Neurociências

33 mm

NEUROCIÊNCIAS Este é um livro de texto abrangente destinado principalmente a estudantes das áreas da saúde, sobretudo medicina e ciências biomédicas, no estudo das neurociências, neuroanatomia, neurofisiologia e neurobiologia.

Dada a forma como foi concebido, é também uma referência para os profissionais e estudantes das áreas da psicologia, biologia celular, bioquímica, biologia molecular, genética, ciências farmacêuticas e outras áreas da ciência relacionadas com as neurociências.

Ana Cristina Rego

Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Carlos B. Duarte

Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.

Esta obra foi escrita por destacados professores, investigadores e profissionais especializados nos tópicos que redigiram, sendo coordenada por três conceituados investigadores da Universidade de Coimbra. Os capítulos são profusamente ilustrados com figuras originais que descrevem os conceitos teóricos abordados pelos autores e que foram elaboradas por profissionais que se dedicam ao estudo e investigação na área, o que as tornam únicas.

Catarina R. Oliveira

Acreditamos que esta obra, atual e rigorosa, será um marco na história das neurociências em língua portuguesa.

ISBN 978-972-757-693-7

9 789727 576937

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Glossário disponível em www.lidel.pt, até o livro se esgotar ou ser publicada uma nova edição atualizada ou com alterações

Ana Cristina Rego Carlos B. Duarte Catarina R. Oliveira

Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; Unidade para a Inovação e Desenvolvimento (UID), Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC).

Os conteúdos estão organizados em duas partes: uma dedicada ao desenvolvimento, à estrutura e à função do sistema nervoso, e outra mais orientada para a clínica.

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16,7cm x 24cm

8 cm

Índice da obra

NEUROCIÊNCIAS

Outros livros LIDEL

16,7cm x 24cm

Capítulos

8 cm

NEURO Ê CIENCIAS Coordenação:

Ana Cristina Rego Carlos B. Duarte Catarina R. Oliveira

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Parte I Anatomia do sistema nervoso Células do sistema nervoso Transporte axonal Mielina e patologias associadas Sinapse Glutamato Ácido gama-aminobutírico Acetilcolina Catecolaminas Serotonina Sistema purinérgico Neuropéptidos Fatores neurotróficos Fases iniciais do desenvolvimento do sistema nervoso Sinaptogénese Plasticidade sináptica Sistemas de memória Sistema visual Sistemas auditivo e vestibular Sistemas olfativo e do paladar Movimento voluntário no ser humano Parte II Resposta neuronal ao stress Mecanismos de perceção da dor Esquizofrenia Transtorno do espectro do autismo Epilepsia Morte celular do sistema nervoso Acidente vascular cerebral e isquémia neuronal Envelhecimento cerebral e doença de Alzheimer Doenças de priões ou encefalopatias espongiformes transmissíveis Doença de Parkinson e outras síndromes parkinsonianas Esclerose lateral amiotrófica Doenças de expansão de poliglutaminas Polineuropatia amiloidótica familiar Neurogénese e terapia celular do cérebro Terapia génica de doenças neurodegenerativas

Índice Autores............................................................................................................................................... V Prefácio............................................................................................................................................. XI Siglas e abreviaturas...................................................................................................................... XII PARTE I 1 Anatomia do sistema nervoso................................................................................................. 1 Miguel Castelo-Branco

2 Células do sistema nervoso.................................................................................................... 17 Fernanda Marques, Joana Almeida Palha, João Carlos Sousa

3 Transporte axonal.................................................................................................................... 37 Diogo Comprido, Miranda Mele, Graciano Leal, Joana S. Ferreira, Carlos B. Duarte

4 Mielina e patologias associadas............................................................................................. 57 Joana Paes de Faria, Filipa Neto, Nuno G. Dias, João Bettencourt Relvas

5 Sinapse...................................................................................................................................... 71 Luís F. Martins, Emília P. Duarte, Ramiro D. Almeida

6 Glutamato................................................................................................................................. 85 Sandra D. Santos, Ana Luísa Carvalho

7 Ácido gama-aminobutírico.................................................................................................. 103 Paula Agostinho, Inês Pombinho de Araújo

8 Acetilcolina............................................................................................................................ 125 João Miguel Cordeiro, Paulo Correia-de-Sá

9 Catecolaminas........................................................................................................................ 149 Joana Rosmaninho Salgado, Cláudia Cavadas

10 Serotonina.............................................................................................................................. 167 João Paulo Capela, Félix Dias Carvalho

11 Sistema purinérgico.............................................................................................................. 193 Ana M. Sebastião, Rodrigo A. Cunha

12 Neuropéptidos....................................................................................................................... 213 Sara Xapelli, Ana Paula Silva

13 Fatores neurotróficos............................................................................................................ 231 Ildete L. Ferreira, Emília P. Duarte, Diogo Comprido, Graça Baltazar, Ana Cristina Rego, Carlos B. Duarte

14 Fases iniciais do desenvolvimento do sistema nervoso.................................................... 253 © LIDEL – EDIÇÕES TÉCNICAS

Domingos Henrique, Catarina Ramos

15 Sinaptogénese........................................................................................................................ 269 Maria Joana Pinto, Luís F. Martins, Luís Leitão, Ramiro D. Almeida

16 Plasticidade sináptica............................................................................................................ 289 Sandra D. Santos, Joana S. Ferreira, Ana Luísa Carvalho

17 Sistemas de memória............................................................................................................ 307 António Mateus-Pinheiro, Luísa Pinto, Nuno Sousa

Neurociências

IV

18 Sistema visual......................................................................................................................... 325 Ana Raquel Santiago, Miguel Castelo-Branco, Francisco Ambrósio

19 Sistemas auditivo e vestibular.............................................................................................. 349 Inês Pombinho de Araújo, Caetana Monteiro de Carvalho

20 Sistemas olfativo e do paladar.............................................................................................. 369 Paulo F. Santos

21 Movimento voluntário no ser humano.............................................................................. 381 Carlota Vicente Cunha, João Massano

PARTE II 22 Resposta neuronal ao stress................................................................................................. 401 Pedro Morgado, João J. Cerqueira, Nuno Sousa

23 Mecanismos de perceção da dor......................................................................................... 413 Isaura Tavares, Deolinda Lima, Armando Almeida

24 Esquizofrenia......................................................................................................................... 437 Gladys Caldeira, Ana Luísa Carvalho, João Peça

25 Transtorno do espectro do autismo.................................................................................... 461 Joana Fernandes, Lara Franco, João Peça

26 Epilepsia.................................................................................................................................. 483 Raquel Ferreira, Liliana Bernardino, Sara Xapelli

27 Morte celular do sistema nervoso....................................................................................... 497 Ana Filipa Nunes, Rita M. Ramalho, Cecília M. P. Rodrigues

28 Acidente vascular cerebral e isquémia neuronal............................................................... 513 Armanda E. Santos, Carlos B. Duarte, Ana Cristina Rego

29 Envelhecimento cerebral e doença de Alzheimer............................................................. 541 Cláudia M. F. Pereira, Catarina R. Oliveira

30 Doenças de priões ou encefalopatias espongiformes transmissíveis.............................. 561 Paula Agostinho, João Pedro Lopes

31 Doença de Parkinson e outras síndromes parkinsonianas.............................................. 575 Tiago Fleming Outeiro, Diana F. Lázaro, Joaquim J. Ferreira

32 Esclerose lateral amiotrófica................................................................................................ 591 Júlia Costa, Mamede de Carvalho

33 Doenças de expansão de poliglutaminas........................................................................... 605 Ana Cristina Rego, Andreia Teixeira-Castro, Patrícia Maciel

34 Polineuropatia amiloidótica familiar.................................................................................. 629 Maria João Saraiva

35 Neurogénese e terapia celular do cérebro.......................................................................... 641 Sofia Grade, Alexandra Isabel Rosa, Ana C. Silva, Liliana Bernardino, João O. Malva, Ana Cristina Rego

36 Terapia génica de doenças neurodegenerativas................................................................ 663 Índice remissivo ............................................................................................................................ 683

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Liliana S. Mendonça, Luís Pereira de Almeida

Autores

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COORDENADORES/AUTORES Ana Cristina Rego Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Carlos B. Duarte Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.

Catarina R. Oliveira Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; Unidade para a Inovação e Desenvolvimento (UID), Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC).

AUTORES Alexandra Isabel Rosa Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa) da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.

Ana C. Silva Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra.

Ana Filipa Nunes Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa) da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.

Ana Luísa Carvalho Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.

Ana M. Sebastião Unidade de Neurociências do Instituto de Medicina Molecular da Universidade de Lisboa; Instituto de Farmacologia e Neurociências da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

Ana Paula Silva Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; Instituto de Farmacologia e Terapêutica Experimental da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Ana Raquel Santiago Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Andreia Teixeira-Castro Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

António Mateus-Pinheiro Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Neurociências

Armanda E. Santos Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.

Armando Almeida Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Caetana Monteiro de Carvalho Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra.

Carlota Vicente Cunha Serviço de Neurologia do Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto.

Catarina Ramos Champalimaud Research, Champalimaud Centre for the Unknown – Lisboa.

Cecília M. P. Rodrigues Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa); Departamento de Bioquímica e Biologia Humana da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.

Cláudia Cavadas Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.

Cláudia M. F. Pereira Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Deolinda Lima Instituto de Biologia Celular e Molecular (IBMC) e Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto; Departamento de Biomedicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Diana F. Lázaro Department of Neurodegeneration and Restorative Research, University Medical Center Goettingen, Germany.

Diogo Comprido Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra.

Domingos Henrique Instituto de Histologia e Biologia do Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

Emília P. Duarte Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.

Félix Dias Carvalho Unidade de Ciências Biomoleculares Aplicadas (UCIBIO); Rede de Química e Tecnologia (REQUIMTE); Departamento de Ciências Biológicas da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto.

Fernanda Marques Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Filipa Neto Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) e Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto.

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VI

Autores

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VII

Francisco Ambrósio Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Gladys Caldeira Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III-Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Graça Baltazar Centro de Investigação em Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior (CICS-UBI), Covilhã.

Graciano Leal Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Ildete L. Ferreira Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Inês Pombinho de Araújo Centro de Investigação Biomédica (CBMR) da Universidade do Algarve; Departamento de Ciências Biomédicas e Medicina da Universidade do Algarve.

Isaura Tavares Instituto de Biologia Celular e Molecular (IBMC) e Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto; Departamento de Biomedicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Joana Almeida Palha Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Joana Fernandes Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Joana Paes de Faria Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) e Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto.

Joana Rosmaninho Salgado Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra.

Joana S. Ferreira Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra.

João Bettencourt Relvas Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) e Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto.

João Carlos Sousa Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

João J. Cerqueira Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

João Massano Serviço de Neurologia do Hospital Pedro Hispano, Unidade Local de Saúde de Matosinhos; Departamento de Neurociências Clínicas e Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Centro de Neurociências do Hospital CUF Porto.

Neurociências

João Miguel Cordeiro Unidade Multidisciplinar de Investigação Biomédica (UMIB) – Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar (ICBAS) da Universidade do Porto.

João O. Malva Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

João Paulo Capela Unidade de Investigação UFP em Energia, Ambiente e Saúde (FP-ENAS), Centro de Estudos em Biomedicina (CEBIMED) – Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa; Unidade de Ciências Biomoleculares Aplicadas (UCIBIO); Rede de Química e Tecnologia (REQUIMTE); Departamento de Ciências Biológicas da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto.

João Peça Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

João Pedro Lopes Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Joaquim J. Ferreira Laboratório de Farmacologia Clínica e Terapêutica, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

Júlia Costa Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier da Universidade Nova de Lisboa.

Lara Franco Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Liliana Bernardino Centro de Investigação em Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior (CICS-UBI), Covilhã.

Liliana S. Mendonça Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Luís F. Martins Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Luís Leitão Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra.

Luís Pereira de Almeida Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.

Luísa Pinto Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Mamede de Carvalho Departamento de Neurociências do Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE; Instituto de Medicina Molecular da Universidade de Lisboa; Instituto de Fisiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

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VIII

Autores

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IX

Maria Joana Pinto Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Maria João Saraiva Unidade de Neurobiologia Molecular, Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) e Instituto de Inovação e Investigação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto.

Miguel Castelo-Branco Instituto de Ciências Nucleares Aplicadas à Saúde (CiBIT, ICNAS) e Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Miranda Mele Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III – Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Nuno G. Dias Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC) e Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto.

Nuno Sousa Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Patrícia Maciel Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Paula Agostinho Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Paulo Correia-de-Sá Unidade Multidisciplinar de Investigação Biomédica (UMIB) – Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar (ICBAS) da Universidade do Porto.

Paulo F. Santos Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI) da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; Departamento de Ciências da Vida, Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.

Pedro Morgado Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) – Escola de Medicina da Universidade do Minho.

Raquel Ferreira Centro de Investigação em Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior (CICS-UBI), Covilhã.

Ramiro D. Almeida Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; III-Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra.

Rita M. Ramalho Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa) da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.

Rodrigo A. Cunha Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Neurociências

X

Sandra D. Santos Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC).

Sara Xapelli Unidade de Neurociências do Instituto de Medicina Molecular da Universidade de Lisboa; Instituto de Farmacologia e Neurociências da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

Sofia Grade Helmholtz Zentrum München (HZ), Munich, Germany; Ludwig-Maximilians – University of Munich, Germany.

Tiago Fleming Outeiro Department of Neurodegeneration and Restorative Research, University Medical Center Goettingen, Germany.

CRÉDITOS DAS IMAGENS ILUSTRAÇÃO DA CAPA Título: “As diferentes cores do cérebro e da medula espinhal” Autores: Luana Naia e Ana Cristina Rego – Centro de Neurociências e Biologia Celular e Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra Legenda: A figura ilustra as principais áreas e lobos do sistema nervoso central, representadas por diferentes tipos de células (imagens obtidas através de microscopia de fluorescência), de modo a refletir a respetiva especialização funcional. A região frontal é representada por neurónios GABAérgicos do estriado, enquanto a região temporal é definida pelas suas mitocôndrias axonais. No lobo occipital e medula espinhal, estão representadas células do tipo estriatal, cujos núcleos (a azul) ilustram o lobo parietal. O cerebelo é simbolizado por células linfoblastoides.

ILUSTRAÇÃO DAS ENTRADAS DE CAPÍTULO DA PARTE I Autores: Maria Joana Pinto e Ramiro Almeida – Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra Legenda: Marcação de terminais pré-sinápticos (sinapsina, a verde) ao longo de neurites (tubulina, a vermelho) em neurónios de hipocampo de rato em cultura. Os núcleos dos neurónios estão marcados a azul (DAPI).

Legenda: Cultura de neurónios de hipocampo de rato em câmaras microfluídicas. Os neurónios desenvolvem várias dendrites (MAP2, a vermelho) e um axónio. A figura mostra apenas a região proximal dos axónios (tubulina β-III, a verde). Os núcleos das células estão corados com DAPI (azul).

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ILUSTRAÇÃO DAS ENTRADAS DE CAPÍTULO DA PARTE II Autores: Maria Joana Pinto e Ramiro Almeida – Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra

Prefácio Este livro tem como principal objetivo reunir a informação mais relevante sobre diferentes temas da área de Neurociências, agregando, a nível nacional, os contributos de um grande número de investigadores e docentes de diversos centros de investigação e universidades que se especializaram em diferentes domínios do conhecimento das Neurociências. No conjunto, esta obra é um reflexo da vitalidade da investigação nesta área em Portugal, que se repercute num nível de produção científica que se destaca das demais áreas do conhecimento por apresentar impactos acima da média mundial.

Na primeira parte deste compêndio, os vários capítulos foram organizados de forma a descreverem o modo como o sistema nervoso central e periférico se organizam e funcionam, os processos de neurotransmissão e a ação de neurotransmissores e neuromoduladores, assim como a análise dos processos de desenvolvimento neuronal e formação de sinapses, as bases celulares e moleculares que determinam a formação da memória, a regulação dos principais sentidos e o controlo do movimento. Numa segunda parte, compilou-se informação sobre os processos disfuncionais e patológicos associados ao stress, dor e doenças (neuro)psiquiátricas e epilepsia, assim como os mecanismos de morte celular e a sua relevância em diversas doenças neurológicas, de entre as quais se incluem o acidente vascular cerebral e as doenças neurodegenerativas, finalizando com a regulação da neurogénese cerebral e a potencial aplicação da terapia génica em doenças do foro neurológico. Estes são os fundamentos que poderão alicerçar uma unidade curricular básica (subdividida em pelo menos dois componentes) na área de Neurociências, estando conscientes de que esta obra não é exaustiva e que muitos outros temas, também relevantes, poderiam ter sido abordados.

Este livro tem como público-alvo estudantes do 1.º ao 3.º ciclo nas áreas de Medicina e Medicina Veterinária, Biologia, Bioquímica, Ciências Farmacêuticas, Engenharia Biomédica, Ciências Biomédicas, Psicologia, Enfermagem e afins, permitindo colmatar a necessidade de textos em português nesta área do conhecimento, e possibilitando a atualização científica de profissionais na área da Saúde.

De salientar que a elaboração de parte das ilustrações não teria sido possível sem a contribuição dos seus patrocinadores, nomeadamente BIAL, Janssen Neuroscience e o Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra. Agradecemos também a colaboração dos autores das imagens da capa (Luana Naia, da Universidade de Coimbra) e entradas dos capítulos (Maria Joana Pinto e Ramiro Almeida, da Universidade de Coimbra).

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Os coordenadores da obra, Ana Cristina Rego, Carlos B. Duarte e Catarina R. Oliveira

1

Miguel Castelo-Branco

Anatomia do sistema nervoso – Os novos paradigmas de estudo da anatomia funcional do sistema nervoso: arquitetura básica e o exemplo do sistema visual

SUMÁRIO A compreensão plena da organização do sistema nervoso, nas suas vertentes de sentir, integrar e gerar respostas motoras, pressupõe a integração dos conceitos expostos neste capítulo com o conhecimento da estrutura básica dos neurónios e fibras nervosas, abordada no Capítulo 2 – “As células do sistema nervoso”. Este capítulo começa por descrever a organização macroscópica básica do sistema nervoso em termos da função que lhe é subjacente. O conhecimento da anatomia é de facto indissociável de uma correlação com a fisiologia, e seguimos essa filosofia na apresentação dos factos anatómicos, pelo que este texto deve ser lido sempre numa perspetiva anatomofisiológica, que é a abordagem que consideramos mais adequada.

Na parte final deste capítulo discutimos a importância dos novos paradigmas de estudo de organização funcional do sistema nervoso, numa perspetiva microanatómica que acentua o paradigma de estudo neuroanatómico baseado na análise de correlações estrutura-função. A bibliografia recomendada situa-se nestas vertentes – desde referências básicas sobre a organização macroscópica1,2 e funcional3,4,5, até referências muito recentes sobre o estado da arte da compreensão da anatomofisiologia dos circuitos cerebrais6. É dada ênfase aos princípios de organização estrutural e funcional, nomeadamente o princípio da modularidade dos circuitos cerebrais e do processamento distribuído e em paralelo (usando vias alternativas) da informação no sistema nervoso.

Anatomia do sistema nervoso

3

Sistema nervoso

A

B CN I

Estrutural

Funcional

Central

Autónomo

Periférico

Somático

Figura 1.1 A: Dicotomias estruturais (SNC versus SNP) e funcionais (sistema nervoso somático versus autónomo) do sistema nervoso. B: Ilustração do SNC e do SNP com relevo para os 12 pares de nervos cranianos (I a XII) e os 31 nervos espinhais.

CN VII CN VIII CN XI CN XII

C1 2 3 4 5 6 7 8 T1 2

CN II CN III CN IV CN V CN VI CN IX CN X

3 4 5 6 7 8

a homeostasia e as funções internas do corpo (ritmo cardíaco, pressão arterial, digestão, etc.).

O componente simpático do sistema nervoso autónomo prepara a resposta de “luta ou foge” (“fight or flight”), enquanto o ramo parassimpático prepara o corpo para o repouso quer em situação de relaxamento quer durante a digestão. Estes sistemas interatuam de forma coordenada.

1. ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

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1.1. Principais divisões do sistema nervoso central Os hemisférios cerebrais constituem a maior parte do cérebro e são constituídos pelo córtex cerebral, núcleos como os gânglios da base, feixes de fibras nervosas e ventrículos (contendo líquido cefalorraquidiano). Existem duas divisões principais do cérebro anterior: diencéfalo e telencéfalo. O telencéfalo contém a parte mais substancial do cérebro, o córtex cerebral.

9 10 11 12 L1 2 3 4

Nervos espinhais: • 8 cervicais • 12 torácicos • 5 lombares • 5 sagrados • 1 coccígeo

5 S1 2 3 4 5

O córtex cerebral é composto pelos lobos frontal (porção mais anterior), parietal (póstero-lateral), occipital (porção mais posterior) e temporal (ínfero-lateral) que albergam conjuntos de áreas cuja função é discutida em seguida.

Neurociências

28

Membrana aracnoide Espaço subaracnoide

1

2

Composição celular das barreiras do cérebro 3

LCR Membrana aracnoide

Plexo coroide

Figura 2.4 Localização e constituição da barreira hematoencefálica e da barreira sangue-LCR. Ao nível das meninges é a membrana aracnoide que separa os capilares sanguíneos fenestrados da dura-máter do parênquima cerebral (1). Nesta região, as células endoteliais dos vasos sanguíneos possuem entre si junções apertadas que asseguram a função de barreira (2). Ao nível dos plexos coroides os capilares são igualmente fenestrados (3), sendo neste caso as células epiteliais dos plexos coroides que constituem a barreira que separa o sangue do LCR. Nos órgãos circunventriculares (não evidenciados na figura) existem neurónios especializados capazes de monitorizar diretamente os conteúdos da corrente sanguínea e em resposta secretar substâncias para o sangue. O endotélio nestas regiões do cérebro é fenestrado, permitindo comunicação pontual nestas zonas. No entanto, estes locais estão separados do resto de cérebro devido à existência de células ependimais modificadas – os tanícitos.

2.1. A barreira hematoencefálica separa o sangue do parênquima cerebral A barreira hematoencefálica está presente na grande maioria dos capilares que irrigam o parênquima cerebral e é formada pelas células endoteliais dos capilares sanguíneos.

O endotélio dos capilares cerebrais difere do endotélio da maioria dos outros capilares

Célula endotelial

Células epiteliais do plexo coroide

2

3

Junção apertada 1, 3 2

Barreira sangue-LCR Barreira hematoencefálica

devido à existência de junções apertadas entre as células endoteliais, ausência de fenestrações e escassa atividade de pinocitose13. As junções apertadas são formadas por diferentes proteínas transmembranares (ocludinas, claudinas e outras) que se localizam entre as células e que se encontram ligadas a proteínas do citoesqueleto através de proteínas intermédias (Figura 2.5). Estas proteínas de junção impedem o

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Sentido da circulação do LCR

1

Transporte axonal

41 A

Sobreposição 10 μm Faloidina-FITC

VGLUT

MAP2

B

Sobreposição 10 μm VGAT

GABAAR γ2

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MAP2

Figura 3.3 Distribuição das sinapses e do citoesqueleto ao longo das dendrites de neurónios do hipocampo em cultura. A: Distribuição das sinapses glutamatérgicas e do citoesqueleto de actina. Os neurónios do hipocampo foram mantidos em cultura durante duas semanas e depois de fixados com paraformaldeído foram incubados com anticorpos contra a proteína dendrítica MAP2 (azul) e contra o transportador vesicular do glutamato do tipo 1 (VGLUT; vermelho). A distribuição dos microfilamentos foi visualizada com faloidina (conjugada com um fluoróforo verde – FITC), que se liga a F-actina. A preparação foi visualizada num microscópio de fluorescência. As imagens à direita correspondem a uma ampliação da área limitada pelo retângulo na figura da esquerda. As setas amarelas indicam regiões contendo transportadores vesiculares do glutamato numa posição adjacente a espículas dendríticas, correspondendo a sinapses excitatórias possivelmente funcionais. As setas brancas apontam para protusões filamentosas das dendrites. Escala = 10 μm. B: Distribuição das sinapses GABAérgicas em neurónios do hipocampo de rato em cultura. As células foram mantidas em cultura durante duas semanas e depois de fixadas com paraformaldeído foram incubadas com anticorpos contra a proteína dendrítica MAP2 (azul), contra o transportador vesicular do ácido gama-aminobutírico (GABA) (VGAT; verde) e contra as subunidades gama 2 dos recetores do GABA do tipo A (GABAAR γ2; vermelho). A preparação foi visualizada num microscópio de fluorescência. As imagens à direita correspondem a uma ampliação da área limitada pelo retângulo na figura da esquerda. Escala = 10 μm. 

Neurociências

68

Os axónios são relativamente poupados, pelo menos no início. Contudo, mesmo nas lesões inativas, ocorre perda axonal ao longo do tempo, que é hoje considerada a principal causa de lesão clínica irreversível. A causa da neurodegeneração na esclerose múltipla não é bem conhecida; pensa-se que seja secundária à desmielinização, mas também pode ser causada pela inflamação ou por lesão direta dos axónios durante o ataque imunológico.

Há estudos que sugerem haver uma capacidade inata robusta e eficaz de remielinização no SNC, mas que, por motivos pouco compreendidos, falha ou é incompleta na esclerose múltipla; com efeito, nesta doença a remielinização é extensa em apenas cerca de 20% dos doentes17. Como tal, desenvolver estratégias que promovam a remielinização parece ser um objetivo terapêutico promissor – não só por permitir restaurar a condução neuronal, mas também pelo papel neuroprotetor18.

12. MIELINA NA COGNIÇÃO, MEMÓRIA E DOENÇAS PSIQUIÁTRICAS Observações feitas nos últimos anos têm revelado a importância da mielinização para as funções cognitivas e de aprendizagem. Sabe-se, por exemplo, que a capacidade de aprendizagem de atividades motoras complexas em ratinhos envolve a produção de oligodendrócitos e nova mielina no cérebro adulto19.

Como referimos anteriormente, doenças causadas primariamente por alterações da mielina associam-se, por vezes, a défices cognitivos e alterações neuropsiquiátricas. Várias doenças psiquiátricas, entre outras a esquizofrenia, a depressão, a doença bipolar ou a perturbação obsessivo-compulsiva, foram mais recentemente associadas a defeitos na matéria branca.

Em várias doenças psiquiátricas há alteração da expressão de genes relacionados com a mielina e com os oligodendrócitos, e sabe-se atualmente que polimorfismos em genes da mielina são fatores de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia, depressão e perturbação

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de indivíduos no mundo e cerca de 8000 em Portugal (números da Sociedade Portuguesa de Esclerose Múltipla à data desta publicação), e nas sociedades ocidentais é a primeira causa não traumática de incapacidade neurológica no adulto jovem.

As primeiras manifestações da doença surgem habitualmente entre os 20 e os 40 anos.

O seu curso é variável; 80 a 90% dos doentes inicialmente experimentam uma fase de agravamento neurológico por surtos, com recuperação espontânea parcial ou total, e estabilidade clínica durante a fase de remissão. No entanto, a maioria destes doentes evolui ao longo do tempo para uma fase de deterioração neurológica irreversível e progressiva (a chamada forma secundariamente progressiva da doença). Em 10 a 20% dos casos a doença é primariamente progressiva. Os sinais e sintomas dependem da localização e gravidade das lesões. A doença interfere com a capacidade de locomoção e equilíbrio, afeta a sensibilidade, a visão e outras funções. A fadiga está presente em quase todos os doentes. A memória, a atenção e a capacidade de resolver problemas são também afetadas.

Inicialmente considerado o protótipo de doença inflamatória crónica do SNC, a demonstração da lesão e perda axonal nas placas de esclerose múltipla levou ao reconhecimento da natureza também neurodegenerativa da doença.

A(s) causa(s) da esclerose múltipla não é/ são completamente conhecida(s), e a heterogeneidade dos achados histopatológicos obtidos através de biopsias e autópsias de doentes levantou a possibilidade de não ser transversal a todos os doentes. A teoria geralmente aceite é a de se tratar de uma doença autoimune na qual linfócitos T reativos contra a mielina desempenham um papel central. Ainda que várias linhas de evidência sejam a favor desta teoria, não há ainda uma prova direta da origem autoimune da doença. Outras hipóteses são a de ter uma origem imune mas não autoimune, relacionada com uma infeção viral crónica, ou ser causada primariamente pela lesão dos oligodendrócitos, sendo a resposta inflamatória um evento secundário.

Sinapse

79

de transporte mais importante é a bomba de protões, que gera o gradiente eletroquímico necessário para que ocorra a captação dos neurotransmissores para o interior das vesículas sinápticas (Figura 5.4). Outras proteínas de transporte importantes nestes organelos são os transportadores de neurotransmissores, que vão definir o tipo de terminal nervoso.

Por exemplo, num terminal nervoso glutamatérgico as vesículas sinápticas possuem transportadores vesiculares de glutamato (Figura 5.4). Por seu lado, as proteínas transportadoras são bastante heterogéneas e não possuem Rab3

características estruturais comuns. Nos terminais pré-sinápticos de sinapses glutamatérgicas, a concentração de glutamato no citosol (cerca de 10 mM) é inferior à concentração deste neurotransmissor no interior das vesículas sinápticas (60 a 250 mM)14. O isolamento vesicular dos neurotransmissores do citosol permite ainda a proteção destes compostos da degradação por enzimas e toxinas presentes no citosol. Além do mais, a acumulação dos neurotransmissores nas vesículas permite também uma maior regulação da sua libertação para o espaço extracelular.

CSP

GTP

Cinase II dependente de Ca2+ – calmodulina

Snapin

Bomba de protões

H+ H+ H+ H+

H+ H+ H+

H+ H+

H+

H+

H+ H+

Sinapsina VGLUT SV2

Sinaptobrevina Sinaptotagmina

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Sinaptofisina

Figura 5.4 Representação esquemática de uma vesícula sináptica. As vesículas sinápticas contêm no seu interior uma elevada concentração de neurotransmissores, que lhes confere várias vantagens funcionais.

Apesar de ser uma estrutura de dimensões reduzidas, possui diversas proteínas associadas à sua membrana e que estão envolvidas em vários processos, como o enchimento das vesículas com os neurotransmissores, o transporte das vesículas para as zonas ativas e o processo de exocitose. Podem ser ainda proteínas transmembranares (VGLUT, VGAT, sinaptotagmina, VAMP/sinaptobrevina, sinaptofisina, sinaptogirina, SV2, SCAMP), proteínas membranares (sinapsina e rabfilina) ou proteínas associadas a vesículas através de modificações lipídicas pós-transducionais (CSP, proteínas rab).

Glutamato

87

SN

Glutamina sintetase Glu

Gln

K+

Astrócito

Km = = 1 - 100 μM

ADP + Pi

H+ 60-250 mM Glu-

NMDAR

Km = 1-2 mM Glu-

+

AMPAR

VGLUT

10-15 mM Glu-

Neurónio pré-sináptico

Gln

e Glutaminas Glu

+

1-2 μM Glu-

SA

EAAT

Glu /3Na /H -

NMDAR

EAAT

Neurónio pós-sináptico

20 mM Glu

EAAT

H+ ATP

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Figura 6.1 Síntese e degradação do neurotransmissor glutamato. O glutamato sintetizado de novo no terminal pré-sináptico é armazenado em vesículas sinápticas, através de um mecanismo dependente do gradiente elétrico e do gradiente químico de H+ entre o interior e exterior das vesículas, e libertado por exocitose para a fenda sináptica quando ocorre despolarização pré-sináptica. O glutamato libertado é rapidamente removido da fenda sináptica por transportadores dependentes de Na+ presentes nos astrócitos, células onde é convertido em glutamina pela enzima mitocondrial glutamina sintetase. A glutamina é transportada para fora das células da glia, e para o interior do terminal pré-sináptico, onde é novamente convertida em glutamato. Existem também transportadores de glutamato no terminal pré-sináptico, que permitem ao neurónio pré-sináptico recapturar parte do glutamato libertado, e na base da espícula dendrítica, evitando assim derrame de glutamato para fora da sinapse. Nos neurónios, acontece também síntese de glutamato de novo, por transaminação do α-cetoglutarato.

Quando um potencial de ação chega ao terminal pré-sináptico de um neurónio, ocorre fusão das vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica e libertação de glutamato para a fenda sináptica. O glutamato difunde através da fenda sináptica e ativa recetores pós-sinápticos na célula adjacente, assim como alguns recetores pré-sinápticos.

No entanto, os níveis extracelulares de glutamato são finamente controlados, já que o

glutamato é removido pelos transportadores de glutamato da membrana plasmática de neurónios, mas fundamentalmente de astrócitos, transportadores esses dependentes de Na+ e K+ e acoplados aos gradientes eletroquímicos de Na+, K+ e H+. Esse acoplamento permite o transporte de glutamato contra o seu gradiente de concentração, o que diminui rapidamente a concentração extracelular de glutamato para valores <3 µM.

Ácido gama-aminobutírico

119

Os recetores GABAB pertencem à superfamília dos recetores associados a proteínas G (GPCR), de que também fazem parte os recetores metabotrópicos do glutamato, e os recetores do paladar doce e umami (ver Capítulo 6 – “Glutamato”), entre outros. Cada subunidade é composta por sete domínios transmembranares, com um N-terminal extracelular e um C-terminal intracelular. Um recetor GABAB funcional é obrigatoriamente um dímero formado por uma subunidade GABAB1 e por uma subunidade GABAB223. O N-terminal extracelular da subunidade GABAB1 contém o local de ligação para o agonista, e a subunidade GABAB2 é essencial para o endereçamento do recetor para a membrana plasmática (Figura

7.6). Em estudos utilizando animais deficientes na subunidade GABAB1 ou na subunidade GABAB2, verificou-se que não se formam recetores GABAB funcionais. Por outro lado, em sistemas de expressão heteróloga, observou-se que quando se expressa apenas a subunidade GABAB1, não há recetores funcionais na membrana plasmática, ficando retidos no retículo endoplasmático, demonstrando que a subunidade GABAB2 é necessária para o endereçamento membranar. Quando se expressa apenas a subunidade GABAB2, apesar de se detetarem recetores na membrana plasmática, não se verifica ligação de GABA, o que demonstra que o local de reconhecimento de ligandos se encontra na subunidade GABAB1. Apenas se obtêm

Recetor GABAB

GABAB1

GABAB2

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Golgi

Retículo endoplasmático

Figura 7.6 Tráfego intracelular dos recetores GABAB. A dimerização das subunidades GABAB1 e GABAB2 ocorre no retículo endoplasmático, após o que são transportados em vesículas de secreção para o complexo do Golgi e deste para a membrana plasmática.

Acetilcolina

127

Vias colinérgicas ascendentes

Tálamo

Bolbo olfativo Hipotálamo Núcleos basais Hipocampo Núcleos do tronco Vias colinérgicas descendentes

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Figura 8.1 Representação esquemática das principais vias colinérgicas centrais. Complexo do cérebro anterior medial: Fibras nervosas colinérgicas gigantes originadas nos núcleos da base do cérebro (região caudal do núcleo lenticular), designados no sentido rostro-caudal – núcleo do septo mediano, núcleos do ramo vertical e horizontal da banda diagonal de Broca, núcleo basal de Meynert. Projeções rostro-mediais com origem no septo mediano e ramo vertical da banda diagonal de Broca para o hipocampo. Projeções caudo-laterais para o neocórtex. Interneurónios estriatais: Grupo de neurónios longos localizados no estriado e nucleus accumbens. Núcleos motores dos nervos periféricos: Neurónios longos equivalentes aos neurónios motores da medula espinhal com origem nos núcleos dos III–VI e IX–XII pares cranianos. Complexo parabraquial: Vias colinérgicas mais exuberantes do mesencéfalo. Com origem na parte superior da ponte (núcleo pedúnculo-pontino tegmentar), as fibras rodeiam os pedúnculos cerebelosos superiores em sentido dorsocaudal. No sentido rostral, projetam-se fibras do núcleo pedúnculo-pontino para os núcleos mediais do tálamo, substantia nigra e subtálamo. Existem projeções eferentes destes núcleos mesencefálicos para os núcleos basais do tálamo, hipotálamo e amígdala. Formação reticular: Região anatomicamente mal definida que vai da ponte até à medula espinhal constituída por fibras colinérgicas giganto-celulares e magnocelulares englobando a camada granular da rafe mediana (caudalmente) e os núcleos olivares inferiores (ventralmente). Vias colinérgicas descendentes: Projetadas para a região central da medula espinhal (colaterais dos neurónios motores, células de Renshaw).

A identificação da acetilcolina enquanto neurotransmissor confirma a natureza química da transmissão sináptica para a qual contribui a síntese química da acetilcolina por Hunt em 1906 e a verificação, por Dale em 1914, de que

a ação desta substância simulava as ações da estimulação elétrica dos nervos parassimpáticos. Em 1921, Otto Loewi terá alegadamente sonhado a experiência que demonstrou que a acetilcolina é o mediador químico envolvido

Catecolaminas

161 (cont.)

Recetor adranérgico

Proteínas G acopladas

Mecanismos de transdução de sinal

β2

Gs

Estimulação da adenilciclase, aumento de cAMP

Localização no SNG

Agonistas

Bolbo olfativo

Isoprenalina

Propanolol

Córtex piriforme

Zinterol

Carvedilol

Hipocampo

Salbutamol

ICI 118,551

Amígdala

Terbutalina

Antagonistas

Córtex cerebelar β3

Gs/Gi/0

Estimulação da adenilciclase, aumento de cAMP

Hipocampo

BRL 37344

Bupranolol

Córtex

CL316243

Propanolol SR 59230A

Estriado Hipotálamo Cerebelo Tronco cerebral

cAMP: monofosfato de adenosina cíclico

Tabela 9.3 Mecanismos de transdução de sinal, localização no SNC, e agonistas e antagonistas dos diversos subtipos de recetores dopaminérgicos.

Recetor adranérgico

Proteínas G acopladas

Mecanismos de transdução de sinal

D1

Gs

Estimulação da adenilciclase; aumento da [Ca2+] intracelular

Córtex cerebral

SKF-38393,

SCH23390

Nucleus accumbens

SKF-81297

SKF83566

Inibição da adenilciclase, diminuição da formação de cMP

Nucleus accumbens

Bromocriptina

Raclopride

Rotigotina

Sulpirida

Estriado

Sumarinola

Haloperidol

Inibição da adenilciclase, diminuição da formação de cAMP

Nucleus accumbens

Quinpirole

Raclopride

7-OH-DPAT

Domperidona

Estriado

Pramipexol

Inibição da adenilciclase, diminuição da formação de cMP

Mesencéfalo

Apomorfina

Perospirona

Amígdala

Perospirona

Sertindole

Estimulação da adenilciclase; aumento da [Ca2+] intracelular

Hipocampo

A68930

SCH23390

D2

D3

D4

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D5

Gi/0

Gi/0

Gi/0

Gs

ácido gama-aminobutírico (GABA) e recetores do glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Alguns estudos mostraram que os recetores α1A regulam a memória, a plasticidade sináptica, a neurogénese e a gliogénese14,15.

Localização no SNG

Agonistas

Antagonistas

Ecopipam

Estriado

Ilhas de Calleja

Córtex préfrontal Hipotálamo

No cérebro de rato, os níveis mais elevados dos recetores adrenérgicos α1B foram encontrados em regiões envolvidas no stress e funções neuroendócrinas e ainda noutros locais como as células de Purkinje do cerebelo (ver

Serotonina

189

que atuam noutros subtipos de recetores de serotonina (5-HT4, 5-HT6, e 5-HT7) podem ter alguns efeitos pró-cognitivos em pacientes com esquizofrenia33.

1.3.12. Ação alucinogénia Alucinogénios são uma classe de substâncias que induzem profundas mudanças na perceção e cognição. Os efeitos psicológicos produzidos por alucinogénios são altamente subjetivos, geralmente incluindo mudanças no pensamento e humor, despersonalização e alterações da perceção que podem incluir alucinações visuais, sinestesias e sensações táteis.

No homem e em roedores, os efeitos comportamentais dos alucinogénios como a LSD, a psilocibina e a mescalina são principalmente mediados pela ativação dos recetores 5-HT2A. Além disso, há indícios que apontam para um papel secundário para os recetores 5-HT1A, 5-HT2C e recetores da dopamina. Uma anfetamina, a MDMA, produz euforia e um sentimento de empatia, com menor distorção sensorial. Os efeitos da MDMA são, em grande parte, atribuídos ao aumento na libertação da serotonina, embora tenha já sido demonstrado o seu efeito agonista direto sobre os recetores 5-HT2A8. Os efeitos dos agentes alucinogénios serotoninérgicos são distintos dos de outras classes de fármacos, nomeadamente anestésicos dissociativos, como a cetamina, os quais produzem efeitos do tipo alucinogénio mediados por recetores glutamatérgicos.

serotonina pelo hipotálamo estimula os nervos simpáticos que enervam o tecido adiposo castanho. A serotonina desempenha, também, um papel na definição da taxa metabólica global e no controlo da temperatura. A serotonina regula o eixo HPA em vários níveis e, portanto, determina efeitos complexos na resposta geral ao stress25.

1.3.14. Mecanismos da dor A serotonina modula a perceção da dor e o processamento nociceptivo no SNC e SNP25.

Localmente, no tecido inflamado, a libertação de serotonina sensibiliza as fibras nervosas periféricas que transmitem a informação nociceptiva ao SNC. Os neurónios serotoninérgicos do tronco cerebral enviam projeções descendentes para a medula espinhal que modulam a receção da informação nociceptiva.

Finalmente, os neurónios serotoninérgicos do tronco cerebral enviam projeções ascendentes para as regiões corticais e límbicas, que podem modular a perceção central da dor. Os vários níveis em que a serotonina modula o processamento nociceptivo e a perceção da dor podem também explicar a eficácia dos fármacos potenciadores da neurotransmissão serotoninérgica no tratamento de distúrbios da dor. Os antidepressivos tricíclicos e os antidepressivos inibidores seletivos do transportador da serotonina podem funcionar como analgésicos de ação central, modulando a informação nociceptiva recebida na medula espinhal34.

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1.3.13. Endocrinologia e metabolismo As funções da serotonina no sistema endócrino e metabolismo incluem o controlo central do equilíbrio energético, a modulação central do eixo hipotálamo-pituitária-suprarrenal (HPA) e a regulação direta do desenvolvimento da glândula mamária. Os recetores 5-HT2C e 5-HT1B hipotalâmicos modulam as vias da melanocortina, e a libertação de

1.3.15. Síndrome da serotonina A síndrome da serotonina é uma condição clínica que ocorre como resultado do aumento nos níveis sinápticos da serotonina, resultando principalmente na ativação de recetores 5HT2A no SNC35. A gravidade dos sintomas abrange um espectro de toxicidade que se correlaciona com a concentração sináptica da serotonina.

Sistema purinérgico

209

ação de antiepiléticos até agora disponíveis22.

A manipulação aguda destes recetores desempenha também um importante papel neuroprotetor em modelos de isquémia, hipóxia ou hipoglicémia, enquanto a manipulação crónica de recetores A2A reduz a extensão da lesão quer a nível cortical quer no hipocampo nestas diferentes situações patológicas21. A neuroproteção mediada pelos recetores A1 da adenosina poderá ser devida predominantemente à inibição da atividade neuronal, através da inibição da libertação de glutamato e da inibição dos recetores NMDA durante o período de défice metabólico4, enquanto a neuroproteção exercida por bloqueio de recetores A2A poderá envolver diversos mecanismos, nomeadamente redução de excitotoxicidade, alteração de processos neuroinflamatórios por ações sobre a microglia, entre outros21. De um modo aparentemente paradoxal, o bloqueio crónico de recetores A1 da adenosina poderá ter um papel neuroprotetor em modelos de isquémia, o que poderá estar relacionado com a indução de sobre-expressão destes recetores a nível do córtex e hipocampo10, sendo que diferentes situações deletérias causam uma diminuição da densidade destes recetores A1 e um aumento da expressão e densidade dos recetores A2A6.

Provavelmente a neuroproteção operada pela adenosina dependerá da sinalização balanceada entre os recetores A1 e recetores A2A, podendo ser equiefetivas, e eventualmente sinérgicas, estratégias de aumento da sinalização operada por recetores A1 e diminuição da sinalização operada por recetores A2A6.

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4.3. Outras funções específicas Além da capacidade de as purinas poderem controlar os vários processos celulares descritos, é possível extrair conclusões sobre a função global desempenhada pelo sistema purinérgico no controlo do fluxo de informação em diversos circuitos neuronais de diferentes regiões do SNC de que resultam evidentes efeitos fenotípicos e comportamentais.

4.3.1. Controlo do sono Uma das consequências mais conhecidas do consumo recreativo de antagonistas de recetores da adenosina, a cafeína e a teofilina, é a alteração do ciclo de sono-vigília, estando atualmente bem estabelecido que a cafeína (um antagonista de recetores de adenosina) inibe a indução do sono por interferir com o papel central da adenosina na homeostasia do sono25. Há evidências de que os níveis extracelulares de adenosina em áreas cerebrais chave no controlo do sono vão aumentando ao longo do dia, sendo este um processo de indução noturna de sono; ao inverso, os níveis extracelulares de adenosina diminuem durante o sono, contribuindo esta redução para a indução do despertar26. Estas variações circadianas dos níveis de adenosina representarão, contudo, um entre vários mecanismos de controlo do ciclo sono-vigília, que envolve diversos circuitos cerebrais e múltiplos neurotransmissores e neuromoduladores.

4.3.2. Dor e nocicepção A dor tem origens e causas diversas. De igual modo, as ações quer da adenosina quer do ATP sobre a dor são também variadas. De um modo geral, a adenosina endógena tem uma ação antinociceptiva enquanto o ATP extracelular tem uma ação pró-álgica. A ativação de recetores A1 na medula espinhal tem ação antinociceptiva quer em modelos de dor neuropática quer de dor inflamatória aguda27. Por ativação de recetores A1, a adenosina poderá também inibir fenómenos de sensibilização e plasticidade envolvidos na dor crónica.

A ativação de recetores A2A da adenosina tem ações diferentes consoante o tipo de dor.

No caso de dor inflamatória, a ativação destes recetores pode ser benéfica devido à ação anti-inflamatória; contudo, por facilitação da ativação de fibras aferentes periféricas, poderão facilitar a nocicepção. A ativação de recetores A3 da adenosina induz dor por libertação de

Neuropéptidos

215 Quadro 12.1 Resumo dos principais neuropéptidos presentes em mamíferos e respetiva caracterização de acordo com a sua localização.

Hipotálamo •• Hormona libertadora da corticotropina (CRH) •• Hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH) •• Hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH)

•• Somatostatina •• Hormona libertadora da tirotropina (TRH) •• Vasopressina •• Oxitocina Hipófise

•• Adrenocorticotropina (ACTH) •• Hormona estimuladora dos melanócitos tipo α (αMSH) •• β-endorfina •• Hormona do crescimento (GH)

•• Prolactina (PRL) •• Hormona estimulante do folículo (FSH) •• Hormona luteinizante (LH) •• Tirotropina (hormona estimuladora da tiroide) (TSH)

Péptidos gastrointestinais e cerebrais •• Colecistocinina •• Gastrina •• Péptido libertador de gastrina •• Motilina

•• Neurotensina •• Neuropéptido K, Substância P (taquicininas) •• Péptido intestinal vasoativo •• Galanina Células neurais

•• Galanina •• Neuropéptido Y (NPY)

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menor concentração e, da mesma forma, ativam os seus recetores a uma menor concentração. Por exemplo, a concentração de acetilcolina e noradrenalina nas vesículas sinápticas é da ordem dos 100 a 500 mmol/L, enquanto a concentração de um neuropéptido é de 3 a 10 mmol/L no máximo. Também a afinidade da acetilcolina para com os seus recetores é na ordem dos micromolar a milimolar e no que diz respeito aos péptidos esta afinidade encontra-se na faixa dos nanomolar a micromolar3.

Provavelmente a maior diferença entre os neuropéptidos e os neurotransmissores convencionais está na sua biossíntese.

1.1. Síntese, armazenamento e libertação dos neuropéptidos Os neurotransmissores convencionais e os neuropéptidos podem coexistir na maioria das sinapses do sistema nervoso. No entanto, os

•• Péptido YY (PYY) •• Péptido relacionado com o gene da calcitocina (CGRP)

mecanismos responsáveis pela síntese e armazenamento dos neuropéptidos são fundamentalmente diferentes dos usados para as pequenas moléculas neurotransmissoras e são mais parecidos com a síntese de proteínas secretadas por células não neuronais (por exemplo, enzimas pancreáticas). As vesículas sinápticas pequenas existentes nos terminais nervosos são preenchidas com neurotransmissores convencionais sintetizados nos próprios terminais e muitos são recapturados após a sua libertação. Deste modo, os neurónios que usam neurotransmissores clássicos têm a capacidade de alterar a sua síntese local, permitindo responder de uma forma rápida à depleção dos mesmos, o que ocorre em períodos de maior atividade. Pelo contrário, o aumento da síntese de péptidos requer um aumento da expressão de genes para o polipéptido e o subsequente transporte axonal dos grânulos que contêm os péptidos até ao terminal nervoso, processo este que pode demorar horas ou mesmo dias2.

Fatores neurotróficos

235 A BDNF mRNA

Núcleo

CREB

CPE

BDNF (forma madura)

Recetor glutamato AMPA

Recetor TrkB

Sortilina

pró-BDNF (forma imatura)

Recetor glutamato NMDA

RER

Complexo de Golgi

Recetor de IP3 ou rianodina

Ribossoma

Furina Via secretora reguladora

[Ca2+]i Via secretora constitutiva

Tráfego de BDNF para as dendrites/axónios Corpo celular

Axónio

B Glu

Plasminogénio tPA Plasmina

CCSV Dendrite

[Ca2+]i

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Figura 13.2 Síntese, secreção e transporte do BDNF. A atividade sináptica é responsável pelo aumento dos níveis de cálcio intracelular ([Ca2+]i) na região pós-sináptica com consequente exocitose das vesículas contendo BDNF ou pró-BDNF (B). A exocitose destas vesículas pode ser mediada pela entrada de Ca2+ através dos recetores de glutamato do tipo NMDA e de canais de cálcio sensíveis à voltagem (CCSV), ou pela ativação de recetores de IP3 ou de rianodina que permitem a mobilização de Ca2+ acumulado em reservatórios intracelulares. Na fenda sináptica a forma imatura da neurotrofina (pró-BDNF) é clivada pela plasmina, dando origem à forma madura e funcional (mBDNF). O mBDNF tem uma estrutura dimérica e ativa os recetores TrkB presentes na sinapse. O aumento dos níveis de cálcio intracelular tem também efeitos ao nível do corpo celular, uma vez que leva à ativação do fator de transcrição CREB (A). Esta proteína regula a transcrição de vários genes, incluindo o gene do BDNF. O RNA mensageiro que codifica esta proteína (BDNF mRNA) é exportado do núcleo, sendo traduzido no retículo endoplasmático rugoso (RER). A proteína recém-sintetizada é então processada no complexo de Golgi onde pode ocorrer a sua maturação. Neste, a interação com a proteína sortilina poderá desempenhar um papel importante na determinação da configuração correta do pró-BDNF. Por outro lado, a interação com a carboxipeptidase E (CPE) é importante para o endereçamento da pró-neurotrofina para a via secretora regulada. A furina cliva a forma imatura do BDNF convertendo-a na sua forma funcional. O transporte de BDNF para os axónios e as dendrites pode ocorrer pela via secretora constitutiva, mas acontece maioritariamente pela via secretora regulada.

O endereçamento seletivo do BDNF e do pró-BDNF para a via regulada depende da interação da neurotrofina com um recetor existente na região trans do complexo de Golgi, a carboxipeptidase E (Figura 13.2B). A sequência de aminoácidos do BDNF responsável pela interação com a carboxipeptidase E não existe no NGF, e essa diferença pode explicar o facto de as duas neurotrofinas serem endereçadas para vias secretoras distintas4.

Em condições fisiológicas normais as vesículas contendo neurotrofinas e/ou pró-neurotrofinas são transportadas desde o corpo celular até à região distal dos prolongamentos celulares (transporte anterógrado). Nos neurónios do hipocampo as vesículas contendo pró-BDNF/BDNF são maioritariamente endereçadas para as dendrites, enquanto em neurónios corticais uma fração significativa de vesículas contendo a neurotrofina é transportada

Fases iniciais do desenvolvimento do sistema nervoso

267 (cont.)

C

D Superfície pial Ventrículo

CGR Neurónio em migração

IN

Processo da célula glia radial

FR

EPR

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C: Esquema da retina neural e sua localização no globo ocular. As várias camadas e os respetivos tipos neuronais estão assinalados, desde as células fotorrecetoras (cones a azul e bastonetes a rosa) até às células ganglionares da retina (CGR) que projetam para o córtex cerebral. Entre estas duas camadas existem vários tipos de interneurónios (IN), como células amácrinas, horizontais e bipolares, que asseguram a comunicação e processamento inicial dos sinais nervosos produzidos nos fotorrecetores. Na zona mais interna da retina neural encontram-se as células epiteliais pigmentadas formando um epitélio (EPR) adjacente à camada de fotorrecetores. D: Migração radial dos neurónios durante o desenvolvimento do córtex. As células radiais da glia estabelecem prolongamentos (“processos”) que se estendem entre a superfície pial e os ventrículos do córtex. Estes prolongamentos servem como base para a migração dos neurónios corticais, desde a sua origem na zona ventricular (ou subventricular) até à sua localização final nas várias camadas corticais.

do tubo neural. No entanto, no caso dos neurónios do SNP, que proveem da crista neural, a distância percorrida é consideravelmente superior e implica a passagem destas células por diversos ambientes embrionários. Mesmo no caso do SNC, há exemplos de migração de

longa distância, especialmente em animais de grande porte, como é o caso dos primatas. Por exemplo, durante a formação do córtex cerebral, os neurónios de nascimento mais tardio têm de migrar ao longo de vários milímetros, desde a zona ventricular e outras camadas

Sinaptogénese

275

Terminal axonal

Núcleo

Recetor de acetilcolina Rapsina MuSK

Célula muscular

Agrina Canal de cálcio SV2

Laminina (α4β2γ1) Laminina (α5β2γ1) Laminina (α2β2γ1) Vesícula sináptica

Microfilamento de actina

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Figura 15.3 Diferenciação sináptica na junção neuromuscular. As proteínas laminina e agrina, responsáveis pela indução da diferenciação pré e pós-sináptica, respetivamente, encontram-se embebidas na lâmina basal que ocupa o espaço entre o terminal axonal e a célula muscular. Existem três formas diferentes da laminina na matriz extracelular da sinapse: laminina 4 (α2β2γ1), laminina 9 (α4β2γ1) e laminina 11 (α5β2γ1).

A interação das diferentes lamininas com proteínas pré-sinápticas determina a organização do terminal pré-sináptico, incluindo a formação da zona ativa e agregação das vesículas sinápticas. A cadeia β2 interage com canais de cálcio sensíveis à voltagem e a cadeia α5 interage com a proteína pré-sináptica SV2. Por sua vez, a agrina interage com o recetor LRP4, o qual induz a dimerização e consequente autofosforilação do recetor MuSK na membrana da célula muscular, seguida da agregação dos recetores de acetilcolina. A rapsina é um efetor intracelular da sinalização agrina/MuSK e ancora os recetores de acetilcolina aos microfilamentos de actina garantindo a sua agregação.

a miotúbulos em cultura a agrina induz agregação dos recetores de acetilcolina, ao passo que a agregação destes recetores está comprometida em músculos de murganhos mutantes para a agrina. Posteriormente, concluiu-se que

a agrina é sintetizada pelos neurónios motores, secretada pelos seus terminais e retida na lâmina basal onde atua como molécula indutora da diferenciação pós-sináptica na junção neuromuscular10.

Neurociências

304 A

Redução de atividade

Basal

Célula da glia

Aumento de atividade

Terminal pré-sináptico

Terminal pós-sináptico Recetores sinápticos

Recetores extrassinápticos

Vesículas sinápticas

Densidade pós-sináptica

Recetores intracelulares

Neurotransmissor

Controlo

B

Bloqueio NMDAR

SynGAP

VGLUT Map2



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GluN1

Neurociências

308

INTRODUÇÃO

1. CLASSES DE MEMÓRIA

Memórias são representações espaçotemporais internas do mundo com génese na experiência de cada sujeito. Cada uma destas representações é adquirida e codificada pela atividade de circuitos cerebrais específicos.

Numa perspetiva psicológica, a memória pode ser considerada como uma função cognitiva; na perspetiva biológica, a memória é antes uma função cerebral, determinante para o desenvolvimento de múltiplas atividades, assim como para a síntese e análise de nova informação e posterior aplicação em novos contextos.

Com efeito, a nossa memória determina em larga escala aquilo que somos, na medida em que influencia as nossas decisões, ações e sentimentos. Deste modo, procurar compreender a base neurobiológica dos mecanismos que estão subjacentes à atividade mnésica é, de certa forma, desvendar a própria natureza do indivíduo.

1.1. Categorias qualitativas de memória A memória não deve ser considerada como uma entidade única, mas como uma complexa função mental dependente de vários sistemas cerebrais. Os neurocientistas distinguem, por isso, várias classes de memória, cujo substrato neuronal subjacente difere entre classes (Figura 17.1). Considerando a natureza daquilo que é recordado, é possível distinguir duas categorias de memória: a memória declarativa (ou explícita), quando se procede à evocação consciente de experiências prévias, e a memória não declarativa (alternativamente denominada implícita ou memória de procedimento), quando experiências passadas influenciam e determinam o comportamento corrente, sem serem conscientemente recordadas1.

No que se refere à memória declarativa, vulgarmente referida simplesmente como

Memória

Episódica

Semântica

Lobo temporal medial

Não declarativa/Implícita

Aprendizagem associativa

Procedimentos motores

Respostas emocionais

Estriado dorsal e cerebelo

Amígdala

Priming

Aprendizagem não associativa

Neocórtex

Vias reflexas / Estriado ventral

Figura 17.1 Categorias qualitativas da memória de longo prazo. A memória declarativa, ou explícita, refere-se à evocação consciente de experiências ou factos passados. Esta pode ser episódica, ou semântica, sendo amplamente dependente do sistema temporal medial de memória. Por seu turno, a memória não declarativa, ou implícita, refere-se à evocação inconsciente de experiências prévias que afetam o nosso comportamento corrente. Nesta classe de memória, enquadram-se as aprendizagens associativa e não-associativa, assim como a memória subliminar, ou priming, sendo que cada um destes processos cognitivos depende de estruturas e sistemas cerebrais específicos, descritos na figura, que serão focados com maior detalhe mais à frente.

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Declarativa/Explícita

Sistema visual

327 A

Esclera

Coroide Retina

Córnea Fóvea Pupila Cristalino Nervo ótico

Íris Corpos ciliares

B

C

F CNE CPE

F – Fotorrecetores B – Células bipolares G – Células ganglionares da retina

H B A

CNI

A

libertam – Glutamato H – Células horizontais A – Células amácrinas

CPI

libertam CCG

G

– GABA ou – Glicina

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Figura 18.1 Estrutura e anatomia do olho e da retina. A: Diagrama esquemático de um olho humano em vista sagital. B: Imagem de um corte de uma retina de rato marcada com hematoxilina e eosina e, onde é possível observar as principais camadas de células – CCG: Camada das células ganglionares. CPI: Camada plexiforme interna. CNI: Camada nuclear interna. CPE: Camada plexiforme externa. CNE: Camada nuclear externa. Imagens obtidas no grupo de investigação “Retinal Dysfunction & Neuroinflammation” (IBILI – Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra). Barra de escala: 50 µm. C: Diagrama esquemático com a distribuição e interações entre as principais células da retina e os três principais neurotransmissores libertados pelos neurónios. Os fotorrecetores (P), as células bipolares (B) e as células ganglionares (G) libertam glutamato (verde); as células horizontais (H) e as células amácrinas (A) libertam GABA (vermelho) ou glicina (azul).

1.2. Retina

1.2.1. Epitélio pigmentado da retina

A retina é a camada mais interna do olho e é constituída por duas camadas: a retina neurossensorial e o epitélio pigmentado da retina.

O epitélio pigmentado da retina é uma monocamada de células epiteliais que se estende das margens da cabeça do nervo ótico à ora

Neurociências

350

INTRODUÇÃO Os sentidos da audição e do equilíbrio no homem localizam-se em estruturas do ouvido e permitem-nos detetar alterações do ambiente, nomeadamente sons, no caso da audição, e a posição e os movimentos da cabeça, no caso do equilíbrio. A audição permite-nos também a comunicação com o ambiente através dos sons, devido à capacidade de produzir linguagem falada, que é detetada pelo sistema auditivo. Alem disso, através da música, é possível explorar as sensações e emoções evocadas pelos sons musicais no nosso cérebro.

O sentido do equilíbrio, através do aparelho vestibular, deteta a posição e os movimentos da cabeça, dá-nos a sensação de equilíbrio, e ajuda a coordenar os movimentos da

Ouvido externo

cabeça e dos olhos e os ajustes da postura do corpo. As células sensoriais do sistema vestibular funcionam de modo semelhante às células sensoriais do sistema auditivo. Contudo, os estímulos que as ativam são diferentes.

No caso das células sensoriais vestibulares a força e a aceleração da gravidade constituem a força que as ativa, enquanto as células sensoriais auditivas são estimuladas pelas ondas sonoras.

As estruturas responsáveis pela audição são o ouvido externo, o ouvido médio e o ouvido interno, onde se localiza a cóclea (Figura 19.1), a estrutura que contém as células sensoriais auditivas. Os canais semicirculares, o sáculo e o utrículo são as estruturas do ouvido interno responsáveis pelo equilíbrio, onde se localizam as células sensoriais vestibulares.

Ouvido médio

Ouvido interno

Estribo

Canais semicirculares

Bigorna Martelo

Nervos (facial, estato-acústico, coclear) Aparelho vestibular

Janela oval Orelha

Cóclea

Canal auditivo externo

Veia jugular interna

Trompa de Eustáquio

Para a faringe

Figura 19.1 Estrutura do ouvido. As três regiões do ouvido: ouvido externo, ouvido médio e ouvido interno. No ouvido médio podem ver-se os três ossículos que transmitem as vibrações da membrana do tímpano para a janela oval (o martelo, a bigorna e o estribo). O ouvido interno contém duas estruturas principais: o aparelho vestibular e os canais semicirculares, que contêm as células sensoriais responsáveis pelo equilíbrio, e a cóclea, que inclui as células sensoriais responsáveis pela audição16.

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Membrana do tímpano

Janela redonda

Neurociências

378

Umami é um termo japonês que significa delicioso ou saboroso. É uma sensação originada pelo sal de sódio do aminoácido glutamato (MSG) e por 5´-ribonucleótidos, como o monofosfato de inositol (IMP) e monofosfato de guanidina (GMP). Quando adicionadas aos alimentos, estas substâncias intensificam o paladar dos mesmos, sendo por isso utilizadas na preparação de determinados pratos.

Estudos recentes mostraram que estas substâncias se ligam a vários tipos de recetores distintos, todos eles pertencentes à família dos recetores associados a proteínas G: os heterodímeros de T1R1/T1R312,13, formas truncadas e cerebrais dos recetores metabotrópicos para o glutamato do tipo 1 (mGluR1)14,15 e do tipo 4 (mGluR4)16,17 e formas cerebrais dos recetores metabotrópicos para o glutamato do tipo 2 e 3 (mGluR2 e mGluR3)14,15.

As subunidades T1R1 e T1R3 são proteínas constituintes da família dos recetores para o amargo. Estudos realizados em murganhos que não expressam a subunidade T1R3 (T1R3-KO) mostraram que a resposta à estimulação com umami é muito reduzida ou mesmo abolida18,19. A ativação destes recetores origina a despolarização e libertação de neurotransmissores (ATP) através da via de sinalização intracelular já descrita para os sabores amargos (ver Figura 20.6B).

2.4. Sabor salgado O sabor salgado é induzido por diversos sais, principalmente NaCl, mas em menor medida também por KCl, NH4Cl, entre outros. O estímulo salgado, NaCl, suscita outras qualidades de sabor, incluindo doce e azedo, principalmente quando em baixas concentrações.

Na membrana apical das células recetoras existem canais de sódio sensíveis à amilorida20. Os iões Na+ entram na célula através destes canais, causando a despolarização membranar, a abertura de canais de sódio sensíveis à voltagem e a

consequente libertação de neurotransmissores (ver Figura 20.6E) de natureza ainda desconhecida21.

2.5. Sabor azedo O sabor azedo resulta da acidez de uma determinada solução. Os iões H+ dos ácidos originam a despolarização das células recetoras através de vários mecanismos celulares. Um dos mecanismos resulta do bloqueio, pelos protões, de canais iónicos permeáveis a K+ na região apical da célula recetora. A despolarização pode também resultar da entrada de protões através de canais iónicos permeáveis a H+, ou através dos canais de sódio sensíveis à amilorida (ver Figura 20.6D). Tal como caso do sabor salgado, a despolarização conduz à abertura de canais de sódio sensíveis à voltagem, com o consequente influxo de sódio. A despolarização assim originada induz a abertura de canais de cálcio sensíveis à voltagem, a entrada de cálcio e a estimulação da libertação de neurotransmissores pelas células gustativas.

As principais moléculas candidatas a ocuparem o lugar de neurotransmissor responsável pela comunicação entre a célula gustativa sensível a sabores azedos e o neurónio aferente são o ATP e a serotonina (5-HT)21.

2.6. Vias gustativas A transmissão do sinal das células recetoras gustativas para os neurónios aferentes é efetuada através da libertação de neurotransmissores. Além da estimulação do neurónio aferente, os neurotransmissores também podem ter um papel neuromodulador no botão gustativo. A serotonina é liberada pelos neurónios serotonérgicos existentes no botão gustativo e regula as propriedades das células recetoras adjacentes. Recentemente, a ATP também foi identificada como um neurotransmissor. Estudos realizados em murganhos geneticamente modificados que não expressam os recetores

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2.3. Sabor umami

Movimento voluntário no ser humano

389

Núcleo caudado Putamen GPe Gpi

Tálamo NST SNr SNc

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Figura 21.3 Gânglios da base. Esquema representativo da localização anatómica dos gânglios da base, no plano coronal. GPi: Globo pálido interno; GPe: Globo pálido externo; NST: Núcleo subtalâmico; SNc: Substantia nigra pars compacta; SNr: Substantia nigra pars reticulata.

para os núcleos ventroanterior e ventrolateral do tálamo. A substantia nigra pars reticulata também projeta noutros núcleos do tronco cerebral, incluindo o colículo superior.

Um conceito essencial é que o globo pálido interno é uma estrutura inibitória, ou seja, a sua estimulação provoca um decréscimo de ativação cortical e talâmica. Existem duas vias principais de comunicação entre as estruturas recetoras e emissoras – direta e indireta. Existe ainda uma ligação excitatória direta do córtex ao núcleo subtalâmico – a via hiperdireta.

A sua ativação estimula o globo pálido interno, inibindo o tálamo e o córtex.

A via direta seleciona o movimento pretendido, e a via indireta é um circuito inibitório paralelo que inibe os movimentos indesejados.

Podemos vê-las na perspetiva de um mecanismo central facilitatório e um mecanismo de surround inibitório20 (Figura 21.4). A dopamina, proveniente dos neurónios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta, tem efeitos opostos consoante atue nos recetores de dopamina de tipo D1 da via direta (excitatório) ou nos D2 da via indireta (inibitório).

Globalmente, a dopamina inibe o globo pálido

interno, promovendo o movimento. A sua ação no estriado tem também um efeito sincronizador sobre um grupo de interneurónios colinérgicos, através de um mecanismo de acoplamento por relaxamento, isto é, inibição simultânea de todos os neurónios, que ao recuperarem a atividade, o fazem em sincronia, o que permite a seleção do padrão motor desejado e a aprendizagem de padrões motores complexos21,22.

Ambas as vias têm início nos neurónios espinhosos do estriado, utilizam o ácido gama-aminobutírico (GABA) como principal neurotransmissor e terminam no globo pálido interno e substantia nigra pars reticulata.

A via direta contém essencialmente recetores D1 que são “ativados” pela dopamina, utiliza a substância P e dinorfina como neuromodulador e “inibe” o globo pálido interno, que, por sua vez, projeta os seus neurónios GABAérgicos (inibitórios) para os núcleos ventroanteriores e ventrolaterais do tálamo, de onde parte uma via glutamatérgica “ativadora” para o córtex motor. A via indireta é “inibida” pela ligação da dopamina aos recetores D2, utiliza a encefalina como neuromodulador, tem duas

22

Pedro Morgado, João J. Cerqueira, Nuno Sousa

Resposta neuronal ao stress

SUMÁRIO Em termos biológicos, o stress representa qualquer estímulo percecionado pelo organismo como uma ameaça (potencial ou real) para o seu equilíbrio. Quando confrontados com estímulos stressantes, os organismos vivos iniciam uma série de respostas com vista à manutenção da homeostasia e à formação de memórias que permitam respostas proporcionadas em situações idênticas futuras. Contudo, quando ativados contínua ou excessivamente, os sistemas de resposta ao stress podem tornar-se prejudiciais, condicionando défices funcionais importantes.

Mecanismos de perceção da dor

415 Gânglio raquidiano

Raiz posterior

NCD

STT FD CP

CA

Raiz anterior

D

Medula espinhal

Gânglio simpático

Ia, Ib

FAL

Aδ, C Vísceras

Aβ Órgãos tendinosos

Aα

C

Vasos sanguíneos

Aδ

Fusos neuromusculares

Músculo esquelético

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Recetores na pele

Figura 23.1 Esquema simplificado de um nervo espinhal e dos seus diferentes tipos de fibras e recetores sensoriais periféricos. Notar à periferia: as fibras sensoriais (I) com origem em pericárdios nos gânglios raquidianos (1.º neurónio) a inervarem os fusos neuromusculares e órgãos tendinosos de Golgi (fibras Ia e Ib; proprioceção) e os recetores capsulados da pele (fibras Aβ; tato, vibração, pressão); as fibras sensoriais Aδ e C (II) a terminarem sob a forma de ramificações nervosas livres na pele, músculos e vísceras (dor e temperatura); as fibras motoras Aα (III), provenientes de neurónios motores (NM) com os pericárdios no corno anterior da medula espinhal, a inervarem os músculos esqueléticos; as fibras autónomas B (pré-ganglionares com origem no corno intermédio da medula tóraco-lombar) e C (pós-ganglionares, inervam o músculo liso das vísceras) (IV). Já quanto à ramificação central das fibras sensitivas: a maior parte das fibras Aα (Ia e Ib) e Aβ não terminam na medula espinhal, mas continuam pelo funículo dorsal (FD) para terminarem nos núcleos grácil e cuneiforme do bolbo raquidiano (NCD) (I); enquanto outras terminam na profundidade do corno posterior da medula espinhal (II); as fibras Aδ e C terminam principalmente na superfície do corno dorsal e, no caso das fibras Aδ, algumas penetram até ao corno anterior para ativarem os neurónios motores nos reflexos espinhais (III). Os axónios dos neurónios espinhotalâmicos da medula (2.º neurónio) cruzam para o lado oposto e ascendem ao encéfalo pelo funículo ântero-lateral (FAL). No que se refere a fibras motoras, as fibras Aα provenientes dos neurónios motores inervam os músculos estriados, enquanto as fibras B provenientes da coluna intermediolateral (pré-ganglionares) e as fibras C com origem nos gânglios da coluna simpática (pós-ganglionares) controlam a atividade dos músculos viscerais. CA: Corno anterior da medula. CP: Corno posterior da medula espinhal. NCD: Núcleos da coluna dorsal (grácil e cuneiforme). STT: Trato espinhotalâmico. Adaptado de Byers e Bonica, Bonica’s Management of Pain, 3.ª Edição, Capítulo 3 (2001).

Esquizofrenia

449

multidimensionais de diagnóstico, baseados no uso simultâneo de dados genéticos, imagiologia e com apoio nas neurociências cognitivas e na neurofisiologia, poderá auxiliar na identificação de endofenótipos e numa melhor caracterização da doença “pessoal” de cada indivíduo (Figura 24.2).

3. CIRCUITOS NEURONAIS, ANIMAIS MODELO E A NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA 3.1. A hipótese dopaminérgica da esquizofrenia Uma primeira versão da teoria da dopamina em esquizofrenia foi desenvolvida devido aos dados farmacológicos dos mecanismos de ação das drogas antipsicóticas no bloqueio de recetores de dopamina. Assim, a esquizofrenia foi inicialmente vista como uma hiperdopaminergia. Um outro dado que apoia esta hipótese é a noção de que é possível induzir surtos psicóticos em pacientes esquizofrénicos ou com suscetibilidade para esquizofrenia através da desregulação da transmissão Classificação baseada em sintomas Esquizofrenia

dopaminérgica pela administração de anfetaminas. No entanto, esta formulação original da teoria dopaminérgica não diferencia os sintomas negativos ou positivos da doença ou o funcionamento de dopamina através de diferentes recetores, nem mesmo a ação desta em vias anatómicas diferentes27.

Na década de 90, usufruindo do recurso a dados de imagiologia e análise de tecidos post mortem, bem como de dados das vias do controlo motor, emocional, do sistema de recompensa e em processos cognitivos, foram feitos avanços significativos na compreensão do papel da dopamina em esquizofrenia. A disfunção no sistema dopaminérgico está, então, ligada a transtornos do movimento e volição, vício e abuso de drogas, mas também a perturbações na organização de pensamentos e memória. Em primatas, existem cinco vias dopaminérgicas (Figura 24.3): • A via nigroestriatal, envolvida no controlo e estabilização dos movimentos.

Esta via inclui os neurónios dopaminérgicos da substantia nigra que projetam para o estriado.

• A via mesolímbica contém os neurónios dopaminérgicos da área tegmental Dados biológicos

Classificação personalizada

Genética Infeções Ativação imunitária Malnutrição

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Stress

Genética +

SNP, CNV Mutações raras

Défice intelectual

Conectividade estrutural e funcional Fisiologia

Espectro do autismo

Comportamento Experiência de vida

Figura 24.2 Medicina estratificada para doenças neuropsiquiátricas. O diagnóstico e tratamento da maioria dos transtornos psiquiátricos baseiam-se exclusivamente nos sintomas apresentados pelos pacientes. No entanto, tendo em conta os recentes dados genéticos, fisiológicos e de imagiologia, nota-se uma clara sobreposição dessas perturbações. Assim, é premente uma abordagem mais dirigida que integre informação biológica adicional dos pacientes, nomeadamente, dados de genética, de imagiologia e de testes cognitivos, o que permitirá a distinção de endofenótipos e o desenvolvimento de terapias mais personalizadas.

Transtorno do espectro do autismo

463

• Interferência significativa dos sintomas na área social, ocupacional ou outras áreas importantes da vida.

• Quando a conjugação de sintomas não pode ser mais explicada por um outro diagnóstico como, por exemplo, deficiência intelectual.

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O DSM-5 incorpora também o uso de especificadores que visam um diagnóstico mais detalhado das ASD, nomeadamente quando existe associação a condições genéticas conhecidas (por exemplo, síndrome do X-Frágil, síndrome de Down, síndrome de Rett), a uma condição médica relevante (por exemplo, epilepsia) ou a um historial de exposição a fatores ambientais de risco (por exemplo, ácido valpróico, baixo peso no nascimento). A severidade e natureza do défice nas interações sociais pode variar com a idade e o estádio de desenvolvimento, mas normalmente compromete as interações no ambiente familiar, na escola e na comunidade. Apesar de existir uma expressão crónica no diagnóstico de autismo, os distúrbios comportamentais podem evoluir de forma dinâmica ao longo do tempo1.

Além das duas características principais (falhas na comunicação e nos comportamentos sociais, e interesses restritos e movimentos repetitivos), várias outras disfunções clínicas estão presentes numa proporção significativa de crianças diagnosticadas com autismo, como pode ser observado na Figura 25.1. Por exemplo, alterações sensoriais1 estão presentes em mais de 90% dos pacientes, sendo que outros distúrbios comuns incluem as alterações motoras e da marcha, ansiedade, epilepsia, distúrbio do sono e comorbidade com outras doenças neuropsiquiátricas.

1 As alterações sensoriais podem ser hipersensibilidade a estímulos, ou o reverso, uma hipossensibilidade, sendo que uma mesma criança pode exibir ambos os estados em diferentes alturas.

3. EPIDEMIOLOGIA Na década de 60 do século xx, as primeiras avaliações da prevalência de autismo indicavam que se tratava de um distúrbio raro, com uma presença de 2-4 em cada 10 000 crianças1. No entanto, estes números estariam potencialmente subestimados devido ao desconhecimento sobre autismo. Atualmente, dados de um estudo em larga escala publicado pelo Centers for Disease Control and Prevention em 2010, apontam para que 1 em cada 68 crianças (ou 14,7 por cada 1000 crianças com 8 anos) sofram de uma forma de autismo2. Este aumento deve-se, em parte, às modificações ocorridas ao longo dos anos nos critérios de diagnóstico, o que permitiu um alargamento do espectro dos transtornos de autismo, e a inclusão de outras síndromes no diagnóstico, bem como de casos menos severos. Outros dados deste estudo confirmam também evidências anteriores onde é observada uma incidência quatro vezes superior de ASD em crianças do sexo masculino2.

4. GENÉTICA DO AUTISMO E TRANSTORNOS DO ESPECTRO DO AUTISMO 4.1. Genes versus ambiente Quando existe um familiar afetado por um ASD, o risco de aparecimento de sintomas em irmãos ou parentes de primeiro grau é significativamente elevado. Por exemplo, irmãos de indivíduos com ASD evidenciam uma taxa de risco que pode chegar aos 20%3. Além disso, vários estudos mostram que em gémeos monozigóticos, se um irmão for diagnosticado positivamente, a probabilidade de existir concordância (isto é, ambos serem afetados) é de 82 a 92%. No entanto, a concordância é apenas de 1 a 20% quando os gémeos são dizigóticos4. Isto sugere que a similaridade genética entre gémeos monozigóticos constitui um fator de risco preponderante. No entanto, é importante ter

Epilepsia

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493

O papel pró-epilético da IL-1b é ainda reforçado pela associação entre a prevalência de algumas formas de epilepsia e a prevalência de algumas variantes de genes que codificam para IL-1b e para IL-1ra. Por exemplo, foi observada uma correlação significativa entre polimorfismos na posição -511 do promotor do gene que codifica para a IL-1b, aumento da expressão da citocina e o desenvolvimento de epilepsia do lobo temporal com esclerose mesial. Por outro lado, uma variante do gene que codifica para IL-1ra, o alelo IL1RN*2, está associada a ganho de função de IL-1b e é considerado um fator de risco para doenças inflamatórias5.

Na camada subgranular do giro dentado existem células estaminais neurais e células progenitoras que se diferenciam em astrócitos e em células granulares do DG (ver Capítulo 35 – “Neurogénese e terapia celular do cérebro”). Nesta estrutura, o nicho neurogénico inclui células do tipo 1, do tipo 2 e do tipo 3, com capacidade proliferativa e que apresentam marcadores de imaturidade/célula estaminal como a nestina, Sox2 e GFAP. Os progenitores do tipo 3 encontram-se em fase proliferativa, mas começam a perder os marcadores de imaturidade e adquirem características fenotípicas da linha neuronal , num processo que leva à diferenciação funcional de neurónios jovens.

Os neuroblastos resultantes da divisão assimétrica dos progenitores saem do ciclo de divisão celular e migram localmente para a camada granular do giro dentado, onde se integram funcionalmente como novos neurónios granulares. Este processo de neurogénese constitutiva desempenha um papel muito importante na renovação da arquitetura sináptica do hipocampo e provavelmente desempenha um papel importante na formação da memória e recordação de memórias armazenadas27.

Em conjunto, o processo inflamatório parece ter um efeito predominantemente inibitório sobre a neurogénese no hipocampo.

Em particular a IL-1b, a IL-6 e o TNF-a (pelo menos em concentrações elevadas) têm um efeito predominantemente tóxico e inibem a

diferenciação de novos neurónios. No entanto, também é possível que condições de atividade moderada das células da microglia e a exposição a concentrações moderadas de citocinas pró-inflamatórias possam resultar em neuroproteção e estimulação da neurogénese28.

No giro dentado do hipocampo verifica-se que as crises epiléticas potenciam a diferenciação de novos neurónios granulares. No entanto, nestas condições as células apresentam uma menor compactação e inserção na camada granular do giro dentado, e formam sinapses aberrantes que contribuem para o fenómeno de sprouting das fibras musgosas, bem descrito em modelos animais e humanos de epilepsia do lobo temporal29.

5. ALVOS MOLECULARES NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA O tratamento da epilepsia tem beneficiado grandemente nas últimas quatro décadas do desenvolvimento de novos fármacos que atuam predominantemente em mecanismos associados ao controlo da propagação dos potenciais de ação e da transmissão sináptica.

Nesse sentido, poderão ser administrados fármacos que atuam como inibidores de canais de sódio (por exemplo, carbamazepina, lamotrigina), ativadores de canais de potássio (por exemplo, flupirtina), inibidores de canais de cálcio do tipo N e P/Q (por exemplo, gabapentina, pregabalina), inibidores de canais de cálcio do tipo T (por exemplo, etossuximida), inibidores da libertação de neurotransmissores (via SV2A) (por exemplo, levetiracetam), ativadores do recetor GABAA (por exemplo, benzodiazepinas, fenobarbital), inibidores da captação ou degradação de GABA (por exemplo, tiagabina, vigabatrina) e inibidores dos recetores do tipo NMDA (por exemplo, ácido valproico)30 (Figura 26.4).

Noutra linha, novas técnicas cirúrgicas têm sido desenvolvidas para impedir a propagação e disseminação das crises nos circuitos epiléticos, caso a epilepsia seja refratária ou

Morte celular do sistema nervoso

509

subsequente dano mitocondrial que culmina na morte celular por apoptose.

Além das neurotrofinas funcionarem como sinais de sobrevivência para suprimir o programa de morte, a interação de neurotrofinas com o recetor de neurotrofinas p75 (p75NTR) pode induzir a morte celular, sob certas condições, sugerindo que as neurotrofinas podem atuar como ligandos de morte, dependendo do contexto celular20. O p75NTR é um membro da superfamília dos recetores TNF que pode ligar todas as neurotrofinas. O seu domínio intracelular contém uma região que apresenta similaridade com o domínio de morte característico de outros membros da família TNF. Foi já documentada a indução de morte, após interação de várias neurotrofinas com o recetor p75NTR, em diferentes tipos de células neuronais1,32.

A família p53, constituída pelos fatores de transcrição p53, p63 e p73, representa um importante ponto-de-controlo apoptótico nos neurónios, com os seus membros a atuarem como sensores responsáveis pela integração de múltiplos sinais de morte e sobrevivência1. Um importante exemplo desta “função de fiscalização” é observado nos neurónios simpáticos em desenvolvimento, em que a forma truncada e antiapoptótica da proteína p73 (ΔNp73) antagoniza as funções apoptóticas dos membros p53 e p63 (TAp63) para promover a sua sobrevivência (Figura 27.5). Por outro lado, o p75NTR é o principal recetor de morte celular dos neurónios simpáticos e induz a atividade e/ou expressão da JNK, p53, e possivelmente TAp63, por ativação de cinases a montante. p53 e TAp63, a última das quais é a proteína de morte celular dominante nestes neurónios,

NT p75

Trk

JNK

TAp63

NT

ΔNp73 p53

Bax Caspase-3/-6/-7

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Apoptose

Figura 27.5 Representação esquemática da regulação dos sinais de morte e sobrevivência, pelos membros da família p53, nos neurónios simpáticos em desenvolvimento. A sobrevivência neuronal é mediada pela ligação da neurotrofina (NT) ao seu recetor específico (Trk), o que resulta na estabilização da proteína ΔNp73, por ativação de cascatas de sinalização. A ΔNp73 inibe a atividade pró-apoptótica das proteínas p53, JNK e, possivelmente, TAp63. Por sua vez, o recetor p75 induz a atividade de JNK, p53 e, possivelmente, TAp63, através da ativação de cinases localizadas a montante. Seguidamente, as proteínas p53 e TAp63 induzem a via mitocondrial da apoptose.

Acidente vascular cerebral e isquémia neuronal

531 NMDA-R

VSCC

Fosfolipase A2 Arginina

AA + O2•–

nNOS

Xantina desidrogenase

Citrulina + NO•

Apoptossoma dATP

PL

Cit c

Xantina Xantina oxidase

PTP

Apaf-1 Caspase-9

Ácido úrico + H2O2/O2•–

 O2•–  H2O2

Caspase-3 Mitocôndria

Núcleo Fragmentação DNA DFF45/ICAD

DFF40/CAD

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Figura 28.7 Excitotoxicidade, stress oxidativo e morte celular por apoptose. O aumento da concentração intracelular de Ca2+ que resulta da ativação em excesso dos recetores do glutamato (particularmente os recetores NMDA) promove a ativação de várias enzimas citosólicas, como a fosfolipase A2 ou a isoforma neuronal da sintase do óxido nítrico, e a conversão de xantina desidrogenase em xantina oxidase. Estas enzimas estão envolvidas na formação de radicais livres e espécies reativas de oxigénio, nomeadamente O2·–, ·NO e H2O2. O O2·– é também formado pela mitocôndria, em resultado do aumento da captação de Ca2+ pelo uniporte membranar. Por outro lado, o Ca2+, o decréscimo dos níveis de ATP e os radicais livres potenciam a abertura do poro de permeabilidade transitória mitocondrial, conduzindo à libertação de citocromo c. Este interage com deoxi-ATP, Apaf-1 e pró-caspase-9, formando o apoptossoma. A formação do apoptossoma conduz à ativação da cascata de caspases, nomeadamente a caspase-9 e caspases efetoras (caspases 3 e 6), culminando na fragmentação e condensação da cromatina.

dos recetores NMDA ou não-NMDA, conduzindo a uma disrupção da produção de energia pela mitocôndria e à morte celular, em parte devido à inibição da enzima aconitase, uma enzima chave no ciclo dos ácidos tricarboxílicos sensível a espécies reativas de oxigénio17.

Um aumento da formação de O2•– pode conduzir também à libertação de citocromo c, tal como observado em neurónios sujeitos ao processo de excitotoxicidade. No entanto, a geração tardia do O2•– mitocondrial pode ocorrer

secundariamente à libertação de citocromo c, em resultado do défice da cadeia mitocondrial transportadora de eletrões após estimulação com NMDA ou em sequência da ativação dos recetores AMPA28. Em condições normais, a proteína antiapoptótica Bcl-2 previne a libertação de citocromo c e desta forma também impede a produção de O2•– mitocondrial.

No nosso organismo, as enzimas superóxido dismutase (SOD, Mn-SOD ou SOD2 e Cu/Zn-SOD ou SOD1) controlam os níveis

Envelhecimento cerebral e doença de Alzheimer

557

19.2. Disfunção glutamatérgica

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A libertação excessiva de glutamato na fenda sináptica, a qual ocorre por um processo exocitótico dependente de Ca2+ e através de um transportador membranar, pode causar a sobreativação dos recetores pós-sinápticos para este neurotransmissor. Os recetores para o glutamato associados a canais iónicos, designados ionotrópicos, podem ser do subtipo NMDA (N-metil-D-aspartato), cainato ou AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico). A excessiva ativação destes recetores, principalmente daqueles localizados fora da sinapse (extrassinápticos), conduz a grandes aumentos na concentração intracelular de Ca2+ e de Na+, levando à ativação de processos neurodegenerativos (excitotoxicidade). Alguns estudos têm mostrado alterações nos recetores do glutamato do subtipo NMDA na doença de Alzheimer, o que originou o desenvolvimento de um antagonista incompetitivo, a memantina, que inibe a atividade deste recetor, prevenindo o processo de excitotoxicidade e conduzindo a uma melhoria das atividades cognitivas28. Os astrócitos têm um papel importante na regulação da neurotransmissão glutamatérgica, pois são responsáveis pela recaptação do glutamato da fenda sináptica, através dos transportadores GLT1 (glial glutamate transporter 1) e GLAST (glutamate aspartate transporter), e pela conversão do glutamato em glutamina, uma reação catalisada pela enzima glutamina sintetase. A glutamina sintetizada nos astrócitos serve para formar glutamato de novo nos neurónios. Vários estudos têm mostrado que na doença de Alzheimer ocorrem alterações significativas no número e na atividade dos transportadores GLT1 e GLAST dos astrócitos, afetando a sua remoção da fenda sináptica, contribuindo deste modo para o processo de excitotoxicidade.

20. TERAPÊUTICA SINTOMÁTICA O conhecimento das alterações na neurotransmissão que ocorrem na doença de

Alzheimer permitiu o desenvolvimento de fármacos para o tratamento sintomático desta patologia, os quais foram aprovados para administração terapêutica nos doentes em vários países. Estas terapias farmacológicas estão direcionadas para corrigirem alterações específicas nos sistemas de neurotransmissão da acetilcolina e do glutamato29. O donepezilo, a galantamina e a rivastigmina são inibidores da acetilcolinesterase, aumentando a disponibilidade de acetilcolina na fenda sináptica. A galantamina também atua como um modulador da atividade dos recetores colinérgicos nicotínicos, tornando mais eficiente a transmissão do impulso nervoso. A memantina é uma antagonista do recetor NMDA do glutamato, prevenindo a excessiva ativação destes recetores, ou seja, a excitotoxidade, sem afetar a sua atividade fisiológica. Estes fármacos são geralmente bem tolerados e administrados em associação, mas apenas apresentam efeitos benéficos durante um período de tempo limitado, não prevenindo a progressão da doença.

21. POTENCIAIS ALVOS TERAPÊUTICOS Vários esforços têm sido feitos no sentido de desenvolver novas estratégias terapêuticas que atuem nos mecanismos patogénicos subjacentes à doença de Alzheimer, prevenindo desta forma a sua progressão. A maior parte destas estratégias tem como pressuposto teórico a hipótese da cascata de Aβ (Figura 29.5) e visa inibir a produção e agregação de Aβ e/ ou aumentar a sua remoção do cérebro, prevenindo o seu efeito neurotóxico (Figura 29.6)30. Assim, têm sido desenvolvidos ativadores da a-secretase e inibidores/moduladores das β ou das g-secretases com o objetivo de diminuir a produção de Aβ cerebral. Compostos com capacidade para prevenir a formação de oligómeros tóxicos de Aβ têm também sido testados. Outra estratégia terapêutica em desenvolvimento é a imunoterapia, a qual tem como finalidade aumentar a remoção de Aβ, podendo ser feita de modo passivo ou ativo.

Doenças de priões ou encefalopatias espongiformes transmissíveis

571

Sistema linfático

Sistema linfático

Intestino

Intestino

SNP

SNC

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Figura 30.3 Vias da neuroinvasão por priões. Entrando no organismo por via oral, a proteína infeciosa do prião é transportada através do sistema digestivo do hospedeiro até atingir o intestino, onde passa para o sistema linfático (detalhe). Após se acumular no tecido linfático, vai dispersar-se pelo SNP e, subsequentemente, o PrPSc vai passar para o SNC.

através do intestino, onde se vai replicar e acumular em células dendríticas, macrófagos e células foliculares dendríticas do tecido linfático associado ao intestino (placas de Peyer), bem como em fibras e gânglios do sistema nervoso entérico. No entanto, a forma como ocorre a propagação de PrPSc do sistema linfático para o sistema nervoso não é totalmente conhecida, apesar de se saber que os órgãos linfáticos são profusamente enervados pelo sistema nervoso simpático e que fibras sensoriais do nervo vago são largamente distribuídas pelo trato gastrointestinal e comunicam quimicamente com células dendríticas ativadas.

A dispersão inicial da infeção por PrPSc para o SNC ocorre de uma forma retrógrada em termos de direção, através das fibras simpáticas e parassimpáticas dos nervos vago e

esplénico28. Curiosamente, a infeção por PrPSc pode também ocorrer de uma forma anterógrada, do cérebro e medula espinhal para os tecidos periféricos, como já foi demonstrado em casos de iCJD, onde a PrPSc se desloca através do nervo ótico, no seguimento de um transplante de córnea7.

6. PRIÕES, NEUROINFLAMAÇÃO E NEURODEGENERESCÊNCIA Existem diferentes mecanismos propostos para explicar a morte neuronal apoptótica que ocorre nas doenças de priões. Estudos in vitro sugerem que a forma completa da proteína PrPSc, bem como alguns fragmentos sintéticos de péptido de prião, são tóxicos quando

Doença de Parkinson e outras síndromes parkinsonianas

581 H50Q G51D A30P

1

E46K

A53T/E

60 Ligação de membrana

96 NAC

140 aa Região acídica

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Figura 31.3 Proteína alfa-sinucleína. A alfa-sinucleína é uma proteína de 140 aminoácidos onde se distinguem três regiões diferentes. Estão assinaladas as mutações associadas a formas familiares da doença de Parkinson. N: Terminal amínico. C: Terminal carboxílico.

familiares a que está associada. A idade média de início da doença é 32 anos, sendo que apresenta, nestes casos, progressão lenta.

A parquina é uma E3 ligase da ubiquitina e está por isso envolvida na degradação de proteínas pelo proteassoma. Assim, pensa-se que a perda de função da parquina possa levar à acumulação dos seus substratos, o que pode influenciar a formação dos corpos de Lewy.

PINK1 é uma cinase serina/treonina mitocondrial. Mutações neste gene são consideravelmente mais raras do que mutações no gene que codifica a parquina. Clinicamente, as famílias afetadas são muito semelhantes. No entanto, não existem ainda estudos patológicos nas famílias afetadas com estas mutações.

PARK5

Formas de doença de Parkinson autossómicas recessivas foram associadas a mutações no locus PARK7, que codifica a proteína DJ-1 que se pensa estar envolvida na resposta ao stress oxidativo. Mutações na DJ-1 causam início precoce da doença (entre os 32 e 48 anos).

Nestes casos a doença apresenta progressão lenta e boa resposta à levodopa.

O locus PARK5 codifica para a proteína UCH-L1, uma enzima que pertence à família das hidrolases da ubiquitina, participando na reciclagem das cadeias de ubiquitina. Pensa-se que a mutação identificada em doença de Parkinson (I93M) reduz a atividade da enzima, realçando mais uma vez a importância da via de degradação do proteassoma na patologia. Esta forma da doença é transmitida de forma autossómica dominante com penetrância incompleta.

Uma vez que ainda não foram identificadas outras mutações no gene PARK5 que causem doença de Parkinson, subsistem algumas dúvidas de que este gene seja de facto causador da doença.

PARK6 Mutações no gene PINK1 causam formas recessivas de doença de Parkinson. A proteína

PARK7

PARK8 A alta frequência da mutação G2019S no locus PARK8, que codifica a proteína LRRK2, nas formas familiares e esporádicas de doença tem trazido um renovado interesse para a causa genética da doença. Esta mutação tem sido reportada com uma frequência elevada em casos esporádicos de doença de Parkinson em diferentes populações (6,1% em espanhóis e portugueses, 18,3% em Judeus Ashkenazi e 39% em populações árabes norte-africanas).

Neurociências

600

funcionalidade desses neurónios. O transporte axonal ocorre nos sentidos anterógrado e retrógrado e é promovido pelos motores moleculares das famílias cinesina e dineína, respetivamente14. Foram descritas mutações na subunidade p150Glued da dinactina do complexo dineína/dinactina em pacientes com ELA. Além disso, ratinhos transgénicos com mutações em genes necessários aos transportes retrógrado e anterógrado (por exemplo, ratinhos Cra1 ou Loa) sofrem de degeneração do neurónio motor.

Proteínas dos neurofilamentos e a periferina são dois tipos de filamentos intermediários detetados em inclusões axonais de pacientes com ELA. Por exemplo, a sobre-expressão de subunidades de neurofilamentos provocou a sua acumulação no corpo celular, o que levou, no caso da cadeia pesada do neurofilamento, a atrofia do neurónio motor. Por outro lado, sobre-expressão da periferina causou a morte de neurónios motores durante o envelhecimento.

A sobre-expressão da Cu/Zn SOD (SOD1) mutante em modelos celulares e animais provoca ainda a fragmentação do complexo de Golgi13, à semelhança do observado em neurónios motores de pacientes com ELA. O mecanismo subjacente é desconhecido.

3.2. Inibição do transporte axonal Os neurónios motores podem ter axónios com mais de um metro, por conseguinte, o transporte axonal é crucial para a

3.3. Stress oxidativo A existência de stress oxidativo em ELA tem sido apoiada por um largo número de experiências15. Por exemplo, foram observados níveis elevados de 3-nitrotirosina, um marcador de stress oxidativo, em pacientes com ELA familiar e esporádica.

O stress oxidativo é o resultado da produção desregulada de espécies reativas de oxigénio, como peróxido de hidrogénio, peroxinitrito, radicais anião superóxido e hidroxilo. As espécies reativas de oxigénio são subprodutos da cadeia respiratória mitocondrial e, em menor extensão, resultam da ação de outras enzimas oxidativas celulares, incluindo a xantina oxidase no citoplasma e o sistema P450 no retículo endoplasmático. A descoberta de mutações na Cu/Zn SOD (SOD1) – uma enzima antioxidante – que provocam ELA veio apoiar a relevância do stress oxidativo nesta doença. Foram avançadas várias hipóteses

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Figura 32.4 Estrutura tridimensional da Cu/Zn SOD (SOD1)25. Os dois monómeros encontram-se representados em amarelo e castanho, o cobre em magenta, o zinco em prateado, o loop eletrostático em vermelho, o loop do zinco em prateado e as pontes persulfureto intramonómero em laranja.

Figura construída com o PyMol, gentilmente cedida pelo Prof. Cláudio Soares.

Doenças de expansão de poliglutaminas

621

Acetilação de histomas

Núcleo

RE FT Gene mutante FT RNA mensageiro mutante

Recrutamento anormal de fatores de transcrição

Recetor de IP3 Ca2+ Ca2+

Ativação de caspases Bcl-2 Proteína mutante nativa Folding anormal

Bax

Autofagia/ degradação lisossómica

Toxicidade de mitocôndria

Refolding Proteólise

Proteína mutante misfolded

Cit c

Tóxico vs. não tóxico?

Agregação UPS/degradação proteassómica Oligómeros

Interações proteína-proteína anómalas

Agregados insolúveis

Inibição do proteassoma Citoplasma Proteassoma

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Lisossoma

Figura 33.4 Mecanismos moleculares neuropatológicos na doença de Machado-Joseph. O processo patológico inicia-se provavelmente com a síntese da ataxina-3 (ATXN3) mutante, que contém uma sequência expandida de poliglutaminas, e que altera a conformação nativa da proteína, modelada pela presença de chaperones. Uma parte das proteínas com conformação anormal (misfolded) será potencialmente degradada ao nível do lisossoma, enquanto a outra porção será marcada com moléculas de ubiquitina (Ub) e degradada ao nível do proteassoma. A ATXN3 mutante tem a capacidade de se autoassociar, facilitando assim a formação de espécies oligoméricas e agregados insolúveis. Um mecanismo alternativo é a potencial clivagem da ATXN3 mutante e a formação de um fragmento tóxico que amplifica o processo de agregação e patogénese. Todas as espécies intermédias formadas ao longo do processo de agregação poderão originar a ocorrência de interações proteicas anormais no ambiente celular, facilitando também deste modo a patogénese da doença de Machado-Joseph. Não é claro se estas espécies terão a capacidade de inibir o proteassoma, ativar caspases e/ou alterar a função mitocondrial. Produtos intermédios do processo de agregação são translocados para o núcleo, onde recrutam fatores nucleares como fatores de transcrição (FT), coativadores e co-repressores, inibindo a sua função normal, resultando numa alteração do processo transcricional.

Neurociências

636

4.2. Stress inflamatório e oxidativo A expressão de citocinas pró-inflamatórias encontra-se aumentada nos nervos PAF26, sendo que indivíduos PAF 0 apresentam já níveis aumentados destas citocinas. Estes dados indicaram que o stress neuronal nos doentes PAF se inicia em estados pré-sintomáticos. No entanto, é surpreendente que da produção de citocinas pró-inflamatórias não resulte o recrutamento de macrófagos, desconhecendo-se os mecanismos impeditivos subjacentes.

Contudo, verifica-se o aumento de uma citocina anti-inflamatória, a interleucina-10, no decurso da progressão da PAF, o que sugere a existência de um balanço entre mecanismos pró e anti-inflamatórios28.

O envolvimento do stress oxidativo na PAF foi inicialmente observado em biopsias de cólon, onde marcadores de peroxidação lipídica e de modificação proteica por radicais livres estavam particularmente elevados em locais com deposição de fibras de amiloide.

Em nervos PAF verifica-se também o aumento de marcadores de stress oxidativo, nomeadamente de hidroxinonenal (HNE), e de oxidação de DNA (8-hidroxi-2’-desoxiguanosina, 8-OHdG)29 de 3-nitrotirosina e da sintetase

indutível do óxido nítrico, sendo que este aumento era já evidente em biopsias de nervo de indivíduos PAF 0. In vitro, a exposição de culturas primárias de neurónios a agregados de TTR conduz à produção desta sintetase, comprovando o efeito dos agregados na indução de stress oxidativo26.

4.3. Ativação de genes de remodulação da matriz extracelular Na PAF, a deposição extracelular de TTR é acompanhada por alterações no tecido conjuntivo. Dado o caráter invasivo e traumático das biopsias de nervo, foram estudadas, por serem menos invasivas e traumáticas, biopsias de glândulas salivares labiais (um tecido também muito afetado pela deposição de TTR nos doentes PAF) para a realização de estudos de comparação de expressão génica entre doentes PAF e indivíduos normais. Observou-se que genes relacionados com a remodelação da matriz extracelular, nomeadamente o biglicano e a lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) estavam sobre-expressos na PAF28.

Verificou-se ainda que nas glândulas salivares são ativados mecanismos semelhantes aos que operam no nervo, já que nos nervos PAF estes genes se encontravam também sobre-expressos. A metaloprotease-9 (MMP-9), que existe como um complexo com a NGAL, estava também aumentada nos tecidos PAF e in vitro foi capaz de degradar agregados e fibras de TTR. No entanto, na presença de componentes universais das fibras de amiloide, as fibras de TTR tornaram-se resistentes à proteólise. O estudo das alterações da matriz extracelular poderá ser relevante na compreensão dos mecanismos associados à patogénese desta doença.

4.4. Ativação da resposta ao choque térmico (heat shock response) As proteínas de choque térmico (heat shock proteins – HSP) têm sido associadas a uma

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reportório extenso de ligandos, entre os quais várias moléculas precursoras de fibras de amiloide; in vitro , foi demonstrado que agregados de TTR ligam RAGE, ativam uma cascata de sinalização mediada pela cinase ERK 1/2, que, além de migrar para o núcleo, fosforila o fator NF-kB que, por sua vez, ativa genes de inflamação27. Uma análise detalhada da expressão de RAGE em biopsias de nervos PAF em diferentes estados da evolução da doença foi realizada mostrando um aumento da expressão deste recetor e da cinase ERK 1/2 com a evolução da doença. A ligação de agregados de TTR a membranas celulares poderá, portanto, interferir com mecanismos de sinalização citoplasmáticos, conduzindo a disfunção celular, nomeadamente neurodegenerescência.

Neurogénese e terapia celular do cérebro

647

as células do tipo B da zona subventricular, e foram identificados como os precursores primários de novos neurónios no giro dentado.

No entanto, um estudo sugeriu que as células horizontais da zona subgranular, ou células do tipo II, podem autorreplicar-se e dar origem a neurónios e células da glia5. Os autores propuseram a existência de uma relação recíproca entre os precursores Sox2+ dos tipos radial e horizontal. Apesar de não existirem evidências definitivas, a visão prevalente é a de que os astrócitos radiais do tipo I dão origem a células do tipo II. Estas, por sua vez, originam progenitores intermediários ou células do tipo III que geram os neuroblastos. Os neuroblastos migram para a camada granular do giro dentado e diferenciam-se em neurónios granulares maduros e funcionais13.

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5.2. Relevância funcional da neurogénese na zona subgranular O hipocampo processa a informação responsável pela formação de vários tipos de memória incluindo a memória espacial, e desempenha um papel central no condicionamento das emoções.

Várias evidências suportam um papel da neurogénese da zona subgranular no processamento e armazenamento da memória no hipocampo. De facto, a neurogénese no hipocampo é afetada por disfunções neurológicas que provocam declínio cognitivo como a isquémia cerebral, a epilepsia, a doença de Alzheimer, entre outras. Por outro lado, a inibição da neurogénese com agentes antimitóticos ou com irradiação produz défices na execução de tarefas que requerem memória dependente do hipocampo.

Existem também evidências que sugerem um papel para a memória e aprendizagem no reforço da sobrevivência e integração de novos neurónios nos circuitos neuronais da camada granular do giro dentado.

A neurogénese na zona subgranular também tem sido envolvida na regulação do humor. A depressão e a exposição crónica a

stress diminuem a proliferação na zona subgranular, o que se correlaciona com perdas no desempenho de tarefas de aprendizagem dependentes do hipocampo1.

6. REGULAÇÃO DA NEUROGÉNESE A neurogénese depende de interações moleculares e celulares que constituem o nicho neurogénico. Os fatores que regulam a neurogénese podem ser agrupados em intrínsecos, extrínsecos e ambientais.

6.1. Fatores intrínsecos As células das zonas neurogénicas possuem características intrínsecas fundamentais e específicas que permitem a ocorrência da neurogénese. Estas incluem a expressão de fatores de transcrição como Sox2, Mash1, Dlx2, Pax6 e Olig2. Animais com deficiência nos níveis de Sox2 apresentam um número reduzido de precursores em divisão e de neurónios.

Mash1 contribui para a geração de interneurónios GABAérgicos no bolbo olfativo, enquanto Dlx2 e Pax6 são essenciais para a produção de neurónios periglomerulares dopaminérgicos.

Olig2, por sua vez, opõe-se à ação de Pax6. A expressão dos diversos fatores de transcrição é regulada por enzimas que controlam o estado de ativação da cromatina, incluindo histona-acetiltransferases, deacetilases de histonas, metilases e demetilases14.

6.2. Fatores extrínsecos Os componentes extracelulares do nicho neurogénico também exercem um papel fulcral na manutenção das células estaminais e neurogénese. Estes incluem fatores solúveis intervenientes em vias de sinalização como a via Wnt/b-catenina, pró-neurogénica, a via sonic hedgehog (Shh), que promove a proliferação, a via bone morphogenetic proteins (BMP), que

Terapia génica de doenças neurodegenerativas

675

transcricionais (um domínio N-terminal de translocação, um domínio de repetição central que medeia a ligação ao DNA, uma região C-terminal que possui sinal de localização nuclear e um domínio de ativação de transcrição) ligados a um domínio nuclease. Esta tecnologia é muito promissora principalmente no que diz respeito à especificidade destas moléculas para o alvo terapêutico.

Na tecnologia CRISPR-Cas9 a correção do genoma é mediada por nucleases guiadas por RNA. Deste modo, nas células em que se pretende efetuar a correção genómica é necessário introduzir/expressar dois componentes, uma nuclease-guiada por RNA, como a Cas9, e um “RNA guia”, sendo este último constituído por dois blocos, o CRISPR RNA e o transativador CRISPR RNA. A porção CRISPR RNA vai guiar a Cas9 para um alvo/sequência específica do DNA através da complementaridade RNA: DNA. Deste modo, o CRISPR RNA, uma sequência de 20 nucleótidos no terminal 5´, estabelece o local de corte e é específico do gene a corrigir, enquanto o transativador CRISPR RNA é constante. Assim sendo, é possível direcionar a atividade da Cas9 para qualquer sequência de DNA apenas alterando os 20 nucleótidos do CRISPR RNA, desencadeando a correção genómica de forma eficiente e rápida.

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5. APLICAÇÕES EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS A utilização da terapia génica no tratamento de doenças neurodegenerativas pressupõe um conhecimento dos mecanismos moleculares de doença que possam constituir alvos terapêuticos. Tal conhecimento é infelizmente limitado. Existem, no entanto, elementos comuns entre as doenças neurodegenerativas mais prevalentes, tais como a doença de Alzheimer, de Parkinson e doenças de poliglutaminas, dos quais se destacam a acumulação aberrante de proteínas que perderam a sua conformação normal (misfolded) ou que exibem uma tendência para a agregação e que

desempenham um papel central no início e na progressão destas doenças, e que constituem alvos moleculares promissores.

5.1. Doenças de poliglutaminas As doenças de poliglutaminas são doenças neurodegenerativas hereditárias, autossómicas dominantes, causadas por uma repetição anormal do tripleto CAG num gene específico para cada doença, que se traduz numa cadeia poliglutamínica expandida e patogénica na respetiva proteína (ver Capítulo 33 – “Doenças de expansão de poliglutaminas”). Das nove doenças da cadeia poliglutamínica identificadas até à data, neste capítulo focamo-nos na doença de Huntington e na doença de Machado-Joseph.

5.1.1. A doença de Huntington A doença de Huntington é causada pela repetição patológica de CAG (>40 repetições) no gene huntingtina, localizado no cromossoma 4. A doença de Huntington caracteriza-se pela presença de inclusões de huntingtina mutante no citoplasma e núcleo. As abordagens terapêuticas disponíveis são meramente sintomáticas, dado que aliviam os sintomas motores e psiquiátricos, mas não atrasam o desenvolvimento das disfunções cognitivas e motoras.

Várias estratégias tendo por base a terapia génica têm sido desenvolvidas e testadas em ensaios pré-clínicos e clínicos com o objetivo de modificar a progressão da doença. A expressão do fator neurotrófico ciliar no cérebro de modelos animais de doença de Huntington, recorrendo a lentivírus e adenovírus, resultou numa redução significativa da lesão no estriado e em benefícios explícitos em termos comportamentais. O implante de fibroblastos geneticamente modificados de forma a segregarem fator neurotrófico ciliar humano e encapsulados numa membrana polimérica promoveu também efeitos neuroprotetores,

33 mm

NEUROCIÊNCIAS Este é um livro de texto abrangente destinado principalmente a estudantes das áreas da saúde, sobretudo medicina e ciências biomédicas, no estudo das neurociências, neuroanatomia, neurofisiologia e neurobiologia.

Dada a forma como foi concebido, é também uma referência para os profissionais e estudantes das áreas da psicologia, biologia celular, bioquímica, biologia molecular, genética, ciências farmacêuticas e outras áreas da ciência relacionadas com as neurociências.

Ana Cristina Rego

Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Carlos B. Duarte

Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.

Esta obra foi escrita por destacados professores, investigadores e profissionais especializados nos tópicos que redigiram, sendo coordenada por três conceituados investigadores da Universidade de Coimbra. Os capítulos são profusamente ilustrados com figuras originais que descrevem os conceitos teóricos abordados pelos autores e que foram elaboradas por profissionais que se dedicam ao estudo e investigação na área, o que as tornam únicas.

Catarina R. Oliveira

Acreditamos que esta obra, atual e rigorosa, será um marco na história das neurociências em língua portuguesa.

ISBN 978-972-757-693-7

9 789727 576937

www.lidel.pt

Glossário disponível em www.lidel.pt, até o livro se esgotar ou ser publicada uma nova edição atualizada ou com alterações

Ana Cristina Rego Carlos B. Duarte Catarina R. Oliveira

Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra; Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra; Unidade para a Inovação e Desenvolvimento (UID), Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC).

Os conteúdos estão organizados em duas partes: uma dedicada ao desenvolvimento, à estrutura e à função do sistema nervoso, e outra mais orientada para a clínica.

www.lidel.pt

16,7cm x 24cm

8 cm

Índice da obra

NEUROCIÊNCIAS

Outros livros LIDEL

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Capítulos

8 cm

NEURO Ê CIENCIAS Coordenação:

Ana Cristina Rego Carlos B. Duarte Catarina R. Oliveira

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Parte I Anatomia do sistema nervoso Células do sistema nervoso Transporte axonal Mielina e patologias associadas Sinapse Glutamato Ácido gama-aminobutírico Acetilcolina Catecolaminas Serotonina Sistema purinérgico Neuropéptidos Fatores neurotróficos Fases iniciais do desenvolvimento do sistema nervoso Sinaptogénese Plasticidade sináptica Sistemas de memória Sistema visual Sistemas auditivo e vestibular Sistemas olfativo e do paladar Movimento voluntário no ser humano Parte II Resposta neuronal ao stress Mecanismos de perceção da dor Esquizofrenia Transtorno do espectro do autismo Epilepsia Morte celular do sistema nervoso Acidente vascular cerebral e isquémia neuronal Envelhecimento cerebral e doença de Alzheimer Doenças de priões ou encefalopatias espongiformes transmissíveis Doença de Parkinson e outras síndromes parkinsonianas Esclerose lateral amiotrófica Doenças de expansão de poliglutaminas Polineuropatia amiloidótica familiar Neurogénese e terapia celular do cérebro Terapia génica de doenças neurodegenerativas