Mim3 by ivanish shuiko

Журнал Международной Медицины №2 (3) май, 2013 Учредитель ООО «Аструм» Генеральный директор Люстикман И.В. Коммерческий директор Гуджаева М.Р. Директор проекта Шамсутдинов Д.Н. Менеджеры отдела рекламы Мартьянова А.Ю., Шарафутдинова Ч.И., Гатауллина А.В., Оформление, верстка Копейкин И.В., Менделевич О.С. Корректор Чернова Е.Г. Перевод с иностранных языков Хабибуллина Г. Р. Адрес редакции и издателя: 420012, г. Казань, ул. Щапова, д. 26, корпус «А», офис 313 Тел./факс: (843) 267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Информация о подписке: Тел.: (843) 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Издание зарегистрировано Управлением Федеральной службы по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций по Республике Татарстан (Татарстан). Рег. cвидетельство ПИ №ТУ 16-00873 выдано 17 октября 2012 г. Отпечатано в типографии: ООО «Куранты» 420029, г. Казань, ул. Сибирский Тракт, д. 34, корп. 14 тел. (843) 211-40-50; 211-40-22; 204-15-15 Авторские материалы необязательно отражают точку зрения редакции. Рукописи не возвращаются, любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия редакции не допускается. Редакция не несет ответственности за достоверность информации в опубликованных рекламных материалах. Рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, медицинское оборудование и изделия медицинского назначения имеют регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия. Все материалы, опубликованные в данном издании, предназначены только для специалистов в области медицины и фармации. Тираж 4000 экз. цена свободная Дата подписания в печать 20.05.2013 Дата выхода 26.05.2013

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

Галявич Альберт Сарварович Вице-президент Всероссийского научного общества кардиологов. Член-корреспондент АН РТ, д.м.н., заведующий кафедрой факультетской терапии и кардиологии КГМУ, главный внештатный кардиолог Министерства здравоохранения РТ, заслуженный врач РТ

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

International Medicial Journal №2 (3) May, 2013

Founder Limited company «Astrum» General director Lyustikman Irina. Commercial director Gudzhaeva Madina Project director Shamsutdinov Denis. Advertising department Martyanova Alexandra, Sharafutdinova Chulpan Design, making-up Kopeykin Ivan, Mendelevich Olga. Proof-reader Chernova Elena Translation Khabibullina Gulnaz Editorial Office: 420012, Kazan, Schyapova st, building 26, office 313 Tel./fax: (843)267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru, denis.imm@yandex.ru

Printed in Kuranty Ltd., 34 Sibirskiy trakt, building 14, Kazan, 420029 Tel. (843) 211-40-50; 211-40-22; 204-15-15

The publication is registered by the Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications of the Republic of Tatarstan (Tatarstan). Evidence of registration

EDITOR-IN-CHIEF

Albert Sarvarovich Galyavich

ПИ №ТУ 16-00873 From the 17th of October 2012

Author’s articles do not obligatory reflect editorial viewpoint. Manuscripts are not returned. Any reproduction of published materials is not allowed without editorial written consent. While reprinting reference to journal is obligatory. Circulation 4000 copies. The price is free.

Vice-president of the All-Russia Scientific Society of Cardiologists, Corresponding member of the Science Academy of the RT, D.M., Head of the Faculty Therapeutics and Cardiology Department of the Kazan State Medical University, Main out-ofstaff Cardiologist of the Ministry of Health of the RT, Honoured doctor of the RT, fellow of the European Society of Cardiology

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Редакционный совет

Editorial Board

Анохин Владимир Алексеевич профессор (1995), д.м.н., заведующий кафедрой детских инфекций с 1987 г., проректор по НИР КГМУ (1995-2009).

Vladimir Alekseevich Anokhin prof., D.M., Head of the Children’s Infections Department since 1987, D.M. (1994), professor (1995), Vice-Chancellor on Research Works of the Kazan State Medical University (1995-2009).

Рафик Галимзянович Сайфутдинов заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО «КГМА» Минздравсоцразвития России (с 1999 г.), д.м.н., профессор, главный внештатный специалист гастроэнтеролог МЗ РТ, председатель Общества гастроэнтерологов РТ, зам. главного врача МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска по научно-методической работе. Член-корреспондент АН ВШ, член-корреспондент ЕАМН. Имеет награду «Изобретатель СССР».

Rafik Galimzyanovich Sayfutdinov Head of the Therapy Department of the Kazan State Medical Academy, Postgraduate Education Institution of the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the Russian Federation, since 1999, D.M., professor, main out-of-staff gastroenterologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Chairman of the Association of Gastroenterologists of the RT, Deputy Head Doctor of the JSC Tatneft medical unit and Almetyevsk city on scientific and methodological work. Corresponding member of the Higher School of the Academy of Sciences, corresponding member of the Eurasian Academy of Medical Sciences, was granted the USSR Inventor award.

Алтунбаев Рашид Асхатович д.м.н., профессор, главный внештатный невролог УЗ г. Казани, руководитель подготовки ординаторов и интернов по неврологии, член методического совета факультета последипломного образования, ответственный секретарь журнала «Неврологический вестник», член Лицензионной и аттестационной комиссии МЗ РТ, автор около 100 научных публикаций по проблемам неврологии.

Rashid Askhatovich Altunbaev D.M., professor, main out-of-staff neurologist of the Kazan city Medical Administration, Executive on training house surgeons and interns on neurology, Member of the Methodological Council of the Postgraduate Education Department, Executive Secretary of the Neurology Bulletin journal, Licensing and Certifying Commission Member of the Ministry of Health of the RT, Author of approximately 100 scientific publications on neurological problems

Булатов Владимир Петрович д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО КГМУ. Имеет 14 рацпредложений и 3 изобретения. Руководитель 11 кандидатских и 2 докторских диссертаций. Под его руководством кафедрой на уровне МЗ РФ изданы учебные пособия.

Vladimir Petrovich Bulatov D.M., professor, honoured doctor of the RF, Head of the Hospital Pediatrics Department with polyclinic pediatrics courses and postgraduate education of the Kazan State Medical University. Holder of 14 efficiency suggestions and 3 inventions. 11 Candidate’s and 2 Doctoral dissertations supervisor. Tutorials supported by the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the FR have been published with him being the head of the department.

Хаим Лавон врач оториноларинголог, больница «Кармель», г. Хайфа, Израиль. Цышевкий Виталий Германович главный врач государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9», г. Казани. Заслуженный врач республики Татарстан, имеет высшую квалификационную категорию по специальности «Организация здравоохранения и общественное здоровье», имеет государственные награды.

Haim Lavon Otorhinolaryngologist, Carmel Medical Centre, Haifa, Israel. Vitaliy Germanovich Tsyshevskiy Head Doctor of the Kazan City Clinical Hospital No.9. Honoured doctor of the RT, he has the highest qualifi cation category majoring in Healthcare Organization and Public Health, State awards winner.

Ахтямов Ильдар Фуатович заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, заслуженный врач РТ, заслуженный изобретатель РТ, лауреат Государственной премии по науке и технике РТ, лауреат Премии Фонда им. академика Г.А. Илизарова, д.м.н., профессор.

Ildar Fuatovich Akhtyamov Head of the Traumatology, Orthopaedics and Urgent Care Surgery Department of the Kazan State Medical University,

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Бодрова Резеда Ахметовна главный внештатный специалист по медицинской реабилитации МЗ РТ, к.м.н., доцент, заведующая кафедрой реабилитологии и спортивной медицины КГМА.

honoured doctor of the RT, honoured inventor of the RT, State Prize of Tatarstan in the field of science and technology laureate, academician G.A. Ilizarov fund Prize laureate, D.M., professor.

Ахметхзянова Елена Федоровна заместитель главного врача по медицинской части Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани. Имеет высшую квалификационную категорию по специальности: «Кардиология» и «Терапия».

Bodrova Rezeda Akhmetovna Main out-of-staff specialist on medical rehabilitation of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences, associate professor, head of Rehabilitation and Sports Medicine Department of the Kazan State Medical Academy Yelena Feodorovna Akhmetzyanova Deputy Head Doctor on Medical Department of the Kazan City Clinical Hospital No.9. She has the highest qualifi cation category majoring in Cardiology and Th erapy.

Гайнутдинова Лейсан Ирековна заместитель главного врача по общим вопросам Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры гигены медицины труда ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», имеет первую квалификационную категорию по специальности «Организация здравоохранения и общественное издоровье» и «Терапия».

Leysan Irekovna Gaynutdinova Deputy Head Doctor on General Matters of the Kazan City Clinical Hospital No.9, Candidate of Medical Sciences, she has the fi rst qualifi cation category majoring in Healthcare Organization and Public Health and Th erapy. Khasanov Engel Nasimovich Award of Merit of Republic of Tatarstan, main out-of-staff endocrinologist of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences

Хасанов Энгель Насимович заслуженный врач РТ, главный внештатный эндокринолог МЗ РТ, к.м.н. Кравченко Ирина Эдуардовна главный специалист по инфекционным болезням МЗ РТ, доцент кафедры инфекционных болезней КГМУ, д.м.н., врач высшей квалификационной категории

Irina Eduardovna Kravchenko Chief Specialist on Infectious Diseases of the Ministry of Health of the RT, Associate Professor on Infectious Diseases of the Kazan State Medical University, D.M., Dr. Highest category.

Сиразитдинов Дамир Талибович заведующий клинико-диагностической лабораторией ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ», главный специалист по клинической лабораторной диагностике МЗ РТ.

Damir Talibovich Sirazitdinov Head of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the RT clinicodiagnostic laboratory, Chief Specialist on Clinical Laboratory Diagnostics of the Ministry of Health of the RT.

Гируцкая Ирина Владимировна д.м.н., врач высшей категории, врач-анестезиолог больницы им. Сперанского, г. Москва.

Irina Vladimirovna Girutskaya Candidate of Medical Sciences, Dr. Highest category, anesthesiologist in the Speransky Hospital, Moscow.

Завражных Любовь Аркадьевна д.м.н., врач высшей категории, главный врач ЗАО «Курорт «Усть-Качка».

Lubov Arkadyevna Zavrazhnyh D.M., Dr. Highest category, Head Doctor of Ust-Kachka health resort.

Чиркова Марина Анатольевна врач-терапевт I категории, ЗАО «Курорт «Усть-Качка».

Marina Anatolyevna Chirkova First Category Physician, Ust-Kachka health resort.

Яхин Каусар Камилович заслуженный врач РТ, заведующий кафедрой психиатрии КГМУ, председатель общества психиатров РТ, заместитель председателя правления Всеросийсского общества психиатров, профессор, д.м.н.

Kausar Kamilovich Yakhin Award of Merit of RT, head of the KSMU chair of psychiatry, chairman of Psychiatrists Association of RT, Deputy Chairman of the Board of the Russian Psyciatrists Association, professor, MD.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

СОДЕРЖАНИЕ

CONTENT

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

NEUROLOGY. PSYCHIATRY

Э.И. Аухадеев, Р.А. Бодрова, И.В. Тихонов Международная классификация функционирования — универсальный подход к оценке состояния здоровья человека

E.I. Aukhadeev, R.A. Bodrova, I.V. Tikhonov International classification of functioning — a universal approach to the assessment of human health

В.И. Шмырев, С.М. Крыжановский Лечение ишемического инсульта: комплексная терапия холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридина сукцинатом

V.I. Shmyrev, S.M. Kryzhanovsky Ischemic stroke treatment: complex therapy with choline alfoscerate and ethylmethylhydroxypyridine succinate

А.Н. Комаров, Е.В. Силина Нейрометаболическая терапия в клинической практике

A.N. Komarov, E.V. Silina Neuro metabolic therapy in clinical practice

Jose Alvarez-Sabin, Gustavo C. Roman Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke

V.N. Shishkova, A.Y. Remennik, V.M. Shklovsky Development of cognitive disorders in patients with type 2 diabetes before and after ischemic stroke

M.R. Nodel Possibilities of correction of neuropsychological disorders of Parkinson’s disease with dopaminergic therapy COMPLEX-M Engineering Center Diagnostic capabilities of Complexmed portable and stationary ultrasonic devices

Christopher Chen, N. Venketasubramanian, Robert N. Gan, Caroline Lambert, David Picard, Bernard P.L. Chan, Edwin Chan, Marie G. Bousser and Shi Xuemin Use of traditional Chinese medication Danqi Piantang Neuroaid® Jiaonang in poststroke recovery

V.I. Skvortsova, l.V. Stakhovskaya, YA.R. Nartsyssov, M.K. Bodykhov, I.V. Kichuck, YU.V. Gudkova, T.D. Soldatenkova, T.T. Kondrasheva, E.V. Kaunina, M.D. Novichkova, O.B. Kerbikov The randomized double-blind placebocontrolled study of efficacy and safety of mexidol in the complex therapy of ischemic stroke in the acute period

Tamer Akca, Tahsin Colak, Arzu Kanik, Faik Yaylak, Mehmet Caglikulekci, Suha Aydin The effect of preoperative intravenous use of tenoxicam: a prospective, double-blind, placebo-controlled study

L.E. Vygovskaya, R.A. Bodrovа Clinical and neurophysiological aspects of the formation and neuropsychic physiological disorders in premature babies

Хосе Альварес-Сабин, Густаво С. Роман Цитиколин при сосудистых когнитивных нарушениях и сосудистой деменции после инсульта В.Н. Шишкова, А.Ю. Ременник, В.М. Шкловский Развитие когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа до и после перенесенного ишемического инсульта М.Р. Нодель Возможности коррекции нервно-психических нарушений болезни Паркинсона с помощью дофаминергической терапии Диагностические возможности портативных и стационарных ультразвуковых комплексов «Комплексмед» Кристофер Чен, Н. Венкетасубраманиан, Роберт Н. Ган, Кэролайн Ламберт, Дэвид Пикард, Бернард П.Л. Чан, Эдвин Чан, Мари Г. Буссер и Ши Сюэминь Применение препарата традиционной китайской медицины Данки Пьянтанг Цзяонанг НейроЭйД® II (Danqi Piantang Jiaonang — DJ) в постинсультной реабилитации

В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская, Я.P. Нарциссов, М.К. Бодыхов, И.В. Кичук, Ю.В. Гудкова, О.Б. Кербиков Т.Д. Солдатенкова, Т.Т. Кондрашова, Е.В. Калинина, М.Д. Новичкова Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде

Тамер Акджа, Тахсин Колак, Арзу Каник Фаик Йайлак, Мехмет Каглилулекчи, Суха Айдин Эффект периоперационного внутривенного введения теноксикама: проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Л.Е. Выговская, Р.А. Бодрова Принципы нейрореабилитации недоношенных детей на основе выявленных клинико-нейрофизиологических и нейропсихофизиологических нарушений

I.G. Gitlin, E.Z. Goldberg Neurology, psychiatry and oxidative stress. Protective properties of Gitagamp – Rutin Iron GRuI

И.Г. Гитлин, Е.З. Гольдберг Неврология, психиатрия и оксидативный стресс. Защитные свойства «Гитагамп — Рутин Железо GRuI»

I.V. Molchanov, M.V. Petrova, Z.K. Tachkulieva, A.P. Solovyev Assessment of adequacy of xenon anesthesia by studying bioelectric brain activity

И.В. Молчанов, М.В. Петрова, Л.Л. Николаев, Ж.К. Тачкулиева, А.П. Соловьев Оценка адекватности анестезии ксеноном с помощью исследования биоэлектрической мозговой активности

A.E. Karateev, V.G. Barskova New approaches in evidence-based medicine. Nimesulide safety: emotions or careful evaluation?

А.Е. Каратеев, В.Г. Барскова Новое в доказательной медицине. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка?

T.R. Gazizullin, K.K. Yakhin Cognitive dysfunctions at schizophrenia and methods of their correction (literary review)

Т.Р. Газизуллин, К.К. Яхин Когнитивные дисфункции при шизофрении и методы их коррекции (Литературный обзор)

R.A. Altunbaev Mechanisms of formation and clinical manifestations of muscular hypertonicity

Р.А. Алтунбаев Механизмы формирования и клинические проявления мышечного гипертонуса

100

Н.В. Ткачева, Н.Д. Савенкова Опыт применения Беллатаминала у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта

N.V. Tkacheva, N.D. Savenkova Experience of using Bellataminal in treatment of gastrointestinal diseases

100 103

Д.А. Сычев, Н.В. Емельянов Ибупрофена аргинат: новое решение старых проблем при применении НПВП

D.A. Sychev, N.V. Yemelyanov Ibuprofen arginate: new solution for old issues when using NSAIDs 103

105

V.V. Gnezditsky, S.M. Zakharov, А.А. Skomorokhov Modern technologies of continuous monitoring of EEG and polygraphic parameters in neurological practice

111

A.S. Avedisova, I.M. Milopolskaya Serlift for therapy of depressive disorders in patients with chronic somatic diseases

115

K.K. Yakhin, T.R. Gazizullin Predictors of individual sensitivity to the therapy of paranoid schizophrenia with atypical neuroleptics R.A. Altunbaev Chair of Neurology and Rehabilitation Possibilities of Ketorolac in drug support of patients with migraine

119

В.В. Гнездицкий, С.М. Захаров, А.А. Скоморохов Современные технологии длительного мониторинга ЭЭГ и полиграфических показателей в неврологической практике А.С. Аведисова, И.М. Милопольская Серлифт при терапии депрессивных расстройств у больных с хроническими соматическими заболеваниями К.К. Яхин, Т.Р. Газизуллин Предикторы индивидуальной чувствительности к терапии параноидной шизофрении атипичными нейролептиками Р.А. Алтунбаев Возможности кеторолака при медикаментозной поддержке больных мигренью

119

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Э.И. Аухадеев, Р.А. Бодрова, И.В. Тихонов ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», кафедра реабилитологии и спортивной медицины ГАУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» г. Казани

Международная классификация функционирования — универсальный подход к оценке состояния здоровья человека Ключевые слова: международная классификация функционирования, реабилитация, функциональный статус, инвалидность, медико-социальная экспертиза. Резюме: В статье представлен обзор литературы, касающийся Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. Международная классификация функционирования представляет собой многоцелевую классификацию, которая предназначена для широкого использования в медицине. Это классификация здоровья и связанных с ним аспектов, с помощью которых можно оценить изменения в функционировании организма и его структуре; выявить у пациента с определенным состоянием здоровья, что он способен делать в стандартном окружении (уровень его возможностей), а также что он на самом деле делает в своем обычном окружении (степень эффективности функционирования).

E.I. Aukhadeev, R.A. Bodrova, I.V. Tikhonov Kazan State Medical Academy, Department of Rehabilitation and Sports Medicine Hospital for War Veterans, Kazan

International classification of functioning — a universal approach to the assessment of human health Keywords: International Classification of Functioning, rehabilitation, functional status, disability, medical social examination. Abstract: The article reviews the literature concerning the International Classification of Functioning, Disability and Health. International Classification of Functioning is a multipurpose classification which is designed for wide use in various fields. It is a classification of health and issues related to health which helps us to assess the changes in the functioning of the body and its structure, define what a person with a certain state of health is able to do in a standard environment (level of capacity), and what he actually does in his everyday environment (degree of efficiency of functioning).

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) утвердила семейство международных классификаций (Family of International Classifications — FIC), которые были предложены для того, чтобы объединить под эгидой ВОЗ информационные ресурсы, необходимые для эпидемиологического контроля и мероприятий в области общественного здоровья. В состав этого семейства вошла Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ), которая была одобрена для международного использования на 54-й Всемирной ассамблее здравоохранения 22 мая 2001 года. В настоящее время МКФ применяется во многих странах Европы (в т.ч. в Германии, Франции, Швейцарии и др.) как стандартная схема описания и измерения состояния здоровья человека. Она представляет собой классификацию различных сфер жизни каждого отдельного человека, групп и обществ, связанных со здоровьем и влияющих на здоровье, что позволяет описать изменения в физическом функционировании людей и их психологическом благополучии, показать, как могут повести себя индивиды с определенным состоянием здоровья в стандартных ситуациях и как они реально поступают в своей повседневной жизненной среде. Используя МКФ, можно на уровне организма, личности и общества довольно точно исследовать характер и выраженность ограничений жизнедеятельности, что в последующем позволит строго на научной основе обосновать необходимость и объем реабилитационных мероприятий по линии здравоохранения и социальной защиты [1]. МКФ применяется в различных сферах, связанных с изучением вопросов реабилитации пациентов и инвалидов в следующих аспектах: — статистический инструмент для сбора и накопления информации, например, при популяционных исследованиях и эпидемиологическом мониторинге; — инструмент исследований для оценки результатов вмешательств, качества жизни или факторов окружающей среды;

— клинический инструмент для оценки потребностей, сравнения вариантов терапии, оценки профессиональной пригодности и результатов вмешательств и реабилитации; — инструмент социальной политики для планирования мер социальной защиты, компенсационных систем, их политики и реализации; — инструмент обучения для разработки учебных планов, пропаганды и проведения общественных акций [2]. Всеобъемлющая цель МКФ — обеспечить унифицированным стандартным языком и определить рамки для описания показателей связанных со здоровьем. Она вводит определения составляющих здоровья и некоторых, связанных со здоровьем составляющих благополучия (таких как образование и труд) [3]. В нашей стране медико-социальная экспертиза (МСЭ) и построенная на ее основе реабилитация больных и инвалидов претерпевает период своего научно-методологического и технологического становления. Особое значение в этом имеет адекватное восприятие, освоение новых научных, теоретических сторон этой чрезвычайно сложной и перестраивающейся в последние годы в нашей стране сферы государственной деятельности [4-10]. Распоряжением Правительства Российской Федерации 30 ноября 2010 года № АЖ-П12-8210 утверждена Концепция совершенствования государственной системы МСЭ и реабилитации инвалидов, которая определяет цели, задачи, основные направления и этапы совершенствования государственной системы МСЭ и реабилитации инвалидов, с учетом достигнутого уровня ее развития, национальных и международных обязательств Российской Федерации (РФ), отечественного и зарубежного опыта, а также положений Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. Но, к сожалению, в настоящее время МКФ используется лишь в единичных регионах РФ, несмотря на то, что она является универсальным инструментом оценки статуса

инвалида, построена по иерархическому принципу с высокой степенью детализации и отвечает всем требованиям, предъявляемым к инструменту в виде Измерителя [11]. Приоритет МКФ в сравнении с применяемыми в отечественной практике подходами при осуществлении МСЭ заключается в том, что она предлагает для учета более широкий круг умственных функций и видов жизнедеятельности. В перечень умственных функций включены не только познавательные процессы (память, внимание, мышление и др.) но и более сложные функции психики, интегрирующие в себе и личностные характеристики, наличие социального опыта и навыков поведения. МКФ базируется на более тесной интеграции двух (медицинской и социальной) моделей. Для объединения различных сторон функционирования более широко и глубоко используется биопсихосоциальный подход. МКФ пытается достичь более полной согласованности взглядов на различные стороны здоровья и болезни: с биологических, личностных и социальных позиций [12]. В отличие от Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и Международной классификации нарушений (версия 1980 г.), рассматривающих последствия болезней, МКФ является классификацией составляющих здоровья, которые определяют, из чего здоровье состоит, в то время как последствия концентрируют внимание на тех влияниях, которые могут оказывать заболевания и другие изменения здоровья на конечный результат [13]. Для понимания сущности научнотеоретических, методологических основ медико-социальной экспертизы и реабилитации, важно объединение двух концептуальных взглядов на здоровье и его нарушения, изложенных в МКФ. Это отражено в научной полемике «медицинской модели» против «социальной модели», затронутой в МКФ. Медицинская модель концентрирует внимание на персональной стороне нарушения здоровья, вызванного непосредственно болезнетворным фактором. Изменения здоровья при этом требуют медицинской помощи

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 1. Структура Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ) Часть 1: Функционирование и ограничения жизнедеятельности Составляющие

Домены

Параметры

Позитивный аспект

Часть 2: Факторы контекста

Функции и структуры организма

Активность и участие

Факторы окружающей среды

Личностные факторы

1. Функции организма 2. Структуры организма

Сферы жизнедеятельности (задачи, действия)

Внешнее влияние на функционирование и ограничения жизнедеятельности

Внутреннее влияние на функционирование и ограничения жизнедеятельности

Изменение функций организма (физиологическое) Изменение структуры организма (анатомическое)

Потенциальная способность Выполнение задачи в стандартных условиях Реализация Выполнение задачи в реальной жизненной ситуации

Облегчающее или затрудняющее влияние физической, социальной среды, мира отношений и установок

Влияние свойств личности

Функциональная и структурная целостность

Активность Участие

Облегчающие факторы

не применимо

Препятствующие факторы / барьеры

не применимо

Функционирование Негативный аспект

Ограничение активности Ограничение возможности участия

Нарушение

Ограничение жизнедеятельности

в виде индивидуального лечения, проводимого профессионалами-врачами. Медицинская помощь рассматривается как основной выход из положения. Социальная модель сосредоточивает внимание на сторонах нарушения здоровья, выходящих за рамки индивидуальной проблемы. Изменения здоровья при этом нуждаются в помощи со стороны социального окружения, что требует социальных решений и во многом предполагает коллективную ответственность общества, поэтому результатом данной позиции будут социальные изменения [14]. МКФ имеет две части, каждая из которых состоит из двух составляющих: Часть 1. Функционирование и ограничения жизнедеятельности. а) функции и структуры организма; б) активность и участие.

Часть 2. Факторы контекста: а) факторы окружающей среды; б) личностные факторы. В МКФ используются следующие базовые определения:

Функции организма — это физиологические функции систем организма (включая психические функции). Структуры организма — это анатомические части организма, такие как органы, конечности и их компоненты.

СТРУКТУРА !

! # !

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

! !

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Нарушения — это проблемы, возникающие в функциях или структурах, такие как существенное отклонение или утрата. Активность — это выполнение задачи или действия индивидом. Участие — это вовлечение индивида в жизненную ситуацию. Ограничение активности — это трудности в осуществлении активности, которые может испытывать индивид. Ограничение возможности участия — это проблемы, которые может испытывать индивид при вовлечении в жизненные ситуации. Факторы окружающей среды создают физическую и социальную обстановку, среду отношений и установок, где люди живут и проводят свое время. Облегчающие факторы — факторы в окружении человека, которые посредством своего отсутствия или присутствия улучшают функционирование и уменьшают ограничение жизнедеятельности. Барьеры — это факторы в окружении человека, которые посредством своего отсутствия или присутствия лимитируют функционирование и приводят к ограничениям жизнедеятельности. Личностные факторы — это индивидуальные характеристики, с которыми живет и существует индивид, состоящие из черт индивида, не являющихся частью изменения здоровья или показателей здоровья. Каждая составляющая состоит из различных доменов, а внутри каждого домена — из категорий, которые являются единицами классификации. Домен — это сфера проявления признаков здоровья или болезни, факторов и условий, определяющих здоровье или болезнь; это практический и значимый для характеристики здоровья набор: а) взаимосвязанных физиологических функций и анатомических структур; б) действий, задач и сфер жизнедеятельности; в) внешних природных и культурных условий; г) внутренних, индивидуально-психологических особенностей. Показатели здоровья и показатели, связанные со здоровьем индивида регистрируются посредством выбора соответствующего кода категории с добавлением определителей,

которые являются числовыми кодами и определяют степень или величину функционирования, или ограничений жизнедеятельности в этой категории, или величину того, в какой степени фактор окружающей среды выступает как фактор облегчения или барьер. Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья имеет представленную ниже структуру (см. табл. 1). Нарушения структуры и функций в МКФ оценивают с использованием определенных идентификационных критериев (т.е. как существующие или отсутствующие в соответствии с пороговым уровнем). Эти критерии одинаковы для функций и структур. Ими являются: а) утрата или отсутствие; б) снижение; в) добавление или избыток; г) отклонение. Как только нарушение появляется, оно может быть оценено по степени выраженности с использованием общего определителя. Если нарушения структур и функций организма требуют безусловного подтверждения с помощью функциональных и инструментальных методов исследования, то ограничение активности и участия строится в основном на субъективной самооценке пациентом ограничения способности выполнять тот или иной вид деятельности, предусмотренный в рамках МКФ. Показатели здоровья и показатели, связанные со здоровьем индивида, могут быть зарегистрированы посредством выбора соответствующего кода категории с добавлением определителей, которые являются числовыми кодами, определяющими степень или величину функционирования (ограничения жизнедеятельности) в этой категории или величину того, в какой степени фактор окружающей среды выступает как фактор облегчения или барьер. Ограничения жизнедеятельности в международной практике в настоящее время — это зонтичный термин для функциональных нарушений, ограничений активности и участия. Факторы окружающей среды создают физическую и социальную обстановку, среду отношений и установок,

где люди живут, проводят время. Эти факторы являются внешними по отношению к индивиду и могут оказывать как положительное, так и отрицательное действие на реализацию индивида в обществе, его потенциальную способность, а также на функции и структуры организма. Некоторые категории составляющей функции и структуры организма, частично совпадают с категориями МКБ-10, особенно это относится к симптомам и признакам. Тем не менее цели обеих классификаций различны. МКБ-10 в специальном разделе классифицирует симптомы, чтобы регистрировать заболеваемость и обращаемость за услугами, в то время как МКФ отражает их как часть функций организма, что может быть использовано для профилактики или определения потребностей пациентов. Наиболее важно то, что МКФ предполагает использование классификации функций и структур организма совместно с категориями активности и участия. Следовательно, совместное использование этих классификаций повышает качество информации для медицинских целей, особенно при оценке состояния здоровья человека. МКФ не исключает использования обычных диагностических процедур, применяемых для медицинских целей. МКФ выставляет понятия «здоровье» и «инвалидность» в новом аспекте, с учетом того, что каждый человек может испытать ухудшение состояния здоровья, испытывая какое-либо ограничение жизнедеятельности. Таким образом, МКФ «объединяет» ощущение ограничения жизнедеятельности и представляет его как «общечеловеческое» переживание. Перемещая акцент с причины на воздействие, МКФ помещает все состояния здоровья на равную основу так, что они сравниваются по общей шкале — шкале здоровья и ограничений жизнедеятельности [15]. МКФ должна быть применима ко всем людям, независимо от состояния здоровья или возраста. Она относится к функционированию каждого человека, поэтому ее нельзя использовать как средство отделения инвалидов в отдельную группу. Универсальный подход к оценке функционального статуса

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

индивида также означает, что большинство людей в какой-то момент становятся тем или иным образом «людьми с ограниченными возможностями». Как правило, МКФ способствует проведению научных исследований, предоставляя основу или структуру для междисциплинарных исследований в сфере заболеваемости, инвалидности, а также для обобщения результатов исследований, посвященных оценке состояния здоровья человека. В последнее время международное отношение к результатам здравоохранения изменилось в сторону оценки функционирования человека в процессе повседневной жизни, особенно у лиц с ограниченными возможностями. МКФ и методы ее оценки, которые могут применяться как на уровне функционирования отдельных органов и систем, так и на уровне деятельности человека в основных сферах социальной жизни, являются эффективным инструментом для реализации обязательств, определенных национальным законодательством, а также международными соглашениями, в которых участвует Российская Федерация. Таким образом, освоение и внедрение МКФ является необходимым условием для универсального международного подхода в оценке состояния здоровья человека.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Доютова М.В., Гусева Н.К., Соколов В.А. Современные подходы к измерению здоровья с позиции Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья / М.В. Доютова, Н.К. Гусева, В.А. Соколов // Сборник научных трудов «Проблемы и перспективы современной науки» с материалами четвертой международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика».

— Томск. — 2011. — Т. 3, № 1. — С. 155156. 2. Лыхина Т.А., Юнусов Ф.А. К вопросу совершенствования статистики инвалидности в контексте конвенции о правах инвалидов и возможностях применения Международной классификации функционирования / Т.А. Лыхина, Ф.А. Юнусов // Медицинское право. — Москва. — 2010. — № 4. — С. 26-32. 3. Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья // Перевод Г.Д. Шостка, В.Ю. Ряснянский, А.В. Квашин и др. / ВОЗ, Женева. — 2001. — 342 с. 4. Свистунова Е.Г. Концептуальные понятия о медико-социальной реабилитации инвалидов в России / Е.Г. Свистунова // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. — 2003. — № 3. — С. 3-6. 5. Реабилитационная помощь населению в Российской Федерации: материалы 1-го российского конгресса, Москва, 30 окт. — 3 нояб. 2004 г. — 155 c. 6. Лаврова Д.И. Критерии оценки ограничений жизнедеятельности в учреждениях медико-социальной экспертизы: методические рекомендации для работников учреждений медикосоциальной экспертизы и реабилитации / Д.И. Лаврова, Е.С. Либман, С.Н. Пузин [и др.] // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. — 2004. — № 2. — С. 45-57. 7. Юнусов Ф.А. Организация медикосоциальной реабилитации за рубежом / Ф.А. Юнусов, Г. Гайгер, Э. Микус и соавт. — М.: Общероссийский общественный фонд «Социальное развитие России». — 2007. — 310 с. 8. Disler P.B. Rehabilitation medicine / P.B. Disler, I.D. Cameron, S.F. Wilson // Med. J. Aus. — 2002. — Vol. 177. — № 7. — P. 385-386. 9. Mikulovic J. Social and professional reintegration of the long-term unemployed disabled. Intervention on the body through adapted physical activities, conative

teaching skills and social re-energization / J. Mikulovic, G. Bui-Xuan, A. Marcellini // Int. J. Rehabil. Res. — 2002. — Vol. 25. — № 1. — P. 47-50. 10. Stucki G. Value and application of the ICF in rehabilitation medicine / G. Stucki, T. Ewert, A. Cieza // Disabil. Rehabil. — 2002. — Vol. 24. — № 17. — P. 932-938. 11. Ишутина И.С., Заболотных И.И., Кантемирова Р.К. Результаты применения международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья в рамках ограничений жизнедеятельности у больных сахарным диабетом / И.С. Ишутина, И.И. Заболотных, Р.К. Кантемирова // Учебные записки университета имени П.Ф. Лесгафта. — 2012. — № 6 (88). — С. 48-53. 12. Реабилитация больных с травматической болезнью спинного мозга / под ред. Г.Е. Ивановой, В.В. Крылова, М.Б. Цыкунова, Б.А. Поляева. — М.: Московские учебники и Картолитография. — 2010. — 640 с. 13. Голик В.А., Мороз Е.Н., Погорелова С.А. Использование международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья в экспертной неврологической практике // Международный неврологический журнал. — 2011. — № 5 (43). — С. 104-110. 14. Аухадеев Э.И. Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья, рекомендованная ВОЗ, — новый этап в развитии реабилитологии // Казанский медицинский журнал. — 2007. — Т. 88, № 1. — С. 5-9. 15. Ибраева К.Б. Оценка функционального статуса больных нейрохирургического профиля с использованием международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья: автореф. … дис. док. мед. наук. — Астана. — 2011. — 27 с.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

В.И. Шмырев, С.М. Крыжановский ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Лечение ишемического инсульта: комплексная терапия холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридина сукцинатом Шмырев Владимир Иванович / unmc@yandex.ru Ключевые слова: ишемический инсульт, этилметилгидроксипиридин, терапия, сукцинат.

V.I. Shmyrev, S.M. Kryzhanovsky Educational Scientific Medical Center of the Directorate of the Presidential Administration of the Russian Federation

Ischemic stroke treatment: complex therapy with choline alfoscerate and ethylmethylhydroxypyridine succinate Shmyrev Vladimir Ivanovich / unmc@yandex.ru Keywords: ischemic stroke, ethylmethylhydroxypyridine, therapy, succinate.

Разработка новых лекарственных препаратов и терапевтических стратегий лечения инсульта является одним из важнейших направлений современной медицины [17]. Это обусловлено высокой смертностью и инвалидизацией, которыми характеризуется инсульт. В России данная проблема особенно актуальна, где смертность от инсульта вышла на первое место в мире [1, 12, 25]. Внутривенный тромболизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rt–PA), начатый не позже 3 часов после возникновения симптомов, является единственным методом реперфузионного лечения при остром ишемическом инсульте с доказанной эффективностью. Однако узкое «терапевтическое окно» (около 3 часов) и потенциально возможные геморра-

гические осложнения ограничивают применение данного метода терапии: только около 3% пациентов с инсультом получают rt-PA. Остальные 97% не получают специфической терапии, что требует совершенствования существующих методов лечения и поиска новых. В связи с этим в настоящее время все больше внимание уделяется разработке новых препаратов с нейропротективным эффектом [18, 27]. Развитие нейропротективного направления лечения представляется крайне перспективным. Основным смыслом нейропротекции является сохранение мозговой ткани до момента восстановления кровотока самостоятельно, в результате медикаментозного воздействия или в результате коллатерального кровотока [22]. Раннее применение нейропротективной терапии позволяет значительно

уменьшить размеры инфаркта мозга, удлинить период «терапевтического окна», защитить нейроны от реперфузионного повреждения и увеличить долюблагоприятных исходов острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу [13]. До настоящего времени клинические исследования нейропротективных препаратов, влияющих на какой-либо один из установленных патологических этапов, оказались безуспешными, несмотря на обещающие результаты в разнообразных моделях инсульта [23, 24]. В связи с этим возможный успех терапии инсульта может быть достигнут при использовании мультифункциональных препаратов или комбинированной терапии, направленных на прерывание нескольких патофизиологических механизмов [27].

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Внезапное снижение регионарного кровотока ответственно за функциональный дефицит и запускает каскад патофизиологических механизмов, приводящих к повреждению ткани, в частности мембран. Несмотря на ряд сложностей, на моделях животных и у человека был установлен один из механизмов повреждения мембран клеток — окисление липидов и протеинов, ускорение этих процессов в условиях ишемии и реперфузии [29]. В ГУ «НИИ фармакологии» РАМН была разработана субстанция сукцинат 2-этил-6метил-3-оксипиридина, способная влиять на процессы окислительного стресса в условиях ишемии [4]. Производные 3-оксипиридина (3-ОП) относятся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов и в этой связи проявляют антиоксидантные и антирадикальные свойства. На основе 3-ОП разработаны и внедрены в клиническую практику ряд лекарственных препаратов, в частности Нейрокс®. Основное действие препарата реализуется через участие в свободнорадикальном окислении липидов мембран, а именно в его ингибировании, повышение активности суперокиддисмутазы и других антиоксидантных ферментов,

участиев цикле Кребса, что и обусловливает противогипоксическое действие препарата [9]. Эффективность оксиметилэтилпиридина сукцината в лечении больных с ишемическим инсультом оценивалась в ряде клинических исследований, в частности рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных (51 пациент) с ишемическим инсультом в возрасте 45-85 лет. В исследовании оценивалась динамика неврологической симптоматики по шкале NIH и функциональное восстановление, оцененное по шкале Бартеля. Результатом исследования стала достоверная положительная динамика неврологических нарушений к 14-му дню лечения оксиметилэтилпиридина сукцинатом по сравнению с группой плацебо, а также достоверное функциональное восстановление к 21-му дню лечения (в случае начала терапии в первые 6 часов заболевания) [14]. Уменьшение неврологического дефицита на фоне применения оксиметилэтилпиридина сукцината в стандартной терапии позволило достичь фармакоэкономического эффекта, заключающегося в сокращении сроков госпитализации и повышении качества жизни больного [15].

Еще одним перспективным направлением нейропротекции является воздействие на холиновый обмен в ЦНС как за счет препаратов-донаторов (при поступлении которых увеличивается содержание холина), так и препаратов, обладающих антихолинэстеразным действием [7, 21]. При проведении МР спектроскопии в остром периоде инсульта в отличие от хронической ишемии головного мозга выявлено изменение концентрации холина и креатинина. Если при хронической недостаточности мозгового кровообращения изменения концентрации вышеуказанных биологических активных веществ не столь выражены, то в остром периоде инсульта у пациентов достоверно снижаются их концентрации. Восстановление уровня холина происходит ко второй неделе, в то время как сниженный уровень креатинина сохраняется на протяжении 3 месяцев от момента развития инсульта [26, 28, 30]. Препараты, содержащие глицерилфосфорилхолин, восполняют уровень холина в нейронах. Глицерилфосфорилхолин содержит 40% холина и трансформируется в организме в активный метаболит фосфорил-холин, прони-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

кающий через гематоэнцефалический барьер и активирующий биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Ранее проводились пилотные исследования в остром периоде ишемического инсульта, которые показали положительное влияние больших доз (внутривенное введение в течение 5 дней в дозе 3-4 г в сутки) на клиническую динамику симптомов поражения ЦНС, преимущественно улучшая психическую деятельность пациента, память и речевые функции [2, 10]. В частности было показано, что применение Церетона® в дозе 3000 мг в сутки на протяжении первых 6 дней от момента поступления в стационар и по 1000 мг в течение последующих 10 дней у больных с ишемическим инсультом приводит к положительной динамике в восстановлении очаговой неврологической симптоматики и когнитивных нарушений после инсульта. У пациентов, получавших холин альфосцерат, отмечена меньшая степень выраженности нарушения жизнедеятельности через 3 месяца наблюдения. Показана хорошая переносимость препарата [16]. Эффективность комбинации холина альфосцерата и оксиметилэтилпиридина сукцината оценивалась в сравнительном исследовании у больных в остром периоде тяжелого ишемического инсульта. В основную группу вошли 59 больных, которые получали комбинацию вышеуказанных препаратов на фоне базовой терапии; контроль-

ную группу составляли 53 больных, проходивших лечение только базовой терапией. На 10-й день лечения смертность в основной и контрольной группах составила 27 и 42% соответственно, а частота благоприятных исходов — 73 и 58%. Был отмечен хороший профиль переносимости комбинированной терапии, которая не вызывала значимых побочных реакций [11]. Вышеперечисленные данные определили следующую цель нашего клинического наблюдения: оценить терапевтический эффект у пациентов с ишемическим инсультом комбинированной терапии холина альфосцерата и сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (препарат Нейрокс, производство компании Сотекс, Россия) при следующем режиме дозирования: Церетон® — 1000 мг в сутки в течение 14 дней при внутривенном, болюсном введении; Нейрокс — 250 мг/5,0 мл при внутривенном капельном введении на 250 мл физраствора. Препараты вводились в утренние часы, последовательно — Нейрокс — 250 мг/5,0 мл внутривенно капельно на 250 мл физраствора, далее Церетон® 1000 мг болюсно медленно, терапия проводилась 14 дней. Методы исследования Открытое активно-контролируемое исследование по определению клинической эффективности и безопасности комплексной терапии холином альфосцератом иэтилметилгидроксипиридина сукцинатом по сравнению с базовой те-

рапией в качестве дополнения к стандартной терапии пациентов с ишемическим инсультом в остром периоде. Режим дозирования: холин альфосцерат (Церетон®) вводился внутривенно, струйно (медленно) в дозе 1000 мг в сутки; оксиметилэтилпиридинсукцинат (Нейрокс) — 250 мг в сутки. Длительность лечения — 14 дней. Период наблюдения — 30 дней. Основные критерии включения: • пациенты с впервые диагностированным ишемическим инсультом; • пациенты с повторным нарушением мозгового кровообращения, в случае документально подтвержденного первого инсульта и развившегося в ином сосудистом бассейне, отличного от первого; • возраст пациентов должен быть не менее 60 и не старше 85 лет; • внезапное проявление очаговых симптомов, свойственных поражению как бассейна кровоснабжения сонных артерий, так и вертебральнобазилярной артерии, возникшее до суток и длительностью более 24 часов; • показатель по шкале NIHSS более 5 баллов; • показатель по шкале Рэнкина, равный 0 или не более 1 балла на момент развития ОНМК; • отсутствие заболеваний, на счет которых может быть отнесено клиническое ухудшение состояния больного и появление неврологической симптоматики.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Критерии исключения: • непереносимость к компонентам препарата и состояния, при которых применение препарата противопоказано, что определялось инструкцией к препарату; • уровень нарушения сознания по шкале Глазго менее 7 баллов; • длительность неврологических симптомов менее 24 часов; • использование препаратов, аналогичных по действию на догоспитальном этапе оказания помощи; • отказ от согласия (пациент в любое время может прекратить свое участие в клиническом наблюдении по любой причине); • наличие сопутствующих тяжелых или нестабильных соматических заболеваний на момент рандомизации (сепсис, почечная, печеночная, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации), которые могут повлиять на досрочное прекращение участия в исследовании; • наличие клинически значимых других неврологических или психических нарушений (в частности деменция); • наличие возможного риска прерывания исследования по разным причинам до окончания наблюдения, по мнению врача. Диагноз и генез ишемического инсульта устанавливался на анализе анамнестических данных, соматического и неврологического, а также инструментального и лабораторного обследований. Подтип инсульта определялся с помощью критериев TOAST [19]. Неврологический статус оценивался с помощью шкалы National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) неврологами, прошедшими сертификацию при поступлении, на 1-й, 6-й, 10-й, 14-й, 21-й и 30-й день лечения. Для оценки степени нарушения сознания при поступлении использовалась шкала комы Глазго. Для оценки повседневной жизненной активности использовалась шкала Бартель, которая оценивалась до поступления (данные были собраны ретроспективно), а также в течение периода наблюдения на 6-й 14-й, 21-й и 30-й день лечения. Для создания сопоставимых и однородных по исходным данным исследуемых групп отбор в исследование и распределение по группам проводились методом послойной рандомизации. Основными факторами разделения на слои стали: нарушение сознания, балл по шкале NIHSS, равный 9 для больных, поступающих в сознании. Распределение больных в каждом слое происходило с помощью блочной рандомизации. Базовая/стандартная терапия основывалась на национальных стандартах РФ (Протокол ведения больных «Инсульт») и стандартах медицинской помощи больным с инсультом 2007 г. Во время наблюдения запрещено применять препараты, механизмы действия которых сходны с исследуемыми препаратами. У всех пациентов или их родственников получено согласие на участие в клиническом наблюдении и использовании закодированных персональных данных при обработке результатов на-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

блюдения. Для оценки клинического результата были сформулированы критерии эффективности: пропорции пациентов, категоризированных как «с клиническим улучшением» на 30-й день. Статус ответа интерпретировался следующим образом: пропорция пациентов с баллами по шкале NIHSS, равными 0-2, или регрессом суммы баллов более чем 35%; пропорция пациентов с баллами по шкале Bartel, равными 85-100, или регрессом суммы баллов более чем на 30% по сравнению со шкалой, оцененной ретроспективно со слов родственников или больного на момент поступления. Для статистического анализа подсчитывались средние значения и стандартное отклонение. Сравнение проводилось с использованием параметрического t–критерия Стьюдента, Хи квадрат для анализа таблицы сопряженности, непараметрического U-критерия Манна – Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05. Обработка данных проводилась с помощью программных пакетов статистического анализа Биостат и STATISTICA 6.0. Результаты Характеристика больных В исследование было включено 49 пациентов, в том числе 16 — с нарушением сознания. Завершили участие в исследовании 44 пациента, 5 пациентов были исключены в связи с диагностированием в процессе лечения сопутствующего онкологического процесса и отказом от участия в исследовании. Пациенты были разделены на две группы: основную составили 24 пациента, контрольную — 20. В исследование были включены пациенты с повторным инсультом: в основной — 5 пациентов, в контрольной — 3. Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести течения заболевания. Для больных было свойственно наличие гипертонической болезни, нарушения ритма сердца и обмена глюкозы. Большую долю составили больные с атеротромботическим генезом инсульта и микроангиопатией. Достоверных различий в основных характеристиках больных в обеих группах выявлено не было (табл. 1).

Оценка результатов лечения Полученные результаты позволяют охарактеризовать состояние больных при поступлении как среднетяжелое. На фоне терапии отмечалась положительная динамика в восстановлении сознания, регресса очаговых неврологических симптомов как в исследуемой, так и в контрольной группах. Динамика состояния больных на протяжении исследования отражена в таблице 2. Отмечена достоверно быстрая нормализация уровня сознания к 96 часам от момента поступления в стационар. Анализ динамики регресса неврологической симптоматики, оцененной по шкале NIHSS, показал положительную тенденцию к восстановлению в основной группе к концу наблюдения (на 30-й день). Достоверные различия были получены при оценке ответа на комбинированную терапию с учетом пропорций пациентов, у которых к моменту наблюдения балл регрессировал более чем на 35% (рис. 1). С целью выявления факторов, влияющих на положительную динамику неврологической симптоматики, в основной группе был проведен сравнительный анализ в подгруппах в зависимости от тяжести неврологического дефицита и генеза ишемического инсульта. Было выявлено, что наиболее отчетливая, достоверно положительная динамика наблюдалась у пациентов, переносящих ишемический инсульт в результате атеротромбоза и микроангиопатии. Графические результаты динамики неврологической симптоматики в данных подгруппах представлены на рисунках 2 и 3. Анализ данных в зависимости от тяжести неврологического дефицита показал достоверную динамику у пациентов с легкой и средней степенью тяжести заболевания. В основу критерия степени тяжести инсульта была положена тяжесть неврологического дефицита (итоговая сумма баллов по шкале NIHSS: до 6-9 баллов — легкий и средней степени неврологический дефицит, более 9 — тяжелый). Результаты показаны на графиках рисунка 4. Согласно шкале Бартеля оценка уровня повседневной активности показала положительную тенденцию,

которая практически достигла достоверности (р=0,054) в группе пациентов, леченных комбинированной терапией (рис. 1). Обсуждение полученных результатов Основным посылом к проведению данного клинического наблюдения стали результаты ранее выполненных клинических исследований холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината для лечения больных ишемическим инсультом. В этих исследованиях было показано положительное влияние холина альфосцерата на динамику общеклинической и неврологической симптоматики. В частности выявлялся «пробуждающий» эффект препарата, а также более быстрое восстановление двигательной и речевой активности на фоне улучшения психической деятельности у пациентов, перенесших ишемический инсульт [2, 3, 10, 16]. Показано достоверно эффективное влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на функциональное восстановление к 21-му дню лечения, в случае начала терапии в первые 6 часов заболевания [14]. Сочетанное применение двух препаратов позволяло снизить смертность к 10-му дню лечения у больных с тяжелым ишемическим инсультом. При этом в большинстве случаев отмечены хороший профиль переносимости и безопасность данных препаратов [11]. Все эти исследования позволяют предположить возможное наличие клинического эффекта синергии при лечении комбинацией данных препаратов. В связи с этим основной целью нашего клинического наблюдения стал анализ клинического ответа пациентов с ишемическим инсультом в результате назначения комбинации препаратов, а также выявление особенностей клинико-неврологической динамики в зависимости от генеза инсульта. При этом исследование изначально было лимитированным, прежде всего в дозах и сроках наблюдения. Анализ различных данных указывает на положительный эффект больших доз холина альфосцерата и оксиметилэтилпиридина сукцината, чем это реко-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

мендуется производителем препаратов [5, 6]. Однако мы выбрали именно те дозы, которые рекомендованы производителем, так как в большинстве лечебных учреждений придерживаются схем дозирования, указанных в инструкции по применению лекарственного средства, нежели следуют данным литературы. В связи с тем, что основное лечение ишемического инсульта проходит в палатах с интенсивным наблюдением и целью исследования является оценка клинического эффекта в краткосрочном периоде, время исследования было ограничено тридцатью днями, то есть тем сроком, когда закончен острый период инсульта и большинство больных выписывается из неврологических отделений больницы. Поэтому в данном клиническом исследовании не оценивались отдаленные результаты эффектности комбинированной терапии. В исследование преимущественно включены пациенты с легким и среднетяжелым течением инсульта, поскольку изначально в него не включались пациенты, которые, по мнению врача, заведомо не могли бы быть оценены в конце наблюдения по разным причинам (наиболее частая причина — высокий риск возможной смерти). Анализ динамики общемозговой симптоматики, оцененной по шкале Глазго, показал достоверно более быструю динамку восстановления уровня сознания у пациентов основной группы к 96-му часу наблюдения. Раннее было показано влияние холина альфосцерата на достоверно более быстрое восстановление уровня сознания, который описан как «эффект пробуждения», однако в данных исследованиях использовались более высокие дозы препарата (до 3000-4000 мг в сутки) в течение первых суток [2, 3, 10, 16]. В нашем исследовании, учитывая низкие дозы препарата, возможным объяснением является комбинированный эффект двух препаратов, который дает эффект синергии. А именно — способность холина альфосцерата увеличивать мозговой кровоток, что потенцирует/ усиливает действие препаратов, используемых для терапевтической реперфузии (особенно в случаях введения препарата в рамках «терапевтического

окна»). А также противогипоксическое действие этилметилгидроксипиридина сукцината, механизм которого опосредуется через специфическое влияние данной субстанции на энергетический обмен, с участием в цикле Кребса [9]. Выявлено, что у пациентов, входивших в основную группу, отмечается более быстрый регресс очаговой симптоматики по шкале NIHSS и меньший неврологический дефект в конце наблюдения, независимо от генеза инсульта. С учетом принятых в начале исследования критериев ответа клинической эффективности можно сделать вывод о достоверном влиянии комбинированной терапии на восстановление неврологической симптоматики к 30-му дню наблюдения. Анализ в зависимости от генеза и тяжести инсульта показал, что этот результат в большей степени зависел от достоверно положительной динамики неврологических симптомов у больных основной группы с инсультом по причине атеросклероза крупных артерий и микроангиопатии. Этот же фактор оказывал влияние на полученный достоверно выраженный клинический эффект у больных с легкой и средней степенью инсульта в основной группе. Полученные результаты могут быть объяснены преимущественным влиянием холина альфосцерата, одним из механизмов терапевтического эффекта которого является донация холина, необходимого для образования медиатора ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов [8]. Немаловажным является и тот факт, что в развитии когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста важную роль играет холинергический дефицит [20]. Пролонгированный курс (до 14-го дня) внутривенного ведения холина альфосцерата позволил отчасти компенсировать возникший дефицит холина в ЦНС и улучшить общий мнестикоинтеллектуальный фон больных в исследуемой группе, тем самым повысив функциональный резерв. Клинически это стало значимым у больных с легким и среднетяжелым неврологическим дефицитом, нежели у пациентов с тяжелым инсультом, который в основном был характерен для пациентов с кар-

диоэмболией и неуточненным генезом инсульта. Последнее подтверждается и более высокой оценкой повседневной жизненной активности по шкале Бартеля у пациентов основной группы. Положительная динамика к концу лечения обусловлена лучшей адаптацией пациентов в реабилитационных или домашних условиях в результате изначально меньшего неврологического дефекта по окончании острого периода. Однако, учитывая критерии клинического улучшения, к 30-му дню наблюдения не было достигнуто достоверного результата в улучшении повседневной активности по шкале Бартеля. В более ранних исследованиях было выявлено достоверное влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на восстановление повседневной активности при условии начала терапии в течение первых 6 часов. В нашем исследовании терапия начиналась около 6,5 часа от начала появления первых симптомов, что, возможно, оказало влияние на полученный результат при ограниченном сроке наблюдения. В нашем наблюдении не было зарегистрировано нежелательных явлений и аллергических реакций, напрямую связанных с используемыми препаратами или режимом дозирования. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о клинической эффективности, хорошей переносимости комбинированной терапии холином альфосцератом (Церетон®) в дозе 1000 мг и этилметилгидроксипиридина сукцината (Нейрокс) в дозе 250 мг в течение 14 дней у пациентов с легким и среднетяжелым ишемическим инсультом в течение 30 дней. Показано достоверное влияние комбинированной терапии на степень восстановления неврологической симптоматики в группе больных, получавших комбинированную терапию к 30-му дню наблюдения. Выявлено, что достоверно положительная динамка регресса неврологического дефицита отмечалась у пациентов, переносящих лакунарный и инсульт по типу атеросклероза крупных артерий. В меньшей степени комбинированная терапия оказала влияние на восстановление повседневной активности к 30-му

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

дню наблюдения, не достигнув степени достоверности, однако выявленная положительная тенденция позволяет прогнозировать получение лучших результатов на фоне мероприятий в раннем реабилитационном периоде. Необходимы дополнительные исследования клинической эффективности и влияния комбинированной терапии, возможно, в более высоких дозах, на отдаленные результаты, в частности у пациентов с тяжелым инсультом, в восстановлении повседневной активности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Киликовский В.В., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Проблема инсульта в Российской Федерации. Качество жизни // Медицина. — 2006. — № 2 (13). — С. 10. 2. Вознюк И.А., Одинак М.М., Кузнецов А.Н. Применение глиатилина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения // В кн.: Сосудистая патология нервной системы. — СПб, 1998. — С. 167-172. 3. Одинак М.М, Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход. — СПб: ВмедА, 2002. — 77 с. 4. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихологические эффекты и механизм действия // Фарматека. — 2009. — № 6. 5. Инструкции по применению препарата Церетон® Регистрационный номер: ЛС-002652 от 29.12.2006. 6. Инструкции по применению препарата Нейрокс® Регистрационный номер: ЛСР-007439/09. 7. Катунина Е.А. Применение ипидакрина в восстановительном периоде ишемического инсульта // РМЖ. — 2008. — Т. 16, № 12 (322). — С. 1633. 8. Клиническая фармакология по Гудману и Гильману // под общей редакцией А.Г. Гильмана / пер. с англ. — М.: Практика, 2006. — 1355 с. 9. Новиков В.Е., Ковалева Л.А., Лосенкова С.О., Климкина Е.И. Фарма-

кология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина. 10. Серегин В.И. Применение Глиатилина и Мексидола в интенсивной терапии тяжелого острого ишемического инсульта // Фарматека. Номер к конгрессу «Человек и Лекарство». — 2006. — № 5 (120). 11. Скворцова В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта // Болезни нервной системы. — 2004. — № 4. — С. 34. 12. Скворцова В.И., Ефремова Н.М., Шамалова Н.А. Соколова К.В., Бодыхов М.К. Церебральная ишемия и нейропротекция. Качество жизни // Медицина. — 2006. — № 2 (13). — С. 37. 13. Cкворцова В.И., Стаховская Л.В., Нарциссов Я.P. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — Инсульт, №18, 206. 14. Умаров С.З. Фармакоэкономический анализ методов лекарственной терапии нарушений мозгового кровообращения // Фарматека. Номер к конгрессу «Человек и Лекарство». — 2006. — № 5. 15. Шмырев В.И., Крыжановский С.М. Опыт применения отечественного препарата «Церетон» у больных в остром периоде ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. — 2008. — Т. 108, № 12. — С. 53-56. 16. Яхно Н.Н., Виленский Б.С. Инсульт как медико-социальная проблема // РМЖ «Неврология. Психиатрия». — 2005. — Т. 13, № 12. 17. Adams H.P., Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — e478–e534. 18. Adams H/Jr., Bendixen B.H., Kappelle L.J. et all. Classification of Subtype of Acute Ischemic Stroke Definitions for Use in a Multicenter Clinical Trial // Stroke 1993. — Vol. 24. — Р. 35-41. 19. Bowler J.V. Vascular Cognitive Impairment // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — Р. 386-388. 20. Davalos A., Castillo J., Alvarez– Sabin J. et al. Oral Citicoline in Acute

Ischemic Stroke. An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — Р. 28502857. 21. Goldstein L.B. Acute Ischemic Stroke Treatment in 2007 // Circulation. — 2007. — Vol. 116. — Р. 1504-1514. 22. O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A., Horky L.L., Worp B.H., Howells D.W. 1026 experimental treatments in acute stroke // Ann Neural. — 2006. — Vol. 59. — Р. 467-77. 23. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Starkman S., Saver J.L. Potential role of neuroprotective agents in the treatment of patients with acute ischemic stroke // Curr Treat Options Neurol. — 2003. — Vol. 5. — Р. 367-75 . 24. Rasmond W., Flegal K., Friday G. et al. Heart disease and stroke statistic-2007 Update: A report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — Р. 69-171. 25. Robertus H.C., Bisschops L.J., Kappelle L.J. et al. Hemodynamic and Metabolic Changes in Transient Ischemic Attack Patients // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — Р. 110-115. 26. Rogalewski А., Shneider A., Ringelstain E.B., Shnabitz W.F. Toward a multimodal neuroprotective treatment Of Stroke // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — Р. 1129-1136. 27. Rutgers D.R., P. van Osch M.J., Kappelle L.J. et al. Cerebral Hemodynamics and Metabolism in Patients With Symptomatic Occlusion of the Internal Carotid Artery // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — Р. 648-652. 28. Leinonen J.S., Ahonen J.-P., Lonnrot K., Jehkonen M. et al. Low Plasma Antioxidant Activity Is Associated With High Lesion Volume and Neurological Impairment in Stroke // Stroke. — 2000. — Vol. 31. — Р. 33-39. 29. Maniega S.M., Cvoro V., Armitage P.A. Choline and Creatine Are Not Reliable Denominators for Calculating Metabolite Ratios in Acute Ischemic Stroke // Stroke. — 2008. — Vol. 39:000–000.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Опубликовано: РМЖ (Русский медицинский журнал) 2011 г. № 30

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

А.Н. Комаров, Е.В. Силина ГОУ ВПО «МГТУ “МАМИ”», кафедра физического воспитания и спорта ОАО«Реабилитационный центр для инвалидов “Преодоление”» ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедра патологии человека

Нейрометаболическая терапия в клинической практике Комаров Александр Николаевич Ключевые слова: инвалидизация, инсульт, инфаркт, энергодефицит, ишемия, нейроцитопротектор, актовегин, энцефалопатия, цитиколин. Резюме: В статье обобщены результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, продемонстрировавших высокую эффективность препарата «Актовегин» при различных заболеваниях, в том числе при сахарном диабете, диабетической полиневро- и энцефалопатии, диабетической стопе, инсульте, когнитивных нарушениях различной выраженности, черепно-мозговой травме. Авторы обращают внимание на необходимость применения фармакологически эффективных препаратов, таких как Актовегин, в оптимальных дозировках.

A.N. Komarov, E.V. Silina Moscow State University of Mechanical Engineering (MAMI), Department of Physical training and sport Preodolenie Rehabilitation center I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Chair of Pathology

Neuro Metabolic Therapy in clinical practice Komarov Alexander Nikolayevich Keywords: disability, stroke, infarction, energy deficit, ischemia, neurocytoprotector, actovegin, encephalopathy, citicoline. Abstract: The results of double blinded placebo controlled researches are summarized in the article that showed high efficiency of Actovegin for different illnesses including diabetes, polyneuropathy, encephalopathy, diabetic foot, stroke, cognitive disorders of different intensity, craniocerebral trauma. The authors stress the necessity of using pharmacologically efficient drugs such as Actovegin in optimal dosages.

Важнейшей медико-социальной проблемой современного мира является увеличение смертности и инвалидизации, прежде всего от таких болезней системы кровообращения, как инсульт или инфаркт миокарда. По

данным Федеральной службы государственной статистики [1], в Российской Федерации ежегодно от болезней системы кровообращения умирают более 1 млн человек (1 151 900 чел. в 2010 г., 1 076458 чел. в 2011 г.), в том числе от

цереброваскулярных заболеваний (568 182 чел. в 2011 г.) и ишемической болезни сердца (332 804 чел. в 2011 г.). Кроме того, в последние годы регистрируется катастрофический рост заболеваемости сахарным диабетом с его осложнения-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ми в виде микро- и макроангиопатий с поражением сосудов мозга (инсульт, хроническая ишемия мозга), сердца (ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда), нижних конечностей (перемежающаяся хромота, диабетическая стопа). Другой проблемой современного общества стал рост инвалидизации вследствие не только сердечно-сосудистых катастроф, но и травматизма. Сегодня в нашей стране более 100 тыс. инвалидов трудоспособного возраста с травматическими повреждениями спинного мозга, функциональное восстановление которых затруднено ввиду наличия как анатомического дефекта, так и выраженного дефицита реабилитационных центров, оказывающих качественную специализированную медицинскую помощь. Причем ежегодно численность лиц, впервые признанных инвалидами по причине последствий травм и других внешних воздействий, увеличивается на 50 тыс. человек [1]. Прогрессирующий рост числа пациентов с различными неврологическими заболеваниями приводит к постоянно увеличивающимся расходам бюджета на лечение и реабилитацию и обусловливает необходимость в разработке и внедрении рациональных программ лекарственной терапии, эффективной адекватной нейроцитопротекции, направленной на все звенья патогенеза повреждения нервной системы, прежде всего ишемического каскада, сопряженного с глобальной проблемой организма – энергодефицитом. Арсенал популярных препаратов для коррекции ишемии и гипоксии, являющихся главными патофизиологическими факторами, повреждающими вещество головного и спинного мозга, включает десятки лекарственных средствнейроцитопротекторов и непрерывно расширяется. Единого универсального механизма действия ни у одного из этих препаратов не существует, поскольку нейроцитопротекция – это собирательное понятие, включающее коррекцию клеточной энергии, улучшение кровоснабжения, усиление функциональной активности нейронов и глиальных клеток, нормализацию медиаторного дисбаланса, нарушенного

в условиях ишемии, гипоксии, энергодефицита [2]. К сожалению, наличие широкого ассортимента препаратов, которые могут воздействовать на различные звенья патогенеза, не всегда гарантирует успех терапии. Одна из причин сложившейся ситуации заключается в том, что очень часто препараты используются неправильно (не соблюдаются показания и противопоказания к их назначению, применяются неадекватные дозировки), вследствие негативных лекарственных взаимодействий возникают нежелательные явления. Между тем повысить эффективность каждого из лекарственных препаратов с цитопротективным действием можно путем их рационального применения, то есть учитывая их фармакокинетику и фармакодинамику. Очень важным аспектом повышения эффективности является применение фармакологически эффективных препаратов в оптимальных дозировках [2, 3]. Назначение препарата в дозе, которая в 5–10 раз меньше использованной в исследованиях, служащих доказательной базой для их клинического применения, встречается в клинике очень часто. Так, например, в неврологической, терапевтической, кардиологической, хирургической и даже акушерской практике широко используются энергетические субстраты промежуточного обмена веществ, входящие в состав антиоксидантных энергокорректоров на основе янтарной кислоты (Цитофлавин, Мексидол) и препарата антигипоксического действия Актовегина. К сожалению, регулярно приходится сталкиваться с низкодозной терапией, особенно это касается препарата с полувековой историей – Актовегина. В этой связи следует подробно остановиться на данном препарате, осветив его механизм действия, а также результаты некоторых проведенных клинических исследований, подкрепив их собственными результатами лечения наиболее тяжелых пациентов с травматической болезнью спинного мозга. Препарат Актовегин зарекомендовал себя как неселективный антигипоксант, обладающий и системным, и специфическим нейропротекторным действием. Изготовление препарата из

гемодиализата крови телят указывает на его природную сущность. В состав Актовегина входят субстраты, участвующие в энергетическом обмене (аланин, пролин, орнитин и др.), нейромедиаторы и предшественники их синтеза, относящиеся преимущественно к трофотропной группе (холин, аспартат, таурин, глицин), пуриновые и пиримидиновые основания (аденозин, уридин), неорганические комплексы микроэлементов (магния, фосфора и др.), оказывающие эффект аллостерического ингибирования НМДА-рецепторов (рецепторы N-метил-D-аспартата), а также компоненты ферментных комплексов. Действие Актовегина обусловлено наличием фосфоолигосахаридов, улучшающих перенос глюкозы внутрь клетки и ее утилизацию в циклах как анаэробного, так и аэробного гликолиза с увеличением выработки аденозинтрифосфата в 19 раз [2, 4, 5]. Актовегин обладает антиоксидантным, антигипоксическим, нейропротекторным, энергокорригирующим и эндотелиопротекторным эффектами, что послужило основанием для широкого клинического применения Актовегина и его комбинаций с другими нейроцитопротекторами как в России, так и в странах СНГ, в Китае и Южной Корее. Клиническая эффективность Актовегина доказана результатами двойных слепых плацебо-контролируемых и рядом открытых исследований лечения больных различного профиля (табл.). Проведенные клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность препарата Актовегин при различных заболеваниях, в том числе при сахарном диабете, диабетической полиневро- и энцефалопатии, диабетической стопе, инсульте, когнитивных нарушениях различной выраженности, при черепно-мозговой травме. Результаты исследований объясняют эффективность комбинированной нейроцитопротекции при применении в составе комплексной стандартной терапии Актовегина и цитиколина, влияющих на различные звенья патогенеза. Следует обратить внимание на дозы, использованные в различных клинических испытаниях. Ни в одном из исследований вследствие сомнительной эффективно-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

№

Дизайн исследования, автор, год проведения

Форма, режим применения, дозирование лекарственных средств

Материалы исследования

Результаты исследования

В группе Актовегина (по сравнению 70 пациентов в возрасте с плацебо) наблюдался более достоверный 62–81 года, страдающих регресс неврологической симптоматисахарным диабетом (СД) ки.Возросла скорость распространения в течение нескольких лет возбуждения по нервам к 16-й неделе. и имеющих клинические Увеличилось максимальное расстояние, симптомы полиневропатии преодолеваемое пациентом пешком. и патологически сниженную скорость распространения Уменьшился болевой синдром к 24-й неделе лечения. Улучшилось общее самочувствие возбуждения по нервам (по шкале оценки настроения) (< 40 м/с)

Плацебоконтролируемое двойное слепое исследование Актовегина при диабетической полиневропатии, W. Jansen (1987) [6]

Плацебоконтролируемое многоцентровое исследование Актовегина у пациентов с СД и диабетической полиневропатией (26 центров России, Украины и Казахстана), D. Ziegler и соавт. (2009) [7]

Актовегин в/в инфузии (всего 120) 250 мл 1 р/сут.Актовегин таблетки 600 мг 3 р/сут в течение 140 дней

567 пациентов с СД 2 типа и полиневропатией (группа Актовегина – 281 чел., плацебо – 286 чел.)

Достоверное уменьшение клинических проявлений диабетической полиневропатии. Снижение вибрационного порога восприятия на 5% (р = 0,017) через 160 дней. Улучшение качества жизни (по результатам опросника SF-36, психическое здоровье)

Патогенетическое лечение Актовегином нейроишемического болевого синдрома нижних конечностей при сахарном диабете (открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности Актовегина и сулодексида), И.В. Гурьева и соавт. (2009) [8]

26 пациентов в возрасте Актовегин в/в инфузии 58–75 лет, страдающих СД 2000 мг 1 р/сут в течение первых двух недель. 1 и 2 типа в течение 2–23 лет и нейроишемическим боАктовегин в таблетках левым синдромом нижних 400 мг 3 р/сут (1200 мг/ конечностей (хроническая сут). Сулодексид в/в артериальная недостаточ1200 ЛЕ/сут (2 нед.), затем внутрь 500 ЛЕ 2 р/сут ность легкой и умеренной степени без язвенного пора(6 нед.) на протяжении жения стоп) последующих 1–5 недель

Достоверное увеличение времени максимальной дистанции безболевой ходьбы (Peak Walking Time, PWT) при проведении тредмил-теста и улучшение диабетической невропатии по шкале невропатического дисфункционального счета (Neuropathic Disability Score, NDS)

Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина (пилотное исследование), А.С. Аметов, И.А. Строков (2005) [9]

Медикаментозное лечение хронической ишемии нижних конечностей (плацебоконтролируемое исследование), Г.С. Кротовский и соавт. (2010) [10]

Актовегин в таблетках 1800 мг/сут (600 мг 3 р/сут) в течение 24 недель

Актовегин в/в 1000 мг в течение 1–10-го дня. Актовегин в таблетках 1800 мг/сут в 3 приема в течение последующих 6 недель

36 пациентов с СД 1 (n = 4) Снижение выраженности симптомов и 2 типа (n = 32) в возрасте диабетической полиневропатии (боль, 27–72 лет с нейроишемическими поражениями нижних жжение, парестезии, онемение) (p < 0,005). Уменьшение порога вибрационной, такконечностей и оценкой тильной, температурной, болевой чувствипо визуально-аналоговой тельности в 5 точках на ногах по сравнению шкале более 5, оценка по с первоначальным уровнем с 15 ± 5 до шкале TSS (Total Symptoms 12 ± 4 (p < 0,05). Достоверное улучшение Score – общая оценка симпоценки по визуально-аналоговой шкале томов) свыше 6, оценка по с 7 ± 2 до 4 ± 2 (p < 0,005) и улучшение плешкале невропатического дисфункционального счета че-лодыжечного индекса с 0,9 ± 3 до 0,7 ± 3 (Neuropathic Disability Score, (p < 0,005). Улучшение качества жизни по опроснику SF-36 NDS) свыше 10, плече-лодыжечный индекс ниже 0,9

Актовегин в/в инфузии 2000 мг 1 р/сут в течение 14 дней

58 пациентов (средний возраст 62 ± 7 лет) с хро83% в группе Актовегина после лечения ническим окклюзионным субъективно отмечали уменьшение жжения поражением артериального и потепление конечности, появление «легрусла нижних конечностей кости» в ногах (в группе плацебо в 71,4% вследствие облитерируюслучаев клинической динамики не было). щего атеросклероза (III– По данным дуплексного сканирования IV стадии по Фонтейну – определилось достоверное улучшение Покровскому) длительносгемодинамики конечностей. Улучшение тью 3,0 ± 0,5 лет (группа физической активности по опроснику SF-36 Актовегина – 30 чел., группа плацебо – 28 чел.)

сти не была использована доза препарата 5 мл/сут. В то же время в практической деятельности подобное формальное присутствие препарата в листах назначений является обычным явлением, что, к сожалению, не позволяет достигать

желаемого результата лечения. В специализированном реабилитационном центре европейского уровня «Преодоление», созданном в 2007 г. для инвалидов с тяжелыми ограничениями в передвижении и самообслуживании, накоплен большой опыт реализации

индивидуальных реабилитационных программ у наиболее сложных пациентов, ставших инвалидами вследствие повреждения спинного мозга и детского церебрального паралича. Взаимодействие высококвалифицированных специалистов (неврологи, реабилито-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

№

Дизайн исследования, автор, год проведения

Комплексное хирургическое лечение больных с гнойнонекротическими поражениями на фоне синдрома диабетической стопы, А.И. Аникин, В.А. Ступин (2010) [11]

Комплексная терапия синдрома диабетической стопы у больных сахарным диабетом 2 типа с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей, В.Т. Кривихин и соавт. (2011) [12] Сравнительное пилотное исследование эффективности назначения Актовегина с догоспитального этапа у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, А.В. Наумов и соавт. (2008) [13]

Применение Актовегина и цераксона для коррекции когнитивных нарушений при легкой черепно-мозговой травме (пилотное исследование), Е.А. Дроздова (2011) [14]

Форма, режим применения, дозирование лекарственных средств

Материалы исследования

Результаты исследования

Актовегин в/в инфузии 250–500 мл/сут (1000 мг) и алпростадил 60 мкг 1 р/сут в течение 10 дней

Комплексный подход к лечению больных 1348 больных (возраст с синдромом диабетической стопы способст21–90 лет) с различными вует оптимальному выбору тактики хирургипроявлениями синдроческого и консервативного лечения, определема диабетической стопы, нию возможности выполнения кожно-пластакими как нейропатическая тических операций на стопе, осуществлению (32,1%, n = 434) и нейроконтроля за течением раневого процесса, ишемическая (67,9%, определению оптимального уровня ампутаn = 916) формы, в том числе ции конечности, прогнозированию эффексо II–V стадиями гнойнотивности проводимой сосудистой терапии, некротического процесса по что в конечном итоге ведет к оправданному F.W. Wagner сохранению стопы и ее опорной функции

Актовегин в/в инфузии 1000 мг/сут

230 пациентов с синдромом диабетической стопы в послеоперационном периоде, которые получали стандартную терапию (n = 92), стандартную терапию + Актовегин (n = 138)

Хирургическое лечение с применением Актовегина позволяет стабилизировать течение раневого процесса и нормализовать сроки всех его фаз. Отмечено достоверное улучшение микроциркуляции по данным транскутанного измерения напряжения кислорода

Догоспитальный этап: Актовегин 10 мл (400 мг) в/в струйно. В стационаре: Актовегин 250 мл (1000 мг) 1 р/сут в течение 5 дней

182 больныхс острым нарушением мозгового кровообращения длительностью менее 12 ч (группа Актовегина – 93 чел., группа сравнения – 89 чел.)

Улучшение динамики восстановления витальных функций, уменьшение степени функциональных нарушений к 14-м суткам от развития острого нарушения мозгового кровообращения, сокращение длительности пребывания в стационаре и частоты соматических осложнений

74 пациентов с сотрясением головного мозга давностью 2–15 дней, из них 54 чел. получали традиционную терапию, 20 чел. – Актовегин

Комбинированная терапия приводит к более полному регрессу нейродинамических расстройств, повышению речевой активности, восстановлению ассоциативных взаимодействий в работе полушарий головного мозга. Более выраженное улучшение субъективных показателей общего самочувствия, работоспособности, снижение утомляемости. Уменьшение выраженности когнитивных нарушений при острой легкой черепно-мозговой травме. Улучшение качества жизни

15 больных с острыми язвами желудка, осложненными кровотечением

Ускорение сроков и качества заживления язв (по данным фиброэндоскопического контроля), сокращение частоты рецидивов кровотечения (у 26,4% пациентов с острыми язвами группы Актовегина и у 80% в группе антисекреторной терапии)

180 пациентов с возрастными нарушениями памяти

Достоверное улучшение памяти, концентрации внимания, некоторых параметров мышления и самочувствия у пациентов в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо. Улучшение динамики показателей ЭЭГ и ЭЭГ-картирования

Актовегин 400 мг 3 р/сут (1200 мг/сут) + Цераксон 200 мг 2 р/сут (400 мг/сут) в течение 3 месяцев

Актовегин в/в капельно 1000 мг 2 р/сут Особенности консерва(2000 мг/сут) в течение тивной терапии пациентов 1–10-х сут. Актовегин с кровоточащими язвами же10 лудка и двенадцатиперстной в таблетках 200 мг 3 р/сут (600 мг/сут) с 11-го дня кишки, А.В. Смолянинов с момента выписки и соавт. (2006) [15] (21–30 сут) Электроэнцефалографическое (ЭЭГ)картирование и психометрия пациентов с возрастными Актовегин в/в капельно нарушениями памяти после 250 мл 20%-ного р-ра в/в 11 2-недельного курса внутрив течение 15 дней венных инфузий Актовегина (двойное слепое плацебоконтролируемое исследование), B. Saletu и соавт. (1990) [16]

логи, урологи, травматологи, ортопеды, психологи, психотерапевты, терапевты, кардиологи, хирурги, врачи лечебной физкультуры и функциональной диагностики), оснащение высокотехнологичным оборудованием и современ-

ными лекарственными средствами, с грамотным рациональным их применением, основанным на научных результатах, позволяет оказывать высокоспециализированную реабилитационную помощь пациентам со спи-

нальной травмой, ДЦП и лицам, перенесшим церебральный и спинальный инсульт. В нашем центре активно применяются энергокорригирующие антиоксиданты, в том числе Актовегин, эффектив-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

№

Дизайн исследования, автор, год проведения

Форма, режим применения, дозирование лекарственных средств

Материалы исследования

Результаты исследования

Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием 12 Актовегина форте (двойное слепое плацебоконтролируемое исследование), W. Jansen и соавт. (1982) [17]

Актовегин в таблетках 400 мг 3 р/сут (1200 мг/сут) в течение 12 недель

120 больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью

Улучшение концентрации внимания, мышления, снижение повышенной утомляемости, улучшение качества жизни и социальной активности пожилых пациентов. По тесту Паули, мозаичному тесту и по всем клиническим симптомам (депрессии, чувству страха, головокружению, нарушениям сна и т.д.) с высокой степенью значимости выявлено преимущество перед плацебо

Инфузионная терапия Актовегином у пациентов с болезнью Альцгеймера или мультиинфарктной деге13 нерацией головного мозга (плацебоконтролируемое исследование), W.M. Herrmann и соавт. (1992) [18]

Актовегин (2000 мг) в/в 250 мл 20%-ный р-р или плацебо в течение 1 недели. Актовегин 500 мл (2000 мг) 3 раза в неделю, начиная со 2-й недели терапии, на протяжении 3 недель

120 пациентов с болезнью Альцгеймера или мультиинфарктной деменцией / гипертонической энцефалопатией

Уменьшение выраженности симптомов деменции и увеличение способности к самообслуживанию. Различия в группах Актовегина и плацебо были достоверными

Увеличение скорости когнитивных процессов при оценке эффективности лекарств 14 (плацебоконтролируемое исследование), W.D. Oswald и соавт. (1991) [19]

Актовегин в таблетках 400 мг 3 р/сут в течение 8 недель

128 больных энцефалопатией легкой и средней степени тяжести

Применение Актовегина в комплексной терапии неврологических расстройств 15 у больных с синдромом полиорганной недостаточности, С.А. Румянцева и соавт. (2002) [20]

Актовегин в/в капельно 800–4000 мг/сут

302 больных синдромом полиорганной недостаточности, находящихся в отделениях реанимации, 80% пациентов – с острым нарушением мозгового кровообращения (Актовегин, n = 52)

Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и Актовегином больных 16 в остром периоде ишемического инсульта (сравнительное пилотное исследование), Л.В. Стаховская и соавт. (2010) [21]

В течение 1–10-х суток от начала заболевания: 1-я группа – цитиколин 1000 мг/сут; 2-я группа – Актовегин в/в 250 мл 20%-ного р-ра; 3-я группа – комбинированная терапия цитиколином и Актовегином; 4-я группа – контроль (стандартная терапия)

104 пациента в остром периоде каротидного ишемического инсульта

Рациональная фармакокоррекция поражений мозга при острой и хронической ише17 мии (пилотное рандомизированное сравнительное исследование) В.В. Афанасьев и соавт. (2010) [22]

Цитиколин 1000 мг в/в капельно + Актовегин 1000 мг в/в капельно в течение 1–5-х суток лечения. Цитиколин 1000 мг перорально + Актовегин в таблетках 1200 мг/сут перорально на 6–40-е сутки лечения

40 больных (средний возраст 59,4 ± 10,6 лет) с острым инсультом в первые 24–48 часов от начала заболевания (цитиколин, n = 19; Актовегин + цитиколин, n = 21)

ность которых подтверждает каждый участник мультидисциплинарной бригады. Результатом реабилитационной работы с пациентами, перенесшими травмы шейного и грудного отделов спинного мозга, стало увеличение

двигательной активности больных, улучшение качества жизни и социальной адаптации. Только за первое полугодие 2012 г. 9 пациентов встали на ноги к концу стационарного периода реабилитации.

Увеличение скорости когнитивных процессов у 67% по шкале SCAG (Sandoz clinical assessment geriatric – Шкала Sandoz клинической оценки гериатрических пациентов). Улучшение параметров по шкале CGI (Clinical Global Impression – шкала общего клинического впечатления) в сравнении с плацебо (р < 0,01) Снижение летальности, большая активация сознания и скорость регресса очаговых неврологических симптомов. Более ранее начало лечения Актовегином (до 6 часов от начала заболевания) позволяет в 2 раза снизить летальность по сравнению с отсроченным началом терапии (более суток от развития острого нарушения мозгового кровообращения) Ускорение регресса неврологической симптоматики по шкале NIH (National Institutes of Health – Национальный институт здоровья США) (р < 0,005) к 10-м суткам и более значимое функциональное восстановление по модифицированной шкале Рэнкина (р = 0,0044) и индексу Бартел (р = 0,0043) к 30-м суткам заболевания в группе больных, получавших цитиколин с Актовегином, по сравнению с контрольной группой. Тенденция к более значимому уменьшению объема ишемического повреждения головного мозга в динамике на 5-е сутки при комбинированной терапии Аддитивное действие комплексной нейропротекции способствует более выраженной динамике регресса очаговой неврологической симптоматики и улучшения функционального состояния больных к 14-м суткам, что сохраняется весь период наблюдения (по шкалам NIH, Бартел)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Естественное движение населения Российской Федерации за 2011 г. / Федеральная служба государственной статистики // www.gks.ru/bgd/regl/b11_106/ Main.htm

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

2. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В. Критические состояния в клинической практике. — М.: Медицинская книга, 2011. — 752 с. 3. Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., Крензелок Э., Ерышев С.А. Побочные эффекты лекарственных веществ, возникающие при их взаимодействии. Часть 2. Правила фармакодинамики // Скорая медицинская помощь. — 2004. — № 1. — С. 8-17. 4. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиология комплексной цитопротекции при ишемии мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — № 3. — С. 6468. 5. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger. M.W. et al. Actovegin: a biological drug for more than 5 decades // Wien. Med. Wochenschr. — 2011. — Vol. 161, № 3-4. — Р. 80-88. 6. Jansen W., Beck E. Treatment of diabetic polyneuropathy. A controlled double blind study // Med. Welt. — 1987. — Vol. 38. — P. 838-841. 7. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. Treatment of symptomatic polyneuropathy with Actovegin in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32, № 8. — P. 1479-1484. 8. Гурьева И.В., Бегма И.В., Кузина И.В. и др. Патогенетическое лечение Актовегином нейроишемического болевого синдрома нижних конечностей при сахарном диабете // РМЖ. — 2009. — № 10. — С. 670-672. 9. Аметов А.С., Моргоева Ф.Э., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // РМЖ. — 2005. — № 6. — С. 302-304.

10. Кротовский Г.С., Зудин А.Н., Учкин И.Г. и др. Медикаментозное лечение хронической ишемии нижних конечностей // РМЖ. — 2010. — № 17. — С. 1046-1050. 11. Аникин А.И., Ступин В.А., Горюнов С.В. и др. Комплексное хирургическое лечение больных с гнойнонекротическими поражениями на фоне синдрома диабетической стопы // РМЖ. — 2010. — № 17. — С. 10551059. 12. Кривихин В.Т., Кривихин Д.В., Амбросимова О.С. и др. Комплексная терапия синдрома диабетической стопы у больных сахарным диабетом 2-го типа с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей // Фарматека. — 2011. — № 10. — С. 70-74. 13. Наумов А.В., Данчинова А.А., Молоков В.А., Скорикова Ю.С. Нейропротективная терапия: начало отсчета — догоспитальный этап // www.cito03. ru/jurnal/nt/nt_2008/nt-2008aa17aa.pdf 14. Дроздова Е.А. Применение Актовегина и цераксона для коррекции когнитивных нарушений при легкой черепномозговой травме // Фарматека. — 2011. — № 14. — С. 52-56. 15. Ступин В.А., Силуянов С.В., Смирнова Г.О. и др. Особенности консервативной терапии пациентов с кровоточащими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки // Фарматека. — 2011. — № 2. — С. 58-63. 16. Saletu B., Grtinberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2-week infusion with the impairment after acute and 2-week infusion with the hemoderivative Actovegin: double-blind, placebo- controlled trials

// Neuropsychobiology. — 1990-1991. — Vol. 24, № 3. — P. 135-148. 17. Jansen W., Brueckner G.W. Treatment of chronic cerebrovascular diseases with Actovegin forte // Therapiewoche. — 1982. — Vol. 41. — P. 3-12. 18. Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky W.J., Kuntz G. Infusionsthera- pie mit Actovegin bei Patienten mit ptimar degenerativer Demenz vom Alzheimer Typ und Multiinfarkt-Demenz // Z. Geriatrie. — 1992. — Vol. 5. — P. 46-55. 19. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Increase of fluid cognitive components as an aspect in evaluation drug efficacy. A double-controlled study with Actovegin // Zeitschrift Gerontopsychol. Psichiatr. — 1991. — Vol. 4, № 4. — P. 209-220. 20. Румянцева С.А., Федин А.И. Неврологические расстройства при синдроме полиорганной недостаточности. — М.: РКИ Соверо пресс, 2002. — 252 с. 21. Стаховская Л.В., Ефремова Н.М., Шамалов Н.А. и др. Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и Актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010. — № 9. — С. 13-17. 22. Афанасьев В.В., Румянцева С.А., Кузьмина Ю.В., Силина Е.В. Рациональная фармакокоррекция поражений мозга при острой и хронической ишемии // Consilium medicum. — 2010. — № 9. — С. 35-38.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Опубликовано: Неврология и психиатрия. 4/2012

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Хосе Альварес-Сабин, Густаво С. Роман Автономный университет Барселоны, кафедра неврологии, нейроваскулярное отделение, госпиталь Vall d’Hebron, Барселона, Испания; Методический институт неврологии, отделение неврологии, Центр исследования болезни Альцгеймера и других видов слабоумия, Хьюстон, штат Техас, США

Цитиколин при сосудистых когнитивных нарушениях и сосудистой деменции после инсульта Хосе Альварес-Сабин / GCRoman@tmhs.org Ключевые слова: цитиколин, когнитивная функция, деменция, нейропротекция, осложнения инсульта, восстановление после инсульта, когнитивные нарушения сосудистого генеза, сосудистая деменция. Резюме. Снижение когнитивных способностей после инсульта встречается чаще, чем повторный инсульт. Инсульт удваивает риск развития деменции и является одним из главных факторов, провоцирующих развитие сосудистых когнитивных нарушений и сосудистой деменции. Согласно данным нейропатологоанатомических исследований, в большинстве случаев деменции в пожилом возрасте наблюдаются многочисленные сосудистые ишемические поражения головного мозга в сочетании с нейродегенеративными проявлениями, характерными для болезни Альцгеймера. Тем не менее несколько фармакологических исследований было посвящено лечению сосудистых когнитивных нарушений и сосудистой деменции после инсульта. Цитиколин продемонстрировал нейропротекторное действие при остром инсульте и улучшение когнитивных функций у пациентов с хронической цереброваскулярной болезнью и у некоторых пациентов с болезнью Альцгеймера. Последнее испытание продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов с впервые развившимся ишемическим инсультом показало, что цитиколин позволяет предотвратить снижение когнитивных способностей после инсульта и способствует значительному улучшению ориентации во времени, повышению внимания и исполнительской функции. В экспериментальных исследованиях цитиколин продемонстрировал нейропротекторное действие и улучшение репарации нейронов. Цитиколин, по-видимому, является безопасной и перспективной альтернативой для улучшения восстановления после инсульта, он может быть показан пациентам с сосудистыми когнитивными нарушениями, сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера с выраженной цереброваскулярной недостаточностью.

Jose Alvarez-Sabin, Gustavo C. Roman Department of Neurology, Neurovascular Unit, Universitat Autonoma de Barcelona, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spain; Department of Neurology, Alzheimer & Dementia Center, Methodist Neurological Institute, Houston, Tex., USA

Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Jose Alvarez-Sabin / GCRoman@tmhs.org Keywords: citicoline, cognition, dementia, neuroprotection, stroke complications, stroke recovery, vascular cognitive impairment, vascular dementia. Abstract: Cognitive decline after stroke is more common than stroke recurrence. Stroke doubles the risk of dementia and is a major contributor to vascular cognitive impairment and vascular dementia. Neuropathological studies in most cases of dementia in the elderly reveal a large load of vascular ischemic brain lesions mixed with a lesser contribution of neurodegenerative lesions of Alzheimer disease. Nonetheless, few pharmacological studies have addressed vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke. Citicoline has demonstrated neuroprotective effects in acute stroke and has been shown to improve cognition in patients with chronic cerebrovascular disease and in some patients with Alzheimer disease. A recent trial lasting 6 months in patients with first-ever ischemic stroke showed that citicoline prevented cognitive decline after stroke with significant improvement of temporal orientation, attention, and executive function. Experimentally, citicoline exhibits neuroprotective effects and enhances neural repair. Citicoline appears to be a safe and promising alternative to improve stroke recovery and could be indicated in patients with vascular cognitive impairment, vascular dementia, and Alzheimer disease with significant cerebrovascular disease.

Инсульт значительно повышает риск развития деменции у пожилых людей. Например, в Фрамингемском исследовании было показано, что после перенесенного инсульта риск развития деменции удваивался [1]. Снижение когнитивных способностей после инсульта встречается чаще, чем повторный инсульт. Сосудистая деменция (СД) после инсульта развивается у 30% выживших больных, заболеваемость СД увеличивается на 7% через 1 год после инсульта и на 48% через 25 лет после инсульта [2]. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) [3] включает проявления, обусловленные влиянием сосудистых поражений головного мозга на высшие психические функции. СКН отражают все влияния цереброваскулярных заболеваний на познавательную способность [4] и включают многие типы когнитивных нарушений, за исключением деменции (СКН без деменции) [5]. Пациентов с деменцией, развившейся после геморрагического, ишемического или гипоперфузионного поражения головного мозга, включают в категорию СД [6] как лиц со смешанными сосудисто-дегенеративными нарушениями. СКН без деменции встречаются в два раза чаще, чем СД [7]. Через шесть месяцев после инсульта у 44–74% пациентов развиваются когнитивные нарушения той или иной степени выраженности [8–16]. У половины пациентов с СКН

в течение 5 лет развивается деменция [11]. Последний метаанализ 16 исследований [12] показывает наличие четкой связи между перенесенным инсультом и развитием деменции. Согласно результатам большинства исследований, инсульт удваивает риск развития деменции независимо от демографических данных или наличия факторов риска развития сосудистых заболеваний. Существовавшие ранее когнитивные нарушения не являются определяющим фактором для развития СКН после инсульта [17]. Риск развития СКН с течением времени после учетного инсульта снижается, но он выше у пациентов с аллелем ε4 аполипопротеина Е, что позволяет предположить наличие связи СКН и болезни Альцгеймера. Цереброваскулярные поражения, в т. ч. «немые» лакунарные инсульты и изменения белого вещества головного мозга, часто встречаются у пожилых пациентов с деменцией. В многочисленных клиникопатологоанатомических исследованиях убедительно продемонстрировали, что у большинства пациентов с деменцией в конце жизни развивается смешанная деменция, сочетающая цереброваскулярную болезнь и болезнь Альцгеймера [13, 14]. Например, результаты нейропатологоанатомического исследования в группе лиц исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging [15] показали четкую связь между числом микроскопических

и макроскопических инфарктов головного мозга и развитием деменции в течение жизни без снижения значимости после внесения поправок на сосудистые факторы риска. Существует обратная связь между проявлениями цереброваскулярного заболевания и поражениями при болезни Альцгеймера, поскольку при наличии сосудистых поражений ниже плотность нейритических сенильных бляшек, меньше очаговых отложений амилоида-β и нейрофибриллярных клубков. Более того, при одинаковой клинической тяжести деменции у пациентов с сосудистыми поражениями выявляют меньше нарушений, характерных для болезни Альцгеймера, чем у пациентов без сосудистых поражений [16]. У пациентов с СКН без деменции после инсульта повышен риск развития СД или других деменций в течение 5 лет [11]. Учитывая решающую роль инсульта в развитии синдрома деменции у пожилых людей, адекватная первичная профилактика и применение нейропротекторов после развития инсульта будут иметь решающее значение в профилактике развития деменции [17]. Несмотря на эти факты, несколько фармакологических исследований были посвящены проблеме профилактики развития СКН, СД и смешанной сосудисто-дегенеративной деменции после инсульта. Потенциальные эффективные препараты должны оказывать

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

влияние на последствия ишемии головного мозга и стимулировать дифференцировку нервных клеток. Цитиколин Цитиколин является промежуточным элементом в синтезе фосфолипидов клеточной стенки. Действие цитиколина было тщательно изучено в клинических испытаниях при остром инсульте, показана его эффективность [18–21]. Используя диффузионновзвешенную МРТ, S. Warach и соавт [21] продемонстрировали значительное замедление роста объема поражения и объема поражения в целом с 1-ю по 12-ю неделю у пациентов с острым ишемическим инсультом, которые получали цитиколин в течение первых 24 часов от момента появления симптомов заболевания. Была обнаружена явная связь между уменьшением объема поражения и улучшением оценки по шкале NIH более чем на 7 баллов. Цитиколин, также известный как цитидина-5-дифосфат-холин, является естественным эндогенным нуклеозидом, участвующим в трех основных метаболических путях в качестве промежуточного звена [22]: (1) синтезе фосфатидилхолина (лецитина) – одного из основных фосфолипидов клеточных мембран, играющего важную роль в формировании липопротеинов (образование цитиколина является этапом, лимитирующим скорость в синтезе фосфатидилхолина в мембранах нейронов и фосфолипидов микросом); (2) цитиколин является донором холина для синтеза ацетилхолина и может ограничивать объем холина, используемый для синтеза мембран [23]; (3) при окислении холина образуется бетаин — донор метильных групп. Основные компоненты цитиколина — холин и цитидин, хорошо всасываются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер [24]. В качестве пищевой добавки холин используют в сочетании с витаминами группы В [24]; родственный препарат, холин альфосцерат, используют реже [25]. В исследованиях на животных цитиколин продемонстрировал свою биологическую активность, улучшая репарацию после ишемического повреждения нейронов и повышая

содержание ацетилхолина и дофамина [23]. У старых животных цитиколин увеличивал высвобождение дофамина, приводил к улучшению обучения и памяти [26], предотвращая развитие когнитивных нарушений в модели хронической церебральной гипоперфузии у крыс [27]. В экспериментальной модели инсульта O. Hurtado и соавт. [28] показали, что цитиколин может привести к повторному росту дендритов, коррелирующему со степенью функционального восстановления. Используя фосфорную магнитно-резонансную спектроскопию, O. Silveri и соавт. [29] показали, что у лиц пожилого возраста прием цитиколина в течение 6 недель привел к значительному увеличению содержания в лобной доле (передней части поясной извилины коры головного мозга) фосфокреатина (+17%), β-нуклеозидтрифосфатов (в основном, АТФ в головном мозге (+14%), и увеличению отношения фосфокреатина к неорганическому фосфату (+32%). Кроме того, было продемонстрировано значительное увеличение содержания фосфолипидов в мембранах клеток. Цитиколин при инсульте и когнитивных нарушениях Цитиколин является безопасным препаратом, одобренным во многих странах для лечения острого ишемического инсульта. Согласно результатам обобщенного анализа данных 1372 пациентов, участвовавших в четырех клинических испытаниях, проведенных в США, пероральное применение цитиколина в течение 24 часов от начала инсульта было эффективным [30]. Цитиколин улучшал неврологическое и функциональное восстановление [31, 32]. По сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом и оценкой по шкале NIH более 8 баллов, получавших цитиколин, чаще развивалось полное восстановление (индекс Бартел ≥95): плацебо — 21%, цитиколин — 33% (р=0,05) [19]. Было проведено несколько исследований по оценке долгосрочной безопасности и эффективности лечения цитиколином пациентов с инсультом и его эффективности в профилактике

снижения когнитивных способностей после инсульта. В ряде исследований цитиколин назначали пациентам с болезнью Альцгеймера, было показано аналогичное, но умеренное улучшение памяти и поведения [33]. Однако в плацебо-контролируемом исследовании с участием 30 пациентов с СД не обнаружили признаков улучшения когнитивных функций [34]. В Кокрейновский обзор [35] включили 14 исследований с участием пожилых лиц с разнообразными нарушениями — от нарушений памяти до умеренных сосудистых когнитивных нарушений, СД или сенильной деменции. Продолжительность исследований составляла от 20 до 30 дней: одно исследование продолжалось в течение 6 недель, четыре исследования продолжались 2–3 месяца и одно исследование длилось 12 месяцев. Использовали несколько дозировок препарата, различные критерии включения и показатели исходов. Общие результаты (884 пациента) продемонстрировали эффективность цитиколина в виде улучшения памяти и поведения, но не внимания. Было отмечено значительное улучшение когнитивных функций в целом по сравнению с группой плацебо. Эф ф ект был б оле е выражен (ОШ=8,89 при 95% ДИ от 5,19 до 15,22; р<0,001), что указывает на явное положительное влияние препарата на когнитивные функции при активном лечении [35, 36]. Авторы пришли к выводу, что влияние цитиколина на когнитивные функции отчетливо заметно на поведенческом уровне, его можно легко оценить клинически независимо от парадигмы, используемой для оценки. Цитиколин удивительно хорошо переносится, в группе плацебо зарегистрировали больше побочных эффектов, чем в группе активного лечения [35, 36]. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что эффекты цитиколина могут быть обусловлены его участием в механизмах пластичности мозга и нейрорепарации. Что касается пластичности, O. Hurtado и соавт. [28] продемонстрировали, что длительное лечение цитиколином приводит к улучшению

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Рисунок. Результаты нейропсихологического обследования 172 пациентов, получавших цитиколин в течение 6 месяцев, и лиц контрольной группы (n=175). Лица экспериментальной группы получали цитиколин в течение 24 часов от начала инсульта, продолжительность лечения составила 6 недель. Статистически значимое уменьшение выраженности когнитивных нарушений через 6 месяцев и 1 год после инсульта в сферах внимания, ориентации во времени и исполнительской функции был отмечено в группе, получавшей цитиколин

функционального восстановления после экспериментального инсульта и, что более важно, показали, что потенциальным нейрональным субстратом для улучшения функций могут быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор. Таким образом, цитиколин способен повышать нейрональную пластичность, которая может быть связана с клиническим улучшением после инсульта. Что касается возможных механизмов нейрорепарации, было показано, что нейропротекторное действие цитиколина обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 в микродомены липидных рафтов, приводящим к повышению усвоения глутамата [37]. Применение нейротрофических факторов (например, основного фактора роста фибробластов) улучшает когнитивные функции в модели ишемической энцефалопатии путем увеличения числа холинергических нейронов в СА-области гиппокампа [37]. Интересно, что некоторые виды лечения стволовыми клетками, например введение экзогенных эндотелиальных прогениторных клеток, может привести к повышению содержания многих факторов роста,

выделяемых этими клетками. Недавно T. Sobrino и соавт. [38] показали, что лечение цитиколином может привести к мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга у пациентов с инсультом, тем самым улучшая функциональное восстановление после острого ишемического инсульта. Таким образом, увеличение содержания эндотелиальных прогениторных клеток в периферической крови, индуцированное цитиколином, ассоциировано с лучшим функциональным исходом у пациентов, перенесших острый ишемический инсульт. Однако до недавнего времени отсутствовали данные об эффективности и безопасности курса лечения цитиколином продолжительностью более 6 недель у пациентов с ишемическим инсультом или о потенциальной эффективности цитиколина в отношении профилактики развития СКН после инсульта. В связи с этим J. Álvarez-Sabín и соавт. [39] провели исследование, отвечающее на эти вопросы. Его результаты позволяют предположить, что применение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его приемом в течение 6 месяцев, является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профи-

лактики развития СКН после инсульта по сравнению с плацебо. В этом исследовании также показали улучшение ориентации во времени, внимания и исполнительской функции. Кроме того, длительное применение цитиколина в течение 12 месяцев пациентами, перенесшими инсульт, продемонстрировало отличную переносимость, безопасность и дальнейшее улучшение в отношении постинсультных СКН, особенно ориентации во времени, исполнительской функции и внимания (см. рисунок). Было показано, что у пациентов с нарушением когнитивных функций после острого инсульта длительное лечение цитиколином эффективно и приводит к улучшению функционального и неврологического восстановления, способствует восстановлению когнитивных функций [39]. Лечение цитиколином безопасно и хорошо переносится. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Ivan C.S., Seshadri S., Beiser A., Au R., Kase C.S., Kelly-Hayes M., Wolf P.A. Dementia after stroke: the Framingham Study. Stroke. 2004;35:1264–1268. 2. Leys D., Hénon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol. 2005;4:752–759. 3. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B., Roman G., Sawada T., Pantoni L., Bowl-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

er J.V., Ballard C., DeCarli C., Gorelick P.B., Rockwood K., Burns A., Gauthier S., DeKosky S.T. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol. 2003;2:89–98. 4. Sachdev P. Vascular cognitive disorder. Int J Geriatr Psychiatry. 1999;14:402–403. 5. Román G.C., Sachdev P., Royall D.R., Bullock R.A., Orgogozo J.M., López-Pousa S., Arizaga R., Wallin A. Vascular cognitive disorder: a new diagnostic category updating vascular cognitive impairment and vascular dementia. J Neurol Sci. 2004;226:81–87. 6. Román G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., Cummings J.L., Masdeu J.C., García J.H., Amaducci L., Orgogozo J.M., Brun A., Hofman A., Moody D.M., O’Brien M.D., Yamaguchi T., Grafman J., Drayer B.P., Bennett A., Fisher M., Ogata J., Kokmen E., Bermejo F., Wolf P.A., Gorelick P.B., Bick K.L., Pajeau A.K., Bell M.A., DeCarli C., Culebras A., Korczyn A.D., Bogousslavsky J., Hartmann A., Scheinberg P. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDSAIREN International Workshop. Neurology. 1993;43:250–260. 7. Rockwood K. Subtypes of vascular dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1999;13(Suppl 3):S59–S65. 8. Rasquin S.M., Verhey F.R., Lousberg R., Winkens I., Lodder J. Vascular cognitive disorders: memory, mental speed and cognitive flexibility after stroke. J Neurol Sci 2002;203–204:115–119. 9. Madureira S., Guerreiro M., Ferro J.M. Dementia and cognitive impairment three months after stroke. Eur J Neurol. 2001; 8:621–627. 10. Rasquin S.M., Verhey F.R., van Oostenbrugge R.J., Lousberg R., Lodder J.

Demographic and CT scan features related to cognitive impairment in the first year after stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1562–1567. 11. Wentzel C., Rockwood K., MacKnight C., Hachinski V., Hogan D.B., Feldman H., Østbye T., Wolfson C., Gauthier S., Verreault R., McDowell I. Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairment without dementia. Neurology. 2001; 57:714–716. 12. Savva G.M., Stephan B.C., Alzheimer’s Society Vascular Dementia Systematic Review Group. Epidemiological studies of the effect of stroke on incident dementia: a systematic review. Stroke 2010;41:e41–e46. 13. Román G.C. Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly. J Neurol Sci 2002;203–204:7–10. 14. Fotuhi M., Hachinski V., Whitehouse P.J. Changing perspectives regarding late-life dementia. Nat Rev Neurol. 2009;5:649–658. 15. Dolan H., Crain B., Troncoso J., Resnick S.M., Zonderman A.B., Obrien R.J. Atherosclerosis, dementia, and Alzheimer disease in the Baltimore Longitudinal Study of Aging cohort. Ann Neurol. 2010;68:231–240. 16. Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J Am Geriatr Soc. 2002;50:1431–1438. 17. Reitz C., Bos M.J., Hofman A., Koudstaal P.J., Breteler M.M. Prestroke cognitive performance, incident stroke, and risk of dementia: the Rotterdam Study. Stroke. 2008;39:36–41. 18. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C., Gammans R.E., Sabounjian L.A. A

randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group. Neurology. 1997;49:671–678. 19. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A., Zweifler R.M., Sabounjian L.A., Gammans R.E. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1999;30:2592–2597. 20. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A., Schwiderski U.E., Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 2001;57:1595–1602. 21. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F., Pullicino P., Lefkowitz D.M., Sabounjian L., Harnett K., Schwiderski U., Gammans R. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol. 2000;48:713–722. 22. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006;28(Suppl B):1–56. 23. Ulus I.H., Wurtman R.J., Mauron C., Blusztajn J.K. Choline increases acetylcholine release and protects against the stimulation-induced decrease in phosphatide levels within membranes of rat corpus striatum. Brain Res. 1989;484:217–227. 24. Conant R., Schauss A.G. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature. Altern Med Rev. 2004;9:17–31. Полный список литературы вы можете запросить в редакции

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Опубликовано : Stroke, 2 (22), 2011.

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

В.Н. Шишкова, А.Ю. Ременник, В.М. Шкловский ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации», г. Москва

Развитие когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа до и после перенесенного ишемического инсульта Шишкова Вероника Николаевна / veronika-1306@mail.ru Ключевые слова: когнитивные нарушения, ишемический инсульт, сахарный диабет, нооджерон.

V.N. Shishkova, A.Y. Remennik, V. M. Shklovsky Speech Pathology and Neurorehabilitation Center, Moscow

Development of cognitive disorders in patients with type 2 diabetes before and after ischemic stroke Shishkova Veronica Nikolayevna / veronika-1306@mail.ru Keywords: cognitive disorders, ischemic stroke, diabetes, noojerone.

В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире; ежегодно регистрируется более 400 000 инсультов, летальность при которых в течение первого месяца заболевания достигает 35%. Среди инсультов основную часть составляют ишемические инсульты (ИИ), смертность при которых значительно меньше, чем при геморрагическом инсульте (внутримозговом кровоизлиянии). Повторный ишемический инсульт (ИИ) возникает примерно у 30% больных в период до пяти лет с момента первого инсульта, однако, его риск особенно велик в первый год после заболевания [1-3]. Кроме этого, у пациентов с инсультом в 2-3 раза повышен риск инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии или внезапной сердечной смерти [4]. Поэтому в постинсультном периоде обоснова-

но применение общетерапевтических принципов вторичной профилактики, направленной на предотвращение не только церебральных, но и кардиальных осложнений [5]. В России ежегодно регистрируется около 100 тыс. повторных инсультов. Вероятность смертельного исхода и инвалидности при повторном ишемическом инсульте выше, чем при первом. Есть также особая категория состояний, так называемый малый инсульт, или транзиторная ишемическая атака (ТИА), которые редко выявляются клинически и о чем редко сообщают врачу сами пациенты. В большинстве (90-95%) случаев ишемический инсульт вызван атеросклерозом церебральных и прецеребральных артерий, поражением мелких церебральных артерий вследствие АГ и/или сахарного диабета или кардиогенной эмболией. Относительно редкие

причины ишемического инсульта: васкулит, заболевание крови (эритремия, серповидноклеточная анемия, тромбоцитемия, лейкемия), иммунологические нарушения (антифосфолипидный синдром), венозный тромбоз, расслоение прецеребральных или церебральных артерий, прием оральных контрацептивов [6]. Структура основных причин развития ИИ представлены в таблице 1. Как видно из представленных данных в таблице, максимальным влиянием обладают всего несколько факторов — возраст, перенесенный инсульт, аритмия и сахарный диабет (СД). СД приобрел в последние десятилетия эпидемический характер распространения в популяции: к 2025 году, по данным экспертов ВОЗ, в мире предполагается увеличение числа больных с данной патологией до 380 млн человек, из которых более 90% приходится

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

на СД 2-го типа [7]. В России в 2011 году количество пациентов с СД превысило 12,5 млн, что составляет почти 10% популяции. Основной причиной летальности при СД 2-го типа являются сосудистые, в том числе и цереброваскулярные осложнения [8]. СД является одним из основных очевидных факторов риска первого и всех повторных инсультов. Особенно велика доля больных СД в случае развития ИИ [9]. Пациенты, у которых возникает деменция после первого инсульта, также чаще страдают СД. Кроме того, у пациентов с СД хуже протекает процесс восстановления когнитивных функций после инсульта. Рассматривая связь сахарного диабета с увеличением частоты возникновения постинсультной деменции, B. Censori и соавт. подчеркивают, что причиной этого может быть характерное для сахарного диабета поражение церебральных сосудов, что ухудшает восстановление после инсульта, а также обусловленный гипергликемией тканевой ацидоз, усиливающий повреждение нейронов в острую фазу [10]. Однако когнитивные нарушения могут развиваться у пациентов с СД еще до момента клинической манифестации углеводных нарушений и возникновения первого инсульта. Когнитивные нарушения у лиц с метаболическим синдромом Создание теории о метаболическом синдроме (МС) является одним из важных событий, определяющих перспективу профилактики развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом. По определению Международной федерации диабета, МС представляет собой сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии (гипертриглицеридемии, увеличения ХС ЛПН и низкого уровня ХС ЛВП), инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии (ГИ), изменений в системе гемостаза и ранних нарушений углеводного обмена — нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушенной гликемии натощак (ННГ). Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в

значительной степени ускоряет развитие СД и сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [11]. В целом ряде исследований показано, что у пациентов с МС повышен риск развития когнитивных нарушений, как преддементных, так и достигающих степени деменции. При этом влияние ИР на когнитивные функции нельзя объяснить лишь пожилым возрастом больных или другими метаболическими процессами, связанными со старением. Исследования показали, что молодые люди с НТГ хуже выполняли тесты на логическую и ассоциативную память, независимо от уровня глюкозы в крови в момент тестирования. У лиц среднего возраста с НТГ также отмечено снижение показателей, оценивающих нейродинамические и мнестические процессы, независимо от влияния других факторов, в сравнении с возрастной нормой. Аналогичное когнитивное снижение было также отмечено у лиц среднего возраста, страдающих СД 2-го типа [12]. Тем не менее с возрастом когнитивные нарушения, связанные с ИР, имеют тенденцию к нарастанию, даже в отсутствие СД, при этом преимущественно нарушается выполнение тестов на рабочую память, нейродинамические и регуляторные функции, слухоречевую память с немедленным и отсроченным воспроизведением, что в целом указывает на преобладание подкорково-лобного типа нейропсихологических нарушений. Зрительнопространственные и речевые функции остаются относительно сохранными. Отмечена связь МС с развитием депрессии, что также может вносить вклад в развитие когнитивной дисфункции и согласуется с подкорково-лобным нейропсихологическим профилем. У пациентов с умеренным когнитивным расстройством, страдающих МС, риск конверсии в деменцию повышается примерно в 2 раза [13]. Механизм развития когнитивных нарушений при метаболическом синдроме Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все основные клинические составляющие МС, прежде всего артериальная гипер-

тензия, ожирение и гипергликемия. При комбинации нескольких факторов риск развития заболевания может существенно увеличиваться. Тем не менее с помощью регрессионного анализа показано, что степень когнитивного снижения в большей степени зависит от ИР, нежели от других компонентов МС. Когнитивный дефицит, наблюдаемый у пациентов с СД 2-го типа, также может быть отнесен прежде всего на счет ИР [14]. В клинических исследованиях была показана общность механизмов развития когнитивного дефицита при СД и болезни Альцгеймера (БА), больные с СД входят в группу риска развития деменции. Известно, что в процессе старения мозга принимают участие те же патогенетические механизмы, что и при развитии диабетических осложнений, ключевым из которых является оксидативный стресс и ИР. Выявляемые при нейропсихологическом обследовании изменения у больных СД 2-го типа более стойкие, чем при СД 1-го типа. Это чаще всего средней степени выраженности нарушения вербальной памяти и процесса обработки информации, также при СД выявляются нарушения праксиса, гнозиса, речевых и пространственных функций, зрительной и слуховой памяти, а также нарушения межполушарных взаимодействий с дисфункцией правого полушария [15]. Инсулинорезистентность и риск развития болезни Альцгеймера В многочисленных исследованиях показана связь между СД 2-го типа, ожирением, артериальной гипертензией и повышением риска БА в пожилом возрасте. Показано, что риск БА у лиц с ИР повышается в 1,3 раза. Недавно опубликованные результаты Роттердамского исследования показали, что риск БА у больных с СД непосредственно связан с наличием ИР и уровнем инсулина в крови [14]. Когнитивные нарушения после инсульта Чаще всего в клинике инсульта основное влияние уделяют очаговому неврологическому дефициту, связан-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ному с физической инвалидизацией, и прежде всего параличам. Между тем когнитивные нарушения, возникающие у значительного числа пациентов после инсульта, оказывают на бытовую, социальную и профессиональную адаптацию едва ли не больший эффект, чем моторный дефект [16]. Под постинсультными когнитивными нарушениями (ПИКН) следует понимать любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом, т.е. выявляются в первые 3 месяца после инсульта (ранние ПИКН) или в более поздние сроки, но обычно не позднее года после инсульта (поздние ПИКН). Трехмесячный интервал введен в критериях сосудистой деменции NINDS-AIREN как одно из доказательств причинноследственной связи между цереброваскулярным заболеванием и деменцией [17]. Чем позднее после инсульта выявляются когнитивные нарушения, тем проблематичнее их прямая связь с инсультом. В случаях развития когнитивных нарушений спустя год и более после инсульта, как правило, следует исключать другие их причины, тем не менее, и в этих случаях инсульт можно рассматривать как один из факторов развития когнитивных нарушений, особенно при существующих сосудистых и метаболических заболеваниях у пациента, таких как СД. Основное внимание у пациентов, перенесших инсульт, уделяют таким выраженным формам когнитивного дефицита, как деменция или тяжелая афазия. Между тем гораздо чаще встречаются более легкие и умеренные формы когнитивного дефицита, раннее выявление которых (и принятие соответствующих лечебных мер) может способствовать предупреждению дальнейшего нарастания когнитивного дефицита и улучшению прогноза восстановления [18]. В целом по степени и распространенности когнитивного дефицита можно выделить три варианта когнитивных нарушений, возникающих после инсульта: фокальные (монофункциональные) когнитивные нарушения, как правило, связанные с очаговым поражением мозга и захватывающие только одну когнитивную функцию (афазия,

Таблица 1. Установленные факторы риска развития мозгового инсульта (J. Chalmersetal., 1997) Факторы риска развития инсульта

Уровень относительного риска

Возраст

Увеличивается экспоненциально

Мужчины, женщины

3:2

Артериальная гипертензия

Значительный риск 2-4

Мерцательная аритмия

Значительный риск 6-18

Сахарный диабет

2-8 раз по сравнению с контролем

Перенесенный инсульт или транзисторные ишемические атаки

1-10 раз по сравнению с контролем

Курение

2-4 раза по сравнению с контролем

Гиперлипидемия

1-2 раза по сравнению с контролем

ИБС

3 раза по сравнению с контролем

Сердечная недостаточность

5 раз по сравнению с контролем

Злоупотребление алкоголем

1-4 раза по сравнению с контролем

амнезия, апраксия, агнозия); в подобных случаях со временем возможна та или иная степень компенсации когнитивного дефицита за счет пластичности мозга и оставшихся сохранными других когнитивных функций; множественные когнитивные нарушения, не достигающие степени деменции (постинсультное умеренное когнитивное расстройство); множественные когнитивные нарушения, вызывающие нарушение социальной адаптации (независимо от имеющегося двигательного или иного очагового неврологического дефицита) и соответственно позволяющие диагностировать деменцию (постинсультная деменция). ПИКН различной степени тяжести выявляются у 4070% пациентов, перенесших инсульт, в среднем примерно у половины пациентов [19]. Распространенность деменции в первые 36 месяцев после инсульта колеблется от 5 до 32%, а спустя 12 месяцев — от 8 до 26% [20-23]. Большинство исследований показывают, что наиболее высок риск развития деменции в первые 6 месяцев после инсульта, более того, в первые 3 месяца после инсульта в некоторых исследованиях распространенность деменции оказывалась выше, чем через

год, что, по-видимому, объясняется не столько тенденцией к восстановлению, сколько высокой летальностью этой категории больных [24, 25]. С другой стороны, повышенный риск возникновения деменции у лиц, перенесших инсульт, сохраняется, по крайней мере, в течение нескольких лет после инсульта. В популяционных исследованиях доля пациентов с деменцией, среди общего числа лиц, перенесших инсульт, составляла 7%, после 3 лет — 10%, после 25 лет — 48% [23]. В клинических исследованиях доля пациентов с деменцией спустя год после инсульта варьирует от 9 до 17%, после трех лет — от 24 до 28%, спустя 5 лет — 32% [23, 26, 27]. Таким образом, в 5-летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 45 раз выше, чем в общей популяции [23]. Сахарный диабет и инсульт С 2007 по 2011 год в Центре патологии речи и нейрореабилитации (ЦПРИН) отмечается тенденция к значительному росту количества пациентов с эндокринной патологией, самыми часто встречающимися нозологиями являются предиабет (нарушенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе), ожирение

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Рисунок. Динамика заболеваемости СД 2-го типа у пациентов, перенесших ИИ и находившихся на нейрореабилитационном лечении в ЦПРИН в 2007-2011 годах ( ) * + -( /! !+ ! "! !# ! % '

тельному возрастанию риска развития острых нарушений мозгового кровообращения, но и сопровождается более тяжелым течением и худшим исходом развившегося инсульта. Так, смертность больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения и СД (как на госпитальном этапе, так и в отдаленные сроки наблюдения) в 25 раз выше, чем у пациентов с инсультом без диабета [30]. Через 5 лет после перенесенного инсульта только 20% больных остаются живыми. Кроме того, течение острых инсультов, развившихся на фоне СД, характеризуется более высоким риском развития осложнений, большей выраженностью сохраняющегося неврологического дефицита, более длительными сроками госпитализации. Показано, что риск развития постинсультной деменции у больных с диабетом в 3 раза выше, чем у людей, перенесших инсульт, но не СД [31]. Есть еще моменты, связывающие нарушения углеводного обмена и нарушения мозгового кровообращения у 40% пациентов в остром периоде инсульта отмечается гипергликемия. Повышение уровня глюкозы в крови у лиц с инсультом может развиваться вследствие различных причин. Так, повышение уровня глюкозы в крови может объясняться так называемой реактивной, транзиторной гипергликемией у лиц без диабета в ответ на выраженный стресс. Гипергликемия может быть проявлением ранее диагностированного СД либо представлять собой манифестацию диабета у лиц с ранее не выявленным заболеванием. Хотя у лиц с гипергликемией течение инсульта характеризуется значительно более высокими показателями инвалидизации и смертности, непосредственная роль в этом гипергликемии остается неясной. Так, в научной литературе рассматриваются две возможности. Гипергликемия может явиться фактором, непосредственно обусловливающим ухудшение течения инсульта и повышение смертности, либо, напротив, представлять собой параметр, лишь отражающий тяжесть течения инсульта, его тип и локализацию и не оказывающий самостоятельного влияния на течение инсульта [32]. Ответ на этот во-

! ! "! !# ! % '

и СД 2-го типа. Распространенность СД 2-го типа у пациентов ЦПРИН показа на рисунке. Из представленных данных видно, что динамика роста заболеваемости СД 2-го типа у пациентов с перенесенным ИИ растет с каждым годом, при этом существует дополнительная характеристика данного роста — это увеличение количества пациентов, которым диагноз СД был установлен именно в момент развития первого инсульта или за несколько месяцев до ИИ, возможно, это результат более быстрой прогрессии предиабетических состояний — НТГ и ННГ в СД. Средний возраст таких пациентов на момент первого ИИ менее 54 лет, 67% составляют мужчины. В популяции людей моложе 55 лет в исследовании было выявлено, что СД приводит к повышению риска развития острых нарушений церебрального кровообращения в 10 раз по сравнению с соответствующим показателем у лиц без диабета [28]. Популяционный риск инсульта, обусловленный СД (то есть число случаев инсульта, которые можно было бы предотвратить при возможности полного излечения СД), составляет 18% у мужчин и 22% у женщин [29]. С другой стороны, распространенность СД среди пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения составляет 11-43%, что существенно превышает соответствующие показатели частоты встречаемости диабета в общей популяции (4-6%). При этом СД — важный фактор риска не только первичных, но и повторных острых нарушений мозгового кровообращения [30]. У больных СД часто развивается лакунарный инсульт, то есть инфаркт головного мозга размером менее 15 мм в диаметре. Именно СД и артериальная гипертензия — основные факторы риска развития лакунарных инфарктов. Важно отметить, что подобные инфаркты мозга часто протекают клинически бессимптомно (так называемые немые инфаркты). Вместе с тем повторные лакунарные инсульты могут приводить к выраженным нарушениям когнитивных функций, вплоть до формирования деменции, риск развития которой у пациентов с СД значительно повышен. СД не только приводит к значи-

прос представляется очень важным не только с научной, но и с практической точки зрения, поскольку выяснение патогенетической роли гипергликемии в ухудшении течения острых нарушений церебрального кровообращения позволит определить необходимость и важность коррекции гипергликемии в лечении таких пациентов. Постинсультные когнитивные нарушения у больных с СД как мультифакториальное состояние Риск развития когнитивных нарушений после инсульта зависит от большого числа факторов. По данным проспективных исследований, к подобным факторам относятся: возраст, низкий уровень образования, когнитивные нарушения до инсульта, существовавшие до инсульта заболевания — артериальная гипертензия, кардиальная патология, повреждения мозга по данным нейровизуализации и СД [33-35]. Учитывая мультифакториальность ПИКН, выяснение механизма их развития в каждом конкретном случае является трудной задачей. Особые трудности связаны с тем, что причиной ПИКН может быть БА или смешанная демен-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ция. По данным D. Leys и соавт., БА или смешанная деменция обнаруживается у 19-61% (в среднем примерно в трети случаев постинсультной деменции) [23]. Взаимоотношения инсульта и БА сложны. С одной стороны, у пациентов с БА зафиксирован более высокий риск инсульта, чем в среднем по популяции, что, возможно, объясняется совпадением факторов риска инсульта и БА (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, СД) или механизмов повреждения мозга. С другой стороны, клинический опыт показывает, что инсульт может способствовать клиническому проявлению скрыто протекавшей до того БА или ухудшению уже развившихся, но остававшихся сравнительно легкими, симптомов этого заболевания, особенно у пациентов с нарушениями углеводного обмена — предиабетом и СД. Неслучайно, что при внимательном расспросе родственников, по крайней мере, у части таких больных выявляется, что те или иные признаки когнитивной дисфункции отмечались и до инсульта. По данным H. Henon и соавт. [22], предынсультные когнитивные нарушения, не достигающие уровня деменции, у многих пациентов связаны именно с дегенеративным поражением головного мозга и ассоциируются с высоким риском постинсультной деменции. По данным разных исследований, примерно у 7-16% лиц с диагнозом «постинсультная деменция» выявляется ранее (до инсульта) существовавшее слабоумие [26]. Существуют две гипотезы, объясняющие данный клинический феномен. Первая исходит из возможности суммации эффекта поражений различных звеньев церебральных систем, вызванных двумя независимо протекающими заболеваниям, как, например, атеросклероз сосудов мозга и БА на фоне СД. Соответственно, инсульт, вызывая дополнительные когнитивные расстройства, всего лишь способствует более раннему клиническому проявлению скрыто протекавшей, но остававшейся «компенсированной» БА, однако не сказывается на дальнейшем ее течении. Аналогичный «срыв компенсации» в результате инсульта возможен и у пациентов со скрыто протекающим цереброваскулярным заболеванием на

фоне СД или предиабета, приводящие к возникновению множественных «немых» инсультов или диффузному поражению белого вещества. Другая гипотеза предполагает возможность двух заболеваний взаимодействовать на патогенетическом уровне, взаимно отягощая (ускоряя) течение друг друга по механизму порочного круга. Таким образом, можно полагать, что ПИКН по своему происхождению гетерогенны. Более того, термин «постинсультная деменция», хотя и означает развитие деменции после инсульта, необязательно предполагает ее развитие вследствие инсульта [23]. По крайней мере, в части подобных случаев основной вклад в развитие деменции вносят скрыто развивающиеся нейродегенеративное заболевание (прежде всего БА) или прогрессирующая микроваскулярная патология, сопровождающаяся диффузным поражением белого вещества и множественными лакунарными инфарктами, что является типичной ситуацией при СД и ранних нарушениях углеводного обмена [36]. В подобных случаях инсульт выполняет роль «последней капли», приводящей к манифестации уже сформированного когнитивного дефицита. По данным D. Desmond [21], на долю сосудистого поражения мозга можно отнести лишь 57% случаев постинсультной деменции, тогда как на долю БА и смешанной деменции — по меньшей мере, треть. Выявление когнитивных нарушений Сам по себе факт перенесения инсульта должен быть обязательным обоснованием для оценки когнитивных функций, даже если пациент внешне производит впечатление «сохранного». Врач любой специальности может провести быструю скрининговую оценку когнитивных функций с помощью простых тестов, которые оценивают различные когнитивные функции, в т.ч. обязательно — регуляторные (тест «рисование часов», тест на свободные и направленные словесные ассоциации, серийный счет, повторение цифр в прямом и обратном порядке, тест на запоминание серии слов или изображений с оценкой как свободного воспроизве-

дения, так и узнавания). Одновременно необходимо оценить и аффективный статус пациента. Депрессия развивается примерно у трети пациентов, перенесших инсульт, нередко сопровождается когнитивным дефицитом и в этом случае является предвестником его дальнейшего прогрессирования. Также большое значение может иметь установление причин когнитивного снижения на основе клинических, нейропсихологических и диагностических визуализационных данных. Общие подходы к лечению постинсультных когнитивных нарушений Ключевое значение в профилактике постинсультных когнитивных нарушений имеет прежде всего предупреждение дальнейшего повреждения мозга, в том числе повторным инсультом. Для этого применяют комплекс мер, включающий прежде всего адекватную коррекцию сосудистых и метаболических факторов риска — артериальной гипертензии, гиперлипидемии, гипергликемии, гипергомоцистеинемии, гиперкоагуляции [37]. Главное значение в лечении постинсультных когнитивных нарушений имеет проведение нейрореабилитационных мероприятий. Нейрореабилитация — это раздел медицины, связанный с восстановлением и компенсацией нарушенных высших психических функций, в том числе и речи, у больных с очаговыми поражениями головного мозга различного генеза. Нейрореабилитация — многоуровневая, комплексная система реабилитационных мероприятий, включающих в себя также медикаментозную терапию, физиотерапию, психо- и трудотерапию, методы социальной и психологической адаптации к окружающей среде. Для улучшения когнитивных функций применяется широкий спектр ноотропных препаратов, которые можно разделить на 4 основные группы: 1) препараты, воздействующие на определенные нейротрансмиттерные системы; 2) препараты с нейротрофическим действием; 3) препараты с нейрометаболическим действием; 4) препараты с вазоактивным действием.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Существенная проблема заключается в том, что в отношении большинства препаратов, применяемых в отечественной клинической практике, отсутствуют данные плацебо-контролируемых исследований, которые бы убедительно подтверждали их эффективность. У больных с сосудистой деменцией в контролируемых исследованиях показана эффективность препаратов, относящихся к первой группе и преимущественно действующих на холинергическую систему (ингибиторы холинэстеразы), и глутаматергическую систему (ингибитор NMDAглутаматных рецепторов) — мемантин (Нооджерон). Коррекция афазии после инсульта Афазии — это нарушения речи, возникающие при локальных поражениях головного мозга, преимущественно левого полушария у правшей, и представляющие собой системные расстройства различных форм речевой деятельности — самостоятельной, диалогической и повествовательной речи, номинативной и отраженной речи, грамматической структуры речи и ее понимания, письменной речи. Местоположение и величина очага поражения, а также механизмы, лежащие в основе той или иной речевой патологии, определяют вариабельность системных речевых нарушений, т.е. форм афазии, на основе которых созданы различные классификации афазий [38]. Пациенты после перенесенного инсульта, нуждающиеся в речевой нейрореабилитации, получают основную помощь у логопедов и нейропсихологовреабилитологов. В зависимости от формы и степени выраженности афазии используются различные методы и приемы логотерапии и восстановительного обучения. Для повышения эффективности логотерапевтического воздействия на больных с нарушениями речи и других когнитивных расстройств используются фармакологические средства. Одним из наиболее изученных и перспективных в этом отношении препаратом является Нооджерон. Нооджерон, активным компонентом которого является мемантин, неконкурентный антагонист NMDA —

Н-ме тил-Д-аспартат рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Глутамат — самый важный возбуждающий нейротрансмиттер в центральной нервной системе, контролирующий 70% возбуждающих нейронов. Глутаматергическая передача отвечает за физиологические процессы формирования памяти, долгосрочное потенцирование и синаптическую пластичность. Нарушения в глутаматергической системе нейропередачи, связанные с патологически длительным притоком кальция в постсиноптические корковые и подкорковые нейроны, способствуют хроническому увеличению концентрации глутамата и приводят к потере функции и гибели нейрона. Клинически это может проявляться признаками прогрессирующей деменции. Нооджерон (мемантин), обладая быстрой рецептивной кинетикой, предотвращает патологическую активацию NMDA рецепторов, вызванную хронически высокими концентрациями глутамата, улучшает процесс передачи нервного импульса, восполняет когнитивные и функциональные дефициты, улучшает процессы памяти, способность к обучению, повышает повседневную активность. При нарушении мозгового кровообращения происходит увеличение концентрации глутамата. Нооджерон (мемантин), блокируя избыток ионнокальцевого канала, остается привязанным к рецептору даже в присутствии повышенной концентрации глутамата. Он улучшает функционирование нейронов, находящихся на периферии очага поражения, нормализует мембранный потенциал сохранившихся нейронов, улучшает и ускоряет процесс передачи нервного импульса, усиливая и расширяя синаптические связи. Этот механизм действия нооджерона (мемантина) является, по мнению авторов, основой положительного эффекта его применения — восстановления речи при афазиях. На протяжении ряда лет Центр патологии речи и нейрореабилитации (ЦПРИН) принимал участие в исследованиях, посвященных изучению влияния ряда лекарственных средств на эффективность нейрореабилита-

ции. В исследованиях использовались препараты, направленные на нейропротекцию, коррекцию метаболизма и иммунного статуса ЦНС. Последние 6 лет Центр занимается изучением эффективности неконкурентного антагониста N-метил-Dаспартата (NMDA) — мемантина, который по праву считается одним из перспективных современных фармакологических препаратов, направленных на улучшение когнитивных функций. В клинических исследованиях, проводимых в ЦПРИН, было показано, что мемантин может применяться не только при прогрессирующих нейродегенеративных заболеваниях, но и при очаговых постинсультных поражениях головного мозга, сопровождающихся афазией, которые в патогенезе своего развития также имеют дегенеративную составляющую. Анализ динамического нейрофизиологического обследования показал, что при малых и средних постинсультных очагах включение мемантина в курс нейрореабилитации в течение 1-го года после инсульта активирует резервные возможности пораженного полушария, способствует восстановлению речи. Кроме того, необходимо отметить, что мемантин для улучшения когнитивных функций у больных с очаговыми поражениями мозга может назначаться не постоянно, как при нейродегенеративных заболеваниях — БА и сосудистой деменции, а в раннем восстановительном периоде курсами по 3 месяца с перерывами 3-6 месяцев [39]. Эффективность препарата «Нооджерон» (мемантин) у данной категории больных существенно повышается при более раннем назначении препарата после инсульта в сочетании с целенаправленным нейросенсорным тренингом (логотерапией) в условиях стационара. Переносимость препарата также отмечена как хорошая, следует дополнить, что Нооджерон (мемантин) не взаимодействует с другими препаратами, которые необходимы постинсультным больным. Применение Нооджерона (мемантина) в группе больных с постинсультными когнититивными нарушениями и афазией осуществляется по следующей схеме: в течение 1-й недели тера-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

пии доза 5 мг в сутки (утром во время еды), в течение 2-й недели — в дозе 10 мг в сутки (по 5 мг утром и вечером), в течение 3-й недели — доза увеличивалась до 15 мг (10 мг — 1 таблетка — утром и 5 мг — полтаблетки вечером). На 4-й неделе доза повышается до 20 мг в сутки (10 мг утром и 10 мг вечером), поддерживающая доза также составляет 20 мг в сутки на весь период лечения. Сегодня можно сказать, что Нооджерон (мемантин) эффективен при лечении всех форм афазии (моторных, сенсорных, «теменных»), включая грубую афферентную моторную афазию, особенно эффективен при комплексном воздействии в сочетании с логотерапией. Оказывает более значительное терапевтическое влияние на такие состояния больных, как работоспособность, речевая активность, эмоционально-волевая сфера. Восстанавливает динамику самого речевого процесса: готовность и способность к самостоятельному включению в речь, усиление способности к вербальной коммуникации, наряду с восстановлением самого речевого процесса. Заключение Более чем у половины пациентов, перенесших инсульт, развиваются когнитивные нарушения, которые могут быть связаны не только с самим инсультом, но и с сопутствующим сосудистым или дегенеративным поражением мозга, особенно на фоне некомпенсированного СД. В связи с уменьшением смертности после инсульта, увеличением доли больных с СД 2-го типа или имеющих предиабет, а также пожилых лиц в общей популяции, можно ожидать увеличения распространенности постинсультных когнитивных нарушений, в т.ч. и постинсультной деменции, что придает данной проблеме особую актуальность. Нейропсихологические нарушения замедляют процесс функционального восстановления после инсульта и могут служить неблагоприятным прогностическим признаком. Раннее распознавание и адекватная коррекция нейропсихологических нарушений с помощью препаратов, усиливающих когнитивные функции, таких как Но-

оджерон (мемантин) может замедлить прогрессирование когнитивных нарушений, повысить эффективность процесса нейрореабилитации и ускорить процесс восстановления речи. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге / В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей» // под ред. Н.Н. Яхно. — М.: Медицина, 2005. — Т. 1. 2. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика // под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. — М.: МЕДпресс– информ, 2008. 3. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. — М.: Бином; СПб: Диалект, 2005. 4. Dhamoon M.S., Tai W., BodenAlbala B. et al. Risk of myocardial infarction or vascular death after first ischemic stroke // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — Р. 1752-8. 5. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. AHA/ASA Guideline // Stroke. — 2011. — Vol. 42. — Р. 227-76. 6. Болезни нервной системы. Руководство для врачей // под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. — М.: Медицина, 2004. — Т. 1. — С. 231-302. 7. Rydén L. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Eur // Heart J. — 2007. — Vol. 28. — Р. 88-136. 8. Bloomgarden Z.T. Cardiovascular disease in diabetes // Diabetes Care. — 2008. — Vol. 31. — Р. 1260-6. 9. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. AHA/ASA Guideline // Stroke. — 2011. — Vol. 42. — Р. 227-76. 10. Censori B. et al. Dementiaafter first stroke // Stroke. — 1996. — Vol. 27. — Р. 1205-10. 11. Ford E. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the diabetes federation among adults in the U.S. Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — Р. 2745-9.

12. Awad N., Gagnon M., Messier C. The relationship between impaired glucose tolerance, type 2 diabetes, and cognitive function // JClinExpNeuropsychol. — 2004. — Vol. 26. — Р. 1044-80. 13. Craft S. The Role of Metabolic Disorders in Alzheimer Disease and Vascular Dementia // Arch Neurol. — 2009. — Vol. 66. — Р. 300-5. 14. Schrijvers E., Witteman J., Sijbrands E. et al. Insulin metabolism and the risk of Alzheimer disease. The Rotterdam Study // Neurology. — 2010. — Vol. 75. — Р. 1982-7. 15. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E., Brayne C., Scheltens P. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review // LancetNeurol. — 2006. — Vol. 5, № 1. — Р. 64-74. 16. Tatemichi T.K., Desmond D.W., Mayeux R. et al. Dementia after stroke: baseline frequency, risks, and clinical features in a hospitalized cohort // Neurology. — 1992. — Vol. 42. — Р. 1185-93. 17. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop // Neurology. — 1993. — Vol. 43. — Р. 250-60. 18. Sachdev P.S., Brodaty Н., Valenzuela M.J. et al. The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment in stroke and TIA patients // Neurology. — 2004. — Vol. 62. — Р. 912-9. 19. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment. // T. Erkinjuntti, S. Gauthier, eds. Vascular cognitive impairment // MartinDunitz. — 2002. — Р. 9-26. 20. Censori B., Mariara O., Agostinis C. et al. Dementia after first stroke // Stroke. — 1996. — Vol. 27. — Р. 1205-10. 21. Desmond D.W., Moroney J.T., Paik M.C. et al. Frequency and clinical determinants of dementia after ischemic stroke // Neurology. — 2000. — Vol. 56. — Р. 1124-31. 22. Henon H., Durieu I., Guerouaou D. et al. Poststroke dementia: incidence and relationship to prestroke cognitive decline // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — Р. 121622.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Полный список литературы вы можете запросить в редакции

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

М.Р. Нодель ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Возможности коррекции нервно-психических нарушений болезни Паркинсона с помощью дофаминергической терапии Нодель Марина Романовна / nodell_m@yahoo.com Ключевые слова: БП, депрессия, утомляемость, инсомния, разагилин. Резюме: Болезнь Паркинсона (БП) — мультисистемное нейродегенеративное заболевание с широким спектром не только двигательных, но и нервно-психических нарушений (НПН). Эффективность противопаркинсонической терапии в коррекции НПН нуждается в уточнении. Цель исследования: оценка влияния терапии ингибитором МАО-B разагилином на НПН у пациентов на развернутых стадиях БП. 20 пациентам (длительность БП — 10.2±5.08 года, стадия — 2.4±0.5) с феноменом «изнашивания дозы» дополнительно к противопаркинсоническим препаратам назначался разагилин 1 мг/сут. Для оценки эффективности терапии через 6 и 24 недели терапии применялись: унифицированная шкала оценки БП, шкала оценки двигательных флюктуаций, опросник депрессии Бека, шкала оценки тяжести утомляемости при БП, шкала оценки сна при БП, шкала сонливости Эпворта, опросник качества жизни при БП PDQ-39. Результаты: уменьшение тяжести ночной, утренней гипокинезии, дневных периодов «выключения»; депрессии, инсомнии, повышенной утомляемости; улучшение показателей качества жизни. Положительный эффект терапии был в целом стабильным в течение последующих шести месяцев наблюдения.

M.R. Nodel I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Possibilities of correction of neuropsychological disturbances of Parkinson’s disease with dopaminergic therapy Nodel Marina Romanovna / nodell_m@yahoo.com Keywords: PD, depression, fatigability, insomnia, razagiline. Abstract: Parkinson’s disease (PD) is a multisystem degenerative disease with wide variety of both movement and neuropsychiatric disturbances. Efficiency of antiparkinsonian therapies in correction of neuropsychiatric disturbances needs to be examined thoroughly. Research objective: assessment of effect of therapy with MAO-B inhibitor razagiline on neuropsychiatric disturbances in patients with advanced stages of PD. Twenty patients (duration of PD — 10.2±5.08 years, stage — 2.4±0.5) with “End-of-dose” wearing-off phenomenon were prescribed razagiline 1 mg/day in addition to antiparkinsonian drugs. For assessment of therapy efficiency in 6 and 24 weeks after therapy the following methods were used: the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), motor fluctuations rating scale, Beck depression inventory, fatigue severity scale, the Parkinson’s disease sleep scale, the Epworth sleepiness scale, the Parkinson’s disease quality of life questionnaire PDQ-39. Results: decrease of severity of night and morning hypokinesia, daytime sleepiness, depression, insomnia, fatigability; improvement of quality of life. Positive effect of the therapy remained stable within 6 consecutive months of observation.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Ядро клинической картины болезни Паркинсона (БП) формируют двигательные симптомы — брадикинезия, ригидность, тремор, обусловленные дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции. Наряду с этим мультисистемность патологического процесса при БП с поражением не только дофаминергической, но и других медиаторных систем, обуславливает широкий спектр недвигательных проявлений заболевания (нервно-психических, сенсорных, вегетативных симптомов). Клиническое разнообразие, а также высокая степень влияния на качество жизни пациентов, выделяют нервнопсихические нарушения (НПН) среди спектра всех недвигательных симптомов БП [2, 7-8, 10, 34, 36]. Под НПН понимают симптомы или синдромы со стороны психической сферы, имеющие в основе нейрохимические и/или другие нейрофункциональные изменения в структурах головного мозга вследствие неврологического заболевания. К таким расстройствам у пациентов с БП можно отнести эмоционально-аффективные, когнитивные, поведенческие, психотические расстройства, нарушения сна и бодрствования [1-2,7]. Частота большинства НПН превышает встречаемость этих расстройств в соответствующей возрастной популяции, что исключает ведущую роль возрастных изменений в их развитии. Патогенез НПН является мультифакториальным. Наряду с первичными факторами, к которым в первую очередь следует отнести патологический нейродегенеративный процесс, появлению ряда НПН способствуют двигательные, другие недвигательные симптомы БП, психологические, ятрогенные факторы [2, 8]. Весьма частыми и клинически значимыми НПН при БП являются депрессия, утомляемость, инсомния и гиперсомния. Согласно ряду популяционных исследований, наличие депрессии является фактором, наиболее тесно сопряженным с низкими показателями самооценки пациентами физического состояния и качества жизни [14, 25, 34, 36]. Отмечено, что депрессия может усугублять как двигательную, так и социальную активность пациентов с БП [14]. Наличие депрессии сочетается

с более быстрым прогрессированием когнитивных (регуляторных) нарушений, появлением психотических симптомов [29]. Депрессия встречается в среднем у 40-50% пациентов, что превышает частоту данного расстройства не только в популяции, но и при ряде других тяжелых хронических заболеваний [8]. Таким образом, причины депрессии выходят за рамки исключительно психологических реакций на хроническую болезнь. Тем не менее психологические факторы, вероятно, играют определенную роль в формировании депрессии при БП. Наблюдения показывают, что наиболее выраженный стресс у пациентов обычно вызывают начало болезни и установление диагноза, а затем тяжелые осложнения на поздних этапах болезни. С этим согласуется преимущественное выявление депрессивных расстройств на самых ранних и поздних стадиях заболевания [38]. Учитывая клинически значимое влияние депрессии на качество жизни пациентов с БП, оценка эмоционального состояния необходима при ведении каждого пациента. Наиболее часто используемыми для диагностики депрессии являются критерии DSMIV (Diagnostical and Statistical Manual Criteria) [9]. Ключевыми признаками депрессии являются наличие депрессивного настроения и/или ангедонии (ограничения испытывать удовольствие) в течение не менее двух недель. У большинства пациентов с БП степень тяжести депрессии оценивается как малая или дистимия. Депрессивные расстройства, соответствующие критериям большой депрессии, отмечаются примерно в 8-10% случаев [8, 23]. В клинической и исследовательской практике для скрининговой диагностики депрессии, определения ее тяжести, оценки динамики на фоне терапии используются рейтинговые количественные шкалы и опросники — шкала оценки депрессии Гамильтона, опросник депрессии Бека, шкала депрессии Монтогомери Асберга [37]. При постановке диагноза депрессии, проявления ангедонии следует дифференцировать от апатии. Апатия рассматривается как нарушение моти-

вации и характеризуется снижением целенаправленного поведения, эмоциональной и когнитивной активности, сужением круга интересов. Данное нарушение может являться как проявлением депрессии, так и самостоятельным симптомом БП у пациентов без депрессивных расстройств. В отличие от сниженного фона настроения при депрессии, у пациентов с апатией отмечается эмоциональная уплощенность с отсутствием негативного восприятия своего состояния. По данным наблюдательных исследований, апатия наблюдается у 17-42% пациентов с БП, при этом ее коморбидность с депрессией составляет 12-30% [40]. Помимо связи с депрессией проявления апатии при БП коррелируют с наличием когнитивных нарушений (брадифренией, регуляторными лобными расстройствами) [16, 31]. Определенное сходство с проявлениями депрессии имеет феномен повышенной утомляемости. Утомляемость выявляется у 40-56% пациентов с БП, при этом, как и апатия, может быть проявлением депрессии либо феноменологически самостоятельным симптомом заболевания [4, 21]. Интерес к утомляемости в рамках БП во многом обусловлен доказанным негативным влиянием данного феномена на показатели качества жизни пациентов. Так, около трети пациентов с утомляемостью описывают данный симптом как наиболее инвалидизирующий [19]. Согласно нашим данным, 64% пациентов с БП отметили утомляемость как один из трех наиболее ограничивающих повседневную жизнь проявлений болезни [4]. Диагностика утомляемости затрудняется субъективностью этого ощущения, отсутствием методов объективной оценки синдрома. Пациенты под утомляемостью нередко подразумевают проявления акинезии, депрессии, дневной сонливости, отсутствие мотивации. Наиболее развернутым определением утомляемости при БП является ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную физическую и социальную жизнь, не связанное с умственным переутомлением, депрессией, сонливостью,

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

нарушением двигательных функций вследствие симптомов БП [21]. В ряде случаев выделяют физическую утомляемость (снижение способности поддержания физической активности) и когнитивную утомляемость (уменьшение способности выполнения умственных задач, требующих поддержания активности когнитивных функций). Основными методами оценки утомляемости являются количественные шкалы — опросники. В 2005 году R.G. Brown c соавт. предложили специализированный опросник — шкалу оценки утомляемости при БП (The Parkinson fatigue scale) [11]. Наряду с депрессией и повышенной утомляемостью, значимое влияние на повседневную активность пациентов оказывает инсомния. Инсомния встречается у 60-98% пациентов с БП и в большинстве случаев проявляется нарушениями структуры и фрагментарностью сна (частыми пробуждениями). При этом значительно снижается общая продолжительность и эффективность сна [15, 18, 26]. По нашим данным, низкое качество ночного сна отмечают 60% пациентов. При этом нарушения засыпания беспокоят 63,5% пациентов, а ночные и ранние утренние пробуждения — 85,7 и 81% больных соответственно [5]. Помимо первичных факторов появлению инсомнии способствуют двигательные (гипокинезия, ригидность, тремор, дистония), сенсорные (боли/парестезии), эмоциональные, психотические нарушения БП, никтурия. Изменения структуры сна также могут быть связаны с апноэ во сне, периодическими движениями конечностей [5, 15, 26]. Диагностике инсомнии помимо сбора анамнеза и клинического осмотра помогают специализированные опросники, в частности шкала оценки сна при болезни Паркинсона (ШСБП) — Parkinson Disease Sleep Scale (PDSS) [12]. Объективизация изменений структуры сна и апноэ, оценка периодических движений ног во сне осуществляется с помощью полисомнографического исследования. Помимо инсомнии у 15-50% пациентов с БП отмечается гиперсомния. Основными ее проявлениями являются

избыточная дневная сонливость и внезапные короткие периоды засыпания днем. Частота сонливости возрастает по мере увеличения длительности БП. В отличие от возрастной популяции прямой связи выраженности сонливости со степенью нарушений ночного сна при БП не прослеживается. В качестве ведущих факторов риска возникновения избыточной сонливости рассматриваются длительность БП и прием дофаминергических препаратов (чаще агонистов дофаминовых рецепторов, реже — леводопы) [15, 26]. Для разработки эффективных подходов к терапии НПН представляется важным уточнение ведущих факторов их патогенеза. Широко обсуждается значение общих патофизиологических механизмов и сходных морфофункциональных изменений, лежащих в основе паркинсонизма и НПН. В связи с этим целесообразным является определение взаимосвязи выраженности НПН с тяжестью двигательных симптомов БП. Вместе с тем вопросы связи НПН с двигательными нарушениями БП пока остаются во многом дискуссионными. По результатам многих исследователей выраженность депрессии не соответствует тяжести двигательных нарушений в целом, равно как и тяжести отдельных двигательных симптомов паркинсонизма [23, 29]. Однако в ходе других работ были выявлены позитивные корреляции между частотой депрессии и тяжестью брадикинезии. Отмечена более редкая встречаемость и меньшая тяжесть депрессии у пациентов с преимущественно дрожательной формой БП [39]. Наличие взаимосвязи депрессии и брадикинезии, вероятно, свидетельствует о наличии общих патофизиологических механизмов формирования этих нарушений. Результаты большинства поперечных исследований утомляемости, в том числе и нашего, не подтвердили достоверной связи ее показателей со стадией заболевания и тяжестью двигательных нарушений [4, 20-21, 24]. В противоположность этому в крупном наблюдательном исследовании была отмечена ассоциация утомляемости с большей тяжестью БП, а также возрастание частоты появления утомляемости по мере увеличения

длительности заболевания [35]. Достаточно противоречивы также данные о связи тяжести инсомнии и гиперсомнии с двигательными нарушениями БП [5, 15]. С одной стороны, отсутствие доказательной зависимости выраженности НПН от тяжести двигательных симптомов может косвенно свидетельствовать о более значимой роли недофаминергических механизмов в их формировании. Как известно, значимую роль в патофизиологии депрессии, нарушений сна и бодрствования играет дисфункция норадренергической, серотонинергической, ацетилхолинергической, глутаматергической нейромедиаторных систем вследствие дегенерации ядер ствола мозга. С другой стороны, в основе паркинсонизма и НПН могут лежать схожие, но не во всех звеньях параллельные патологические процессы. Предполагается, что ключевым фактором возникновения депрессии при БП является дегенерация дофаминергических проекций, связывающих вентральную покрышку с мезолимбическими и мезокортикальными отделами мозга. С дофаминергической денервацией структур лимбической системы, ответственных за мотивационно обусловленное поведение и получение удовольствия (миндалины, прилежащего ядра, передней поясной извилины), связывают также появление апатии, утомляемости, ангедонии [13, 27]. У одних пациентов депрессия и утомляемость носят в целом перманентный в течение дня характер. В ряде случаев появление этих расстройств тесно связано с колебаниями эффективности препаратов в течение суток — двигательными флюктуациями. При этом НПН возникают или значительно усугубляются на фоне окончания действия разовой дозы препаратов (в периоде «выключения») и исчезают с наступлением эффекта очередной дозы (в фазу «включения») [6]. Заинтересованность дофаминергических механизмов в патогенезе НПН раскрывает перспективу для их коррекции с помощью противопаркинсонических препаратов, уменьшающих дефицит дофамина в структурах экстрапирамидной системы.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 1. Основные анамнестические и клинические характеристики пациентов Возраст (лет) M±SD

Длительность БП (лет) M±SD

Стадия (Hoehn-Yahr) M±SD

Длительность приема леводопы (лет) M±SD

Длительность флюктуаций (лет) M±SD

Суточная доза леводопы (мг) M±SD

60.5±9.4

10.2±5,08

2,4±0.5

4.9±1.3

2.5±1.84

762±324

Одним из подходов к коррекции дофаминергического дефицита и связанных с ним симптомов БП является уменьшение катаболизма дофамина с помощью ингибиции фермента МАО-B. В настоящее время арсенал противопаркинсонических средств пополнен селективным необратимым ингибитором МАО-B второго поколения — разагилином. В результате ингибирующего действия разагилина на МАО-B повышается уровень дофамина в центральной нервной системе. При этом эффективность разагилина в отношении блокирования МАО-B примерно в 10 раз сильнее, чем селегилина [42]. Основной активный метаболит разагилина аминоиндан, не являясь ингибитором МАО, улучшает двигательные функции в экспериментальных моделях, что, вероятно, способствует усилению противопаркинсонического эффекта препарата. Цель исследования: оценка влияния терапии ингибитором МАО-B разагилином на двигательные симптомы и нервно-психические нарушения, показатели качества жизни у пациентов на развернутой стадии БП. Пациенты и методы Наблюдались 20 пациентов с диагнозом БП (44-72 года, 1-3 стадии по модифицированной шкале Хен – Яр), получавших терапию препаратами леводопы, на фоне которой отмечались проявления феномена «изнашивания дозы» в виде возобновления или усиления двигательных и недвигательных симптомов БП перед приемом очередной дозы дофаминергических препаратов. Основные анамнестические и клинические характеристики пациентов — в таблице 1. Всем пациентам был назначен разагилин 1 мг/сут в дополнение к принима-

емым дофаминергическим препаратам. У 16 пациентов разагилин назначался в дополнение к стандартным препаратам леводопы, у одного из них в сочетании с пролонгированной и быстрораствормой формами леводопы/бензеразида. У 4 пациентов предшествующая назначению разагилина базисная терапия леводопой была представлена комбинированным трехкомпонентным препаратом леводопа/карбидопа/энтакапон. 15 пациентов, помимо препаратов, содержащих леводопу, получали АДР (12 — прамипексол и 3 — пирибедил), 9 — амантадин. Таким образом, большинство пациентов из группы с феноменом «изнашивания дозы» получали специфическую терапию для коррекции двигательных флюктуаций, с недостаточным ее эффектом к моменту включения в исследование. Определение эффективности терапии проводилось через 6 недель поддерживающей терапии, стабильность эффекта оценивалась при обследовании пациентов через 24 недели приема исследуемого препарата. Сопутствующая противопаркинсоническая терапия во время периода исследования сохранялась по возможности стабильной. Методами оценки эффективности терапии являлась Унифицированная шкала оценки БП — (УШОБП), разделы «Бытовые виды деятельности» и «Двигательные функции», шкала оценки двигательных флюктуаций и дискинезий [17], опросник депрессии Бека (ОДБ), шкала оценки тяжести утомляемости при БП PFS-16 (ШОУБП-16)[11], шкала оценки сна при БП PDSS (ШОСБП)[12], шкала сонливости Эпворта (ШСЭ)[22], опросник качества жизни при БП PDQ39 (КЖБП-39). Обследование пациентов, включая заполнение опросников, проводилось в периоде «включения». Достоверность динамики показателей шкал оценивалась путем статистиче-

ского анализа отличий исходных показателей и показателей через 6 и 24 недель терапии с использованием теста маргинальной гомогенности. Для выявления взаимосвязи динамики двигательных и недвигательных нарушений применялся коэффициент корреляции Спирмена. Результаты Положительная динамика со стороны двигательных и недвигательных симптомов БП по субъективной и клинической оценке на фоне проведения терапии разагилином отмечена у 18 (90%) пациентов. Отмечено клинически и статистически значимое уменьшение показателей двигательных нарушений БП — суммарных баллов разделов УШОБП «Бытовые виды деятельности», «Двигательные функции», а также показателей ригидности и гипо-брадикинезии в конечностях по УШОБП (достоверность различий показателей между исходными показателями и на 6-й неделе терапии p<0.05). Результатом терапии явилось значительное уменьшение тяжести основных показателей двигательных флюктуаций — ночной и утренней гипокинезии, показателя дневных флюктуаций в виде увеличения продолжительности периода оптимального самочувствия («включения») и уменьшения тяжести двигательных расстройств периода «выключения» (достоверность различий показателей между исходными показателями и на 6-й неделе терапии, p<0.05). Статистически значимых отличий между показателями двигательных функций на 6-й и 24-й неделях терапии выявлено не было (см. табл. 2). Помимо воздействия терапии на двигательные нарушения на фоне терапии разагилином наблюдалась достоверная динамика со стороны ряда показателей нервно-психических симптомов БП.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 2. Динамика двигательных нарушений на фоне терапии разагилином Средний балл

УШОБП (раздел «Бытовые виды деятельности») M±SD

УШОБП (раздел «Двигательные функции») M±SD

Ночная гипокинезия M±SD

Утренняя гипокинезия M±SD

Дневные флюктуации M±SD

Исходные данные (базисный визит)

10.6±4.6

28.6±8.67

2.0±1.1

2,1±0,3

1.7±0.6

6-я неделя терапии

8.3±4.24*

24.6±7.03*

1.2±0.89*

1,5±0,5*

1.2±10.6*

24-я неделя терапии

8.6±3.9

21.5±9.01

1.15±0.98

1.3±0.2

1.0±0.7

*достоверность различий показателей между исходными данными на 1-м базисном визите и осмотром на 6-й неделе терапии, p<0.05

В ходе исследования отмечено улучшение эмоционального состояния пациентов по опроснику оценки депрессии. Так, если средний балл оценки депрессии до начала терапии соответствовал умеренной депрессии, то на фоне приема разагилина — отсутствию депрессивных проявлений (различия достоверны, p<0.05). Статистически значимо улучшилось качество сна (оценка по динамике соответствующего показателя ШОСБП, больший показатель соответствует меньшей тяжести нарушений; достоверность p<0.05). Улучшению качества сна пациентов способствовала, вероятно, достоверная положительная динамика со стороны ночных симптомов БП, нарушающих сон — ночных сенсорных нарушений, утреннего тре-

мора (оценка по подпунктам ШОСБП, достоверность динамики p<0.05). Динамика изменения показателя о качестве сна по шкале оценки сна при БП позитивно коррелировала с уменьшением тяжести ночной гипокинезии (r=0.5; p<0.01). При оценке изменений показателей утомляемости была отмечена достоверная положительная динамика со стороны подпунктов-утверждений ШОУБП-16: «Я чувствую себя полностью обессилевшим»; «Если бы я так не уставал(-а), я бы мог(-ла) делать больше дел»; «Усталость затрудняет выполнение повседневных дел». Со стороны показателей сонливости в ходе исследования достоверной динамики получено не было. Показатели нервно-психических симптомов значимо не менялись при

их оценке через 6 месяцев поддерживающей терапии, что косвенно указывает на долгосрочный эффект терапии разагилином (см. табл. 3). На фоне терапии разагилином отмечалось статистически значимое улучшение показателей качества жизни пациентов. Отмечена достоверная положительная динамика со стороны суммарного показателя опросника, так и разделов «симптомы паркинсонизма» и «эмоциональное состояние» (p<0.05). Таким образом, терапия разагилином позволяет значимо улучшить не только двигательные функции, скорректировать флюктуации симптомов у пациентов с феноменом «изнашивания дозы», но и уменьшить тяжесть депрессии, инсомнии, повышенной утомляемости.

Таблица 3. Динамика нервно-психических нарушений на фоне терапии разагилином Средний балл

Депрессия (опросник Бека)

Качество сна (ШОСБП)

Ночные сенсорные нарушения (ШОСБП)

Утренний тремор (ШОСБП)

Утомляемость

Сонливость

До терапии

14.08±7.7

4.6±1.5

4.8±2.6

6.13±3.54

3.02±0.8

9±0.4

6-я неделя терапии

10.7±6,05*

5.4±2.1*

6.12±2.24*

6.12±2.21*

2.9±0.2

9±0.8

24-я неделя терапии

11.8±6.17

5.5±2.14

6.38±2.6

7.8±2.76

2.8±0.3

11±0.6

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Воздействие терапии на двигательные и нервно-психические симптомы БП отразилось в улучшении показателей качества жизни пациентов. Обсуждение Таким образом, терапия разагилином является эффективным методом коррекции двигательных нарушений на развернутых стадиях БП — основных симптомов заболевания, а также проявлений двигательных флюктуаций (ночной, утренней гипокинезии, дневных периодов «выключения»). Разагилин может применяться с положительным эффектом для лечения флюктуаций в качестве средства первого выбора, а также и у пациентов с БП, получающих с недостаточным эффектом другие дофаминергические средства — АДР и/или леводопу/карбидопу/энтакапон. Результаты терапии разагилином в виде улучшения двигательных функций, коррекции флюктуации симптомов согласуются с результатами, полученными в ходе проведения крупных контролируемых исследований [3, 30, 33]. Представляют интерес данные о возможности воздействия дофаминергической терапии также и на недвигательные симптомы БП, дополняющие результаты, полученные ранее в этом направлении. Так, в ходе контролируемого исследования АДАЖИО было выявлено, что у пациентов с отложенным на 9 месяцев назначением разагилина в сравнении с больными с ранним началом терапии отмечена большая тяжесть недвигательных симптомов, оцененных по динамике суммарного показателя раздела «Повседневные недвигательные симптомы» УШОБП [32]. Помимо достоверных различий в динамике интегративного показателя недвигательных симптомов у пациентов, получавших плацебо и разагилин, в результате данного исследования была выявлена меньшая тяжесть утомляемости (по шкале оценки утомляемости при БП PFS-16) у пациентов, получающих разагилин в дозе 1 и 2 мг в сутки [32]. Возможность уменьшения на фоне терапии разагилином симптома утомляемости наряду с расстройствами сна при БП была продемонстрирована также в небольшом открытом исследовании пре-

парата, проведенном немецкой группой врачей [28]. Эффективность препарата оценивалась у 26 пациентов, получавших разагилин в качестве монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими препаратами. Анализ динамики лечения проводился с помощью шкалы оценки утомляемости (FSS) и шкалы оценки нарушений сна при БП (PDSS) через восемь недель терапии разагилином в стандартной дозе 1 мг/сут. Эффективность препарата в отношении утомляемости проявлялась в снижении пропорции пациентов с этим симптомом с 71 до 58% к концу исследования. Положительное влияние разагилина на ночной сон было отражено в значительном улучшении общего качества сна, сокращении ночных пробуждений, уменьшении потребности двигаться («беспокойства») в постели, повышении удовлетворенности сном утром. Косвенным свидетельством эффективности разагилина в отношении эмоциональных расстройств можно считать более редкую встречаемость депрессии у пациентов, получавших разагилин (в сравнении с группой плацебо), отмеченную в международном контролируемом исследовании эффективности препарата на развернутых стадиях ПРЕСТО [30]. Эффективная коррекция двигательных флюктуаций на фоне терапии способствует уменьшению тяжести депрессии, утомляемости, возникающих на фоне периодов «выключений» параллельно с нарастанием двигательных симптомов. Положительная динамика признаков депрессивного расстройства, полученная в ходе нашего исследования по ОДБ (заполняемому в периоде «включения») в значительной степени отражает динамику перманентной депрессии. Таким образом, воздействие терапии разагилином на депрессию, вероятно, является комплексным и является результатом коррекции флюктуаций симптомов, психологической реакции на улучшение самочувствия, а также воздействия на биохимическую основу депрессии — восполнением дофаминергического дефицита в лимбической системе мозга. Уменьшение проявлений повышенной утомляемости, по всей видимости, в значитель-

ной степени обусловлено сокращением периодов ограниченной двигательной активности («выключения») и уменьшением гипо-брадикинезии, субъективным отражением которой в ряде случаев является ощущение усталости. Помимо этого снижение утомляемости могло происходить параллельно уменьшению депрессивных расстройств. Так же, как и в случае депрессии, уменьшение утомляемости может объясняться коррекцией дефицита дофамина в структурах лимбической системы мозга, ответственных за мотивационно обусловленное поведение. Полагаем, что положительное влияние терапии разагилином на качество сна обусловлено комплексным воздействием препарата на ночные и утренние симптомы паркинсонизма, сенсорные нарушения. Существенным преимуществом разагилина является особенность фармакодинамики препарата, обеспечивающая при однократном приеме препарата длительность эффекта около 24 часов. В результате становится возможной коррекция не только дневных, но ночных и утренних симптомов БП. Следует отметить, что в генезе сенсорных нарушений БП также участвуют центральные дофаминергические механизмы, что, вероятно, объясняет эффект терапии разагилином в отношении этих ночных симптомов БП. Положительное воздействие терапии разагилином на качество сна положительно отличает свойства препарата от действия ингибитора МАО-B селегилина, одним из частых нежелательных эффектов которого является инсомния, обусловленная психостимулирующим действием препарата. В клинической практике назначение леводопы или агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) в ряде случаев является причиной усиления инсомнии. Отсутствие усиления дневной сонливости можно отметить также как преимущество терапии разагилином перед АДР, на фоне приема которых нередко возникает гиперсомния, ограничивающая продолжение приема препаратов этого класса. Положительная динамика со стороны двигательных нарушений, НПН на фоне приема разагилина сохранялась

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

в течение 6 месяцев поддерживающей терапии без статистически значимых изменений, что указывает на долгосрочный эффект терапии. Возможность терапии НПН с помощью дофаминергической терапии без назначения дополнительных средств позволяет избежать полифармакотерапии, нежелательной у пожилых пациентов. Кроме того, специфическая терапия НПН разработана пока недостаточно. В частности имеются данные о недостаточном антидепрессивном эффекте селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) у пациентов с БП. Более доказательный эффект при БП у трициклических антидепрессантов, однако спектр их возможных побочных эффектов (усугубление когнитивных и психотических нарушений, ортостатическая гипотензия, нарушение проводимости сердца, замедление моторики желудочно-кишечного тракта, задержка мочеиспускания) не позволяют рекомендовать препараты этой группы в качестве средств первого выбора [41]. Подходы к лечению утомляемости также находятся пока лишь на этапе уточнения. Имеются данные об эффективности в отношении данного симптома при БП препаратов леводопы, АДР[4, 20]. Вопросы терапии инсомнии у пациентов с БП также весьма актуальны, поскольку прием средств с гипнотическим действием с этим заболеванием в целом не показан вследствие хронического характера нарушений сна. Таким образом, при диагностике умеренных проявлений депрессии, утомляемости, нарушений сна у пациентов с БП в первую очередь следует скорректировать дофаминергическую терапию, эффективным методом которой является назначение современного ингибитора МАО-B разагилина.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Вознесенская Т.Г. Некогнитивные нервно-психические нарушения при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте // Неврологический журнал. — 2010. — № 3. — C. 4-18. 2. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Нервнопсихические нарушения болезни

Паркинсона // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. — 2009. — № 2. — C. 3-8. 3. Левин О.С. Применение нового ингибитора МАО-В — разагилина для лечения моторных флюктуаций при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — Т. 108. — С. 91-96. 4. Нодель М.Р. Утомляемость при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — № 9. — С. 23-26. 5. Нодель М.Р., Русакова И.М., Яхно Н.Н. Клиническая оценка нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона // Неврологический журнал. — 2010. — № 2. — С. 19-25. 6. Смоленцева И.Г., Левин О.С., Иванов А.Ю. Немоторные флюктуации при болезни Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений / Руководство для врачей по материалам 1 Национального конгресса. — Москва, 22-23 сентября 2008 г. — С. 108-111. 7. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Нодель М.Р. Когнитивные и другие нервнопсихические нарушения болезни Паркинсона // В кн.: Болезни движений: медицинские и социальные аспекты / под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. — М., 2010. — С. 95-97. 8. Aarsland D., Marsh L., Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinsons Disease // Mov.Dis. — 2009. — Vol. 24, № 15. — P. 2175-86. 9. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of mental Disorders, 4-th ed. — Washington, ВС: APA Press 2000. 10. Barone P., Antonini A., Colosimo C. et al. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotot symptoms and their impact on quality of life in Parkinson disease. // Mov.Dis. — 2009, Jun 9. — P. 215-216. 11. Brown R.G., Dittner A., Findley L. et al. The Parkinson fatigue scale // Park. and Relat. Disord. — 2005. — Vol. 11. — P. 49-55. 12. Chaudhuri K.R., Pal S., Marco Di A. et al. The sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinsons disease // J. Nourol. Neurosurg. Psychiat. — 2002. — Vol. 73. — P. 629635.

13. Chaudhuri K.R., Schapira A. H.V. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: dopaminergic pathophysiology and treatment // Lancet Neurol. — 2009. — Vol. 8. — P. 464-474. 14. Cole S.A., Woodard J.L., Juncos J.L. et al. Depression and disability in Parkinsons disease // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 1996. — Vol. 8. — P. 20-25. 15. Comella C. Sleep disorders in Parkinsons disease: an overview // Mov. Dis. — 2007. — Suppl. 17. — Vol. 22. — P. 367-373. 16. Dujardin K., Sockeel P., Devos D. et al. Characteristic of apathy in Parkinsons disease // Mov.Dis. — 2007. — Vol. 22. — P. 778-784. 17. Eichhor n T.E., S chrag A., Trenkwalder C. et al. Effectiveness of slow release L-DOPA / benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease // Nevrvenarzt. — 1995. — Vol. 66, № 12. — P. 933-941. 18. Factor S.A., McAlarney T., SanchezRamos J.R., Wiener W.J. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson’s disease // Movement disorders. — 1990. — Vol. 5. — P. 280-285. 19. Garber C.E., Friedman J.H. Effects of fatigue on physical activity and function in patients with Parkinsons disease // Neurology. — 2003. — Vol. 60, № 7. — P. 119-24. 20. Havlicova E., Rosenberger J., Nagyova I. et al. Clinical and psychosocial factors associated with fatigue in patients with Parkinsons disease // Park. and Relat. Disord. — 2008. — Vol. 14. — P. 187-192. 21. Hilten J.J. van, Hoogland G., Velde E.A. Diurnal effects of motor activity and fatigue in Parkinsons disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. — 1993. — Vol. 56. — P. 874-877. 22. Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale // Sleep. — 1991. — Vol. 14. — P. 540-545. 23. Inoue T., Kitagawa M., Tanaka T. et al. Depression and major depressive disorder in patients with Parkinsons disease // Mov.Dis. — 2010. — Vol. 25. — № 1. — P. 44-49.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Полный список литературы вы можете запросить в редакции

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

По материалам ОАО «ИНЭУМ» им. И.С. Брука

Диагностические возможности портативных и стационарных ультразвуковых комплексов «Комплексмед» Based on materials of Open Joint Stock Co. «The Institute of Electronic Control Computers named after I.S. Bruk»

Diagnostic capabilities of Complexmed portable and stationary ultrasonic devices Комбинированные ультразвуковые приборы, объединенные под маркой «Комплексмед» разработаны Институтом электронных управляющих машин им. И.С. Брука при тесном сотрудничестве с Московским государственным медико-стоматологическим университетом. Диагностические комплексы выпускаются в трех исполнениях: стационарном (в корпусе персонального компьютера), автономном портативном (в ударопрочном корпусе в виде кейса) и малогабаритном исполнении (приставка к персональному компьютеру). «Кейсовый» автономный вариант наиболее привлекателен для служб скорой медицинской помощи, медицины катастроф, военной медицины, позволяя проводить обследование непосредственно на месте происшествия, в машине скорой помощи или у постели больного. Стационарный вариант предназначен в первую очередь для поликлиник и больниц. Исполнение в виде приставки к компьютеру наиболее универсально и экономично. Каждый прибор, в зависимости от модификации, может включать ультразвуковой допплерограф (экстра и транскраниальная допплерография) и/или Эхоэнцефалограф/синускоп. Таким образом, один ультразвуковой

Стационарное исполнение диагностический прибор может осуществлять до четырех неинвазивных методик обследования: ультразвуковую допплерографию, транскраниальную допплерографию, эхоэнцефалографию и эхопульсографию.

Какими же диагностическими возможностями обладают перечисленные методы на современном этапе?

Ультразвуковая доплерография (УЗДГ) регистрирует скорости кровотока (систолическую, диастолическую и усредненную), а также направление циркуляции по магистральным сосудам с вычислением ряда индексов кинематики потока. Для исследования доступны артерии головы и шеи (общие, внутренние и наружные сонные артерии, позвоночные, глазничные, подключичные артерии, магистральные артерии

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Компактное исполнение конечностей) Поэтапные компрессии магистральных сосудов, «манжеточные» пробы позволяют также получать информацию о состоянии сосудистой ауторегуляции и функционировании основных коллатеральных сосудов, в том числе сосудов основания мозга. Важным моментом является возможность оценки кровотока по яремным, глазничным и позвоночным венам для выявления и оценки выраженности венозной дисциркуляции. Основные патологические процессы, выявляемые при помощи ультразвуковой допплерографии — в первую очередь атеросклеротические стенозы и окклюзии, тромбозы, извитости и внесосудистые компрессии магистральных артерий головы и конечностей, приводящие к гемодинамически значимому препятствию кровотоку, степень выраженности венозной дисциркуляции. Транскраниальная допплерография (ТКД) — метод изучения циркуляции по внутричерепным артериям и венам. С помощью специального импульсного датчика частотой 2 мегагерц через так называемые «ультразвуковые окна» проводится локация внутримозговых сосудов на заданных глубинах. При этом представляется возможность изучения проходимости, периферического сопротивления, реактивности внутричерепных сосудов, цереброваскулярного резерва и функционирования

коллатералей Виллизиева круга, выраженности венозной дисциркуляции, выявления микроэмболических сигналов при ТИА, а также во время и после ангиохирургических вмешательств. Таким образом, если рутинные компьютерная и магнитно-резонансная томография являются по сути статическим изображением морфологических изменений и позволяют лишь по косвенным признакам судить о состоянии гемодинамики и ликвороциркуляции, то допплерография непосредственно визуализирует кровоток и может значительно дополнить данные, получаемые при нейровизуализации — как при острой, так и при хронической патологии центральной нервной системы. Так, например, в условиях нейрохирургии и реанимации ТКД с успехом используется для диагностики и оценки выраженности сосудистого спазма при субарахноидальных кровоизлияниях, изменений кровотока при острой внутричерепной гипертензии и других состояний, угрожающих развитием вторичных ишемических расстройств. В плановой неврологии ТКД может использоваться для диагностики высоких стенозов магистральных сосудов и других сосудистых аномалий, а также степени коллатеральной компенсации. Принцип Эхоэнцефалографии (ЭхоЭГ) основан на измерении расстояний

так называемых сагиттальных структур мозга, занимающих в норме строго срединное положение по отношению к височным костям черепа. К ним относятся межполушарная щель, прозрачная перегородка, III желудочек и эпифиз. Сигнал, отраженный от этих структур, принято называть М-эхо. В большинстве наблюдений в норме можно зарегистрировать небольшой амплитуды сигналы, расположенные по обе стороны от М-эхо. Это отражения от боковых желудочков мозга. В норме латеральные эхосигналы маломощны по сравнению с М-эхо и симметричны по отношению к срединным структурам. Патологические состояния, в диагностике которых используются эхоэнцефалоскопы — это, в первую очередь, опасные для жизни пациента объемные внутричерепные процессы: оболочечные и внутримозговые травматические и спонтанные гематомы, опухоли, абсцессы мозга и т.д. Врач может также выявить признаки гидроцефалии, а учитывая наличие пульсографического режима и внутричерепной гипертензии. Таким образом, ЭхоЭГ может помочь в диагностике опасных осложнений ЧМТ, дифференциальной диагностике ишемических и геморрагических инсультов, в частности на догоспитальном этапе, что позволяет проводить направленную госпитализацию и ускорить начало оказания специализированной помощи. Что дает практическому здравоохранению сочетание Эхо-ЭГ, пульсографии, УЗДГ с возможностью проведения ТКД в одном приборе? В первую очередь такая комбинация актуальна для служб скорой помощи и экстренной медицины, приемных отделений больниц, особенно при отсутствии круглосуточной томографической службы. Описанная И.Д. Стулиным с соавторами триада диагностических признаков оболочечной гематомы: смещение М-эхо, деформация конечного эхо-комплекса и венозная дисциркуляция по глазничным венам на стороне поражения, выявляемая при УЗДГ — надежный признак развития опасного

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Переносное исполнение осложнения ЧМТ. Значительное раннее смещение М-эхо в сочетании с дисциркуляцией по глазничной вене является также частым признаком внутримозговой гематомы. При последующем лечении в стационаре прибор позволяет отслеживать

динамику дислокационного синдрома (нарастание которого может приводить к опасным вклинениям), развитие внутричерепной гипертензии и отека головного мозга, сосудистого спазма при САК, оценивать степень восстановления кровотока при ишемических

инсультах или снижения его эффективности при угрозе развития вторичного ишемического повреждения. Учитывая портативность приборов и безопасность ультразвуковых методов как для пациента, так и для исследователя, ТКД, УЗДГ и Эхо-ЭГ осмотры могут проводиться в отличие от нейровизуализации с большой частотой, позволяя более полноценно оценивать динамику патологического процесса и своевременно корректировать терапию. Учитывая экономичность, относительную быстроту обследования и простоту используемых методов, прибор может использоваться в амбулоторнополиклиническом звене, а также для диспансерных осмотров, позволяя выделять группу пациентов, требующих дальнейшего, более сложного и дорогостоящего подробного обследования. Следует отдельно отметить простоту и понятность интерфейса прибора, наличие базы данных пациентов, функции сохранения исследования с возможностью его пересылки по каналам передачи данных и повторного расчета любых показателей.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Кристофер Чен, Н. Венкетасубраманиан, Роберт Н. Ган, Кэролайн Ламберт, Дэвид Пикард, Бернард П.Л. Чан, Эдвин Чан, Мари Г. Буссер и Ши Сюэминь Кафедры фармакологии Национального университета Сингапура, Сингапур; кафедры неврологии Национального института неврологии, Сингапур; Молеак, Сингапур; отделения неврологии больницы при Национальном университете, Сингапур; научного отделения доказательной медицины, клинических исследований и эпидемиологии, Сингапур; больницы Lariboisiere, Париж, Франция; Университета традиционной китайской медицины, Тянжин, Китай.

Применение препарата традиционной китайской медицины Данки Пьянтанг Цзяонанг НейроЭйД® II (Danqi Piantang Jiaonang — DJ) в постинсультной реабилитации Кристофер Чен / phccclh@nus.edu.sg Ключевые слова: инсульт, рандомизированные контролируемые исследования, постинсультная реабилитация, стандарты диагностики, цереброваскулярные заболевания, традиционная китайская медицина. Резюме: Клинические исследования, проведенные в двух группах пациентов, перенесших инсульт, которые проходили лечение в течение месяца, показали хорошую переносимость и превосходство DJ перед другим препаратом ТКМ, который также был одобрен для применения при инсульте. Необходимо для дальнейшей оценки безопасности и эффективности DJ провести рандомизированное, клиническое исследование с участием большого количества пациентов.

Christopher Chen, N. Venketasubramanian, Robert N. Gan, Caroline Lambert, David Picard, Bernard P.L. Chan, Edwin Chan, Marie G. Bousser and Shi Xuemin Department of pharmacology of National University of Singapore, Singapore; department of neurology of Neuroscience, Singapore; Moleac Pte Ltd, Singapore; National University hospital, department of neurology, Singapore; scientific section of evidence-based medicine, clinical studies and epidemiology, Singapore; Lariboisiere hospital, Paris, France; University of traditional Chinese medicine, Tianjin, China.

Use of traditional Chinese medication Danqi Piantang Jiaonang Neuroaid® in poststroke recovery Christopher Chen / phccclh@nus.edu.sg Keywords: stroke, randomized controlled trial, poststroke recovery, diagnostic standards, cerebrovascular diseases, traditional Chinese medicine. Abstract: Clinical studies conducted in two groups of patients after stroke who underwent treatment within one month showed good tolerability and superiority of DJ to another medication of TCM which was approved for usage at stroke as well. For further assessment of safety and efficiency of DJ a randomized clinical research is needed with participation of more patients.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Инсульт является основой причиной смертности и инвалидности во всем мире1. Несмотря на улучшения в лечении острого инсульта: появление отделений интенсивной терапии для пациентов с инсультом, выборочная тромболитическая терапия, ранняя и длительная антитромбоцитарная терапия, многие пациенты лишь частичное или незначительное восстанавливаются после инсульта. Таким образом, основным бременем перенесенного заболевания является последующая инвалидизация пациента. 2 Очевидна необходимость

в методах лечения, которые смогли бы улучшить исход заболевания. Клиническое исследование, проведенное в Китае, изучавшее возможности применения препаратов традиционной китайской медицины (ПТКМ), может предложить новые возможности лечения инсульта. В настоящее время в Китае более 100 ПТКМ разрешены к клиническому применению при инсульте Китайским национальным фармакологическим управлением.3 Однако они имеют ограниченное применение за пределами Китая из-за незнания врачами принципов

ТКМ, в которой концепция инсульта во многом отличается от концепции, принятой в западной медицине. Кроме того, отмечается недостаток в данных, подтверждающих эффективность и безопасность ПТКМ. Согласно данным недавно проведенного метаанализа3 результатов исследований ПТКМ для лечения ишемического инсульта были обнаружены клинические исследования только для 59 ПТКМ. При этом был сделан вывод о низком методологическом качестве большинства этих исследований, так

Таблица 1. Диагностическая терапевтическая шкала оценки инсульта (Diagnostic and Therapeutic Effects of Apoplexy Score System) 1 — Поля зрения/ глазодвигательные симптомы 0 — без зрительного дефицита 2 — частичный зрительный дефицит вследствие девиации глазного яблока вверх 4 — девиация глазного яблока

2 — Движения лицевой мускулатуры/ Паралич лицевой мускулатуры 0 — норма, лицо симметрично 1 — парез лицевой мускулатуры 2 — паралич лицевой мускулатуры

3 — Паралич верхней конечности 0 — отсутствие 1 — ослабление возможности поднятия руки 2 — способность поднимать и удерживать руку выше плеча 4 — невозможность поднимать и удерживать руку выше плеча 5 — небольшая подвижность руки 6 — отсутствие движений

4 — Паралич пальцев рук 0 — норма 1 — ослабление возможности движения пальцами 2 — возможны только частичные движения пальцами: частичная способность сжать кулак и полностью вытянуть пальцы 4 — небольшие движения только пальцами 5 — полный паралич пальцев рук

5 — Паралич нижней конечности 0 — отсутствие 1 — способность поднимать и удерживать ногу (угол >450) 2 — невозможность поднимать и удерживать ногу (угол >450) 4 — только горизонтальные движения 6 — небольшие движения или их полное отсутствие

6 — Паралич пальцев ног 0 — норма 1 — ослабление возможности движения пальцами 2 — частичные движения/ разгибание пальцев ног 4 — небольшие движения только пальцами ног 5 — полный паралич

7 — Речь 0 — без афазии 1 — легкая афазия с нечетким произношением 3 — умеренная афазия с незавершенными предложениями 4 — выраженная афазия с неразборчивыми словами 6 — тяжелая форма афазии

8 — Сложные функции 0 — способность к самообслуживанию и свободной речи 2 — способность проживать самостоятельно, выполнять простейшую работу с дефицитом некоторых функций 4 — способность к ходьбе и самообслуживанию, но при частичной посторонней помощи 6 — может встать и сделать шаг, но нуждается в постоянной посторонней помощи 8 — прикован к постели

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 2. Исходные характеристики Группа

DJ (n=400)

Контроль (n=205)

Мужчины, n (%)

232 (58%)

136 (68%)

59,2 (31-70)

58,8 (30-70)

Средний возраст, возрастной диапазон, года Время от начала инсульта до начала лечения, n (%)

15-60 дней 255 (64%)

61-120 дней 83 (21%)

121-180 дней 62 (16%)

15-60 дней 136 (66%)

61-120 дней 44 (21%)

121-180 дней 25 (12%)

Тяжесть инсульта по шкале DTER, n (%)

Легкая 10-13 n=85 (21%)

Умеренная 14-26 n=252 (63%)

Тяжелая 27-34 n=63 (16%)

Легкая 10-13 n=40 (20%)

Умеренная 14-26 n=121 (59%)

Тяжелая 27-34 n=44 (21%)

как только 3 из них представляли собой рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования, и только в двух проводилась оценка долгосрочного эффекта. Тем не менее в большинстве исследований сообщается об улучшении неврологических функций с немногими различиями в оценке эффективности. Хотя эти данные могут быть результатами систематических ошибок при включении, выборке, отчетности или публикации, очевидно, что требуются новые более масштабные и лучше организованные исследования, поскольку фармакологические исследования продемонстрировали наличие антиоксидантного, противовоспалительного и антиглутаматного эффекта у некоторых ПТКМ.4 Средства ТКМ могут оказывать вазодилатирующий эффект, подавлять агрегацию тромбоцитов, защищать против повреждения, вызванного реперфузиейишемизированного очага и повышать толерантность ишемизированной ткани к гипоксии.5 ДанкиПьянтангЦзяонанг(DanqiPi antangJiaonang, DJ) — препарат ТКМ, известный как DanqiPiantanJiaonang на фармацевтическом рынке Китая, и НейроЭйд в других странах. Он был зарегистрирован Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами КНР в 2001 году по результатам проведенных клинических исследований, которые лишь частично опубликованы в китайской медицинской литературе.6

DJ широко распространен в Китае и его назначение в больничных учреждениях включено в программу медицинского страхования. В 2006 году DJ был выбран Министерством науки и технологий Китая для программы поиска и развития ключевых технологий, целью которой является развитие наиболее перспективных китайских инноваций.7 БучангНаокситонгЦзяонанг (BuchangNaoxintongJiaonang, BNJ) — зарегистрированный для применения при инсульте препарат ТКМ. Целью настоящего исследования является объединение и повторный анализ клинических данных из двух известных неопубликованных испытаний DJ. Методы В настоящий объединенный анализ включены два рандомизированных клинических исследования, в которых сравнивали эффективность и безопасность применения DJ и BNJ, препаратов ТКМ, одобренных Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами КНР для применения у пациентов, недавно перенесших инсульт. В первом исследовании были рандомизированы 200, во втором — 405 пациентов. Дизайн обоих исследований был организован и по схожему плану. Пациенты Госпитализированные и амбулаторные пациенты с инсультом были отобраны в 6 участвующих учреждениях:

университеты ТКМ провинции Хэйлунцзяни, г. Чанчунь, Институты ТКМ провинций Шаньси, Аньхой, Хэнань и Ляонин. Протокол был одобрен Центром по изучению новых препаратов Управления по надзору за пищевымипродуктами и лекарственными препаратами КНР и этическими комитетами каждого учреждения. Критерии включения Пациента считали пригодным для участия в исследовании при выполнении следующих условий (1) возраст — 18-70 лет; (2) установленный диагноз ишемического инсульта в соответствии со стандартами диагностики западной медицины в Китае8; (3) соответствует требованиям ТКМ в отношении диагноза геморрагического инсульта; (4) оценка по диагностической терапевтической шкале инсульта (DTER) ≥10 (таблица 1); (5) пациент находился в фазе восстановления согласно критериям ТКМ (т.е. в период между 15 днями и 6 месяцами с момента возникновения симптомов); (6) пациент подписал информированное согласие. Стандарты диагностики западной медицины приведены в соответствии с «Ключевыми характеристиками для диагностики цереброваскулярных заболеваний», пересмотренными на Четвертом национальном семинаре по цереброваскулярным заболеваниям Китайского медицинского общества в 1995 году. Детали шкалы DTER представлены в таблице 1.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Рисунок 1. Влияние на сложные функции через 1 месяц терапии. Благоприятный функциональный исход определен как оценка, равная 0 (способность к самообслуживанию и свободной речи) в сравнении с любым другим более высоким баллом подшкалы сложных функций диагностической терапевтической шкалы инсульта (табл. 1) Обзор:

DJ для постинсультной реабилитации

Сравнение:

02 DJ в сравнении с Контролем

Исход:

01 Исход в отношении сложных функций через 1 месяц

Исследование

Контроль

ОР (рандом)

Значимость

ОР (рандом)

Или субкатегория

n/N

95%-доверительный интервал

95%доверительный интервал

Исследование 1

20/100

6/100

48,85

3,33 (1,40; 7,95)

Исследование 2

30/300

6/105

51,15

1,75 (0,75; 4,09)

Общее значение (95%-ДИ)

400

205

100,0

2,40 (1,28; 4,51)

Всего случаев: 50 (DJ), 12 (Контроль) Тест на гетерогенность: Chi2=1,08, df=1 (р=0,30), I2=7,6% Тест общего эффекта: Z=2,71 (р=0,007) 0,1 0,2 0,5 1

1 2 5 10

В пользу Контроля

В пользу DJ

Критерии исключения В исследование не включали пациентов с транзиторными ишемическими атаками, лакунарными инфарктами или инфарктами в системе базилярной артерии. Также не включали пациентов с другими внутричерепными нарушениями, например, внутричерепными опухолями, фибрилляцией предсердий и другими клинически значимыми си-

стемными заболеваниями, беременных и кормящих женщин. Стратификация и рандомизация В двух рандомизированных исследованиях подходящие пациенты были рандомизированы после их стратификации в соответствии с тяжестью поражения (легкая, умеренная, тяжелая),

согласно набранным баллам по шкале DTER (таблица 1). При количестве баллов от 10 до 13 инсульт классифицировали как легкой степени тяжести, от 14 до 26 — умеренной и от 27 до 34 — тяжелой степени. Исследовательским центрам было предложено набрать примерно 20% пациентов с легкой степенью поражения, 60% — с умеренной и 20% — с тяжелой.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Рисунок 2. Влияние на неврологический дефицит через 1 месяц. Оценка неврологического дефицита получена путем сложения оценок по первым семи подшкалам шкалы DTER (как приведено в табл. 1) Обзор:

DJ для восстановления после инсульта

Сравнение:

02 DJ по сравнению с контролем

Исход:

06 Неврологический дефицит через 1 месяц

Исследование или субкатегория

DJ ср. (СО)

Контроль ср. (СО)

ВРС (рандом)

Значимость

СВР (рандом)

95%-ДИ

39,40

0,40 (-0,13; 0,93)

Исследование 1

100

1,44 (1,83)

100

1,04 (1,97)

-1

Исследование 2

300

1,21 (1,83)

105

1,10 (1,94)

-0,5

0,5

60,60

0,11 (-0,31; 0,53)

Общее значение (95%-ДИ)

400

100,0

0,22 (-0,11; 0,56)

205

Тест на гетерогенность: Хи2=0,70, df=1 (р=0,40), I2=0% Тест общего эффекта: Z=1,33 (р=0,18) В пользу Контроля

В пользу DJ

ВРС — взвешенная разница средних

Рандомизация проводилась с помощью компьютера. Предварительно сгенерированные номера помещены в запечатанные конверты. Каждому конверту присвоен серийный номер в соответствии с последовательностью распределения рандомизированного номера. Каждый конверт был открыт в последовательности, соответствующей последовательности обращения пациентов в конкретном клиническом центре. Пациенты рандомизированы в группу лечения или контроля в соответствии с номером в конверте.

Пациенты, исследователи и фармацевты не были информированы о распределении номеров. Информация о рандомизации каждого пациента хранилась у спонсора исследования и назначенного исследователя. Для упрощения в настоящей работе группа, получавшая BNJ, названа группой контроля. Лечение Пациенты были рандомизированы таким образом, что получали либо DJ, либо BNJ (который выступал в качестве контроля) в соотношении 1:1 в первом

исследовании из 200 пациентов и 3:1 во втором исследовании из 405 пациентов. Был использован BNJ, поскольку плацебо не разрешено китайскими руководствами по клиническим исследованиям препаратов ТКМ. DJ был разработан больницей № 1 при Институте ТКМ в Тяньцзине для лечения инсульта с недостатком ци и стазом крови во время фазы восстановления. Препарат состоит из сухого экстракта 14 компонентов, из которых два основных Radixastragalus (Астрагала корень) и RadixSalviaemiltiorrhizae (Шалфея многокорневищного корень).

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Соответствующее сырье было переработано в сухой экстракт для заполнения твердых желатиновых капсул. Декстрин, инертный фармакологический наполнитель, добавлен к сухому экстракту для придания каждой капсуле веса в 0,4 г. BNJ выпущен компанией КсианиангБучангМецинз Лтд. Оба препарата, исследуемый и контрольный, предоставлены компанией ТяньцзинШитианМецинз Лтд. Пациенты принимали по 4 капсулы после еды, 3 раза в день на протяжении 4 недель. Управление данными Мы составили электронную базу данных двух исследований, состоящую из сведений по каждому пациенту. Данные включают исходные характеристики, назначенное лечение, количество баллов по шкале DTER (табл. 2), а также нежелательные явления (НЯ) и лабораторные показатели. Данные были проверены на их полноту и соответствие медицинским картам пациентов. Цели и критерии оценки эффективности В двух китайских исследованиях сравнивали эффективность средства DJ, измеренную по шкале DTER, с эффективностью средства BNJ, также сравнивали их профили безопасности. Первичным критерием оценки эффективности этого объединенного анализа было улучшение оценки сложных функций через 1 месяц лечения. Также анализировались оценки неврологического дефицита (полученные путем сложения баллов первых семи критериев шкалы DTER) и каждый из 7 индивидуальных критериев. Безопасность оценивалась путем объединенного анализа серьезных и несерьезных НЯ и лабораторных параметров, собранных в двух рандомизированных исследованиях. Статистические методы Поскольку статистический анализ в китайских исследованиях был выполнен с использованием нестандартных показателей и, таким образом, незнакомых врачам, практикующим западную медицину, мы получили данные из этих

двух рандомизированных исследований, объединили их и проанализировали, используя модель со случайными эффектами.10 Оценку сложных функций подразделили на группы 0 баллов и 2-8 баллов, что может быть сопоставимо с разделением 0-1 против 2-5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина, хотя и не было проведено формальной валидации такого деления. Вероятность улучшения в группе, получающей DJ, по сравнению с контрольной группой была определена как относительный риск (ОР). Показатель неврологического дефицита, полученный путем сложения баллов первых семи критериев DTER и индивидуальных критериев — оценка речевой функции, паралича лицевой мускулатуры, глазодвигательных симптомов, паралича верхних и нижних конечностей — рассматривались как непрерывные переменные. Улучшение, вызванное DJ, по сравнению с контрольной группой рассчитывали как разницу средних значений. Результаты Набор пациентов и изменения в составе участников исследования В первое исследование первоначально был включен 201 пациент. Один пациент впоследствии был исключен и не был рандомизирован, так как проходил сопутствующее лечение. Сто человек были рандомизированы в группу лечения DJ и 100 — в группу контроля. Во втором исследовании было включено 405 пациентов, из которых 300 определены в группу терапии DJ и 105 — в контрольную группу. Таким образом, шестью медицинскими учреждениями Китая с 10 декабря 1999 года по 20 июля 2000 года в общей сложности было рандомизировано 605 человек, из них 405 пациентов было рандомизировано в группу терапии DJ и 205 пациентов — в контрольную группу. Никто из пациентов не был досрочно исключен из исследования и не прекратил самостоятельно лечение. Характеристики пациентов Исходные характеристики предоставлены в таблице 2. На этапе включения пациентов между группой, по-

лучавшей DJ, и контрольной группой отсутствовала разница в поле, возрасте, времени после развития инсульта и его тяжести. Эффективность Результаты объединенного анализа были впоследствии обобщены. Влияние на сложные функции Функциональный исход был оценен, используя оценку сложных функций — компонент шкалы DTER (табл. 1). Полученные баллы распределяли на 2 категории: 0 и от 2 до 8. Оба исследования продемонстрировали преимущество DJ. На основании объединенного анализа можно было предположить, что лица, получавшие DJ, имели больше шансов лучшего функционального исхода через 1 месяц лечения, чем пациенты, рандомизированные в контрольную группу (относительный риск — 2,4; 95%-доверительный интервал 1,28-4,51; р=0,007; рис. 1). Влияние на восстановление неврологических функций Оценка неврологического дефицита получена путем сложения первых семи оценок по шкале DTER (табл. 1). В объединенном анализе наблюдалась тенденция в пользу DJ, хотя полученные результаты и не были статистически значимыми (взвешенные разницы средних 0,22; 95%-доверительный интервал от -0,11 до 0,56; р=0,18; рис. 2). Влияние на оценку двигательных функций Первые семь критериев шкалы были проанализированы по отдельности. Объединенный анализ большинства отдельных двигательных функций продемонстрировал преимущество у лиц, рандомизированных в группу терапии DJ, по сравнению с группой контроля. В частности в сравнении с контролем через 1 месяц лечения DJ статистически значимо уменьшал количество баллов по двум доменам верхних конечностей (взвешенные разницы средних 0,43; 95%-доверительный интервал -0,73 до -0,12; р=0,006) и дистальным отделам нижних конечностей (взвешенные разницы средних 0,32; 95%-доверительный

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

интервал -0,59 до -0,06; р=0,02). Также отмечалось статистически не значимое снижение количества баллов по нижним конечностям, дистальным отделам верхних конечностей и лицевой мускулатуре. Не зарегистрировано значимого влияния на зрение и речь. Результаты исследований безопасности применения В клинических исследованиях серьезных НЯ не отмечалось. Было отмечено только 2 случая тошноты и рвоты у пациентов, получавших DJ. Оценивался общий анализ крови, функция почек (анализ крови и мочи) и печени, отклонений выявлено не было. Обсуждение Объединенный анализ двух неопубликованных исследований DJ, препарата ТКМ, одобренного в Китае для применения с целью улучшения неврологического восстановления после инсульта, продемонстрировало преимущество DJ перед другим препаратом ТКМ, которое также показано при инсульте. По результатам оценки функционального исхода с помощью шкалы сложных функций (компонента шкалы DTER) отмечено статистически значимое преимущество DJ перед BNJ. Также зафиксирована тенденция в пользу DJ при оценке по шкале неврологического дефицита в объединенном исследовании. Отмечалась отличная переносимость обоих препаратов. Несмотря на то, что использование DJ в постинсультной реабилитации показало обнадеживающие результаты, данных проведенных китайских исследований недостаточно, чтобы сформировать основанные на критериях доказательной медицины рекомендации и изменить действующие стандарты терапии. Это связано с методологической недостаточностью исследований, например, использованием диагностических критериев ТКМ при инсульте, отсутствием плацебо-контроля, большим разбросом интервала времени после начала инсульта, коротким периодом терапии и использованием методов оценки исходов, отличных от применяемых в международных исследованиях инсульта.

Использование BNJ в качестве контроля вместо плацебо может влиять на интерпретацию результатов. Однако BNJ является одобренным к применению препаратом ТКМ при инсульте, широко применяется и хорошо переносится. Отсюда складывается впечатление, что эффект BNJ при инсульте должен быть, скорее, положительным или нейтральным, чем негативным. Еще одним искажающим фактором может быть различие в периоде по рандомизации. Это могло привести к систематической ошибке, поскольку пациенты находились на разных этапах реабилитации. В китайских исследованиях DJ отличался высокой безопасностью; не было зарегистрировано серьезных НЯ, отмечено лишь 2 случая легкой тошноты и рвоты. Низкий процент НЯ может быть обусловлен сочетанием тех обстоятельств, что пациенты находились в фазе восстановления и их состояние было стабильно, и особенностями методики сбора данных о НЯ в Китае. Тем не менее такой низкий процент НЯ заставляет предполагать, что отобранный для исследования контингент значительно отличался от обычно исследуемых пациентов с инсультом. Традиционная медицина широко распространена в мире как в развивающихся, так и развитых странах, ее роль в медицине и влияние на экономику быстро растет.11 Хотя производители препаратов традиционной медицины находят все большее признание и поддержку, многие профессионалы западной медицины сомневаются в пользе традиционной медицины. Этот конфликт «некритичного энтузиазма против неинформированного скептицизма» может быть разрешен только путем улучшения доказательной базы, на основании которой можно будет сделать достоверное заключение об эффективности и безопасности традиционной медицины. Чрезвычайно важно стремиться выявлять многообещающие средства традиционной медицины и находить им научную основу. Проведение контролируемых, рандомизированных клинических исследований единственный способ подтвердить, что потенциально эффективные методы лечения

не игнорируются, а недостаточно исследованные методики не распространяются. Следует отдавать предпочтение установлению потенциальной эффективности и безопасности препарата ТКМ при лечении инсульта посредством хорошо организованных клинических исследований, так как это может привести к разработке улучшенных способов лечения за счет исследования активных ингредиентов и механизмов их действия. Заключение В объединенном анализе двух исследований было продемонстрировано, что DJ, препарат ТКМ, одобренный к применению в Китае для улучшения восстановления после инсульта, отличается хорошей переносимостью. Однако в связи с различными методологическими нарушениями допущенными в проведенных исследованиях существует необходимость в проведении обширного двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования III фазы для анализа применения препарата DJ и других препаратов ТКМ при восстановлении после инсульта, прежде чем рекомендовать эти препараты для внедрения в общую клиническую практику. Финансирование проекта Клинические исследования, проведенные в Китае, спонсированы Университетом традиционной китайской медицины Тяньцзина и его филиалов. Разглашение Christopher Chen, N. Venketasubramanian и Robert N. Gan получили грант от Национального научного медицинского совета (NationalMedicalResearch Council) на проведение рандомизированного двойного слепого, плацебоконтролируемого клинического исследования применения DJ при инсульте. Shi Xuemin — член Научного комитета и владелец акций компании Молеак, которая владеет коммерческими и интеллектуальными правами на DJ за пределами Китая. David Picard — владелец акций и сотрудник Молеак. Caroline Lambert — сотрудник Молеак до июля 2006. Shi Xuemin руководил разработ-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

кой препарата DJ в Китае и также ответственен за качество клинических данных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. — 2006. — Vol. 3. — е442. 2. Wolfe C.D. The impact of stroke // Br Med Bull. — 2000. — Vol. 56. — Р. 275286. 3. Wu B., Liu M., Liu H., Li W., Tan S., Zhang S., Fang Y. Meta-analysis of traditional Chinese patent medicine for ischemic stroke // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — Р. 1973-1979. 4. Rausch W.D., Liu S., Gille G., Radad K. Neuroprotective effects of ginsenosides // ActaNeurobiolExp (Wars). — 2006. — Vol. 66. — Р. 369-375. 5. Bei W., Peng W., Zang L., Xie Z., Hu D., Xu A. Neuroprotective effects of

a standardized extract of Diospyros kaki leaves on MCAO transient focal cerebral ischemic rats and cultured neurons injured by glutamate or hypoxia // Planta Med. — 2007. — Vol. 73. — Р. 636–643. 6. Tang Q. Clinical study report on efficiency of DanqiPiantan Capsule in the treatment of apoplexy due to deficiency of qi and stasis of blood syndrome (Dan Qi Pian Tan Jiao Nang Zhi Liao Qi XuXue Yu Xing ZhongFeng De Er Qi Lin Chuang Yan JiuBaoGao) // ZhongGuoZhong Yi Yao KeJi. — 2003. — Vol. 10. — Р. 69. 7. List of the most promising Chinese innovations 2006. The Ministry of Science and Technology of the People’s Republic of China. Available at: www.most.gov.cn/ tztg/200610/P020061031645631695813. xls. 2006. Accessed January 2009. 8. Encephalopathy Emergency Scientific Research Coordination Team of the State Traditional Chinese Medicine Authority. The standards for evaluating the diagnostic Therapeutic Effects of Apoplexy (DTER) //

ZhonghuaShen Jing KeZaZhi. — 1996. — Vol. 29. — Р. 379. 9. Clinical Principle on Treating Apoplexy With New Traditional Chinese Medicine. Principle of Clinical Research for New Traditional Herbs // Bureau of Drug Administration & Policy, Ministry of Public Health, People’s Republic of China. — 1993. — Р. 32-36. 10. Review Manager (RevMan) [computer program]. Version 4.2 for Windows // Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration. — 2003. 11. WHO Traditional Medicine Strategy 2002–2005. Available at: http:// whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_ EDM_TRM_2002.1.pdf. 2002. Accessed January 2009.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Опубликовано: Журнал Американской ассоциации кардиологов Stroke. DOI: 10.1161/ STROKEAHA.108.531616

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская, Я.P. Нарциссов, М.К. Бодыхов, И.В. Кичук, Ю.В. Гудкова, Т.Д. Солдатенкова, Т.Т. Кондрашова, Е.В. Калинина, М.Д. Новичкова, О.Б. Кербиков Кафедра фундаментальной и клинической неврологии Российского государственного медицинского университета НИИ цитохимии и молекулярной фармакологии, г. Москва

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде Скворцова Вероника Игоревна Ключевые слова: ишемический инсульт, мексидол. Резюме: В исследование были включены больные с ишемическим инсультом в возрасте 45-85 лет (51 человек), поступившие в первые 24 ч. от начала заболевания. Мексидол вводили в дозе 300 мг/сут 24 больным в течение 14 сут. от начала инсульта. Плацебо вводили 27 больным по аналогичной схеме. Выявлены достоверная опережающая динамика в регрессе неврологических нарушений по шкале NIH к 14-м суткам заболевания в группе больных, получавших мексидол по сравнению с группой плацебо (р<0,05), а также достоверное функциональное восстановление (динамика клинического балла по шкале Бартел на 21-е сутки; р<0,05) у больных, включенных в исследование в первые 6 ч. заболевания. Установлена нормализация функциональной активности мозга при лечении мексидолом, в том числе при проведении острой фармакологической пробы. Комплекс исследований антиоксидантной системы выявил повышение активности ее ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы) при введении мексидола по сравнению с плацебо. При анализе ферментов дыхательной цепи митохондрий отмечено повышение активности сукцинатдегидрогеназы. Таким образом, получено достоверное клиническое подтверждение эффективности мексидола в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе атеротромботического или кардиоэмболического патогенетического типа, особенно при раннем (до 6 ч.) его назначении; уточнены механизмы действия препарата (антигипоксические, антиоксидантные) в клинических условиях.

V.I. Skvortsova, L.V. Stakhovskaya, Y.R. Nartsissov, M.K. Bodykhov, I.V. Kichuck, YU.V. Gudkova, T.D. Soldatenkova, T.T. Kondrashova, E.V. Kalinina, M.D. Novichkova, O.B. Kerbikov Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), Department of Fundamental and Clinical Neurology Scientific Research Institute of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, Moscow

The randomized double-blind placebocontrolled study of efficacy and safety of mexidol in the complex therapy of ischemic stroke in the acute period Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Skvortsova Veronika Igorevna Keywords: ischemic stroke, mexidol. Abstract: The first randomized double-blind placebo-controlled study of efficacy of mexidol has been conducted. Fifty-one patients with ischemic stroke, aged 45-85 years, admitted during the first 24 hours after stroke were switched to mexidol in dosage 300 mg daily during 14 days. Twenty seven patients received the placebo using the same scheme. The significant forward dynamics in regress of neurological disturbances on the NIH scale was found to the 14th day in patients treated with mexidol as compared to the placebo group (p<0.05), along with functional rehabilitation assessed according to the dynamics of clinical scores on the Bartel scale to the 21st day after stroke (p<0.05) in patients involved in the study during the first 6 hours after disease onset. The normalization of functional brain activity was revealed in patients receiving mexidol, in comparison with the placebo, i.e. during the acute pharmacological test. A study of the antioxidant system demonstrated the increase of enzyme activity (superoxide dismutase, glutathione peroxidase, glutathione reductase) and the analysis of enzyme activity of the respiratory mitochondrial chain revealed the increase of succinate dehydrogenase activity in patients receiving mexidol. The results confirm the clinical efficacy of mexidol in the acute period of ischemic stroke in the carotid system of atherothrombotic or cardioembolic pathogenetic types, especially for its earlier (up to 6 hours) prescription, and specify mechanisms of its action (antihypoxic antihypoxic, antioxidant) in clinical conditions.

Широкая распространенность инсульта, значительная частота его развития, высокий процент инвалидизации и смертности обусловливают высокую медицинскую и социальную значимость проблемы, необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов и поиск новых подходов к диагностике и лечению этого заболевания [1]. Проведенные в конце XX века исследования патогенеза ишемического инсульта кардинально изменили тактику ведения пациентов в его остром периоде, определив патогенетические механизмы формирования ишемии и возможные пути ее коррекции [1]. Одним из основных механизмов повреждения клеток при ишемии является оксидантный стресс. Наличие в ЦНС большого количества липидных соединений, а также относительно низкая активность антиоксидантных систем объясняют наибольшую подверженность головного мозга оксидантному повреждению [1]. В его развитии безусловную роль играет гипоксия, возникающая при локальном нарушении мозгового кровотока. Наряду с этим наличие коллатералей, спонтанная или индуцированная реканализация окклюзированного сосуда могут приводить к постишемической гиперемии. Наблюдаемый при этом избыток кровотока не соответствует метаболическим

потребностям ткани мозга и также способен инициировать новую волну оксидантного повреждения клеток [1]. В последнее десятилетие в ряде экспериментальных работ [2] и открытых исследований [3-5] обоснована эффективность применения мексидола, являющегося антиоксидантом — антигипоксантом прямого действия. Целью настоящей работы явилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола в остром периоде ишемического инсульта. Материал и методы В исследование был включен 51 пациент с ишемическим инсультом в каротидной системе, которые поступили в отделение нейрореанимации в первые 24 ч от начала заболевания. Возраст их варьировал от 45 до 85 лет (средний 69,6±9,8 года). Мужчин было 21 (41%), женщин — 30 (59%). Критериями исключения являлись наличие геморрагического инсульта, инсульта в вертебрально-базилярной системе, повторных инсультов, острого инфаркта миокарда, выраженной сердечной, почечной или печеночной недостаточности, анемии и других заболеваний, сопровождающихся на-

рушением системной гемодинамики и метаболизма, а также участие в других исследованиях. В соответствии с классификацией TOAST у 29 (56,9%) больных был атеротромботический патогенетический вариант развития инсульта, у 22 (43,1%) — кардиоэмболический. Пациенты с лакунарным (микроциркуляторным) инсультом в исследование не включались. Из общего числа обследованных у 23 (45%) имела место левополушарная локализация очага поражения мозга, у 18 (35%) — правополушарная. Методом простой рандомизации и вслепую пациентов разделили на две группы. В одной из них (24 пациента — 13 мужчин и 11 женщин, возраст 65,8±9,6 года) вводили мексидол в дозе 300 мг/сут: в первые 3 сут внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора, затем внутримышечно по 100 мг (2,0 мл 5% раствора) 3 раза в сутки до 14-х суток от начала заболевания. В другой группе (27 пациентов — 8 мужчин и 19 женщин, возраст 73±8,9 года) по такой же схеме применяли плацебо. Учитывая эффективность глицина, доказанную в ходе рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования [6], всем пациентам в остром периоде за-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

болевания его назначали по 1 г в сутки сублингвально. Кроме того, всем пациентам проводили максимально унифицированную базисную терапию в соответствии с рекомендациями Европейской инициативной группы по проблеме инсульта [7]. Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовали балльную шкалу NIH при поступлении больного в клинику (до начала терапии), на 3-и, 7-е и 14-е сутки инсульта. Степень функционального восстановления определяли по шкале Бартел на 21-е сутки инсульта. У всех больных регистрировали ЭЭГ на приборе EEG-24 (фирма МБН, Москва). Использовали монополярный монтаж 19 активными электродами, располагавшимися на коже головы по международной системе 10-20, относительно раздельных референтных ушных электродов. Электроэнцефалографию проводили в 1-е, на 3-и, 7-е и 14-е сутки. В 1-е сутки ЭЭГ записывали до и после введения препарата в течение 150 мин. от начала терапии. Для оценки биоэлектрической активности головного мозга использовали соотношение мощности медленной и быстрой активности (М/Б), мощности α-активности в передних и задних отделах полушарий (Ап/Аз), индексы ритмов. Учитывая преимущественно антиоксидантную направленность действия мексидола, у всех больных исследовали состояние антиоксидантной системы. Определяли активность супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глутатионпероксидазы (ГПО) и глутатионредуктазы (ГР), концентрацию восстановленного глутатиона (Г-SH) и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРП). Для этого брали кровь из локтевой вены в вакуумные пробирки, содержавшие гепарин, в 1-е сутки заболевания (до начала терапии), на 3-и, 7-е и 14-е сутки. Активность ферментов определяли спектрофотометрически (спектрофотометр SPE-CORD W-VIS), рассчитывая на 1 мг гемоглобина, концентрацию

которого в гемолизате исследовали гемоглобинцианидным методом. Для оценки влияния мексидола на клеточное дыхание использовали цитохимические методы определения активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ), α-глицерофосфатдегидрогеназы митохондрий (α-ГФДГ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Для этого в 1-е сутки заболевания, на 3-и, 7-е и 14-е брали капиллярную кровь, приготовленные мазки высушивали и фиксировали в течение 30 с. 10%-ным раствором спирт-формалина для определения активности ЩФ или раствором ацетона, насыщенным трилоном Б, для определения активности СДГ и α-ГФДГ. При оценке активности ферментов мазки окрашивали методом азосочетания для ЩФ и методом Р.П. Нарциссова (с помощью солей тетразолия) для СДГ и α-ГФДГ. После этого проводили микрокопирование мазков под масляной иммерсией. В мазке подсчитывали 100 клеток с подразделением их на 5 групп: 0/0: отсутствие фермента; 1/+: низкая активность, при этом цитоплазма имеет нежное диффузное прокрашивание или на фоне такого прокрашивания отмечаются единичные гранулы; 2/++: умеренная реакция, при которой количество гранул и степень диффузного прокрашивания более выражены, но между гранулами имеются просветы; 3/+++: высокая активность: в цитоплазме имеются гранулы, едва различимые на фоне сильного диффузного прокрашивания, но ядро клетки хорошо просматривается; 4/++++: очень высокая активность, при этом ядро не определяется. Условную единицу активности фермента вычисляли по P. Kaplow (1955): количество клеток в каждой группе умножали на ее номер, затем полученные произведения суммировали. Сумма является показателем активности фермента. Группа контроля включала 27 практически здоровых добровольцев (средний возраст 64,4±5,2 года); — 12 (44%) мужчин и 15 (56%) женщин.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы STATISTICA-6.0. На первом этапе обработки совокупностей данных использовали тест на нормальность распределения. Поскольку распределение большинства совокупностей данных отличалось от нормы, достоверность различий устанавливали с помощью непараметрического U-критерия Манна — Уитни. Летальность оценивали с помощью критерия χ2 с поправкой Йетса. Если хотя бы одно из ожидаемых значений в таблице сопряженности было менее 5, для анализа использовали односторонний вариант точного критерия Фишера. Ранговые коэффициенты корреляции рассчитывали по Спирмену. Результаты и обсуждение При анализе динамики клинического балла по шкале NIH (рис. 1) выявлялось опережение восстановления нарушенных неврологических функций у пациентов, получавших мексидол (более выраженное снижение суммарного клинического балла), по сравнению с получавшими плацебо. При этом достоверные (p<0,05) различия между группами определялись к окончанию курсового введения препарата — 14-м суткам.

Рисунок 1. Динамика клинического балла по шкале NIH

Примечание. Здесь и на рис. 2: * — достоверные различия между группами (р<0,05)

Анализ сроков включения пациентов в исследование показал следую-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

щее. В группе получавших мексидол и в группе получавших плацебо выявлено по 17 пациентов, включенных в исследование в первые 6 ч. инсульта. От 6 до 12 ч. в группу плацебо были включены 8 пациентов, в группу мексидола — 5. В сроки от 12 до 24 ч. от начала заболевания в исследование были включены по 2 человека каждой из групп. При анализе клинической картины инсульта у включенных в исследование в первые 6 ч и получавших мексидол больных определялся достоверно более высокий клинический балл по шкале NIH (более тяжелое клиническое состояние) в 1-е и на 3-И сутки инсульта по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (табл. 1). Обращают на себя внимание отсутствие достоверных различий между группами на 7-е и 14-е сутки, а также достоверно больший балл по шкале Бартела на 21-е сутки у пациентов, получавших мексидол. Оценка динамики клинического балла по шкале NIH у пациентов, поступивших в клинику в первые 6 ч инсульта, выявила достоверное (p<0,05) опережение восстановления неврологических функций к 14-м суткам заболевания в группе получавших мексидол по сравнению с получавшими плацебо (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика клинического балла по шкале NIH у больных, поступивших в клинику в первые 6 ч развития инсульта.

Таблица 1. Динамика клинического балла по шкале NIH и степень восстановления по шкале Бартела у больных, поступивших в клинику в первые 6 ч. развития инсульта Балл по шкале Бартела

Балл по NIН Группа

сутки 1-е

3-и

7-е

14-е

21-е

Плацебо

10,8±6

11,1±6,1

10,1±6,2

9,1±6,1

58,0

Мексидол

15,6±6*

16,4±7,5*

13±8,1

10,5±7,3

72,5*

Примечание. * — достоверные различия между группами (p<0,05)

Достоверных различий в тяжести состояния пациентов обеих групп, поступавших в более поздние сроки, не установлено. К 21-м суткам инсульта достоверных различий в показателях летальности при прогредиентном инсульте между группами не было обнаружено. Каких-либо побочных эффектов при внутривенном или внутримышечном введении мексидола не отмечалось. При анализе показателей биоэлектрической активности мозга в ходе проведения острой фармакологической пробы установлено, что у пациентов, получавших плацебо, в течение 150 мин. регистрации ЭЭГ после его первого введения увеличился индекс 9-активности (достоверно по сравнению с группой больных, получавших мексидол, в непораженном полушарии; p<0,05) и уменьшилась частота α-ритма в затылочных отведениях (достоверно по сравнению с группой больных, получавших мексидол, в непораженном полушарии; p<0,005). Отмечались тенденция к уменьшению индекса α-ритма в обоих полушариях и перераспределение мощности α-ритма с увеличением его представленности в переднецентральных отведениях (достоверно по сравнению с группой больных, получавших мексидол, в обоих полушариях увеличился индекс Ап/Аз; p<0,05). В группе плацебо также было выявлено увеличение представленности медленной активности по отношению к быстрой (достоверно по сравнению с группой больных, получав-

ших мексидол, увеличился индекс М/Б в обоих полушариях; p<0,05). В группе получивших мексидол показатели биоэлектрической активности в течение 150 мин после первого введения препарата оставались стабильными (табл. 2). Выявленные изменения в группе пациентов, получавших плацебо, и относительная стабильность показателей в течение 150 мин регистрации ЭЭГ в группе получавших мексидол отражают нормализующее влияние этого препарата на функциональную активность структур головного мозга подкорководиэнцефального уровня, что может свидетельствовать о его антигипоксической направленности. Достоверные различия в динамике показателей биоэлектрической активности между группами больных выявлены на 3-и сутки заболевания. В группе мексидола отмечены нормализация распределения а-ритма в непораженном полушарии (p<0,05) и достоверное снижение показателя Ап/Аз по сравнению с 1-ми сутками. К 14-м суткам значения этого показателя составили 0,66 в группе мексидола и 1,5 в группе плацебо (p<0,005). Индекс θ-ритма в группе мексидола снижался, начиная с 3-х суток, для интактного полушария снижение с 7-х суток становилось достоверным. При этом в группе плацебо индекс 9-ритма незначительно увеличивался к 3-м и 7-м суткам по сравнению с 1-ми. На 14-е сутки соотношение медленной и быстрой активности (М/Б) в группе пациентов, получавших мексидол, было

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 2. Некоторые показатели ЭЭГ при проведении острой фармакологической пробы (регистрации ЭЭГ до и спустя 150 мин. после введения препарата) Плацебо Показатель

Частота α-ритма, Гц

до введения препарата

через 150 мин

Мексидол до введения препарата

через 150 мин

1 1,05±0,22

11,03±0,23

<0,48

11,13±0,16

11,16±0,22

<0,30

11,05±0,29

10,96±0,29

<0,001

11,09±0,18

1 1,07±0,19

<0,61

1,79±0,96

2,32±1,42

<0,02

1,94±1,47

1,92±1,24

<0,88

1,92±1,58

2,35 ± 1,64

<0,03

1,99±1,19

2,29±1,55

<0,22

0,38±0,14

0,41±0,15

<0,11

0,44±0,12

0,42±0,12

<0,16

0,30±0,11

0,33±0,14

<0,01

0,37±0,13

0,35±0,10

<0,29

2,64±1,95

3,08±2,55

<0,04

2,67±1,62

2,61 ± 1,39

<0,77

1,21±0,84

1,60±1,15

<0,02

1,42±0,81

1,36±0,83

<0,70

Ап/Аз

Индекс θ-активности

М/Б

МПАД, %

0,20±0,37

0,18±0,39

<0,85

0,07±0,87

0,13±0,72

<0,75

МПАТ, %

41,11±36,91

49,94±42,7

<0,05

41,91±28,3

42,06±31,8

<0,97

Примечание. Здесь и в табл. 3: А — пораженное полушарие; Б — интактное полушарие. МПА — межполушарная асимметрия

достоверно ниже, чем в группе получавших плацебо (соответственно 1,54 и 2,8; р<0,05) (табл. 3). Таким образом, применение мексидола в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе способствует нормализации биоэлектрической активности головного мозга. Тенденция к нормализации зонального распределения α-ритма с 3-х суток и снижение индекса θ-ритма в здоровом полушарии пациентов, получавших мексидол, дополнительно подтверждают влияние этого препарата в первую очередь на структуры подкорководиэнцефального уровня. С учетом основных механизмов действия мексидола, показанных в экспериментальных работах [2], был проведен анализ активности ферментов антиоксидантной системы у пациентов обеих групп в сравнении с контролем.

У всех больных в первые дни инсульта выявлялось достоверное снижение активности СОД по сравнению с контролем. На 3-й сутки развития инсульта в группе получавших плацебо определялась более высокая активность этого фермента по сравнению с получавшими мексидол (р<0,01), однако обращают на себя внимание инверсия значений активности СОД к 14-м суткам заболевания и отсутствие достоверных различий с контролем (получавшие мексидол, табл. 4). При оценке прироста активности СОД было выявлено ее значительное повышение при назначении мексидола, наиболее выраженное к 14-м суткам заболевания (табл. 5). Исследование другого базисного фермента антиоксидантной системы каталазы выявило достоверное (p<0,01) снижение его активности в 1-е, на 3-и, 7-е и 14-е сутки по сравнению с контро-

лем как в группе получавших плацебо, так и в группе мексидола. При этом достоверных различий в активности фермента между группами пациентов не наблюдалось. В то же время ее прирост претерпевал в группах больных достаточно схожие изменения, что может свидетельствовать об отсутствии влияния мексидола на активность каталазы (см. табл. 5). Исследование редокс-системы глутатиона выявило достоверное (р<0,01) снижение по сравнению с контролем активности ГПО в обеих исследуемых группах в 1-е, на 3, 7 и 14-е сутки. Как видно из табл. 5, динамика активности этого фермента существенно различалась между группами: значительно повышалась при назначении мексидола, тогда как на фоне применения плацебо снижалась к 14-м суткам заболевания (р<0,05).

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 3. Показатели биоэлектрической активности мозга и их динамика в двух группах больных Показатель ЭЭГ

Сутки

Полушарие

Плацебо

Мексидол

1,14±0,31

1,20±0,75

<0,74

1,28±0,48

0,91±0,32

<0,01

0,97±0,33

0,86±0,29

<0,38

1,22±0,96

0,74±0,26

<0,11

0,96±0,23

0,78±0,32

<0,17

1,05±0,26

0,66±0,14

<0,001

0,17±0,29

0,07±0,71

<0,57

0,31±0,64

-0,04±0,29

<0,05

0,01±0,48

-0,26±0,45

<0,14

0,25±0,99

-0,26±0,26

<0,09

-0,21±0,3

-0,31±0,46

<0,61

-0,001±0,3

-0,35±0,30

<0,03

0,09±0,05

0,11±0,06

<0,17

0,09±0,02

0,12±0,06

<0,03

0,09±0,04

0,10±0,07

<0,48

0,07±0,03

0,12±0,04

<0,01

-0,02±0,07

-0,02±0,05

<0,98

0,01±0,05

-0,03±0,06

<0,04

-0,06±0,10

-0,001±0,06

<0,07

-0,02±0,06

-0,02±0,05

<0,78

2,7±0,18

1,54±0,33

<0,03

1,19±0,73

0,88±0,58

<0,35

3-и

7-е

14-е Ап/Аз 3-1-е

7-1-е

14-1-е

3-и

14-е Индекс θ-ритма 7-1-е

14-1-е

М/Б

14-е

Достоверного изменения активности ГР при сравнении групп больных между собой и с контролем выявлено не было, однако зарегистрирован ее значительный прирост у пациентов, получавших мексидол (см. табл. 5). Анализ динамики содержания Г-SH выявил его достоверное (p<0,01) снижение у пациентов обеих групп в 1-е, на 3-и и 7-е сутки инсульта по сравнению с контролем, тогда как на 14-е сутки достоверное снижение содержания Г-SH наблюдалось только в группе получавших мексидол (p<0,01). Тем не менее динамика содержания этого субстрата

у пациентов обеих групп была аналогичной (см. табл. 5). Зафиксированные изменения активности ферментов редокс-системы глутатиона свидетельствуют о выраженности реакций, протекающих с образованием перекисей, а также об их интенсификации на фоне применения мексидола, что, однако, сопровождается усилением восстановления пула Г-SH. О выраженности процессов окислительного стресса свидетельствует также повышение концентрации ТБКРП. В 1-е, на 3-и и 7-е сутки у больных, получавших мексидол, она была достоверно

выше контроля (p<0,01), тогда как на 14-е сутки достоверных отличий не отмечено. Динамика содержания ТБКРП в группах больных была достаточно схожей (см. табл. 5). Учитывая способность мексидола оптимизировать энергосинтезирующие функции митохондрий за счет активации сукцинатоксидазного пути окисления, определяли активность СДГ, α-ГФДГ и ЩФ (см. табл. 5). У пациентов обеих групп наблюдалась тенденция к снижению активности СДГ с течением инсульта. У получавших плацебо наблюдалось ее достоверное (p<0,05) снижение на 7-е и 14-е сутки развития инсульта по сравнению с контролем, тогда как у пациентов, получавших мексидол, достоверных отличий от контрольных значений не установлено. К 14-м суткам активность этого фермента была достоверно (p<0,05) более высокой на фоне назначения мексидола, чем в группе плацебо. Активность α-ГФДГ у пациентов обеих групп была достоверно (p<0,05) повышена во все сроки исследования. Однако в группе мексидола зафиксировано ее достоверное (p<0,05) снижение на 7-е и 14-е сутки инсульта. При корреляционном анализе у пациентов, получавших плацебо, выявлена единственная достоверная ассоциация между активностью СДГ и α-ГФДГ на 3-и сутки инсульта (r=0,5; p<0,05). У пациентов, получавших мексидол, установлены прямые, более сильные, корреляции между активностью СДГ и α-ГФДГ на 3-и и 14-е сутки (r=0,7; p<0,05 и r=0,8; p<0,05), а также обратные между активностью СДГ на 3-и сутки и уровнем ЩФ на 3-и, 7-и, 14-е сутки (r=-0,8; p<0,05). Итак, у получавших мексидол пациентов по сравнению с получавшими плацебо происходило нарастание активности СДГ и снижение активности α-ГФДГ и ЩФ. Повышение активности СДГ, свидетельствующее об активации основного — сукцинатоксидазного метаболического пути получения энергии, характерно для действия мексидола — препарата, являющегося антигипоксантом прямого действия. Снижение активности α-ГФДГ у пациентов, полу-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 4. Активность СОД в двух группах больных, ед/НЬ Сутки инсульта Группа

Контроль 1-е

3-и

7-е

14-е

Плацебо

215,9±91,5*

224±82,2* ˆ

211,4±70,9**

210,3±82,9**

Мексидол

181,7±95,3**

163,8±94,9**

172,6±90,2**

220,2±94,9

278,8±66

Примечание. Достоверные различия с контролем (* — p<0,05; ** — p<0,01); ˆ — в сравнении с группой получавших мексидол (p<0,01)

Таблица 5. Динамика активности митохондриальных ферментов, ШФ, ферментов антиоксидантной системы, концентрации TSH и ТБКРП в двух группах больных Сутки

Г-SH, мкмоль/ НЬ

ТБКРП, нмоль/ мл

СДГ

0,17*

-0,17

0,28

-1,6

26,13

0,3

-0,4

-0,17

0,3

31,67*

-4,78

-0,09

1,0

0,2

0,04

0,4

25,79

42,5

-9,17

-0,2

0,9

0,18

-0,09

0,4

20,13

-63,1*

-63,1

-5,58

0,18

0,5

0,09

0,8

0,3

-54

34,36

38,48*

-0,08

2,9*

0,2

1,04

0,4

-23,6*

-54,9*

-54,9

ГПС

сод, ед/ НЬ

Каталаза, ммоль/ мин/НЬ

8,12

0,07

1,7

-17,96

-0,2

-4,42

Группа

ГР

мкмоль/мин/НЬ

α-ГФДГ

ЩФ

усл. ед.

3−1-е

7−1-е

14−1-е Примечание. П — плацебо; М — мексидол. * — достоверные различия между группами (p<0.05)

чавших мексидол, по-видимому, является компенсаторным и свидетельствует о снижении анаэробных и усилении аэробных процессов получения энергии. Таким образом, на фоне введения мексидола происходит переход преимущественно анаэробного пути получения энергии на аэробный. Это подтверждается инверсией отношения СДГ к α-ГФДГ, наблюдаемой к 7-м суткам от начала развития инсульта (рис. 3). Переход на преимущественно аэробный путь получения энергии за счет активации сукцинатоксидазной метаболической цепи у пациентов, получавших мексидол, приводит к стабилизации клеточных мембран и снижению активности ЩФ, что находит свое отражение в формировании обратной корреляционной связи между активностью СДГ и ЩФ. Таким образом, в проведенном комплексном исследовании (клиническое,

нейрофизиологическое, биохимическое и цитохимическое) установлена достоверная эффективность мексидола в остром периоде ишемического инсульта, наиболее выраженная при его раннем (до 6 ч. от начала заболевания) назначении. Впервые проведенное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола демонстрирует целесообразность вв едения этого оте чес тв енного антиоксиданта-антигипоксанта в комплекс оказания ранней неотложной помощи больным с ишемическим инсультом в каротидной системе атеротромботического или кардиоэмболического патогенетического типа. Выводы 1. Курсовое введение мексидола (в течение 2 нед от начала развития ин-

Рисунок 3. Динамика отношения СДГ/α-ГФДГ в двух группах больных

сульта) пациентам с ишемическим инсультом в каротидной системе приводит к достоверному (p<0,05) ускорению регресса неврологических нарушений. 2. Раннее (в первые 6 ч. инсульта) начало терапии мексидолом достоверно (p<0,05) по сравнению с применением плацебо ускоряет восстановительную

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

динамику и улучшает исход заболевания (p<0,05). 3. Применение мексидола в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе безопасно при соблюдении показаний и противопоказаний к его назначению. 4. Лечение мексидолом больных в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе способствует нормализации биоэлектрической активности головного мозга. Результаты острой фармакологической пробы свидетельствуют о предупреждении им закономерной отрицательной динамики биоэлектрической активности головного мозга в остром периоде заболевания. В то же время в группе плацебо отмечено достоверное увеличение индекса θ-активности (p<0,05), уменьшение частоты α-ритма (p<0,005), увеличение индекса Ап/Аз (p<0,05), увеличение представленности медленной активности по отношению к быстрой (p<0,05). 5. Анализ активности антиоксидантной системы в остром периоде ишеми-

ческого инсульта позволяет установить достоверное повышение активности СОД (p<0,05) на фоне лечения мексидолом по сравнению с плацебо, а также активацию ферментов следующего звена антиоксидантной системы — ГПО и ГР (p<0,05). 6. Применение мексидола в остром периоде ишемического инсульта приводит к повышению активности СДГ (p<0,05) и снижению активности α-ГФДГ (p<0,05), что свидетельствует об оптимизации работы дыхательной цепи митохондрий, приводящей к стабилизации клеточных мембран и снижению активности ЩФ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М: Медицина, 2001. 2. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. —

M.: Ид-во Института биомедицинской химии РАМН, 1995. 3. Лобшина О.В., Бобахо В.В. Антиоксидантная терапия инсульта на догоспитальном и госпитальном этапах. Материалы научно-практической конференции по неврологии. — M., 2000. 4. Методические рекомендации по применению антиоксиданта мексидол у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. — М., 2000. 5. Одинак М.М., Вознюк И.А. / Вестн. практ. неврол. 2003;7:21-26. 6. Скворцова В.И., Раевский К.С, Коваленко А.В. и др. Нейропротективное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта. // Журн неврол. и психиат. 1999;99:2:34-39. 7. Методические рекомендации по профилактике и лечению инсульта. Европейская инициативная группа по проблеме инсульта, 2003.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Статья опубликована: Журн. неврол. и психиат. 2006; 106: Вып. 18 (Приложение к журналу): 47-54.

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Тамер Акджа, Тахсин Колак, Фаик Йайлак, Мехмет Каглилулекчи, Суха Айдин Отделение общей хирургии, медицинский факультет Мерсинского университета, г. Мерсин, Турция Арзу Каник Отделение биостатистики, медицинский факультет Мерсинского университета, г. Мерсин, Турция

Эффект периоперационного внутривенного введения теноксикама: проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Тамер Акджа / takca@mersin.edu.tr Ключевые слова: нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), анальгезия, периоперационная анальгезия, хирургия, ВАШ. Резюме: В данном исследовании нашей целью стало изучение периоперационного использования теноксикама в целях облегчения послеоперационных болей у пациентов с показаниями к лапароскопической холецистэктомии или грыжесечению. Восемьдесят пациентов с показаниями к лапароскопической холецистэктомии или грыжесечению были рандомизированы на две группы, одна из которых принимала физиологический раствор 100 мл (группа I, n=40) вторая — 20 мг в/в теноксикам (группа II, n=40) непосредственно перед анестезией. Информация о необходимости послеоперационной анальгезии, побочных эффектах после операции и осложнениях применения лекарств, длительности операции, времени мобилизации и послеоперационных болях, длительности госпитализации, а также удовлетворенности пациентов лечением была зафиксирована. Послеоперационная боль оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) сразу после операции, на 4-й, 8-й и 24-й час, и каждый последующий день в одно и то же время по утрам. Средняя оценка по ВАШ сразу после операции не различалась у групп I и II (р=0,97). Однако средние баллы на 4-й и 8-й часы после операции были значительно ниже в группе II (р=0,01 и р=0,03 соответственно), показатели потребности в послеоперационном обезболивании были ниже в группе теноксикама (р=0,32). Средний балл оценки болей и необходимость дополнительного введения внутримышечных анальгетиков также были ниже у пациентов группы II в 1-й день после операции (р=0,015). Средняя продолжительность приема в/м анальгетиков и общее количество в/м анальгетиков были также значительно меньше в группе II (р=0,0001 и р=0,0001 соответственно). Таким образом, данное исследование показало, что применяемый в/в теноксикам безопасен, прост в применении и эффективен для облегчения постоперационных болей после лапароскопической холецистэктомии и операциях пахового грыжесечения.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Tamer Akca, Tahsin Colak, Faik Yaylak, Mehmet Caglikulekci, Suha Aydin Department of general surgery, Mersin university medical faculty, Mersin, Turkey Arzu Kanik Department of biostatistics, Mersin university medical faculty, Mersin, Turkey

The effect of preoperative intravenous use of tenoxicam: a prospective, double-blind, placebo-controlled study Tamer Akca / takca@mersin.edu.tr Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain relief, preoperative analgesia, surgery, VAS. Abstract: In this study, we aimed to investigate the postoperative pain relief effect of preoperative tenoxicam usage in patients who undergo elective laparoscopic cholecystectomy or groin hernia repair. Eighty patients undergoing laparoscopic cholecystectomy or groin hernia repair procedures were randomized to receive either physiologic serum at 100 mL (group I, n=40) or 20 mg iv tenoxicam (group II, n=40) immediately before induction. Postoperative analgesic requirement, per- operative side effects and complications of drugs, operating time, postoperative mobilization time and pain score, hospitalization time, and patient pleasure were recorded. Postoperative pain was assessed by the visual analogue scale (VAS) on the recovery unit (RU), at 4, 8, and 24 h and every day at the same times in the morning. The RU median VAS score was also not different when Group 1 was compared with Group 2 (p=.97). However, the postoperative 4-h and 8-h median VAS score was significantly less (p=.01 and p=.03, respectively); first postoperative mobilization time was earlier in group 2 (p=.32). The median pain score and intramuscular analgesic requirement of patients were also reduced in Group 2 in postoperative day 1 (p=.015). The median duration of intramuscular analgesic requirement and total amount of intramuscular analgesic used in patients were also significantly less in Group 2 (p =.0001 and p =.0001, respectively). Thus, this study showed that preoperative use of iv tenoxicam is safe, simple, and effective for postoperative pain relief after laparoscopic cholecystectomy or inguinal hernia repair.

Послеоперационное облегчение болей и удовлетворенность пациента лечением являются важными для врачей-хирургов. В течение многих лет в периоперационный период обычно используются опиоидные анальгетики (ОА) [1, 2]. Тем не менее побочные эффекты, связанные с приемом опиоидов (тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания и зависимость от препарата), способствовали поиску других средств, которые позволили бы избежать таких побочных эффектов [3, 4]. На современном этапе нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют большое значение для облегчения периоперационных болей и используются отдельно или совместно с низкой дозой опиоидов [5]. Применение НПВС в дополнение к морфину в контролируемой пациентом анальгезии является эффективной и щадящей послеоперационной анальгезией, которая чаще всего используется после оперативных вмешательств в абдоминальной хирургии [6-8]. Такой подход

улучшает качество послеоперационной анальгезии и снижает частоту развития побочных эффектов, таких как тошнота и седация [9]. На самом деле НПВС могут частично или полностью заменить опиоиды в некоторых видах операций. Кольбер и др. показали, что использование теноксикама благоприятно перенесли многие прооперированные пациенты, в том числе из-за простоты приема препарата [10]. Теноксикам относится к классу оксикамов — нестероидных противовоспалительных препаратов и имеет длительный период полураспада 67 ч. (60-80 ч.). Он достигает максимальной концентрации в плазме (2,7 мг/л [2,3-3,0 мг/л]) примерно через 1,9 ч. (1,0-5,0) после однократного внутримышечного введения, а затем выводится из печени [11, 12]. Предоперационное использование анальгетиков уменьшает боль, сокращая болевые импульсы, посылаемые центральной нервной системе. Исследований по использованию НПВС достаточно много в гинекологической

и ортопедической хирургии [14-19] и только несколько работ можно отметить по использованию НПВС в общей хирургической практике. Целью данной работы являлось исследование эффекта периоперационного введения теноксикама пациентам с показаниями к лапароскопической холецистэктомии или грыжесечению, которые составляют большую часть хирургических вмешательств нашего отделения, для облегчения болей в послеоперационном периоде. Материалы и методы Протоколы исследования были одобрены медицинским факультетом Местного этического комитета (г. Мерсин, Турция). После получения письменного согласия 80 пациентов группы I и II по классификации Американского сообщества анестезиологов в возрасте 17-83 года, которым были показаны лапароскопическая холецистэктомия или операция пахового грыжесечения, были

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

введены в данное исследование. Беременные женщины, пациенты с аллергическими реакциями на НПВС, а также с тяжелыми болезнями сердца, печени, почек, кроветворной системы или язвенной болезнью, обезвоженные или гиповолемические пациенты и лица, постоянно принимающие анальгетики и психотропные препараты, калийсберегающие диуретики и пероральные сахароснижающие препараты или антикоагулянты, были исключены. Каждый пациент предварительно принял мидазолам в дозе 2 мг внутривенно (Dormicum, Hoffmann-La Roche Ltd., Базель, Швейцария), был составлен стандартный протокол по анестезии. Лапароскопическая холецистэктомия проводилась со стандартными четырьмя троакарами, а операция по паховому грыжесечению — по методу Лихтенштейна. Операции проводились специалистами университетского преподавательского и исследовательского госпиталя. Оба вида операций были под общим наркозом. Пациенты были рандомизированы компьютером на введение физиологического раствора 100 мл (группа I, n=40, контрольная) или 20 мг теноксикама (Tilcotil, Hoffmann-La Roche Ltd., Базель, Швейцария) и 100 мл физиологического раствора внутривенно (группа II, n=40, НПВС) непосредственно перед операцией. Рандомизация был предоставлена независимым консультантом. Все пациенты были проинструктированы относительно визуальной аналоговой шкалы (ВАШ 0=нет боли; ВАШ 10=мучительная нестерпимая боль), были записаны баллы по ВАШ при поступлении в послеоперационное отделение и на 4-й, 8-й и 24-й час и каждый следующий день в одинаковое время (с 8:00 до 10:00), пока пациент не выписывался из больницы. Независимый хирург, которому было неизвестно о приеме пациентами теноксикама, проводил оценку послеоперационных болей и назначал послеоперационные анальгетики. Количество анальгетиков регулировалось в соответствии с нуждами каждого пациента. Было записано количество запрошенных пациентами анальгетиков, а также общее количество в/м анальгетиков, предоперационные-

послеоперационные побочные эффекты и осложнения после приема препаратов, операционное время, определяемое как время от первого разреза до последнего шва, время послеоперационной мобилизации и оценка боли, время госпитализации (пациенты были выписаны из больницы, когда им больше не требовались внутримышечные анальгетики, независимо от того, чувствовал ли пациент себя достаточно хорошо, чтобы выписываться), и удовлетворенность пациента (0 — плохо; 1 — удовлетворительно, 2 — хорошо, 3 — отлично). Статистический анализ Различия баллов по ВАШ, продолжительность послеоперационного обезболивания, общее количество анальгетиков и время госпитализации между группами лечения были проанализированы при помощи U-теста Манна – Уитни, данные обобщены в виде средних и вероятных диапазонов в скобках. Дисперсионный анализ (ANOVA) был выполнен для зависимых переменных, включая возраст, индекс массы тела (ИМТ), длительность операции, послеоперационное время мобилизации и продолжительность пребывания в стационаре. Эти результаты были выражены как среднее стандартное отклонение (SD) ±. Критерий Пирсона использовался для проверки эффективности анальгезии (да, нет) до операции, после операции, через 4 ч., 8 ч. и в 1-й, 2-й, 3-й день после операции. Удовлетворенность пациентов была проанализирована при помощи критерия Пирсона. Минимальная необходимая доза была рассчитана на 39 пациентах с ожидаемым сокращением послеоперационной боли на 30% — с погрешностью 5% и эффективностью 90%. Таким образом, доза препарата была определена до начала исследования, и 40 пациентов проверены на теноксикам (аллергологические пробы) чтобы обеспечить соответствующий статистический анализ по эффективности. Результаты Группа I состояла из 26 мужчин и 14 женщин, средний возраст которых составил 45 (17-72) лет. Группу II составили 27 мужчин и 13 женщин, средний

возраст — 45 (21-83) лет. Не было существенных различий в поле, возрасте, индексе массы тела у пациентов двух групп (р=0,81, р=0,88 и р=0,69 соответственно) (табл. 1). Различие групп по возрасту (р=0,852), полу (р=0,813) и ИМТ (р=0,482) было случайным и однородным. Восемнадцати пациентам группы I была выполнена операция пахового грыжесечения, 22 — лапароскопическая холецистэктомия. В группе II 25 пациентам была сделана операция пахового грыжесечения, 15 — лапароскопическая холецистэктомия (р=0,12). Ни один пациент не был исключен из обеих групп, все остались до завершения исследования. Время операции при проведении лапароскопической холецисэктомии и пахового грыжесечения не отличалось для пациентов I и II групп (р=0,24). При поступлении в послеоперационное отделение средняя оценка ВАШ также не различалась при сравнении группы I с группой II (группа I — среднее значение 1 [вероятное отклонение 1-1], и группа II — среднее значение 1 [1-1], р=0,97). Однако средняя оценка ВАШ по истечении 4 часов после операции была значительно ниже в группе II (4 [3-6] против 3 [2-4], р=0,001). Такие же результаты были получены через 8 часов после операции (3 [2-3,5] против 2 [1-3], р=0,03). У тех пациентов, которые указали балл по ВАШ ниже в группе II, послеоперационная мобилизация наступила быстрее (8,20±2,35 против 7,02±2,46 ч, р=0,032). 27 пациентов жаловались на боль в период первой мобилизации в группе I, в то время как в группе II количество таких пациентов было 13. Первая мобилизационная боль была значительно слабее в группе II при сравнении с группой I (р=0,021). Средняя оценка боли была снижена в группе II по сравнению с группой I на первый послеоперационный день (ПОД) (1 [1-2] против 2 [1-3], р=0,015). Тем не менее во второй послеоперационный день не было установлено существенного различия между группами I и II (1 [0-1,5] против 0 [0-1,5], р=0,16). Все пациенты получали анальгетики после операции в послеоперационный период по данным протокола по аналь-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 1. Характеристика пациентов Группа I

Группа II

Возраст (лет)

46±14.47

45±15.21

0.88

Пол (Ж/М)

26/14

27/13

0.81

ИМТ

24.62±1.69

24.86±3.68

0.69

гетикам. Протокол показал достаточно большое количество доз метамизола натрия внутримышечно во время пребывания в стационаре или метамизола натрия в виде таблеток после выписки. Средняя продолжительность необходимости в/м анальгетиков и общее количество в/м анальгетиков для пациентов группы II были значительно меньше по сравнению с группой I (1 [0-1] против 2-й [1-2], р=0,0001 и 1 [0-2] по сравнению с 4-й [2-4], р=0,0001 соответственно). Кроме того, пациенты II группы были выписаны раньше, чем пациенты группы I, с одновременно меньшими дозами внутримышечных анальгетиков (1,32±0,52 против 1,80±0,75, р=0,002). Эти данные описаны в таблице 2. Удовлетворенность пациентов лечением была выше в группе II (р=0,008) (табл. 3). Послеоперационные осложнения не возникли ни в одной из групп. Обсуждение Целью применения любого анальгетика должно быть не только снижение болевых ощущений, но и обеспечение более ранней мобилизации и уменьшение случаев послеоперационных осложнений. Обезболивание непосредственно перед хирургическим вмешательством предотвращает или снижает повышенную возбудимость ЦНС и, таким образом, улучшает послеоперационную анальгезию и уменьшает послеоперационную потребность в обезболивающих. Обычные НПВС ингибируют действие циклооксигеназных ферментов (ЦОГ), ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые катализируют образование простагландинов (ПГ), и, таким образом, НПВС оказывают анальгетический эффект [20]. ПГ

высвобождаются из травмированных тканей и непосредственно стимулируют периферийные болевые рецепторы, они также играют важную роль в первичной и вторичной гипералгезии. Высвобождение медиаторов воспаления и отек могут привести к возникновению боли в болевом центре головного мозга. Периоперационное обезболивание не только уменьшает болевую чувствительность и стресс при хирургических вмешательствах, но и предотвращает возникновение возбуждения в нервной системе. В результате интенсивность боли и необходимость послеоперационного обезболивающего снижаются. НПВС являются первым этапом обезболивания, поскольку снижают необходимость в опиоидных препаратах и последующее угнетение дыхания. Однако длительное использование НПВС приводит к раздражению желудочнокишечного тракта, что ведет к диспепсии, гастритам и язвенной болезни. Возможны патологические изменения крови, кожные, легочные и печеночные реакции и анафилаксии при применении НПВС, но большинство из этих осложнений встречаются крайне редко [12, 21, 22]. Некоторые исследования показали, что пожилые пациенты имеют повышенную чувствительность к действию НПВС с более высокой долей сопутствующих побочных эффектов [11]. С другой стороны, отдельные авторы полагают, что кинетика теноксикама у пожилых пациентов похожа на результаты, полученные у молодых волонтеров [23, 24]. Мунро и др. сообщили об отсутствии повышенного седативного эффекта и других побочных явлений [25]. Исследования с предоперационным использованием опиоидов, местных анестети-

ков или НПВС показали разные результаты [6, 12, 13, 26]. Различные способы применения анальгетиков (перорально, внутримышечно, внутривенно), виды НПВС (оксикамы, уксусные кислоты, парацетамол) и различные виды хирургического вмешательства (серьезные и несерьезные) могут влиять на результаты. Кроме того, большинство авторов полагают, что предоперационное применение НПВС снижает потребность в опиоидных препаратах в ранний послеоперационный период, 24-часовой расход морфина, общую боль в состоянии покоя и при движении, общий седативный эффект, тошноту [15, 18, 27-29]. В нашем исследовании в послеоперационные 4-й и 8-й часы оценки по ВАШ были значительно ниже в группе II. По общему мнению, более низкие баллы в группе II сопровождались более ранней послеоперационной мобилизацией. Нг и соавт. отметили, что средний 24-часовой расход морфина был значительно выше в группе плацебо, чем в группе теноксикама [9]. Наши результаты в ПОД 1 подтвердили результаты этого исследования, показав, что средний уровень боли и потребность во внутримышечных сосудистых анальгетиках в группе II были значительно меньше. Тем не менее в ПОД 2 никаких существенных различий между группой I и группой II не было установлено. Рубен и соавт. пришли к выводу, что НПВС обеспечивают эффективное послеоперационное обезболивание при артроскопической менискэктомии. Кроме того, применение НПВС до операции обеспечивает большую продолжительность послеоперационного обезболивания, менее 24 часов употребления опиоидов и более низкие оценки боли по сравнению с применением препарата после завершения операции [27]. Аналогично Мунро и др. сообщили о значительном снижении потребления морфина через 6 и 12 ч., но не на 24 ч. при применении НПВС перед операцией [25]. Эти результаты были подтверждены Рао и др., Ванлермеленом и соавт., которые установили самые большие различия в течение 4-8 и 8-24 ч. после первой инъекции [29, 30].

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 2. Операционные и послеоперационные результаты пациентов Группа 1

Группа 2

Длительность операции (мин.)

69.12±19.70

75.37±26.70

0.24a

Время первой мобилизации (ч)

8.20±2.35

7.02±2.46

0.032a

Послеоперационное отделение

1 (1-1)

0.97b

4 ч.

4 (3-6)

3 (2-4)

0.001b

8 ч.

3 (2-3.5)

2 (1-3)

0.03b

ПОД 1

2 (1-3)

1 (1-2)

0.015b

ПОД 2

1 (0-1.5)

0 (0-1.5)

0.16b

Длительность приема анальгетиков после операции (дни)

2 (1-2)

1 (0-1)

0.0001b

Общее количество анальгетиков (г)

4 (2-4)

1 (0-2)

0.0001b

Пребывание в стационаре (дни)

1.80±0.75

1.32±0.52

0.002b

Баллы ВАШ

Примечание. ВАШ — визуальная аналоговая шкала; ПОД — послеоперационный день; a — дисперсионный тест. Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение. b — U-тест Манна – Уитни. Данные были выражены как среднее значение и с диапазонами в скобках.

Таблица 3. Удовлетворенность пациентов Плохо

Удовлетворительно

Отлично

Группа I

7 (17,5)

19 (47,5) 11 (27,5)

3 (7,5)

Группа II

5 (12,5)

9 (22,5) 15 (37,5)

11 (27,5)

0,008

Значения р*

Примечание. Величины выражены в виде количества пациентов и процентилей в скобках. * — критерий Пирсона

Микстер и соавт. предположили, что больным, получившим предоперационное обезболивание, требуется меньше препаратов в послеоперационном отделении, они стали передвигаться и есть раньше, они быстрее начали принимать

анальгетиков, использованных для пациентов, было значительно меньше в группе II по сравнению с группой I. Кроме того, пациенты II группы были выписаны раньше, чем пациенты группы I, и, по общему мнению, им потребовалось меньшее количество внутримышечных анальгетиков. Кольбер и его коллеги показали, что прием теноксикама перед операцией показал более низкие баллы оценки боли после операции. Больше времени прошло до первого обезболивания, потребовалось меньше меперидина, и в большинстве случаев не потребовалось дополнительного обезболивания в течение первых 4 часов после операции [10]. Таким же образом Сиддик и соавт. предположили, что диклофенак после кесарева сечения значительно снижает потребление морфина и улучшает качество анальгезии [18]. В отличие от этих исследований Норрис и соавт. предположили, что нет никакой разницы между предоперационным и послеоперационным применением НПВС в плане снижения потребности в анальгетиках. Бугтер и соавт. сообщили о подобных отрицательных результатах в этой области [31, 32]. В данном исследовании было продемонстрировано послеоперационное обезболивание при помощи НПВС в сравнении с опиоидами. Периоперационное применение теноксикама дает эффективное послеоперационное обезболивание и снижает потребность в опиоидных препаратах. НПВС также снижает частоту побочных эффектов, таких как тошнота или седация, общую боль в состоянии покоя и при движении и даже сокращает время пребывания пациента в больнице. Это исследование показало, что периоперационное использование теноксикама внутривенно является безопасным, простым и эффективным для послеоперационного обезболивания при лапароскопической холецисэктомии и операциях пахового грыжесечения.

ненаркотические обезболивающие препарат и раньше выписывались из больницы [28]. В нашем исследовании средняя продолжительность потребности во внутримышечных анальгетиках и общее количество внутримышечных

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Список литературы вы можете запросить в редакции. Опубликовано: J Invest Surg. 2004 Nov-Dec;17(6):333-8.

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Л.Е. Выговская, Р.А. Бодрова ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», г. Казань

Принципы нейрореабилитации недоношенных детей на основе выявленных клиниконейрофизиологических и нейропсихофизиологических нарушений Выговская Лариса Евгеньевна / larisa-vigovskaya@rambler.ru Ключевые слова: недоношенность, срок гестации, тяжесть состояния при рождении, клиниконейрофизиологические и нейропсихофизиологические нарушения. Резюме: Представлен патогенез формирования апоптоза клетки с развитием нейротоксических реакций на различных уровнях центральной нервной системы у недоношенных пациентов. В зависимости от степени выраженности нейрофизиологических отклонений описана прогностическая характеристика вариантов неврологических нарушений у недоношенных пациентов. Анализ вегетативной регуляции позволяет выработать тактику реабилитационных мероприятий у пациентов с разными сроками гестации.

L.E. Vygovskaya, R.A. Bodrovа Kazan State Medical Academy

Clinical and neurophysiological aspects of the formation and neuropsychic physiological disorders in premature babies Vygovskaya Larisa Evgenievna / larisa-vigovskaya@rambler.ru Keywords: prematurity, gestational age, severity of the condition at birth, clinical and neurophysiological disorders, neuropsychic physiological disorders. Abstract: The pathogenesis of formation of apoptosis cells with the development of neurotoxic reactions at different levels of the central nervous system in preterm patients is presented. Depending on the degree of neurophysiological abnormalities prognostic characteristic types of neurological disorders in premature patients are described. Analysis of autonomic regulation helps to work out the tactics of rehabilitation for patients with different stages of gestation.

Согласно Декларации Организации объединенных наций (ООН) о правах ребенка государство обязано обеспечить защиту жизни и здоровья детей независимо от экономического положения общества. Наметившееся в конце 80-х

годов ежегодное снижение младенческой смертности (примерно на 5%) остановилось в 1990 году. С 1991 года началось ее увеличение. В последние годы в России отмечается снижение уровня рождаемости на 40-50% [2, 5, 6].

По данным Минздравмедпрома, в 1985 году каждый 11-й младенец рождался больным или заболевал в неонатальном периоде, в 1989 г. — каждый 8-й, в 1992-1993 гг. — каждый 5-й. К 2003 году доля здоровых новорож-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

денных в популяции РФ снизилась до 15-20% при сохранении низкого уровня рождаемости [7]. Существенный вклад в рост данного показателя вносят недоношенные дети [8, 10]. Проблема недоношенности приобретает медикосоциальное значение [2, 6, 7]. В этой связи правильная и своевременная тактика ведения недоношенных детей, начиная с неонатального периода развития, поможет широкому кругу специалистов (неонатологи, педиатры, неврологи) упредить развитие многих управляемых болезней, что позволит снизить экономические затраты общества на последующую реабилитацию данного контингента больных. Основа церебрально-органической патологии у недоношенных детей формируется, преимущественно, вследствие воздействия патогенных факторов перинатального периода развития [3, 6]. Новые технологии, используемые в последнее десятилетие в неонатологии, позволили получить ценную информацию о макроструктуре мозга, особенностях мозгового кровотока и метаболизма. Недоношенный ребенок начинает свою жизнь со значительно большим объемом крови, чем доношенный. Высокий уровень гемоглобина и большое количество эритроцитов, сохраняющееся до 1,5 месяца внеутробной жизни, создают условия для избыточной оксигенации мозговой ткани и внутренних органов. Формирование развитой сети сосудистых церебральных анастомозов, ускоренное созревание венозных путей оттока крови и связанные с этим большие возможности коллатерального кровообращения способствуют реализации компенсаторных функций незрелого мозга [2, 5, 10]. В свою очередь наличие определенных особенностей церебральной архитектоники и гемодинамики объясняет разную частоту повреждения отдельных зон мозга у недоношенных детей с антенатальной гипоксией [5]. Одной из особенностей является существование у новорожденных дифференцированного принципа распределения крови. Состояние церебрального кровотока определяется местным метаболическим запросом.

Сцепленность кровотока и обмена варьирует в зависимости от топографической зоны мозга. Для участков коры с массивными популяциями нейронов характерно более высокое потребление глюкозы по сравнению с областями мозга, содержащими единичные клеточные тела или белое вещество. При неблагоприятных условиях происходит компенсаторное перераспределение кровотока в стволовые структуры и спинной мозг с формированием гемодинамических очагов «обкрадывания» (зона смежного кровообращения бассейнов передней, средней, задней мозговых артерий, перивентрикулярное белое вещество). Немаловажную роль в этом процессе играет родовой травматизм. Позвоночные артерии обеспечивают питанием стволовые структуры мозга, где располагаются важнейшие центры жизнедеятельности человека, и при возникновении острого дефицита кровотока в вертебробазилярном бассейне происходит компенсаторный сброс крови из переднего отдела мозга в задний, что усугубляет ишемической процесс в вышележащих структурах [11, 15, 27]. У недоношенных детей гемодинамические нарушения дополняются несовершенством гуморальных факторов: недостаточностью кроветворения в печени, нарушением свертывающей системы крови (недостаток проконвертина, протромбина, фактора X и др.). Другим фактором избирательности повреждения структур мозга являются особенности архитектоники глутаматрецепторов NMDA типа, плотность которых зависит от гестационного возраста и зрелости новорожденного [28]. Для недоношенных детей характерно преждевременное созревание нервных клеток, что проявляется замедлением роста парапластического вещества коры полушарий мозга и прекращением кариокинетического деления ядер в мозжечке. Нарушение этого процесса ведет к быстрому рассасыванию наружного зародышевого слоя в коре полушарий и черве мозжечка, в связи с чем данные структуры у недоношенного ребенка имеют меньшее количество клеток [25, 29].

Немаловажной является и другая особенность: патологический процесс очень часто распространяется на паренхиму головного мозга с преимущественной локализацией в лобной области. При относительно малом интрапаренхиматозном поражении в первые дни умирают около 29% детей, 14% имеют значительные неврологические нарушения. При обширном вовлечении паренхимы летальные исходы достигают 76%, а у всех выживших детей остаются инвалидизирующие неврологические заболевания [30, 33]. Риск смерти детей с очень низкой массой тела при рождении на 1-м году жизни повышен в 5 раз, а удельный вес смертей этих детей в общей структуре перинатальной смертности составляет 20% [27, 31]. Основными причинами хронического церебрального процесса у недоношенных детей являются: диффузный церебральный глиоз, инфаркты мозга, порэнцефалические кисты и некротические изменения в периинтравентрикулярной области [5, 7]. При диффузном поражении гипоксическиишемического характера в процесс вовлекаются все структуры головного мозга. В острой стадии отмечаются признаки отека — набухания мозга. По мере формирования кист и атрофии вещества мозга происходит расширение желудочковой системы. Резидуальные проявления зависят от степени поражения головного мозга в острый период и могут варьировать от минимальной задержки психомоторного развития до формирования тяжелых тетраплегических форм ДЦП, микроцефалии, резистентных форм эпилепсии. Изменения подобного характера наблюдаются у детей, длительно находившихся в коме. Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) представляет собой повреждение аксонов с последующим вовлечением олигодендроглиоцитов, развитием астроцитарного глиоза и потерей миелина. Вышеперечисленные процессы происходят при активации анаэробного гликолиза с истощением запасов глюкозы, необходимой для синтеза клеточных липидов [32, 34]. Резидуальная стадия развития ПВЛ сопровождается кистозной дегенера-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

цией мозга, характерной чертой которой является веерообразный тип расхождения кист к периферии мозга. Процесс кистообразования может заканчиваться глиозом (на месте мелких кист), а также образованием кистозных конгломератов. В последнем случае отмечается расширение желудочковой системы, обусловленное атрофией вещества мозга [6, 27]. В литературе имеются указания на относительно однотипные структурные изменения перивентрикулярной области (ПВО) не только при различных формах детского церебрального паралича (ДЦП), но и у детей с ранним детским аутизмом, изолированными формами дисфазий, умственной отсталостью, олигофренией, а также у больных с врожденной тугоухостью и врожденной «перинатальной слепотой» [10, 25]. Эти наблюдения позволяют высказать предположение о том, что перинатальная патология перивентрикулярной области не ограничивается формами с завершенным некрозом перивентрикулярного мозгового вещества. Существуют более частые варианты преходящей ишемии самой ПВО и др. отделов мозга, приводящие к макроструктурным изменениям, включающим перивентрикулярную атрофию, расширение желудочков и атрофию больших полушарий [2]. Перивентрикулярная лейкомаляция у недоношенного ребенка имеет серьезный неврологический прогноз с высокой частотой формирования детского церебрального паралича, гидроцефального, судорожного синдромов, синдрома задержки психо-речевого развития и нарушений остроты зрения [5, 7, 10]. По данным ряда авторов, выздоровление отмечается лишь у 19,5% недоношенных пациентов и считается несколько условным, т.к. сохраняется несовершенство мелкой моторики и негрубые нарушения двигательнорефлекторной сферы, что однако не приводит к нарушению социальной адаптации. Детский церебральный паралич (ДЦП) — группа гетерогенных синдромов моторных, мнестических, речевых и сенсорных нарушений, возникающих на ранних этапах аномального

развития мозга. Детский церебральный паралич формируется в среднем у 80,5% недоношенных больных; в структуре двигательных нарушений преобладает спастическая диплегия — 53,4% и двойная гемиплегия — 44,7%, судорожный синдром встречается у 37,5%, частота его у недоношенных детей превышает популяционную по всем составляющим: неонатальные судороги отмечаются в 20 раз чаще, фебрильные — в 1,5-2 раз; эпилепсия — в 27 раз чаще, чем в общей детской популяции [1, 3, 4]. Наряду с тяжестью повреждения нервной системы при ДЦП ярко выступают гендерные различия: преобладание мальчиков (в 1,3-1,9 раза) при всех формах заболевания (9). По данным ряда авторов, факторами риска развития ДЦП у недоношенных детей являются: гестационный возраст (степень недоношенности), сохранение псевдокист после 4 месяцев жизни, отсутствие навыка удержания головы к 6 месяцам [2, 5, 10]. У недоношенных детей наблюдается частое сочетание нескольких синдромов. По данным ряда авторов, клиническая картина спастической диплегии в 77% случаев представлена двумя синдромами, нейрофизиологические нарушения выражены более умеренно, чем при других формах ДЦП; клинические проявления спастического гемипареза в 53,7% представлены двумя, а в 46,3% случаев — тремя синдромами, наряду с менее выраженными нарушениями вертикализации у этих пациентов чаще выявляются контрактуры, признаки локальной патологии и латерализованные очаги эпилептоидной активности на электроэнцефалограмме (30-40%). Двойная гемиплегия в 52,3% случаев клинически проявляется тремя, а в 47,7% случаев — четырьмя и более синдромами, что сопровождается выраженными отклонениями нейрофизиологических характеристик (13). Сочетание эпилепсии и гидроцефалии регистрируется у 39% недоношенных больных, причем симптоматическая эпилепсия в 2 раза чаще наблюдается у детей с пассивной формой гидроцефалии; у 62,5% больных с пассивной формой гидроцефалией эпилептические припадки характеризуются ранним

дебютом и резистентностью к антиконвульсантам, при этом наиболее распространенными являются парциальные судороги (60%) [12, 16]. Среди больных с ДЦП эпилептический синдром примерно с одинаковой частотой встречается при спастической диплегии (21%) и двойной гемиплегии (25%) и в 2 раза чаще — при гемипаретической форме ДЦП [1, 17]. В целом при спастических формах церебрального паралича преобладают приступы судорог генерализованного характера: атипичные абсансы (30-50%) и генерализованные тонико-клонические припадки (25-50%); парциальные приступы чаще отмечаются у недоношенных детей с гемипаретической формой ДЦП (47%) [3, 4, 18]. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) привлекает к себе значительный интерес неврологов в связи с социальной значимостью проблемы, хотя в популяции недоношенных детей он встречается относительно нечасто, — в 23% случаев, с преобладанием мальчиков 5:1 [24]. Клиническую картину СДВГ определяет неуместная, избыточная активность, неустойчивость внимания, импульсивность в поведении и интеллектуальной деятельности, проблемы взаимоотношений с окружающими, заниженная самооценка, нарушения поведения и трудности школьного обучения, а также двигательная неловкость вследствие статико-локомоторной недостаточности. Чаще всего клинические проявления СДВГ отмечаются у недоношенных больных со спастической диплегией. Возникающие в детстве когнитивные и поведенческие нарушения сохраняются почти у 70% подростков и более чем у 50% взрослых людей и характеризуются расстройствами слухоречевой и зрительной памяти [5, 15]. Цере брас тенический синдр ом и синдром нарушений психо-речевого развития отмечается у 83 и 85% недоношенных детей [10, 11]. По данным ряда авторов, для больных с гемипаретической формой ДЦП и спастической диплегией наиболее характерны умеренные гностикомнестические нарушения, а также негрубые расстройства орального пракси-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

са и недостаточность мелкой моторики, в то время как дети с двойной гемиплегией выявляют низкие показатели по всем видам тестовых нагрузок [11, 15]. Ошибки в тестах на конструктивный праксис и пальцевой гнозис, а также низкие показатели сукцессивных методик (повторение ритмов и цифровых рядов) у таких больных свидетельствуют о нарушении ассоциативных связей между теменно-височно-затылочными отделами коры головного мозга. В литературе последних лет имеются указания на лево- и правополушарные нейропсихологические синдромы младенчества, выраженность которых определенным образом зависит от зрелости плода к моменту рождения и пола ребенка. У детей с перинатальной энцефалопатией при преобладании дисфункции одного из полушарий мозга проявляются отчетливые различия в сферах психического реагирования: прослеживается связь невротических расстройств с дисфункцией, преимущественно, левого полушария мозга, а неврозоподобных и акустических — с дисфункцией правого полушария. Отмечено, что патология беременности, проявлявшаяся антенатальной гипоксией плода, в 1,6 раза чаще отмечалась при левополушарных расстройствах, а патология интранатального периода (асфиксия, кесарево сечение, акушерские пособия) в 1,2 раза чаще регистрировалась при правополушарных нарушениях [15, 16]. Определенный интерес представляют исследования нейропсихологических синдромов младенчества у близнецов. При одинаковом сроке гестации более крупный плод, обычно рождающийся первым, травмируется больше и имеет проявления, преимущественно, правополушарной мозговой дисфункции. Менее зрелый сибс, рождающийся вторым и испытывающий длительную гипоксию, в дальнейшем демонстрирует «левополушарные» особенности [5]. Превалирование дисфункции разных мозговых гемисфер у лиц с идентичным генотипом может обусловить различную структуру и выраженность нервно-психических особенностей. У маловесных недоношенных детей в клинической картине доминируют

синдромы преимущественной дисфункции левого полушария мозга при большей сохранности правого, что соотносится с их доверчивостью, стремлением к контакту, музыкальностью. При преимущественной дисфункции правого полушария отмечается ослабление побудительной силы мотивов, дефицит эмоциональной чувствительности, аутистические проявления [15, 16]. Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными приступами нарушения двигательных, чувствительных, вегетативных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов. Перинатальные осложнения в 20% случаев являются причиной судорог у детей. У 85% пациентов эпилепсия дебютирует в первые 20 лет жизни, у 17% — в течение первых двух лет жизни, у 13% — в дошкольном возрасте, у 13% — в подростковом возрасте. Наследственная предрасположенность по эпилепсии составляет 6-12% в структуре причин развития заболевания; конкордантность по эпилепсии у однояйцевых близнецов достигает 55%, у двуяйцевых — 10% [18]. В основе заболевания лежит чрезмерно низкий порог судорожного типа реагирования мозга. У детей судорожные состояния встречаются в 5-10 раз чаще, чем у взрослых, что связано с повышенной гидрофильностью тканей [1, 3, 19]. Факторами развития эпилепсии у недоношенных детей являются: наличие судорог в периоде новорожденности; сохранение псевдокист после 5 месяцев жизни; гипоплазия мозолистого тела по данным методов нейровизуализации [2, 4, 8]. Дополнительными факторами эпилептогенеза у недоношенных детей являются особенности мембран незрелых нейронов, отличающихся высоким электрическим сопротивлением, что приводит к генерации высокого напряжения даже при воздействии слабых мембранных токов. Важным фактором избыточной склонности к эпилептогенезу у недоношенных детей является зависимость NMDA-рецепторов от экстрацеллюлярного кальция, а не магния, как у взрослых.

Многочисленные исследования показали наличие в незрелом мозге явления киндлинга. Киндлинг (раскачка) представляет собой феномен, основанный на том, что подкорковое раздражение не вызывающее никаких изменений в поведении при многократных повторениях, приводит к суммации раздражения и возникновению эпилептического приступа. Киндлинг возникает в течение первых недель жизни, является причиной пожизненно высокой предрасположенностью к припадкам [21, 22]. В этом отношении неонатальные судороги (НС) являются ярким показателем формирования стойкого доминантного эпилептогенного очага. По данным ряда авторов, частота неонатальных судорог колеблется от 0,7 до 14 на 1000 живорожденных детей, летальность при НС варьирует от 16 до 40%. У 30-90% выживших детей формируются тяжелые неврологические осложнения, в том числе ухудшения визуально-пространственной памяти. Гипоксически-ишемическое поражение мозга является наиболее частой причиной НС и диагностируется у 56-66% детей [23]. Синдром Веста является одной из самых тяжелых форм эпилепсии у детей, перенесших перивентрикулярную лейкомаляцию (25%). Особенностью синдрома Веста у детей с ПВЛ является частая взаимосвязь дебюта приступов и активной стимулирующей терапии. Приступы сопровождаются глубоким интеллектуальным дефицитом, формированием микроцефалии и корковых нарушений зрения [3, 9, 12]. По данным ряда авторов. симптоматическая форма эпилепсии с парциальными типом приступов отмечается у 49,8% детей, среди них на долю лобной эпилепсии приходится 14,8%, височной — 30,5%, затылочной — 3,4%, теменной — 0,9%. Основными причинами заболевания являются: перинатальное ишемическигипоксическое поражение мозга (14,9%); дисгенезии мозга — 6,9%; нейроинфекции — 3,9%; опухоли головного мозга — 3% [2, 5, 7]. Сложные парциальные приступы встречаются в 47,5% случаев, простые — в 12,9%; на долю вторично-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

генерализованных припадков приходится 39,6% [12, 16]. Идиопатическая форма эпилепсии с генерализованным типом приступов, по данным ряда авторов отмечается у 43,4% больных с преобладанием типичных тонико-клонических припадков (36,4%) на долю абсансов приходится от 7 до 12%. Нарушения психо-речевого развития наблюдаются у большинства детей с эпилепсией. Собственно речевые отклонения отмечаются у 75% больных; расстройства визуального и пространственного гнозиса регистрируются у 40%; отклонения в поведении наблюдаются у 53%; проявления аутистичности имеют 20% детей; нарушения процессов школьного обучения отмечаются в 81-87% случаев, задержка психического развития констатируется у 63% пациентов, в их структуре больные затылочной эпилепсией составляют 53% [10]. Детский мозг до 7-8 лет не обладает жесткой привязанностью функций к структуре, что определяет его особую пластичность; длительная активность эпилептического очага у больных с резистентными формами эпилепсии может приводить к компенсаторной перестройке функционирующих связей между речевыми зонами с перемещением анатомически ассоциируемых с этим очагом речевых функций в противоположное полушарие, а не в соседние зоны. В этом случае может меняться способность слухового различения речи, т.к. различение эмоций по голосу является, преимущественно, лево-височной функцией, а сравнение просодических характеристик — правовисочной [5, 15]. Функциональная активность мозга у недоношенных детей имеет свои особенности [14]. В первые 10 дней жизни биоэлектрическая активность (БЭА) мозга недоношенных угнетена и на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируется так называемая взрывная, или залповая, активность, чередующаяся с периодами покоя. Это свидетельствует о подкорковом характере БЭА и коррелирует с клинической картиной доминирования подкорковых рефлексов (поза плода, генерализованные реакции, лабиринтные рефлексы). С возрастом периоды полного покоя

постепенно укорачиваются, и к двум месяцам постнатальной жизни устанавливается постоянная БЭА [20]. У глубоконедоношенных детей в первые дни постнатальной жизни регистрируются только нерегулярные, неритмичные полиморфные медленноволновые колебания средне-низкочастотной амплитуды, БЭА мозга характеризуется отсутствием быстроамплитудных ритмов и реакции активации при проведении нагрузочных проб (свето-звукостимуляции). ЭЭГ недоношенных детей, рожденных на 32–34-й неделе беременности, отмечается укорочением фазы полного покоя, БЭА формируется в центральных областях коры. Начинает частично прослеживаться реакция активации. У детей, рожденных на 35–36-й неделе беременности отмечается непрерывная БЭА в центральных областях коры; фотостимуляция провоцирует усиление медленноволновой активности [24]. Признаки функциональной незрелости мозга у недоношенных детей продолжают сохраняться и в последующие периоды онтогенетического развития [26]. ЭЭГ недоношенных больных первых семи лет жизни характеризуется у 80% детей задержкой коркового электрогенеза и почти полным отсутствием колебаний α-диапазона; недостатком высокочастотных θ-колебаний (50%); наличием признаков грубого раздражения каудальных отделов ствола мозга (79%), что проявляется доминированием в затылочной областях высокоамплитудных нерегулярных низкочастотных колебаний θ, Δ — диапазона [14]. Наиболее грубые нарушения и задержка коркового электрогенеза продолжают сохраняться у глубоконедоношенных детей, пароксизмальные изменения ЭЭГ отмечаются у 96% больных и носят специфический (очаги эпилептической активности) и неспецифический (пароксизмы медленноволновой активности) характер [20]. В 70% случаев выявляются асимметрии различного характера (чаще региональные) с большой заинтересованностью левого полушария, отмечаются нарушения зональных различий, отсутствие модуляций [14, 20]. Рентгенологическая картина церебральной патологии отмечается мно-

гообразием. Довольно часто у одного и того же больного обнаруживается несколько патологических вариантов нейровизуализационных изменений. К ним относят: изменения в веществе полушарий мозга (очаги повышенной плотности, кальцинаты, атрофия гемисфер); патологию ликворных пространств (изменения боковых желудочков, III и IV желудочков, расширение субарахноидальных пространств, цистерн мозга, ретроцеребеллярного пространства); аномалии развития мозга (гетеротопии, нарушение соотношения белого и серого вещества, гипо-агенезия мозолистого тела, кисты мозга, гипогирия, шизэнцефалия, гипоплазия полушарий и червя мозжечка, аномалии ДендиУокера и Арнольда-Киари) [19]. Мальформации развития коры все чаще выявляются в структуре причин детского церебрального паралича и служат наиболее частым источником фармакорезистентных эпилепсий [1, 3, 8]. У больных со смешанной формой ДЦП они выявляются чаще (42,8%), чем у детей с двойной гемиплегией (23,9%), спастической диплегией (16%), атоническиастатическим синдромом (13%) и гемипаретической формой ДЦП (11,5%). Из всех пороков чаще встречаются гипоагенезия мозолистого тела, гетеротопии, нарушение соотношения белого и серого вещества головного мозга [25]. Фокальные дисплазии коры головного мозга больных эпилепсией обнаруживают в 46,5% случаев, от 77 до 90% пациентов с корковыми мальформациями имеют эпилептические припадки с клинической картиной, соответствующей очагу локализации [16, 19]. Для недоношенных детей в 89% случаев характерна фокальная дисплазия лобно-височных долей [9, 27]. Следующей по частоте рентгенологических изменений является патология ликворных пространств. Она встречается у 49,2% и преобладает у детей с атонически-астатическим синдромом (73,9%) над больными с параплегией (50%), двойной гемиплегией (47,8%), гемипарезом (44,2%) и смешанной формой ДЦП (42,8%) [2]. В 31,7% случаев причиной развития церебральной органической патологии служат изменения в веществе полуша-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

рий мозга; в 16,9% — аномалии развития мозжечка [5, 6, 8, 9]. В литературе имеются указания на то, что при длительности заболевания свыше 7 лет удельный вес рентгенологических находок возрастает в 2 раза. Это связано с формированием рубцовоатрофических изменений, обусловленных самим заболеванием. Основной целью комплексной реабилитации детей с ограниченными возможностями является их социальная адаптация и интеграция в обществе. При этом все составляющие данного процесса (медицинская, психологопедагогическая, социальная) на каждом конкретном этапе развития ребенка играют значимую роль. Медицинским аспектам в виде восстановительного лечения, как правило, отводится приоритетное место. В раннем возрасте это особенно оправдано ввиду широких пластических возможностей детского мозга, а степень коррекции в начальных стадиях развития нарушений в большой мере определяет эффективность последующих этапов реабилитации [2, 6, 7]. На первый взгляд, лечение должно проводиться как можно раньше и комплексно, более интенсивно, а в некоторых случаях (хирургическая ортопедия) и как можно радикальнее. Тем не менее эффект проводимых мероприятий не всегда достигает желаемого. В одних случаях это отсутствие какихлибо результатов, в других — низкая эффективность, в-третьих — появление или учащение эпилептических припадков. В таких случаях несостоятельность адаптационных возможностей больного обусловлена низким реабилитационным потенциалом. Если при реабилитации взрослых инвалидов он, в основном, зависит от состоятельности процессов саногенеза, то при абилитации детей с перинатальными поражениями мозга речь может идти только о процессах стимулирования нарушенного онтогенеза (дизнейроонтогенеза) [8]. Анализ вегетативной регуляции выявил у больных ДЦП три ее варианта: с высоким, недостаточным и функциональным напряжением адаптационнокомпенсаторных систем. В 1-м и 2-м

случаях отмечаются «извращенные» реакции вегетативных показателей. В соответствии с этим выделяются 3 типа течения адаптационнокомпенсаторных процессов: с истощением эрготропных систем адаптации (преобладает у пациентов с двойной гемиплегией); периодической сменой эрготропных и трофотропных влияний вегетативной регуляции (характерен для больных со спастической диплегией); уменьшением степени дезадаптивных расстройств по мере течения заболевания и развития ребенка. Этот тип течения доминирует у больных с гемипаретическими формами ДЦП [2, 7]. Особенности реабилитации недоношенных больных должны строиться с учетом надсегментарного и сегментарного уровней поражения нервной системы [11, 17]. С одной стороны, незрелость коркового уровня интеграции обуславливает задержку формирования ее тормозных влияний на подкорковый, стволовой и сегментарный уровни регуляции, что создает нейродинамические условия для патологической системы, с другой стороны, преобладание механизмов диффузной активации над локальными объясняет феномен возникновения или усиления судорожных припадков при проведении афферентной стимуляции статико-моторных и психоречевых навыков. Кроме того, в поздней резидуальной стадии ДЦП возможно сочетание центральных (надсегментарных) и периферических (сегментарных) нарушений, что объясняет наличие выраженных статических деформаций. Данные изменения объясняются вторичными дегенеративно-дистрофическими изменениями периферического нерва, обусловленными нарастающими нарушениями трофики мышц и контрактурами. Наличие центрального паралича со вторичным переднероговым синдромом возможно при длительно существующей центральной деафферентации сегментарного аппарата [2, 5, 7, 10]. Для детей младшего возраста важно учитывать феномен паратонии, т.е. нарастание спастичности при выполнении активных движений. Он объ-

ясняется отсутствием реципрокности вовлечения тонических и фазических моторных систем, как это имеет место у здоровых детей. Эти данные указывают на выраженную внутри- и межсистемную дезинтеграцию лимбикоретикулярного комплекса, которая снижает адаптационные возможности и реабилитационный потенциал больных ДЦП [27]. Поскольку в большинстве случаев механизмы надсегментарной регуляции у недоношенных детей с церебральными параличами «созревают» не ранее, чем к 7-10 годам, до этого возраста хирургическое лечение нужно оттягивать, применяя методы консервативной ортопедической коррекции и кинезиотерапии [9, 17]. Реабилитационный процесс в этом случае должен строиться на основе адаптационно-регуляторного подхода, в основу которого должны быть положены принципы нейродинамического, вегетативного и иммунологического обеспечения формирования новых функциональных систем. Для создания перечисленных адаптационнорегуляторных предпосылок необходим этап интеграции функциональных систем: превентивная иммуномодулирующая и вегетомодулирующая терапия; афферентные нагрузки средней величины в течение 10-12 дней до основного курса реабилитации. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бадалова С.Т. Диагностика и лечение психо-моторного развития у детей с эпилепсией раннего возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.Т. Бадалова. — М., 2006. — 18 с. 2. Баранов А.А. Недоношенные дети в детстве и отрочестве / под ред. А.А. Баранова, В.Ю. Альбицкого, С.Я. Волгина [и др.]. — М., 2001. — 364 с. 3. Белоусова Е.Д. Факторы риска, тактика лечения и прогноз судорожного синдрома и эпилепсии у детей с детским церебральным параличом: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Е.Д. Белоусова. — М., 2006. — 49 с. 4. Бояринцева С.Е. Височно-долевая эпилепсия у детей школьного возраста (клиническая, нейропсихологическая и электроэнцефалографическая характеристика, лечебная тактика): автореф.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

дис. … канд. мед. наук / С.Е. Бояринцева. — Иркутск, 2007. — 24 с. 5. Брин И.Л. Врожденные предпосылки лево- и правополушарных дисфункций мозга у детей / И.Л. Брин, М.Л. Дунайкин, С.Д. Вознякевич // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2007. — № 4. — C. 55-59. 6. Бронников В.А. Неспецифические системы мозга и реабилитация детей с церебральными параличами / В.А. Бронников, Ю.И. Кравцов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — № 6. — C. 45-50. 7. Володин Н.Н. Комплексная оценка психомоторного развития недоношенных детей на первом году жизни / Н.Н. Володин, С.О. Рогаткин, М.Г. Дегтярева, С.С. Ермолаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. ¾ 2005. ¾ № 5-6. ¾ С. 7-12. 8. В о р о н О.А. Клиникоэлектроэнцефалографические критерии нарушений функционального состояния центральной нервной системы у новорожденных детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями головного мозга: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.А. Ворон. — М., 2006. — 26 с. 9. Воронкова К.В. Эволюция эпилепсии и трансформация эпилептических приступов: автореф. дис. … док. мед. наук / К.В. Воронкова. — М., 2007. — 51 с. 10. Гайнетдинова Д.Д. Зависимость формы детского церебрального паралича от гестационного возраста при рождении / Д.Д. Гайнетдинова, Л.З. Шакирова // Казанский медицинский журнал. —2005. — Т. 86, № 3. — С. 186-188. 11. Гончарова О.В. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей / О.В. Гончарова, М.И. Баканов, А.Г. Мулатов [и др.] // Российский педиатрический журнал. — 2007. — № 4. — C. 13-18. 12. Гуменник Е.В. Терапия неонатального эпилептического статуса у доношенных новорожденных / Е.В. Гуменник // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2006. — Том XXXVIII, вып. 3-4. — C. 80-84. 13. Д о л г и х Г. Б . Клиникодоплерографические особенности це-

ребральных венозных дистоний у детей / Г.Б. Долгих // Методическое пособие для врачей. — Казань. — 2005. — 126 с. 14. Долгих Г.Б. Состояние мозгового кровотока у детей в ранний восстановительный период перинатальных энцефалопатий / Г.Б. Долгих // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2008. — № 1. — C. 28-30. 15. Екушева Е.В. Вклад правого и левого полушария головного мозга в полиморфизм и гетерогенность пирамидного синдрома / Е.В. Екушева, М.И. Вендрова, А.Б. Данилов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2004. — № 3. — C. 8-12. 16. Зенков Л.Р. Корковые дисплазии и эпилепсия: патофизиологические, диагностические и терапевтические аспекты / Л.Р. Зенков // Неврологический журнал. — 2006. — № 1. — С. 56-59. 17. Зенков Л.Р. Психические и поведенческие расстройства при идиопатических эпилептиформных фокальных разрядах / Л.Р. Зенков, П.А. Константинов, И.Ю. Ширяева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — № 6. — С. 39-49. 18. Зенков Л.Р. Эпилептический синдром нарушения развития правого полушария / Л.Р. Зенков // Неврологический журнал. — 2007. — № 1. — С. 29-33. 19. Калинин В.В. Когнитивные нарушения при эпилепсии / В.В. Калинин, Е.В. Железнова, А.А. Земляная // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2006. — № 1. — C. 64-70. 20. Клаучек С.В. Особенности биоэлектрической активности головного мозга детей с различными формами последствий перинатальных поражений центральной нервной системы / С.В. Клаучек, Г.В. Клиточенко // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2006. — № 4. — C. 43-45. 21. Л а п и н а Е . Ю . К л и н и к о функциональные аспекты симптоматической эпилепсии: автореф. дис. … канд. мед. наук / Е.Ю. Лапина. — Новосибирск, 2007. — 22 с. 22. Лебедев К.Э. Влияние эпилептических приступов на развивающийся мозг / К.Э. Лебедев, М.Р. Маматханов, К.А. Самочерных [и др.] // Невроло-

гический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2007. — Том XXXIX, вып. 3. — C. 145-150. 23. Липатова Л.В. Механизмы нейроиммунных нарушений при эпилепсии и обоснование их коррекции / Л.В. Липатова, С.А. Громов // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2007. — Том XXXIX, вып. 3. — C. 108-112. 24. Мубаракшина А.Р. Сосудистые нарушения у детей, страдающих синдромом дефицита внимания с гиперактивностью / А.Р. Мубаракшина, М.Г. Тухбатулин, В.Ф. Прусаков // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2006. — Т. XXXVIII, вып. 1-2. — C. 26-30. 25. Тимошенко В.Н. Недоношенные новорожденные дети / В.Н. Тимошенко. — Ростов-на-Дону, Красноярск, 2007. — 184 с. 26. Улезко Е.А. Результаты ультразвукового исследования головного мозга у недоношенных новорожденных / Е.А. Улезко // Здравоохранение. — 2006. — № 2. — C. 32-35. 27. Antonelli A. Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor in human paediatric emimegalencephaly / A. Antonelli, A. Chiaretti, T. Amendola [et al] // Neuropediatrics. — 2004. — № 1. — Р. 39-44. 28. Bouillot E.E. Distinct multi-joint control strategies in spastic diplegia associated with prematurity or Angelman syndrome / E.E. Bouillot, E. Bengoetxea, S.G. Boyd // Clin. Neurophysiol. ¾ 2005. ¾ № 9. ¾ P. 1618-1625. 29. Chung M.Y. Risk factors for hemodynamically-unrelated cystic periventricular leukomalacia in very low birth weight premature infants / M.Y. Chung, P.C. Fang, C.H. Chung // J. Formos. Med. Assoc. — 2005. — № 8. — P. 571-577. 30. Downie A.L. The impact of periventricular brain injury on reading and spelling abilities in the late elementary and adolescent years / A.L. Downie, V. Frisk, L.S. Jakobson // Neuropsychol. Dev. Cogn. C. Child. Neuropsychol. — 2005. — № 6. — P. 479-495.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Полный список литературы вы можете запросить в редакции

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

И.Г. Гитлин, Е.З. Гольдберг Закрытое акционерное общество «НПК ЭХО»

Неврология, психиатрия и оксидативный стресс. Защитные свойства «Гитагамп — Рутин Железо GRuI» Гитлин Исаак Григорьевич / info@npk-echo.ru Ключевые слова: неврология, дыхательная недостаточность, радиопротектор, активные формы кислорода (АФК), нейродегенеративные заболевания. Резюме: С окислительным стрессом связывают развитие многих заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, а также сердечно-сосудистые заболевания 1, 2, 3. Недавняя публикация4 в журнале «Практическая медицина» о новом антиоксиданте побудила нас продолжать изложение уникальных особенностей соединения. В предлагаемых исследованиях свойств Гитагамп — Рутин Железа, активный компонент — RuFe3AA0.5Ctr5 (Цитрат рутин-железа(III)-аскорбиновой кислоты), проявляет как радиопротекторные свойства, так и оказывает воздействие на парциальное давление кислорода в здоровой мышечной ткани. В данном исследовании мы показываем, что Гитагамп — Рутин Железо позволяет значительно снизить концентрацию перекиси водорода до нормальной. Мы надеемся, что наш вывод будет представлять интерес для врачей и исследователей в области неврологии.

I.G. Gitlin, E.Z. Goldberg Science and Production Cooperative Society ECHO

Neurology, psychiatry and oxidative stress. Protective properties of Gitagamp – Rutin Iron GRuI Gitlin Isaac Grigoryevich / info@npk-echo.ru Keywords: neurology, respiratory distress, radioprotector, reactive oxygen species, neurodegenerative diseases. Abstract: Oxidative stress has been linked to progressions of numerous diseases including Alzheimer’s, Parkinson’s, amyotrophic lateral sclerosis, and progression of cardiovascular disease 1, 2, 3.Recent publication4 in the Practical Medicine Journal about a new antioxidant encouraged us to continue tthe study of the unique features of the compound. In the present study properties of Gitagamp-Rutin Iron and and its active component RuFe3AA0.5Ctr5(rutin iron (III) citrate of ascorbic acid) are elucidated, as well as radioprotective properties, and effects on partial oxygen pressure in healthy muscle tissue. In this study we show now, reduces Gitagamp – Rutin Iron significantly reduce hydrogen peroxide concentration. We hope that our finding would be of interest to doctors and researchers in the area of neurology.

Введение Воздействие на организм ионизирующего излучения (малые и средние дозы) и оксидативного стресса (стрессы от физических или нервнопсихологических нагрузок) протекает

c подобным механизмом воздействия на организм. Стадии воздействия радиоактивного излучения на биологические объекты: Физическая — поглощение энергии излучения; образование ионизирован-

ных и возбужденных атомов и молекул 10–16 — 10-15 с. Физико-химическая — перераспределение поглощенной энергии внутри молекул и между ними, образование свободных радикалов 10-14 — 10-11 с.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Химическая — реакции между свободными радикалами и между ними и исходными молекулами. Происходит образование широкого спектра молекул с измененными структурой и функциональными свойствами 10-6 — 10-3 с. Биологическая — последовательное развитие поражения на всех уровнях биологической организации от субклеточного до организменного. Секунды — годы. Время жизни возникающих частиц составляет от долей наносекунд до секунд для сравнительно долгоживущих частиц. Так NO-нитроксильный радикал-10-1 сек, RO органические перекиси — 10 сек, Н2О2 перекись водорода — часы.6 Основным поражающим фактором радиационного воздействия является воздействие пероксида водорода (стандартный окислительнов о с с т а н ов и т е л ь н ы й п о т е н ц и а л (ОВП) — 1.77В относительно насыщенного водородного электрода). При моделировании окислительного стресса используют прием добавления пероксида водорода в культуральную жидкость7,8. При этом оптимальной конечной концентрацией Н2О2, вызывающей нарастание внутриклеточной продукции АФК и индуцирующей апоптоз наибольшего числа нейтрофильных лейкоцитов, но не стимулирующей развитие некротических изменений нейтрофилов, является 5 мМ4. Представляется также интересным, что при экспериментальном окислительном стрессе индуцированном 1 мМ перекисью водорода, и остром воспалительном (ОВ) процессе5 существуют однотипные молекулярные механизмы диcрегуляции программированной гибели мононуклеарных лейкоцитов крови. Нейтрофил является ключевой клеткой в развитии ОВ. С одной стороны, он относится к клеткам-эффекторам очага воспаления, где запускает целый каскад молекулярных механизмов, от которых зависит, перейдет ли процесс в хроническую фазу или наступит разрешение воспаления. С другой стороны, нейтрофил выступает продуцентом веществ, принимающих участие в развитии и поддержании воспаления, к числу которых относятся: активные формы кис-

лорода (АФК), ферменты азурофильных и специфических гранул, провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли α (TNFα), интерферон, интерлейкины (IL) -1, -8 и др.), лейкотриены, простагландины, факторы сосудистой проницаемости и иные биологически активные вещества9,10,11. Дисфункции нейтрофилов приводят к тяжелым формам подверженности больных бактериальным инфекциям, что подчеркивает ключевую роль нейтрофилов в обеспечении врожденной формы иммунитета. С другой стороны, гиперактивация нейтрофилов также приводит к патологиям. Такие аномалии, как повреждение при реперфузии. Примерно в 30% подобных наблюдений развивается так называемый «синдром реперфузии», обусловленный неспособностью энергетической системы кардиомиоцитов утилизировать поступающий кислород и субстраты синтеза АТФ. Синдром дыхательной недостаточности взрослых дыхательная недостаточность — состояние, характеризующееся нарушением нормального газового состава артериальной крови: доставки достаточного количества кислорода в артериальную кровь и выведения соответствующего количества углекислого газа из венозной крови в альвеолы. Нарушение легочного газообмена приводит к уменьшению раО2(гипоксемии) и увеличению раСО2

(гиперкапнии). Диагностический критерий острой дыхательной недостаточности — снижение раО2 ниже 50 мм рт. ст. и/или раСО2 больше 50 мм рт. ст. при отсутствии внутрисердечного шунтирования. На рис. 1 приведен пример Кривой диссоциации оксигемоглобина. Вид этой кривой диссоциации оксигемоглобина обычно определяется такими параметрами как значение температуры Т, рН, парциальное давление СО2. Вполне справедливо представление существования газообразного кислорода в плазме крови как системы, создающей определенный окислительно-восстановительный потенциал12,13. Естественно рассматривать окислительно-восстановительный потенциал (ОВП) как один из параметров гомеостаза. Влияние на ОВП производят все системы, поскольку окислительно-восстановительные процессы вовлечены в систему жизнеобеспечения организма. Значение ОВП относительно насыщенного водородного электрода составляет примерно 200 мВ. Реальная картина представляет собой довольно сложное взаимодействие многих факторов как окислительной так и восстановительной природы, для представления интегрального значения результирующего значения окислительно-восстановительного потенциала можно воспользоваться

Рисунок 1.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

правилом Лютера. Правило Лютера позволяет рассчитывать электродные потенциалы труднореализуемых реакций без непосредственного измерения. Общее правило: увеличение активности веществ Ox сдвигает электродный потенциал в «плюс», а увеличение активности веществ Red сдвигает электродный потенциал в «минус». Правило Лютера: произведения nEi аддитивны, что вытекает из аддитивности ΔG и соотношения

ΔG0 = –nFE0 Е0 = = — ΔG0/nF, где ΔG0 — стандартное изменение свободной энергии Гиббса.

при значениях парциального давления кислорода 30; 20; 10 мм рт. ст. по сравнению с физиологически нормальным рО2=40 мм рт. ст. Зависимость электродного потенциала кислородного электрода от рН р (ϕ ϕ О2)об.= ϕ оО2+

P (O 2 ) R ⋅T ⋅ 2,303 lg 4⋅F a ′OH −

Р(О2) — парциальное давление кислорода, атм; а`ОН¯ — активность гидроксильных ионов; F — число Фарадея (96500 г×экв); R = 8,31 Дж/(К×моль) — газовая постоянная; T — абсолютная температура, К. Для температуры 370С и при значении рН=7,4 ЕО2= 0,774 +0,0154lg рО2;

На практике для определения окислительно-восстановительного потенциала строят электрохимические цепи из некоторого стандартного электрода и электрода, на котором протекает соответствующий редокспроцесс. В водных растворах в качестве стандартного используют водородный электрод. В такой цепи эдс приравнивается к значению окислительновосстановительного потенциала и выражается уравнением Нернста:

где a i — активности участников редокс-процесса, vi — их стехио-метрич. коэффициенты, R — универсальная газовая постоянная, T — абсолютная температура, F — число Фарадея, причем для исходных в-в принимается vi<0, а для продуктов р-ции vi >0. Стандартный потенциал Е0 равен окислительновосстановительному потенциалу при активностях (или/и фугитивностях) компонентов, равных единице, и зависит от природы редокс-процесса и от температуры. Таким образом, окислительно-восстановительный потенциал (ОВП) можно рассматривать как меру стандартной свободной энергии редокс-процесса. Изменение значение потенциала гипотетического кислородного электрода

рО2; (мм рт. ст.)

ΔЕ (м.вольт)

6,01

14,7

29,3

В норме гомеостаз — способность открытой системы сохранять постоянство своего внутреннего состояния посредством скоординированных реакций, направленных на поддержание динамического равновесия поддерживает постоянными основные параметры. Согласно принципу Ле Шателье — Брауна, если на систему, находящуюся в устойчивом равновесии, воздействовать извне, изменяя какое-либо из условий равновесия (температура, давление, концентрация, окислительновосстановительный потенциал), то в системе усиливаются процессы, направленные на компенсацию внешнего воздействия. При увеличении концентрации пероксида водорода или гипохлорита натрия, для поддержания окислительно-восстановительного потенциала, в системе происходит уменьшение равновесного парциального давления кислорода как наиболее доступного для регулирования фактора. Естественная система защиты (ЕСЗ) организма от действия перекисей определяется кооперативным действием

ферментов, белков и низкомолекулярных соединений14: В силу генетических особенностей или возрастных изменений в организме, ЕЗС не обеспечивает необходимые защитные функции. В энергетической системе организма образуется некоторый стационарный избыток перекиси водорода по сравнению с состоянием молодого здорового организма. Материалы и методы Защитные свойства препарата Гитагамп Рутин Железо (GRuI) были охарактеризованы двумя стандартными методами определения концентрации перекисных радикалов: в растворе — по окислению люминола (1) и внутри клеток человека — по окислению 2’7’дихлорофлюоресцеина (2). Способность препарата GRI разлагать перекись водорода в растворах производилась в стандартной среде для культивирования клеток DMEM с 10% сыворотки. Для этого в культуральную среду, содержащую перекись водорода (350 мкМ), добавляли GRI до концентрации 0,375 мкг/мл. Через определенные промежутки времени производили отбор аликвот среды, где по окислению люминола определяли содержание перекиси (см. табл.). Представленные результаты показывают, что GRI в отличие от контрольного препарата уже в первые минуты вызывает резкое снижение содержания перекиси водорода в среде и полностью элиминирует перекись уже через 4 часа после добавления. Поскольку GRuI продемонстрировал выраженные защитные свойства, мы предположили, что данный препарат также будет препятствовать накоплению экзогенных перекисей внутри клеток. Для проверки нашего предположения в культуральную среду клеток НСТ-116 (клетки рака толстой кишки) вносили GRuFe (до концентрации 0,375 мкг/мл), через 1 час инкубации добавляли перекись водорода (до концентрации 700 мкМ). Еще через 4 часа методом проточной цитометрии по флюоресценции окисленного 2’7’дихлорофлюоресцеина в клетках было определено относительное содержание перекисных радикалов.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Методы Клеточные линии В работе использовали клеточные линии HCT-116 (рак толстой кишки), культивировали с использованием среды DMEM, с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Определение выживаемости клеток методом окраски метиленовым синим Клетки в монослое фиксировали метиловым спиртом и затем окрашивали метиленовым синим (0,5% метиленовый синий в 50% метаноле). Относительную выживаемость клеток оценивали спектрофотометрически (по разнице значений измерений, произведенных при 650 нм и 540 нм) после экстракции метиленового голубого 1%-ным раствором SDS (1). Определения количества перекисей по окислению люминола К аликвотам среды добавляли 15 мкМ люминола и пероксидазу хрена (8mU/ml). Интенсивность люминесценции определяли при помощи прибора Wallac 1420 (2). Определение количества внутриклеточных перекисных радикалов 2x106 клеток НСТ-116 инкубировали в темноте в присутствии 2,5 мкМDCF при 37°C в течение 30 минут. После инкубации клетки дважды отмывали фосфатно-солевым буфером, трипсинизировали и анализировали на проточном цитометре (BD FACSCalibur) (3). 1. Скорость разложения перекиси водорода Перекись водорода добавлялась: Контроль к культуре клеток НСТ116 (клетки рака толстой кишки) Рутин к культуре клеток НСТ-116 и Рутину (0.375мг/мл)

15m

30m

C-

42276

34016

33870

30721

24081

25818

20351

Рутин

35471

26294

24437

23083

21735

17620

17262

Гитагамп RuFe (GRuI

2353

1366

1378

1266

833

993

647

Фоновый сигнал эндогенной перекиси водорода С-клетки

C-рутин

C-(GRI)

630

841

521

% ! " " $ & & ! # ! HO 2

" " % & &

Как видно по расположению пиков флуоресценции, добавление GRuI в среду клеток, обработанных перекисью водорода уменьшает содержание внутриклеточных перекисей до уровня отрицательного контроля (клеток не обработанных перекисью).

23... 2.... 13... 1.... 03... 0.... /3... /.... 3... .

! ' "!

% % & & H2O2

Гитагамп RuFe к культуре клеток НСТ-116 и Гитагамп RI (0.375мг/мл) 2. Защитное действие «Гитагамп–RuI» Клетки HCT-116 обрабатывали при внесении 50 мкг, 5 мкг и 0.5 мкг «Гитагамп — RuI» на лунку 1 час и вносили перекись в количестве 150 мкМ, 350 мкМ, 700 мкМ. Результат регистрировали через 20 часов. Поскольку препарат GRuI оказался эффективным антиоксидантом мы предположили, что его добавление к клеткам, позволит увеличить их выживаемость в условиях оксидативного стресса. Клетки HCT-116 рассевали на 96-луночный планшет в количестве 5х104 на лунку. Через сутки клетки обрабатывали «Гитагамп — RuI» (500 мкг, 50 мкг и 5 мкг на 1 мл культуральной

среды) в течение 1 часа и вносили перекись в количестве 150 мкМ, 350 мкМ, 700 мкМ. Результат регистрировали через 20 часов. Наблюдаются выраженные защитные свойства 500 мкг «Гитагамп — RuFe» от оксидативного стресса, вызванного 700 мкМ Н2О2. III. Радиопротекторные свойства «Гитагамп — Рутин Железо» GRuI. (ГНЦ — Институт биофизики, Москва, Научно-исследовательский институт им. Гамалея РАМН, Москва. Известно, что одним из основных повреждающих факторов, сопутствующих радиационному поражению в условиях in vivo, является оксидативный стресс. Выраженные антиоксидантные свойства препарата «Гитагамп — Рутин Железо» и его способность увеличивать выживаемость клеток в условиях оксидативного стресса в условиях in vitro

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

выживание

Защитные свойства GRuI 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

GRuI 500ug/ml GRuI 50ug/ml GRuI 5ug/ml Kонтроль H2O2 150uM

H2O2 H2O2 350uM 700uM [H2O2]

Отсутствие H2O2

размер опухоли (мм3)/ ТРО, % 7-й день

14-й день

17-й день

21-й день

контроль

1506

3503

5439

6644

Рутин-железо (25 мг/кг)

1421

3457

5433

6654

ТРО

-6%

-1%

Рутин-железо (125 мг/кг)

1470

3449

5447

6626

ТРО

-2%

-1%

позволили сделать предположение, что данный препарат может использоваться в качестве радиопротективного средства. Проверк у ра диопротекторных свойств «Гитагамп — Рутин Железо» проводили на мышах линии С57/Black6 весом 18-22 г. Две группы мышей, по 10 в каждой, получили дозу гамма облучения 8 Грэй каждая. Испытуемая группа получила перорально по 10 мг «Гитагамп — Рутин Железо» за четыре часа до облучения. В контрольной группе на момент прекращения наблюдений потери составили 5 мышей, в испытуемой группе — 2. I. Влияние «Гитагамп — Рутин Железо» (GRI) на степень оксигенации здоровой мышечной ткани животных (Московский научноисследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена) Исследование проводились на мышах гибридах F1 (CBAxC57bl/6j), сам-

цы массой 25-27 г. Препарат вводили в виде суспензии однократно перорально в дозе равной 500 мг/кг. Для оценки напряжения (уровня) кислорода в здоровой мышце животных использовали метод, основанный на тушении кислородом фосфоресценции сенсора — мезо-тетрафинилте трабензопорфина па лла дия (PdμPh4TBP). Фосфоресценцию PdμPh4TBP возбуждали импульсами (t -20 мкс) He-Ne лазера (λ-633 нм, мощность 50 мВт). Кинетика затухания фосфоресценции, зависящей от парциального давления кислорода в окружающей сенсор биосреде, регистрировалась с помощью фотоумножителя. Регистрацию напряжения кислорода проводили в течение двух часов после введения БАД.

Выводы: В результате проведенного исследования было установлено, что однократ-

ное пероральное применение БАД «Гитагамп — RI» в дозе 500 мг/кг отмечен (в виде тенденции) рост парциального давления в здоровой мышечной ткани мышей через 2 часа после применения с 27 +10 мм рт. ст. до 38+15 мм рт. ст. Влияние «Гитагамп RI” на динамику роста первичной опухоли LLC. (Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, ЗАО «НПК ЭХО») Мыши: BDF1, самки массой 20-22 г. Опухоль: карцинома Легких Льюис (LLC) (перевивали внутримышечно по 30 мг опухолевого материала). Лечение начинали через 48 ч. после перевивки LLC. Рутин-железо вводили перорально ежедневно в разовых дозах 25 мг/кг и 125 мг/кг в течение 30 дней (курсовые дозы 757 мг/кг и 3750 мг/кг соответственно). ТРО — торможение роста опухоли.

Средняя продолжительность жизни животных СПЖ, сут. контроль

36,0±0,9

Рутин-железо (25 мг/кг)

36,0±0,6

Рутин-железо (125 мг/кг)

36,4±0,8

Вывод: В условиях приема препарата через 48 часов после прививки первичной опухоли «карцинома Легких Льюис (LLC)» практически никакого отрицательного действия (опухоль стимулирующего влияния) препарат не оказывает.

Заключение Новое соединение играет роль внеклеточной «Каталазы». Причем вне зависимости от факторов, снижающих активность фермента каталазы. При внешних воздействиях — (ионизирующее излучение, или развитии стресса, развитии острых или хронических воспалений) — происходит увеличение ОВП за счет роста концентрации

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

УПЖ

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

пероксида водорода. При нарушении ЕСЗ могут происходить существенные органические поражения. Способность Гитагампа — Рутинжелеза эффективно нейтрализовать последствия развитии стресса, и развития острых или хронических воспалений иллюстрируется исследованиями хемилюминесценции цельной крови проведенными по методу профессора Ю.К. Новикова (МГУ им. М.В. Ломоносова). На рисунке видно, что уже после месячного курса происходит кардинальное снижение количества перекиси водорода. Снижение интенсивности хемилюминесценции свидетельствует о снижении количества свободной перекиси в крови. Снижение происходит до уровня показателей молодого здорового организма.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Баринов А.Н. Роль окислительного стресса в заболеваниях нервной систе-

мы — пути коррекции // Трудный пациент / Архив. — 2012. — № 1. 2. Патент РФ, США, Канада, Китай. 3. Александров Ю.А. Основы радиационной экологии: Учебное пособие. — Мар. гос. ун-т. — Йошкар-Ола, 2007. 4. Стариков Ю.В. Автореферат «Роль молекул оксида азота в программированной гибели нейтрофилов при окислительном стрессе». — Новосибирск, 2008. 5. Часовских Н.Ю. Молекулярные механизмы апоптоза при окислительном стрессе. — Автореферат. — Томск, 2009. 6. Influence of oxidative stress on redoxstate and peripheral blood heterophilic leucocytes apoptotic program realization / T.V. Zhavoronok, Ye.A. Stepovaya, N.V. Ryazanceva et al. // Eur. Journal of Nat. History. — 2007. — № 6. — P. 63-64. 7. Жаворонок Т. В. Редокс-зависимые механизмы изменений функциональных свойств нейтрофилов при остром воспалении и окислительном стрессе. — Автореферат. — Томск, 2012.

8. Grimstad O., Sandanger O., Ryan L. et al. Cellular sources and inducers of cytokines present in acute wound fluid // Wound Repair Regen. — 2011. — V. 19, N 3. — P. 337-347. 9. Хубутия М.Ш. и др. Измерения потенциала платинового электрода в крови, плазме и сыворотке крови // Электрохимия. — 2010. — Т. 46, № 5. — С. 569-573. 10. Никольский Б.П. и др. Оксредметрия. — Л.: Химия, 1975. 11. Подколзин А.А. и др. Система антиоксидантной защиты организма и старение // Профилактика старения. — Выпуск 3. — 2000. 12. М. Ш. Хубутия и др «Измерения потенциала платинового электрода в крови, плазме и сыворотке крови» // Электрохимия, 2010, том 46, № 5, с. 569–573/ 13. Никольский Б.П.,и др. Оксредметрия. Л.: Химия, 1975./ 14. А.А. Подколзин и др. «Система антиоксидантной защиты организма и старение». Профилактика старения Выпуск 3 2000.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

И.В. Молчанов, М.В. Петрова, Л.Л. Николаев, Ж.К. Тачкулиева, А.П. Соловьев ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, г. Москва

Оценка адекватности анестезии ксеноном с помощью исследования биоэлектрической мозговой активности Молчанов Игорь Владимирович / rmapo@rmapo.ru Ключевые слова: ксеноновая анестезия, ЭЭГ, севофлюран, индукция, анальгетики.

I.V. Molchanov, M.V. Petrova, L.L. Nikolayev, Z.K. Tachkulieva, A.P. Solovyev Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Moscow

Assessment of adequacy of xenon anesthesia by studying bioelectric brain activity Molchanov Igor Vladimirovich / rmapo@rmapo.ru Keywords: xenon anesthesia, EEG, isoflurane, induction, analgetics.

С 90-х годов прошлого столетия инертный газ ксенон привлекает внимание исследователей различных стран как самый безопасный и легко управляемый анестетик. Наибольшего развития ксеноновая анестезия получила в нашей стране. Благодаря работам проф. Бурова Н.Е. и его учеников (1992-2000) впервые в мире ксенон официально разрешен в России для медицинского применения в качестве средства для ингаляционного наркоза. Появление нормативных документов МЗ РФ (Приказ № 363 от 08.10.1999) открыло возможность более широкого изучения ксенона в рутинной практике. Технология «ксенон— сберегающей анестезии», основанная на малых потоках свежего газа и системы рециклинга ксенона с его повторным многократным использованием, успешно решает практическую проблему «дефицитности и дороговизны» этого газового анестетика и открывает путь к использова-

нию анестетика с лечебными свойствами. Одним из ключевых вопросов ксеноновой анестезии остается вопрос оценки ее адекватности как при моноанестезии, так и в комбинации с другими анестетиками. Глубина анестезии — понятие собирательное, включающее в себя необходимую концентрацию лекарственного вещества, его фармакокинетику и метаболизм, учет травматичности операции и индивидуальных особенностей больного. Необходимый уровень анестезии должен изменяться в зависимости от этапа операции и состояния больного. Сложность проблемы измерения глубины анестезии состоит в отсутствии универсальных определений глубины общей анестезии, которые должны быть просты и доступны для измерения. Хотя основным органом-мишенью для анестетиков является головной мозг, до недавнего времени о глубине анестезии судили

по опосредованным данным (АД, ЧСС, показателям сатурации); мониторинг нейрофизиологических функций выполнялся в исключительных случаях только при обширных высокотехнологических хирургических вмешательствах. Проблема состояла в том, что отсутствовали доступные приборы, которые автоматически регистрировали бы ЭЭГ и вычисляли простой показатель для практического анестезиолога. Мониторинг глубины анестезии стал применяться чаще при внедрении в рутинную практику биспектрального индекса (BIS) ЭЭГ. BIS-индекс является экспертной оценкой регистрируемой ЭЭГ, рассчитываемой монитором, на основе базы данных ЭЭГ, жестко вшитой в память монитора, который выдает данные о степени глубины гипнотического действия анестетика в числовом выражении от 0 до 100%. Однако при ксеноновой анестезии выявлена несостоятельность BIS-индекса как крите-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

рия адекватности анестезии, особенно на этапе индукции и пробуждения. Это связано с тем, что расчет BIS-индекса основан на высокой корреляции между гипнотическим эффектом и уровнем BIS, установленной при применении наиболее распространенных внутривенных и ингаляционных анестетиков, в число которых ксенон не вошел. Таким образом, для определения глубины ксеноновой анестезии в реальном времени остается только метод регистрации классической ЭЭГ, что технически не всегда возможно из-за громоздкости мониторов ЭЭГ, отсутствия защиты от работающих в операционной электроприборов, трудностей интерпретации ЭЭГ при помехах от движения головы больного во время интубации и пробуждения. С появлением радиотелеметрического электроэнцефалографа появилась возможность устранить часть из этих проблем. Впервые в электроэнцефалографии прибор разместили непосредственно на шапочке с имплантированными ЭЭГ-электродами. Полное отсутствие шлейфа и проводов обеспечило высокое качество записи, удобство работы, комфорт пациента и врача в ходе проведения любых видов ЭЭГ исследований, в том числе и в условиях операционной. Это способствовало возвращению к исследованию классической ЭЭГ при проведении анестезии для контроля ее глубины и адекватнос-ти. Благодаря использованию радиотелеметрии количество наводок и иных артефактов существенно ниже, чем при использовании для этих же целей проводных стационарных электроэнцефалографов. Целью нашего исследования явилось изучение эффективности ксенона в качестве ингаляционного анестетика при комбинированной ингаляционной анестезии. Работа проведена на базе ФБГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России и на базе Радиологической клиники РМАПО. Обследовано 76 пациентов, которым были выполнены однотипные операции по поводу рака молочной железы. Критериями включения явились

женщины 18-76 лет, страдающие раком молочной железы, стадия Т2N0M0 — T3N2M0, с морфологически верифицированным диагнозом, подготовленные для радикального хирургического лечения, с возможными сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Критерии исключения: больные старше 79 лет, больные, имеющие патологию, способную вызвать изменения на ЭЭГ, инсульт в анамнезе, больные с кровопотерей более 20% ОЦК, требующие продленной ИВЛ. Больные в зависимости от вида анестезии путем слепого отбора были разделены на 2 группы. 1-я группа — 36 больных, анестезиологическое обеспечение хирургических вмешательств у которых осуществлялось в соответствии с правилами проведения комбинированной эндотрахеальной анестезии. В качестве ингаляционного анестетика применялся севофлюран. 2-я группа — 40 больных, анестезиологическое обеспечение хирургических вмешательств у которых осуществлялось путем ингаляционной комбинированной анестезии, в качестве основного компонента которой применялся ксенон. Исходный физический статус пациентов оценивался традиционно по классификации ASA. Группы сопоставимы по полу, возрасту, характеру хирургических вмешательств, наличию сопутствующей патологии. Методика анестезии: Индукция — стандартное внутривенное введение гипнотика и аналгетика. Интубация трахеи или установка ларингеальной маски. Поддержание анестезии в первой группе-севоран (3 об%, поток кислорода 2 л/мин) в комбинации с аналгетиком, миорелаксантами, во второй группе ксенон (в сочетании с кислородом 68-32%) в комбинации с аналгетиком, миорелаксантами. Для контроля глубины анестезии применялся радиотелеметрический электроэнцефалограф Expert-16 Compact фирмы Тredex, запись с которого беспроводным путем передавалась на стоящий в предоперационной

компьютер, где сохранялась не только запись в реальном времени, но и автоматические описания отдельных эпизодов и всей регистрируемой ЭЭГ. Регистрация ЭЭГ осуществлялась в течение всего периода анестезии. Регистрирующие электроды, имплантированные в легкий шлем, располагались по системе «10-20». Расположение электродов и самого прибора (его вес 90 грамм) не мешало анестезиологу при выполнении интубации, санации и экстубации трахеи. Работа дыхательного аппарата и электрокоагулятора не вызывала помех при регистрации ЭЭГ. Анализ ЭЭГ проводили в ходе записи и после ее завершения. При анализе отдельных частей записи проводили корреляцию с клиническими данными (этапом операции, состоянием больного). Рутинную работу по анализу ЭЭГ существенно облегчала удобная особенность используемого электроэнцефалографа — автоматический расчет параметров ЭЭГ кривой за различные эпохи анализа: экран, минута, проба или вся запись. Также активно использовался встроенный трехмерный вероятностный томограф, с помощью которого можно было достаточно просто анализировать пространственное распределение ритмов в выбранном частотном диапазоне. При комбинированной анестезии с использованием анальгетических и психотропных препаратов оценка течения и глубины анестезии особенно сложна и требует учета многих факторов. Сдвиги ЭЭГ в условиях многокомпонентной ингаляционной анестезии могут быть минимальны. Изменения, как правило, не имеют ничего общего с описанной классической картиной грубых изменений корковой ритмики во время моноанестезии. Однако сохраняется общая тенденция к однотипному изменению частоты и амплитуды ЭЭГ в зависимости от глубины ингаляционной анестезии. Результаты и обсуждение Изменения ЭЭГ при использовании ингаляционных анестетиков схожи, что дало нам право анализировать и сравнивать биоэлектрическую активность

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

(;DF@A= cW @3>;: FJ3DE=3 11 @3 P=C3@8W 1E3B 5N78>8@;R ?A>AJ@A< 98>8:N головного мозга, отражающую адекватность анестезии на различных этапах хирургического вмешательства. В обеих группах фоновая ЭЭГ при подаче больных в операционную была в пределах нормы. Во время индукции в обеих группах отмечалось снижение амплитуды альфа-ритма, периодически регистрировалась высокочастотная низкоамплитудная активность, что указывало на некоторое эмоциональное напряжение больного, несмотря на видимое начало действия седативного препарата. Поддержание анестезии в группах сравнения осуществлялось разными ингаляционными анестетикамисевораном в 1-й группе и ксеноном во 2-й группе. На этапе выделения молочной железы, при работе в подмышечной впадине, при стабильной концентрации анестетика у всех больных 1-й и 2-й групп изменения ЭЭГ были похожи: отмечался паттерн средневольтовой ЭЭГ, средняя удвоенная амплитуда (действующее значение) электроэнцефалограммы составила в среднем 23,74 мкВ. Доминирующими ритмами в большинстве случаев были тета- и дельтаритм, субдоминирующим низковольтовый бета 1-ритм. Появление альфа ритма с частотой 8-10 Гц совпадало с умеренной тахикардией, незначительной гипертензией, что расценивалось как недостаточный гипнотический и анальгетический эффект, выполня-

лась коррекция концентрации анестетика или добавление аналгетика. В 2 группе альфа-ритм регистрировался у 12 больных (30%), после введения фентанила при концентрации ксенона 68:30 на ЭЭГ снова доминировала тета-активность. В 1 группе появление альфа-ритма на основном этапе операции появилось только у 10 больных (27,7%). Купировалось увеличением концентрации севорана в дыхательной смеси. Рисунок 1. Анализ участка ЭЭГ на экране. Этап выделения молочной железы При пробуждении, время которого наступало достоверно быстрее в группе больных с ксеноновой анестезией, картина ЭЭГ восстанавливалась до исходного уровня через 2-3 мин. после прекращения подачи ксенона, через 8-10 мин. после выключения севорана. Таким образом, показатели ЭЭГ при ингаляционной анестезии ксеноном и севораном схожи. Глубина анестезии, по данным ЭЭГ, на этапе поддержания анестезии одинакова и адекватна в группах сравнения. Изменения гемодинамических параметров в ответ на хирургическую агрессию совпадают с изменениями на ЭЭГ что позволяет вовремя провести коррекцию дозы анестетика. Регистрация этих изменений в режиме реального времени не вызывает дополнительных трудностей для анестезиолога, так как электроэнцефалограф вместе со шлемом закреплен на голове больного, а регистрирующее

беспроводное устройство (компьютер) может находиться в любом удобном для наблюдения месте. Наличие печатного варианта образца ЭЭГ и автоматического отчета позволяет объективизировать интраоперационный мониторинг и сохранить информацию об этом в истории болезни. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бубеев Ю.А., Котровская Т.И., Кальманов А.С. Разработка метода коррекции стресса с помощью ингаляции субнаркотических доз ксенона // Боевой стресс: механизмы стресса в экстремальных условиях. — М.: Истоки, 2007. — С. 56-59. 2. Шписман М.Н., Николаев Л.Л., Наумов С.А., Наумов А.В. Лечебный наркоз ксеноном // Монография «Применение ксенона в медицине». — Гл. 5. — С. 253-284. 3. Lachmann B., Trouwborst A. et al. Xenon anesthesia and its analgesic effect // World Congress on Anaesthesiologia, 9-Th: Abstracts. — Washington, 1988. — A-0242. 4. Lachmann B., Armbruster S. et al. Safety and efficacy of xenon in routine use as an inhalational anaesthetic // Lancet. — 1990. — Vol. 335, № 8703. — P. 14131415. 5. Goto T., Saito H., Shinkai H., Nakata V. et al. Xe provides faster emergence From anesthesia, that does N2O+sevoflurane and N2O+isoflurane // Anesthesiology. — 1997, Jun. — Vol. 86, № 6. — Р. 1273-8.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

А.Е. Каратеев, В.Г. Барскова ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, г. Москва

Новое в доказательной медицине. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? Каратеев Андрей Евгеньевич / aekarateev@rambler.ru Ключевые слова: НПВП, нимесулид, ревматоидный артрит. Резюме: В статье описываются результаты исследования безопасности нимесулида при лечении острых и хронических заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом.

A.E. Karateev, V.G. Barskova Scientific Research Institute of Rheumatology of RAMS, Moscow

New approaches in evidence-based medicine. Nimesulide safety: emotions or careful evaluation? Karateev Andrey Evgenyevich / aekarateev@rambler.ru Keywords: NSAID, nimesulide, rheumatoid arthritis. Abstract: The study results of nimesulide safety in treatment of acute and chronic illnesses accompanied with pain syndrome are described in the article.

Лечение болевого синдрома — наиболее тягостного проявления большинства острых и хронических заболеваний человека — относится к числу первоочередных задач лекарственной терапии. Поэтому препараты, обладающие обезболивающим эффектом, в клинической практике и повседневной жизни используются наиболее часто. Несомненно, лидирующее место среди них занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Уникальный механизм их фармакологического действия связан с блокадой циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и подавлением синтеза простагландинов — важнейших медиаторов боли и воспаления. Не вызывает сомнения, что НПВП являются необходимым средством патогенетического воздействия на боль и воспаление любого генеза, при этом их неоспоримыми достоинствами

является предсказуемый эффект, удобство применения и доступность для пациентов [1]. Особое значение НПВП имеют в терапии острых и хронических заболеваний опорно-двигательной системы (ревматических заболеваний), при которых боль и воспаление являются основными клиническими проявлениями. В популяции именно больные с хронической патологией суставов и позвоночника составляют основной круг потребителей НПВП. Мировой фармакологический рынок, в том числе и России, насыщен лекарственными средствами класса НПВП, существенно отличающимися по своим фармакологическим и потребительским (цена, качество) свойствам. Широкий выбор НПВП предоставляет лечащему врачу прекрасную возможность индивидуального подбора лекарства, исходя из особенностей пациента

и клинической ситуации [2]. В то же время обилие препаратов на фармакологическом рынке приводит к жесткой конкурентной борьбе между фирмамипроизводителями, естественным образом заинтересованными в эффективной продаже собственных продуктов. При этом наиболее частым аргументом в пользу рекламируемого препарата становится доказательство его большей, чем у конкурентов, безопасности. Это действительно веский аргумент, поскольку к проблеме безопасности лечения в последнее время приковано очень большое внимание, и любой лекарственный препарат или метод терапии тщательно оценивается с позиции возможного риска развития осложнений. Число исследований и публикаций, специально посвященных изучению безопасности многих лекарственных средств (НПВП в особенности),

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

существенно превышает число работ по оценке их эффективности. В целом это правильный подход, обоснованный стремлением защитить права пациента, снизить угрозу его жизни и здоровью из-за возможных ятрогенных осложнений, а также повысить бдительность лечащих врачей в отношении этой патологии. К сожалению, в ряде случаев информация о нежелательных эффектах тех или иных препаратов носит явно тенденциозный характер, что невольно заставляет задуматься о пристрастности тех, кто данную информацию предоставляет. Примером подобной ситуации является характер освещения проблемы нежелательных эффектов некоторых селективных ЦОГ-2ингибиторов (с-НПВП). Этот класс лекарственных средств был специально создан для снижения риска развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникающих на фоне приема «традиционных» НПВП (неселективных ЦОГ-2 ингибиторов — н-НПВП). Как известно, риск ЖКТосложнений при назначении н-НПВП неизбежен, поскольку он связан со специфическим нежелательным фармакологическим действием для этого класса препаратов — блокадой «физио-

логической» изоформы ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в том числе защитного потенциала слизистой оболочки ЖКТ. Этим действием обладают все н-НПВП, поэтому их длительное использование у пациентов с факторами риска развития ЖКТ-осложнений (язвенный анамнез, возраст 65 лет и старше, сопутствующий прием препаратов, повышающих риск кровотечения — низких доз аспирина, антикоагулянтов, глюкокортикоидов), с позиции безопасности терапии нецелесообразно без сопутствующего назначения мощных гастропротекторов [1]. Появление на фармакологическом рынке с-НПВП позволило во многом решить проблему ЖКТ-осложнений и предоставило возможность более широкого и эффективного проведения анальгетической и противовоспалительной терапии, что расценивается как несомненное достижение современной медицины. Но абсолютно безвредных лекарств не бывает, и с-НПВП, которые, несомненно, безопаснее, чем н-НПВП, способны в редких случаях вызывать нежелательные эффекты. Очень широкое использование в клинической практике с-НПВП приводит к тому, что даже редкие побоч-

Рисунок 1. Динамика АлАТ, АсАТ, ЩФ у больных с подагрой, принимавших нимесулид (n=81)

ные эффекты, сообщения о которых появляются в медицинской прессе, становятся доступны суммации и анализу. Выводы, которые могут делать некоторые исследователи при оценке этих данных, могут быть недостаточно взвешенными или чрезмерно эмоциональными. К сожалению, эти выводы зачастую активно преподносятся медицинской общественности, причем в явно некорректном виде. Последствием подобного некорректного предоставления данных стал недавний «кризис коксибов», возникший после изъятия из продажи высокоселективного НПВП рофекоксиба в связи с появлением сообщений о его способности вызывать серьезные кардиоваскулярные осложнения. «Тень» от рофекоксиба упала на все высокоселективные ЦОГ-2-ингибиторы (так называемые коксибы), в средствах массовой информации появились предложения существенно ограничить или запретить использование этих препаратов. К счастью, анализ данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), когортных исследований и исследований по типу случайконтроль, проведенный ведущими экспертами разных стран, позволил определить истинное состояние проблемы. Согласно выводам экспертов,

Рисунок 2. Динамика АлАТ, АсАТ и ЩФ у больных с подагрой, принимавших нимесулид и имевших исходно повышение АлАТ в 2 раза (n=14)

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

прием НПВП действительно повышает риск развития кардиоваскулярных осложнений, но повышение это на фоне «коксибов» не столь значительно, чтобы его рассматривать как серьезную социальную проблему [1]. Так, по данным P. Scott и соавт., представивших метаанализ данных 12 наблюдательных исследований по типу случай-контроль, относительный риск (ОР) инфаркта миокарда на фоне всех НПВП составляет 1,14 (0,88-1,49), напроксена 1,13 (0,98–1,29), целекоксиба 1,17 (0,97-1,42), ибупрофена 1,19 (1,05-1,35), диклофенака 1,42 (1,23-1,64) и рофекоксиба 1,61 (1,34-1,94) [3]. Решение проблемы кардиоваскулярных осложнений НПВП заключается не в ограничении или запрещении тех или иных препаратов, а в учете возможных факторов риска развития данных осложнений и своевременной коррекции патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов, нуждающихся в анальгетической и противовоспалительной терапии. В нашей стране проблема с использованием «коксибов» заключается вовсе не в их «кардиотоксичности», а в высокой стоимости, делающей эти препараты недоступными для большинства больных. Другим примером некорректной информации о безопасности с-НПВП, предоставляемой лечащим врачом, является вопрос о гепатотоксичности нимесулида. Нимесулид является одним из наиболее популярных в России НПВП. Этот препарат был синтезирован д-ром G. Moore в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение Riker Laboratories) и лицензирован в 1980 г. швейцарской фирмой Helsinn Healthcare SA. Нимесулид появился на фармакологическом рынке в 1985 г. (впервые в Италии, где он остается наиболее популярным НПВП) и сейчас используется в 50 странах мира, в том числе в государствах Европейского Союза, Южной и Центральной Америки, Китае, Индии, странах Юго-Восточной Азии. С момента начала использования и по 2005 г. было проведено 450 млн терапевтических курсов этого препарата [4]. Нимесулид зарекомендовал себя как эффективное средство при ревматиче-

ских заболеваниях, причем важнейшим его достоинством является мощный и быстрый обезболивающий эффект, что было продемонстрировано в нескольких двойных слепых РКИ [5, 6]. M. Bianchi и соавт. (2003 г.) в течение 7 дней исследовали анальгетическую эффективность нимесулида (100 мг), сравнивали с таковой целекоксиба (200 мг) и рофекоксиба (25 мг) у 31 больного с остеоартрозом (ОА), испытывавших выраженный болевой синдром (ВАШ более 40 мм). В 1-й день наблюдения нимесулид обеспечил снижение боли в среднем на 27 мм, что было достоверно (p<0,05) больше по сравнению с применением целекоксиба (15 мм) и рофекоксиба (22 мм). К окончанию исследования обезболивающий эффект также был несколько выше при использовании нимесулида: он был оценен как «хороший» или «очень хороший» 53,4% больных (на препаратах сравнения — 46,7 и 50% соответственно) [7]. В более позднем 2-недельном РКИ, в ходе которого сравнивался анальгетический эффект нимесулида (200 мг) и целекоксиба (200 мг) у 44 больных с гонартрозом, было проведено фундаментальное исследование влияния препаратов на важнейший медиатор боли — субстанцию Р. Результаты исследования показали, что нимесулид превосходил целекоксиб не только по клиническому эффекту, оцененному как «хороший» или «очень хороший» 77,3 и 50,0% больных (p<0,05) соответственно, но и по влиянию на концентрацию субстанции Р (исходно/14-й день, пг/мл) — 159±14/103±10 и 144±15/156±8 пг/мл (p<0,05) [8]. Интересной особенностью этого препарата является его способность помимо блокады ЦОГ-2 ингибировать фосфодиэстеразу IV и металлопротеиназы — ферменты, играющие важную роль в процессе активации нейтрофилов и фагоцитов, участвующих в развитии воспаления, что позволяет прогнозировать его высокую эффективность при поражении суставов, сопровождающегося острым синовитом [9]. Эта гипотеза была блестяще подтверждена российским опытом применения нимесулида при остром и хроническом подагрическом артрите, характеризую-

щемся чрезвычайно активной местной воспалительной реакцией. В работе, проведенной в Институте ревматологии РАМН группой под руководством В.А. Насоновой, было доказано, что нимесулид, прежде всего благодаря оригинальной лекарственной форме — саше, быстро купирует основные проявления острого подагрического артрита, в том числе и при полиартикулярном поражении. Следует отметить, что при затянувшемся артрите этот препарат был эффективен даже у тех больных, у которых при использовании других НПВП (диклофенак) значимого улучшения состояния не наблюдалось [10]. Весьма интересен опыт применения нимесулида при ревматоидном артрите. Российское многоцентровое 4-недельное РКИ, в котором изучалась эффективность нимесулида в дозах 200 и 400 мг при раннем ревматоидном артрите (n=268), показало, что этот препарат недостоверно более эффективно купирует боль и способствует уменьшению числа воспаленных суставов, чем диклофенак в дозе 100 и 200 мг [11]. Способность нимесулида ингибировать активность металлопротеиназ, играющих ключевую роль в процессе деградации суставного хряща, делает перспективным использование этого препарата при ОА. Так, в пилотном исследовании W. Kullich и соавт. (2002). было показано позитивное влияние нимесулида на деградацию хряща у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, оценивающейся по изменению концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани [12]. В настоящее время в Институте ревматологии РАМН в рамках РКИ ДИНАМО проводится 12-месячное исследование эффективности и безопасности нимесулида (Нимесил®) у больных с ОА. Новой и перспективной областью применения нимесулида может стать лечение и профилактика злокачественных новообразований [13]. Известно, что селективные ЦОГ-2-ингибиторы обладают противоопухолевым действием, связанным с индукцией клеточного апоптоза и способностью подавлять неоангиогенез [14]. В настоящее время имеется обширный экспериментальный материал, подтверждающий анти-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

пролиферативный эффект нимесулида. Так, в работе D. Fodera и соавт. (2004) было показано дозозависимое торможение роста культуры клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека под влиянием этого препарата [15]. Y. Pan и соавт. (2003) выявили ингибирующий эффект нимесулида в отношении андрогениндуцированных генов, активно экпрессируемых клетками аденокарциномы предстательной железы — простатического специфического антигена, nK2, FKBP51. Этот механизм, по мнению авторов, позволяет оценивать нимесулид как перспективный агент для химиотерапии рака данной локализации [16]. Интересные результаты были получены в исследовании K. Grimes и соавт. (2006 г.), показавших, что нимесулид способен усиливать антипролиферативный эффект радиотерапии в отношении крупноклеточного рака легких (in vitro и in vivo). Данный эффект связывается не только с влиянием на ЦОГ-2, но в большей степени с подавлением экспрессии цитопротективного гена медиатора NF-kB [17]. Получены также экспериментальные данные о положительном влиянии нимесулида при злокачественных новообразованиях молочных желез, мочевого пузыря, языка и печени [18-21]. Однако основным достоинством нимесулида, как и других препаратов из группы с-НПВП, является значительно меньший риск развития серьезных ЖКТ-осложнений (не менее чем в 2 раза) по сравнению с традиционными НПВП [1]. По данным популяционного исследования, проведенного в Северной Италии (анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП, произошедших с 1988 по 2000 г.), осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, наблюдались в 10,4% случаев, в то время как подобные явления при использовании диклофенака имели место в 21,2%, кетопрофена — в 21,7%, а пироксикама — в 18,6% [22]. F. Bradbury (2004) проанализировал число сообщений о нежелательных эффектах со стороны ЖКТ на фоне приема нимесулида и диклофенака в клинической практике Ирландии. Анализ включал группы из 3807 и 3553 больных, принимавших соответствующие

препараты. Оказалось, что нимесулид вызывал подобные осложнения в 1,5 раза реже (8,0 и 12,1% соответственно, p<0,05) [23]. Близкие данные были получены О.Н. Минушкиной (2003) в когортном исследовании безопасности нимесулида в дозе 200 мг/сут, который в течение 1-3 мес. принимали более чем 600 российских больных. Суммарная частота ЖКТ-осложнений составила лишь 9%, причем не было выявлено ни одного случая развития желудочнокишечного кровотечения или перфорации язвы [24]. В 2003 г. нами было проведено РКИ безопасности нимесулида (Нимесил®) у больных, которым данный препарат назначался непосредственно после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки. У пациентов, принимавших нимесил 200 мг/сут в течение 2 мес. наблюдения, рецидивы язв были зарегистрированы лишь в 5,6% случаев, в то время как в контрольной группе (диклофенак 100 мг в свечах) — в 33,3% [25]. Представленные данные подтверждают целесообразность широкого использования нимесулида как препарата, выгодно сочетающего высокую эффективность и относительную безопасность в отношении риска развития осложнений со стороны ЖКТ. Какоелибо ограничение использования нимесулида, несомненно, могло бы весьма негативно отразиться на российских больных, страдающих ревматическими заболеваниями. Поэтому высказывания о высокой гепатотоксичности этого препарата вызывают определенное недоумение и тревогу, тем более что информация о серьезных осложнениях со стороны печени при использовании нимесулида зачастую подается неверно [26]. В 2003 г. в фармацевтической прессе была опубликована короткая заметка, в которой говорится, что «изза риска фатального поражения печени нимесулид не разрешен, (выделено автором) к применению в США, Канаде, Австралии и большинстве стран Западной Европы» [27]. В одном из сетевых медицинских изданий в публикации,

посвященной лечению острого респираторного заболевания, нимесулиду дается крайне нелестная оценка: «Недопустимо использование у детей в качестве жаропонижающего нимесулида — НПВП из группы ингибиторов ЦОГ-2. … Из всех НПВП нимесулид является самым токсичным (выделено автором): согласно данным швейцарских исследователей [31], установлена причинно-следственная связь между приемом нимесулида и гепатотоксическими эффектами (желтуха — 90%). Литература изобилует сообщениями о токсичности этого препарата» [28]. Подобная оценка не только представляется излишне эмоциональной (с учетом того факта, что некоторые генерики нимесулида разрешены к использованию у детей Фармкомитетом России), но и содержит явные неточности. Следует сразу определиться, что серьезные гепатотоксические реакции при использовании НПВП являются редкой патологией (возникает примерно у 1 из 10 тыс. больных), несопоставимой по частоте с осложнениями со стороны ЖКТ [26, 29]. Что касается нимесулида, то с 1985 по 2000 г. для этого препарата было зафиксировано всего 192 значимых осложнения со стороны печени, причем серьезным был признан лишь 81 эпизод. Учитывая, что к этому времени нимесулидом было пролечено 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составляет 0,1 на 100 000 курсов терапии [30]. EMEA (Общеевропейский орган по надзору за лекарственными средствами), тщательно рассмотрев вопрос о безопасности нимесулида, в 2003 г. принял решение, что гепатотоксичность этого препарата не выше, чем других НПВП, и определил возможность продолжения его использования в странах Европейского союза [31]. В связи с этим российские участники последних двух съездов Сообщества ревматологов Европы (EULAR) могли наблюдать, как активно нимесулид был представлен на сопровождавших конференции выставках его фирмой-разработчиком Helsinn Healthcare SA. В рамках съездов проводились специальные заседания, на которых обсуждались вопросы эф-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

фективности нимесулида, что, конечно, невозможно было бы представить для «запрещенного» препарата. Что касается «запрещения» нимесулида в США, Великобритании, Австралии и Канаде, то там он не использовался никогда, потому что Helsinn Healthcare SA посчитала продвижение своего продукта на фармакологических рынках этих стран экономически нецелесообразным [32]. Ранее на с траницах ж у рна ла «Научно-практическая ревматология» мы сообщали о том, что объективная оценка имеющихся данных литературы не подтверждает высказываемое некоторыми зарубежными авторами мнение о более высокой, чем у других НПВП, гепатотоксичности нимесулида [26]. В частности это доказывается одним из крупнейших исследований эпидемиологии гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема этого препарата [33]. В этой работе была оценена частота данных осложнений у 397 537 больных (за период с 1997 по 2001 г.), получавших НПВП. Суммарная частота гепатопатий у принимающих НПВП составила 29,8 на 100 000 пациентолет. Относительный риск развития патологии печени составил 1,4 по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП более 12 мес. Анализ частоты инцидентов гепатотоксических реакций, связанных с определенными НПВП, показал, что их частота на фоне приема нимесулида составила 35,3 на 100 000 человеклет, что было ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторолака и ибупрофена — 39,2, 66,8, 44,6 на 100 тыс. пациентолет соответственно [33]. По данным проспективных исследований эффективности и переносимости этого препарата, изменения лабораторных биохимических показателей, свидетельствующих о патологии печени, встречаются не чаще, чем при использовании других НПВП. Так, при применении нимесулида коротким (не более 30 дней) курсом повышение аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в 2 раза и более отмечается лишь у 0,4% больных. При длительном приеме препарата (до года) частота выявления подобных изменений не превышает 1,5% [34].

В цитированном выше исследовании эффективности высоких доз НПВП при раннем ревматоидном артрите было показано, что повышение АлАТ более чем в 2 раза у пациентов, получавших нимесулид (400 мг в течение 4 нед, n=72), отмечалось лишь у 4,2% (4,8% при использовании 200 мг диклофенака). Следует учитывать, что у 12,5% из этих пациентов исходно имелась сопутствующая патология гепатобилиарной системы [11]. Крайне важно отметить, что за весь период использования нимесулида в России (около 10 лет) в российской медицинской литературе не сообщалось ни об одном серьезном осложнении со стороны печени. Основная сложность реальной оценки гепатотоксичности нимесулида связана с отсутствием исследований, специально посвященных изучению влияния этого препарата на печень. Из-за большой редкости подобных осложнений весь материал по данному вопросу представляет собой ретроспективный анализ сообщений о спорадических случаях гепатотоксических реакций, возникающих у больных, принимавших нимесулид. Представляется, что весьма ценный материал для оценки реальной гепатотоксичности нимесулида имеет наш опыт использования данного препарата у больных с подагрой. Эти пациенты могут считаться группой лиц с сочетанием неблагоприятных факторов, способствующих развитию патологии печени. К ним относятся метаболические нарушения, частое сопутствующее поражение печени (жировой гепатоз) и желчного пузыря (желчно-каменная болезнь), алиментарные нарушения (прием пищи, содержащей большое количество жиров), предшествующее использование н-НПВП (в частности достаточно гепатотоксичного диклофенака) и прием алкоголя [10]. Суммарно мы оценили влияние нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины (средний возраст 53,6±17,2 года) с подагрическим артритом, находившегося на лечении в клинике Института ревматологии с 01.2003 по 06.2004 г. и получавшего в качестве обезболивающего и проти-

вовоспалительного средства нимесулид 100-400 мг/сут. Длительность непрерывного приема препарата зависела от индивидуальной клинической ситуации и составляла не менее 2 нед. Исходный средний уровень АлАТ составил 37,3±24,7 Ед (норма — до 30 Ед), АсАТ 25,4±22,9 Ед (норма — до 30 Ед), щелочной фосфатазы (ЩФ) — 169,6±60,3 Ед (норма — до 200 Ед). Следует отметить, что у 14 больных уровень АЛТ до назначения нимесулида более чем в 2 раза превышал норму и в среднем составлял 107,4±67,1 Ед. Анализ динамики трансаминаз и ЩФ показал, что в целом в исследуемой группе на фоне приема нимесулида не только не наблюдалось повышения этих ферментов, но отмечалось некоторое снижение их уровня. Так, уровень АлАТ составил 33,6±21,3 Ед, АсАТ 22,03±19,4 Ед, ЩФ 177,4±76,4 Ед (рис. 1). Наиболее важным представляется анализ динамики трансаминаз у больных, исходно имевших значительно (более чем в 2 раза) повышенный их уровень (рис. 2). На фоне приема нимесулида в целом у этих пациентов отмечалось определенное снижение уровня ферментов (что, конечно, является и следствием соблюдения диеты, а также отказа от приема алкоголя, поскольку специальная гепатопротективная терапия не проводилась). Лишь у одного пациента был отмечен эпизод значительного повышения уровня АлАТ (более чем в 5 раз), не сопровождавшийся, однако, какими-либо объективными симптомами, свидетельствовавшими о серьезной гепатотоксической реакции, или значительными изменениями других биохимических показателей крови. Хотя тщательный сбор анамнеза позволял предположить, что причиной этого нежелательного эффекта может быть алкогольный эксцесс, было отмечено, что возвращение уровня трансаминаз к исходному произошло на фоне приема нимесулида. Полученные нами данные показали, что у больных с подагрой при лечении нимесулидом не наблюдается отрицательной динамики биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печеночных клеток или холестазе. Особое внимание привлекает

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

тот факт, что практически у всех пациентов, имевших исходно существенное повышение АлАТ, т.е. имеющих повышенный риск гепатотоксических реакций, нимесулид не вызвал ухудшения. Эти данные могут свидетельствовать об отсутствии существенной гепатотоксичности нимесулида и позволяют говорить о возможности его безопасного использования у больных, даже при признаках сопутствующей патологии печени.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов // Клинические рекомендации. — М., 2006. 2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). — М.: Анко, 2000. — 142 с. 3. Scott P., Kingsley G., Smith C. et al. Non-steroidal anti-infl ammatory drugs (NSAIDs) and myocardial infarctions (MI): systematic assessment of the available evidence // Arthritis Rheumat. — 2006. — Vol. 54, 9 (abstract suppl.). — Р. 109. 4. Rainsford K. Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus // Curr Med Res Opin. — 2006. — Vol. 22, № 6. — Р. 1161-70. 5. Rainsford KD. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide // Inflammopharmacology. — 2006. — Vol. 14, № 3-4. — Р. 120-37. 6. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // РМЖ. — 2001. — № 15. — С. 6-8. 7. Bianchi M., Broggini M. A randomized, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecocxib in osteoarthritis of the knee // Drag. — 2003. — Vol. 63 (suppl. 1). — Р. 37-46. 8. Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. et al. Effect of nimesulide on pain and

synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6, and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib // Ann Rheum Dis. — 2006. — Vol. 65. — Р. 225. 9. Camu F., Shi L., Vanlesberghe C. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation // Drag. — 2003. — Vol. 63 (suppl. 1). — Р. 1-7. 10. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите // Тер. арх. — 2003. — № 5. — С. 60-4. 11. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите // РМЖ. — 2006. — № 16. — С. 24-9. 12. Kullich W., Niksic F., Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study // Int J Clin Pract. — 2002. — Suppl. 128. — Р. 24-30. 13. Renard J., Julemont F., de Leval X., Pirotte B. The use of nimesulide and its analogues in cancer chemoprevention // Anticancer Agents Med Chem. — 2006. — Vol. 6, № 3. — Р. 233-7. 14. Masferrer1 J., Leahy K., Koki A. et al. Antiangiogenic and Antitumor Activities of Cyclooxygenase-2 Inhibitors // Cancer Res. — 2000. — Vol. 60. — Р. 1306-11. 15. Fodera D., D'Alessandro N., Cusimano A. et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell growth in human hepatocellular carcinoma cells by COX-2 inhibitors // Ann N Y Acad Sci. — 2004. — Vol. 1028. — Р. 440-9. 16. Pan Y., Zhang J., Gazi M., Young C. The cyclooxygenase 2-specific nonsteroidal anti-inflammatory drugs celecoxib and nimesulide inhibit androgen receptor activity via induction of c-Jun in prostate cancer cells // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2003. — Vol. 12, № 8. — Р. 769-74. 17. Grimes K., Warren G., Fang F. et al. Cyclooxygenase-2 inhibitor, nimesulide, improves radiation treatment against nonsmall cell lung cancer both in vitro and in vivo // Oncol Rep. — 2006. — Vol. 16, № 4. — Р. 771-6. 18. Nakatsugi S., Ohta T., Kawamori T. e t a l. C h e m opre ve nt i on by nimesulide, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, of 2-amino-1-methyl-6-

phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)induced mammary gland carcinogenesis in rats // Jpn J Cancer Res. — 2000. — Vol. 91. — Р. 886-92. 19. Okajima E., Denda A., Ozono S. et al. Chemopreventive effects of nimesulide, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on the development of rat urinary bladder carcinomas initiated by N-butyl-N-4hydroxybutyl) nitrosamine // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58. — Р. 3028-31. 2 0 . S h i ot an i H . , D e n d a A . , Yamamoto K. et al. Increased expression of c yclo oxygenas e-2 protein in 4-nitroquinoline-1-oxide-induced rat tongue carcinomas and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61. — Р. 1451-6. 21. Denda A., Kitayama W., Murata A. et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein during rat hepatocarcinogenesis caused by a cholinedeficient, L-amino acid-defined diet and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide // Carcinogenesis (Lond.). — 2002. — Vol. 23. — Р. 245-56. 22. Conforti A., Leone R., Moretti U. et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area // Drug Saf. — 2001. — Vol. 24. — Р. 1081-90. 23. Bradbury F. How important is 3. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice // Int J Clin Pract (Suppl) 2004. — Vol. 144. — Р. 27-32. 24. Минушкин О.Н. Использование препарата «Найз» у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. — Науч.-практич. ревматол. — 2003. — № 5. — С. 72-6.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Полный список литературы вы можете запросить в редакции

Опубликовано: CONSILIUM-MEDICUM: Том 09/№ 2/2007.

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Т.Р. Газизуллин, К.К. Яхин ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», кафедра психиатрии и наркологии

Когнитивные дисфункции при шизофрении и методы их коррекции (литературный обзор) Газизуллин Тимур Рустемович / kary85@mail.ru

T.R. Gazizullin, K.K. Yakhin Kazan State Medical University, Chair Of Psychiatry And Narcology

Cognitive dysfunctions at schizophrenia and methods of their correction (literary review) Gazizullin Timur Rustemovich / kary85@mail.ru

1. Понятие о когнитивных дисфункциях В течение длительного времени считалось, что шизофрения является заболеванием, характеризующимся психотической симптоматикой без выраженных сенсорных и когнитивных нарушений. И только за последние 10-15 лет эта точка зрения значительно изменилась, когда шизофренические симптомы стали рассматриваться как функциональные на постоянной органически неполноценной почве. Поэтому, если в 1970-х годах диагностика шизофрении основывалась на анализе позитивной симптоматики, в 1980-х, в основном, на оценке или негативных, или преобладания позитивных и негативных расстройств, то в последние годы в центре изучения этого заболева-

ния находятся когнитивные нарушения, которые, по мнению A.Breier, являются ключевым фактором в симптоматике шизофрении. Таким образом, на современном этапе учения о шизофрении, общепризнано, что шизофрения — это органическое заболевание головного мозга, характеризующееся нейрокогнитивным дефицитом. В отличие от синдромов психоза, нейрокогнитивные нарушения присутствуют на всём протяжении заболевания, имеют тенденцию к усилению со временем и являются основой причиной снижения психосоциального функционирования у больных даже во время клинической ремиссии [Brier A., 1999]. Так анализ нарушений когнитивных функций показал, что у больных шизофренией результаты применения ши-

рокого диапазона нейрокогнитивных тестов значительно хуже, чем в группе здоровых. Уровень когнитивного функционирования у них в среднем на 1–3 стандартных отклонения ниже нормы, соответствующей этой же возрастной и образовательной группе. Оценка IQ больных шизофренией только на 10 пунктов ниже нормы. Многие авторы подчеркивают, что когнитивные нарушения у больных шизофренией должны рассматриваться отдельно, как самостоятельная патология, наряду с позитивными и негативными расстройствами. Не случайно наиболее общепринятой является пятифакторная модель изучения шизофрении. В этой модели наряду с позитивными, негативными, аффективными расстройствами, возбуждением и агресси-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ей, отдельно выделяются когнитивные нарушения. Клиническое выражение симптомов нейрокогнитивного дефицита при шизофрении не поддаётся однозначной структуризации и специфическому описанию. Считается, что в их основе лежат первичные нарушения ассоциативной функции мышления, как следствие этого происходит снижение внимания, памяти, угнетение предпосылок интеллекта и далее ретардация собственно интеллекта, сопровождающееся постепенным, но грубым на отдалённых этапах заболевания распадом личности. Нельзя рассматривать клинические проявления шизофрении в отрыве от социальных и адаптивных ресурсов самого больного. Нарастание когнитивных нарушений сказывается прямо пропорционально на снижении психосоциальной адаптации больных, включая самообслуживание, социальные и профессиональные (учебные) обязанности, уровень самостоятельной жизни в социуме. Это подтверждает актуальность проблемы данных нарушений с целью создания методов терапевтической коррекции. Нарушения мышления, как ядро когнитивной дисфункции при шизофрении, лежат в основе многих других повреждений психической деятельности, главным образом внимания и интеллекта. Выделяют нарушения: 1. Операциональной стороны мышления. В это понятие входит снижение уровня и искажение процесса обобщения. При ярко выраженном снижении уровня обобщения больным недоступна задача на классификацию. В клинико — психопатологическом отношении чаще этот феномен выражается амбивалентностью — двоякопротивоположным мнением на факты окружающего, потерей абстрактных функций мышления 2. Нарушение личностного компонента мышления. При нарушениях личностного компонента мышления больные опираются на признаки и свойства, не отражавшие реальные отношения между объектами, например кастрю-

ля и шкаф объединялись потому, что у обоих есть отверстия 3. Нарушение динамики мыслительной деятельности сопровождается изменениями логических построений, элементов воспоминаний и желаний. К данным нарушениям относят резонерство 4. Нарушение процесса саморегуляции познавательной деятельности. При нарушении процесса саморегуляции познавательной деятельности в конфликтной ситуации (затруднение выбора или неопределенность) страдает целенаправленная деятельность, выявляется дезорганизация мышления При дефекте когнитивных способностей мышления остаются без «фундамента» и другие психические функции, дополняющие и усугубляющие степень дезадаптации. Нарушение внимания у больных характеризуется недостатком сконцентрированности, повышенной отвлекаемостью, трудностями сосредоточения, поддержания, переключения внимания на новые объекты. Параллельно с нарушениями мышления и внимания следует и извращение волевой активности пациентов, проявляющейся в снижении инициативности, настойчивости в завершении начатой целенаправленной деятельности. В тяжелых степенях волевой дисфункции происходит изменение поведения, неспособность целенаправленной мыслительной деятельности переходит на двигательно-волевой уровень; выраженная нерешительность затрудняет спонтанную двигательную и речевую активность, а также препятствует налаживанию социальных отношений. Дефицит социальной адаптации связан с трудностями в решении интерперсональных проблем — ключевым аспектом социального функционирования. Их решение требует использования трех навыков: восприятия или расшифровки, обработки или принятия решения (функция мышления), посылки или кодирования — последовательное представление одного из этих ответов в социально адекватной форм (функция мышления и волевой активности). При комплексе когнитивных нарушений при шизофрении происходят

изменения во всех звеньях формирования адаптивного поведения в среде. Это является главной причиной изменения или потери социальной формы поведения и отражает личностный дефект вследствие когнитивной дисфункции. Необходимо также отметить отношение когнитивных нарушений при шизофрении с синдромами других уровней. Уровень нейрокогнитивного функционирования не зависит от степени выраженности и качества психопатологической позитивной симптоматики, но коррелирует с выраженностью негативных расстройств. Значение этой взаимосвязи возрастает в связи с тем, что процессы восстановления социального статуса не всегда параллельны редукции клинических проявлений. При этом может сложиться, казалось бы, парадоксальная ситуация, когда при достаточно узком диапазоне психопатологических расстройств с ограниченном кру гом негативных проявлений (простая форма шизофрении), адаптационные возможности, несмотря на проводимые лечебные мероприятия, снижаются до уровня полной потери трудоспособности. Противоположное положение может наблюдаться при некоторых вариантах параноидной шизофрении, когда, несмотря на наличие систематизированного бреда, больные в состоянии в полном объеме справляться с производственными нагрузками. Такие расхождения могут быть связаны как раз с существованием выходящего за рамки позитивной и негативной шизофрении, относительно независимого психопатологического кластера нейрокогнитивных расстройств, который в наибольшей мере определяет уровень социальной адаптации больного [А.С.Аведисова, 2001; Liberman J.A., 1998]. Многие исследования связывают негативные и когнитивные расстройства с патологическими изменениями в различных отделах коры больших полушарий. Согласно некоторым из них, установлена взаимосвязь выраженность данных синдромов со структурными и функциональными изменениями в коре больших полушарий, что даёт основания рассматривать шизофрению не просто как эндогенное, а эндогенно

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

— органическое, или даже органическое заболевание головного мозга. Отмечаются следующие морфологические изменения головного мозга при шизофрении: 1. Уменьшение серого вещества в височных долях 2. Уменьшение белого вещества в левой височной и лобной долях, в префронтальной коре 3. Уменьшение концентрации белого вещества в нижних отделах лобных долей 4. Нарушения кровообращения в правом полушарии и левой таламической области 5. Значительная нейрональная дисфункция в дорсолатеральном и срединном отделах префронтальной коры Несмотря на то, что дебют шизофрении в большинстве случаев приходится на возраст от 10 до 20 лет, возможно, что предпосылки к развитию данного заболевания существуют с раннего развития. Например, аномалии внутриутробного развития повышают риск развития шизофрении, что связано с нарушениями развития головного мозга, наличием патологически измененной почвы. Таким образом, нейродегенеративные процессы могут являться причиной развития шизофрении и углубления шизофренического дефекта с возрастом. Очевидная взаимосвязь клиники шизофрении с нейродегенеративными изменениями подтверждена методами нейровизуализации (метод позиционной эмиссионной томографии), которые показали уменьшение количества серого вещества по мере развития заболевания [Stephen M.Stahl et al, 1996]. 2. Механизмы терапевтического влияния на когнитивную дисфункцию Основным направлением современной психофармакотерпии является разработка и внедрение в практику препаратов, обладающих терапевтической активностью по отношению к «синдромам дефицита». Возможность коррекции негативных расстройств, улучшения когнитивных функции ста-

ла реальной с появлением атипичных нейролептиков (АН). Во-первых, данный класс препаратов обладает аффинитетом к дофаминовым рецепторам II типа (D2-рецепторам), что должно свидетельствовать об идентичном инцизивном, или общем антипсихотическом эффекте [Stephen M.Stahl, 1996, 2000]. Вторым отличием АН от типичных препаратов (ТН) является более низкая частота возникновения экстрапирамидных неврологических нарушений [Nyberg S и соавт., 1996; Farde L и соавт., 1992, Раевский К.С., 2000]. Данный эффект обусловлен наоборот, меньшей, по сравнению с ТН, тропностью к D2рецепторам в области нигростриальной области. АН блокируют не более 80 – 85 % D2-рецепторов в этой зоне, тем самым не достигается пороговый уровень возникновения экстрапирамидных нарушений, обычно обусловленный повышением активности холинергических рецепторных структур при ослаблении доминирующего влияния дофаминовых систем [Мосолов С.Н., 1996, 2002, Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 1998]. Именно отсутствие побочных эффектов со стороны нервной системы оставляет необходимость дополнительного назначения корректоров антипаркинсонического ряда (циклодол, артран, мидакалм), не вызывает грубого дискомфорта у пациентов, повышая, таким образом, комплаентность терапии, и её эффективность соответственно, особенно в противорецидивном плане при длительном приёме препаратов. Третьим, требующим особого анализа, отличием АН является их большая тропность к серотониновым рецепторам (5-НТ2α-рецепторам), селективная блокада которых с одной стороны способствует дополнительному антипсихотическому (особенно антигаллюцинаторному) эффекту, с другой стороны — к реципрокной вторичной стимуляции D2-рецепторов коры префронтальной зоны, что также снижает нарастание экстрапирамидных нарушений и одновременно искусственно поддерживает уровень активности корковых функций [Stephen M.Stahl, 2000] («).

В совокупности, два последних феномена действия АН на медиаторные системы головного мозга образуют ключевое и во многом качественно новое терапевтическое действие среди всех психотропных препаратов — коррекцию вторичной (обратимой) негативной симптоматики [Peuskens J, 1997], ассоциированной с позитивной и экстрапирамидной симптоматикой. Третий же механизм действия во многом объясняет улучшение когнитивных функций при приеме АН. В ходе длительной курсовой терапии АН по данным нейровизуализационных методов исследований отмечается снижение интенсивности нейрональной дегенерации, что возможно подтверждает эффективность данных препаратов и по отношению к первичной негативной симптоматике [Stephen M.Stahl, 2000]. АН обладая тропностью к 5-НТ2αрецепторам не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов и влияют на негативную симптоматику, а значит и на нейрокогнитивный дефицит. Многие авторы отмечают улучшение когнитивных функций в процессе терапии атипичными антипсихотиками [Кабанов С.О., 2007, Meltzer, 1999]. Как было сказано выше, нейрокогнитивные расстройства являются показателем не столько психического состояния больного, сколько отображением конституциональной предрасположенности к психозу. Основываясь на этих данных, можно предположить, что АН во всех спектрах своей клинической эффективности действительны не только к психопатологической симптоматике, но и к познавательным нарушениям субклинического и даже доклинического уровней, что экспериментально делает их эффективными в профилактическом плане в группах риска по шизофрении [Калинин В.В., 2001]. Все перечисленные терапевтические эффекты АН делают данный класс препаратов многопрофильным и приближают их к формуле «идеального нейролептика», который должен обладать широким спектром биохимического и клинического антипсихотического действия, т.е. должен быть одновременно эффективен при различных синдро-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 1. Спектр психотропной активности, дозы и хлорпромазиновые (аминазиновые) эквиваленты основных атипичных нейролептиков суточные дозы, применяемые в стационаре (мг) средняя суточная доза аминазиновый эквивалент (условные единицы) антипсихотическое действие седативное действие препарат Хлорпромазин (аминазин)

++++

1,0

300

200-1000

Клозапин (лепонекс, азалептин)

++++

+++

2,0

150

100-900

Кветиапин (сероквель)

+++

1,0

400

75-750

Оланзапин (зипрекса)

+++

30,0

5-20

Зипразидон (зелдокс)

+++

2,0

120

80-160

Сертиндол (сердолект)

18,0

4-20

Рисперидон (рисполепт)

+++

75,0

2-8

Амисульприд (солиан)

+++

1,0

400

150-800

Арипипразол (абилифай)

+++

19,0

15-30

Примечание: ++++ +++ ++ + -

сильное (максимально выраженное) действие; выраженное; умеренное; слабое; отсутствует.

мальных вариантах и стадиях течения шизофрении, воздействовать как на продуктивную, так и на негативную симптоматику, а также когнитивные нарушения; в то же время он не должен вызывать выраженных побочных явлений и приводить к развитию феномена адаптации, т.е. должен хорошо переноситься больным и оставаться эффективным на протяжении длительного времени без дополнительного изменения дозы [Мосолов С.Н., 2002; Калинин В.В., 2001; Meltzer, 1996]. 3. Критерии эффективности терапии негативной симптоматики и когнитивной дисфункции Эффективность терапии атипичными нейролептиками может быть ранжирована в зависимости от уровня социальной адаптации, достигнутой

в различных сферах (профессиональной, семейной и др.). Восстановление социального функционирования и трудоспособности — основной критерий оценки эффективности терапии. Предлагается использовать 5 балльные шкалы, представляющие собой модификацию методики, предложенной А. Л. Коцюбинским и соавт. (2004). Наибольшая эффективность терапии (5 баллов по шкале) отмечается, если пациент способен к профессиональному росту, работает или учится в обычных условиях, полностью выполняя профессиональные или учебные обязанности. Более низкие показатели эффективности (4 балла) соответствуют работе больного или его учебе в обычных условиях, однако пациент при этом об-

наруживает: а) преходящее снижение трудоспособности с необходимостью ограничения трудовой активности вплоть до временной нетрудосопобности; б) снижение продуктивности при напряженных условиях труда (высокий темп, ограниченное время, удлинение рабочего дня и т.д.). Показатель эффективности терапии равный, 3 баллам, соотносится с работой на обычных предприятиях или в учреждениях, учебой в общих учебных заведениях. Возможны также вечерние и заочные формы обу чения с неполной нагрузкой. Однако в то же время пациент может обнаруживать устойчивую низкую продуктивность, не соответствующую формальному уровню компетенции или ему требуется облегченный ща дящий режим (работа по индивидуальному графику, надомная

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

работа и т.п.); может также наблюдаться частая смена мест работы при низкой эффективности деятельности. Эффективность терапии, соответствующая 2 баллам, определяется, если установлена возможность работы или учебы лишь в специализированных учреждениях (ЛТМ, специальные ПТУ и т.п.). Минимальный эффект лечения (l балл) отмечается у пациентов, которые не работают и не учатся. Во многом аналогичная шкала позволяет оценить эффективность терапии по уровню социальной реадаптации достигнутой в семейной сфере. Наибольшая эффективность терапии (5 баллов) отмечается, если пациент обнаруживает устойчивые отношения и продуктивный вклад в семейные дела, если он активно участвует в воспитании детей. Более низкие показатели эффективности (4 балла) соответствуют устойчивой, но непостоянной активности в рассматриваемой сфере. Показатель эффективности терапии, равный 3 баллам, отражает неустойчивые отношения (наличие серьезных размоловок, отказ от решения важных для семьи вопросов), формальная забота о детях. Эффективность терапии, соответствующая 2 баллам, связана с крайне неустойчивыми (близкими к разрыву) семейными отношениями. Помощь детям при этом ограничивается материальной поддержкой без непосредственного общения с ними. Минимальный эффект лечения (l балл) отмечается у пациентов, не имеющих собственной семьи, не участвующих в судьбе детей. В определенной мере с рассмотренным критерием эффективности терапии по уровню социальной реадаптации, достигнутой в социальной сфере, перекликается следующая категория, отражающая результаты лечения, а именно — принятая в настоящее время дифференциация групп инвалидности. Очевидно, что эффект проведенной психофармакотерапии максимальный, если пациент не нуждается в установлении группы инвалидности. Эффективность терапии ниже при необхо-

димости определения третьей группы инвалидности (способность: к обучению в учебных заведениях общего типа при соблюдении специального режима учебного процесса и с помощью других лиц; способность к выполнению трудовой деятельности при условии снижения квалификации или уменьшения объема производственной деятельности, или невозможно сти выполнения работы по полученной профессии). Еще более низкие результаты терапии у больных, нуждающихся во второй группе инвалидности (неспособность к трудовой деятельности или способность к выполнению трудовой деятельности в специально созданных условиях с использованием вспомогательных средств; неспособность к обучению или способность к обучению только в специальных учебных заведениях, или по специальным программам в домашних условиях). Самые неудовлетворительные результаты лечения отмечаются при необходимости ус тановления первой группы инвалидности (полная зависимость от других лиц) [Смулевич А.Б. и соавт., 2006]. В заключении следует отметить, что психофармакотерапия влияет на такую характеристику психического статуса, как качество жизни. Эта категория включает в себя «экзистенциальные» аспекты жизнедеятельности пациента: его самоощущение, самооценку функционирования (в противоположность собственно социальному функционированию), чувство собственного благополучия, удовлетворенность различными сторонами бытия. Очевидно, что все перечисленные составляющие качества жизни могут улучшиться при проведении эффективной терапии и напротив, ухудшиться, если лечение не дает результатов. Сообщается, что по результатам больших сравнительных исследований атипичные нейролептики в достоверно большей степени, чем галоперидол, улучшает качество жизни. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Breier A.F., Malhotra A.K., SuT-P. et al. Clozapine and resperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms, Parkinsonian side effects and neuroendocrine

response // Am J Psychiatry. — 1999. — P. 156-165. 2. Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Шизофрения и когнитивный дефицит // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — № 6. — С. 5-14. 3. Lieberman J.A., Mailman R.B., Duncan G. et al. Serotoninergic basic of antipsychotic drug effects in schizophrenia // Biol Psychiatry. — 1998. — Vol. 44. — P. 1099-1117. 4. Stahl S.M. Essential psychopharmacology: Neurosci basis a clinical application // Cambridge university press. — 1996. — P. 105-178. 5. Nyberg S., Nakashima Y., Nordstrom A.L. et al. Positron emission tomography of in-vivo binding characteristics of atypical antipsychotic drugs. Review of D2 and 5-HT2 receptor occupancy. Study and clinical response // Br J Psychiatry. — 1996. — Vol. 168 (suppl. 29). — P. 40-44. 6. Farde L., Nordstrom A.L., Wiesel F.A. et al. PET-analysis of central D1- and D2dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects // Arch Gen Psychiatry. — 1992. — Vol. 49. — P. 538-544. 7. Раевский К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга // Пси хиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — № 5. — С. 132-134. 8. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. — М.: Восток, 1996. — 288 с. 9. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Новые достижения в терапии психических заболеваний / под ред. С.Н. Мосолова. — М.: Бином, 2002. — С. 21-37. 10. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 1999. — 736 с. 11. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — Харьков, 1998. — 829 с. 12. Peuskens J., De Hert M. Good medical practice antipsychotic. Effect and sideeffects. H. Lundbeck a/s. — Copengagen, Denmark, 1997. — 155 p. 13. Meltzer H.Y. Suicide and schizophrenia: clozapine and the InterSePT study // J Clin Psychiatry. — 1999. — Vol. 60 (suppl. 12). — P. 47-50. Полный список литературы вы можете запросить в редакции

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Р.А. Алтунбаев ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», кафедра неврологии и реабилитации

Механизмы формирования и клинические проявления мышечного гипертонуса Алтунбаев Рашид Асхатович / alturash@mail.ru Ключевые слова: мышечный гипертонус, инвалидизация, периферическая регуляция, мозжечковая система, пирамидная система.

R.A. Altunbaev Kazan State Medical University Chair of Neurology and Rehabilitation

Mechanisms of formation and clinical manifestations of muscular hypertonicity Altunbaev Rashid Askhatovich / alturash@mail.ru Keywords: muscular hypertonicity, disability, peripheral regulation, cerebellum, pyramidal system

Повышение мышечного тонуса при центральных параличах является одним из наиболее частых неврологических синдромов, развивающихся в результате поражения супраспинальных или спинальных нисходящих двигательных систем с обязательным вовлечением кортикоспинального тракта. Спастичность в значительной степени снижает функциональную активность и увеличивает инвалидизацию пациентов, ухудшая качество их жизни. В связи с этим изучение патогенеза спастичности и разработка новых подходов к ее патогенетической коррекции являются актуальной проблемой. Значительный прогресс, достигнутый в понимании патофизиологических механизмов двигательных нарушений, в том числе спастичности, а также в разработке подходов к их лечению, связан с идентификацией и исследованием функциональной роли нейро-

трансмиттерных систем, участвующих в регуляции двигательных функций. Было показано, что организация двигательного поведения определяется нейротрансмиттерной анатомиией так называемых двигательных центров — церебральных структур, вовлеченных в двигательный контроль, является чрезвычайно сложной и требует дальнейшего исследования [1, 2]. В поддержании тонуса мышц участвует сложная многоуровневая система нервных центров, определяя рефлекторную деятельностью спинного мозга. При этом тонкое перераспределение тонуса между различными мышцами, необходимое для оптимального контроля и организации движений, осуществляется рядом супраспинальных центров центральной нервной системы. Спинально-супраспинальное взаимодействие осуществляется с участием гамма-петли, в состав которой

входят супраспинальные моторные пути, нисходящая ретикулярная система, вставочные нейроны, альфаи гамма-мотонейроны. Существует два типа гамма-волокон в передних рогах спинного мозга. Гамма-1-волокна обеспечивают поддержание динамического мышечного тонуса, т.е. тонуса, необходимого для реализации процесса движения. Гамма-2-волокна регулируют статическую иннервацию мышц (осанку, позу человека). Центральная регуляция функций гамма-петли осуществляется ретикулярной формацией через ретикулоспинальные пути. Периферическая регуляция. Основная роль в поддержании и изменении мышечного тонуса отводится функциональному состоянию сегментарной дуги рефлекса растяжения (миотатического, или проприоцептивного рефлекса). Рецепторным элементом его является

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

инкапсулированное мышечное веретено, при этом каждая мышца содержит большое количество этих рецепторов. По структуре мышечное веретено (рис. 1) состоит из интрафузальных мышечных волокон и ядерной сумки, оплетенной спиралевидной сетью тонких нервных волокон, представляющих собой первичные чувствительные окончания. На некоторых интрафузальных волокнах имеются также и вторичные, гроздевидные чувствительные окончания. При растяжении интрафузальных мышечных волокон первичные чувствительные окончания усиливают исходящую из них импульсацию, которая через быстропроводящие гамма-1волокна проводится к альфа-большим мотонейронам спинного мозга. Оттуда, через также быстропроводящие альфа1-эфферентные волокна, импульс идет к экстрафузальным белым мышечным волокнам, которые обеспечивают быстрое сокращение мышцы. От вторичных чувствительных окончаний, реагирующих на тонус мышцы, афферентная импульсация проводится по тонким гамма-2-волокнам через систему вставочных нейронов к альфа-малым мотонейронам, которые иннервируют тонические экстрафузальные мышечные волокна, обеспечивающие поддержание тонуса и позы. Интрафузальные волокна иннервируются гамма-нейронами передних рогов спинного мозга. Возбуждение гамма-нейронов, передаваясь по гаммаволокнам к мышечному веретену, сопровождается снижением порога возбудимости рецепторов растяжения, и усиливается тоническое напряжение мышцы. Гамма-нейроны передних рогов спинного мозга находятся под влиянием центральных (супрасегментарных) воздействий, передающихся по волокнам, которые идут от мотонейронов оральных отделов головного мозга в составе пирамидного, ретикулоспинального, вестибулоспинального трактов. При этом если роль пирамидной системы заключается преимущественно в регуляции быстрых, целенаправленных компонентов произвольных движений, то экстрапирамидная система обеспечивает их плавность, т.е. преи-

Рисунок 1. Строение мышечного веретена (по В. Вирясовой, 2009 год)

мущественно регулирует тоническую иннервацию мышечного аппарата. В регуляции мышечного тонуса принимают участие и тормозные механизмы, без которых невозможно реципрокное взаимодействие мышцантагонистов, а значит, невозможно и совершение целенаправленных движений. Они реализуются с помощью рецепторов Гольджи, расположенных в сухожилиях мышц, и вставочных клеток Реншоу, находящихся в передних рогах спинного мозга. Сухожильные рецепторы Гольджи при растяжении или значительном напряжении мышцы посылают афферентные импульсы по быстропроводящим волокнам 1б-типа в спинной мозг и оказывают тормозящее воздействие на мотонейроны передних рогов. Вставочные клетки Реншоу активизируются через коллатерали при возбуждении альфа-мотонейронов, и действуют по принципу отрицательной обратной связи, способствуя торможению их активности [3, 4]. Центральная церебральная регуляция мышечного тонуса связана с различными отделами головного мозга. Посылая импульсы к вставочным нейронам и мотонейронам спинного мозга, центральные структуры регулируют тонус скелетных мышц, обеспечивая позные и двигательные реакции

организма. По способам влияния на мышечный тонус определяют две системы головного мозга — специфическую и неспецифическую. Неспецифическая система вызывает общее изменение тонуса различных мышц: усиление тонуса осуществляет активирующий отдел среднего мозга, а угнетение — тормозящий отдел продолговатого мозга. Специфические системы действуют избирательно — на отдельные группы мышц. Усиление тонуса мышц-сгибателей вызывают кортико-спинальная, кортикорубро-спинальная и частично кортикоретикуло-спинальная системы (последняя оказывает также неспецифическое диффузное влияние). Одновременно эти системы снижают тонус мышцразгибателей. В противоположность им вестибуло-спинальная система повышает тонус мышц-разгибателей и тормозит тоническое напряжение мышц-сгибателей. Изменения тонуса могут происходить очень быстро, нередко опережая двигательные акты. Это позволяет организму подготовиться к необходимому движению, заранее изменив позу тела. Важное участие в регуляции мышечного тонуса принимает мозжечковая система. Мозжечок не имеет прямых связей со спинным мозгом, но через красные ядра среднего моз-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

га повышает тонус мышц-сгибателей, а через вестибулярные ядра продолговатого мозга усиливает тонус мышцразгибателей. Поражения мозжечка нарушают правильное перераспределение тонуса скелетных мышц, что изменяет не только позные, но и двигательные реакции организма. При мозжечковых расстройствах вследствие снижения и ненормального распределения тонуса мышц конечностей нарушается походка (атаксия). Бледное ядро угнетает тонус мышц, а при его поражениях тонус усиливается. Полосатое тело, регулируя деятельность бледного ядра, снижает его угнетающее действие. Высший контроль тонической активности мышц осуществляет кора больших полушарий, в частности ее моторные, премоторные и лобные области. С ее участием происходит выбор наиболее целесообразной для данного момента позы организма, обеспечивается ее соответствие двигательным задачам. Непо ср едс тв енно е отношение к регуляции тонуса имеет пирамидная система, в частности, медленные пирамидные нейроны коры — так называемые нейроны положения, образующие медленную часть кортико-спинального пути (пирамидного тракта). По этому пути передаются прямые корковые воздействия на спинной мозг. Кроме того, изменяя активность ретикулярной формации ствола мозга, подкорковых ядер, мозжечка, ядер среднего и продолговатого мозга, кора больших полушарий оказывает через них опосредованное влияние на тонус мышц. Таким образом, нейрогенные механизмы регуляции мышечного тонуса многообразны и сложны. Патология регуляции мышечного тонуса и ее проявления При поражении пирамидного пути растормаживается гамма-петля, и любое раздражение путем растяжения мышцы приводит к постоянному патологическому повышению мышечного тонуса. При этом поражение центрального мотонейрона приводит к снижению тормозных влияний на мотонейроны в целом, что повышает их возбудимость, а также на вставочные нейроны спинного мозга, что способ-

ствует увеличению числа импульсов, достигающих альфа-мотонейронов в ответ на растяжение мышцы [5]. В качестве других причин спастичности можно назвать структурные изменения на уровне сегментарного аппарата спинного мозга, возникающие вследствие поражения центрального мотонейрона: укорочение дендритов альфа-мотонейронов и коллатеральный спрауттинг (разрастание) афферентных волокон, входящих в состав задних корешков [6]. Возникают так же и вторичные изменения в мышцах, сухожилиях и суставах. Поэтому страдают механикоэластические характеристики мышечной и соединительной ткани, которые определяют мышечный тонус, что еще больше усиливает двигательные расстройства [4]. В настоящее время повышение мышечного тонуса рассматривается как комбинированное поражение пирамидных и экстрапирамидных структур центральной нервной системы, в частности кортикоретикулярного и вестибулоспинального трактов. При этом среди волокон, контролирующих активность системы «гамма-нейрон — мышечное веретено», в большей степени обычно страдают ингибирующие волокна, тогда как активирующие сохраняют свое влияние на мышечные веретена. Следствием этого является спастичность мышц, гиперрефлексия, появление патологических рефлексов, а также первоочередная утрата наиболее тонких произвольных движений [3, 7]. С целью количественной оценки выраженности изменений мышечного тонуса, а также для контроля за проводимой терапий может быть использована модифицированная шкала Эшуорта (Modified Ashwort Scale ): 0 баллов — отсутствие повышения мышечного тонуса; 1 балл — незначительное повышение мышечного тонуса, проявляющееся хватанием, напряжением и расслаблением при минимальном сопротивлении в конце движения, когда пораженная часть (части) совершают движения в сгибателях или разгибателях; 1+ балл — незначительное повышение мышечного тонуса, проявляющееся

напряжением, за которым следует минимальное сопротивление при совершении оставшегося (менее половины) объема движения; 2 балла — более заметное увеличение мышечного тонуса практически во всем объеме движения, но движение производится легко; 3 балла — значительное увеличение мышечного тонуса, пассивные движении затруднены; 4 балла — пораженные части ригидны при сгибании или разгибании. С учетом современных достижений в области нейрохимии и нейрофизиологии спастичность можно рассматривать, как результат нарушения взаимодействия различных супраспинальных и спинальных нейротрансмиттерных систем, связанного с центральным повреждением и последующими адаптивными изменениями всех структур, участвующих в генерации и регуляции движений [8]. Взаимодействие всех компонентов системы регуляции мышечного тонуса реализуется через изменение активности рецепторов к различным нейромедиаторам, среди которых наибольшее значение имеют глутамат, норадреналин, ацетилхолин, глицин и гаммааминомасляная кислота (ГАМК). L-глутамат секретируется пресинаптическими терминалями первичных афферентных волокон, кортикоспинальных волокон и интернейронами и являются нейротрансмиттерами значительного количества возбуждающих спинальных синапсов. Поэтому антагонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPА, каинатные) могут угнетать поли- и моносинаптические рефлексы, а также снижать в эксперименте мышечный тонус у крыс с генетической спастичностью. Важную роль в регуляции NMDA-рецепторов играет глицин, который связывается со стрихнинчувствительным локусом рецептора и является эндогенным ко-агонистом. Норадреналин и, отчасти, серотонин, выделяемый спинальными терминалями структур ствола головного мозга (голубое пятно, ядра шва) активизирует рецепторы, располагающиеся в интернейронах, первичных афферентных терминалях и мотонейронах, что приводит к подавлению мышечного тонуса 7.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Важную роль в регуляции сегментарных тормозных систем, в частности, клеток Рэншоу, играет ретикулярная формация продолговатого мозга, реализующая свои влияния с помощью медиатора ацетилхолина. Эффекты ГАМК — основного тормозного медиатора мозга — реализуются на уровне пресинаптической мембраны афферентов (ГАМК-А-рецептор, чувствительный к бенздиазепинам) и постсинаптической мембраны мотонейронов и интернейронов преимущественно спинного мозга (ГАМК-В-рецептор, чувствительный к баклофену). Активация рецепторов приводит к уменьшению афферентной импульсации, торможению активности мотонейронов, а также регулирующих интернейронов, что в конечном итоге снижает мышечный тонус [9]. Наиболее значимым компонентом мышечного спазма является боль. Болевая импульсация активирует альфа- и гамма-мотонейроны передних рогов, что усиливает спастическое сокращение мышцы, иннервируемой данным сегментом спинного мозга. В то же время, мышечный спазм, возникающий при сенсомоторном рефлексе, усиливает стимуляцию ноцицепторов мышцы. Так, по механизму отрицательной обратной связи формируется замкнутый порочный круг: спазм — боль — спазм — боль [10]. Коррекция нарушений мышечного тонуса Больш у ю помощь в ле чении мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромов могут оказать миорелаксанты за счет уменьшения интенсивности боли, снижения болезненного мышечного напряжения, улучшения двигательной активности [2]. В европейских рекомендациях для лечения острой боли в нижней части спины в качестве эффективных миорелаксантов отмечают тизанидин, дантролен, диазепам, баклофен [11, 12]. Применение миорелаксантов обосновано признанием важной роли мышечного спазма в патогенезе боли в нижней части спины. Боль вследствие поражения межпозвонковых дисков, фасеточных суставов позвоночника, самих мышц и других причин повы-

шает активность двигательных нейронов спинного мозга, что приводит к мышечному спазму, который, в свою очередь, играет значительную роль в поддержании самой боли. Патологически повышенный мышечный тонус имеет различные механизмы усиления боли: непосредственное раздражение болевых рецепторов мышц, ухудшение их кровоснабжения, что приводит к образованию порочного круга, ведущего к усилению мышечного спазма и сопровождающей его боли. Миорелаксанты разрывают этот порочный круг и, как следствие, способны ускорять процесс выздоровления [2,13]. Помимо этого, в спазмированных мышцах развивается локальная ишемия, так как алгогенные химические вещества (брадикинин, простагландины, серотонин, лейкотриены и др.) оказывают выраженное действие на сосуды, вызывая вазогенный отек тканей. В этих условиях происходит высвобождение субстанции «Р» из терминалей чувствительных волокон типа «С», а также выделение вазоактивных аминов и усиление микроциркуляторных нарушений. Интерес представляют также данные о центральных холинергических механизмах регуляции мышечного тонуса. Показано, что клетки Реншоу активируются ацетилхолином как через коллатерали мотонейрона, так и через ретикулоспинальную систему [4]. Зарубежные ученые установили, что фармакологическая активация центральных холинергических систем значительно снижает возбудимость альфа-мотонейронов путем повышения активности клеток Реншоу [14]. В последние годы исследователи регуляции мышечного тонуса придают огромное значение роли нисходящих адренергических супраспинальных путей, начинающихся в области голубого пятна. Анатомически эти образования тесно связаны со спинальными структурами, особенно с передними рогами спинного мозга. Норадреналин, высвобождаемый с терминалей бульбоспинальных волокон, активизирует адренорецепторы, располагающиеся во вставочных нейронах, первичных афферентных терминалях и мотоней-

ронах и воздействует одновременно на альфа- и бета-адренорецепторы в спинном мозге [15]. К ядерным образованиям ретикулярной формации ствола подходят многочисленные аксоны болевой чувствительности. На основе информации, поступающей в ретикулярную формацию ствола головного мозга, выстраиваются соматические и висцеральные рефлексы. От ядерных образований ретикулярной формации формируются связи с таламусом, гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой, которые обеспечивают реализацию нейроэндокринных и аффективных проявлений боли, что особенно важно при хронических болевых синдромах [16]. В итоге формирующийся порочный круг включает в себя мышечный спазм, боль, локальную ишемию, дегенеративные изменения, которые самоподдерживают друг друга, усиливая первопричину патологических изменений. Следует учитывать, что чем больше компонентов этого порочного круга становятся мишенями при лечении, тем выше вероятность его успеха. Поэтому современными требованиями к миорелаксирующей терапии являются: мощность миорелаксирующего действия, его селективность, наличие противосудорожного и антиклонического эффектов, мощность анальгетического действия, а так же безопасность и наличие широкого терапевтического диапазона доз препарата [12, 17]. Согласно современным представлениям, большинство миорелаксантов воздействуют на трансмиттеры или нейромодуляторы ЦНС. Воздействие может включать супрессию возбуждающих медиаторов (аспартат и глутамат) и/или усиление тормозных процессов (ГАМК, глицин) [4]. Основными ингибиторными нейротрансмиттерами в ЦНС являются ГАМК и глицин. Они содержатся во вставочных нейронах и благодаря им осуществляется пресинаптическая ингибиция в спинном мозге. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) синтезируется при декарбоксилировании глутамата. Активируемая через импульсы от подкорковых образований и коры мозжечка посредством рети-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

куло-, рубро- и вестибулоспинального трактов, ГАМК связывается с рецепторами постсинаптической мембраны. Молекулы ГАМК действуют на две группы молекулярных рецепторов — ионотропные рецепторы типа ГАМК — А и С, и метаботропные рецепторы типа ГАМК-Б [1, 9]. Рецепторы типа А представляют собой сложную макромолекулярную структуру, состоящую из нескольких независимых, но взаимосвязанных областей. Различают 3 основных рецепторных сайта: ГАМК, бензодиазепиновый и барбитуратовый сайт. Особое значение имеют рецепторные области для связывания с бензодиазепинами и барбитурарами, причем бензодиазепины усиливают ГАМК-эргическую ингибицию на пресинаптические терминали. Все основные эффекты бензодиазепинов — седативный, противотревожный, противосудорожный, мышечной релаксации и другие — осуществляются через ГАМК-А рецепторы. Однако из-за побочных эффектов у пациентов со спастичностью эти препараты мало приемлемы для снижения мышечного тонуса [1]. ГАМК-С рецепторы функционально сходны с ГАМК-А рецепторами, однако несколько отличный фармакологический профиль позволяет выделить их как отдельный тип. ГАМК-Б рецепторы представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух субъединиц GBR1 и GBR2. Наибольшие концентрации ГАМК-Б рецепторов обнаружены в межножковом веществе и мозжечке; они могут локализоваться как пре-, так и постсинаптически. Активация рецепторов приводит к повышению выхода калия из клетки, что способствует гиперполяризации. Так как ГАМК-Б рецепторы связаны с тримерным G-белком, то их активация приводит к ингибированию аденилатциклазы. Кроме того, рецепторы связаны с потенциалзависимыми кальциевыми каналами, которые вовлечены в процесс синаптического высвобождения нейротрансмиттеров. Активация ГАМК-Б рецепторов приводит к редуцированию боли, купированию лекарственной зависимости и уменьшению тревоги, в то время как их блокада может быть

эффективна в лечении когнитивных нарушений и депрессии [1, 18]. Баклофен можно назначать не только перорально, но и интратекально, что подтверждено и одобрено многими зарубежными авторами. Так, при тяжелых формах спинальной спастичности, когда повышение дозы баклофена per os лимитируется развитием нежелательных лекарственных реакций, целесообразно подведение препарата непосредственно к спинному мозгу. Для этой цели разработано специальное устройство, представляющее собой помпу, которая вшивается подкожно в область брюшной стенки, и катетер — устанавливается хирургическим путем в субарахноидальное пространство. Такой путь введения позволяет уменьшить побочные эффекты препарата, связанные с влиянием его на головной мозг. В зависимости от конструкции помпы (механическая, компьютеризированная), подача препарата к спинному мозгу может осуществляться постоянно, либо в запрограммированном режиме. Повторные пополнения помпы проводятся путем транскутанных инъекций. К возможным осложнениям относятся: передозировка баклофена, инфекции, поломка помпы, закупорка или смещение катетера. Поэтому показания и противопоказания к интратекальному введению определяются особенно тщательно. Зарубежные исследователи признают данный метод введения баклофена «золотым стандартом» для лечения тяжелых форм спастики [20-27]. Анализ литературных источников и результатов практических исследований говорит о сложности регуляции тонуса, многообразии клинических проявлений при его нарушениях и возможностях эффективной медикаментозной коррекции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Переседова А.В. Спастичность: патогенез и современные подходы к лечению // Русский медицинский журнал. — 2005. — T. 13, № 22. — C. 1503-1506.

2. Данилов А.Б. Возможности применения тизанидина (Сирдалуда) в клинической практике. Обзор литературы // Русский медицинский журнал. — 2009. — T. 17, № 20. — C. 1370-1376. 3. Белова А.Н. Спастический паралич. Нейрореабилитация: Руководство для врачей. Глава 4. Принципы восстановительного лечения при основных неврологических синдромах. — Москва, 2000. 4. Рачин А.П., Аверченкова А.А. Баклосан: особенности клинического применения // Боль: научно-практический журнал. — 2009. — № 1. — С. 29-32. 5. Бурчинский С.Г. Принципы и средства фармакологической коррекции болевых спастических синдромов в неврологии / Клинический обзор. — Институт геронтологии АМН Украины, Киев. 6. Парфенов В.А. Патогенез и лечение спастичности // Русский медицинский журнал. — 2001. — T. 9, № 25. — C. 1170-1174. 7. Taira T. Intrathecal administration of GABA agonists in the vegetative state. Progress in Brain Research. 2009; Vol. 177: 317-328. 8. Gracies J.M. Pathophysiology of spastic paresis. II: Emergence of muscle overactivity // Muscle Nerve. 2005 May; 31(5):552-71. 9. Касаткин Д.С. Патогенетическая терапия спастичности // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. — 2008. — № 3. 10. Чуканова Е.И. Миорелаксация — ведущее звено в терапии болезненного мышечного спазма // Медицинская газета «Здоровье Украины». — 2004. — № 91. 11. Van Tulder M., Becker A., Bekkering T. Et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care // Eur Spine J. 2006. — Vol. 15. (Suppl. 2): S.169-S.191. 12. Kita M., Goodkin D.E. Drugs used to treat spasticity // Drugs. 2000 Mar; 59(3):487-95. 13. Парфенов В.А. Диагноз и лечение при острых болях в нижней части спины // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 6. — C. 506-510.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

Полный список литературы вы можете запросить в редакции

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Н.В. Ткачева, Н.Д. Савенкова ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия», кафедра нервных болезней ГБУАО «Детская городская клиническая больница № 2», г. Астрахань

Опыт применения Беллатаминала у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта Ткачева Наталья Владимировна Ключевые слова: Беллатаминал, вегетативная дисфункция, заболевания желудочно-кишечного тракта, дети. Резюме: В статье представлен опыт применения комбинированного препарата «Беллатаминал» в комплексной терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей.

N.V. Tkacheva, N.D. Savenkova Astrakhan Department of Neurological Diseases, State Medical Academy Astrakhan Children’s City Clinical Hospital No.2

Experience of using Bellataminal in treatment of gastrointestinal diseases Tkacheva Natalya Vladimirovna Keywords: Bellataminal, autonomic dysfunction, gastrointestinal diseases, children. Abstract: Experience of using the combined drug «Bellataminal» in the complex treatment of gastrointestinal diseases in children is described in the article.

Расстройство регуляции вегетативной иннервации внутренних органов, зачастую сопровождаются психоэмоциональными нарушениями. Тревожные расстройства у подростков часто имеют неспецифические клинические проявления, затрагивающие различные органы и системы. Спектр клинических синдромов и симптомов тревоги бывает чрезвычайно широк: от головных болей напряжения, инсомнических расстройств до кардиалгий, абдоминального болевого синдрома, вентиляционных

нарушений. В подростковом возрасте часто встречаются сочетания тревоги с коморбидными расстройствами, такими как обсессивно-компульсивный синдром, истерические реакции, ипохондрические и депрессивные (субдепрессивные) расстройства, фобии [1, 3, 5, 8]. Болезни органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 45-90% случаев приводят к поражению нервной системы. Нервная система при заболеваниях ЖКТ вовлекается первично в начале формирования соматической патоло-

гии, определяя нейросоматические механизмы, и вторично как проявление соматоневрологических расстройств. У больных с такой патологией возникают психопатологические расстройства в виде тревожно-депрессивных нарушений, а также вегетативные дисфункции преимущественно надсегментарного уровня. Дисфункция вегетативного отдела нервной системы (ВНС) рассматривается как патогенетический фактор неинфекционной желудочнокишечной патологии. Изучена связь

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

100

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Таблица 1. Пациенты

Тревожность реактивная (норма <35), баллы

Тревожность личностная (норма <35), баллы

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

53,09±1,92

43,41±2,27*

50,48±2,01

44,7±2,11*

N=31

* р<0,05 ВНС и гастродуоденальной моторики, которой отводится важная роль в развитии гастродуоденальной патологии. Одной из причин хронизации патологического процесса в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны являются сфинктерные нарушения, проявлением которых являются дуоденогастральный рефлюкс (ДГР), гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). В развитии сфинктерных нарушений приоритетная роль отводится дисфункции ВНС [7]. Установлена зависимость между состоянием парасимпатического отдела ВНС и наличием ДГР у больных хроническим гастродуоденитом (ХГД). В патогенезе ХГДП важная роль отводится функционированию ВНС, т.к. доказано, что ХГДП возникает в результате истощения защитных, адаптационных механизмов, как возможный механизм формирования ГДП рассматривается превалирование парасимпатической регуляции, приводящее к нарушению секреторно-моторной функции желудка. Нарушение трофики слизистой оболочки желудка объясняется снижением активности симпатического звена ВНС [2, 4, 6, 9]. Материалы и методы исследования Клиническое обследование пациентов проводилось стандартно и включало анализ анамнестических сведений, оценку жа лоб, неврологического и соматического статуса, проведение психологического тестирования ряда особенностей эмоциональной сферы. С целью исключения органических изменений в соматической сфере больных проводилось комплексное лабораторное и инструментальное обследование. Применялись ультразвуковое исследование органов брюшной полости с холецис-

тоскопией, эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Лабораторные методы диагностики включали стандартные ис следования гемограммы, урограммы, копрограммы, основных биохимических параметров сыворотки крови (общий белок, альбумины, билирубин, пе че ночные трансаминазы, глюкоза, амилаза, щелочная фосфатаза, электролиты). Использовалась экспрессдиагностика инфекции Helicobacter pylori, с помощью «Хелик-теста». Всем пациентам проводилось всестороннее обследование до начала и после завершения курса терапии, включавшее оценку состояния по шкале реактивной и личностной тревожности Спилбергера — Ханина, позволяющую судить о выраженности изменений, исследование вегетативной дисфункции (вопросники под редакцией А.М. Вейна). Результаты исследования Под наблюдением находился 31 пациент (мальчиков — 12, девочек — 19). Возраст наблюдаемых детей — 17-18 лет. Основными жалобами у детей были боль в животе, изжога и отрыжка. Болевой синдром испытывали 100% детей, в то время как изжогу испытывали 13 детей (41,9%), отрыжку — 23 ребенка (74%), не только воздухом но и кислым, либо горьким. Достаточно часто у детей имели место такие жалобы, как тяжесть и ощущение дискомфорта в животе и тошноту: 12 (38,7%), 6 (19,3%), — 13 (54,8%) детей соответственно. Часть пациентов жаловались на горечь во рту — 8 детей (25,8%). Эти жалобы являются характерными признаками нарушения моторики верхних отделов пищеварительного тракта. Определяющими жалобами нарушения моторики нижнего отдела пищеварительного тракта были метеоризм — у 4 (12,9%), пато-

логическая частота стула — у 10 (32%). По результатам ЭФГДС был проведен анализ эндоскопических изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у детей, включенных в исследование. У всех пациентов были выявлены воспалительные изменения разной степени выраженности в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке. Воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода были представлены катаральным эзофагитом (эзофагит 1-й степени) — у 3 детей (9,7%). У 1 ребенка (3,2%) выявлены эрозивные изменения слизистой пищевода: единичные эрозии (эзофагит 2-й степени). Моторные нарушения в области кардиоэзофагеального перехода в виде недостаточности кардии и гастроэзофагеального рефлюкса выявлялись по данным ЭФГДС у 3 (9,7%) и 1 (3,2%) детей соответственно. Эндоскопически визуализированы поверхностный гастрит — у 14 (45,1%), фолликулярный гастрит — у 1 (3,2%), поверхностный гастрит и поверхностный дуоденит — у 16 (51,6%). Нарушения моторики в пилородуоденальной зоне в виде дуоденогастрального рефлюкса, по данным эзофагофиброгастродуоденоскопии, встречались чаще, отмечались у 11 (35,4%) обследованных детей, недостаточность пилорического сфинктра была определена у 8 (25,8%). Биллиарная дисфункция подтверждена эхографически у 100% обследованных детей. У 29,1% детей выявлена Helicobacter pylori при помощи дыхательного уреазного теста. Для девочек были характерны эмоциональная лабильность, плаксивость, неустойчивое настроение, мнительность, склонность к драматизации своего состояния. У мальчиков преобладали раздражительность, вспыльчивость, снижение степени самоконтроля, пессимистическая оценка своего состояния. У всех детей отмечались нарушения сна (трудности при засыпании, поверхностный ночной сон). Учитывая эмоциональное состояние детей к базовой терапии заболеваний ЖКТ был добавлен беллатаминал — комбинированный препарат, содержащий алкалоиды белладонны, фенобарбитал и эрготамин, обладающий альфа-адреноблокирующим,

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

101

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

М-холиноблокирующим и успокаивающим свойствами. Препарат назначался по 1 таблетке*2 раза в день. При исследовании пациентов вегетативная дисфункция разной степени выраженности наблюдалась у всех детей до приема в комплексной терапии беллатаминала. Причем выраженность по субъективным критериям была равна 48,7±1,83; по объективным показателям средний балл составил 50,5±2,14. После применения препарата отмечалось уменьшения проявления вегетативной лабильности, как по субъективным 34,4±1,9 (р<0,05), так и объективным показателям 32,5±2,04 (р<0,05). При оценке уровня тревожности до применения беллатаминала также преобладала как реактивная, так и личностная тревожность (табл. 1). Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что лечение беллатаминалом приводило к достоверному улучшению показателей личностной и реактивной тревожности. Заключение Хронический воспалительный процесс, развивающийся в системе целостного организма, вызывает нарушения со стороны нервной системы. В связи с этим детям с заболеваниями органов пищеварения присущи эмоциональная лабильность, тревожные расстройства.

Важным звеном в формировании патологии органов пищеварения является дисфункция вегетативной нервной системы. Применение беллатаминала в комплексной терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта приводит к выраженному уменьшению проявлений вегетативной дисфункции, личностной и реактивной тревожности, а также нормализации состояния желудочно-кишечного тракта. Комплексное применение лекарственных препаратов в сочетании с нормализацией физической и нервно-психической нагрузки позволяет значительно уменьшить количество эзофагитов и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и снизить развитие осложнений, возникающих при этой патологии у детей. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение диагностика // под редакцией А.М. Вейна. — М.: Медицинское информационное агентство, 1998. — 752 с. 2. Белмер С.В., Гасилина Т.В., Хавкин А.И., Эйберман А.С. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. — М.: РГМУ, 2005. — 36 с. 3. Лобаков А.И., Белоусова Е.А. Абдоминальная боль: трудности трактовки и методы купирования // Врачебная газета. — 2001. — № 5.

4. Рациональная фармакотерпия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / под общей редакцией В.Т. Ивашкина. — М.: Литтерра, 2003. — 1046 с. 5. Соматоневрология: руководство для врачей / под ред. А.А. Скоромца. — СПб: СпецЛит, 2009. — 655 с. 6. Хавкин А.И., Бельмер С.В., Волынец Г.В., Жихарева Н.С. Функциональные заболевания пищеварительного тракта у детей. Принципы рациональной терапии // Справочник педиатра: ежемесячный научно-практич. журнал. — 2006. — № 2. — С. 17-32. 7. Щербаков П.Л. Гастроэзовагальная рефлюксная болезнь у детей // Болезни органов пищеварения. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 42-47. 8. Gottrand F. The role of Helicobacter pylori in abdominal pain in children // Arch Pediatr. — 2000 Feb. — Vol. 7, № 2. — Р. l97-200. 9. Rasquin-Weber A., Hyman P.E., Cucchiara S., Fleisher D.R., Hyams J.S., Milla P.J. Staiano Childhood functional gastrointestinal disorders // Gut. — 1999. — Vol. 45. — Suppl. 2. — P. II60II68.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

102

Опубликовано: РМЖ (Русский медицинский журнал), 2012 г., № 20.

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Д.А. Сычев, Н.В. Емельянов ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

Ибупрофена аргинат: новое решение старых проблем при применении НПВП Сычев Дмитрий Алексеевич / dimasychev@mail.ru Ключевые слова: боль, НПВП, ибупрофен. Резюме: В статье представлены результаты применения НПВП для уменьшения болевых ощущений. Установлено, что ибупрофена аргинат наиболее эффективный, быстродействующий и более безопасный (по сравнению с другими НПВП) препарат для лечения острой боли, воспалений различного генеза и лихорадочных состояний.

D.A. Sychev, N.V. Yemelyanov I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Ibuprofen arginate: new solution for old issues when using NSAIDs Sychev Dmitriy Alexeevich / dimasychev@mail.ru Keywords: pain, NSAID, ibuprofen. Abstract: Results of NSAIDs usage for pain relief are presented in the article. Ibuprofen arginate was determined to be the most effective, fastest-acting and more safe (in comparison with other NSAIDs) analgesic for acute pain relief, treatment of inflammation of different genesis and febricity.

В настоящее время боль рассматривается как проблема, имеющая не только медицинское, но и социальноэкономическое значение. Лечение боли является одной из наиболее трудных задач клинической медицины. Неадекватное обезболивание часто приводит к замедлению выздоровления, увеличению финансовых затрат на лечение и ухудшению исхода болезни, снижению качества жизни, развитию кардиоваскулярных осложнений (артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца и др.).

Для уменьшения болевых ощущений в медицине используют несколько классов лекарственных средств: «простые» анальгетики — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые объединяются термином «ненаркотические анальгетики»; реже, при сильных болях — центральные анальгетики (трамадол), включая опиоидные анальгетики; НПВП — наиболее широко используемые в клинической практике лекарственные средства. Их примене-

ние не сопровождается формированием зависимости. Механизм действия НПВП состоит в их способности блокировать фермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) в очаге воспаления, снижая тем самым чувствительность нервных окончаний к медиаторам боли. Однако большинство НПВП блокируют не только ЦОГ-1 в очаге воспаления, но и ЦОГ-2 в «нормальных» клетках, тем самым снижая синтез «полезных» простаноидов, что лежит в основе механизмов развития нежелательных

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

103

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

лекарственных реакций при применении НПВП. Так, блокируя ЦОГ-1 в слизистой желудка, НПВП вызывает образование эрозий и язв желудка (т.н. НПВП-гастропатий). Эта особенность НПВП считается очень опасной (частота развития до 15% при длительном применении), т.к. может приводить к серьезным осложнениям, и прежде всего желудочнокишечным кровотечениям. Предпринималось несколько попыток повысить безопасность НПВП. Создание кишечнорастворимых лекарственных форм НПВП не привело к значительному снижению риска НПВП-гастропатий. Присоединение к НПВП синтетического аналога мизорпастола снижает риск НПВП-гастропатий, но часто осложняется развитием диареи, что резко снижает качество жизни больных и является причиной отказа от дальнейшего лечения. Сочетание НПВП и ингибиторов протонной помпы (омепразол и др.) снижает риск НПВП-гастропатий и рекомендуется больным с высоким риском их развития (язвенная болезнь и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, старческий возраст и т.д.). Однако такое лечение достаточно дорого. Низкой частотой развития НПВПгастропатий отличаются препараты из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб и рофекоксиб), однако результаты последних исследований показали, что длительное применение препаратов сопровождается увеличением риска инфарктов миокарда и сердечной недостаточности. Этот факт послужил причиной снятия с регистрации рофекоксиба и резкого ограничения в применении целекоксиба: он не рекомендован пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском. К ним относится большинство пациентов пожилого и старческого возраста, наиболее часто принимающих НПВП. Описанные выше обстоятельства заставили искать новые подходы к повышению безопасности НПВП. В результате был разработан препарат «Ибупрофена аргинат». Ибупрофен является хорошо известным и широ-

ко применяемым НПВП, чаще всего в качестве анальгетика. Он является наиболее безопасным препаратом в отношении развития НПВПгастропатий. Разработка ибупрофена аргината позволила повысить безопасность данного препарата в отношении как риска развития НПВП-гастропатий, так и сердечно-сосудистого риска. Это достигается благодаря уникальным эффектам аминокислоты L-аргинина. Большинство из них связано с тем, что она участвует в образовании оксида азота, который способствует протекции слизистой желудка и нормальному функционированию эндотелия сосудов. Ибупрофена аргинат оказывает незначительное воздействие на слизистую желудка по сравнению с другими НПВП. Можно ожидать, что и сердечно-сосудистый риск не увеличивается при применении этого препарата, однако это требует дальнейших подтверждений. Кроме того, добавление L-аргинина к ибупрофену способствует наступлению быстрого и сильного анальгетического эффекта. L-аргинин, ускоряя всасывание ибупрофена, ускоряет время достижения его максимальной концентрации в плазме крови и увеличивает биодоступность. Следствием этого является быстрое наступление более выраженного обезболивающего эффекта. Дополнительное доказательство увеличения биодоступности ибупрофена аргината по сравнению с ибупрофеном демонстрирует экспериментальное исследование, в ходе которого проведен анализ эффектов этих двух препаратов на вызванную каррагинином эдему у крыс. В неопубликованном отчете по противовоспалительному действию ибупрофена и ибупрофена аргината последний оказался столь же эффективен, сколь и только ибупрофен, но эффект от приема ибупрофена аргината достигался в гораздо более короткие сроки. Немаловажным является и тот факт, что такое малое время контакта ибупрофена со слизистой желудка способствует снижению побочных эффектов. Предполагают, что более высокая биодоступность ибупрофена аргината

и быстрое наступление максимальной концентрации в плазме крови могут быть связаны с тем, что L-аргинин способствует быстрому растворению препарата в кишечнике. Кроме того, можно предположить, что ибупрофена аргинат в отличие от ибупрофена всасывается в кишечнике не только путем простой диффузии, но и с участием транспортера олигопепдидов PEPT1 — именно за счет L-аргинина. Так, аналогичным образом для валацикловира характерна более высокая биодоступность по сравнению с ацикловира именно за счет «добавления» аминокислоты валина в его молекулу, что способствует активному транспорту валацикловира с помощью PEPT1 в энтероциты. С учетом того, что субстратами PEPT1 являются аргинин-содержащие олигопептиды, ибупрофена аргинат также может быть субстратом данного транспортера. Однако эта гипотеза относительно ибупрофена аргината требует экспериментального подтверждения. В заключение можно сказать, что добавление L-аргинина увеличивает растворимость ибупрофена, не нарушая его химическую стабильность и эффективность; с другой стороны, помимо ускоренного начала действия ибупрофена L-аргинин играет важную роль в профилактике развития НПВПгастротоксичности и, возможно, негативного воздействия на сердечнососудистую систему. Таким образом, ибупрофена аргинат — эффективный быстродействующий и более безопасный (по сравнению с другими НПВП) препарат для лечения острой боли, воспалений различного генеза и локализации и лихорадочных состояний. Также данный препарат эффективен в тех случаях, где ранее высокое содержание ибупрофена достигалось за счет его парентеральнго введения: при мигрени, цефалгиях, коликах, резях, послеоперационных и неопластических болях.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

104

Список литературы вы можете запросить в редакции. Опубликовано: НОВАЯ АПТЕКА, сентябрь 2008.

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

В.В. Гнездицкий, С.М. Захаров, А.А. Скоморохов НЦ Неврологии РАМН, Москва; ООО НПКФ Медиком МТД www.medicom-mtd.com

Современные технологии длительного мониторинга ЭЭГ и полиграфических показателей в неврологической практике Гнездицкий Виктор Васильевич / gnezdvv@mail.ru Ключевые слова: эпилепсия, длительный ЭЭГ-видеомониторинг, нейромодульная система, амбулаторное мониторирование ЭЭГ (АМЭЭГ), автономное мониторирование ЭЭГ по типу холтеровского Резюме: Опыт применения длительного мониторирования ЭЭГ в телеметрическом и автономном режиме в неврологической практике. Особенности и преимущества нейромодульной мониторинговой системы, позволяющей модифицировать ее под решение различных клинических и научных задач.

V.V. Gnezditsky, S.M. Zakharov, А.А. Skomorokhov Scientific Centre of Neurology of RAMS, Moscow Medicom MTD Ltd, Taganrog

Modern technologies of continuous monitoring of EEG and polygraphic parameters in neurological practice Gnezditsky Victor Vasilievich / gnezdvv@mail.ru Keywords: epilepsy, continuous EEG videomonitoring, neuromodular system, Holter type ambulatory EEG monitoring Abstract: Experience in application of continuous EEG monitoring in telemetric and autonomous modes. Recommendation on use in neurological practice. Peculiarities and advantages of neuromodular monitoring system, which can be modified to solve various clinical and scientific tasks.

Введение Клинические неврологи зачастую сталкиваются с проблемой наличия у пациента пароксизмальных расстройств, происходящих в определенное время суток, связанных со спецификой вида профессиональной деятельности, или происходящих в каких-то ситуациях при наличии провоцирующих факторов. Проведе-

ние рутинных (поверхностных) ЭЭГисследований в течение 15-20 минут не всегда является достаточным для правильной постановки диагноза, даже при проведении провоцирующих функциональных проб. В ситуациях, когда у пациентов имеются непостоянные преходящие нарушения, которые сложно зарегистрировать во время рутинной записи, необходимы длительные ЭЭГ.

В соответствии с общеевропейскими стандартами помощи при эпилепсии, кроме рутинных исследований ЭЭГ и использования провокационных функциональных проб (гипервентиляция, фотостимуляция и пр.), рекомендуется проведение долговременного контроля за эпилепсией, включающего в себя и контроль ЭЭГ и судорожной активности. В англоязычной литерату-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

105

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ре эти методы принято называть LongTerm Monitoring for Epilepsy (LTME). Поскольку преходящие нарушения, которые представляют интерес, могут возникать редко и часто непредсказуемо, время, необходимое для регистрации эпилептиформной активности или приступов, может варьироваться от нескольких часов до нескольких дней. С точки зрения диагностической эффективности требуется продолжать непрерывную запись до тех пор, пока не будет получено достаточных данных для принятия врачебного решения. Следовательно, термин «длительный» относится скорее к возможности записи на протяжении длительного периода времени, чем к конкретной длительности записи у данного пациента. Термин «мониторинг» не предполагает обязательного анализа в режиме реального времени, хотя и не исключает его (например, при мониторировании критических состояний в реанимации и операционных). Длительный и непрерывный ЭЭГмониторинг в течение суток и более обеспечивает высокую надежность и качество дифференциальной диагностики судорожных состояний, обнаружение короткоживущих и относительно редко встречающихся феноменов (таких как типичные абсансы), а также позволяет точно оценить количество и продолжительность эпизодов эпилептиформной активности. Компьютерные средства программно-методического обеспечения позволяют обратить внимание врача на феномены ЭЭГ, которые требуют тщательного анализа и оценки. По конструктивному исполнению и функциональным возможностям можно выделить стационарное, мобильное и автономное оборудование для мониторирования ЭЭГ и необходимых физиологических сигналов. Такое оборудование должно использоваться, как для проведения кратковременных рутинных исследований ЭЭГ, так и для длительного ЭЭГ-мониторинга. Желательно, чтобы оборудование могло использоваться и для ночного мониторинга сна — полисомнографии (ПСГисследования), а также для нейромониторинга в палатах интенсивной терапии (ПИТ) и реанимации.

Отрадно отметить, что в последнее десятилетие возможности и качество отечественной техники для регистрации с мониторингом ЭЭГ существенно продвинулись вперед. Появились компактные устройства регистрации со встроенной памятью для записи в телеметрическом и автономном режиме ЭЭГ и дополнительных физиологических сигналов, обеспечивающие проведение исследования непосредственно в месте, где находится пациент, позволяющие расширить возможности клинического применения и обеспечивающие амбулаторное мониторирование ЭЭГ (АМЭЭГ). Одним из принципиальных достоинств такого оборудования является возможность использования в носимом варианте на пациенте. Используемое оборудование и особенности регистрации При проведении длительного мониторирования нами использ ов а лся оте чес тв енный приб ор электроэнцефалограф-регистратор «Энцефалан-ЭЭГР-19/26» основной модификации, который позволяет регистрировать 20 и более отведений ЭЭГ, электрокардиограмму (ЭКГ), рекурсию и поток дыхания (РД и ПД), движение глаз по 2-м отведениям (ЭОГ), напряжение мышц (ЭМГ), параметры периферического и мозгового кровотока

(ФПГ и РЭГ), кожно-гальваническую реакцию (КГР) и кожную проводимость (КПр), двигательную активность, тремор и изменение положения тела, освещенность, влажность, сатурацию кислорода (SpO2), храп и другие типы сигналов. Общее количество регистрируемых сигналов может быть увеличено до 50 за счет использования дополнительных ведомых беспроводных устройств, синхронно работающих под управлением основного блока пациента АБП-26. На рисунке 1 приведен пример записи ЭЭГ и различных показателей по 45 каналам с помощью портативного электроэнцефалографа-регистратора (рис. 2). При проведении АМЭЭГ в автономном режиме ЭЭГ-регистратор обычно размещается на поясе пациента (рис. 2), что позволяет ему в процессе диагностического исследования свободно перемещаться, ничем не ограничиваются его жизненные потребности. Регистратор имеет автономное питание от аккумуляторов, малые габариты и вес — 400 г вместе с аккумуляторами. Запись данных производится на съемный накопитель ЭЭГ данных или в компьютер через телеметрический канал связи (интерфейс Bluetooth). По окончании длительного мониторирования результаты проведенного исследования просматриваются и визуально анализи-

Рисунок 1.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

106

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

реанимационной аппаратуре. Встроенная карта памяти позволяет записывать все физиологические сигналы без обязательного наличия вычислительной техники, т.е. обеспечивает возможность автономных исследований ЭЭГ по типу холтеровского мониторирования.

Рисунок 2.

Нами проводились различные виды исследования для решения различных клинических и научных задач: Телеметрический мониторинг в палатах интенсивной терапии (ПИТ) и реанимации. Нейромониторинг и мониторинг церебральных функций с контролем: амплитудно-интегрированной ЭЭГ (аЭЭГ), динамики сжатых спек-

тров, выраженности гипоксическиишемической энцефалопатии, кроме того обеспечивалась автоматическая классификация типовых паттернов. Телеметрический мониторинг в операционных для контроля состояния мозга и других физиологических показателей, а также для оценки глубины анестезии. Автономно-телеметрический мониторинг в палатных условиях. Автономный (амбулаторный) мониторинг в естественных условиях в палате или дома в естественных условиях. Автономно-телеметрические полисомнографические (ПСГ) исследования в палате или на дому у пациента.

Рисунок 3.

руются при различных монтажных схемах, параметрах усиления и фильтрации. Различные режимы компьютерной обработки помогают максимально точно локализовать важные эпизоды в ЭЭГ-активности. Краткая сводка всех записанных данных — в виде трендов основных показателей — позволяет быстро оценить все значимые ЭЭГ события в течение исследования (до 72 часов). В состав регистратора входит комплект электродов «Энцефалан-КЭ» с шапочками разных размеров, обеспечивающий комфортную и длительную регистрацию сигналов ЭЭГ у пациентов. Отличительной особенностью являются легко отделяемые от шапочек электродные системы — детская и взрослая, что позволяет иметь много недорогих шапочек и необходимые типы электродных систем (младенческий, детский и взрослый). Электроэнцефалографрегистратор предоставляет оригинальную возможность совмещения амбулаторной записи ЭЭГ с проведением необходимых функциональных проб (фоно и фотостимуляция, медикаментозная проба) в телеметрическом режиме. Отсутствие проводной связи и питание от аккумуляторов обеспечивают высокую помехоустойчивость к внешней

Рисунок 4.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

107

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

При необходимости телеметрический мониторинг может сопровождаться синхронным с регистрацией ЭЭГ-видеомониторингом. Такой вид исследования является «золотым стандартом» для дифференциальной диагностики эпилептических и неэпилептических пароксизмальных состояний. При необходимости используются одновременно несколько программно управляемых видеокамер для фиксации общего вида палаты или комнаты и детального наблюдения за пациентом или какой-то частью его тела. Дополнительно фиксируются звуки в палате пациента и комментарии врача. При ночных исследованиях камеры работают в режиме инфракрасного освещения.

Рисунок 5.

Рисунок 6.

Результаты исследований Представленные примеры по проведенным исследованиям, иллюстрируют взгляд авторов на перспективы использования АМЭЭГ в широкой клинической практике. Пример 1. После того как в рутинном исследовании у пациента не было зафиксировано ни одного эпикомплекса при использовании стандартных провоцирующих проб на гипервентиляцию и фотостимуляцию, ему было назначено проведение автономного мониторирования ЭЭГ. На рисунке 3 представлен фрагмент зарегистрированной у пациента эпиактивности по дороге домой непосредственно после проведения рутинного ЭЭГ-исследования. Пример 2. Большое внимание нами было уделено особенностям проведения исследования АМЭЭГ, трактовке различных паттернов, встречающихся при длительной регистрации ЭЭГ, их дифференцировке от артефактных потенциалов, неизбежно встречающихся при регистрации ЭЭГ в свободном поведении, особенностям выделения и идентификации паттернов сна и патологических знаков, оценке их клинической значимости. Следует отметить высокое качество продолжительной записи ЭЭГ при естественном поведении пациента с помощью электродных шапочек «Энцефалан КЭ» и электроэнцефалографа-анализатора

«Энцефалан-ЭЭГР-19/26». Например, мы были приятно удивлены тем, что разговоры по сотовому телефону (рис. 4) существенно не влияют на регистрацию ЭЭГ в отличие от записей, проведенных на стационарных приборах, в связи с этим пациенты при АМЭЭГ могут вести привычный образ жизни. Пример 3. Наличие специальных обработок и форм представления данных, таких как тренды мониторинга церебральных функции (аЭЭГ, сжатые спектры ЭЭГ, динамика спектральных индексов ЭЭГ), обеспечивает эффективное проведение АМЭЭГ в операционной с контролем глубины наркоза. На рисунке 5 видно, что углубление наркоза отражается снижением графика частоты спектрального края на сжатом спектре и изменениями на трендах спектральных индексов.

Пример 4. Использование в процессе АМЭЭГ в телеметрическом режиме синхронизированного видеомониторирования у пациента с наличием эпиактивности позволяет соотнести ее с судорожными проявлениями, а дополнительные возможности по обработке данных и их представлению в виде трендов рассмотреть процесс в течение большого промежутка времени. На рисунке 6 видно, что на фоне значительно дезорганизованной нерегулярной альфа-активности регистрируются разряды эпилептиформной активности (на рис. 6 слева), которые свидетельствуют о наличии у пациента эписиндрома. Видимые на трендах всплески (на рис. 6 справа) соответствуют эпиразрядам, показывают частоту и длительность этих проявлений эпилептформной активности на продолжительном участке записи.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

108

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Рисунок 7.

Рисунок 8.

Пример 5. Представлен фрагмент записи (рис. 7) показателей при АМЭЭГ в процессе сна. Наблюдается сложная конфигурация высокоамплитудных К-комплексов, сонные веретена между двух спаренных К-комплексов и возможно эпи? Диффузная медленная активность и также более широкая топография К-комплексов и сонных веретен по областям мозга за счет вертексного отведения. По результатам АМЭЭГ во время сна (рис. 8) строятся гипнограмма

и выделяются автоматически найденные события сна на нативной записи: фрагменты эпиактивности, храп, апноэ, эпизоды десатурации, нарушения сердечного ритма, сонные веретена, К-комплексы, быстрые движения глаз и т.д., на основании которых рассчитываются отчеты по полисомнографическому исследованию. Представленные примеры и опыт использования АМЭЭГ, полученный в Институте неврологии РАМН на про-

тяжении более чем 8 лет, подтверждает уникальные возможности метода регистрации показателей ЭЭГ и полиграфии в естественных условиях поведения человека, а также в условиях ПИТ и реанимации. Такие исследования повышают информативность ЭЭГ обследования и надежность дифференциальной диагностики. Значительно (до 50% случаев) увеличивается обнаружение эпилептиформных знаков, не выявляемых в обычной короткой стандартной дневной записи ЭЭГ. Мониторинг ЭЭГ, включающий полисомнографию, становится обязательным, если при рутинных записях ЭЭГ у больного с эпилептическими приступами не выявляется эпилептиформная активность, или у больных имеются только ночные приступы, и в дневной записи ЭЭГ изменений нет, а также когда приступы эпилептической и неэпилептической природы возникают в определенных условиях естественного поведения. Практика ЭЭГобследования больных в лабораториях клинической нейрофизиологии или отделениях функциональной диагностики привела к тому, что практически не обследуются больные во время сна и не проводится длительная дневная запись, даже когда стандартные лабораторные записи ЭЭГ не дают необходимой информации о пароксизмальных проявлениях у больного с эпилептическими приступами. Отчасти это было связано с отсутствием аппаратуры и громоздкостью полисомнографических исследований. Появившаяся в настоящее время аппаратура для АМЭЭГ, как показывает наш опыт, может восполнить этот пробел и сделать доступными такие длительные обследования ЭЭГ, включая полисомнографические обследования. Применение в реанимации и ПИТ имеет особое значение при мониторинге состояния мозга больного в стадии формирования аппалического синдрома, при прогнозе комы и выхода из комы (синдром Lock-in — «запертого человека»), а также при наличии дыхательной недостаточности и необходимости ее мониторинга и у больных в состоянии эпистатуса. Особую роль представляет и операционный мониторинг с оценкой

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

109

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

возможных гипоксических состояний и их контролем с целью не допустить неврологический дефект. На наш взгляд, практически любая лаборатория клинической нейрофизиологии или отделение ФД, занимающиеся функциональной диагностикой нервной системы, должны иметь в своем арсенале прибор для амбулаторного мониторинга ЭЭГ, иначе диагностика может оказаться неполной. В последнее время в диагностике и контроле лечения эпилепсии все шире начинает использоваться видео ЭЭГ мониторинг, позволяющий записывать одновременно ЭЭГ и поведение (изображение) пациента. Эта методика несомненно имеет важную роль в установлении правильного диагноза и обычно проводится в крупных эпилептологических центрах. Исследование проводится в больничных условиях с использованием стационарных аппаратов с набором видеокамер, требует дорогостоящего оборудования, специальных палат и специально обученного медицинского персонала В отличие от стационарного видео ЭЭГ-мониторинга во многих случаях применение АМЭЭГ с синхронизированным видеомониторигом в мобильном варианте представляется более целесообразным и экономически более эффективным. Наличие телеметрического канала связи при АМЭЭГ позволяет использовать компактные системы синхронизированного с ЭЭГвидеомониторинга, по качеству не уступающие стационарным, а видео ЭЭГ-мониторинг также, как и АМЭЭГ, может проводиться в естественных для пациента условиях. Применение отдельно самого АМЭЭГ или в сочетании с компактной системой видео-

мониторинга может существенно расширить возможности для качественной дифференциальной диагностики не только в амбулаторных условиях, но и для палатного мониторинга, а также в условиях реанимационного отделения и операционной. Выводы 1. Амбулаторный мониторинг значительно расширяет возможности обследования ЭЭГ и полиграфических показателей и позволяет получить новую информацию о состоянии мозга. 2. При дифференциальной диагностике эпилептических и неэпилептических форм припадков длительный мониторинг способствует корректной постановке диагноза. 3. В условиях реанимации мониторинг ЭЭГ позволяет более полно оценить состояния больных, находящихся в ареактивном (критическом) состоянии (апаллический синдром; синдром lock-in), при нарушениях и коррекции дыхательных функций; при коррекции электролитного баланса и пр. 4. При палатном исследовании АМЭЭГ позволяет ответить на ряд вопросов, связанных с дифференциальнодиагностическими задачами, которые возникают в неврологической практике. 5. Широкое внедрение в клиническую практику более углубленных нейрофизиологических методов обследования мозга одновременно с другими показателями делает диагностику более полной, повышает информативность обследований. 6. АМЭЭГ в настоящее время предоставляет возможность одновременной регистрации с одних и тех же электродов спонтанной ЭЭГ и вызванных по-

тенциалов, отражающих функциональное состояние мозга, а также уровней постоянных потенциалов, характеризующих сверхмедленную активность головного мозга и динамику метаболических изменений. 7. Современное оборудование для АМЭЭГ достаточно легко и комфортно позволяет проводить полисомнографические обследования. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гнездицкий В.В., Захаров С.М., Корепина О.С., Кошурникова Е.Е. Использование амбулаторного мониторинга ЭЭГ в клинической практике // Поликлиника. — 2009. — № 1. 2. Захаров С.М., Скоморохов А.А. Мониторирование ЭЭГ в клинической практике: ЭЭГ-видеомониторинг, полисомнография, нейромониторинг // Медицинский алфавит. Больница. — 2009. — № 3. 3. Гнездицкий В.В., Захаров С.М., Корепина О.С., Кошурникова Е.Е. Современные технологии длительного мониторинга ЭЭГ и полиграфических показателей в неврологической практике (ЭЭГ-холтер в неврологической практике) // Анналы неврологии. — 2009. 4. Кочетков А.В., Федин П.А., Бай Л.Я., Скоморохов А.А. Значение ЭЭГмониторинга в сложных клинических случаях в процессе нейрореабилитации. 1-й Международный конгресс по восстановительной медицине и реабилитации. — Москва, 20-21 сентября 2004. 5. Гнездицкий В.В., Кошурникова Е.Е., Корепина О.С., Скоморохов А.А. Анализ реакций ЭЭГ на гипервентиляцию (тренды и дипольная локализация) // Функциональная диагностика. — 2010. — № 1. — С. 13-25.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

110

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

А.С. Аведисова, И.М. Милопольская ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ Институт клинической фармакологии Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств МЗ и СР РФ, г. Москва

Серлифт при терапии депрессивных расстройств у больных с хроническими соматическими заболеваниями Аведисова Алла Сергеевна / alla.avedisova@gmail.com Ключевые слова: серотонин, сертралин, антидепрессанты. Резюме: Серотонин (5-НТ) – 5-гидрокситриптамин – на уровне ЦНС участвует в регуляции аппетита, сна, памяти, обучения, температуры тела, настроения, поведения, функции сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Помимо этого он обладает периферическим действием, характеризующимся стимуляцией перистальтики, повышением агрегации тромбоцитов. При всем этом функциональном многообразии среднее количество серотонина в человеческом организме не превышает 10 мг, а серотонинергические нейроны составляют всего 3% нейронов в ЦНС. Каким же образом столь незначительно представленный нейротрансмиттер может модулировать такой широкий круг разнообразных физиологических функций? Вероятно, в этом случае речь должна идти не столько о количестве определенного нейротрансмиттера, сколько о качественных особенностях самой серотонинергической системы, объединяющей, по меньшей мере, четыре популяции серотонинергических рецепторов (некоторые авторы расширяют список до семи). Помимо этого выделяют несколько подтипов серотонинергических рецепторов. Интерес, который последние десятилетия уделяется в специальной литературе серотонинергической системе, позволил J. Lecrubier охарактеризовать этот период как «эру серотонина».

A.S. Avedisova, I.M. Milopolskaya I.M. Sechenov first moscow state medical university Clinical Pharmacology Institute of Scientific Centre of Expertise And State Control of Drugs, Moscow

Serlift for therapy of depressive disorders in patients with chronic somatic diseases Avedisova Alla Sergeyevna / alla.avedisova@gmail.com Keywords: serotonin, sertraline, antidepressants. Abstract: Serotonin (5-hydroxytryptamine) on the level of the CNS takes part in regulation of appetite, sleep, memory, learning, body temperature, mood, behavior, cardiovascular and endocrine systems functions. Besides, it has a peripheral effect of stimulating peristalsis and increasing platelet aggregation. With such a diversity of functions there is not more than 10 mg of serotonin in organism, and serotonergic neurons make only 3% of all CNS neurons. How can neurotransmitters in this small quantity modulate such a variety of physiological functions? Then we should probably speak not about quantity of a certain neurotransmitter but about qualitative peculiarities of serotonergic system itself which unites at least four populations of serotonergic receptors (some authors extend the list up to seven types). Moreover, several subtypes of serotonergic receptors are distinguished. The interest to serotonergic system that has been shown in recent decades in special literature let to characterize this time as «era of serotonin».

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

111

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Препараты, действующие на серотонинергические механизмы, обладают лечебными эффектами, используемыми во многих областях медицины — анорексигенным (фенфлурамин), антимигренозным (суматриптан, метисергид), прокинетическим (сизаприд), антигипертоническим (кетансерин), антиэметическим. Кроме того, галлюциногенный эффект ЛСД и псилоцина также связан с их антагонизмом к серотонину. В психиатрии среди лекарственных средств, действующих на серотонинергические механизмы, можно назвать психотропные препараты практически из всех существующих классов: транквилизаторы (буcпирон), атипичные нейролептики (рисперидон и др.), антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС, селективные стимуляторы обратного захвата серотонина — тианептин). Наиболее широкое применение в настоящее время нашли СИОЗС. Селективный механизм действия этих препаратов способствовал проведению серии исследований по уточнению роли серотонинергической системы в жизнедеятельности животных и человека, а также ее участия в формировании различных психопатологических состояний. В результате СИОЗС стали применяться не только при терапии различных депрессивных состояний, но и доказали эффективность при терапии панических, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств приема пищи и др. Более того, были сформулированы гипотезы, пытающиеся объяснить эффективность СИОЗС при столь психопатологически отличных друг от друга состояниях единым патогенезом — «синдромом дефицита серотонина» (Linnoila V., Virkkunen M., 1992). Этот интерес к серотонинергической системе позволяет не оставить без внимания специалистов появление на фармацевтическом рынке нового аналога сертралина — препарата из группы СИОЗС, «Серлифта», выпускаемого «Ринбакси Лабораториз Лтд» (Индия). Сертралин (Серлифт) по сравнению с другими препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина характеризуется наиболее

благоприятно. Он по влиянию на серотонинергическую нейротрансмиссию является одним из наиболее мощных и селективных препаратов. Улучшенными являются и его фармакокинетические свойства: отсутствие активных метаболитов, 24-часовой период полувыведения, линейная фармакокинетика (отсутствие изменения периода полувыведения в зависимости от уровня и кратности дозы), независимость фармакокинетики от различных факторов (возраста, приема пищи) и др. В отличие от трициклических антидепрессантов сертралин не обладает гипотензивными и антихолинергическими эффектами, не ухудшает сердечную проводимость. Особенно важной особенностью препарата является его незначительно влияние на изоэнзимы Р-450, что из-за незначительных лекарственных взаимодействий, а также наряду с вышеперечисленными свойствами позволяет рекомендовать сертралин больным, страдающим хроническими соматическими заболеваниями и принимающим соответствующие соматотропные средства.

Изучение эффективности и переносимости препарата «Серлифт» при депрессивном эпизоде легкой и средней степеней тяжести проводилось у больных с хроническими соматическими заболеваниями в условиях общесоматической поликлиники УД Совета ФНПФ (клиническая база НЦЭ. ТКЛС МЗ РФ). В исследование отбирались пациенты, отвечающие следующим критериям: возраст — от 18 до 65 лет; соответствие критериям МКБ-10 для депрессивного расстройства легкой и средней степеней тяжести; не менее 6 баллов по шкале депрессии Гамильтона (НАМ-D); наличие хронического соматического заболевания, требующего постоянного и периодического применения соматотропных препаратов; информированное согласие. Всего в исследование было включено 30 больных (8 мужчин и 22 женщины). Средний возраст пациентов — 34,5 года (от 20 до 61), средняя продолжительность заболевания — 1 год (от 3 месяцев до 4 лет). Характеристика коморбидных соматических заболеваний у этих пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Число больных

Гипертоническая болезнь

17,5

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

Тиреотоксикоз

6,3

Мигрень

6,3

Нейродермит

6,3

Ревматоидный артрит

3,5

Бронхиальная астма

6,3

Неспецифический язвенный колит

3,5

Хронический панкреатит

Несахарный диабет

3,5

Хронический пиелонефрит

13,5

ИБС

Цирроз печени

3,5

Всего

100

Соматическая болезнь

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

112

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Все больные принимали соматотропные препараты, назначаемые врачами общего профиля: антигипертензивные, противоязвенные, противоревматические, противомигренозные и т.д. Дозы и периодичность приема препаратов корректировались врачами в соответствии с тяжестью соматического состояния пациентов. Процент больных ежедневно и периодически принимающих соматотропные препараты равнялся 75 и 25% соответственно. Больные, включенные в исследование, наблюдались в течение недели wash-out периода, во время которого пациентам отменялись все психотропные препараты. По завершении этапа предварительного скрининга больные были включены в фазу терапии, которая состояла из 6-недельного применения Серлифта в виде монотерапии в дозе 50 мг (1 таблетка) утром. Все больные на всем протяжении исследования продолжали принимать соматотропные средства, соответствующие их соматической патологии. Клиническая оценка эффективности и безопасности Серлифта проводилась до начала лечения, а также в конце 1-й, 2-й, 4-й и 6-й недели терапии. Для объективизации клинических данных протокол исследования предусматривал использование шкал НАМ-D, Общего клинического впечатления (CGI National Institute of Mental Health 1970), побочных расстройств, а также исследование показателей жизненно важных функций. Оценка депрессивной симптоматики пациента проводилась одним и тем же исследователем. Кроме того, состояние всех, включенных в исследование больных, мониторировалось специалистами общего профиля — минимум три визита (до начала терапии, на 3-й и 6-й неделе лечения), в обязанности которых входила оценка тяжести соматического состояния и адаптация к нему дозировок соматотропных препаратов. Всего закончили терапию и были включены в анализ эффективности и переносимости Серлифта 25 больных. 5 больных выбыли из исследования по следующим причинам: в связи с от-

сутствием выраженного улучшения (2 больных) и по причинам, не связанным с эффективностью и безопасностью препарата (3 больных). С целью выяснения зависимости между эффективностью препарата и особенностями коморбидного соматического заболевания результаты терапии оценивались в двух группах больных. Первая группа больных (13 человек) формировалась из пациентов с депрессивными расстройствами, протекающими на фоне соматических заболеваний, традиционно относимых к группе психосоматических — гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, тиреотоксикоз, неспецифический язвенный колит, нейродермит, ревматоидный артрит, мигрень (Weiner W., 1977). В патогенезе этих болезней значительное место принадлежало эмоциональному фактору, а их возникновение и дальнейшее рецидивирование в большинстве случаев происходило под влиянием психотравмирующих нагрузок. Все больные этой группы ежедневно (63%) или периодически (37%) применяли соответствующие соматотропные препараты. Вторая группа больных (12 человек) формировалась из пациентов с депрессивными расстройствами, протекающими на фоне соматических заболеваний, традиционно не относимых к группе психосоматических — хронический панкреатит, несахарный диабет, ИБС, цирроз печени, хронический пиелонефрит. Все больные этой группы также ежедневно (51%) или периодически (49%) применяли соответствующие соматотропные препараты. В обеих группах пациентов процент больных с депрессивным расстройством легкой (6-12 баллов по шкале НАМ-D) и средней (13-15 баллов по шкале НАМ-D) был примерно одинаковым, что позволяло сравнивать результаты проводимой терапии Серлифтом. Анализ эффективности препарата по шкале GCI показал, что в обеих группах пациентов отмечался примерно одинаковый глобальный эффект — у 67-70% больных отмечалось очень значительное и значительное улучше-

ние, а у 28-30% пациентов — минимальное улучшение состояния. Лишь в 2-3% случаев полностью отсутствовала терапевтическая динамика. Различия отмечались при оценке эффективности депрессивных расстройств легкой и средней степеней тяжести, которая выявила более быстро наступающий эффект и большую его выраженность в конце терапии у больных, депрессивные расстройства которых характеризовались наименьшей степенью тяжести. Высокая эффективность Серлифта при депрессивных расстройствах подтверждается данными динамики психопатологических симптомов, оцениваемых по шкале НАМ-D. Общие значения этой шкалы, а также данные отдельных ее подшкал (тревоги/соматизации, когнитивных расстройств, психомоторной ретардации, диссомнии) показали существенную редукцию психопатологической симптоматики в процессе терапии Серлифтом как в первой, так и во второй группах больных. Особенно заметной положительной терапевтической динамике подвергались явления психомоторной ретардации и когнитивных нарушений, выраженность которых уменьшалась к концу лечения в 3 раза. Несколько меньшая обратная динамика, особенно в первые недели терапии, наблюдалась при оценке субшкал тревога/соматизация, диссомния. Однако при продолжении лечения эти показатели по сравнению с данными других подшкал имели более быстрый темп редукции. Таким образом, несмотря на различную скорость обратной динамики депрессивной симптоматики в различные недели терапии Серлифтом, к концу лечения (6-я неделя обследования) средние общие значения шкалы НАМ-D составляли 2,8-3,2, что свидетельствовало об отсутствии депрессивных симптомов у большинства больных. Отчетливые различия в двух группах больных в результате терапии серлифтом отмечались при анализе динамики соматической патологии и периодичности приема соматотропных препаратов. Во второй группе больных с депрессивными расстройствами коморбид-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

113

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ными с соматическими заболеваниями, традиционно не относимыми к группе психосоматических, врачи общего профиля, несмотря на отмечаемое ими улучшение «общего состояния пациентов», не выявляли какой-либо положительной динамики соматической патологии. Это находило отражение и в неизменных на всем протяжении терапии Серлифтом дозировках соматотропных препаратов и в периодичности их применения — соотношение больных, принимавших соматотропные препараты постоянно и периодически до и после лечения, равнялось 51/49 соответственно. В первой группе больных с депрессивными расстройствами коморбидными с соматическими заболеваниями, традиционно относимыми к группе психосоматических, врачи общего профиля, отмечая улучшение «общего состояния пациентов», кроме того, подчеркивали положительную динамику соматической патологии и уменьшение количества принимаемых больными соматотропных препаратов. Так, если до терапии Серлифтом соотношение больных, принимающих постоянно и периодически соматотропные препараты, равнялось 63/37, то после 6-недельного исследования серлифта это соотношение менялось (45/55)

с увеличением количества пациентов, использующих соматотропные препараты периодически. Это особенно было заметно у больных с гипертонической болезнью, ревматоидным артритом и бронхиальной астмой. Таким образом, редукция депрессивных расстройств у больных этой группы сопровождалась улучшением их соматического состояния, относимого традиционно к психосоматическому, о чем опосредованно указывало уменьшение числа принимаемых ими соматотропных препаратов. Следует отметить хорошую переносимость препарата у больных как первой, так и второй групп. Побочные эффекты (тошнота — 2 больных, головокружение — 1, головная боль — 2 и усиление тревоги — 3 больных) отличались незначительной выраженностью, исчезали спонтанно, не требуя назначения дополнительной терапии и, со слов пациентов, не ухудшали их ежедневное функционирование. Таким образом, проведенное исследование показало, что Серлифт является высокоэффективным антидепрессантом при терапии депрессий легкой и средней тяжести у больных, страдающих хроническими соматическими заболеваниями. Улучшение психического состояния больных, страдающих так

называемыми психосоматическими болезнями, сопровождалось положительными сдвигами в их соматическом состоянии, о чем свидетельствовало уменьшение числа и периодичности применения соматотропных средств. Подобной корреляции между психическим и соматическим состоянием не наблюдалось в группе больных, соматическое заболевание которых традиционно не относилось к психосоматическому. Серлифт отличался хорошей переносимостью, что является чрезвычайно существенным фактором при назначении антидепрессанта больным с хронической соматической патологией. Результаты исследования позволяют рекомендовать включение серлифта в терапевтические программы лечения депрессивных расстройств у больных с хроническими соматическими заболеваниями (особенно психосоматическими), что позволяет ускорить процесс улучшения и стабилизации не только психического, но в ряде случаев соматического состояния больных, а также уменьшить потребность соматотропных препаратах.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

114

Список литературы вы сможете запросить в редакции. Опубликовано: Социальная и клиническая психиатрия. 2000, № 4.

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

К.К. Яхин, Т.Р. Газизуллин ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», кафедра психиатрии

Предикторы индивидуальной чувствительности к терапии параноидной шизофрении атипичными нейролептиками Яхин Каусар Камилович / yakhin@bk.ru Ключевые слова: атипичные нейролептики, шизофрения, редукция.

K.K. Yakhin, T.R. Gazizullin Kazan State Medical University, chair of psychiatry

Predictors of individual sensitivity to the therapy of paranoid schizophrenia with atypical neuroleptics Yakhin Kausar Kamilovich / yakhin@bk.ru Keywords: atypical neuroleptics, schizophrenia, reduction

Актуальность За последние пятнадцать лет в арсенале врачей–психиатров появилось большое число препаратов нового поколения, применяющихся в лечении шизофрении – атипичных нейролептиков. Эффективность и безопасность данных препаратов чётко обосновывается результатами многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ), однако данное проецирование на клиническую практику не представляется возможным. Во-первых, при РКИ представлена «идеальная выборка» больных в соответствии с критериями включения и исключения (возрастные ограниче-

ния, отсутствие конкурентных заболеваний, сопутствующей терапии и прочее), что исключено в условиях лечебного использования препарата. Во-вторых, в большинстве случаев, при РКИ используется только нозологический подход (чаще по критериям DSM-IV, а не МКБ-10), и игнорируются особенности клиники заболевания в зависимости от ведущей клиникопсихопатологической симптоматики, длительности заболевания, формы и типа течения шизофрении, прочих социальных, гигиенических, общесоматических факторов, которые, безусловно, вносят весомый вклад в формирование терапевтического ответа на

проводимое лечение [Аведисова А.С., 2005]. Перспективными в данном направлении могут оказаться исследования терапевтической эффективности атипичных нейролептиков, приближенных к естественным условиям (или натуралистических исследований), позволивших сформулировать более точные клинические показания к применению данными препаратов [Аведисова А.С., 2005]. Таким образом, вопрос о разработке прогнозирования индивидуального лечения шизофрении остаётся наиболее актуальным и малоизученным на современном этапе развития психофар-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

115

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

макотерапии. Литературные сведения, где бы обобщённо и систематизировано рассматривались основные предикторы эффективности психофармакотерпии атипичными нейролептиками, как одного из основных методов лечения шизофрении, в настоящее время недостаточны.

обследование: общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, консультации терапевта и невропатолога. В анализируемую выборку были включены 69 пациентов, принимавших сертиндол и 73 больных, принимавших арипипразол.

Цель исследования Основной целью исследования являлось выявление предикторов индивидуальной чувствительности к лечению атипичным нейролептиком у больных с параноидной шизофренией в ходе кратковременной курсовой терапии в условиях психиатрического стационара. В качестве препаратовпредставителей этого класса, на примере которых проводилось исследование, были выбраны сертиндол (сердолект, компания «Лундбек», Дания) и арипипразол (абилифай, «БМС», США), как наиболее современные и уже доступные к практическому применению в условиях психиатрического стационара.

Одним из основных методов исследования в данной работе был клиникоанамнестический, который включал в себя целенаправленный и систематизированный сбор анамнестических сведений, касающихся основных демографических, социальных, гигиенических, общесоматических сведений, а также истории болезни у больного. Для квалификации ведущей клиникопсихопатологирческой симптоматики и ее динамики в ходе терапии применялся клинико-психопатологический метод. Для стандартизованной оценки клинической симптоматики применялась Шкала позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS Kay S. R., Fiszbein A., Opler L. A., 1987, русская версия — Мосолов С.Н., 2001). Все пациенты получали комплексную психофармакотерапию, направленную на лечение ведущих психопатологических нарушений, улучшение их клинического состояния, повышение качества жизни. В качестве антипсихотической терапии назначались сертиндол или арипипразол, которые использовались в монотерапии как осевые препараты, на фоне которых, при необходимости, дополнительно применялись транквилизаторы, антидепрессанты, нормотимики, небольшие дозы корректоров, соматотропные препараты, но не нейролептики. Средняя терапевтическая доза сертиндола составила 16,23±3,11 мг, арипипразола — 25,96±6,60мг. Продолжительность курсовой терапии составляла 70 дней. Динамика состояний пациентов велась на 1, 7, 14, 28, 42, 56, 70 дни терапии, в течение первых 5 дней проводился мониторинг жизненно важных функций (АД, пульс). Средняя продолжительность исследования для пациентов, принимавших сертиндол составила 59,97±12,24 дней, принимавших арипипразол – 58,00±12,87 дней.

Материалы и методы исследования Исследование проводилось в период с 2006 по 2010 годы на базе 6, 8 мужских отделений РКПБ им. акад. В.М. Бехтерева МЗ РТ. В исследовании участвовали пациенты мужского пола в возрасте от 16 до 65 лет с диагнозом параноидной шизофрении. Критериями включения были: 1. Наличие информированного согласие от пациента на участие в данном исследовании 2. Верифицированный диагноз параноидной формы шизофрении в соответствии с критериями МКБ 10 с эпизодическим и непрерывным типом течения, являющийся ведущим в психическом состоянии больного на время исследования 3. Наличие в психическом состоянии больного обострения заболевания или неполной ремиссии 4. Резистентность к предыдущим схемам лечения Все пациенты перед назначением терапии прошли соматоневрологическое

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Excel 2003 (Copyright Microsoft Corporation) и Statistica 6,0 (Copyright StatSoft Inc.). Статистическая значимость определялась при помощи непараметрического критерия Стьюдента, которая считалась достоверной при p≤0,05. Результаты исследования. В соответствии с полученными нами результатами изменения суммарного балла шкалы PANSS в ходе терапии препаратами, выявлено, что от общего числа обследованных больных, получавших сертиндол, 43% (29 пациентов) — респондеры (редукция общего суммарного балла PANSS в 20% и более); у них наблюдался терапевтический ответ в виде редукции шизофренической симптоматики, не достигавшийся ранее при лечении традиционными нейролептиками, и 57% (40 пациентов) — нонреспондеров, эффективность лечения сертиндолом у которых была незначительной (редукция общего суммарного балла PANSS 19% и менее). Среди пациентов, принимавших арипипразол, 56% (40 пациентов) — респондеров и 44% (33 пациента) — нонреспондеров. Средняя доза сертиндола для респондеров составила — 14,20±3,46 мг, нонреспондеров — 15,17±3,70 мг (p>0,05). Респондеры принимали арипипразол в средней дозе — 26,36±6,43 мг, нонреспондеры — 25,63±6,73 мг (p>0,05). В группе пациентов, принимавших сертиндол, средний биологический возраст пациентов-респондеров и нонреспондеров приходился на конец третьего десятилетия жизни и составил, соответственно, у респондеров — 37,72 лет, у нонреспондеров — 39,50 лет. Несмотря на старший возраст пациентов-нонреспондеров, говорить о его достоверном отличии от возраста респондеров не приходится (p>0,05). Также не наблюдается достоверных отличий между сравниваемыми группами пациентов по среднему возрасту начала заболевания (респондеры — 24,52 года, нонреспондеры — 22,03, p>0,05), которое попадает на первую половину второго десятилетия жизни (хотя

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

116

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

пациенты-нонреспондеры были более молодого возраста). Фактор длительности заболевания, согласно нашим результатам, уже имеет достоверное различие в сравнении между респондерами и нонреспондерами; так у пациентовреспондеров он составил 13,41 лет, у пациентов-нонреспондеров — больше чем на 4 года — 17,92 лет (p=0,05). Среди пациентов группы сертиндола выявлено, что частота зарегистрированных случаев наследственной отягощенности по эндогенным психическим заболеваниям (имелись ввиду случаи шизофрении, биполярного аффективного расстройства, шизоаффективного психоза, шизтипического расстройства у родственников 1-2 колена) среди пациентов - нонреспондеров была значительно выше, чем у респондеров (50,0% и 24,14%, соответственно, p≤0,05). Наличие психических отклонений, до постановки диагноза шизофрении, и не выходящих за границы личностных аномалий (психопатический преморбид) отмечалось также несколько чаще у нонреспондеров (57,5%, 23 пациента), чему респондеров (51,72%, 15 пациентов), однако достоверное отличие по данному параметру не выявлено (p>0,05). Исследование по данным из поликлинических карт о продолжительности госпитализаций (в днях), ремиссий, или продолжительность периода между госпитализациями (в месяцах), общего числа предшествующих госпитализаций (включая госпитализации в дневные стационары) не показало статистически достоверных различий между группами респондеров и нонреспондеров (p>0,05), несмотря на то, что у нонреспондеров группы сертиндола средние значения случаев госпитализаций (нонреспондеры — 15,46±15,24, респондеры — 11,90±10,73) и их продолжительности (нонреспондеры — 71,49±56,51 дней, респондеры — 69,17±53,11 дней) были выше, а продолжительности ремиссионных периодов (нонреспондеры — 6,52±5,09, респондеры – 8,13±4,7) — ниже. Распространенность фактора соматической и наркологической отягощенности у пациентов, принимавших сертиндол, оказалась относительно

одинаковой как среди респондеров (51,72%, 15 человек), так и нонреспондеров (42,5%, 17 человек), p=0,26. Социальная поддержка (наличие качественного контроля над больным его родственниками и близкими, обеспечения комплаентности на амбулаторном этапе, бытовое обеспечение; проживание, одежда, питание, создание благоприятного психологического окружения) у пациентов, принимавших сертиндол, составила 82,76% (24 пациента) для респондеров и 70,0% (28 пациентов) для нонреспондеров, где p=0,14. Большинство пациентов группы сертиндола не имели определенного занятия, то есть не учились и не работали, в большинстве случаев находились дома под контролем семьи, выполняли элементарные бытовые обязанности. Таких пациентов среди респондеров — 75,86% (22 пациента), нонреспондеров — 87,5% (35 пациентов), достоверных различий по данному параметру между сравниваемыми группами также не наблюдается. Меньшая часть пациентов, принимавших сертиндол, продолжали обучаться в учебных заведениях, имели определенную занятость (во всех случаях – неофициальную). Среди респондеров данных пациентов было 7 человек (24,14%), нонреспондеров — 5 человек (12,5%), p>0,05. Распространенность инвалидности была значительно выше у пациентовнонреспондеров (респондеры — 18 человек, 62,07%, нонреспондеры — 32 пациента, 80,0%, где p=0,04),что объяснимо наличием у данной категории пациентов более грубых социальнотрудовых дезадаптирующих изменений вследствие тяжести их клинического состояния. Распр о с т р а ненно с ть высшег о и среднего специального образования у респондеров и нонреспондеров группы сертиндола существенно не отличалась. Среднее специальное образование (техническое, во всех случаях) имели 10 и 19 пациентов обеих терапевтических групп, соответственно, что составляет 41,38% от общего числа респондеров и 47,5% нонреспондеров, p>0,05. Высшее образование было у 9 респондеров (31,03%), 15 нонреспондеров (37,5%), где также p>0,05. Среднее обра-

зование (в том числе неполное среднее) получили 10 пациентов-респондеров (34,48%) и 6 нонреспондеров (15,0), p≤0,05, что показывает его достоверное преобладание среди респондеров. Результаты исследования социальногигиенических параметров для пациентов, принимавших арипипразол, показали, что имеется достоверное различие между респондерами и нонреспондерами по биологическому возрасту (p≤0,05); так средний возраст респондеров составил 33,08 года, а нонреспондеров — 38,68 лет, соответственно, и по длительности болезни; респондеры — 10,86 лет, нонреспондеров — 17,57 лет (p≤0,05). Дебют заболевания приходился в обеих группах на начало второго десятилетия жизни (респондеры — 22,22 года, нонреспондеры — 21,1 год, p>0,05). Среди пациентов, респондеров и нонреспондеров, принимавших арипипразол, не имели существенных различий (p>0,05) такие параметры как наследственная отягощенность по эндогенным заболеваниям, наличие психопатических черт в преморбиде, длительность госпитализаций и их общее количество, продолжительность ремиссий, а также соматоневрологическая отягощенность. Социальная поддержка была квалифицирована среди 36 респондеров (90%) и 23 нонреспондеров (69,69%), что показывает достоверную разницу в данных показателях (p≤0,05). Также как и в предыдущей терапевтической группе, большинство пациентов, принимавших арипипразол, не работали, или не учились, являясь инвалидами здоровья по психическому расстройству. Среди респондеров незанятыми были 36 человек (90%), а среди нонреспондеров — все пациенты; 33 пациента (100%), что говорит о достоверном отличии по этому параметру между данными группами (p≤0,05). Показатели инвалидизации у нонреспондеров были значительно выше, чем у респондеров (респондеры — 28 человек, 70,00%, нонреспондеры — 28 человек, 84,84%, p≤0,05). Среди пациентов, группы арипипразола, распространенность среднего и высшего образования были примерно в одина-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

117

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ковых соотношениях (p>0,05). Среднее специальное образование достоверно чаще присутствовало у пациентовреспондеров (респондеры — 16 человек, 40,00%, нонреспондеры — 6 человек, 18,18%, p≤0,05). У респондеров группы сертиндола большее число пациентов было с ведущим галлюцинаторно-параноидым синдромом (11 пациентов, 37,9%). Вторым по частоте у данной группы больных был аффективно-параноидный синдром (8 пациентов, 27,7%). Острый бредовый и полиморфный дефицитарный синдромы встречались с одинаковой частотой (по 4 пациента, 13,8%), также как кататоно-параноидный и развернутый парафренный синдромы (по 1 пациенту, 3,4%). Среди пациентов-нонреспондеров, получавших сертиндол, превалировали полиморфные дефицитарные нарушения (22 пациента, 55%), далее — галлюцинаторно-параноидный синдром (наблюдался у 9 пацинтов, 22,5%), аффективно-параноидный синдром (6 пациентов, 15%). Самой низкой по частоте в данной группе пациентов была кататоно-параноидная (2 пациента, 5%) и развернутая парафренная симптоматика (1 пациент, 2,5%). Таким образом, распределение по основным психопатологическим синдромам (кроме кататоно-параноидного) среди пациентов-респондеров и нонреспондеров имеет достоверное различие (p≤0,05). У пациентов-респондеров, получавших арипипразол, самыми распространенными были аффективно-

параноидный и галлюцинаторнопараноидный синдромы, представленные с одинаковой частотой; по 15 пациентов (37,5%). Полиморфные дефицитарные нарушения, следующие по частоте, наблюдались у 7 пациентов, 17,5%. Острый бредовый синдром в психическом статусе был ведущим у 2 пациентов, 5%, кататоно-параноидный — у 1 пациента, 2,5%. Пациентов с клиникой парафренного синдрома в этой группе не было (0%). Для пациентов-нонреспондеров группы арипипразола самыми частыми были полиморфные дефицитарные нарушения (встречались у 13 пациентов, 39,3%), вторым по распространенности – галлюцинаторно-параноидный синдром (9 пациентов, 27,3%). Кататоно-параноидный и аффективнопаранодный синдромы были ведущими у 6 пациентов или 18,2% и 5 пациентов или 15,2% соответственно.

с длительностью болезни до 10 лет, с текущим биологическим возрастом до 33 лет, а также отсутствие наследственной отягощенности по эндогенным психическим заболеваниям 3. По социально-гигиеническим параметрам предикторами эффективности могут считаться наличие социальной поддержки со стороны окружающих лиц, сохранение навыков к профессиональной деятельность и занятость пациента (учеба или работа) на амбулаторном этапе, более высокий уровень образования 4. В обеих терапевтических группах, группа респондеров характеризуется преобладанием среди больных острой бредовой, аффективно-бредовой, галлюцинаторно-параноидной симптоматики, а группа нонреспондеров — полиморфным дефицитарным и кататонопараноидным синдромом

Выводы 1. Использование сертиндола и арипипразола для лечения больных с шизофренией в условиях стационара с относительной терапевтической резистентностью показало их достаточную эффективность — доля респондеров среди пациентов, принимавших сертиндол составила 43%, арипипразол — 56% 2. Среди биологических характеристик предикторами положительного терапевтического ответа на терапию данными препаратами может быть начало заболевания, приходящееся на начало второго десятилетия жизни

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. — 1987. 2. Аведисова А.С. Новые проблемы психофармакотерапии. — М., 2005. — 205 с. 3. Ануфриев А.К. и соавт. Глоссарий психопатологических синдромов и состояний. — М., 1990. — 107 с. 4. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. — М.: Новый цвет, 2001. — С. 35-38.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

118

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

Возможности кеторолака при медикаментозной поддержке больных мигренью Алтунбаев Рашид Асхатович / alturash@mail.ru Ключевые слова: мигрень, кеторолак, церебральная дисфункция

R.A. Altunbaev Kazan State Medical University Chair of Neurology and Rehabilitation

Possibilities of Ketorolac in drug support of patients with migraine Altunbaev Rashid Askhatovich / alturash@mail.ru Keywords: migraine, ketorolac, cerebral dysfunction

Головные боли — одна из самых частых жалоб пациентов в общей практике. Существенная роль в их возникновении принадлежит мигрени. Мигрень является частой патологией, распространенной среди около 6% мужчин и до 18% женщин (1). Острые эпизоды мигрени агрессивно ухудшают состояние здоровья пациентов и, кроме того, ведут к значительным расходам ресурсов в системе здравоохранения [2, 3]. Больные с мигренью часто становятся пациентами службы скорой и неотложной помощи, составляя до 5% всех обращений [4]. Диагноз мигрени обосновывается при пароксизмальных состояниях, проявляющихся приступами интенсивной головной боли пульсирующего характера, периодически повторяющиеся, локализующиеся преимущественно в одной половине головы, часто в глазнично-лобно-височной области,

сопровождающиеся в большинстве случаев тошнотой, рвотой, плохой переносимостью яркого света, громких звуков (фото- и фонофобия), сонливостью, вялостью после приступа. Считается, что до 75% людей перенесли хотя бы один раз в жизни приступ мигрени. Мигренью страдают чаще женщины, соотношение 3:1 «в пользу» женщин. Обычно мигрень возникает в возрасте 20-35 лет. Начало болезни в детстве встречается реже, хотя известны случаи мигрени у 5-летних детей. После 50 лет мигрень как самостоятельное заболевание встречается достаточно редко, часто видоизменяясь (трансформированная мигрень). При этом замечено, что мигрень у лиц старшего возраста встречается почти в равном числе случаев как у мужчин, так и у женщин. Существенную роль в возникновении мигрени играют наследственные

факторы: у родственников больных мигрень встречается значительно чаще, чем в популяции. Механизм наследования не совсем ясен: одни авторы указывают на рецессивный, другие — на доминантный тип. Возможно, существенную роль играет наследование определенного нейрохимического дефекта (в частности недостаточность метаболизма монаминов мозга, особенно серотонина) или наследовании не самой болезни, а предрасположенности к определенному типу реагирования сосудистой системы на различные раздражители. В Международной классификации болезней (МКБ — X) выделены следующие формы мигрени: мигрень без ауры мигрень с аурой (ассоциированная), т.е. форма, при которой приступу боли предшествует комплекс фокаль-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

119

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

ных неврологических симптомов (зрительные, чувствительные, двигательные нарушения). Мигрень с аурой — более редкая форма, наблюдающаяся в 30% случаев. Среди ее вариантов формы в зависимости от типа ауры: типичная (ранее классическая офтальмическая мигрень), с длительной аурой, с острым началом ауры, мигрень с аурой без последующей головной боли, при этом аура часто представлена зрительными нарушениями и чередуется с типичными мигренозными атаками. В зависимости от сосудистого бассейна, включенного в патологический процесс, выделяют, соответственно, формы мигрени: офтальмоплегическая, ретинальная, базилярная и некоторые другие. Общие диагностические признаки мигренозных цефалгий: гемикраническая локализация головной боли; пульсирующий характер этой боли; высокая интенсивность болевых ощущений, усиливающихся при физической работе, ходьбе; наличие всех или одного-двух сопровождающих симптомов (тошнота, рвота, свето-звукобоязнь); длительность атаки от 4 до 72 часов; не менее пяти атак в анамнезе, отвечающих названным критериям. Для мигрени с аурой, кроме названных признаков, обязательными являются следующие условия: ни один симптом ауры не должен длиться более 60 минут; полная обратимость одного или более симптомов ауры, свидетельствующих о фокальной церебральной дисфункции; длительность «светлого» промежутка между аурой и началом головной боли не должна превышать 60 минут. Течение приступов при мигрени без ауры состоит из трех фаз. Первая фаза — продрома — в виде изменения настроения (тревога, беспокойство, депрессия, реже эйфория), раздражительности, плаксивости, снижения работоспособности, сонливости, зевоты, изменения аппетита, жажды, появления локальных отеков.

Продолжительность этой фазы — несколько часов, нередко при мигрени без ауры она отсутствует. Вторая фаза — собственно болевая. Приступ может начаться в любое время суток, в том числе во время сна. В начале приступа боль обычно локализуется в лобно-височной области, глазном яблоке, преимущественно с одной стороны, характер боли пульсирующий, реже ломящий, распирающий; интенсивность боли нарастает на протяжении до 4 часов. Боль сопровождается усилением болевых ощущений от яркого света, громких звуков, резких запахов. Больной старается уединиться, лечь в постель, затемнить помещение, укрыться одеялом. В течение приступа головная боль может распространиться на всю половину головы или реже на всю голову, тогда пульсирующая боль сменяется ощущением распирания, «раскалывания», сдавливания, возникает тошнота, в ряде случаев многократная рвота. Средняя продолжительность — от 8 до 24 часов. Третья фаза — постепенное стихание боли, вялость, сонливость, разбитость (от нескольких часов до суток). Частота приступов различна, периодичность их индивидуальна. При мигрени с аурой также может быть фаза продрома, но чаще первая фаза — это аура, клиника которой зависит от локализации патологического процесса, затем фаза боли и постприступная фаза. Лицам, страдающим мигренью, свойственна особая чувствительность к стрессу, склонность к тревожнодепрессивным реакциям, поведенческая, эмоциональная лабильность, что в сочетании с выраженной вегетативной дисфункцией у этих больных позволяет рассматривать их как пациентов с психовегетативными особенностями. Лечение мигрени складывается из двух компонентов: купирования цефалгического приступа и проведения профилактической терапии. Препараты, влияющие непосредственно на течение болевой атаки, относятся к разным фармакологическим группам. Иногда эффективен при легких и средне-

тяжелых приступах парацетамол по 0,5-1 г до 2 г в сутки. Показаны также ацетилсалициловая кислота и ее производные. Препарат лучше применять в начале атаки. Если приступ сопровождается рвотой, применяют метоклопрамид в дозе 20 мг. Необходимо помнить о противопоказаниях назначения ацетилсалициловой кислоты: наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (особенно язвенной болезни), склонность к кровотечениям, повышенная чувствительность к салицилатам, аллергия. Следующей эффективной группой препаратов нужно признать триптаны. Эффективность триптанов достаточно высока: через 20-60 минут часто купируются самые тяжелые приступы, через 2-3 часа полностью восстанавливается работоспособность. Но имеются и побочные явления: чувство покалывания, давления, тяжести в различных частях тела, гиперемия лица, усталость, сонливость, слабость. Противопоказания: возраст старше 60 лет, детский возраст, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, неконтролируемая артериальная гипертензия. В настоящее время продолжают разрабатываться новые формы агонистов серотонина. Другая группа медикаментозных средств, курирующих мигренозные атаки, это препараты спорыньи (эрготамин), обладающие вазоконстриктивным действием на гладкую мускулатуру стенки артерии. Нужно помнить, что при передозировке или повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны явления эрготизма: загрудинная боль, боли и парестезии конечностей, рвота, диарея. Нежелательно применение эрготамина при артериальной гипертензии, периферических ангиопатиях, во время беременности. Другой группой медикаментов, оказывающихся эффективными при мигрени, являются современные нестероидные противовоспалительные средства. Одним из таких эффективных средств признается Кетанов (кеторолака трометамин) [3]. Это ненаркотический нестероидный анальгетик, механизм действия которого связан с неселективным угнетением активно-

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

120

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

сти фермента циклооксигеназы-1 и 2 (ЦОГ1 и ЦОГ2), главным образом в периферических тканях, вследствие чего развивается торможение биосинтеза простагландинов — модуляторов болевой чувствительности и воспаления [5]. Локальное асептическое нейрогенное воспаление мозговых оболочек — один из патогенетических механизмов развития мигренозной боли. Кетанов относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), обеспечивающих системную аналгезию, сравнимую с таковой у морфина, и превосходит по аналгезирующему эффекту другие НПВП [1, 2, 4]. Частота возникновения побочных реакций и их выраженность при приеме кеторолака в терапевтических дозах и рекомендуемых сроках терапии не превышает такую в случае применения «эталонов безопасности НПВП» — диклофенака и кетопрофена [2]. Безопасность кеторолака подтверждена в исследовании FORREST, показавшем безопасность кеторолака в сравнении с кетопрофеном, диклофенаком, а также с плацебо. Эффективность кеторолака представлена в систематическом обзоре [37]. Шесть из восьми отобранных по строгим критериям для метаанализа исследований оценивали использование для купирования головной боли внутримышечное введение кеторолака, а в двух других исследованиях – внутривенное. Внутривенная доза вводимого кеторолака составила 30 мг, а при внутримышечном введении – 60 мг (только в одном исследовании дозировка составила 30 мг) [18, 20]. Семь из восьми исследований первичной конечной точкой оценивали уровень боли, другие исследования оценивали дизабилитирующие характеристики мигрени до и после лечения в качестве основного критерия эффективности [19]. Период наблюдения за пациентами при использовании обезболивания отличались в разных исследованиях, но во всех были не менее 60 минут. Были выделены три подгруппы для анализа: кеторолак в сравнении с меперидином; кеторолак в сравнении с суматриптаном и кеторолак в сравнении с фенотиазином.

При исследовании эффективности внутривенного введения кеторолака в сравнению с интраназальным введением суматриптана было выявлено, что кеторолак был значительно более эффективным в устранении боли. В двух сравнительных исследованиях (n=114) парентерального кеторолака и фенотиазинов (аминазин и прохлорперазин) [25, 26] в целом не удалось найти статистически значимых различий эффективности обезболивания при мигрени между двумя лекарствами. Dr. Brian H. Rowe и его коллеги из Альбертского университета в Эдмонтоне, Альберта, Канада, признают, что кеторолак приносит «такое же облегчение боли и имеет меньшую вероятность привыкания, чем меперидин, и является более эффективным, чем суматриптан; однако он может быть не так эффективен для устранения сопутствующих симптомов, как препараты метоклопрамид или фенотиазин». Авторами обзора признается, что хотя кеторолак является препаратом, обычно использующимся для лечения разных видов острой головной боли, включая мигрень, имеющиеся данные о его роли в терапии острой мигрени несколько ограничены. Метаанализ демонстрирует, что парентеральное введение кеторолака является эффективным в снижении сильной боли при мигрени, однако из-за неоднородности подходов разных исследований в лечении и оценке его эффективности, трудно однозначно утверждать, что кеторолак дает существенные дополнительные преимущества по сравнению с другими стандартными методами лечения мигрени. Но важно иметь ввиду, что некоторые руководства делают приоритетным использование кеторолака: так, например, Национальная ассоциация по мигрени в США (MAGNUM) включает в свои рекомендации кеторолак для использования при мигрени. Кроме того, у большой части больных комбинация НПВП и триптана более эффективна, чем отдельное применение НПВП или триптана при лечении приступа мигрени, так как они действуют каждый на разные из двух основных звеньев патогенеза болезни.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Lipton R.B., Stewart W.F. Migraine headaches: Epidemiology and comorbidity // Clin Neurosci. 1998;5:2-9. 2. Osterhaus J.T., Gutterman D.L., Plachetka J.R. Healthcare resource and lost labour costs of migraine headache in the U.S. // Pharmacoeconomics. 1992;2: 67-76. 3. Von Korff M., Stewart W.F., Simon D.J., Lipton R.B. Migraine and reduced work performance: A population-based diary study // Neurology. 1998;50:17411745. Headache 9. 4. Vinson D.R. Treatment patterns of isolated benign headache in US emergency departments // Ann Emerg Med. 2002;39:215-222. 5. Silberstein S.D. Practice parameter: Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidencebased review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2000;55:754-762. 6. Ducharme J. Canadian Association of Emergency Physicians Guidelines for the acute management of migraine headache // J Emerg Med. 1999;17:137-144. 7. Snow V., Weiss K., Wall E.M., Mottur-Pilson C. Pharmacologic management of acute attacks of migraine and prevention of migraine headache // Ann Intern Med. 2002;137:840-849. 8. Schuurmans A., van Weel C. Pharmacologic treatment of migraine: Comparison of guidelines // Can Fam Physician. 2005;51:838-843. 9. Vinson D.R., Hurtado T.R., Vandenberg J.T., Banwart L. Variations among emergency departments in the treatment of benign headache // Ann Emerg Med. 2003;41:90-97. 10. Hamel E. Current concepts of migraine pathophysiology // Can J Clin Pharmacol. 1999;6(Suppl. A):9A-14A. 11. Ba’albaki H., Rapoport A. Mast cells activate the renin angiotensin system and contribute to migraine: A hypothesis // Headache. 2008;48:1499-1505. 12. Williamson D.J., Hargreaves R.J. Neurogenic inflammation in the context of migraine // Microsc Res Tech. 2001;53:167-178. 13. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Classification and

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

121

НЕВРОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ

diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Headache Classification Committee of the International Headache Society // Cephalalgia. 1988;8(Suppl. 7):1-96. 14. Pryse-Phillips WEM, Dodick D.W., Edmeads J.G. et al. Guidelines for the diagnosis and management of migraine in clinical practice // Can Med Assoc J. 1997;156:1273-1287. 15. Higgins J.P.T., Altman D.G., Sterne J.A.C. Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green S, eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.Version 5.1.0 (updated March 2011): The Cochrane Collaboration, 2011. Available at: http://www. cochrane-handbook.org (accessed June 15, 2011). 16. Jadad A.R., Moore R.A., Carroll D. et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? // Control Clin Trials. 1996;17:112. 17. Schulz K.F. Assessing allocation concealment and blinding in randomised controlled trials: Why bother? // Evid Based Nurs. 2001;4:4-6. 18. Klapper J.A., Stanton J.S. Ketorolac versus DHE and metoclopramide in the treatment of migraine headaches // Headache. 1991;31:523-524. 19. Larkin G.L., Prescott J.E. A randomized, doubleblind, comparative study of the efficacy of ketorolac tromethamine versus meperidine in the treatment of severe migraine // Ann Emerg Med. 1992;21:919924. 20. Samano E., Dryden D., Colman I. et al. Acute Migraine Treatment in Emer-

gency Settings. Evidence Report/Technology Assessment No. XX (Evidencebased Practice Center Under Contract No. 2902007-10021.) AHRQ Publication No. XX. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; in press. 21. Davis C.P., Torre P.R., Williams C. et al. Ketorolac versus meperidine-pluspromethazine treatment of migraine headache: Evaluations by patients // Am J Emerg Med. 1995;13:146-150. 22. Duarte C., Dunaway F., Turner L., Aldag J., Frederick R. Ketorolac versus meperidine and hydroxyzine in the treatment of acute migraine headache: A randomized, prospective, double-blind trial // Ann Emerg Med. 1992;21:1116-1121. 23. Harden R.N., Gracely R.H., Carter T., Warner G. The placebo effect in acute headache management: Ketorolac, meperidine, and saline in the emergency department // Headache. 1996;36:352-356. 24. Meredith J.T., Wait S., Brewer K.L. A prospective double-blind study of nasal sumatriptan versus IV ketorolac in migraine // Am J Emerg Med. 2003;21:173-175. 25. Seim M.B., March J.A., Dunn K.A. Intravenous ketorolac vs intravenous prochlorperazine for the treatment of migraine headaches // Acad Emerg Med. 1998;5:573-576. 26. Shrestha M., Singh R., Moreden J., Hayes J.E. Ketorolac vs chlorpromazine in the treatment of acute migraine without aura. A prospective, randomized, double-blind trial // Arch Intern Med. 1996;156:1725-1728. 27. Friedman D., Feldon S., Holloway R., Fisher S. Utilization, diagnosis, treatment and cost of migraine 10 treatment in

the emergency department // Headache. 2009;49:1163-1173. 28. Langemark M., Olesen J. Drug abuse in migraine patients // Pain. 1984;19:81-86. 29. Salomone J.A. 3rd, Thomas R.W., Althoff J.R., Watson WA. An evaluation of the role of the ED in the management of migraine headaches // Am J Emerg Med. 1994;12:134-137. 30. Tennant F.S. Jr., Rawson R.A. Outpatient treatment of prescription opioid dependence: Comparison of two methods // Arch Intern Med. 1982;142:1845-1847. 31. Colman I., Rothney A., Wright S., Zilkalns B., Rowe B.H. Use of narcotic analgesics in the emergency department treatment of migraine headache // Neurology. 2004;62:1695-1700. 32. Friedman B.W., Kapoor A., Friedman M.S., Hochberg M.L., Rowe B.H. The relative efficacy of meperidine for the treatment of acute migraine: A meta-analysis of randomized controlled trials // Ann Emerg Med. 2008;52:705-713. 33. Johnston M.M., Rapoport A.M. Triptans for the management of migraine // Drugs. 2010;70:1505-1518. 34. Glazier H.S. Potentiation of pain relief with hydroxyzine: A therapeutic myth? // DICP. 1990;24:484-488. 35. Richter P.A., Burk M.P. The potentiation of narcotic analgesics with phenothiazines // J Foot Surg. 1992;31:378-380. 36. Tfelt-Hansen P., Block G., Dahlof C. et al. Guidelines for controlled trials of drugs in migraine: Second edition // Cephalalgia. 2000;20:765-786. 37. Headache 2013 Article first published online: 8 JAN 2013. DOI: 10.1111/ head. 12009.

Неврология. Психиатрия / 2013 / Номер 2 (3)

122

Диетрин натуральный УМНЫЙ СПОСОБ СБРОСИТЬ ВЕС!

Снижает аппетит главную причину неудавшихся диет, поможет отвыкнуть от переедания Стимулирует расход энергии Способствует сохранению жизненного тонуса, что крайне необходимо при применении диет Обогащает витаминами Тел.: (499)245-63-43

www.muscovy.ru

Спрашивайте в аптеках города Не является лекарством.

Свидетельство о государственной регистрации № RU.77.99.11.003.E021987.05.11 от 25.05.2011

, синоскопических

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ФУН ВО ОЗМОЖНОСТИ ПРИБОРОВ ОЗ l Ультразвуковая и транскраниальная раниальная допплерография l Эхоэнцефалография и эхопульсография l Эхосинускопия l Отображение до 12 окон l Автоматический расчет дистанций, скоростей и индексов l Возможность сохранения результатов, просмотра и повторного расчета показателей на любом компьютере с ОС Windows Преимущества приборов: l Простой и удобный интерфейс l Специальные технологии обработки сигнала, улучшающие качество визуализации l Удобная база данных пациентов, хранящая результаты всех исследований l Высокая портативность, ударопрочность, надежность l Возможно применение в рамках телемедицины l Безопасность для пациента и врача

ОАО «Институт электронных управляющих машин им. И.С. Брука» www.ineum.ru

Официальный дистрибьютор / ЗАО "Мединторг" / +7 (495) 921-25-15 / www.medintorg.ru / medintorg@yandex.ru

С появлением радиотелеметрического элекгроэнцефалографа EXPERT-16 Compact безнадежно устаревают любые ЭЭГ приборы, созданные на основе старых технических решений Впервые в электроэнцефалографии радиотелеметрический прибор весом 90 г размещен непосредственно на ЭЭГ шапочке. Полное отсутствие шлейфа и проводов обеспечивает недостижимые ранее качество, комфорт пациента и врача в ходе проведения любых видов ЭЭГ исследований.

ВСЕ ФОРМЫ БОЛИ

ИДЕАЛЬНАЯ КОМБИНАЦИЯ ИБУПРОФЕНА И L-AРГИНИНА

Ибупрофен ЭФФЕКТИВНЫЙ АНАЛЬГЕТИК

«УСКОРЯЕТ ВСАСЫВАНИЕ»

L - аргинин

L-аргинин

Ибупрофен

СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА ЖКТ

УСКОРЯЕТ ПРОНИКНОВЕНИЕ ЧЕРЕЗ СТЕНКУ ЖКТ

БЕЗОПАСНЫЙ АНАЛЬГЕТИК

ДИКЛОФЕНАК

Сравнение частоты побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме НПВС

2 4

НАПРОКСЕН

ПИРОКСИКАМ

УНИКАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Фаспик в 4 раза быстрее, чем обычный Ибупрофен

13 9

КЕТОПРОФЕН

АЗАПРОПАЗОН

Ибупрофен наиболее безопасный НПВС у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе

ИНДОМЕТАЦИН

шкала боли

Ибупрофен

ЭФФЕКТИВНЫЙ КАК ИНЪЕКЦИЯ

23 31

СОСТАВ: Ибупрофен, L-аргинин

L-аргинин – природная ба б зо зоввая аминоккис ислота,, п едшественник оксид пр идаа аз азот отаа (эндогенныйй ва вазоди дила л та тато т р) то р L-аргинин ускоряет всасываниие иб ибупро рофена н, те самы тем мым мы ым ооббес еспе печивает бысстррое наступление эфф ффек ектта. О лаада Об даеет гаастроппро роте тект ктиввны ктив ым действием, усиливает реепара паара рати т вныее ппрроцесс ссы, сы, уме мень нььша шает побочные эффектты иб ибуп буп упро рофена ро феена. ООО «Замбон Фарма»: 121002 Москва, Глазовский пер., д. 7, офис 17 Тел.: +7 (495) 933-38-30, 933-38-32 Факс: +7 (495) 933-38-31 e-mail: zambon@zambon.ru www.zambon.ru

РРег Ре е . уд.: д.:: № ЛС д. ЛС--001 0180 8803 003 оотт 21 2 .00066.20 .2 11 и № ЛС-001585 15 от 06. 66..08 08.2201 010

РИСК РАЗВИТИЯ ЯЗВЕ ЗВЕННОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ