимость микроорганизмов была выявлена в 15,2% случаев, бионесовместимость по типу «пробиотик против хозяина» — в 62,3% случаев и бионесовместимость по типу «хозяин против пробиотика» — в 22,5% случаев. В настоящей работе пробиотик «Наринэ» наряду с 22 другими коммерческими пробиотическими препаратами были протестированы на биосовместимость с 8 клиническими изолятами микроорганизмов, выделенных из фекалий больных с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Пробиотические препараты отличались один от другого как по биотехнологии

получения и форме выпуска, так и по количественному и видовому составу микроорганизмов. Результаты определений представлены в таблице 1. Из представленных в таблице 1 результатов следует, что в 94 случаях (51,1%) взаимодействие коммерческих пробиотических препаратов с микроорганизмами клинических изолятов характеризовалось биосовместимостью, в 67 случаях (36,4%) — бионесовместимостью по типу «пробиотик против хозяина» с формированием различной выраженности зон ингибирования роста микроорганизма хозяина, и в 23 случаях (12,5%) — бионесовместимостью по типу «пробиотик против хозяина» с экспансивным ростом пробиотических микроорганизмов, чего в опытах Н.А. Глушановой и Б.А. Шендерова [10] отмечено не было. В целом, как это видно из данных, приведенных в таблице 1, взаимодействие сравниваемых микроорганизмов в 51,1% случаев носило характер биосовместимости, а в 48,9% случаев — бионесовместимости с ингибированием роста бактерий хозяина или с экспансивным ростом пробиотических микроорганизмов. Бионесовместимости по типу «хозяин против пробиотика» не было выявлено ни в одном случае. В следующей серии экспериментов были использованы бифидобактерии, лактобактерии и эшерихии, выделенные из фекалий мышей линии BALB/c и линии С57 Black одного помета [20, 21]. Мыши обеих указанных линий отличаются друг от друга не только своим поведением: более агрессивными являются мыши линии С57 Black. В то же время от мышей линии BALB/c чаще всего (примерно в 35% случаев) из фекалий выделяются культуры микроорганизмов в сочетании с протеем (P. mirabilis). Именно культуры протея, выделенные из фекалий мышей линии BALB/c, во всех случаях подавляли рост индигенной микрофлоры кишечника мышей линии С57 Black. Всего из фекалий мышей линии BALB/c и С57 Black было выделено по 15 культур бифидобактерий, по 16 культур лактобактерий и по 10 культур эшерихий. Поскольку животные каждой линии были одного помета,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

126

в фекалиях от них обнаруживали бифидобактерии, лактобактерии и эшерихии одной таксономической принадлежности, в частности B. bifidum, B. longum, B. breve, L. plantarum, L. fermentum, L. casei и лактозонегативные эшерихии. При оценке биосовместимости микроорганизмов, выделенных от мышей линии BALB/c, при их совместном попарном культивировании на плотных питательных средах по методу Н.А. Глушановой и Б.А. Шендерова [10] было обнаружено, что все бифидобактерии и эшерихии, выделенные от разных животных, оказались биосовместимыми. Из 16 культур лактобактерий три подавляли рост лактобактерий, выделенных из фекалий разных животных, проявляя бионесовместимость. На рисунке приведены фотографии культур с разным типом взаимодействия при совместном выращивании на плотной питательной среде. Индигенные культуры бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий, выделенные от мышей линии С57 Black, оказались биосовместимыми как в пределах одного вида, так и при межвидовом тестировании. Последующее изучение взаимодействия культур микроорганизмов, выделенных от мышей линии С 57 Black и линии BALB/c между собой в процессе их попарного культивирования на плотной питательной среде, показало следующее: из 15 изолятов бифидобактерий, выделенных из фекалий мышей линии С57 Black, 8 выявили бионесовместимость с бифидобактериями, выделенными из фекалий мышей линии BALB/c; из 16 соответствующих изолятов лактобактерий от мышей линии С57 Black 6 проявили бионесовместимость с лактобактериями от мышей линии BALB/c; из 10 соответствующих изолятов эшерихий от мышей линии С57 Black 4 проявили бионесовместимость с эшерихиями от мышей линии BALB/c. Таким образом, на взаимоотношения между бифидобактериями, лактобактериями и эшерихиями, выделенными из одного биотопа, но разных животных, оказывают влияние факторы, связанные с организмом хозяина.

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

Таблица 2. Взаимоотношения микроорганизмов кишечной микрофлоры, выделенных от разных людей, при совместном культивировании попарно на плотной питательной среде Микроорганизмы

Тип взаимодействия микроорганизмов … при совместном культивировании in vitro Всего

Биосовместимые

Бионесовместимые

Бифидобактерии (B. adolescens, B. bifidum, B. breve, B. longum)

26

17

9

Лактобактерии (L. acidophilus, L. casei, L. fermentum, L. plantarum)

28

15

13

Эшерихии (E. coli: лактозонегативные и гемолитические)

19

13

6

Весьма интересные результаты получены при совместном культивировании на плотной питательной среде свежевыделенных индигенных бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий из кишечника человека с теми же бактериальными видами, выделенными от мышей линии С57 Black. Те же изоляты, которые проявили бионесовместимость с представителями индигенной микрофлоры — бифидобактериями, лактобактериями и эшерихиями мышей линии BALB/c, оказались бионесовместимыми с представителями кишечной микрофлоры, выделенными из одного биотопа разных людей. В то же время лишь единичные бифидобактерии, лактобактерии и эшерихии, выделенные из фекалий мышей линии BALB/c, оказались несовместимыми с изолятами соответствующих видов бактерий, выделенных из фекалий людей. Всего в исследованиях по оценке биосовместимости изолятов индигенной микрофлоры, выделенных из одного биотопа 23 разных людей, было протестировано 26 изолятов бифидобактерий (B. bifidum, B. adolescens, B. longum, B. breve), 28 изолятов лактобактерий (L. acidophilus, L. casei, L. fermentum, L. plantarum), 19 изолятов эшерихий (17 лактозонегативных изолятов и 2 гемолитических изолята). Структура основных видов микроорганизмов в составе кишечной микрофлоры соответствует таковой у лиц средней и старшей возрастных групп [11]. Исследование 26 культур бифидо-

бактерий показало, что при совместном их выращивании попарно на плотной питательной среде 9 культур (34,6%) проявили бионесовместимость различной выраженности (угнетение или ингибирование роста, экспансивный рост). Из 28 исследованных культур лактобактерий у 13 (46,4%) наблюдали четкие антагонистические взаимоотношения, проявившиеся либо угнетением роста парной культуры лактобактерий с формированием разной степени выраженности зоны задержки роста, либо экспансивным ростом одной из культур. Из 19 изолятов эшерихий у 6 (31,6%), в том числе у двух гемолитических изолятов, при совместном попарном выращивании выявились бионесовместимые (антагонистические) взаимоотношения. В таблице 2 в обобщенном виде представлены результаты оценки взаимоотношений микроорганизмов индигенной микрофлоры людей, выделенных из одного биотопа. Сопоставляя представленные в таблице 2 результаты, касающиеся взаимоотношения лактобактерий, выделенных из одного биотопа разных людей, с результатами, полученными Н.А. Глушановой и Б.А. Шендеровым [10] при аналогичном изучении изолятов лактобактерий кишечного происхождения, тоже выделенных от разных людей, можно утверждать, что среди лактобактерий антагонистические взаимоотношения различной выраженности встречаются от 23 до 46% случаев. Среди выделенных нами бифидобактерий

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

127

и эшерихий кишечного происхождения бионесовместимость внутри пула указанных микроорганизмов составляет 34,6 и 31,6% соответственно. Таким образом, проведенные исследования дают основание говорить о том, что выделенные от различных людей основные представители нормальной кишечной микрофлоры при их совместном выращивании проявляют разнонаправленные — как антагонистические, так и нейтральные (биосовместимые) взаимоотношения. Обсуждение полученных результатов В выполненных нами исследованиях по изучению выживаемости пробиотиков в желудочно-кишечном тракте экспериментальных животных было установлено, что вводимые перорально пробиотические микроорганизмы обнаруживаются в фекалиях животных на 2-е сутки эксперимента. Однако после окончания их перорального введения уже через трое суток они перестают обнаруживаться в фекалиях животных [23]. Среди ряда факторов значительное влияние на приживление пробиотика в организме нового хозяина могут оказать генетически обусловленные факторы. В частности, показано, что формирование видовой, индивидуальной, тканевой специфичности резидентной микрофлоры тесно связано с иммуногенетическими взаимодействиями внутри микробно-тканевого комплекса, которые приводят к развитию индиви-

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

Рисунок. Микрофотографии биосовместимых (1, 3) и бионесовместимых (2, 4) культур лактобактерий при постановке теста с бульонными культурами (1, 2; х10) и методом отпечатков колоний (3, 4; х100)

1

2

3

4

дуальной иммунологической толерантности [5, 24, 25]. При этом важно подчеркнуть, что на формирование индивидуальной резидентной микрофлоры влияет система гистосовместимости, которая в свою очередь определяет специфичность рецепторов для адгезии бактерий нормальной (резидентной) микрофлоры. Результатом последовательной череды указанных событий является становление собственных резидентных микробных ассоциаций на генетически индивидуальном для каждого человека субстрате слизистых оболочек [26, 27]. Микроорганизмы нормальной кишечной микрофлоры, по-видимому, наряду с видовой специфичностью обладают индивидуальной специфичностью организма хозяина, что проявляется антагонизмом между производственными штаммами лактобацилл и бифидобактерий и резидентной микрофлорой кишечника [18]. Именно

с антагонизмом резидентной микрофлоры связана, как это указано в работе [19], элиминация пробиотических бактерий из организма нового хозяина после прекращения их применения, что и было показано нами в прямых экспериментах на животных [23]. На основании собственных экспериментальных данных, полученных in vitro, Н.А. Глушанова и Б.А. Шендеров [10] высказали предположение о том, что и в условиях in vivo при энтеральном (вагинальном или ректальном) введении больших концентраций пробиотических лактобацилл последние могут вызвать дисбаланс в индигенной лактофлоре хозяина. В наших исследованиях количество изученных коммерческих пробиотических препаратов составило 23, включая пробиотик «Наринэ» (Республика Армения), микроорганизмы которого L. acidophilus Ep 317/402 были использованы в экспериментах Н.А. Глушановой

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

128

и Б.А. Шендерова [10] и по результатам которых авторами были предложены типы взаимодействия пробиотических лактобактерий с лактобактериями, выделенными из кишечного содержимого разных людей. В количественном отношении в 48,9% случаев исследованные нами пробиотики проявили антагонистические свойства по отношению к микроорганизмам, выделенным от людей с различными заболеваниями желудочнокишечного тракта. Биосовместимость пробиотиков в 51,1% случаев с выделенными культурами наводит на мысль о том, что у половины назначаемых с лечебной или профилактической целью пробиотиков их потенциал реализован не будет и эффект от пробиотикотерапии может оказаться нулевым. Характеризуя взаимодействие представителей индигенной микрофлоры (бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий) кишечника мышей линии ВАLВ/с и линии С57/Black, можно в целом назвать его симбиотическим (биосовместимым), за исключением культур протея (P. mirabilis) от мышей линии ВАLВ/с, подавляющих рост микроорганизмов, выделенных из кишечника мышей линии С57/Black, а также трех культур лактобактерий от мышей линии ВАLВ/с, проявивших бионесовместимость с аналогичными культурами, выделенными из фекалий разных животных той же линии. Высокий уровень биосовместимости in vitro представителей кишечной микрофлоры, выделенных из фекалий мышей линий ВАLВ/с и С57/Black, можно связать с совместным содержанием животных хоть и в разных кюветах, но в пределах одного помещения вивария. Проводя третью серию экспериментов по изучению взаимодействия важнейших представителей кишечной микрофлоры, выделенных из одного биотопа, но от разных здоровых людей, мы ориентировались на опубликованные результаты исследований A. Lidbeck et al. [28], согласно которым у здоровых взрослых людей, имеющих уже сформировавшуюся резидентную микрофлору, невозможно ее изменить, назначая пробиотические препараты, содержащие, в частности, лактобациллы.

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

В основе стабильности консорциума микроорганизмов кишечной микрофлоры лежит индивидуальная конформация поверхностей структур бактерий, ответственных за адгезию к комплементарным рецепторам эпителиоцитов слизистой оболочки кишечника [5]. Углеводы, входящие в состав гликопротеидов муцина, служащего рецептором для фиксации бактерии, генетически предопределены организмом хозяина [29]. При этом генотип хозяина играет существенную роль в становлении генотипически предопределенной специфичности адгезинов бактерий [5, 30]. Эксперименты по совместному культивированию на плотных питательных средах индигенных бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий, выделенных в наших экспериментах из одного биотопа различных хозяев, проявили не менее чем в 30% случаев (а лактобактерии — в 46,4% случаев) выраженную бионесовместимость, что, конечно, подчеркивает индивидуальный характер выраженности антагонизма представителей индигенной микрофлоры, который может проявиться in vivo как в отношении близкородственных, так и потенциально патогенных бактерий [5]. Свидетельством того, что микроорганизмы индивидуальной кишечной микрофлоры характеризуются видовой, индивидуальной и тканевой специфичностью, являются опубликованные данные [5], согласно которым перорально введенные живые лактобактерии в желудочно-кишечный тракт конвенциональных белых мышей подвергаются рестрикции и удаляются, в то время как у безмикробных животных живые лактобактерии не разрушаются и колонизируют слизистую кишечника. Весьма вероятно, что выявленный в наших экспериментах in vitro антагонизм между микроорганизмами индигенной микрофлоры, выделенными из одного биотопа разных людей, может отражать проявляемое in vivo сочетанное действие видовой, тканевой и индивидуальной специфичности микроорганизмов в виде выраженной несовместимости с индигенной микрофлорой нового хозяина и невозможно-

сти кардинальной смены микробного пейзажа. В этой связи важным критерием эффективности существующих производственных пробиотических штаммов и вновь предлагаемых для целей биотехнологии пробиотических препаратов должна рассматриваться их биосовместимость с резидентной микрофлорой потенциального реципиента. Выводы 1. Исследованы взаимоотношения 23 коммерческих пробиотических препаратов отечественного и зарубежного производства с 8 клиническими изолятами микроорганизмов, выделенных из фекалий людей с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Установлено, что в 67 случаях взаимоотношение между исследованными коммерческими пробиотическими препаратами и клиническими изолятами микроорганизмов из одного биотопа различных людей носило характер бионесовместимости по типу «пробиотик против хозяина».

2. В условиях попарного совместного культивирования на плотной питательной среде оценена биосовместимость бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий, выделенных из одного биотопа 23 разных здоровых людей. Из 26 изолятов бифидобактерий B. bifidum, B. adolescens, B. longum, B. breve 9 (34,6%) проявили бионесовместимость различной степени выраженности; из 28 изолятов лактобактерий L. acidophilus, L. casei, L. fermentum, L. plantarum у 13 (46,4%) наблюдали антагонистические взаимоотношения разной степени выраженности; из 19 изолятов E. coli (лактозонегативные и гемолитические) у 6, в том числе у двух гемолитических изолятов, характер взаимоотношений был антагонистическим.

3. Бионесовместимые (антагонистические) взаимоотношения между исследованными бифидобактериями, лактобактериями и эшерихиями, выделенными из кишечного содержимого здоровых людей, проявлялись либо угнетением роста парной культуры разной интенсивности, либо экспансивным ростом одной из тестируемых культур.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

129

4. При оценке биосовместимости 15 изолятов бифидобактерий B. bifidum, B. longum, B. breve, 16 изолятов лактобактерий L. plantarum, L. fermentum, L. casei, 10 изолятов лактозонегативных эшерихий, выделенных из кишечного содержимого мышей линии BALB/c и мышей линии C57 Black, в условиях совместного попарного культивирования на плотной питательной среде было установлено, что для 8 изолятов бифидобактерий, 6 изолятов лактобактерий и 4 изолятов эшерихий характерен бионесовместимый тип взаимодействия с различной выраженностью задержки роста парной культуры.

5. Индивидуальные особенности основных представителей индигенной микрофлоры, несущие отпечаток видовой специфичности организма хозяина и биотопа, из которого были выделены микроорганизмы, диктуют необходимость предварительного изучения взаимоотношения микроорганизмов и создаваемых на их основе пробиотических или синбиотических препаратов с микроорганизмами индигенной микрофлоры человека, которому планируется их назначение.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disordered states.

Chemotherapy 1995; 41 (Suppl. 1): 5-15.

2. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. — Concilium medicum 2008; 10(8): 86-92.

3. Шендеров Б.А. Функциональное и персональное питание. Современное состояние и перспективы. — Журн. «ГАСТРОэнтерология Санкт-Петербурга», 2010; (2-3): 2-5.

4. Олескин А.В. Надорганизменный уровень взаимодействия в микробных популяциях. — Микробиология 1993; 62(3): 389-405.

5. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3 т. Том 1: Микрофлора человека и животных и ее функции. — М.: ГРАНТЪ, 1998. — 288 с.

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

6. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Зверков И.В., Чичерин И.Ю. Дисбактериоз кишечника (понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции). Современные возможности пребиотической терапии: учебно-методическое пособие для врачей и курсантов циклов усовершенствования врачей. — М.: ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации; 2010; 50 с.

7. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбактериозы — актуальная проблема медицины. Вестник РАМН 1997; (3): 4-7.

8. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы развития инфекционного процесса. Вестник РАМН 1997; (3): 7-10.

9. Kelly D., Conway S., Aminov R. Commensal gut bacteria: mechanism of immune modulation. Trends Immunol 2005; 26: 326-333.

10. Глушанова Н.А., Шендеров Б.А. Взаимоотношения пробиотических и индигенных лактобацилл хозяина в условиях совместного культивирования in vitro. — Журн. микробиол., 2005; (2): 56-61.

11. Захаренко С.М., Фоминых Ю.А., Мехтиев С.Н. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром. — Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология, 2012. — 3.

— С. 14-20.

12. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочнокишечного тракта: дис. … д-ра мед. наук: защищена в 2003 г. / М.Д. Ардатская. — М.: ФБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации; 2003. — 299 с.

13. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. — Concilium medicum. Гастроэнтерология 2006; (2): 4-18.

14. Малахов Ю.А. Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека. Матер. Всерос. конф. с междунар. участием 21-23 апреля 1999 г. — М.: 1999: 110.

15. Кузнецова Г.Г., Шевелева С.А. Пробиотикограмма — новый подход к коррекции дисбиотических отклонений в микробиоценозе толстой кишки. Здоровое питание населения России. Матер. VII Всерос. конгр., 12-14 ноября 2003 г.; гл. ред. В.А. Тутельян. — М.: 2003: 270-273.

16. Глушанова Н.А. Экспериментальное обоснование новых подходов к коррекции микробиоценоза кишечника: дис. … д-ра мед. наук: защищена в 2006 г. / Н.А. Глушанова. — М.: ФГУН «Московский НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского», 2006: 260 с.

17. Коршунов В.М., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. Рациональные подходы к коррекции микрофлоры кишечника.

— Вестник РАМН, 1996; (2): 60-65.

18. Анохин В.А., Тюрин Ю.А. Роль основных представителей анаэробной кишечной микрофлоры в норме и патологии. — Казанский мед. журн. 2001; 82(2): 149-151.

19. Ефимов Б.А., Коршунов В.М. Использование тотально деконтаминированных мышей в условиях общей гнотобиологической изоляции для получения высокоадгезивных штаммов Streptococcus faecium. — Журн. микробиол., 1992; (5-6): 9-11.

20. Potter M. History of the BALB/c family. The BALB/c mouse: Genetic and Immunology. Cur. Top. Microbiol.

Immunol. 1985; 122: 1-15.

21. Осетрова Т.Д., Кондрина Л.П., Евсиков В.И. Роль генетически контролируемых взаимоотношений матьпотомок в становлении воспроизводительной функции мышей. Тезисы докл.

111 съезда генетиков и селекционеров Украины. — Киев: Наук. Думка, 1976; (часть 2): 180-181.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

130

22. Jorgensen J.H., Turnidge J.D. Susceptibility test methods: dilution and disk diff usion methods. Manual of clinical microbiology. 9th-ed ASM Press Washington; 2007: 1152-1172.

23. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А., Дурнев Е.А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в желудочнокишечном тракте экспериментальных животных. — Журн. инфектологии, 2012; 4(1): 68-74.

24. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Коррекция дисбиотических изменений кишечника у детей на современном этапе.

— Российский мед. журн., 2004; 12(16): 960-963.

25. Van der Waaij D. The apparent role of the mucos membrane and the gut-associated lymphoid tissue in the selection of the normal resident flora of the digestive tract.

Clin. Immunol. News 1986; 7(1): 4-7.

26. Van der Waaij D. The colonization resistance of the digestive tract in different animal species and in man: a comparative study Epidemiol. Infect. 1990; 105(2): 237-243.

27. Куваева И.Б. Микроэкологическая система в оценке эффективности биологически активных добавок и продуктов с пробиотическим действием. Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека: Матер. Всерос. конф. с междунар. участием 21-23 апреля. — М.: 1999: 18-20.

28. Lidbeck A., Gustafson I.A., Nord C.E. Impact of Lactobacillus acidophilus supplements on the human oropharingeal and intestinal microflora. Scan J.Infect.

Diseases 1987; 19 (5): 531-537.

29. Lenoir-Wijnkoop I. The intestinal microflora. Understanding the symbiosis Ed. Mark Aopkins. Danone Vitapole: John Libbey Eurotext. 2003; 48 p.

30. Бургасов П.Н., Румянцев С.Н. Антимикробный конституциональный иммунитет. — М.: Медицина, 1985.

— 256 с.

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

И.Ю. Чичерин1, И.П. Погорельский2, И.А. Лундовских2, И.В. Дармов2, А.А. Малов3 Научное общество «Микробиота», г. Сергиев Посад, Россия e-mail: rpatron@mail.ru 2 ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет», г. Киров, Россия e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru 3 33 НИЦ ФБУ « ЦНИИИ Министерства обороны Российской Федерации», г. Киров, Россия 1

Антибактериальная активность и состав надосадочной жидкости нативной культуры LАCTOBACILLUS PLANTARUM 8Р-А3 Ключевые слова: пробиотик Лактобактерин, лактобациллы, экзометаболиты, антибактериальная активность, белые мыши, псевдотуберкулез, кишечный иерсиниоз.

I.Yu. Chicherin1, I.P. Pogorelsky2, I.A. Lundovskikh2, I.V. Darmov2, A.A. Malov3 Scientific society «Microbiota», Sergiev Posad, Russia e-mail: rpatron@mail.ru, 2 Vyatka State University, Kirov, Russia e-mail: kaf_mb@vyatsu.ru 3 RC FSE «Russian Federation Ministry of Defense 33 Central Research and Development Testing Institute», Kirov, Russia 1

Antibacterial activity and composition of the supernatant fluid of native culture LАCTOBACILLUS PLANTARUM 8Р-А3 Keywords: probiotic Lactobacterin, Lactobacteria, exometabolites, antibacterial activity, white mice, pseudotuberculosis, intestinal yersiniosis.

Введение Согласно Отраслевому стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» [1] дисбактериоз кишечника рассматривается как клинико-лабораторный синдром, воз-

никающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождаю-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

131

щимися у части больных клиническими проявлениями. К числу заболеваний, при которых объективно выявляются выраженные дисбиотические изменения в составе нормальной кишечной микрофлоры, относятся псевдотубер-

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

кулез и кишечный иерсиниоз — острые зоонозные бактериальные инфекции, вызываемые близкородственными возбудителями Yersinia pseudotuberculosis и Yersinia enterocolitica [2]. Особенности клинического течения заболеваний обуславливают известные трудности выявления возбудителей, диагностики и лечения заболеваний. Летальность при септической форме псевдотуберкулеза может достигать 25-50%, а при кишечном иерсиниозе — 30-60% [3, 4]. При псевдотуберкулезе, как и при кишечном иерсиниозе, очень часто на фоне микроэкологических нарушений в консорциуме нормальной кишечной микрофлоры возникают и прогрессируют метаболические нарушения, которые провоцируют ускоренное течение патологического процесса с быстрым летальным исходом [5]. Благодаря разработке экспериментальных моделей псевдотуберкулезной и иерсиниозной инфекций [6-8] было доказано, что при естественном (энтеральном) пути внедрения патогенных бактерий Y. pseudotuberculosis и Y. enterocolitica важнейшим этапом инфекционного процесса является взаимодействие возбудителя со слизистой оболочкой кишечника. Комплекс факторов патогенности возбудителей псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза, детерминируемых соответствующими генами хромосомной и плазмидной локализации [2, 3, 9, 10], обеспечивают определенное экологическое преимущество патогенным иерсиниям именно на начальном этапе их взаимодействия со слизистой оболочкой кишечника. Классический путь инфицирования патогенными иерсиниями чувствительного организма животного начинается с адгезии иерсиний к отдельным эпителиоцитам в основном над куполами пейеровых бляшек в илеоцекальном отделе кишечника с последующей колонизацией поверхности эпителия. В дальнейшем происходит вытеснение (замещение) собственной кишечной микрофлоры у инфицированных животных, инвазия и размножение патогенных иерсиний в отдельных макрофагах и, наконец, образование сплошных биопленок на поверхностном эпителии

и в криптах илеоцекального отдела, а также в начале ободочной кишки [2, 7]. В экспериментах на конвенциональных белых мышах нами была изучена возможность предотвращения развития псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза, а также дисбиотических изменений в составе кишечной микрофлоры, при пероральном введении животным бактериальных суспензий Y. pseudotuberculosis 147 и Y. enterocolitica 1407 [11]. Было установлено, что пребиотик Стимбифид, а также надосадочная жидкость нативной культуры пробиотических лактобацилл L. plantarum 8Р-А3, содержащая микробные экзометаболиты, полностью предотвращали генерализацию псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза у инфицированных животных, а также развитие дисбиотических нарушений в консорциуме кишечной микрофлоры. Протективная эффективность пребиотика Стимбифид и надосадочной жидкости нативной культуры лактобацилл L. plantarum 8Р-А3, выделенных из коммерческого препарата «Лактобактерин», послужила основанием для формулировки предположения о том, что содержащиеся в нативной культуре лактобацилл микробные экзометаболиты, как и пребиотик Стимбифид, оказывают положительное влияние на колонизационную резистентность слизистой оболочки кишечника конвенциональных белых мышей, препятствуя адгезии патогенных иерсиний к соответствующим рецепторам на слизистые оболочки кишечника, а в последующем — обеспечивая ускоренную элиминацию патогенных иерсиний из кишечника. Действительно, как свидетельствуют опубликованные данные клиниколабораторных исследований [12-15], живые лактобациллы, входящие в состав нормальной кишечной микрофлоры, обладают широкой антагонистической активностью за счет продукции органических кислот, микробного лизоцима, перекиси водорода и различных антибиотиков. Они также синтезируют различные ферменты и витамины, принимающие участие в процессе пи-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

132

щеварения, обладают иммуномодулирующим действием, важным для восстановления естественных иммунных факторов защиты организма. В связи с вышеизложенным представляется целесообразным продолжить исследования, связанные с изучением протективной эффективности надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 при пероральном заражении конвенциональных белых мышей бактериями псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза. Цель работы состоит в изучении антибактериальной активности и состава надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 в экспериментах in vitro и in vivo с использованием инфицированных возбудителями псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза конвенциональных белых мышей. Материалы и методы исследований В экспериментах по моделированию псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза на конвенциональных белых мышах использовали кальцийзависимый штамм 147 Y. pseudotuberculosis I серотипа, содержащий плазмиду с молекулярной массой 47 МДа, а также кальцийнезависимый штамм 1407 Yersinia enterocolitica серотипа 0:9, содержащий плазмиду с молекулярной массой 42 МДа. Оба штамма выделены от больных с манифестными проявлениями псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза. Определенные в экспериментах на конвенциональных белых мышах значения среднесмертельных доз (LD 50) при пероральном введении суспензий бактерий составляют: для штамма Y. pseudotuberculosis 147 — 8,5·104 КОЕ, для штамма Y. enterocolitica — 7,4·107 КОЕ. Бактерии штамма лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 были выделены из лиофилизированного пробиотического коммерческого препарата Лактобактерин (серия 15/6, производство ФГУП «НПО «Микроген», Россия). Выращивание лактобацилл и бифидобактерий, выделенных из фекалий подопытных животных, проводили на

133

Введение per os надосадочной жидкости нативной культуры лактобацилл за 5 дней до заражения и в течение 6 дней после заражения

2

3

Контрольная

Группа животных

Лечение гентамицином через 24 часа после заражения в течение 6 дней

1

№ п/п

Y. pseudotuberculosis 147, 10 LD50 (8,5·105)

Микроорганизм, заражающая доза, (КОЕ)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2) 10

10

10

взятых в опыт

0

0

10

павших после инфицирования

Количество животных, особей…

-

-

8,8 (5-13)

Сроки гибели, сутки ·X (Хmin-Хmax)

(5,5±0,6)×108 (1,6±0,5)×104

(2,8±0,7)×108 (2,0±0,5)×104

Лактобациллы Эшерихии

(6,9±0,7)×107

(8,4±0,6)×109

(6,5±0,5)×109 Общее количество

(6,4±0,6)×106

(1,6±0,6)×103

(1,5±0,5)×104 Эшерихии

Бифидобактерии

(7,7±0,7)×104

(1,9±0,6)×108 Лактобациллы

(6,8±0,5)×104

(2,5±0,6)×106

(6,2±0,5)×109 Общее количество

(6,3±0,7)×106

(1,1±0,3)×101

(1,6±0,5)×104

Эшерихии

Бифидобактерии

(1,3±0,5)×102

(1,1±0,4)×102 (2,8±0,6)×108

Лактобациллы

(6,5±0,6)×106

(1,6±0,6)×104

(6,0±0,7)×109

Общее количество Бифидобактерии

25 (или в день гибели)

начало эксперимента

выделенные микроорганизмы

Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ·г-1

Таблица. Протективная эффективность надосадочной жидкости нативной культуры лактобацилл L. plantarum 8P-A3 при пероральном заражении белых мышей возбудителями псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза (X±I95, n=10)

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

(1,7±0,5)·104 (2,0±0,6)·104 Эшерихии

6

0 Введение реr оs надосадочной жидкости нативной культуры лактобацилл за 5 дней до заражения и в течение 6 дней после заражения

5

Y. enterocolitica 1407, 10 LD50 (7,4·108)

10

10 Лечение гентамицином через 24 часа после заражения в течение 6 дней

Примечание. В таблице приведены результаты определения содержания бактерий, выделенных из кишечного содержимого погибших животных в группах 1 и 4 (контроль); в группах 2, 3, 5, 6 (опыт) на 25-е сутки эксперимента

(5,8±0,6)·108 (2,3±0,6)·108

(6,8±0,6)·107 (6,4±0,7)·106 Бифидобактерии

Лактобациллы

(8,2±0,5)·109 (6,0±0,5)·109 Общее количество

-

(1,2±0,6)·103 (1,7±0,7)·104 Эшерихии

(7,0±0,5)·104 (2,0±0,6)·108 Лактобациллы

(6,5±0,5)·104 (6,5±0,8)·106

(2,0±0,6)·106 (6,8±0,6)·109 Общее количество

Бифидобактерии

-

(1,1±0,5)·101 (1,8±0,5)·104 Эшерихии

10 10 Контрольная 4

0

(1,2±0,5)·102 (2,5±0,7)·108

(1,4±0,6)·102 (6,6±0,6)·106 Бифидобактерии

Лактобациллы

(1,8±0,5)·104 (6,4±0,5)·109 Общее количество

11,0 (8-15)

25 (или в день гибели) начало эксперимента выделенные микроорганизмы павших после инфицирования взятых в опыт

№ п/п

Группа животных

Микроорганизм, заражающая доза, (КОЕ)

Количество животных, особей…

Сроки гибели, сутки ·X (Хmin-Хmax)

Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ·г-1

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

134

плотной питательной среде рекомендованного состава [16, 17], эшерихий — на среде Эндо. Иерсинии псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза выращивали на агаре Хоттингера. Для выращивания представителей нормальной микрофлоры фекалий конвенциональных белых мышей при температуре 37ºС использовали систему для анаэробного культивирования (анаэростат) Anaerobic system Mark III-LE003 (HiMedia Laboratories Pvt. Ltd, Мумбаи, Индия) с пакетами газогенераторными Hi Anaero Gas Pacet. Выращивание иерсиний псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза с учетом их психрофильности [2, 3] проводили на агаре Хоттингера при пониженной температуре (8 и 240С соответственно). Для получения нативной культуры лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 использовали жидкую питательную среду, содержащую пептон, дрожжевой экстракт, витамины (В1, В5), глюкозу, стимуляторы роста (гемин и сульфит натрия), соль (хлорид натрия), твин80. Выращивание лактобацилл в жидкой питательной среде проводили при температуре 370С в системе для анаэробного культивирования в течение 72 часов. Общее количество микробных клеток в пересчете на 1 г фекалий подопытных животных определяли подсчетом в камере Горяева (модель 851, ЛПО «Красногвардеец», Россия). Количество живых микроорганизмов (КОЕ) в суспензиях определяли высевом соответствующих десятикратных серийных разведений исследуемых суспензий на плотные питательные среды в чашках Петри и подсчетом выросших колоний по истечении времени инкубирования. Надосадочную жидкость для исследования получали путем центрифугирования нативной культуры лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 при 3000 g в течение 15 мин. Антибактериальную активность надосадочной жидкости нативной культуры лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 определяли по методу J.H. Jorgensen и J.D. Turnide [18].

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

Компонентный состав надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 (в том числе жирнокислотный состав) определяли методом газожидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием с использованием капиллярных колонок СВ-WAX58 и EquityTM-5 30,0 м × 0,32 мм × 0,32 мкм на приборе ShimadzuQP2010 Plus. Экстракцию компонентов надосадочной жидкости проводили с использованием ацетонитрила. В экспериментах использовали конвенциональных белых мышей обоего пола массой 18-20 г. Статистическую обработку результатов экспериментов проводили согласно рекомендациям, изложенным в руководстве И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева [19]. Результаты исследования Нативную культуру лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 получали, выращивая выделенные из коммерческого пробиотического препарата Лактобактерин бактерии в микроаэрофильных условиях при температуре 370С в жидкой питательной среде в течение 72 часов. Концентрация лактобацилл по окончании культивирования составила 3,2·109 КОЕ·мл-1. Надосадочную жидкость получали центрифугированием нативной культуры лактобацилл и путем самопроизвольного осаждения нативной культуры в статических условиях при температуре 50С. В обоих случаях надосадочная жидкость имела одинаковое значение рН, равное 5,4. Опыты in vitro, в которых определялись зоны задержки роста бактерий Y. pseudotuberculosis 147 и Y. enterocolitica 1407 (рисунок 1) под влиянием надосадочной жидкости лактобацилл L. plantarum 8Р-А3, свидетельствуют о том, что вокруг тест-объектов, пропитанных раствором гентамицина (продукция ОАО «Биохимик», Россия) в концентрации 1 мкг·мл-1 и надосадочной жидкостью, полученной после центрифугирования нативной культуры лактобацилл, формируются выраженные зоны ингибирования роста иерсиний псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза, имеющие практически одинаковый диаметр.

Рисунок 1. Зоны ингибирования микробного роста штамма Y. pseudotuberculosis 147 (А) и Y. enterocolitica 1407 (Б): 1 — гентамицин; 2 — надосадочная жидкость, полученная центрифугированием нативной культуры лактобацилл; 3 — надосадочная жидкость, полученная после естественной седиментации лактобацилл

1

1 2

2 3

3

А

Б

Рисунок 2. Зоны ингибирования микробного роста L. plantarum 8Р-А3: 1 — гентамицин; 2 — надосадочная жидкость, полученная центрифугированием нативной культуры лактобацилл; 3 — надосадочная жидкость, полученная после естественной седиментации лактобацилл

1

2 3

Вокруг тест-объекта, пропитанного надосадочной жидкостью, полученной в процессе естественной седиментации, диаметр зон задержки роста иерсиний существенно меньше, что, по-видимому, связано с пониженной диффузией надосадочной жидкости в агаре вследствие присутствия определенного количества лактобацилл во взвешенном состоянии, препятствующих процессу диффузии. На рисунке 2 представлены результаты определения зон задержки роста

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

135

бактерий L. plantarum 8Р-А3 под влиянием надосадочной жидкости, полученной после осаждения лактобацилл нативной культуры того же штамма. Из рисунка 2 следует, что надосадочная жидкость, полученная центрифугированием (и в меньшей степени седиментацией) нативной культуры L. plantarum 8Р-А3, ингибирует рост лактобацилл того же штамма, клетки которого не обладают иммунностью против своих же экзометаболитов, об-

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

Рисунок 3. Анализ компонентов надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 методом газожидкостной хроматографии (1 — молочная кислота, 2 — 1,2а-пиперазин-1,4-дион) Полный ионный ток, мА

1

2

Время удерживания, мин.

Рисунок 4. Анализ метиловых эфиров жирных кислот надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 методом газожидкостной хроматографии Полный ионный ток, мА

Время удерживания, мин.

разующихся в процессе роста в жидкой питательной среде. С учетом полученных результатов in vitro были поставлены эксперименты in vivo по оценке протективной активности полученной центрифугированием нативной культуры L. plantarum 8РА3 надосадочной жидкости при пероральном заражении конвенциональных белых мышей суспензиями иерсиний псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза. Животных 1-й и 4-й контрольных групп инфицировали перорально бактериями Y. pseudotuberculosis 147 и Y. enterocolitica 1407, соответственно, в дозе, равной 10 LD50.

Животные 2-й и 5-й групп после инфицирования лечили внутримышечным введением гентамицина по 1 мг в сутки в течение 6 дней, начиная со вторых суток после перорального введения суспензий бактерий псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза. Животные третьей и шестой групп являлись опытными. Им вводили за 5 дней до инфицирования суспензиями бактерий псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза по 0,2 мл перорально надосадочную жидкость нативной культуры L. plantarum 8Р-А3, а также в течение 6 дней после инфицирования.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

136

В начале экспериментов и на 25-е сутки (или в день гибели) в фекалиях животных определяли общее количество микроорганизмов кишечной микрофлоры, отдельных ее представителей, а также содержание патогенных иерсиний. Результаты определений представлены в таблице. Из представленных данных видно, что животные 1-й и 4-й контрольных групп в результате перорального инфицирования возбудителями псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза погибли в сроки, характерные для этих инфекций. Выделенные чистые культуры иерсиний от погибших животных свидетельствуют о развитии генерализованной инфекции. При этом на селективной плотной питательной среде из фекалий обеих групп животных были выделены культуры иерсиний псевдотуберкулеза (6,8·107 КОЕ·г-1) и бактерий кишечного иерсиниоза (5,8·105 КОЕ·г-1). Данные бактериологического исследования фекалий животных обеих контрольных групп свидетельствуют о глубоких дисбиотических изменениях в составе кишечной микрофлоры, соответствующие 3-й степени нарушения по классификации И.К. Максимова [20]. Лечение гентамицином инфицированных животных 2-й и 5-й групп, начатое через 24 часа после перорального введения суспензий патогенных иерсиний, полностью прервало развитие псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза, хотя избежать дисбиотических изменений в составе кишечной микрофлоры не удалось: дисбиотические нарушения соответствуют 2-й степени по классификации И.К. Максимова [20]. Надосадочная жидкость нативной культуры лактобацилл L. plantarum 8Р-А3, вводимая животным 3-й и 6-й групп до и после их инфицирования патогенными иерсиниями, обеспечила купирование инфекционного процесса, предотвращение гибели животных и развитие дисбактериоза кишечника. Результаты экспериментов in vitro и in vivo подтвердили существование антагонистической активности у лактобацилл [21, 22] и предопределили изучение состава надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

8Р-А3, обладающей антибактериальной активностью (рисунок 3). Исходя из приведенной на рисунке 3 хроматограммы определения состава надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3, можно с уверенностью утверждать, что основным ее компонентом является молочная кислота, а также гексагидропиррол [1,2а-пиперазин-1,4-дион], входивший в состав питательной среды. Среди менее значимых компонентов надосадочной жидкости следует назвать дипептиды, азотистые соединения, аминокислоты (в частности пролин), а также длинноцепочечные жирные кислоты, например, октадекановая (стеариновая) жирная кислота, которые в сумме составляют не более 15% всего пула компонентов надосадочной жидкости. Прецизионное определение жирнокислотного состава надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 (рис. 4) позволило установить, что из всего спектра жирных кислот в наибольшем количестве (площадь, %) определяются такие жирные кислоты, как олеиновая [цис-9-октадеценовая] кислота (48,7744%), эруковая [одноосновная карбоновая] кислота (9,0494%), пальмитиновая [гексадекановая] кислота (5,0898%), трикозановая [одноосновная карбоновая] кислота алифатического ряда (4,5723%), стеариновая [октадекановая] кислота (4,0357%). В меньших количествах определяются и другие жирные кислоты: пальмитолеиновая [мононенасыщенная] кислота (2,9828%), миристиновая [тетрадекановая] кислота (1,9703%), линоленовая [одноосновная карбоновая] кислота (1,9171%), а также неидентифицированные жирные кислоты (4,0336%; 3,7655%; 1,9818%) и другие. Короткоцепочечные жирные кислоты с длиной углеродной цепи от 2 до 6 атомов углерода (уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая) и их изомеры, представляющие собой конечные продукты метаболизма сахаролитических и протеолитических микроорганизмов кишечника [2, 3] не были обнаружены в надосадочной жидкости. В надосадочной жидкости также не было выявлено перекиси водорода

(определение по ОСТ 42-21-2-85 «Стерилизация и дезинфекция изделий медицинского назначения. Методы, средства и режимы»). Обсуждение полученных результатов Анализируя биологические свойства лактобацилл, Н.А. Глушанова [22] констатирует, что одним из наиболее известных биологических свойств является выраженная способность к продукции молочной кислоты. При этом указывается, что антагонизм молочнокислых бактерий в отношении других микроорганизмов обусловлен образованием не только молочной кислоты, но и продукцией ряда антимикробных и антибиотикоподобных соединений: лизоцима, перекиси водорода, бактериоцинов (лактацинов), короткоцепочечых жирных кислот, диацетила, а также гистамина и других аминов [24]. Спектр угнетающей активности продуктов метаболизма молочнокислых бактерий включает сальмонеллы, шигеллы, клостридии, псевдомонады, стафилококки, стрептококки, листерии, некоторые виды грибов [21, 22]. Наиболее выражена эта активность, по данным М.В. Тюрина и соавторов [21], у таких видов, как L. acidophilus, L. plantarum, L. fеrmentii, L. casei, L. buchneri. Как показано в наших экспериментах, продукты метаболизма лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 проявили антибактериальную активность в отношении патогенных персиний псевдотуберкулеза (Y. pseudotuberculosis 147) и кишечного иерсиниоза (Y. enterocolitica 1407) как в опытах in vitro, так и in vivo. Надосадочная жидкость, содержащая продукты метаболизма L. plantarum 8Р-А3, получена центрифугированием нативной культуры лактобацилл, выращенной в микроаэрофильных условиях при температуре 370С. Именно состав питательной среды и условия культивирования, согласно опубликованным данным [22, 25], определили антибактериальную активность, в том числе активность кислотообразования. Анализ состава надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 позволил установить, что основ-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

137

ным ее компонентом является молочная кислота. Кроме того, в состав надосадочной жидкости входят также такие жирные кислоты, как олеиновая, эруковая, пальмитиновая, трикозановая, стеариновая, пальмитолеиновая, миристиновая, линоленовая и другие, в том числе неидентифицированные. Перекись водорода в надосадочной жидкости не выявлена. Очевидно, что выраженная антибактериальная активность надосадочной жидкости обусловлена сочетанным действием молочной кислоты и перечисленных жирных кислот. Весьма интересно то, что в составе идентифицированных жирных кислот нет короткоцепочечных жирных кислот, которые образуются в кишечнике под влиянием индигенной микрофлоры, в том числе и лактобацилл. Интересно и другое: надосадочная жидкость нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 подавляет рост не только бактерий псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза, что наглядно продемонстрировано образованием зон ингибирования роста соответствующей культуры (рис. 1), но и рост своих собственных лактобацилл (рис. 2). Таким образом, у лактобацилл нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 методом газожидкостной хроматографии 8Р-А3 отсутствует «иммунность» к собственным продуктам метаболизма в нативной культуре. Не исключено, что и в кишечнике пробиотические лактобациллы, поступающие в составе пробиотика Лактбактерин, могут испытывать негативное влияние на рост и физиологические функции со стороны своих собственных экзометаболитов. В отличие от лактобацилл бактерии, к примеру, чумного микроба, продуцирующие in vivo и in vitro бактериоцин пестицин, являются иммунными к нему вследствие генетической обусловленности этого состояния наличием гена иммунности в составе плазмиды pPst [26]. Сам же пестицин обеспечивает определенное экологическое преимущество внеорганизменным популяциям Yersinia pestis. Опыты in vitro наталкивают на мысль о возможном участии экзогенных метаболитов лактобацилл в формирова-

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

нии и поддержании колонизационной резистентности слизистой кишечника [27, 28]. Продемонстрированная в наших экспериментах протективная эффективность надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3, введенной per os конвенциональным белым мышам, инфицированным возбудителями псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза, со всей очевидностью доказала вероятность блокирования рецепторов эпителиальных клеток слизистых оболочек кишечника, предотвращения адгезии патогенных иерсиний и начального этапа инфекционного процесса [29]. Именно этим обстоятельством можно объяснить факт выживания подопытных животных и отсутствие диcбиотических нарушений в составе из кишечной микрофлоры. Действительно, входящая в состав надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8Р-А3 молочная кислота оказывает в организме антимикробный эффект, регулирует уровень кислотности в пищеварительном тракте, выполняет роль «эндогенного слабительного», регулирует моторную и секреторную активность кишечника [22, 27, 29]. В совокупности с другими компонентами, входящими в состав надосадочной жидкоcти и являющимися метаболитами лактобацилл L. рlantarum 8Р-A3, молочная кислота, как это следует из опубликованных данных [30], препятствует образованию медиаторов воспаления, стимулируемых ферментами патогенных иерсиний, что предупреждает увеличение проницаемости клеточных мембран, гипоксию тканей, нарушение микроциркуляции и свертываемости крови, ведущих к снижению барьерной функции слизистой оболочки кишечника и возможности транслокации патогенных бактерий. В заключение необходимо отметить следующее. Лактобациллы благодаря своим биологическим свойствам представляют значительный научный и практический интерес. Они широко распространены в окружающей среде, являются составной частью нормальной микрофлоры животных и человека.

В то же время все дисбиотические нарушения в составе кишечной микрофлоры обязательно сказываются на лактобациллах, и в первую очередь на их численном составе. С другой стороны, лактобациллы нашли широкое применение для профилактики и лечения инфекционновоспалительных заболеваний человека и животных [22]. И как показано настоящими исследованиями, их лечебнопрофилактический потенциал далеко не исчерпан, в том числе в направлении практического использования синтезируемых ими экзометаболитов. Выводы 1. Получена надосадочная жидкость нативной культуры пробиотических лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 с концентрацией бактериальных клеток 3,2·109 КОЕ·мл-1, предназначенная для изучения ее состава и оценки антибактериальной активности в опытах in virto и in vivo.

2. Изучен состав надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8P-A3 с использованием газожидкостной хроматографии, в том числе состав жирных кислот. Основным компонентом надосадочной жидкости является молочная кислота, в ее составе также присутствуют дипептиды, азотистые соединения и аминокислоты. Спектр жирных кислот представлен олеиновой, эруковой, пальмитиновой, трикозановой, стеариновой, пальмитолеиновой, миристиновой, линоленовой и другими кислотами.

3. В экспериментах, выполненных с использованием дискодиффузионного метода, выявлена антибактериальная активность надосадочной жидкости в отношении бактерий псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза. Бактериальные клетки L. plantarum 8P-A3 чувствительны к собственным экзометаболитам, входящим в состав надосадочной жидкости нативной культуры, выращенной в микроаэрофильных условиях при температуре 370С.

4. Надосадочная жидкость нативной культуры L. plantarum 8Р-А3, освобожденная центрифугированием от лактобацилл, характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием побочных

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

138

эффектов при пероральном введении конвенциональным белым мышам.

5. Установлена протективная эффективность надосадочной жидкости нативной культуры пробиотических лактобацилл L. plantarum 8Р-А3 при пероральном введении конвенциональным белым мышам, зараженным энтерально суспензями бактерий. Y. pseudotuberculosis 147 и Y. enterocolitica 1407 в дозе 10 LD50.

6. Бактериологическое изучение фекалий выживших в опыте перорального инфицирования суспензиями бактерий Y. pseudotuberculosis 147 и Y. enterocolitica 1407 конвенциональных белых мышей не выявило дисбиотических нарушений кишечной микрофлоры на фоне перорального введения животным надосадочной жидкости нативной культуры L. plantarum 8P-A3.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91599.11.0004-2003), утв. приказом № 231 МЗ РФ от 09.06.

2003 г. — М., 2003.

2. Ющук Н.Д., Ценева Г.Я., Кареткина Г.Н., Бродов Л.Е. Иерсиниозы. — М.: Медицина, 2003. — 208 с.

3. Сомов Г.П., Покровский В.И., Беседнова Н.П., Антоненко Ф.Ф. Псевдотуберкулез. — 2-е изд. перераб. и доп.

— М.: Медицина, 2001. — 256 с.

4. Звягинцева Т.Д., Мирзоева Л.А. Кишечный иерсиниоз: особенности течения, диагностика, принципы лечения. — Здоровье Украины 2008; (6/1): 72-73.

5. Захаренко С.М., Фоминых Ю.А., Мехтиев С.Н. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром. Эффективная фармтерапия. — Гастроэнтерология, 2012. — 3.

— С. 14-20.

6. Ценева Г.Я., Полоцкий Ю.Е., Клеганов В.К., Ефремов В.Е. Выбор моделей для определения патогенных свойств возбудителя псевдот у б ерк улез а.

— Журн. микробиол., 1982; (11): 68-71.

7. Ценева Г.Я., Полоцкий Ю.Е., Дмитриева Г.М., Полоцкий В.Ю. Характеристика инвазивности возбудителя псевдотуберкулеза. — Журн. микробиол., 1984; (5): 26-30.

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

8. Маракулин И.В., Дармов И.В., Погорельский И.П., Дробков В.И., Паутов В.Н. Экспериментальная модель псевдотуберкулезной инфекции у обезьян. — Бюл. эксп. биол. и мед., 1994; 118 (7): 59-62.

9. Pepe J.C., Miller V.Z. Yersinia enterocolitica invasion: a primary role in the initiation of infection. Proc. Natl. Acad.

Sci USA 1993; 90: 6473-6477.

10. Darwin A., Miller V.Z. Identification of Yersinia enterocolitica genes affecting survival in an animal host using signature tagget transposon mutagenesis. Mol Microbiol 1999; 32: 51-62.

11. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А., Дармов И.В., Маракулин И.В. Экспериментальный псевдотуберкулез: оценка возможности профилактики, лечения и коррекции дисбиотических нарушений кишечной микрофлоры. — Инфектология, 2012; (4).

12. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Препараты пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов. — Фарматека, 2003; (7): 56-63.

13. Вахитов Т.Я., Момот Т.Н., Шалаева О.Н., Петров Л.Н. Состав и биологическая активность экзометаболитов Escheriсhia соli М-17. — Журн. микробиол., 2003; (6): 20-25.

14. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией. — Журн. микробиол., 2004; (1): 84-92.

15. Аджигайтканова С.К. Подходы к медикаментозному лечению дисбактериоза кишечника. http://www.rmj.ru/ articles_5634.htm.

16. Иванов В.П., Бойцов А.Г., Коваленко А.Г., Ластовка О.Н., Нилова Е.А. Совершенствование методов диагностики дисбактериоза толстого кишечника: информационное письмо. — СПб: Центр Госсанэпиднадзора, 2002. — 31 с.

17. Лихачева А.Ю., Бондаренко В.М., Соколова К.Я. Современное состояние вопроса таксономии бактерий рода Lactobacillus. Журн. микробиол., 1992; (9-10): 74-78.

18. Jorgensen J.H., Turnidge J.D. Susceptibility test methods: dilution and disk diffusion methods. Manual of clinical microbiology. 9th-ed ASM Press Press Washington; 2007: 1152-1172.

19. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. — Л.: Медгиз, 1962. — 280 с.

20. Максимов И.К. Нарушение микробиоценоза на фоне полихимиотерапии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови: новые методы диагностики и коррекции. — Фарматека, 2004; (13): 79-84.

21. Тюрин М.В., Шендеров Б.А., Рахимова Н.Г., Поспелова В.В., Лагода И.В. К механизму антагонистической активности лактобацилл. — Журн. микробиол., 1989; (2): 3-8.

22. Глушанова Н.А. Биологические свойства лактобацилл. — Бюл. сибирской медицины, 2003; (4): 50-58.

23. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Златкина А.Р. Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для восстановления кишечной микробиоты Consilium Medicum. — Гастроэнтерология 2005; 7 (1): 9-13.

24. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3 т. Том 3: Пробиотики и функциональное питание. — М.: ГРАНТЪ, 2001. — 289 с.

25. Baintner F., Schmidt I., Szigeli I., Varga I. Die wirkung von Na- und Ca- acrylat aux die milchsauregarund von buttermitteln mit unterschiedlicher vergarbarkeit. Wirtschaftseig Futter 1986; 32 (1): 93-99.

26. Мишанькин Б.Н., Гончарова Е.К., Марченков В.И., Кравцов А.Н., Сорокин В.М. Молекулярное клонирование плазмиды Yersinia pestis, детерминирующей синтез пестицина, белка иммунности, фибринолизина и коагулазы. — Мол. генет. микробиол. и вирусол., 1984; (10): 12-16.

27. Ленцнер А.А. Лактофлора животного организма и ее защитная функция. Теоретич. и практич. проблемы биологии. — М.: Агропромиздат, 1986.

— С. 195-200.

28. Freter R., Dе Maclas M.E. Factors affecting the colonization of the gut by lactobacilli and other bacteria. Probiotics: prospects of the use in opportunistic infections. Old Herbarn University Seminar.

Monograph. Ind. Microbiol., Pviochem., Herborn-Dill. Germany; 1995: 19-34.

29. Ленцнер А.А., Ленцнер Х.П., Микельсаар М.Э., Тюри М.Э., Брилене Т.А., Брилене В.И., Левков А.А. Лактофлора и колонизационная резистентность.

— Антибиот. и мед. биотехнол., 1987; 32 (3): 173-179.

30. Бондаренко В.М. Метаболитные пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях Consilium Medicum.

— Гастроэнтерология, 2005; 7 (6): 41-45.

Сведения о конфликте интересов: не представлены

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

139

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

«Лечить не болезнь, а больного!» М.Я. Мудров

Мудров Матвей Яковлевич

«Основоположник клинической медицины в России» Годы жизни. От рождения до университета Матвей Яковлевич Мудров родился 23 марта (3 апреля) 1776 года в Вологде, в семье священника девичьего монастыря. Отец приучил детей к грамоте, научил латыни и на всю жизнь привил любовь к книге. Будучи семинаристом, Матвей обучал русскому и латинскому языку сыновей штабс-лекаря Осипа Ивановича Кирдана — Илью и Аполлона. Роясь в библиотеке О.И. Кирдана, Матвей познакомился с трудами Гиппократа и Цельсия, которые, возможно, подтолкнули его к мысли стать медиком. В 1794 г. Матвей Яковлевич окончил курс гимназии и народного училища и решил поступать в Московский университет. Узнав о решении семинариста ехать в Москву учиться медицине, О.И. Кирдан предложил ему взять своих детей. Затем он написал письмо старому товарищу, профессору Московского университета Францу Францевичу Керестури, венгру по происхождению, с просьбой помочь Мудрову с поступлением в университет. Официально открытие Московского университета с тремя факультетами, в числе которых был и медицинский, состоялось в 1755 году, но разделения на факультеты не было. Произошло оно только в 1764 году. Именно этот год считают датой организации первого Московского медицинского института. В то время директором Московского университета был Павел Иванович Фонвизин. Он доброжелательно принял молодых людей. Долго говорил с Матвеем о древних языках, которые

тот знал хорошо. Директор остался доволен умом и эрудицией парня из глубинки. По существующей процедуре каждый, прежде чем поступить в университет, должен был пройти испытания в университетской гимназии. Матвея в виде исключения определили сразу в старший класс. Мало того, он произвел такое впечатление, что приняли его с оплатой из университетского фонда и бесплатным проживанием в университете. В 1795 г. Матвей Яковлевич поступил в Московский университет, где тогда училось 100 студентов. Инспектор Петр Иванович Страхов познакомил их с Университетом. На втором этаже жили студенты, на третьем был зал для торжеств с хорами, здесь же помещался кабинет естественной истории, а напротив — залы для занятий математикой и физикой. Четвертый этаж занимала гимназия. В левом крыле находились аудитории философского, юридического и медицинского факультетов, где также была гимназия. В конце первого курса за глубокое познание теоретических наук Матвей Яковлевич получил свою первую золотую медаль и право ношения шпаги. Вручение производил куратор гимназии Михаил Матвеевич Херасков — старейшина русских литераторов, автор «Россияды». Ношение шпаги было привилегией. Студенты часто получали его после окончания университета. Но из всех университетов России только в Московском студент получал право на ношение шпаги уже при зачислении.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

140

В 1796 г. Матвей был допущен к курсу врачебных наук и начал изучать медицину. Это происходило на третьем этаже левого крыла университета, где размещался медицинский факультет. Клиник в университете еще не было, и вся медицина преподавалась теоретически. Кафедр было мало, каждый профессор читал несколько предметов. Схоластика отталкивала студентов от медицинского факультета. Попечитель университета М.Н. Муравьев, пытавшийся изменить систему обучения, описывая университет, признавал: «Медицинский факультет оставался без действия по малой склонности студентов к сему учению». Матвей любил лекции С.Г. Забелина, который читал медицину по книге Людвига, химию — по Фогелю, рецептуру — по медицинскому учебнику Миза. Семен Герасимович Забелин был одним из первых воспитанников Московского медицинского факультета и одним из первых, кто по его окончании был командирован учиться за границу и, наконец, первым, кто читал лекции на русском языке. Курс врачебных наук вели Фома Иванович Борецк-Моисеев и европейски образованный врач Федор Герасимович Политковский, преподававшие терапию, семиотику, гигиену и диетику. С этих врачей началась истинно русская медицина. С большим интересом слушал Матвей Яковлевич лекции М.И. Скидана, читавшего патологию, общую терапию, физиологическую семиотику, диетику, историю и энциклопедию медицины,

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

и с величайшим удовольствием посещал лекции Ф.Ф. Керестури, первого своего знакомого в Москве. Ф.Ф. Керестури прошел большой путь практического врача, работал в Лефортовском госпитале. Показывая и проводя вивисекции, он не просто ограничивался перечитыванием того или иного анатомического строения, но и рассказывал, что происходит при тех или иных болезнях. Курсы врачебных наук, как и все преподавание медицины, велись в отрыве от практики. Студенты не видели больных, редко работали на фантомах. Признавая прекрасные лекторские способности и знания профессора Виля Михайловича Рихтера, читавшего хирургию и повивальное искусство, студенты справедливо роптали, что профессора не знакомят их с повседневными буднями врача, диагностикой и лечением. Матвей Яковлевич впоследствии говорил: «Мы учились танцевать, не видя, как танцуют». В жизни Мудрова было много случайностей, которые диаметрально изменяли его судьбу. Одним из них было знакомство с известным в Москве семейством Тургеневых. И.П. Тургенев в свое время заменил П.И. Фонвизина на посту директора университета. Он часто посещал университетскую церковь, где пел в хоре религиозный Мудров. Пение юноши ему понравилось, и он пригласили Матвея к себе в дом. В тот вечер Мудров познакомился с В.А. Жуковским, сенатором И.В. Лопухиным, с А.Ф. Мерзляковым и дядей великого А.С. Пушкина — Василием Львовичем Пушкиным. Послушав разговоры, юноша понял, что мало быть знающим врачом, надо быть еще широко образованным человеком. Однажды Ф.Г. Политковский попросил способного студента Мудрова вскрыть оспенные нарывы на лице Софьи, дочери университетского профессора Харитона Андреевича Чеботарева. Впоследствии эта одиннадцатилетняя девочка стала женой Матвея Яковлевича и родила ему троих детей. Женитьба на дочери одного из самых известных профессоров Московского университета в совокупности с его талантом и трудолюбием открыла путь М.Я. Мудрову в московское общество, дала возмож-

ность продвинуться по научной стезе, значительно облегчила вхождение в высокопоставленные круги общества, дала богатую клиентуру. После университета В 1800 г. Матвей Яковлевич окончил Московский университет со второй золотой медалью. Император Павел повелел отправить наиболее одаренных выпускников университета за границу для совершенствования в науках. М.Я. Мудров должен был поехать в медицинские школы Берлина, Парижа и Вены. В марте 1801 года Мудров отправился за границу. Попасть туда можно было только из Санкт-Петербурга. Матвей Яковлевич по дороге заехал к родному брату Алексею Яковлевичу, который работал чиновником одного из министерств. Приехав, Матвей застал его на смертном одре. Брат скончался, оставив на руках Матвея свою малолетнюю дочь без каких-либо средств к существованию. Матвей Яковлевич подошел с рекомендательным письмом будущего тестя Х.А. Чеботарева к Андрею Федоровичу Лобзину, конференц-секретарю Академии художеств. Семейство Лобзиных приютило Матвея и малолетнюю Софью Мудрову у себя. Ожидая отправки за границу, Матвей устроился работать в Морской госпиталь. Там он с моряками, болевшими цингой, познал азы практической медицины. Вначале из любопытства, а потом и для пополнения своих знаний стал посещать лекции Медико-хирургической академии. Сравнивал московских и петербургских профессоров, их знания и стиль преподавания. В академии тогда работали известные профессора П.А. Загорский, И.Ф. Буш. К сожалению, темная мартовская ночь 1802 года оказалась не только трагичной для императора Павла, задушенного в своем замке, но и перечеркнула планы М.Я. Мудрова. В связи со смертью императора отъезд стипендиатов за границу на неопределенное время отложили. Полтора года провел Мудров в Санкт-Петербурге, бегая по госпиталям и слушая лекции хирургов Загорского и Буша, которые помогли ему в дальнейшем, находясь за границей,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

141

понять достижения лучших клиник Берлина, Вены, Парижа в области медицины. До 1802 г. он был ординатором морского госпиталя в СанктПетербурге. В 1802-1804 гг. Матвей Яковлевич стажируется за границей. Слушает лекции и работает в Берлинском университете у профессора Христиана Гуфеланда, в Бомберге — у Решлауба. Однако Мудров быстро понял, что только в опыте, в практике может быть истинная суть медицины, что теории, которые существуют в настоящее время, еще далеки от истины. Летом 1803 года М.Я. Мудров знакомится с Лейпцигским, а потом и с Дрезденским университетами. Осенью 1803 года он направляется в Геттинген, где жил его друг Александр Тургенев. Здесь была одна из лучших в Европе клиник повивального искусства, которой руководил Озиандр. Заплатив 30 талеров, Мудров все дни проводил в клинике, изучая акушерство. В Вюрцбурге Мудров совершенствовался в анатомии и хирургии. Он оперировал вместе с Зибельтом, профессором этой клиники. В Вене он задержался в глазной клинике Беера. Занятия в Париже были очень дорогими для Мудрова. Поэтому ему пришлось подрабатывать в семье князя Голицына, обучая его детей русскому языку. Он слушал лекции профессоров Пинеля, Порталя, Бойе и др. Весной 1804 года Мудров завершает диссертацию «О самопроизвольном отхождении плаценты» и посылает ее в Московский университет. Совет университета утверждает ее, и он получает степень доктора медицины. За его работу и труды, опубликованные за рубежом и присланные в Россию, Совет медицинского факультета в 1805 году заочно присваивает ему звание экстраординарного профессора (второй профессор кафедры). В этом же году его будущий тесть, Х.А. Чеботарев, избирается первым ректором Московского университета. По просьбе попечителя университета Михаила Никитовича Муравьева М.Я. Мудров направляет в Москву программу реорганизации системы медицинского обучения. На основании опы-

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

та работы лучших университетов Европы он предлагает конкретные меры улучшения методов преподавания, чтобы приблизить обучение студентов к задачам практической медицины, высказывая при этом свой взгляд на эту проблему. «Заблаговременное соединение теории с практикой составляет особый круг в медицине. Как науки, они имеют свои идеальные начала, почерпнутые из существа вещей. Как науки практические, они преосуществляются в искусство. Кто соединил науки с искусством, тот художник». Предложения понравились М.Н. Муравьеву, и в своих новых формах преподавания в Московском университете он из них многое применил. Служба в действующей армии В начале 1807 года вместе с побежденной русской армией при Аустерлице М.Я. Мудров возвращается на родину. Проезжая через Вильно, он получил просьбу правительства поработать в Главном госпитале действующей армии. Этот госпиталь, как и другие в Вильно, был переполнен больными солдатами. Использование недоброкачественных продуктов вызвало среди солдат вспышку острых кишечных заболеваний. В Вильно не хватало врачей. Эпидемия «заразительных кровавых поносов», как в то время называли дизентерию, охватила значительную часть армии. В 1807 году М.Я. Мудров издает руководство о военно-полевой хирургии на французском языке «Принципы военной патологии». Этот труд был первым по военно-полевой хирургии, написанный русским врачом. Он сыграл важную роль в подготовке военных врачей и организации медицинской службы в ходе Отечественной войны 1812 года. Эпидемия закончилась. М.Я. Мудров выполнил поставленные перед ним задачи и возвратился в Москву. Работа Мудрова и его печатные труды были высоко оценены не только медицинским сообществом, но и правительством. Он был награжден чином надворного советника, единовременно из кабинета самого императора ему было выдано 2 тысячи рублей. Руководство

университета пожаловало М.Я. Мудрову квартиру в университетском доме на Никитской улице. М.Н. Муравьев пригласил из Германии 11 профессоров. Немецкая методичность, точность и добросовестность пользовались всеобщим уважением. Однако новый ректор университета Ф.Г. Баузе из-за прибытия новых профессоров никак не находит места М.Я. Мудрову. Военный министр граф А.А. Аракчеев вместе с Генеральным инспектором военной медицины, лейбмедиком царя Я. Виллье, представили предложение о подготовке врачей, и государь одобрил его. Ф.Ф. Керестури предложил Баузе организовать специальный курс по данному вопросу и дать его вести Мудрову, тем более что по поручению Петербурга он на Западе специально этот вопрос изучал. Так как все кафедры были заняты, Мудрова назначили профессором академического курса по преподаванию гигиены и военных болезней.

17 августа 1808 года М.Я. Мудров впервые пришел в стены Московского университета как профессор, руководитель кафедры, преподаватель и первым в России начал читать курс военной гигиены. Он автор первого руководства по военной гигиене, или науки сохранения здоровья военнослужащих, которое было опубликовано в 1809, 1813 и в 1826 годах. Он был одним из основоположников русской военно-полевой хирургии и терапии. Примечательно то, что его учеником в университете был будущий великий хирург Н.И. Пирогов. Матвей Яковлевич любил говорить молодым врачам: «Держитесь сказанного Гиппократом. С Гиппократом вы будете и лучшие люди, и лучшие врачи». М.Я. Мудров сам неплохо оперировал. Но интересно его отношение к хирургическим вмешательствам. «Операция — это молчащие упреки нашему невежеству; где не действует химия живительной экономии, там мы употребляем огонь и железо. Операции будут совершаться тем реже к утешению человечества, чем пристальнее мы будем исследовать ход раздраженной натуры».

15 апреля 1809 года М.Я. Мудров утвержден в звании ординарного про-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

142

фессора кафедры патологии и терапии Московского университета (заведующий кафедрой), а через четыре года, в октябре, и московского отделения Медико-хирургической академии (1813-1817). В декабре 1811 года М.Я. Мудрова награждают орденом Владимира IV степени. Весной 1812 года его избирают деканом медицинского факультета Московского университета. В 1812 году при пожаре в Москве сгорел Московский университет. Матвей Яковлевич дает собственные деньги на строительство нового здания и передает свою и своего тестя библиотеки взамен сгоревших книг. В январе 1817 года был назначен новый попечитель Московского университета — Андрей Петрович Оболенский, хороший знакомый Матвея Яковлевича. Мудров просит князя Оболенского, чтобы он добился у императора Александра I ассигнований на строительство Медицинского института. В это же время Александра Ивановича Голицына назначают министром народного просвещения, с ним Мудрова связывали долгие годы знакомства. В 1819 году было закончено сооружение нового анатомического театра, которое курировал при строительстве лично М.Я. Мудров. Одновременно было подписано императором Александром I предложение московского генерал-губернатора и министерства просвещения о выделении денег на строительство университетской учебной больницы. Матвей Яковлевичу не терпелось как можно скорее получить учебную больницу и медицинский институт — первый медицинский институт в России. Небольшой клинический институт существовал с 1805 года, но в нем было всего 12 коек, да и те больше использовались для амбулаторных больных. К сентябрю 1820 года было готово и новое здание больницы, и новое здание университета. Ученый совет единодушно просил вышестоящие инстанции о назначении первым директором Медицинского института при университете М.Я. Мудрова. С этого времени началась новая глава в жизни Мудрова — руководителя клиники, на базе которой образо-

Г АС ТР О ЭНТЕРОЛОГИЯ

валась целая терапевтическая школа, давшая многих известных профессоров и практических врачей. С его именем связана реорганизация преподавания медицинских наук; были введены практические занятия для студентов и преподавание патологической и сравнительной анатомии, усилено оснащение кафедр учебно-вспомогательными пособиями. Он создал первую школу русских терапевтов, рассматривавших болезнь как страдание всего организма, подчеркивал, что основная задача врача — распознавание и определение причин заболевания, проведение комплексных лечебно-профилактических мероприятий. Он первым заявил о медицине профилактической. В лекции, прочитанной при открытии Московского медицинского института, называемой «Слово о способе учить и учиться медицине практической при постелях больных», Матвей Яковлевич первым высказал идею о болезни как процессе, поражающем весь организм. Его научные изыскания были началом разработки русскими врачами проблем этиологии и патогенеза заболеваний, подходов к их лечению, положили начало разработке диагностики внутренних болезней. Он впервые в русской медицине ставит вопрос о возможности возникновения болезни в связи с «нервными процессами». Мудров высказался в пользу индивидуализации лечения. Матвей Яковлевич был великолепным клиницистом. Об этом говорит то, что он был семейным врачом графов Голицыных, Муравьевых, Чернышевых, Трубецких, Лопухиных, Оболенских, Тургеневых и др. Что же способствовало такому авторитету? С самых первых дней своей практики Матвей Яковлевич начал собирать истории болезни пациентов. Он записывал имена больных, которых посещал. Тяжелобольных он подчеркивал одной, двумя или тремя черточками, в зависимости от того, как часто должен был их посещать. По истечении года истории болезни переплетались, на обложке золотом наносился год работы. За 22 года врачебной практики он собрал 40 томов. Это собрание историй болезни будет его величайшим богатством. В них

были подробные записи о диагнозе, особенностях течения болезней и тех средствах, которые применялись для лечения, а также об их эффективности. Мудрову это позволяло в любой момент найти историю болезни того или иного больного и воскресить в памяти способ лечения, который применялся в данном конкретном случае. Ни один врач Москвы, даже самый знаменитый, не располагал таким собранием практических наблюдений. Матвей Яковлевич дорожил и берег это бесценное сокровище. К сожалению, эти богатейшие материалы были утеряны. Его ученик Петр Страхов, которому он поручил после своей смерти издать их, не выполнил просьбу учителя. В 1826 году М.Я. Мудров издает первую часть книги «Практическая медицина», в которой представляет новую классификацию болезней. Вторая ее часть появляется спустя три года. В ней он излагает конкретные принципы диагностики, в частности план обследования больного. Детально обсуждает значимость и возможности новых методов диагностики — перкуссии Леопольда Ауэнбруггера и аускультации Рене Лаэннека. В 1828 году Матвей Яковлевич подал прошение об отставке с поста директора Медицинского института по состоянию здоровья. В 1829 г. началась эпидемия холеры. В конце 1829 года болезнь, двигавшаяся из Персии, достигла Поволжья. Течение ее было крайне тяжелым, половина заболевших умирала. Вечером 4 сентября министр назначил М.Я. Мудрова председателем центральной комиссии по борьбе с холерой, и ему необходимо было в 24 часа выехать в Саратов. В течение 1830-1831 годов он принимал активное участие в борьбе с холерой. Весной 1831 года холера появилась в Петербурге. Первые случаи заболевания вызвали всеобщую панику. Пригласили Матвея Яковлевича как специалиста, имеющего опыт борьбы с эпидемиями. К большому сожалению, он заразился и умер от холеры в Санкт-Петербурге 8 июля 1831 года. Последний приют нашел на холерном кладбище, которое было создано на Выборгской стороне, за церковью Святого Самсона.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

143

«Жизнью жертвую ради жизни других» — этот латинский афоризм абсолютно точно отражает сущность Матвея Яковлевича Мудрова.

Работы М.Я. Мудрова 1. «Слово о пользе и предметах военной гигиены или науки сохранять здоровье военнослужащих» (М., 1808 г.).

2. «Слово о благочестии и нравственных качествах гиппократова врача» (М., 1814 г.).

3. «О пользе и предметах военной гигиены» (М., 1826 г.).

4. «Слово о способе учить и учиться медицине практической при постелях больных» (М., 1826 г.).

5. «О пользе врачебной пропедевтики, т.е. медицинской энциклопедии, методологии и библиографии. / Нарочитая лекция 3 октября 1828 г. в Московском университете» (М., 1828 г.).

6. «Краткое наставление, как предохранять себя от холеры, излечивать ее и останавливать распространение оной» (М., 1830 г.).

Основные вехи — Первый директор медицинского факультета Московского университета.

— Впервые в России ввел опрос больного и составление истории болезней, разработал схему клинического исследования больного.

— С его именем связана реорганизация преподавания медицинских наук: были введены практические занятия для студентов и преподавание патологической и сравнительной анатомии, усилено оснащение кафедр учебновспомогательными пособиями.

— Создал первую школу российскую терапевтов, рассматривавших болезнь как страдание всего организма; подчеркивал, что основная задача врача — распознавание и определение причин заболевания, проведение комплексных лечебных мероприятий.

— Первым заявил о профилактической медицине.

— Один из основоположников русской военно-полевой хирургии и военно-полевой терапии.

Г А С Т Р О ЭН Т Е Р О Л ОГ И Я

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Воспоминания о Мудрове. — Москов. ведомости. — 1854 г. — № 100.

2. Биографический словарь профессоров и преподавателей Императорского Московского университета за истекшее столетие со дня учреждения января 12-го 1755 года, по день столетнего юбилея января 12-го 1855 года, составленный трудами профессоров и преподавателей кафедры в 1854 году

и расположенный по азбучному порядку. Ч. I-П. — Москва. — 1855.

3. Аяликов Ф.А. Студенческие воспоминания. 1818-1822 // Русский архив.

— 1875. — Т. II, № 11. — С. 378-379.

4. Смотров В.Н. Мудров М.Я. 17761831. — Москва. — 1947.

5. Лебедев В.В. Матвей Яковлевич Мудров // Имена вологжан в науке и технике. — Сев.-Зап. кн. изд-во. — 1968.

— С. 241-244.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

144

6. Кузьмин М.К. Матвей Яковлевич Мудров — основатель клинической медицины в России // Терапевтический архив. — 1977. — № 1. — С. 137-140.

7. Коновалов Ф. Мудров Матвей Яковлевич // Вологда в минувшем тысячелетии: Человек в истории города.

— Вологда. — 2007.

8. Шойфет М.С. 100 великих врачей.

— Москва: Вече. — 2004. — 528 с.

КАРДИОЛОГИЯ

М.Х. Валеев, А.В. Мавликеева, Д.Р. Мухамегатова, К.С. Сметанникова

Ведение пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американского колледжа общества кардиологов 2013 года Перевод текста осуществили врачи-интерны и ординаторы кафедры факультетской терапии и кардиологии Казанского государственного медицинского университета

M.K. Valeev, A.V. Mavlikeeva, D.R. Mukhamegatova, K.S. Smetannikova

Management of Patients with Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation on ECG American Heart Association & American College of Cardiology Foundation Guidelines 2013 Article translated by internship doctors and resident doctors of Specialized Therapy and Cardiology Department of the Kazan State Medical University

Содержание Преамбула 1. Введение 1.1 Обзор методов и данных 1.2 Организация редакционного комитета 1.3 Обзор и утверждение документов 2. Предпосылки 2.1 Определение и диагностика 2.2 Эпидемиология 2.3 Ранняя оценка риска 3. Возникновение инфаркта миокарда 3.1 Отсрочки, связанные с пациентом, и начальная терапия

3.2 Вид транспортировки в больницу 3.3 Обучение пациентов 3.4 Готовность общества и системные цели реперфузионной терапии 3.4.1. Региональные системы помощи пациентам с ИМ с подъемом ST, реперфузионной терапии и своевременной терапии: Рекомендации 3.4.1.1. Региональные системы ведения пациентов с ИМ с подъемом ST и цели реперфузионной терапии 3.4.1.2. Стратегии для укорочения времени «От поступления до лечения»

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

145

3.5. Догоспитальная фибринолитическая терапия 3.6. ИМ с подъемом ST и внезапная сердечная смерть 3.6.1. Оценка и ведение пациентов с ИМ с подъемом ST и внебольничной остановкой сердца: Рекомендации 4. Реперфузия в стационаре, где возможно проведение ЧКВ 4.1 Первичное ЧКВ 4.1.1. Первичное ЧКВ у больных с ИМ с подъемом сегмента ST: Рекомендации 4.2 Аспирационная тромбэктомия: Рекомендации

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

4.3 Использование стентов во время первичного ЧКВ 4.3.1. Использование стентов у больных с ИМ с подъемом сегмента ST: Рекомендации 4.4. Добавочная антитромбическая терапия 4.4.1. Антитромботическая терапия для поддержки первичного ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST: Рекомендации 4.4.2 Антикоагулянтная терапия для поддержки первичного ЧКВ: Рекомендации 5. Реперфузия в стационаре без ЧКВ

Преамбула Медицина должна играть центральную роль в оценке доказательств, связанных с лекарствами, приборами и процедурами для диагностики, ведения и профилактики заболеваний. Тщательный экспертный анализ имеющихся данных о выгодах и рисках этих методов и процедур может улучшить качество медицинской помощи, оптимизировать результаты лечения пациентов, а также благоприятно влиять на затраты, сосредоточив ресурсы на наиболее эффективных стратегиях. Организованный и направленный подход к анализу доказательств привел к разработке клинических рекомендаций, которые помогут врачам в выборе лучшей стратегии ведения конкретного пациента. Кроме того, клинические рекомендации могут применяться при оценке показателей качества и критериев надлежащего использования, для повышения качества и поддержки принятия клинических решений. Американский колледж Общества кардиологов (ACCF) и Американская

5.1 Фибринолитическая терапия при ожидаемой задержке в осуществлении первичного ЧКВ через 120 минут от первичного медицинского контакта: Рекомендации 5.1.1. Расчет времени фибринолитической терапии 5.1.2. Выбор фибринолитического агента 5.1.3. Противопоказания и осложнения фибринолитической терапии 5.1.4.1. Добавочная к фибринолизу антитромботическая терапия: Рекомендации 5.1.4.2. Добавочная антикоагулянтная терапия к фибринолизу: Рекомендации

5.2 Оценка реперфузии после фибринолиза.

5.3 Перевод в стационар с ЧКВ после фибринолитической терапии 5.3.1. Перевод пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в стационар с ЧКВ для проведения КАГ после фибринолитической терапии: Рекомендации 5.3.1.1. Перевод больных с кардиогенным шоком 5.3.1.2. Перевод при неудачной фибринолитической терапии 5.3.1.3. Перевод на раннюю плановую КАГ после проведения фибринолитической терапии

ассоциация сердца (AHA) совместно разрабатывают рекомендации в области сердечно-сосудистых заболеваний с 1980 года. Целевая группа ACCF / AHA по практическим рекомендациям (Task Force), которой поручена разработка, обновление и пересмотр практических рекомендаций по сердечнососудистым заболеваниям и манипуляциям, направляет и контролирует эту работу. При составлении редакционный комитет регулярно анализирует все имеющиеся данные, чтобы рекомендации для клинической практики были сбалансированными и пациенториентированными. Эксперты по рассматриваемому вопросу отбираются ACCF и AHA для изучения предметных данных и написания рекомендаций в сотрудничестве с представителями других медицинских организаций и специализированных групп. Редакционным комитетам поручено провести официальный обзор литературы, проанализировать доказательства за или против конкретных тестов, лечения или процедур, оце-

нить ожидаемые результаты, где такие данные существуют. Считаются также индивидуальные различия в зависимости от сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента, которые могут влиять на выбор исследований или проводимой терапии. При наличии используется также информация по стоимости, но основу рекомендаций, содержащихся в данном документе, составляют данные об эффективности и исходах. При анализе данных и разработке рекомендаций и сопутствующего текста, редакционный комитет использует научно-обоснованные методы, разработанные Целевой группой (1). Класс рекомендаций (COR) — это оценка эффективности лечения с учетом рисков и преимуществ в дополнение к доказательствам и / или договоренности, что данное лечение/процедура является или не является полезным / эффективным, или может причинить вред. Уровень доказательности (LOE) — это оценка точности эффекта от ле-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

146

КАРДИОЛОГИЯ

чения. Редакционный комитет анализирует доказательства, подтверждающие каждую рекомендацию, вес доказательств оценивается как LOE A, B, C или в соответствии с конкретными определениями, которые включенны в таблицу 1. Исследования разделяются на наблюдения, ретроспективные, проспективные и рандомизированные. При недостатке данных рекомендации основываются на консенсусе экспертов и клиническом опыте и оцениваются как LOE С. Если рекомендации уровня LOE C поддерживаются историческими клиническими данными, соответствующие ссылки (в том числе клинические обзоры) при возможности цитируются. По вопросам, по которым имеется недостаточно данных, основой для рекомендаций LOE C является клинический опыт членов пишущего комитета, ссылки приводятся. Схема для COR и LOE представлена в таблице 1, которая также предлагает фразы для напи-

сания рекомендаций в рамках каждого COR. Новое дополнение к этой методологии — выделение класса III рекомендаций, чтобы уточнить, является ли рекомендация «бесполезной» или «вредной» для пациента. Кроме того, в связи с увеличением числа сравнительных исследований по эффективности были предложены фразы для написания рекомендаций для сравнительной эффективности стратегии или лечения для COR I и IIa — только LOE А или В. В связи с достижениями в лечении сердечно-сосудистых заболеваний целевая группа создала термин «терапия, основанная на рекомендациях» (guideline-directed medical therapy — GDMT), имея ввиду оптимальную медикаментозную терапию, основанную на рекомендациях ACCF / AHA (в первую очередь Класс I). Это новый термин, GDMT, он будет использоваться на протяжении последующих рекоменда-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

147

ций. ACCF / AHA создает практические рекомендации для пациентов (и медицинских работников), проживающих в Северной Америке, поэтому препараты, недоступные в Северной Америке, обсуждается в текст без конкретных COR. Для исследований, проведенных в большом количестве субъектов за пределами Северной Америки, каждый редакционный комитет рассматривает потенциальное влияние различных форм практики и популяций пациентов на эффект лечения и отношение к целевой популяции ACCF / AHA, чтобы определить, включать ли результаты данных исследований в свои рекомендации. Практические рекомендации ACCF / AHA предназначены для помощи медицинским работникам в принятии клинических решений путем описания диапазона подходов к диагностике, лечению и профилактике определенных заболеваний или состояний. Рекомендации — это попытка определить после-

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

Предполагаемые фразы для написания рекомендаций*

Фразы для сравнения эффективности†

Должно Рекомендуется Показано Полезно/ Эффективно/ Благотворно

Резонно Может быть полезно/ Эффективно/ Благотворно Возможно рекомендовано или показано

Лечение/ стратегия А Рекомендованы/ Показаны по сравнению с лечением В Лечению А должно быть оказано предпочтение перед лечением В

Лечение/ стратегия А Возможно рекомендованы/ Показаны по сравнению с лечением В Имеет смысл предпочесть лечение А перед лечением В

Может приниматься во внимание Может быть обосновано Полезность/ Эффективность неизвестны/неясны/ неопределенны или недостаточно установлены

КР IIII: Нет пользы Не рекомендовано Не показано Не должно быть выполнено/ Назначено/ другое Неполезно/ неблаготворно/ неэффективно

КР III: Вред Потенциально вредно Обусловливает вред Ассоциировано с повышенной смертностью/ заболеваемостью

Рекомендации с уровнем доказательности В или С не означают, что доказательность низкая. Многие важные клинические вопросы, затронутые в руководстве, не поддаются изучению в клинических триалах. Несмотря на то, что рандомизированные триалы недоступны, возможно очень ясное клиническое согласное мнение, что конкретный тест или терапия полезны или эффективны. *Данные доступны из клинических триалов или реестров об эффективности/полезности в различных субпопуляциях, таких как пол, возраст, история заболевания диабетом или предшествующий инфаркту миокарда, история заболевания сердечной недостаточностью или употребления аспирина. †Для сравнительных рекомендаций эффективности (только Класс I и IIa; уровень доказательности A и B), исследования, которые поддерживают использование сравнительных глаголов, должны включать прямое сравнение лечений или стратегий, которые должны быть оценены.

довательность действий, которая удовлетворит потребности большинства пациентов в большинстве случаев. Окончательное решение относительно ведения конкретного пациента должно быть сделано медицинским работником и самим пациентом в свете всех обстоятельств, представленных пациентом. В результате могут возникнуть ситуации, при которых отклонения от рекомендаций могут быть целесообразны. Принимая клинические решения, стоит думать о качестве и опытности в области, где помощь оказывается. Когда эти рекомендации используются в качестве основы для регулирования или ценовых решений, целью должно

быть повышение качества помощи. Целевая группа признает, что в некоторых ситуациях необходимы дополнительные данные для более эффективной медицинской помощи, эти ситуации указаны в рекомендациях. Предписанный в соответствии с этими рекомендациями курс лечения эффективен, только если ему следовать. Отсутствие у пациента понимания и приверженности может негативно повлиять на результаты, врачи и другие медицинские работники должны приложить все усилия для активного участия пациента в прописанном лечении и изменении образа жизни. Кроме того, пациенты должны быть проинформи-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

148

рованы о рисках, преимуществах и альтернативах тому или иному лечению и должны участвовать в принятии решений, где это возможно, особенно для COR IIa и IIb, для которых соотношение между выгодой и риском может быть ниже. Целевая группа делает все возможное, чтобы избежать фактических, потенциальных или предполагаемых конфликтов интересов, которые могут возникнуть в результате того, что члены пишущего комитета имеют отношение к промышленности и другим лицам (relationships with industry — RWI членов — связи с промышленностью). Все члены редакцион-

КАРДИОЛОГИЯ

ного комитета и рецензенты рекомендаций должны раскрыть все текущие связи в здравоохранении, в том числе имевшие место в течение 12 месяцев до начала написания рекомендаций. В декабре 2009 года ACCF и AHA реализована новая политика RWI (связи членов комитета с промышленностью), по ее требованиям председатель редакционного комитета плюс минимум 50% пишущего комитета не должны иметь RWI, действующие на момент написания рекомендаций. (Приложение 1 включает в себя определение актуальности по ACCF/AHA). Эта информация учитывается целевой группой, и все члены редакционного комитета при каждой конференции и / или совещании предоставляют обновленную информацию о себе. Все положения рекомендаций требуют конфиденциального голосования редакционного комитета и должны быть одобрены консенсусом голосов членов комитета. Члены комитета могут не редактировать и не голосовать за любое положение в рекомендациях, относящееся к их RWI. Члены, заявившие самоотвод от голосования, указаны в списке редакционного комитета, дисквалификации указаны в Приложении 1. RWI авторов и рецензентов рекомендаций представлены в Приложениях 1 и 2, соответственно. Кроме того, для обеспечения полной прозрачности, полная информация о членах редакционного комитета, в том числе RWI, не имеющая отношения к этому документу, доступна как интернет-приложение. Полная информация о Целевой группе доступна в Интернете по адресу: http://www.cardiosource.org / ACC / About-ACC/Who-We-Are/Leadership/ Guidelines-and-Documents-Task-Forces. aspx. Работа редакционного комитета поддерживается исключительно ACCF и AHA без коммерческой поддержки. Члены комитета добровольно жертвуют своим временем для разработки рекомендаций. В целях поддержания актуальности рекомендаций для практикующих врачей. Целевая группа продолжает следить за текущими инициативами для совершенствования рекомендаций. В результате в ответ на пилотные про-

екты будут очевидны некоторые изменения в этих рекомендациях, в том числе более краткий текст, акцент на резюме и таблицы доказательств (со ссылками на статьи в PubMed), и более широкое использование справочных таблиц с краткими рекомендациями (со ссылками, которые поддерживают LOE). В апреле 2011 года Институт медицины выпустил 2 доклада: «Найти то, что работает в системе здравоохранения: Стандарты для систематических обзоров и клинических рекомендаций, которым мы можем доверять» (2, 3). Следует отметить, что IOM цитируется в рекомендациях ACCF / AHA как совместимый со многими стандартами. Тщательный анализ этих докладов и современной методологии позволит усовершенствовать рекомендации. Рекомендации, содержащиеся в данном руководстве, считаются действующими, пока они не будут обновлены согласно новым данным, либо пока полный текст рекомендаций не будет пересмотрен. Рекомендации являются официальной политикой как ACCF, так и AHA. Jeffrey L. Anderson, MD, FACC, FAHA Председатель Целевой группы ACCF/AHA по практическим рекомендациям

1. Введение 1.1. Обзор методов и данных Рекомендации, приведенные в данном документе, являются научнообоснованными, когда это возможно. Настоящий документ представляет собой полный пересмотр и включает в себя обширный обзор доказательств, который был проведен к ноябрю 2010 года, с некоторыми дополнительными ссылками, относящимися к периоду до августа 2012 года. Поисковые запросы были ограничены исследованиями, проведенными на человеке и обзорами и другими доказательствами, касающимися человека; все они были опубликованы на английском языке. Основные ключевые слова для поиска: острые коронарные синдро-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

149

мы, чрескожное коронарное вмешательство, коронарное шунтирование, инфаркт миокарда, инфаркт миокарда с подъемом ST, сердечный стент, реваскуляризация, антикоагулянтная терапия, антиагрегантная терапия, антитромботическая терапия, гликопротеин IIb / IIIa — ингибирующая терапия, фармакотерапия, ингибитор протонного насоса, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор терапии, кардиогенный шок, фибринолитическая терапия, тромболитическая терапия, нитраты, механические осложнения, аритмия, стенокардия, хроническая стабильная стенокардия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, смертность, заболеваемость, пожилые люди, этика, и контрастная нефропатии. Эти темы имели перекрестные ссылки со следующими подтемами: чрескожное коронарное вмешательство, коронарное шунтирование, сердечная реабилитация и вторичная профилактика. Кроме того, комитет рассмотрел документы, относящиеся к теме рекомендаций и ранее опубликованные ACCF и AHA. Ссылки, отобранные к опубликованию в настоящем документе, являются репрезентативными и неполными. Чтобы обеспечить клиницистов полным набором данных, всякий раз, когда это будет сочтено целесообразным или когда есть опубликованные сведения, абсолютная разница в риске, количество нуждающихся в лечении или получивших вред от метода, указано в рекомендациях с доверительными интервалами (CI) и данными, связанными с относительным эффектом лечения, такими как отношение шансов (ОШ), относительный риск (ОР), отношение рисков (ОР) или соотношение заболеваемости. В центре внимания настоящих рекомендаций — ведение пациентов с инфарктом миокарда с подъемом ST (STEMI). Обновления рекомендаций по ведению пациентов со STEMI от 2004 года были опубликованы в 2007 и 2009 годах (4-6). Особый акцент делается на достижениях в реперфузионной терапии, организации региональной системы помощи, алгоритмах транспортировки пациентов, научнообоснованной антитромботической

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

и прочей терапии и вторичной профилактики для оптимизации пациентцентрированной помощи. Данные рекомендации рассчитаны как более узкое руководство для практикующих врачей, чем рекомендации от 2004 года. По необходимости предоставлены ссылки на рекомендации 2004 года, в том числе касающиеся чрескожных коронарных вмешательства (ЧКВ), коронарного шунтирования (АКШ), сердечной недостаточности (СН), сердечных устройств и вторичной профилактики.

1.2. Организация редакционного комитета В редакционный комитет вошли представители сердечно-сосудистой медицины, интервенционной кардиологии, электрофизиологии, специалисты по сердечной недостаточности, кардиохирургии, неотложной медицинской помощи, внутренним болезням, сердечной реабилитации, уходу за больными и провизоры. Американский колледж врачей, американский колледж врачей неотложной медицины и общество сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств являются официальными представителями.

3.3 Обзор и утверждение документов Этот документ был рассмотрен двумя сторонними обозревателями, каждый из которых был выдвинут ACCF и AHA, а также двумя обозревателями из Американского колледжа врачей неотложной помощи и Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств и 22-мя отдельными обозревателями (включая членов Ученого совета по интервенционной кардиологии ACCF и Научно совета хирургов ACCF). Вся информация по RWI обозревателей была известна редакционному комитету и опубликована в приложении 2. Этот документ был одобрен для публикации руководящими органами ACCF и AHA, Американского колледжа врачей неотложной медцины и Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств.

2.1. Предпосылки Определение и диагностика ИМ с подъемом сегмента ST (англ. аббревиатура — STEMI) — это клинический синдром, определяющийся характерными симптомами ишемии миокарда в сочетании с постоянной элевацией ST на ЭКГ и последующим высвобождением биомаркеров некроза миокарда. Для универсального определения инфаркта миокарда диагностически значимая элевация ST при отсутствии гипертрофии левого желудочка или блокады левой ножки пучка Гиса определяется Европейским общества кардиологов / ACCF / AHA / целевой группой Всемирной федерации сердца как вновь возникшая элевация ST в точке J, по крайней мере, в 2 смежных отведениях на высоту 2 мм (0,2 мВ) у мужчин или 1,5 мм (0,15 мВ) у женщин в отведениях V2-V3 и / или 1 мм (0,1мВ) в других смежных отведениях грудных или от конечностей (7). У большинства таких пациентов разовьется ЭКГ-картина ИМ с зубцом Q. Новая или предположительно новая БЛНПГ рассматривалась как эквивалент STEMI. В большинстве случаев неизвестно, когда возникла БЛНПГ на ЭКГ из-за отсутствия предыдущих пленок для сравнения. Новая или предположительно новая БЛНПГ бывает обнаружена нередко и может мешать анализу высоты сегмента ST. При изолированной БЛНПГ на ЭКГ не следует считать ее критерием ОИМ (8). Были предложены критерии для ЭКГ-диагностики ОИМ с подъемом ST в условиях БЛНПГ (см.

Online Data, Приложение 1): Помимо БЛНПГ есть и другие изменения ЭКГ, способные осложнить диагностику: навязанный ритм, гипертрофия ЛЖ, синдром Бругада. Кроме того, ST депрессия в двух грудных отведениях (V1-V4) может наблюдаться при трансмуральной травме задней стенки миокарда; депрессия ST в нескольких отведениях с сопутствующей элевацией ST в отведении aVR была описана у пациентов с окклюзией левой коронарной артерии или проксимальной части левой передней нисходящей артерии (9). Иногда на очень раннем этапе ИМ до элевации ST может наблюдаться сверхострый Т-зубец. Трансторакаль-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

150

ная эхокардиография может выявить нарушения движения стенки миокарда и облегчить диагностику ОИМ у пациентов с трудно интерпретируемыми результатами ЭКГ. Если сомнения не устраняются, для назначения терапии в соответствующем клиническом случае может быть необходима инвазивная ангиография (10,11). Сердечный тропонин является предпочтительным биомаркером для диагностики инфаркта миокарда.

2.2. Эпидемиология В 2009 году из стационаров США выписалось 683,000 пациентов с ОКС. В течение последних 10 лет частота ОКС без подъема ST увеличилась, а ИМ с подъемом ST — уменьшилась. (Схема 1). На сегодня ИМ с подъемом ST составляет 25-40% от всех ОИМ (12-15). Показатели внутрибольничной смертности (примерно 5-6%) и смертности в первый год после ИМ (около7-18%) для ИМ с подъемом ST также значительно снизились, в то же время частота оказания помощи увеличилась, в том числе и помощи, основанной на рекомендациях (GDMT) и интервенционной медицине (лечение «без разреза») (13,15–18). В разных штатах США разнятся показатели смертности в первые 30 дней после ОИМ и частоты регоспитализаций для пациентов-получателей Medicare 65 лет (19). Понимание причин этих изменений может помочь в усовершенствовании протоколов ведения таких пациентов. (20). Женщины составляют около 30% пациентов с ИМ с подъемом ST. Женский пол — сильный независимый фактор неполучения реперфузии среди пациентов, не имеющих противопоказаний по регистру CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) (21). По сравнению с мужчинами женщины обращались позже после появления симптомов, имели большее время от поступления до реперфузии, реже принимали аспирин и бета-блокаторы в первые 24 часа после появления симптомов. У женщин был выше риск развития кровотечения

КАРДИОЛОГИЯ

График 1. Уровни заболеваемости острого ИМ с учетом возраста и пола, 1998-2008 годы. Рамки отражают 95% доверительный интервал. ИМ — инфаркт миокарда. Опубликовано с разрешения Yeh et al. (14).

при антитромботической терапии, разница в риске сохранялась после учета возраста, веса, АД, функции почек, гематокрита и прочих потенциально влияющих факторов (22). Небелое население составило 13,3% от пациентов с ИМ с подъемом ST в стационарах, участвующих в акции регистра GWTG в первой половине 2009 года (17). Важно, что неравенство в лечении национальных меньшинств становится со временем меньше (23). Для лечения ИМ с подъемом ST был разработан скоординированный региональный подход к сортировке и управлению, что сделало лечение мужчин и женщин, белых и черных одинаковым (23). Редакционный комитет поддерживает необходимость сбора и использования точных данных о расовой и этнической принадлежности пациента для обнаружения различий, и улучшения качества и укрепления связей с обществом (24). Примерно 23% пациентов с ИМ с подъемом ST в США страдают сахарным диабетом (17), и три четверти смертей пациентов с СД связано с ИБС (25, 26). СД связан с более высокими кратко- и долгосрочными показателями смертности после ИМ с подъемом ST (27, 28), и у пациентов с СД как гипер-, так и гипогликемия связаны с плохим

прогнозом (29). Впервые выявленная гипергликемия также связана с более плохим исходом ИМ (30-34). Перфузия миокарда после восстановления эпикардиального кровотока у пациентов с СД идет хуже («невосстанавливающийся кровоток» — «no-reflow») (28, 35, 36). Ведение пациентов с СД и ИМ с подъемом ST должно быть таким же, как и ведение пациентов без СД, но следует обращать внимание на умеренный контроль гликемии. Пожилые люди представляют собой растущую прослойку населения, диагностика и ведение таких пациентов связаны с дополнительными сложностями, несогласованностями и отсрочками. Следует принимать во внимание риски антитромботической и интервенционной терапии и подходящее лечение с учетом индивидуальных особенностей, заболеваний и передовых протоколов. Клинические исследования на пожилых пациентах проводятся реже (37). Методы лечения, эффективные у молодых, обычно показаны и в пожилом возрасте, хотя пожилые пациенты чаще имеют абсолютные или относительные противопоказания. Ухудшение функции почек с возрастом требует более аккуратного дозирования препаратов у пожилых пациентов (38, 39). При анализе историй болезни 8,578 пациен-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

151

та с ИМ с подъемом ST из 226 стационаров США для программ по улучшению качества CRUSADE (сентябрь 2004 — декабрь 2006) было выяснено, что 7% пациентов не получили реперфузионную терапию (21). Пожилой возраст пациента — это фактор, наиболее часто связанный с тем, что реперфузия не была проведена. Данные свидетельствуют, что исход ИМ становится приемлемым даже у крайне пожилых пациентов при проведении агрессивной реперфузионной терапии (40), хотя обстоятельства бывают разные. Несколько программ ( Программа улучшения качества GWTG и Инициативная программа по реперфузии при ОИМ отделения неотложной помощи Северной Каролины) показали, что целенаправленные усилия по улучшению качества и программы, направленные на систематизацию ухода в региональных центрах могут уменьшить неравенство и улучшить терапию у пожилых пациентов с ИМ с подъемом ST (23, 41). Множество исследований показали, что пациенты с любой стадией хронической болезни почек реже получают необходимое лечение согласно рекомендациям, несмотря на очевидную выгоду от активного лечения (42-45). Связав базу данных по заболеваниям почек в США с NRMI (Национальный регистр ИМ)-3, удалось выяснить, что диализные пациенты медленнее транспортировались в стационар, у них реже диагностировался ОИМ, и на начальной ЭКГ таких больных реже присутствовала элевация ST-сегмента или БЛНПГ. Только 45% диализных пациентов получили реперфузионную терапию, и только 70% при поступлении в стационар приняли аспирин. Внутрибольничная смертность среди пациентов на диализе составила 21,3% в сравнении с таковой у пациентов с конечной стадией ХБП, но не получающих диализ, — 11,7%. При выписке только 67% диализных пациентов был рекомендован аспирин, и только 57% — бета-блокаторы. По регистру GRACE (Всеобщий регистр острых коронарных событий — Global Registry of Acute Coronary Events) показатель внутригоспитальной смертности среди пациентов с ИМ с подъемом ST или БЛНПГ и сопутствующей ХБП 4-й

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

или 5-й стадии составил около 30%. Как фибринолиз, так и первичное ЧКВ более часто сопровождалось кровотечением у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (46). Прогрессирующее нарушение функции почек — важный предиктор кровотечения при проведении антитромботической терапии, этот риск отражает инкреторную почечную дисфункцию/недостаточность или невозможность избежать использования антитромботических препаратов с почечным путем выведения (22, 47).

2.3. Ранняя оценка риска Оценка риска позволяет объединить различные характеристики пациентов в полуколичественную шкалу, которая затем может помочь в оценке прогноза для пациента. Такая шкала помогает выбрать оптимальную срочность, интенсивность и направленность терапии, а также более точно прогнозировать исход заболевания. Высокий риск предполагает более интенсивную терапию соответственно состоянию пациента. Некоторые независимые предикторы ранней смерти от ИМ с подъемом ST включают возраст, время до реперфузии, остановку сердца, тахикардию, гипотензию, передний ИМ, инфаркт в анамнезе, сахарный диабет, курение, нарушение функции почек, показатели биомаркеров (48, 49). В то время, как шкала оценки риска TIMI (тромболизис при ИМ — the Thrombolysis In Myocardial Infarction) была разработана специально для пациентов с ИМ с подъемом ST (http://www.mdcalc.com/timi-riskscorefor-stemi), модель GRACE (http://www. outcomesumassmed. org/grace/acs_risk/ acs_risk_content.html) прогнозирует уровень внутрибольничной смертности и смертности в течение 6 месяцев у пациентов с ОКС, в том числе и с элевацией/депрессией ST. Оценка риска должна повторяться несколько раз во время нахождения пациента в стационаре, а также на момент госпитализации.

3. Возникновение инфаркта миокарда 3.1 Отсрочки, связанные с пациентом, и начальная терапия

Пациенты с ИМ с подъемом ST не обращаются за медицинской помощью в первые 1,5-2 часа после начала симптомов и некоторые изменения этого показателя произошли в последние 10 лет (50, 51). Время, в течение которого больной не обращается за помощью, обычно больше у женщин, чернокожих, пожилых пациентов, клиентов страховой системы Medicaid и, короче, у клиентов системы Medicare (по сравнению с пациентами, застрахованными в частных компаниях) и у пациентов, которые доставляются в стационар в карете СМП (52, 53). Пациенты могут откладывать обращение за медицинской помощью, потому что их симптомы отличаются от тех, которые в их понимании должны быть при сердечном приступе (резко возникшая сильная боль в груди) (54). Примерно треть пациентов с ИМ имеют симптомы, отличные от боли в груди (7). Среди других причин, заставляющих отложить обращение за медицинской помощью: 1) Необоснованное ожидание того, что симптомы пройдут сами или они несерьезны (55-57); 2) Отнесение симптомов к другому заболеванию, которым страдает пациент; 3) Страх, что симптомы окажутся ложными; 4) Нежелание причинять беспокойство другим до тех пор, пока состояние не станет на самом деле серьезным (55, 57, 58); 5) Стереотипы о том, кто находится в группе риска по ИМ («я не в группе риска») — особенно распространенная черта среди женщин (59); 6) Отсутствие знаний о важности быстрой помощи при ИМ, пользе раннего обращения в СМП и знаний о доступности реперфузионной терапии; 7) Попытки самостоятельного лечения путем приема прописанных или купленных без рецепта лекарств (57). Для предотвращения таких задержек медицинские работники по возможности должны помогать в принятии упреждающих планов для своевременного распознавания и реагирования на остро возникшую симптоматику. Члены семьи, близкие друзья и поверен-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

152

ные должны также быть привлечены в качестве «подкрепления», когда больной имеет симптомы возможного ИМ с подъемом ST и необходимы быстрые действия (60, 61) Необходимо обсуждать также инструкции к приему аспирина (62) и нитроглицерина в ответ на боль в грудной клетке. Диспетчеров СМП также готовят для инструктажа пациентов с симптомами возможного ИМ с подъемом ST: разжевать аспирин (162-325 мг) без кишечной оболочки, если он не противопоказан, пока СМП находится в пути. Если нитроглицерин прописан, пациенту нужно посоветовать срочно принять одну дозу. Пациенту нужно объяснить, что, если симптомы не проходят или ухудшаются через 5 минут после принятия дозы нитроглицерина, он должен немедленно позвонить в ССМП.

3.2 Вид транспортировки в больницу Даже несмотря на то, что 98% населения США охвачено службой 911 (63), пациенты с ИМ с подъемом ST часто не звонят «911» или в ССМП и не доставляются в стационар в карете СМП. В 2011 году обсервационное исследование регистра ACTION–GWTG, в котором были использованы данные ограниченного числа стационаров США, большей частью способных проводить ЧКВ, показало, что только 60% из 37,643 пациентов с ИМ с подъемом ST (64) доставлены машиной скорой помощи. Более давние американские исследования показали, что карета СМП была задействована в 23-53% случаев в зависимости от географической локализации (62, 65, 66). Предпочтительно доставлять пациентов с симптомами возможной ишемии в стационар в карете скорой помощи, а не в машине родственников или друзей, потому что: 1) Один из каждых 300 пациентов с болью в груди, транспортируемый в отделение неотложной помощи частным транспортным средством, в пути дает остановку сердца (67); 2) Между прибытием в отделение неотложной помощи на карете СМП и ранним началом реперфузионной терапии имеется достоверная связь (64–66, 68).

КАРДИОЛОГИЯ

К тому же проведение догоспитальной ЭКГ обученным персоналом коррелирует с более ранним временем реперфузии (69) и более низким показателем смертности от ИМ с подъемом ST. Использование ЭКГ на догоспитальном этапе, особенно совместно с диагностикой ИМ с подъемом ST на месте и транспортировкой в стационар, имеющее возможность проводить ЧКВ, ведет к ускорению реперфузии у пациентов и отличным клиническим исходам (70-72).

3.3. Обучение пациентов Программа «Вовремя реагируй на признаки сердечного приступа» Американской ассоциации сердца и Национальных институтов здоровья (73) подчеркивает, что пациенты могут увеличить свои шансы на то, чтобы благополучно пережить ИМ с подъемом ST, если будут знать тревожные симптомы, выработают «план выживания» и обсудят, как уменьшить риск, со своим лечащим врачом. Материалы доступны на сайте Национальных институтов здо-

ровья Heart Attack (http://health.nih.gov/ topic/HeartAttack/) (74). Медицинские работники также должны углублять свое образование касательно пациентов с повышенным риском ОКС (75).

3.4. Готовность общества и системные цели реперфузионной терапии

3.4.1. Региональные системы помощи пациентам с ИМ с подъемом ST,

Рисунок 2. Реперфузионная терапия пациентов с ИМ с подъемом ST. Жирные стрелки и рамки — предпочтительные стратегии. Эффективность ЧКВ диктуется анатомически подходящим коронарным стенозом. Пациенты с кардиогенным шоком или тяжелой сердечной недостаточностью, первично поступившие в госпиталь без доступа к ЧКВ, должны быть транспортированы для выполнения катетеризации сердца и реваскуляризации как можно быстрее, не беря во внимание время от выявления ИМ (Класс I, УД: B). †Ангиографию и реваскуляризацию не следует проводить раньше 2-3 часов после фибринолитической терапии. УД — уровень доказательности; ИМ – инфаркт миокарда; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

153

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

реперфузионной терапии и своевременной терапии: Рекомендации Рекомендации См. рисунок 2 Класс I 1. Все сообщества должны создать и поддерживать региональные системы помощи пациентам с ИМ с подъемом ST, включающие улучшение качества СМП и госпитальных процедур. Создать такую систему поможет участие в таких программах, как Мission: Lifeline and the D2B Alliance (71,76–78). (Level of Evidence: B) 2. Запись персоналом СМП ЭКГ в 12 отведениях в момент первого контакта с пациентом рекомендуется, если у больного есть симптомы, которые могут относиться к ИМ с подъемом ST (70–72,79,80). (Level of Evidence: B).

3. Реперфузионная терапия должна быть назначена всем пациентам с ИС с подъемом ST в первые 12 часов после возникновения симптомов. (81, 82).

(Level of Evidence: A).

4. Первичное ЧКВ является рекомендуемым методом реперфузии, когда оно может быть проведено своевременно и опытным хирургом (82–84). (Level of Evidence: A).

5. Транспортировка в карете СМП в специализированный стационар для проведения первичного ЧКВ — рекомендуемая стратегия для пациента с ИМ с подъемом ST, идеальное время от первого контакта с пациентом до проведения ЧКВ — 90 минут или менее.

(70–72). (Level of Evidence: B) 6. Немедленная транспортировка в стационар, где возможно проведение ЧКВ рекомендовано для пациентов с ИМ с подъемом ST, которые первоначально были доставлены в стационар, где нет возможности для проведения ЧКВ , время от первого контакта с пациентом до ЧКВ – 120 минут или менее.

(83–86). (Level of Evidence: B) 7. При отсутствии противопоказаний фибринолитическая терапия должна быть назначена пациентам с ИМ с подъемом ST в страционаре, где невозможно проведение ЧКВ, если время от первого контакта с пациентом до прибытия в стационар, где можно

провести ЧКВ, превысит 120 минут по непреодолимым причинам (81, 87, 88).

(Level of Evidence: B).

8. Если в качестве первичной реперфузии выбрана фибринолитическая терапия, то она должна быть проведена в течение 30 минут после прибытия пациента в стационар (89–93). (Level of Evidence: B). Класс IIa 1. Реперфузионная терапия оправдана у пациентов с ИМ с подъемом ST и развитием симптомов в течение 12-24 часов, имеющих клинические/ ЭКГ-признаки продолжающейся ишемии. Первичное ЧКВ — наилучший выбор для таких пациентов (81, 94, 95). (Уровень доказательности: B)

3.4.1.1. Региональные системы ведения пациентов с ИМ с подъемом ST и цели реперфузионной терапии Любая региональная медицинская система должна быть направлена на быстрое распознавание и реперфузию пациентов с ИМ с подъемом ST. Отсрочка реперфузии коррелирует с высоким уровнем заболеваемости и смертности (96-100). Внимание к показателям эффективности, таким как время D2B (от поступления до ЧКВ), «от двери до иглы» или время «входа-выхода» (время от поступления до выписки пациента с ИМ с подъемом ST) привело к улучшению качества оказываемой помощи, но нужны более системные изменения для снижения времени ишемии — показателя, определяющего исход (101,102). Были подняты вопросы о чрезмерном использовании первичного ЧКВ для реперфузии, особенно в США, в то же время эффекты фибринолиза стали более изученными (101). Редакционный комитет подтверждает принцип, обозначенный в рекомендациях по ведению пациентов с ИМ с подъемом ST от 2004 года: своевременное и уместное использование какого-либо метода реперфузии вероятно более важно, чем выбор метода» (4). Основная задача — провести реперфузию каждому конкретному пациенту в кратчайшие сроки. Лишь небольшое количество стационаров в США способны проводить

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

154

первичное ЧКВ (103), и отсрочка времени реперфузии (D2B) после прибытия в стационар связана с повышением внутригоспитальной смертности нелинейной зависимостью (96). Строгие временные рамки для реперфузии не всегда возможны для пациентов по объяснимым причинам: неопределенность диагноза в начальном периоде, необходимость оценки и лечения других угрожающих жизни состояний (острой дыхательной недостаточности, остановки сердца), задержки, связанные со взятием информированного согласия и длительная транспортировка в связи с большим расстоянием до стационара или плохой погодой. Для уменьшения задержек лечения в стационаре Американский кардиологический колледж (ACC) учредил D2B-альянс в 2006 году для ускорения времени «от двери до лечения» у пациентов с ИМ с подъемом ST (104). Целью D2B-альянса было достижение всеми стационарами, проводящими ЧКВ, времени «от двери до ЧКВ» 90 минут как минимум в 75% случаев ИМ с подъемом ST. Альянс достиг цели к 2008 году (105). Продольное трехмесячное исследование больниц, участвующих в NCDR Cath-PCI Registry (способных проводить ЧКВ) показало, что пациенты, получавшие лечение в стационарах, участвующих в D2B-альянсе, достоверно чаще проходили ЧКВ за время D2B 90 минут, чем больные, лечившиеся в стационарах, не участвовавших в альянсе (105). Аналогичным образом, в 2007 году Американская ассоциация сердца создала программу «Миссия: линия жизни» (Mission: Lifeline) для повышения готовности системы здравоохранения к реагированию на ИМ с подъемом ST. (106, 107), с акцентом на непрерывную помощь СМП и распространение первичного ЧКВ. Пациенты могут быть доставлены на личном транспорте непосредственно в стационар, способный проводить ЧКВ, тогда вся медицинская помощь будет осуществляться в одном центре, который и будет ответственным за соблюдение оптимального временного промежутка «от двери до лечения». Для пациентов, позвонивших «911», помощь начинается с первого контакта с медицинским работником, т.е.

КАРДИОЛОГИЯ

с момента прибытия СМП к пациенту. Персонал СМП должен уметь снять догоспитальную ЭКГ, поставить диагноз и решить, в какой стационар везти пациента — способный или неспособный проводить ЧКВ. Внимание следует обратить на развитие местных протоколов, позволяющих регистрировать пациента заранее и транспортировать его непосредственно в катетеризационную специализированного стационара для ЧКВ без прохождения через отделение неотложной помощи для пациентов, стабильных по прибытии. Хотя имеются и «ложноположительные случаи», когда персонал СМП и/или врачи неотложной помощи запрашивают подготовку сердечной катетеризационной лаборатории зря, процент таких случаев сравнительно невысок (около 15%), и этот процент более чем уравновешивается быстрым лечением большинства пациентов, прибывших по адресу (108-114). Концепция ложных уведомлений сейчас развивается (115, 116). Для пациентов, прибывших или доставленных в стационар, не имеющий возможности проводить ЧКВ, следует решить, транспортировать ли больного немедленно в специализированный стационар или проводить фибринолиз на месте. Каждый из этих сценариев требует взаимодействия разных элементов системы. Взяв за основу лечение ИМ с подъемом ST в США и Европе (77, 78, 117-121), программа «миссия: линия жизни» рекомендует многогранный общественный подход к проблеме, включающий обучение пациентов, улучшение СМП и помощи в неотложке стационара, учреждение сети «отправляющих» неспециализированных и «принимающих» специализированных стационаров, скоординированную пропаганду среди спонсоров и правоохранительных органов для осуществления модернизации системы здравоохранения. Подробная информация о программе «Миссия: линия жизни» доступна на сайте Американской ассоциации сердца (122). При выборе метода реперфузии следует учитывать несколько факторов (Схема 2). Для пациентов с ИМ с подъемом ST, доставленных в специализированный стационар, первичное ЧКВ должно быть проведено в течение

90 минут. Для пациентов, доставленных в неспециализированный стационар, необходима экспресс-оценка: 1) Время, прошедшее с начала симптомов 2) Риск осложнений, связанных с ИМ с подъемом ST 3) Риск кровотечения при проведении фибринолиза 4) Наличие шока или тяжелой сердечной недостаточности 5) Время, которое потребуется для транспортировки в специализированный стационар На основании анализа этих факторов принимается решение о назначении фибринолитической терапии. Даже если предполагаемое время транспортировки невелико, для пациентов, поступивших через 1-2 часа после появления симптомов немедленный фибринолиз может быть предпочтительнее (89, 101, 123, 124). Несколько исследований показали преимущество перевозки пациентов из неспециализированного стационара в специализированный (83, 125), но во многих случаях время перевозки может быть более длительным по непреодолимым причинам. but in many instances, transfer times are prolonged and delays may be unavoidable. В национальном кардиоваскулярном регистре (NCDR) (126, 127), только 10% прибывших из неспециализированных госпиталей пациентов прошли ЧКВ в течение 90 минут, средне время от двери до лечения — 149 минут. В некоторых областях значительное число пациентов, доставленных в неспециализированный стационар, физически не могут быть в специализированный стационар в пределах необходимых временных интервалов.

DANAMI-2 (Датское мультицентровое рандомизированное исследование тромболитической терапии/экстренной коронарной ангиопластики при ОИМ) показало, что транспортировка для первичного ЧКВ более предпочтительна, чем фибринолиз в неспециализированном стационаре, потому что риск повторного ИМ ниже в группе пациентов, прошедших первичное ЧКВ (83, 85). В этом иссле-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

155

довании время «от двери до лечения» составляло в среднем 110 мин. (85), более короткое время вело к снижению смертности как для пациентов, перенесших фибринолиз, так и для прошедших первичное ЧКВ. При анализе 19000 пациентов из национального регистра ИМ было выяснено, что при времени ожидания первичного ЧКВ более 120 мин с момента первого контакта с медицинским работником, преимущество ЧКВ в выживаемости перед фибринолизом было сведено на нет (время ожидания превышало 120 мин. примерно у половины из этих пациентов) (100). То есть можно рекомендовать первичную ЧКВ, если его можно провести в течение 120 минут с момента первого контакта с медицинским работником. Если это невозможно, то при отсутствии противопоказаний фибринолитическая терапия должна быть проведена в течение 30 минут после прибытия пациента. Задержки могут встречаться на разных уровнях (128). Среди 14, 821 пациента кардиоваскулярного регистра (NCDR ACTION–GWTG registry), среднее время «поступления — выписки» для неспециализированного стационара при последующей транспортировке в специализированный составило 68 минут (43-120 минут). Время «поступления-выписки» составило 30 минут только в 11% случаев, что было связано с более быстрой реперфузией и более низкой внутрибольничной смертностью (129). Целью является достижение 120-минутного интервала для 90% пациентов. Некоторые стратегии для транспортировки пациентов обсуждаются в разделе 5.3. Термин «облегченное ЧКВ» использовался ранее для описания полнодозной/половинной дозой фибринолитической терапии с/без назначения антагонистов рецепторов к гликопротеину IIb/IIIa с немедленной транспортировкой на плановое ЧКВ в течение 90-120 минут. Два больших исследования не показали клинических преимуществ этой стратегии (130,131). Термин «спасающее ЧКВ» применяется для ЧКВ, проведенного после неудачного фибринолиза (103, 130). Термин «фармакоинвазивная стратегия» относится к фибринолизу на

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

догоспитальном этапе или в неспециализированном госпитале с последующей немедленной транспортировкой в специализированный стационар для ранней коронарографии и ЧКВ. Для пациентов с шоком или другими факторами риска, риском кровотечения при введении фибринолитиков, тех, у кого со времени начала симптомов прошло 3-4 часа, у доставленных в кратчайшие сроки лучшим выбором будет первичное ЧКВ. Первичный фибринолиз предпочтителен для пациентов с низким риском кровотечения, кто был доставлен сразу после возникновения симптомов (2-3 часа) в неспециализированный стационар и если до специализированного стационара долго добираться. Остановка сердца может быть первым симптомом ИМ с подъемом ST, поэтому региональные системы здравоохранения должны сосредоточиться на раннем оказании медицинской помощи (улучшение работы СМП), быстрой транспортировке, проведении СЛР неспециалистами, дефибрилляции при необходимости и оказании помощи в постреанимационный период. Члены семьи пациентов, имеющих в анамнезе ИМ с подъемом ST или другие проявления ИБС должны посещать учебные программы, посвященные СЛР и знакомству с автоматическими дефибрилляторами, что является одним из видов социальной поддержки населения.

Инструкция. Уменьшение времени «Поступление-реперфузия» 1. ЭКГ на догоспитальном этапе для диагностики ИМ с подъемом ST: специализированный стационар готовится принять пациента, пока тот еще в пути.

2. Врачи СМП и отделения неотложной помощи: сообщение команде ЧКВ. Подготовка к выполнению ЧКВ.

3. Звонок оператору в централизованную систему оповещения специализированных стационаров.

4. Цель: готовая катетеризационная лаборатория через 20 минут после оповещения.

5. Обратная связь — статистические данные и их анализ предоставляются специалистам, занимающимся ведением пациентов с ИМ с подъемом ST.

3.4.1.2. Стратегии для укорочения времени «От поступления до реперфузии» Временной интервал D2B включает три ключевых компонента: «от двери до снятия ЭКГ», «от ЭКГ до доставки в катетеризационную лабораторию» и «от прибытия в катетеризационную лабораторию до ЧКВ» (132). Длительность каждого из компонентов может варьировать в зависимости от стационара (132). Общественность в большей степени акцентирует внимание на времени D2B (104, 133) и множественных причинах возможных задержек (134). Исследования показали значимые различия во времени до первичного ЧКВ в разных стационарах. После изучения работы стационаров, показавших образцовое время, были определены характеристики учреждений, позволяющие оптимизировать время «от поступления до реперфузии» (124). Такие стационары отличались: 1) Стремлением персонала, в том числе и старшего руководства, к сокращению времени D2B; 2) Инновационными протоколами; 3) Гибкостью при выполнении стандартных протоколов; 4) Принципиальностью и безупречностью клинических руководителей; 5) Слаженной работой команды; 6) Учетом всех данных («обратная связь») для выявления прогресса в результатах работы, определения успехов и неудач; 7) Четкой организацией, помогающей противостоять проблемам и прикладывать усилия, направленные на улучшение результатов (135). В других исследованиях было показано, что специализированный стационар может уменьшить время D2B, если скоординирует свою работу с неспециализированным стационаром, отправляющим больных для ЧКВ (подготовка лаборатории к катетеризации, когда пациент еще в пути) (78). В настоящее время почти для 90% паци-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

156

ентов время D2B составило 90 минут (при отсутствии клинических причин для задержки) (136). Некоторые усовершенствованные протоколы позволяют достичь даже более срочного ЧКВ (137-139). Кроме того, с повышением своевременности медицинской помощи по всей стране, значительно сократились расовые различия во времени реперфузии (140). Анализ историй болезни пациентов с ИМ с подъемом ST из стационаров центров Medicare & Medicaid показал, что среднее время D2B упало с 96 минут на 31 декабря 2005 г. до 64 минут к 30 сентября 2010. Это сопровождалось увеличением числа пациентов, D2B-время которых уложилось в 90 минут, с 44,2 до 91,4% (141). Однако, нет доказательств того, что ощутимое укорочение времени D2B снизило показатель смертности. Отсутствие доказанной эффективности может быть связано с неподходящей мощностью исследований, основной целью которых является показать выживаемость пациентов высокого риска, а также изменения демографии ИМ с подъемом ST. Эти данные подтверждают, что все аспекты ведения пациентов с ИМ с подъемом ST направлены на улучшение выживаемости.

3.5 Догоспитальная фибринолитическая терапия Время от начала симптомов до лечения может быть сокращено путем проведения догоспитальной фибринолитической терапии обученной командой СМП, врачом СМП (142-147) или врачом больницы (148-152) непосредственно, особенно в сельской местности. Большое количество рандомизированных контролируемых исследований показало возможность и безопасность прегоспитальной фибринолитической терапии с сокращением времени от симптомов до лечения на 30-140 минут (142, 143, 145-147, 149-151, 153). Мета анализ шести более качественных рандомизированных контролируемых исследований показал сокращение времени от первых симптомов до фибринолитической терапии примерно на 60 минут, если фибринолитическая

КАРДИОЛОГИЯ

терапия проводилась на догоспитальном этапе или врачом больницы, с сокращением на 17% риска внутрибольничной смертности от всех причин (154) Анализ группы пациентов, участвовавшей в исследовании CAPTIM (Comparaison de l’Angioplastie Primaire et de la Thrombolyse) и получившей помощь через 2 часа после начала симптомов, показал, что значительно ниже была 5-летняя смертность у пациентов, получивших догоспитальный фибринолиз, чем у пациентов, дожидавшихся ЧКВ (p_0.04) (123, 142). Эти благотворные результаты были подтверждены последующим анализом результатов исследований CAPTIM и WEST (Which Early ST-Elevation Myocardial Infarction Therapy – Какой должна быть ранняя терапия ИМ с подъемом ST) (155). Данные регистра USIC (Unité de Soins Intensifs Coronaires) и шведского регистра интенсивной кардиологии подтверждают, что догоспитальный фибринолиз может снизить смертность от ИМ с подъемом ST (144,148). Тем не менее в настоящее время прегоспитальный фибринолиз в США в большинстве случаев не проводится. В сельской местности, где прегоспитальная фибринолитическая терапия могла бы быть крайне полезна, ССМП не имеет ни ресурсов для соответствующей подготовки фельдшеров СМП, ни денег на необходимое оборудование. Прегоспитальный фибринолиз более распространен в некоторых районах Европы и Великобритании. Редакционный комитет рекомендаций поддерживает необходимость проведения дальнейших исследований для внедрения новых стратегий прегоспитального ведения больного для уменьшения общего времени ишемии миокарда.

3.6. ИМ с подъемом ST и внезапная сердечная смерть

3.6.1. Оценка и ведение пациентов с ИМ с подъемом ST и внебольничной остановкой сердца: Рекомендации Рекомендации Класс I

1. Терапевтическая гипотермия должна быть начата как можно скорее у коматозных пациентов с ИМ с подъемом ST и внебольничной остановкой сердца, вызванной фибрилляцией желудочков (ФЖ) или желудочковой тахикардией без пульса (ЖТ), в том числе у пациентов, которые проходят первичную ЧКВ (156-158). (Уровень доказательности: B) 2. Немедленная ангиография и ЧКВ по показаниям должны быть проведены у реанимированных пациентов с внебольничной остановкой сердца, у которых на начальной ЭКГ — ИМ с подъемом ST. (159-174). (Уровень доказательности: B). Для дополнительной информации о ЧКВ при остановке сердца смотрите Online Data Supplement 2. В США почти 70% внебольничных смертей от ИБС в год — внезапная смерть в связи с остановкой сердца (175). Попытка реанимации со стороны СМП имеет место примерно в 60% этих внебольничных случаев остановок сердца, в 40% — смерть до прибытия СМП (175-177). Хотя только 23% пациентов с внебольничной остановкой сердца имели неустойчивый сердечный ритм, требующий стимуляции электрошоком (в первую очередь, ФЖ), большинство выживших с неврологическими нарушениями происходят из этой подгруппы (175, 176). Средняя выживаемость до выписки из больницы с любым впервые записанным в стационаре ритмом только 7,9% (175); средняя выживаемость пациентов, которые находятся в ФЖ изначально гораздо выше (в среднем 22%, в диапазоне от 8 до 40%), как описано в 10 регионах США и Канады, участвующих в национальных институтах консорциума по результатам реанимации, который спонсируется Министерством здравоохранения (176). Выживаемость при внебольничной остановке сердца оптимальна, если СЛР и дефибрилляция начинаются в ранние сроки (178). Выживаемость при ФЖ обратно пропорциональна длительности ФЖ, коэффициент выживаемости снижается на 7-10% за каждую минуту задержки между началом приступа и дефибрилляцией (178-180). Процент

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

157

пациентов, у которых диагностирована ФЖ, и шансы на выживание выше, если нарушение ритма происходит при свидетелях, СЛР выполняется тем, кто находится поблизости, и если монитор / дефибриллятор может быть применен быстро (181). Стратегии, разработанные в обществе для улучшения ранней доставки дефибрилляции пациентам с внебольничной остановкой сердца, включают обучение и оснащение служб экстренного реагирования (пожарные и правоохранительные органы), персонала СМП, медицинских сестер, фельдшеров и санитарок, а также размещение автоматизированных наружных дефибрилляторов в густонаселенных местах, таких как аэропорты, самолеты и казино («дефибриллятор для общественного пользования») (182-193). При обучении непрофессионалов навыкам дефибрилляции и использовании общественных дефибрилляторов наряду с СЛР частота неврологических нарушений у пациентов, выживших после внебольничной остановки сердца, сократилась примерно вдвое по сравнению с тем, когда проводилась только СЛР, а проведение дефибрилляции откладывалось до прибытия СМП. (183). Два рандомизированных контролируемых испытания показали лучшую выживаемость без повреждения нервной системы вплоть до выписки из больницы, если коматозных пациенты с внегоспитальной ФЖ или гемодинамически незначимой ЖТ охлаждают до 32-34° C в течение 12 или 24 часов, (начиная с нескольких минут до нескольких часов) после восстановления самостоятельного кровообращения (157, 158). Дополнительные исследования с историческими контрольными группами также показали лучший неврологический исход после гипотермии для пациентов, выживших после коматозного состояния с ФЖ (194-195). Таким образом, терапевтическая гипотермия должна применяться у пациентов с ИМ с подъемом ST и внебольничной остановкой сердца. Охлаждение должно начаться до или во время катетеризации сердца. Примерно у 5% пациентов с ИМ с подъемом ST, которые доживают до госпитализации, остановка серд-

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

Таблица 2. Первичное ЧКВ у больных с подъемом сегмента ST Класс рекомендаций

Уровень доказательности

Литература

Ишемические симптомы <12 часов

I

A

(82, 208, 209)

Ишемические симптомы <12 часов и наличие противопоказаний к фибринолитической терапии, независимо от времени задержки первого медицинского контакта

I

B

(210, 211)

Кардиогенный шок или острая тяжелая сердечная недостаточность, независимо от времени начала ИМ

I

B

(212-215)

IIa

B

(94, 95)

III, вред

B

(216-218)

Данные за продолжающуюся ишемию от 12 до 24 часов от начала симптома ЧКВ на инфаркт-несвязанной артерии во время проведения первичного ЧКВ без нарушения гемодинамики

ца возникнет во время пребывания в стационаре (196). Результаты больших центров ЧКВ показали, что у 4-11% пациентов с ИМ с подъемом ST, которым было проведено ЧКВ, катетеризация сердца проводилась после реанимирования от внебольничной остановки сердца (77,197,198). Тем не менее, процент пациентов, у которых внебольничная остановка сердца была вызвана острой окклюзией коронарного сосуда остается неизвестным. Большинство пациентов с внебольничной остановкой сердца, которых не удалось реанимировать, страдали значительным коронарным атерослерозом (199). Коронарный атеросклероз также был обнаружен у большинства пациентов, которые были реанимированы после остановки сердца и затем прошли коронарную ангиографию (200). Из-за высокой частоты острой окклюзии коронарной артерии у успешно реанимированных пациентов с внебольничной остановкой сердца, особенно у пациентов с ФЖ в условиях ИМ с подъемом ST, Рекомендации по СЛР и неотложному сердечно-сосудистому уходу Американской ассоциации сердца 2010 года (201) рекомендуют неотложную коронарную ангиографию с быстрым открытием окклюзированной артерии. У пациентов с внебольничной ФЖ и остановкой сердца, доживших до госпитализации, выживаемость до выписки из стационара после ранней ЧКВ достигает 60%.

Aмериканская ассоциация сердца выпустила заявление с призывом создать региональные системы ухода за пациентами с внебольничной остановкой сердца (159). В заявлении определены 2 уровня центров сердечной реанимации и перечислены необходимые составляющие такой системы. Центры, оснащенные ЧКВ, подходят для первого уровня сердечной реанимации, они могут предложить широкий спектр услуг, в том числе своевременное ЧКВ по показаниям, специализированную помощь (202, 203), терапевтическую гипотермию (157, 158), частый или непрерывный ЭЭГ-мониторинг, помощь специалистов разного профиля и психоневрологическую оценку пациентов, оставшихся в живых. Остальные госпитали, участвующие в системе помощи, относятся ко второму уровню сердечной реанимации, в их обязанности входит терапевтическая гипотермия и оказание первичной постреанимационной помощи. В идеале исходы случаев с внебольничной остановкой сердца должны быть измерены и сравнены с помощью специальных реестров. Это важно для организаций, собирающих и публично отчитывающихся о ИМ с подъемом ST и внебольничной остановке сердца. Данные по таким пациентам нужно считать отдельно, так как даже при надлежащей помощи уровень смертности таких пациентов гораздо выше, чем

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

158

у больных с ИМ с подъемом ST, но без остановки сердца (204-206). Совместная отчетность в данном случае может вести к сокращению объема помощи таким пациентам (207).

4. Реперфузия в стационаре, где возможно проведение ЧКВ

4.1 Первичное ЧКВ

4.1.1. Первичное ЧКВ у больных с ИМ с подъемом сегмента ST: Рекомендации Таблица 2 суммирует рекомендации данного раздела. Класс I 1. Первичное ЧКВ должно осуществляться у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и ишемическими симптомами длительностью менее чем 12 часов (уровень доказательности А).

2. Первичное ЧКВ должно осуществляться у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и ишемическими симптомами длительностью менее чем 12 часов у пациентов с наличием противопоказаний к фибринолитической терапии, независимо от времени задержки первого медицинского контакта (уровень доказательности В).

КАРДИОЛОГИЯ

3. Первичное ЧКВ должно осуществляться у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и кардиогенным шоком или острой тяжелой сердечной недостаточностью, независимо от времени начала ИМ (уровень доказательности В). Класс II 1. Первичное ЧКВ обосновано у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST при наличии клинической и/или по данным ЭКГ продолжающейся ишемии в промежуток времени с 12 до 24 часов от начала симптома (уровень доказательности В). Класс III, вред 1. ЧКВ не должно проводиться на инфаркт-независимой артерии во время проведения первичного ЧКВ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST со стабильной гемодинамикой (уровень доказательности В). Первичное ЧКВ на инфаркт-зависимой артерии предпочтительнее, чем фибринолитическая терапия, в случае, когда время задержки оказания лечения малое и пациент доставляется в крупный хорошо оснащенный центр с наличием опытных оперативных кардиологов и квалифицированного технического персонала. По сравнению с фибринолитической терапией первичное ЧКВ обеспечивает большую частоту восстановления кровотока в инфаркт-зависимой артерии, TIMI 3, обеспечивает доступ к месту кровотечения и снижает риск рецидива ишемии, реинфаркта, необходимости повторной экстренной реваскуляризации, внутричерепного кровотечения и смерти. Раннее успешное ЧКВ также значительно снижает те осложнения ИМ с подъемом сегмента ST, которые возникают в результате длительной ишемии или неудачного фибринолизиса, что позволяет обеспечить более раннюю выписку из больницы и возобновление ежедневной активности. Первичное ЧКВ имеет значительное преимущество в выживаемости у больных с высоким риском. Исходы ЧКВ хуже там, где осуществляется задержка в лечении и в малых стационарах с небольшим числом операторов. Качественные показатели как лаборатории, так и работы опера-

торов, и соображения по поводу проведения первичного ЧКВ в стационарах без кардиохирургии изложены в Руководстве по чрескожному коронарному вмешательству, Раздел 7 (2011). Потенциальные осложнения первичного ЧКВ включают проблемы, связанные с местом артериального доступа; с неблагоприятными реакциями от перегрузки объемом, контрастной средой, и антитромботическими препаратами; техническими осложнениями; и случаями реперфузии. Феномен отсутствия восстановления кровотока связан с субоптимальной миокардиальной перфузией, несмотря на восстановления эпикардиального кровотока в инфарктзависимой артерии и приписывается комбинированному действию воспаления, эндотелиального повреждения, вазоспазма и повреждение миоцитов во время реперфузии. Отсутствие кровотока связывают со снижением частоты выживаемости. Стратегии лечения и профилактики включаютя использование ингибиторов рецепторов ГП IIb/III aбсиксимаба, вазодилататоров (нитропруссид, верапамил, аденозин), и ингибиторов различных метаболических процессов (никорандил, пекселизумаб), хотя и без стойкого эффекта. Ручная аспирация тромба во время проведения первичного ЧКВ обеспечивает улучшение тканевой перфузии и более полного восстановления сегмента ST, хотя не все исследования дали положительные результаты. ЧКВ на инфаркт-независимую артерию с TIMI 3 во время проведения первичной ЧКВ у гемодинамически стабильных пациентов связывалось с ухудшением клинических исходов в некоторых исследованиях, хотя другие полагают что возможно осуществление подобной процедуры с осторожностью. Даже в случае когда на ангиографии обнаруживается многососудистое поражение и по данным ЭКГ локализация инфаркта неоднозначна, не рекомендуется проведение ЧКВ на инфаркт-независимой артерии. Клиническая стабильность может быть определена на основании отсутствия низкого сердечного выброса, гипотензии, стойкой тахикардии, очевидного шока, полноценной желудочковой или

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

159

суправентрикулярной тахиаритмии или спонтанной рецидивирующей ишемии. У пациентов с кардиогенным шоком, связанным с ухудшением насосной функции проведение ЧКВ на крупной инфаркт-независимой артерии с сильным стенозом может привести к улучшению гемодинамической стабильности и должно быть рассмотрено во время проведения процедуры. У большинства пациентов ЧКВ на инфаркт-несвязанную артерию может быть отложено на более позднее время при наличии показаний в виде клинических данных или результатов неинвазивных тестов.

4.2 Аспирационная тромбэктомия: Рекомендации. Класс II a 1. Ручная аспирационная тромбэктомия обоснована у пациентов во время ЧКВ (уровень доказательности В). Два рандомизированных контролируемых исследования и мета анализ поддержали использование ручной аспирационной тромбэктомии во время первичной ЧКВ с целью улучшения микрососудистой реперфузии и снижения смертей и неблагоприятных кардиальных событий. Однако размер инфаркта не уменьшался под воздействием ручной аспирационной тромбэктомии у пациентов с обширным передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ в исследовании Внутрикоронарное введение абсиксимаба и аспирационная тромбэктомия во время ЧКВ у пациентов с передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Исследование было не в состоянии определить различия в клинических исходах. Во время проведения первичного ЧКВ не выявилось клинических преимуществ использования реолитической тромбэктомии.

4.3 Использование стентов во время первичного ЧКВ

4.3.1 Использование стентов у больных с ИМ с подъемом сегмента ST: Рекомендации

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

Класс I 1. Установка стента (непокрытый металлический стента) или стента с лекарственным покрытием во время первичного ЧКВ приводит к пользе у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, (уровень доказательности А).

2. Металлический стент должен быть использован у пациентов с высоким риском кровотечения, неспособных к соблюдению годового курса двойной антитромботической терапии, или тех, у кого намечаются инвазивные или хирургические процедуры в ближайший год, ( уровень доказательности С). Класс III, вред 3. Стент с лекарственным покрытием не должен использоваться при первичном ЧКВ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, которые не могут переносить или соблюдать длительный курс двойной антитромботической терапии из-за высокого риска тромбоза стента с преждевременное прекращением действия одного или обоих агентов. (уровень доказательности В). Коронарные стенты рутинно используются при проведение первичного ЧКВ. По сравнению с баллонной ангиопластикой, имплантация металлических стентов во время первичного ЧКВ снижает риск последующих повреждений и реваскуляризации сосудамишении возможный риск реинфаркта, но не связана со снижением смертности. По сравнению с металлическими стентами имплантация стента с лекарственным покрытием снижает риск рестеноза и потребности в повторном вмешательстве, но нет достоверных данных в снижении частоты смерти и реинфаркта. Примечательно, что стенты с лекарственным покрытием в этой ситуации не увеличивают риск раннего или позднего тромбоза стента. Спорным остается о риске очень позднего тромбоза стента, выше ли он при применении стентов с лекарственным покрытием первого поколения, чем при использовании металлического стента.Как сообщается, самые низкие показатели тромбоза стента наблюдались у стентов с кобальт-хромовым покрытием. Самая большая проблема в решении подхода к срочному опреде-

лению является ли пациент кандидатом на длительный (1 год) курс двойной антитромботической терапии во время проведения первичного ЧКВ. Нужно избегать установки стента с лекарственным покрытием при наличии у больных финансовых или социальных препятствий, что может ограничить приверженность больного к лечению, повысить риск кровотечений; ожидаемой необходимости в инвазивном или хирургическом вмешательстве в ближайший год; или независимых показаний к длительной антикоагуляционной терапии.

4.4. Добавочная антитромбическая терапия Таблица 3 суммирует рекомендации данного раздела.

4.4.1 Антитромботическая терапия для поддержки первичного ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST: Рекомендации. Класс I 1. Следует дать аспирин 162-325 мг до проведения первичного ЧКВ (уровень доказательности В).

2. После ЧКВ продолжить прием аспирина неопределенно долго (уровень доказательности А).

3. Следует дать нагрузочную дозу ингибиторов рецептора P2 Y12 как можно раньше или во время первичного ЧКВ пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST. Варианты включают a. Клопидогрел 600 мг (уровень доказательности В). b. Прасугрел 60 мг (уровень доказательности В). c. Тикагрелор 180 мг (уровень доказательности В).

4. Терапия ингибиторами рецептора P2 Y12 должна быть продолжена в течение 1 года для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, кому был установлен стент (металлический или с лекарственным покрытием) во время первичного ЧКВ, в следующих поддерживающих дозах:

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

160

a. Клопидогрел 75 мг ежедневно (уровень доказательности В) или b. Прасугрел 10 мг ежедневно (уровень доказательности В) или c. Тикагрелор 90 мг дважды в день (уровень доказательности В). Класс IIа 1. Может быть обоснованным прием 81 мг аспирина в день в предпочтении к более высоким поддерживающим дозам после первичного ЧКВ (уровень доказательности В).

2. Может быть обоснованным начать лечение с приема внутривенных ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа, таких как aбсиксимаб (уровень доказательности А), высоких болюсных доз тирофибана (уровень доказательности В), или двойного болюса эпифибатида (уровень доказательности В) во время проведения первичного ЧКВ (с или без стентирования или раннего назначения клопидогреля) у выборочных пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, получающих нефракционированный гепарин. Класс IIb 1. Может быть обоснованным применение внутривенных ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа в укладках прекататеризационных лабораториях (на скорой помощи) пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST, кому показано первичное ЧКВ (уровень доказательности В).

2. Может быть обоснованным применение интракоронарно абсиксимаба пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST при проведении первичного ЧКВ (уровень доказательности В).

3. Продолжение приема ингибиторов рецептора P2 Y12 после 1 года может быть предпринять у больных с установкой стента с лекарственным покрытием (уровень доказательности С). Класс III, Вред 1. Прасугрел не должен назначаться пациентам с инсультом или ТИА в анамнезе (уровень доказательности В). Хотя минимальная эффективная доза для проведения ЧКВ при ИМ

КАРДИОЛОГИЯ

Таблица 3. Добавочная антитромбическая терапия для поддержки реперфузии при проведение первичного ЧКВ Класс рекомендаций

Уровень достоверности

Литература

Нагрузка от 162 до 325 мг до процедуры

I

B

(251-253)

81-325 мг ежедневно поддерживающая доза (неопределенно долго)*

I

A

(254, 255, 257)

IIa

B

(253, 254, 263, 264)

Клопидогрел 600 мг как можно раньше или во время ЧКВ

I

B

(253, 258, 259)

Прасугрел 60 мг мг как можно раньше или во время ЧКВ

I

B

(260)

Тикагрелор 180 мг мг как можно раньше или во время ЧКВ

I

B

(261)

Клопидогрел 75 мг ежедневно

I

B

(260, 262)

Прасугрел 10 мг ежедневно

I

B

(262)

Тикагрелор 90 мг дважды в день*

I

B

(261)

Клопидогрел 75 мг ежедневно

I

B

(260, 262)

Прасугрел 10 мг ежедневно

I

B

(262)

Тикагрелор 90 мг дважды в день*

I

B

(261)

Клопидогрел, прасугрел или тикагрелор продолжить после 1 года

IIb

C

Нет данных

Пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST с инсультом и ТИА в анамнезе: прасугрел

III, вред

B

(260)

Абсиксимаб 0,25 мг/кг в/в болюсно, затем 0,125 мкг/кг/мин(максимум 10 мкг/мин)

IIa

A

(265-267)

Тирофибан (высокодозированный болюс): 25 мкг/кг в/в болюсно, затем 0,15 мкг/кг/мин

IIa

B

(268, 269)

IIa

B

(270)

Антитромботическая терапия Аспирин

81 мг ежедневно предпочтительная поддерживающая доза* ингибиторов рецептора P2 Y12 Нагрузочная доза

Поддерживающая доза и продолжительность терапии Установлен стент с лекарственным покрытием: продолжительность 1 год с:

Установлен металлический стент, продолжительность терапии 1 год с:

Установлен стент с лекарственным покрытием

ингибиторы рецепторов ГП IIb/IIIа в сочетании с нефракционированным гепарином или бивалирудин у выборочных пациентов

• У пациентов с Кр кл<30 мл/мин, уменьшить инфузию на 50% Эпифибатид (двойной болюс): 180 мкг/кг IV болюсно, затем 2 мкг/кг/мин; и второй 180 мкг/кг в/в болюсно через 10 мин. после первого болюса

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

161

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

• У пациентов с Кр кл<30 мл/мин, уменьшить инфузию на 50% • Избегать у пациентов на гемодиализе Применение ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа в прекатетеризационных лабораториях

IIb

B

(103, 268, 271-277)

Интракоронарное введение абсиксимаба 0,25 мг/кг болюсно

IIb

B

(223, 278-284)

• Совместно с ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIа: от 50 до 70 ЕД/кг в/в болюсно для достижения терапевтического ACT+

I

C

Нет данных

• Без ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа: от 70 до 100 ЕД/кг в/в болюсно для достижения терапевтического ACT++

I

C

Нет данных

Бивалирудин: 0,75 мг/кг в/в болюсно, затем 1,75 мг/ кг/ч инфузия с или без предшествующей терапии нефракционированным гепарином, дополнительный болюс 0,3 мг/кг при необходимости может быть дан • Снизить инфузию на 1 мг/кг/ч при определении КрКл<30 мл/мин

I

B

(248)

Предпочтительнее, чем НФГ с ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIа у пациентов с высоким риском кровотечения

IIa

B

(248)

III, вред

B

(304)

Антикоагулянтная терапия Нефракционированный гепарин

Фондапаринукс: не рекомендуется как единственный антикоагулянт при проведении первичного ЧКВ

*Рекомендованные поддерживающие дозы аспирина при совместном применении тикагрелора 81 мг ежедневно. Балонная ангиопластика без установки стента может быть использована у выборочных больных. Она обоснована для обеспечения терапии ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIа у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST при проведении лишь балонной ангиопластики согласно рекомендациям, перечисленным для металлических стентов (LOE;C) + Рекоммендуемое ACT при лечении ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIа 200-250 с ++ Рекоммендуемое ACT без ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа 250-300 с (прибор Hemotec) или 300-350 с (прибор Hemochron) АСT означает активное время свертывания

с подъемом сегмента ST перспективно не была установлена, письменный комитет рекомендует применять эмпирическую дозу аспирина 375 мг как можно раньше до проведения ЧКВ и давать неопределенно долго поддерживающую дозу после. Письменный комитет пришел к консенсусу, что поддерживающая доза аспирина 81 мг предпочтительна даже среди пациентов с установкой стента во время первичного ЧКВ. Эта рекомендация основана на данных большинства исследований о повышенном риске кровотечений, сравнивающих более высокие и низкие дозы аспирина, также как на отсутствии сведений из рандомизированных контролируемых испытаний, демонстрирую-

щих превосходство в эффективности более высоких доз аспирина в данной ситуации. Однако так как испытание CURRENT-OAZIS 7 (Организация приема клопидогреля в оптимальной нагрузочной дозе с целью уменьшения событий рецидива для оценки стратегий в отношении ишемического синдрома) не выявило различий ни в эффективности, ни в безопасности у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, рандомизированных к 81 мг против 325 мг аспирина; комитет не посчитал, что доказательства преимущественного приема 81 мг по сравнению с высокими дозировками были достаточными, чтобы заслужить класс рекомендаций I. Нагрузочная доза ингибиторов ре-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

162

цептора P2 Y12 дается до или во время первичного ЧКВ. Эти агенты продолжают давать в поддерживающей дозе на протяжении 1 года после ЧКВ со стентом (металлическим или с лекарственным покрытием) в отсутствии кровотечений. Нагрузочная доза в 600 мг клопидогреля предпочтительнее нагрузочной дозы в 300 мг, обеспечивая более обширное и быстрое подавление тромбоцитов при использовании высоких доз, так же как и преимущественные эффекты, о которых сообщается в анализах подгрупп испытания CURRENT-OAZIS 7. Недостаточно мощное исследование ARMYDA-6 MI (Антитромботическая терапия для уменьшения миокардиального повреждения

КАРДИОЛОГИЯ

во время ангиопластики при инфаркте миокарда), также сообщило о хороших суррогатных результатах при использовании высоких нагрузочных доз клопидогреля. Ответ на антитромботическую терапию может варьироваться в зависимости от фенотипа пациента (ожирение, сахарный диабет), энтерального полиморфизма ABCB 1, полиморфизма печеночной ферментной системы (преобладающий CYP2C19) и лекарственных средств, вмешивающихся в биотрансформацию клопидогреля. Приблизительно у 25-30% пациентов может обнаруживаться сниженная функция алелля CYP2C19. В испытании TRITON-TIMI 38 (Испытание с целью оценки улучшения терапевтических результатов при оптимальной подавления тромбоцитов с использованием прасугрелтромболизиса у больных с ИМ) и в 3 когортных исследованиях пациентыносители сниженной функции аллеля CYP2C19 имели значительно меньшие уровни активности метаболитов клопидогреля, сниженное подавление тромбоцитов, и повышенные уровни больших неблагоприятных сердечнососудистых событий и тромбозов стента. Американское управление по контролю за продуктами и лекарствами изменило инструкцию к применению клопидогреля с целью выдвинуть на первый план потенциальное воздействие CYP2C19 генотипа на фармакокинетику клопидогреля и его клинический ответ. Однако другие исследования не имеют подтверждения в связи между CYP2C19 полиморфизмом и неблагоприятными исходами у пациентов, находящихся на терапии клопидогрелем. Будущие исследования необходимы для выяснения риска, связанного с этими генетическими полиморфизмами, и для разработки эффективных стратегий по терапии носителей различных вариантов данной ферментной системы. Ингибиторы протонной помпы, наиболее известный омепразол, может вмешиваться в метаболизм клопидогреля и, в результате, снижать его антитромботическое действие in vitro, но это этот фармакокинетический эффект не влияет на ухудшение клинических исходов. Прасугрел, альтернативный

тиенопиридин, достиг более заметного подавления агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем. В испытании TRITON-TIMI 38 (прасугрел против клопидогреля) пациенты с ОКС с запланированной стратегия инвазивного вмешательства, пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST, которым назначался прасугрел, имели более низкую частоту осложненных первичных исходов за 30 дней. Это различие распространялось на 15 месяц. Вдобавок частота тромбозов стента за 30 дней ьыла значительно ниже на прасугреле. Поддерживающая доза клопидогреля в испытании TRITON-TIMI 38, которая изредка назначалась больным до КАГ и была ограничена 300 мг, возможно, способствовала различиям в эффективности и безопасности между контрольными группами. Преимущества прасугрела относительно клопидогреля у больных с ИМ с подъемом сегмента ST должны быть взвешены с повышенным риском кровотечений в результате их использования. Прасугрел не должен назначаться пациентам с инсультом и ТИА в анамнезе и также не оказывает положительного действия у пациентов старше 75 лет, с весом <60 кг. В испытании TRITON-TIMI 38 тесты на сочетание эффективности и безопасности не показали значительной разницы в риске кровотечений по всему спектру б ОКС. Прасугрел более подходит по риску молодым пациентам с СД или с большим объемом миокарда, тем , кто имеет сниженный риск кровотечений, имеет возможность придерживания двойной антитромботической терапии, и не имеющих запланированных хирургических вмешательств в ближайший год. Инструкция прасугрела предлагает возможность использования меньших поддерживающих доз в 5 мг ежедневно у лиц с высоким риском кровотечений, хотя не было проведено перспективных исследований. Тикагрелор — обратимый, нетиенопиридиновый ингибитор рецептора P2 Y12, который не требует метаболического преобразования в активный препарат. Исследование РLATO (Подавление тромбоцитов и исходы у пациентов) сравнило тикагрелор (нагрузочная

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

163

доза 180 мг, с последующим приемом по 90 мг дважды в день) с клопидогрелем (300 или 600 мг поддерживающая доза, с последующим приемом по 75 мг в день) для профилактики сердечнососудистых событий среди 18624 пациентов с ОКС, 35 % из которых имели ИМ с подъемом сегмента ST. Данные среди 7544 пациентов, зарегистрированных с подъемом сегмента ST и БЛНПГ, прошедших через первичное ЧКВ, были совместимы с результатами всего исследования. Значительное снижение тромбозов стента и общей смертности, говорящее в пользу тикагрелора, наблюдалось подгруппе первичного ЧКВ. хотя при приеме тикагрелора наблюдалось больше инсультов и внутричерепных кровоизлияний. Анализ предварительно установленных подгрупп в исследовании PLATO выявило значительное взаимосвязь между терапевтическим эффектом и географическим регионом: значительно меньший эффект тикагрелора наблюдался в Северной Америке, чем в других регионах. Хотя эта взаимосвязь могла быть случайной, нельзя исключить вклад более высоких доз аспирина, обычно используемых в США. Проводя длительную терапию тикагрелором в качестве компонента двойной антитромботической терапии, необходимо использовать аспирин в дозе, не превышающей 100 мг. Хотя годичная двойная антитромботическая терапия и рекомендована после имплантации стента во время первичного ЧКВ для ИМ с подъемом сегмента ST, ранее исключение ингибитора рецептора P2 Y12 может стать необходимым, если риск смертельного исхода от кровотечения перевесит ожидаемую пользу от двойной терапии. Необходимо клиническое обсуждение, рекомендуется консультация с инвазивным кардиологом. Двойная антитромботическая терапия, включающая аспирин и либо клопидогрель, либо прасугрел, повышает риск внутричерепного кровотечения по данным нескольких клинических испытаний и категорий пациентов (особенно с перенесенными инсультами). В PLATO число пациентов с инсультами было малым, ограничивающим способность определить различий

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

в возникновении внутричерепного кровотечения у данной подгруппы. До тех пор пока не получены новые данные, благоразумно будет взвесить возможный риск внутричерепного кровотечения и рассматривать тикагрелор как дополнение к аспирину у пациентов с инсультом и ТИА в анамнезе. Данные в поддержку использования ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST перед оральным приемом двойной антитромботической терапии были широко освещены. Хотя несколько исследований не смогло показать преимущества предварительного приема ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа до проведения первичного ЧКВ в комбинации с двойной антитромботической терапией совместно с антикоагулянтами либо НВГ, либо бивалирудином, мета анализ, ограничивающий использование абксиксимаба, предложил его использовании в данной комбинации. Добавочное использование ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа во время первичного ЧКВ может быть признано на индивидуальной основе в случае наличия большого тромба или неадекватной нагрузки ингибитором рецептора P2 Y12. Не рекомендован рутинный добавочный прием ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа у пациентов, получающих бивалирудин в качестве первичного антикоагулянта, но може рассматриваться в качестве дополнения или терапии «катапультирования» в отдельных случаях. Исследования интракоронарного введения ингиби-

торов рецепторов ГП IIb/IIIа во время первичного ЧКВ выявили смешанные результаты конечных точек в различных суррогатных и комбинированных клинических исследованиях. Интракоронарное введение абсиксимаба целесообразно в ряде случаев.

2.2.2 Антикоагулянтная терапия для поддержки первичного ЧКВ: Рекомендации Класс 1 1. Следующие поддерживающие антикоагулянты рекомендованы для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, проходящих через первичное ЧКВ: a. НФГ, с введением дополнительных болюсов по мере потребности для достижения терапевтических уровней активного времени свертывания, с учетом возможного применения ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа (уровень доказательности С). b. Бивалирудин с или без предварительного приема НФГ (уровень доказательности В). Класс IIа 1. Для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, проходящих через первичное ЧКВ, с высоким риском кровотечений, обосновано предпочтительное использование монотерапии бивалирудином по сравнению с комбинацией НФГ и ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа (уровень доказательности В).

Класс III, вред 1. Фондапаринус не следует использовать в качестве единственного антикоагулянта для поддержки первичного ЧКВ из-за риска тромбоза катетера. (уровень доказательности В). Внутривенные НФГ, титруемые по подходящему ACT, известная и хорошо протестированная стратегия для антикоагулянтной терапии во время ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST. Эноксапарин и фондапаринукс изучены не так хорошо в данном аспекте. Испытание (Острый ИМ с подъемом сегмента ST, леченный первичным ЧКВ и эноксапарином IV или НФГ с целью снижения случаев ишемии и кровотечения в коротком и длительном исследованиях) ATOLL не смогло сопоставить начальные и конечные точки при сравнении внутривенного эноксапарина с НФГ для первичного ЧКВ. Фондапаринукс ассоциировался с тромбозом катетера в данном случае. На основании данных испытания HORIZON-AMI (Согласованные исходы в реваскуляризации и стентировании при ОИМ) письменный комитет рассматривает сочетание бивалирудина с оральной двойной антитромботической терапией, считая его целесообразной антикоагулянтной альтернативой во время проведения первичного ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST, независимо, была предварительная терапия НФГ или нет, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения и в случае, когда желательно избегать

Таблица 4. Показания к фибринолитической терапии при наличии >120-минутной задержки от первичного медицинского контакта до первичного ЧКВ (Рисунок 2). Класс рекомендаций

Уровень доказательности

Литература

I

A

(31, 306-311)

Данные за продолжающуюся ишемию от 12 до 24 часов после начала симптомов и большую площадь миокарда, находящейся в риске гемодинамической нестабильности

IIa

C

Нет данных

депрессия сегмента ST, за исключением подозрения на истинный задний (нижнебазальный) ИМ или когда есть связь с элевацией ST в отведении aVR.

III, вред

B

(10, 11, 81, 312, 313)

Клиника ишемии <12 часов

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

164

КАРДИОЛОГИЯ

применение ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIа. Бивалирудин в данном случае может обеспечить преимущества в длительном выживании связанные со снижением кровотечений, но остается высокий риск ранних тромбозов стента.

5. Реперфузия в стационаре без ЧКВ

5.1 Фибринолитическая терапия при ожидаемой задержке в осуществлении первичного ЧКВ через 120 минут от первичного медицинского контакта: Рекомендации

Таблица 4 суммирует рекомендации данного раздела.

Класс I 1. В отсутствие противопоказаний фибринолитическая терапия показана пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST и началом ишемических симптомов на протяжении предыдущих 12 часов в случае, когда ожидается, что первичное ЧКВ не может быть осуществлено через 120 минут от первичного медицинско-

го контакта, (уровень доказательности А). Класс IIa 1. В отсутствие противопоказаний и когда ЧКВ недоступна, фибринолитическая терапия обоснована пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST, если есть клинические и/или данные ЭКГ продолжающейся ишемии через 12-24 часа от начала симптома и большую площадь миокарда, находящейся в риске гемодинамической нестабильности. (уровень доказательности С). Класс III, вред 1. Фибринолитическая терапия не показана пациентам с депрессией сегмента ST, за исключением подозрения на истинный задний (нижнебазальный) ИМ или когда есть связь с элевацией ST в отведении aVR, (уровень доказательности В).

5.1.1. Расчет времени фибринолитической терапии Благоприятный эффект от фибринолитической терапии у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST или БНПГ ИМ с временно-зависимым снижением в показателях смертности и летальности в течение первых 12 часов от начала

симптома хорошо известен. Как указано в разделе 3.2., даже несмотря на короткое время доставки в стационар, могут иметься преимущества немедленного применения фибринолитической терапии в противовес любым задержкам в осуществлении первичного ЧКВ пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST и низким риском кровотечения, у которых от начала приступа не прошло более 1-2 часов. Благоприятный эффект от фибринолитической терапии у пациентов >12 часов от начала симптомов не установлен, хотя остается согласие с тем, что требует внимания применение фибринолитических агентов у пациентов >12 часов после начала клиники с ИМ с подъемом ST и большой площади миокарда, находящейся в риске гемодинамической нестабильности при недоступности ЧКВ.

5.1.2. Выбор фибринолитического агента Таблица 5 перечисляет современные дост упные агенты. Фибринспецифические агенты предпочтительнее при их доступности. Добавочная антитромботическая и/или антикоагулянтная терапия показана, независимо от выбора фибринолитического агента.

Фибринолитический агент

Доза

Фибринспецифичность

Антигенный

Уровень проходимости (90 мин TIMI 2 или 3)

Фибрин-специфичный: Тенектеплаза

Единичный зависимый от веса болюс*

++++

нет

85% (328)

Ретеплаза

10 ЕД+ 10 ЕД в/в болюсов 30 мин. друг от друга

++

нет

84% (314)

Алтеплаза

90 мин. вес-зависимая инфузия**

++

нет

73-84% (314, 324, 326)

Фибрин-неспецифичный: Стрептокиназа***

1,5 млн ЕД в/в в течение 30-60 мин

нет

да

60-68% (324, 329)

* 30 мг для веса <60 кг, 35 мг для 60-69 кг, 40 мг для 70-79 кг, 45 мг для 80-89 кг, и 50 мг ≥90 кг **Болюс 15 мг, инфузия 0,75 мг/кг в течение 30 мин. (максимум 50 мг), затем 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение следующих 60 минут, общая доза не должна превышать 100 мг *** Стрептокиназа недоступна на рынке США, но доступна в других странах.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

165

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

Таблица 6. Противопоказания и предупреждения для фибринолитической терапии при ИМ с подъемом ST Абсолютные противопоказания: • Любые интракраниальные кровотечение в анамнезе • Известные структурные цереброваскулярные повреждения (артериовенозная мальформация) • Известная злокачественная внутричерепная неоплазма (начальная или метастатическая) • Ишемический инсульт в течение 3 мес. исключение — острый ишемический инсульт в течение 4,5 часа • Подозрение на расслоение аорты • Значимая закрытая травма головы или лица в течение 3 мес.

• Интракраниальная или интраспинальная хирургия • Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (не отвечающая на неотложную терапию) • Для стрептокиназы, предыдущее лечение в течение 6 мес. Относительные противопоказания • Хроническая, тяжелая, малоконтролируемая АГ в анамнезе • Значимая гипертензия на месте (САД>180 мм рт. ст. или ДАД> 110 мм рт. ст.)

• Ишемический инсульт >3 мес. назад в анамнезе • Деменция • Известная интракраниальная патология, не охваченная в абсолютных противопоказаниях • Травматическая или длительная (>10 мин) СЛР • Обширная операция (< 3 нед.)

• Недавнее (2-4 нед.) внутреннее кровотечение • Пункции некомпрессионых артерий • Беременность • Язвенная болезнь • Терапия пероральными антикоагулянтами

Стрептокиназа высокоантигенна и абсолютно противопоказана в течение 6 мес. предыдущего введения т.к. потенциальна опасна в отношении аллергических реакций.

5.1.3. Противопоказания и осложнения фибринолитической терапии Относительные и абсолютные противопоказания перечислены в таблице 6. Решение использования фибринолитической терапии для пациентов с ИМ с подъемом ST предполагает анализ риска и пользы, который включает время от начала развития клиники, клинические и гемодинамические данные, сопутствующие заболевания, риск кровотечений, наличие противопоказаний и время задержки ЧКВ (Раздел 3.2.).

5.1.4. Добавочная антитромботическая терапия к фибринолизу Таблица 7 суммирует рекомендации данного раздела.

5.1.4.1. Добавочная к фибринолизу антитромботическая терапия: Рекомендации Класс I 1. Аспирин (162-325 мг нагрузочная доза) и клопидогрел (300 мг нагрузочная доза для пациента ≤75 лет, 75 мг для пациентов >75 лет) следует назначать пациентам с ИМ с подъемом ST, получающим фибринолитическую терапию (уровень доказательности А).

2. Прием аспирина должен быть продолжен неопределенно долго (уровень доказательности А) и прием клопидогрела (75 мг ежедневно) должен быть продолжен по меньшей мере 14 дней. (уровень доказательности А) и до 1 года (уровень доказательности С) у пациентов с ИМ с подъемом ST, получающих фибринолитическую терапию. Класс IIа 1. Обоснован прием аспирина 81 мг в день и такая дозировка преимущественна по отношению к более высоким поддерживающим дозам после

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

166

фибринолитической терапии (уровень доказательности В). Благоприятные эффекты аспирина и клопидогреля совместно с фибринолитической терапией хорошо известны. Эти агенты следует назначать до фибринолитиков. Рекомендации по приему клопидогреля до 1 года экстраполированы из наблюдений пациентов с ОКС БП ST, получающих двойную антитромботическую терапию. Совместное назначение других ингибиторов рецептора P2 Y12 и фибринолитической терапии перспективно не изучалось.

5.1.4.2. Добавочная антикоагулянтная терапия к фибринолизу: Рекомендации. Класс I 1. Пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST, переносящие реперфузию фибринолитиками, должны получать антикоагулянтную терапию минимум 48 часов, предпочтительно на время до выписки из стационара, до 8 дней или до момента реваскуляризации, при ее

КАРДИОЛОГИЯ

Таблица 7. Добавочная антитромботическая терапия к фибринолитической терапии Класс рекомендациий

Уровень доказательности

Литература

162-325 мг поддерживающая доза

I

A

(308, 330, 331)

81-325 мг ежедневно поддерживающая доза (неопределенно долго)

I

A

(308, 330, 331)

II a

B

(254, 257, 263, 264)

Возраст ≤75 лет: 300 мг нагрузочная доза

I

A

(330, 331)

С последующей дозой в 75 мг ежедневно по меньшей мере 14 дней до 1 года в отсутствии кровотечении

A (14 дней)

(330, 331)

I С (до 1 года)

Нет данных

Возраст >75 лет: нет нагрузочной дозы, дать 75 мг

I

A

(330, 331)

С последующей дозой в 75 мг ежедневно по меньшей мере 14 дней до 1 года в отсутствии кровотечении

А (14 дней)

(330, 331)

I С (до 1 года)

Нет данных

Антитромботическая терапия Аспирин

81 мг ежедневно — предпочтительная поддерживающая доза ингибиторов рецептора P2 Y12 Клопидогрел:

Антикоагулянтная терапия НФГ болюс в/в, зависимый от веса, и инфузия с целью достижения АЧТВ в 1,5-2 раза по отношению к контрольному времени на 48 ч или до реваскуляризации. В/в болюс 60 ЕД/кг (макс. 4000 ЕД), с последующей инфузией 12 ЕД/кг/ч (макс. 1000 ЕД) первоначально, с добавлением для достижения АЧТВ в 1,5-2 раза по отношению к контрольному (приблизительно 50-70 сек). в течение 48 ч. или до реваскуляризации

I

C

Нет данных

Эноксапарин

I

A

(332-335)

I

B

(302)

Возраст <75 лет: 30 мг в/в болюсно, через 15 минут п/к 1 мг/кг каждые 12 часов (макс. 100 мг для первых 2 доз) Возраст ≥75 мг: нет болюса, 0,75 мг/кг п/к каждые 12 ч. (макс. 75 мг для первых 2 доз) Независимо от возраста, если клиренс креатинина <30 мл/мин: 1 мг/кг п/к каждые 24 ч Длительность: до конца госпитализации, до 8 сут или до реваскуляризации Фондапаринукс Начальная доза 2,5 мг в/в, потом 2,5 мг п/к ежедневное начиная со следующего дня до конца госпитализации, до 8 сут. или до реперфузии Противопаказан при клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

167

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

выполнении (уровень доказательности А). a. НФГ назначается в виде зависимого от веса болюса в/в и инфузией с целью достижения АЧТВ в 1,5-2 раза по отношению к контрольному времени на 48 ч. или до реваскуляризации. (уровень доказательности С). b. Эноксапарин назначается в зависимости от возраста, веса, клиренса креатинина, в виде в/в болюса, с последующим введением через 15 мин. подкожной инъекции, длительность до выписки из стационара, до 8 дней или до момента реваскуляризации (уровень доказательности А). c. Фондапаринукс назначается прямым внутривенным введением, с последующими через 24 часа ежедневными п/к инъекциями при клиренсе креатинина > 30 мл/мин, длительностью до выписки из стационара, до 8 дней или до момента реваскуляризации (уровень доказательности В). Антикоагуляция рекомендована в качестве поддержки фибринспецифической терапии для улучшения сосудистой проходимости и профилактики повторной окклюзии. Дозирование НФГ прогнозируется на основе АЧТВ, советуют проводить мониторирование числа тромбоцитов во избежание риска избыточного кровотечения и гепарин-индуцированной тромбоцитопении . НФГ может быть дан в виде внутривенного болюса и инфузии пациентам, получающим стрептокиназу, если они имеют повышенный риск системной эмболизации. Эноксапарин предпочтительнее НФГ в случае антикоагуляции превышающей 48 часов. Осторожность следует соблюдать в отношении эноксапарина, при назначении пациентам с нарушением почечной функции. Фондапаринукс не следует назначать в качестве единственного антикоагулянта пациентам, направленным на ЧКВ, и противопоказан пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Бивалирудин может быть использован у пациентов, получающих фибринолитик, у которых развилась и гепарин-индуцированная тромбоцитопения и требуется продолжительная антикоагуляция.

5.2. Оценка реперфузии после фибринолиза Восстановление кровотока до TIMI 3 после фибринолитической терапии прогнозирует кратко- и долгосрочную выживаемость. Традиционные переменные, которые использовались для оценки ангиографического ответа на фибринолитическую терапию неточны и включают улучшение или облегчение боли в груди, разрешение подъема сегмента ST, наличие реперфузионной аритмии (учащенного идиовентрикулярного ритма). Относительно внезапное и полное купирование боли в груди вместе со снижением ST на > 70% (отведение, показывающее наибольшую степень элевации, при поступлении) с высокой вероятностью подтверждает восстановление нормального миокардиального кровотока. Полная (или почти полная) резолюция ST через 6090 минут после фибринолитической терапии — важный маркер открытия инфаркт-связанной артерии. С другой стороны, частичное или отсутствие улучшение в степени подъема ST не совсем точно может говорить о «закрытой» артерии. Неудача в улучшении в степени подъема ST может быть связанна с ухудшением прогноза. Сочетание снижения ST <50% и отсутствия реперфузионной аритмии в течение 2 часов после лечения дает прогноз о кровотоке в инфаркт-зависимой артерии, соответствующее TIMI <3, с чувствительностью 81%, специфичностью 88%, положительной прогнозирующей ценностью 87%, и с негативной прогнозирующей ценностью 83%. Недостаточное снижение подъема ST менее чем 50% в худшем отведении в течение 60-90 мин. должно вызвать серьезное рассмотрение решения о немедленной КАГ и «спасительного» ЧКВ.

5.3. Перевод в стационар с ЧКВ после фибринолитической терапии Смотри рисунок 2.

5.3.1. Перевод пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в стационар

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

168

с ЧКВ для проведения КАГ после фибринолитической терапии: Рекомендации. Таблица 8 суммирует рекомендации данного раздела; смотрите доступное в онлайн приложение 4 для получения дополнительных сведений по поводу ранней катетеризации и спасительного ЧКВ при провале фибринолитической терапии в эпоху стентирования, доступное в онлайн приложение 5 для получения дополнительных сведений по ранней катетризации и ЧКВ после фибринолиза в эпоху стентирования. Хотя отдельные обстоятельства менялись, клиническая стабильность определялась при отсутствии низкого сердечного выброса, гипотонии, непроходящей тахикардии, очевидного шок, желудочковой или симптоматической наджелудочковые тахиаритмии и спонтанной повторной ишемией. Класс I 1. Неотложный перевод в стационар с ЧКВ рекомендован больным с ИМ с подъемом сегмента ST, у которых развился кардиогенный шок или тяжелая острая сердечная недостаточность, независимо от времени, прошедшего после начала ИМ (уровень доказательности В), данных за неудачную реперфузию или повторную окклюзию после фибринолитической терапии, (уровень доказательности В).

2. Перевод больных в стационар с ЧКВ для проведения КАГ обоснован для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, получивших фибринолитическую тераепию, даже при стабильной гемодинамики и с клиническими данными за успешную перфузию. КАГ может быть выполнена настолько скоро насколько позволяет материально-техническое обеспечение принимающего стационара, в идеале в течение 24 часов, но не должна быть ывыполнена в течение первых 2-3 часов после проведения фибринолитической терапии (уровень доказательности В).

5.3.1.1. Перевод больных с кардиогенным шоком Испытание SHOCK (Должны ли мы незамедлительно восстанавливать кро-

КАРДИОЛОГИЯ

воток в окклюзированных коронарах при наличии кардиогенного шока) демонстрирует положительный эффект от КАГ и немедленной реваскуляризации (с ЧКВ или коронарным шунтированием) по сравнению с немедленной медицинской стабилизацией и отлодженной реваскуляризацией у пациентов с ИМ с подъемом ST /зубцом Q или вновь возникшей БЛНПГ и кардиогенным шоком. Однако около 50% пациентов рандомизированных на неотложную реваскуляризацию получали фибринолитическую терапию перед процедурой, и положительный эффект неотложной реваскуляризации был сравним для переведенных пациентов с пациентами, направленными прямиком в стационар с ЧКВ. Для пациентов с кардиогенным шоком Благопрятный эффект неотложной реваскуляризации был очевиден на протяжении довольного широко временного окна, доходящего до 54 часов после ИМ и 18 часов после начала шока. Хотя ЧКВ следует проводить как можно раньше после ИМ и начала шока, временное окно благоприятного эффекта в данном клиническом контексте более расширено в связи с продолжением движения «ишемической спирали» вниз под действием шока.

5.3.1.2. Перевод при неудачной фибринолитической терапии Несколько испытаний во время эпохи стентирования и несколько мета анализов исследовали роль ЧКВ для фибринолитической терапии. Эти исследования сообщают о тенденции снижения показателей смертности и значительного снижения показателей рецидива инфарктов и сердечной недостаточности у больных, перенесших спасительного ЧКВ после неудачной фибринолитической терапии. Например, в исследовании REACT (ранняя скорая активность в отношении коронарного лечения) 427 пациентов с данными за неудачную реперфузию в течение 90 мин по критериям ЭКГ были рандомизированы в отношении 1 из 3 тактик лечения: спасительное ЧКВ, консервативное ведение, или повторная фибринолитическая терапия. Основная конечная точка, причина смерти, реинфаркт, инсульт, тяжелая

сердечная недостаточность в течение 6 мес., была значительно меньше у пациентов, рандомизированных на спасительную ЧКВ, чем у пациентов рандомизированных на консервативное ведение или на повторную фибринолитическую терапию (выживаемость без случаев: 86,4% против 70,1% против 68,7%, р=0,004). Положительный эффект привел прежде всего к сокращению реинфарктов, не было значительного положительного эффекта в выживаемости. Малые кровотечения значительно больше встречались у пациентов, рандомизированных на спасительное ЧКВ; однако не было значительных различий по крупным кровотечениям во всех трех группах. Другие исследования сообщали о более высоких показателях периоперационного кровотечения и инсультов у больных, проходящих через спасительное ЧКВ, чем у больных с консервативным ведением. Положительный эффект от перевода пациентов для проведения ЧКВ на полностью закрытой инфаркт-зависимой артерии скорее всего оправдает эти риски при наличии кардиогенного шока, значимой гипертензии, тяжелой сердечной недостаточности, ЭКГ- данных за обширную зону поражения миокарда (включая передний инфаркт или нижний инфаркт с вовлечением правого желудочка или передней прекардиальной депрессией сегмента ST) При этих обстоятельствах положительный эффект больше, если ЧКВ проводится в ранние сроки после неудачной фибринолитической терапии. С другой стороны, консервативное лечение может быть обосновано у пациентов с улучшением клиники и ограниченным нижним инфарктом, кроме сохраняющегося подъема сегмента ST.

5.3.1.3. Перевод на раннюю плановую КАГ после проведения фибринолитической терапии Сведением методов коронарного стентирования и агрессивной антитромботической терапии возобновился интерес в неотложной или ранней катетеризации после фибринолитической терапии. Преимущества этого подхода в том, что он может быть начат в стаци-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

169

онарах без ЧКВ и предоставляет дополнительное время системе здравоохранения для обеспечения неэкстренного перевода с целью проведения ангиографии и ЧКВ. Рутинная тактика проведения КАГ с намерением провести ЧКВ получила косвенную поддержку по данным ретроспективных анализов испытаний фибринолитической терапии, которые предполагают, что пациенты, перенесшие ЧКВ, к концу госпитализации имеют меньший риск повторных ИМ и меньшие показатели двухлетней смертности. Результаты рандомизированных клинических испытаний дают ограниченную оценку рутинной катетеризации после фибринолизиса в связи с малыми объемами выборки и суррогатными конечными точками и приводят смешанные результаты. Однако большинство испытаний показало улучшение в клинических исходах у больных, переведенных для ранней катетеризации, более значительные показатели получены у пациентов с высоким риском. В исследовании GRACIA ранняя катетеризация в течение от 6 до 24 часов после успешного тромболизиса у стабильных пациентов была сравнивалась с подходом управляемой ишемией. Катетеризация привела к улучшению исходов, включая значительное снижение показателей смерти, реинфаркта или ишемии, вызванной реваскуляризацией, за 1 год. Исследование TRANSFER-AMI (Испытание проведения рутинной ангиопластики и стентирования после фибринолизиса с целью увеличения реперфузии при остром ИМ) было крупнейшим из рандомизированных клинических испытаний, оценивающим перевод больных с высоким риском для проведения КАГ и реваскуляризации, и показало значительное снижение по показателям комбинированных основных конечных точек по случаям смерти, повторного инфаркта, повторной ишемии, новой или ухудшающейся сердечной недостаточности, или шока в течение 30 дней среди групп с немедленным переводом для осуществления ангиографии и с консервативным ведением. Данные этого и других исследований указывает на то, что пациенты с подъемом сегмента ST получают пре-

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

имущества от немедленного перевода для проведения ранней катетеризации по сравнению с подходом управляемой ишемии и отложенной рутинной катетеризацией на срок от 24 ч до 2 недель. Указанные положительные эффекты касаются снижения случаев повторных инфарктов и ишемии, таким образом, высказываясь за ранний перевод и реваскуляризацию при возможном проведении. Исследователи NORDSTEMI (Норвежское исследование ограниченного лечения ИМ с подъемом ST) исследовало эффект от неотложного рутинного перевода с целью катетеризации против консервативной стратегией либо с применением терапии управляемой ишемии в стационарах без ЧКВ, либо с переводом для выполнения спасительного ЧКВ. Хотя это исследование не смогло показать значительной разницы между 2 группами в случае сложной основной конечной точки: смерти, повторного ИМ, инсульта, новой или повторной ишемии за 12 мес., случаев смерти, повторного ИМ или инсульта было значительно меньше в группе немедленного перевода. Более того, значения снижения риска были схожи с теми, о которых сообщалось в группе пациентов с высоким риском в исследовании TRANSFER-AMI(RR:0,64; 95% CI: 0,47=0,81; p=0,0004). В мета-анализе, включающим 7 рандомизированных клинических испытаний по ранним переводам с целью катетеризации, стратегия ранней рутинной катетеризации после фибринолизиса была соотнесена со статитистически значимым снижением в случаях смерти или ИМ в течение 30 дней и до 1 года, без увеличения риска крупных кровотечений. Данный мета анализ основывался на различных испытаниях, которые рандомизировали пациентов с высоким риском, и испытаниях которые не ставили во главу стола пациентов с высоким риском. Метарегрессионный анализ, исследующий относительный благоприятный эффект инвазивной стратегии после фибринолизиса по основному риску среди зарегистрированных пациентов для каждого исследования, предполагает пропорционально высокий положительный эффект от

ранней катетеризации и ЧКВ в испытаниях среди зарегистрированных пациентов с высоким риском. Важно обозначить, что клинические испытания, посвященные рутинной инвазивной оценке после начальный фармакологических исследований, брали за основу временное окно от 0 до 24 часов для ранней инвазивной стратегии, таким образом поддерживая ранний переход после назначения фибринолитической терапии даже тем пациентам, у которых нет признаков высокого риска. Однако, это временное окно с малой вероятностью использовалось в проектировании испытания для создания самой большой возможной разницы в исходах при сравнении с контрольной группой (скорее чем априорное ожида-

ние того, что положительный эффект полностью проявиться в срок <24 часов). Письменный комитет выражает надежду, что, вероятно, положительный эффект распространитьсядаже на срок более 24 часов пациентов с очевидной стенозированной инфаркт-зависимой артерией. У стабильных пациентов, кто не переводиться немедленно, катетеризация может осуществляться как часть рутинной фармакоинвазивного подхода или подхода по управляемой ишемией в срок >24 часов после назначения фибринолитической терапии. Из-за повышенного риска кровотечения очень ранняя (от 2 до 3 часов) катетеризация после назначения фибринолитической терапии с намерением предпринять реваскуляризацию должна быть пере-

Рисунок 3. Основной результат испытания рутинной катетеризации против катетеризации при продолжении ишемии (отложенной) и ЧКВ после фибринолитической терапии. Рисунок отображает результаты испытаний, сравнивающих рутинную раннюю катетеризацию после фибринолитической терапии с подходом при продолжающейся ишемии или с рутинной отложенной катетеризацией. Ось y показывает % пациентов, которые испытали 1 из конечных точек клинического испытания. Рисунок включает среднее время от фибринолитической терапией для проведения ЧКВ, число пациентов, рандомизированных в каждом исследовании, тип пациентов, зарегистрированных в исследовании (все пациенты или пациенты с высоким риском), длительность испытания до основной конечной точки, и основную сложную конечную точку для каждого исследования. Столбцы темнее отражают пациентов, прошедших через рутинную раннюю катетеризацию после фибринолитической терапии. Светлые столбцы отражают пациентов, кто прошел через подход управляющей ишемией или рутинную отложенную катетеризацию.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

170

КАРДИОЛОГИЯ

смотрена для пациентов с неуспешным фибринолизисом и значительной опасностью поражения миокарда, для которых более приемлемо спасительное ЧКВ.

6. Отсроченная инвазивная терапия

6.1. Коронарная ангиография у больных, первоначально получивших фибринолитическую терапию либо не получивших реперфузионную терапию: Рекомендации См. таблицу 9 для резюме всех рекомендаций из этого раздела. Класс I 1. Катетеризация сердца и коронарная ангиография с намерением реваскуляризации должна быть проведена после ИМ с подъемом сегмента ST у пациентов в любом из следующих состояний: а. Кардиогенный шок или острая СН, которая развивается сразу после начала ИМ (215354372373) (уровень доказательности: B). б. Средняя или высокая степень риска по данным обследования степени ишемии (232233) (уровень доказательности: B). с. Ишемия миокарда, спонтанная или спровоцированная минимальным напряжением во время госпитализации (Уровень доказательности: C). Класс IIa 1. Коронарная ангиография с реваскуляризацией является рациональным методом для больных с установленными признаками прекращения перфузии или реокклюзией после фибринолитической терапии. Ангиография может быть выполнена так скоро, насколько это технически возможно (346, 355-357), (уровень доказательности: B).

2. Коронарную ангиографию целесообразно проводить обратившимся стабильным пациентам с ИМ с подъемом ST, после успешной фибринолитической терапии. Ангиография может быть выполнена, насколько это технически

возможно, в идеале в течение 24 часов, но не должна выполняться в течении первых 2-3 часов после приема фибринолитической терапии (358-363, 374) (уровень доказательности: B). Показания к проведению коронарной ангиографии у пациентов, с начальной неинвазивной стратегией лечения, схожи с показаниями к реваскуляризации (разделы 5.3 и 6.2). Пациенты с ИМ с подъемом ST со средним или высоким риском ишемии и пациенты с рецидивирующей ишемией или механическими осложнениями, должны быть представлены на коронарную ангиографию и реваскуляризацию. Кроме того, возникновение ИМ с подъемом ST может отличаться от механизма тромботических окклюзии на месте атеросклеротической бляшки, поэтому коронарная ангиография может предоставить диагностическую информацию и направить в нужное русло специфическую терапию. Регулярное направление на ангиографию больных после фибринолитической терапии обсуждено в секции 5.3. Коронарная ангиография у больных с установленным стенозом или реокклюзией должна быть выполнена как только это представляется технически возможным (346355).

6.2. ЧКВ на инфарктной артерии у пациентов, которые изначально велись на фибринолизисе или которые не получали реперфузионную терапию: Рекомендации См. таблицу 10 для резюме рекомендаций из этого раздел. Класс I1 ЧКВ на анатомически значимом стенозе на инфарктной артерии должно быть выполнено у пациентов с подходящей анатомией и в любом из следующих случаев:. а. Кардиогенный шок или острая СН, которая развивается после начала ИМ (215354372373) (уровень доказательности: B). б. Средняя или высокая степень риска по данным обследования степени ишемии (232233) (уровень доказательности: B).

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

171

с. Ишемия миокарда, спонтанная или спровоцированная минимальным напряжением во время госпитализации, (уровень доказательности: C). Класс IIa 1. Отсроченное ЧКВ целесообразно проводить у пациентов с ИМ с подъемом ST и при установленном снижении реперфузии или реокклюзии после фибринолитической терапии. ЧКВ может быть выполнена, как только это технически возможно в больнице, куда доставлен пациент (344-347), (уровень доказательности: B).

2. Отсроченное ЧКВ при значительном стенозе артерии при инфаркте целесообразно выполнять у стабильных пациентов с ИМ с подъемом ST после фибринолитической терапии. ЧКВ может быть выполнена, как только это технически возможно в больнице, в идеале в течение 24 часов, но не должно выполняться в течение первых 2-3 часов после фибринолитической терапии (358-363). (уровень Доказательства: B). Класс IIa: безуспешно 1. Отсроченное ЧКВ на значительном стенозе артерии у больных с инфаркта с подъемом давностью более чем 24 часа, можно рассматривать как часть инвазивной стратегии у стабильных пациентов (213, 232, 233, 366, 374-378). (Уровень доказательности: B) Класс III: безуспешно 1. Отсроченное ЧКВ при тотальной окклюзии артерии с ИМ с подъемом ST более 24часов, не должна выполняться у пациентов с бессимптомно протекающими сосудистыми заболеваниями 1-2 степени, если они гемодинамически и ЭКГ стабильны и без доказанной тяжелой ишемии (213376). (уровень доказательности: B). Отсроченное ЧКВ на инфарктной артерии выполняется у пациентов с изначальной неинвазивной стратегией терапии (т.е. с фибринолизисом без реперфузионной терапии), которые становятся нестабильными в связи с развитием кардиогенного шока, острой СН или нестабильной постинфарктной стенокардии при условии,

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

Показания к проведению коронарной ангиографии у больных, первоначально получивших фибринолитическую терапию либо не получивших реперфузионную терапию Класс рекомендаций

Уровень доказательности

Литература

Кардиогенный шок/острая СН, развившаяся после первого обращения

I

B

(215, 354, 372, 373)

Средняя или высокая степень риска по неинвазивной оценке ишемии

I

B

(232,233)

Спонтанная или спровоцированная ишемия миокарда

I

C

N/A

Снижение реперфузии или реокклюзия после фибринолитической терапии

IIa

B

(346, 355–357)

Стабильные пациенты после фибринолизиса, в идеале между 3 и 24 часами

IIa

B

(358–363, 374)

что инвазивное вмешательство не считается бесполезным или неправильным (215379). Отсроченное ЧКВ также проводится при неудачном фибринолизисе (355356) или при реокклюзии инфарктной артерии, в рамках инвазивной стратегии у больных после успешного фибринолизиса (359-361), и у пациентов, которые не получили реперфузионную терапию, но у кого выявлена значительная остаточная ишемию во время госпитализации. Преимущества рутинных ЧКВ, т.е. без ишемии, но с ангиографически значимым стенозом в инфарктой артерии у пациентов с ИМ с подъемом ST более 24 часов, менее хорошо известны (232233378). Отсроченное ЧКВ на тотальной окклюзированной артерии с ИМ с подъемом ST более 24 часов, не должно выполняться у клинически стабильных пациентов без доказательства тяжелой ишемии. Не было никакой разницы в причине смерти, развитии повторного инфаркта, или IV класса СН в наблюдении за 5,8 лет, среди пациентов с ЧКВ и у тех, кто лечился фармакологически. Развитие повторного инфаркта имело тенденцию быть выше в группе ЧКВ (380).

6.3. ЧКВ на неинфарктной артерии при доставке пациента в клинику: Рекомендации Класс I 1. ЧКВ проводится на неинфарктной артерии, в то же время отдельно от первичного ЧКВ у пациентов с симптомами спонтанной ишемии миокарда, (уровень доказательности: C). Класс IIa 1. Проведение ЧКВ является обоснованным на неинфарктной артерии, отдельно от первичного ЧКВ у пациентов с промежуточным и высоким риском неинвазивного тестирования (216232233). (уровень доказательности: B). Многососудистое поражение коронарных артерий присутствует у 40% до 65% больных с ИМ с подъемом ST, которые проходят первичное ЧКВ и связано с неблагоприятным прогнозом (+381382). Исследование поэтапной ЧКВ на неинфарктной артерий были нерандомизированы и менялись с учетом сроков и длительность ЧКВ. Эти вариации привели к разнородным результатам, хотя, как представляется, существует четкая тенденция к уменьшению частоты неблагопри-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

172

ятных исходов при первичном ЧКВ ограниченном инфарктной артерией и при ЧКВ на неинфарктной артерии на более позднем сроке (216, 224, 225, 383, 384). Самым большим из этих наблюдений стало исследование сравнения 538 пациентов, перенесших стадийное многососудистое ЧКВ в течении 60 дней после первичного ЧКВ с индивидуумами, которым было проведено ЧКВ на одном сосуде (216). Многососудистое ЧКВ показало более низкий уровень смертности в течении 1 года (1,3% против 3,3%; р 0,04). Незначительная тенденция к более низкой смертности за 1 год наблюдалась в подгруппе из 258 пациентов, перенесших ЧКВ во время первичной госпитализации с ИМ с подъемом ST (216). Несмотря на то, что скорость потока измеряется редко при ИМ с подъемом ST, по крайней мере, 1 исследование показывает, что определение скорости потока может быть полезна для оценки гемодинамической значимости потенциального поражения неинфарктной артерии (385). Комитет призывает исследования к проведении. ЧКВ на неинфарктных артериях при многососудистых заболеваниях после успешного первичного ЧКВ (Раздел 12,6).

КАРДИОЛОГИЯ

Показания к проведению ЧКВ на инфарктной артерии у пациентов, получивших фибринолитическую терапию и не получивших реперфузионную терапию Класс рекомендаций

Уровень доказательности

Литература

Кардиогенный шок или острая СН

I

B

(354)

Средняя или высокая степень риска по данным обследования степени ишемии

I

C

(232, 233)

Ишемия миокарда, спонтанная или спровоцированная минимальным напряжением во время госпитализации

I

C

N/A

Пациенты с установленным снижением реперфузии или реокклюзией после фибринолитической терапии (так скоро, как возможно)

IIa

B

(344–347)

Стабильные пациенты после эффективного фибринолизиса, в течение 3-24 часов

IIa

B

(358–363)

Стабильные пациенты 24 часа спустя успешного фибринолизиса

IIb

B

213, 232, 233, 366, 374–378)

III, без эффекта

B

(213, 376)

Отсроченное ЧКВ на установленной инфарктной артерии 24 часа спустя ИМ с подъемом ST

Дополнительная антитромболитическая терапия в поддержку ЧКВ после фибринолитической терапии Класс рекомендаций

Уровень доказательности

Литература

162-325 мг нагрузочная доза с фибринолитическим агентом (перед ЧКВ)

I

A

(308, 330, 331)

81-325 мг — ежедневно поддерживающая доза после ЧКВ (неограниченная)

I

A

253, 254, 257, 259, 330, 331)

81 мг — ежедневно предпочтительная поддерживающая доза

IIa

B

(253, 259, 263, 264)

I

C

(260, 262, 330, 331)

C

N/A

Антиагрегантная терапия Аспирин

Ингибиторы пуринергических рецепторов Нагрузочные дозы Для пациентов, которые получали нагрузочную дозу клопидогреля с фибринолитической терапией: — продолжить прием клопидогреля 75 мг ежедневно без дополнительной нагрузочной дозы

Для пациентов, которые не получали нагрузочную дозу клопидогреля: — ЧКВ проведено спустя <=24 часов после фибринолизиса:клопидогрел 300 мг нагрузочная доза перед или во время ЧКВ

I

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

173

К А Р ДИО Л О Г ИЯ

ЧКВ проведено спустя >24 часов после фибринолизиса: корпидогрел 600 мг нагрузочная доза перед или во время ЧКВ

I

C

N/A

ЧКВ проведено спустя >24 часов после применения фибрин-специфичного агента либо >48 после нефибринспецифичного агента: прасугрел 60 мг во время ЧКВ

IIa

B

(260, 262)

III: вред

B

(260)

I

C

(260, 262, 330, 331)

IIa

B

(260, 262)

I

C

(330, 331)

IIa

B

(260, 262)

Продолжить НФГ болюсно, сколько нужно для поддерживающей терапии под контролем ACT в зав-ти от применения антагонистов рецепторов гликопротеина

I

C

N/A

Продолжить эноксапарин с ЧКВ

I

B

(332,390)

C

(304)

Для пациентов с инсультом/ТИА Поддерживающая доза и длительность терапии DES: терапия минимум 1 год Клопидогрел 75 мг ежедневно Прасугрел 10 мг ежедневно BMS: терапия от 30 дней до 1 года Клопидогрел 75 мг ежедневно Прасугрел 10 мг ежедневно Антикоагулянтная терапия

— без дополнительного лек-ва, если последняя доза была в последние 8 часов 0,3 мг/кг болюсно, если последняя доза была за 8-12 часов раньше Фондапаринукс: Как отдельный антикоагулянт для ЧКВ

III: вред

После ЧКВ Аспирин полжен применяться независимо от других ЛС

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

174

ɬɨɜɚɪ ɫɟɪɬɢɮɢɰɢɪɨɜɚɧ. ɪɟɤɥɚɦɚ

ɬɨɜɚɪ ɫɟɪɬɢɮɢɰɢɪɨɜɚɧ. ɪɟɤɥɚɦɚ

www.ms-mag.ru

номер 1 (6) / февраль / 2013

Источник ферментированных пищевых волокон и короткоцепочечных жирных кислот. Показан взрослым и детям, а также женщинам в период беременности и кормлении грудью. Устраняет дефицит пищевых волокон, снижает риск формирования дисфункций иммунной системы и желудочно-кишечного тракта, интоксикации, нарушения обмена веществ, дисбактериоза, сахарного диабета 2 типа, онкологической патологии, воспаления внутренних органов. Рекицен-РД и его фито комплексы усиливают лечебные эффекты лекарственных средств, уменьшая выраженность их побочного действия.

76

Поставки в аптеки в РФ: ЗАО ЦВ "Протек" и ЗАО НПК "Катрен"