ENDOCRi NOLOGIA Básica
Sobre o Autor
JOÃO MARTIN MARTINS
Foi Assistente Hospitalar Graduado de Endocrinologia desde 1999, sendo, a partir de 2005, no Centro Hospitalar Lisboa Norte (CHLN), EPE. Concursado em Chefe de Serviço de Endocrinologia em 2005 e 2009.
Foi Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, desde 2020, tendo sido Regente da Clínica Universitária de Endocrinologia (5.º ano) desde 2010.
Licenciado em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa em 1981 (Medical Doctor, MD). Reconhecimento do Curso de Medicina nos EUA após exame em 1987 (Foreign Medical Graduate, FMG‑USA). Especialista em Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo em 1991 (Board Certified in Endocrinology, BCE). Doutorado em Medicina e Fisiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa em 2001 (Philosophical Doctor, PhD).
Foi Responsável pelo Internamento no Serviço de Endocrinologia do Hospital de Santa Maria, CHLN, EPE, entre 2007 e 2013, tendo na altura o Serviço sido classificado em 1.º lugar em todo o país segundo o estudo da Escola Nacional de Saúde Pública, precisamente devido ao Internamento hospitalar (2008).
Foi Monitor, depois Assistente e depois Professor Convidado de Bioquímica entre 1983 e 1987 e entre 2001 e 2008 na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Foi Professor Assistente de Medicina da Tulane University, New Orleans, USA, entre 1994 e 1996. Professor de Medicina na Faculdade de Medicina de Lisboa, desde 2008.
ATIVIDADE CLÍNICA
Teve responsabilidade direta por 1007 internamentos em Endocrinologia.
Realizou mais de 40 000 Consultas de Endocrinologia, incluindo primeiras consultas e consultas de seguimento em áreas tão diversas como Obesidade, Diabetes Mellitus, Hipertensão Arterial, Andrologia e Ginecologia Endócrina além de Endocrinologia Geral. Cumpriu e ainda cumpre mais de 1000 Serviços de Urgência Externa e mais de 700 Serviços de Residência Interna.
Realizou mais de 1200 provas funcionais de endocrinologia e mais de 600 citologias aspirativas da tiroideia, além de mais de 300 de terminações da velocidade da onda de pulso, mais de 150 registos ambulatórios da pressão arterial e mais de 250 avaliações psicométricas incluindo o Inventário Multifásico de Personalidade do Minnesota (MMPI), o Inventário de Preferência Manual de Edinburgh, o Inventário de Comportamento Alimentar e Inventários de Ansiedade e Depressão, Testes de Atenção de Stroop, Testes de Capacidade de Planificação da Torre de Londres, e Projecção de Filmes de conteúdo emocional.
Definiu Protocolos Clínicos para diversas entidades como a Obesidade, Diabetes Mellitus, Hipertensão Arterial, doenças da tiroideia, Hirsutismo, Baixa Estatura e Doente crítico. Tem definidas diversas Bases de Dados de Obesidade, Diabetes Mellitus, Urgências Diabetoló gicas, Doenças da Tiroideia, Disfunção Sexual Eréctil e Internamentos em Endocrinologia que incluem mais de 5000 doentes.
Realizou múltiplos Projectos de Investigação Clínica nas áreas da Obesidade, Diabetes Mellitus, Doente Crítico, Andrologia, Doenças da Tiroideia, Hipertensão Arterial, Metabolismo Mineral e Endocrinologia do Comportamento com publicação em revistas internacionais de prestígio.
Pertenceu a diversas Comissões Hospitalares, nomeadamente para o estudo da infecção hospitalar e farmácia hospitalar. Pertenceu a diversos Grupos de Estudo inter‑hospitalares nomeadamente da obesidade, insulinorresistência e dislipidemias.
Elaborou Relatórios Anuais de Atividade. Definiu um Plano para um Serviço de Endocrinologia Hospitalar.
INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL
Introduziu em Portugal a determinação da hemoglobina glicada (HbA1) que realizou durante muitos anos (cromatografia de afinidade). Introduziu em Portugal a determinação dos anticorpos anti‑recetor da TSH (TRAb) que realizou durante muitos anos (radioimunoensaio). Fez a identificação e caracterização do sistema de transporte da CRH através da barreira hemato‑encefálica durante dois anos (marcação istópica da CRH, administração intracerebroventricular ou periférica, estudos cinéticos e modulação farmacológica). Introduziu em Portugal o doseamento de neuropéptidos na circulação periférica (radioimunoensaio).
Fez Provas de Exploração funcional do eixo hipotálamo‑hipófise‑suprarrenal com a prova da CRH e avaliação psicométrica em doentes com obesidade e hirsutismo (prova dinâmica e avaliação psicométrica). Exploração funcional do eixo renina‑angiotensina‑aldosterona com a prova do tetracosatido em doentes com hipertensão arterial (prova dinâmica).
Recebeu quatro Prémios de Investigação em Endocrinologia em Portugal.
ATIVIDADE DE ENSINO
Lecionou mais de 250 aulas teóricas e teórico‑práticas e práticas de Bioquímica, Química Fisiológica, Medicina Interna e de Endocrino logia na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa aos 1.º, 2.º e 5.º anos do Mestrado Integrado de Medicina.
Orientou mais de 50 Teses de Mestrado de Medicina. Foi Orientador de Formação de vários Internos de Endocrinologia. Foi Orientador de um Doutoramento em Medicina.
Lecionou em diversos Mestrados nomeadamente de Oftalmologia, do Sono, de Sexualidade e Gerontologia. Foi responsável pela disci plina de Bioquímica do Mestrado de Nutrição.
Organizou Cursos Monotemáticos Pós‑Graduados de Diabetes Mellitus e de Doenças da Tiroideia.
Participou e organizou mais de 100 sessões de Formação Pós‑Graduada para os Médicos de Família, incluindo Reuniões Periódicas Hospital‑Centro de Saúde que organizou.
Referee de 12 Revistas Internacionais de Medicina e de várias Revistas Nacionais de Medicina.
PUBLICAÇÕES
Publicou 3 livros – Manual de Urgências Endócrinas, Andrologia e Endocrinologia Básica e Clínica, como Primeiro autor e coordenador (LIDEL, Edições Técnicas, Lisboa).
Participou em vários outros livros como Manual de Medicina Geral e Familiar – Área da Endocrinologia, Tópicos de Diabetes, Manual de Insulino‑resistência, Dislipidemias, The Thyroid Gland: Environment and Autoimmunity e Chronic Fatigue Syndrome
Fez mais de 150 comunicações em Congressos Nacionais e mais de 100 comunicações em Congressos Internacionais. Tem mais de 50 Artigos publicados, maioritariamente na Literatura Internacional e quase sempre como primeiro autor.
Tem mais de 500 citações na literatura médica internacional, sendo mais de 400 como primeiro autor.
Nota do Autor
Trinta anos de Endocrinologista e dez anos de Regência da Endocrinologia do Mestrado Integrado de Medicina da Faculdade de Medi cina de Lisboa são a justificação e a razão para este livro.
Os Alunos mereciam um livro em português, depois de sucessivas gerações em que estudámos Medicina e Endocrinologia “em ameri cano”. O Endocrinologista e Professor que sou tinha obrigação de fazer este Livro. É a nossa linguagem comum.
Ensinar é “... apresentar o mundo como possibilidade”, dizia Hannah Arendt, como muitos também disseram de uma forma ou outra. Apresentar a racionalidade subjacente à prática médica é o que precisamente abre essas possibilidades. E é essa racionalidade que é deslum brante descobrir e sujeitar à crítica dos alunos exigentes que são os nossos.
Por isso, o Médico será sempre também Professor e Investigador, e só o Médico poderá ensinar Medicina. O Médico que identifica, define e resolve problemas.
Naturalmente que vamos continuar a consultar os livros de texto e as revistas médicas em inglês, mas, como em todos os países, devemos ter uma linguagem comum nossa, na nossa língua, que é aquela com que pensamos naturalmente. Porque pensar é falar, mesmo que seja interiormente, e não há pensar sem falar, como descobriram há muito os Filósofos.
Resta justificar um Autor único. Mas a razão é a mesma. É a explicitação da racionalidade subjacente à nossa prática comum, mesmo que depois cada um desenvolva também interesses particulares. A ultra‑especialização comum nos tempos atuais, e mais ainda em alguns centros hospitalares, é claramente empobrecedora, coloca‑nos num canto e impede qualquer comunicação entre nós. É essa linguagem comum que este livro apresenta e por isso devia ser de um autor único.
Por razões pedagógicas, poderá haver alguma repetição de texto e figuras, sobretudo entre os capítulos 3, 10 e 11. Essa repetição justifica se para permitir a leitura independente de cada capítulo.
Bom estudo, que é, em liberdade e com sentido crítico, adquirir os instrumentos para mudar o mundo.
João Maria Martin Martins jmartinmartins@sapo.pt
Endocrinologia geral
Endocrinologia do desenvolvimento e reprodução
Endocrinologia metabólica
Endocrinologia oncológica e imunológica Apêndices
1 Endocrinologia Básica
SUMÁRIO
1.1. Elementos do sistema endócrino
1.1.1. Sistema endócrino
1.1.2. Glândulas endócrinas
1.1.3. Hormonas
1.1.4. Efeitos à distância
1.1.5. Células alvo e recetores hormonais
1.1.6. Efeitos endócrinos
1.1.7. Conclusão
1.1.8. Organização cibernética do sistema endócrino
1.1.9. Propriedades fundamentais dos sistemas cibernéticos
1.2. Hormonas e genes
1.2.1. Hormonas polipeptídicas e esteroides
1.2.2. Cromossomas
1.2.3. Genes
1.2.4. Genes e síntese proteica
1.2.5. Variabilidade genómica
1.2.6. Doenças genéticas
1.2.7. Doenças endócrinas genéticas
1.3. Recetores hormonais
1.3.1. Introdução
1.3.2. Recetores hormonais
1.3.3. Propriedades funcionais dos recetores hormonais
1.3.4. Canais iónicos
1.3.5. Recetores de adenilato ciclase
1.3.6. Recetores de fosfolipase C
1.3.7. Recetores de tirosina cinase
1.3.8. Recetores de citocinas
1.3.9. Recetores de serina/treonina cinases
1.3.10. Recetores de esteroides
1.1. ELEMENTOS DO SISTEMA ENDÓCRINO
1.1.1. Sistema endócrino
Uma definição antiga do sistema endócrino referia que as hormonas são substâncias de natureza polipeptídica ou esteroide, produzidas por glândulas endócrinas, que são segregadas para a circulação sistémica, e atuam à distância sobre células alvo dota das de recetores hormonais que reconhecem especificamente essas hormonas, produzindo os seus efeitos, que consistem, em geral, na regulação do metabolismo.1
Esta definição elegante e simples do sistema endócrino é muito clara ao referir os elementos do sistema endócrino – as glândulas endócrinas, as hormonas e as células alvo com os seus recetores hormonais e os efeitos de regulação do metabolismo (Figura 1.1).
No entanto, o autor advertia logo de seguida de que a Endocri nologia e a Bioquímica, disciplinas aparentadas, se encontravam ain da numa fase incipiente do conhecimento, fazendo lembrar o mito indiano do indivíduo cego, que, de joelhos, examina algo que acaba por ser a pata de um elefante. Esta lenda antiga, idêntica ao mito da caverna de Platão, enfatiza que a ignorância pode ser perigosa.1
De facto, cada um dos elementos da definição anterior está pro vavelmente errado, e se tentarmos corrigir essa definição entendere mos melhor o significado do sistema endócrino.
Glândula endócrina
Hormona
Recetor hormonal
Célula alvo
Regulação do metabolismo
1.1 | Elementos básicos do sistema endócrino.
1.1.2. Glândulas endócrinas
Na definição anterior, as hormonas seriam produzidas por órgãos particulares, as glândulas endócrinas, em geral com uma estrutura própria do tipo pseudoacinar, em que as células parenqui matosas estão em íntima relação com os capilares sinusoidais, para os quais segregam as hormonas que produzem. Provavelmente, é esta estrutura pseudoacinar que justifica a frequência com que as glândulas endócrinas formam “nódulos” no processo de envelheci mento, nódulos esses que são detetados pelos modernos métodos de imagem – os “incidentalomas” – e que tantas vezes originam investigações clínicas e laboratoriais perfeitamente desnecessárias.1
No sentido anterior, as glândulas endócrinas seriam, classica mente, seis: hipófise, tiroideia, paratiroideias, suprarrenal, pâncreas endócrino e testículos ou ovários.
O problema é que praticamente todos os órgãos do corpo pro duzem e segregam hormonas: o encéfalo produz uma multiplici dade de hormonas que pela barreira hematoencefálica atingem a circulação sistémica, incluindo as hormonas hipotalâmicas produ zidas fora do hipotálamo; o aparelho respiratório e o tubo digestivo produzem uma multiplicidade de hormonas, nomeadamente pelo sistema neuroendócrino difuso dessas estruturas, que no caso do tubo digestivo controlam o processo digestivo e a utilização dos nutrientes como a gastrina, a grelina, a somatostatina, o GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1), a colecistocinina, o VIP (vasoactive intesti nal polypeptide); o fígado produz uma multiplicidade de hormonas como, por exemplo, a IGF1 (insulin‑like growth factor 1) ou a hep cidina que controla a absorção intestinal de ferro; o coração produz várias hormonas como o péptido natriurético auricular (ANP); o rim produz múltiplas hormonas – renina, eritropoietina, vitamina D; o osso produz múltiplas hormonas como o RANKL (receptor ac tivator of nuclear κΒ ligand) a osteocalcina e a esclerostina; o tecido adiposo produz uma multiplicidade de hormonas genericamente designadas de adipocinas, como a leptina, adiponectina, resistina, etc.; a pele produz várias hormonas, por exemplo, a vitamina D; o músculo produz hormonas como a miostatina; o endotélio vas cular produz múltiplas hormonas, por exemplo, a endotelina‑1, o monóxido de azoto e a prostaciclina; os linfócitos produzem
Figura
Tabela 1.1 | Principais classes de hormonas.
Característica Hormonas polipeptídicas Hormonas esteroides
Química
Síntese
Circulação
• Polipéptidos
• Elevado peso molecular
• Hidrofílicas
• Um gene
• Retículo endoplásmico rugoso; apa relho de Golgi
• Grânulos, armazenamento e secreção; exocitose Ca2+ dependente
• ng/dL
• Proteínas de transporte
• Vd = Vvasc
• Semivida 30–60 minutos
Mecanismo
Ação
Metabolismo
• Recetores de membrana
• Segundos mensageiros
• Ciclos de fosforilação
• Atividade enzimática
• Efeitos rápidos
• Endocitose célula alvo
• Proteólise intracelular
• Esteroides
• Baixo peso molecular
• Hidrofóbicas
• Vários genes
• Mitocôndrias e microssomas
• Sem armazenamento
• Difusão simples ou mediada
• µg/dL
• Sem proteínas de transporte
• Vd = Vvasc+VEI
• Semivida 6–24 horas
• Recetores nucleares
• Fator de transcrição nuclear
• Transcrição genética
• Concentração enzimática
• Efeitos lentos
• Metabolismo hepático
• Excreção renal
Vd: volume de distribução; Vvasc: volume do espaço vascular; VEI: volume do espaço intersticial.
2) Como polipéptidos ou proteínas que são, são codificadas por um único gene, embora o mesmo possa ser processado de forma diferente, dando origem a polipéptidos diversos. Este facto explica que as síndromes paraneoplásicas endócrinas sejam sempre resultado da produção pelo tumor de uma hormona polipeptídica, porque basta a desrepressão de um único gene para determinar a síntese da hormona, e nunca por hormonas esteroides que necessitariam da desrepressão dos sucessivos genes que codificam as enzimas necessárias para a síntese dessa hormona;
3) Como polipéptidos ou proteínas que serão segregadas pelas células, estas hormonas são, naturalmente, sintetizadas ao nível dos ribossomas associados com o retículo endoplásmi co e o gene codifica, muitas vezes, uma sequência inicial ou sinal, necessária para a introdução da cadeia polipeptídica nascente nas vesículas do retículo endoplásmico que é poste riormente removido, ou seja, um precursor da hormona. No interior das vesículas do retículo endoplásmico, esse polipép tido pode ser modificado, nomeadamente pela remoção do péptido sinal e, por vezes, por outras clivagens carateristica mente ao nível de resíduos básicos por pró‑hormona conver tases razoavelmente inespecíficas. Acaba por ser transferido para as cisternas do aparelho de Golgi, onde é de novo mo dificado muitas vezes, com a adição de resíduos glicídicos ou lipídicos e abandona as cisternas do aparelho de Golgi fre quentemente envolvido em vesículas membranosas, particu larmente ricas em colesterol na membrana, que constituem grânulos de secreção que podem ser armazenados – uma ca raterística típica das hormonas polipeptídicas muitas vezes associadas a proteínas relativamente inespecíficas, como a cromogranina –, fixados progressivamente no citoesquele to da face interna da membrana celular e, posteriormente, segregados num processo de exocitose com a membrana celular quase constantemente dependente de proteínas es pecíficas SNARE [SNAP (synaptosomal‑associated protein)
REceptor], processo este associado à entrada de cálcio na célula e/ou à libertação do cálcio dos compartimentos in tracelulares, como as mitocôndrias. Aliás, sendo compostos hidrofílicos, dificilmente poderiam atravessar a membrana celular de outra forma;
4) Como apresentam natureza hidrofílica são solúveis no meio aquoso da circulação e o seu transporte faz‑se, portanto, sem necessidade de proteínas de transporte. Por isso, também o seu volume de distribuição tende a coincidir com a soma do compartimento vascular e do compartimento intersti cial. Em geral, também não estão associados a proteínas de transporte; a sua semivida tende a ser breve, da ordem dos minutos e tipicamente menor do que 30 minutos, embora possa ser modificada pelos resíduos glicídicos;
5) Precisamente porque são hidrofílicas, dificilmente atravessam a dupla camada lipídica da membrana celular e, por isso, atuam em geral ao nível de recetores de membrana, sendo os seus efeitos mediados por segundos mensageiros intracelula res, quase sempre fosfocinases que fosforilam e modificam a atividade de outras proteínas intracelulares, muitas vezes enzimas, e por isso se diz que atuam fundamentalmente mo dulando ciclos de fosforilação‑desfosforilação que modulam a atividade enzimática. Esta amplificação do sinal explica também que as hormonas polipeptídicas estejam presentes na circulação em concentrações extremamente baixas, da or dem dos ng/mL. Atenção, no entanto, que vários dos segun dos mensageiros intracelulares como o CREB (cyclic AMP responsive element binding protein), o NF‑κB (nuclear factor kappa‑light‑chain enhancer of activated B cells) e o c‑Fos e o c‑Jun, que em conjunto formam o AP‑1 (early response transcription factor), uma vez ativados (fosforilados) consti tuem ou fazem parte de fatores de transcrição que modulam a expressão genética;
6) Pelo menos uma grande parte da hormona que se associa aos recetores de membrana é endocitada com eles, num processo
recetores diminuirá e a sensibilidade da célula alvo à hormona re duzirá. Essa regulação feita pela própria hormona é dita regulação homóloga, mas por vezes a regulação da sensibilidade pode ser feita por outra hormona e é nesse caso chamada heteróloga.14
1.3.3.5. Integração
O sistema deve ser capaz de integrar sinais diversos para deter minar a resposta final. Uma das formas de fazer essa integração é quando diversas hormonas compartilham o mesmo conjunto de subunidades reguladoras e efetoras. Então, o efeito final depende da concentração relativa das diversas hormonas e não da concentra ção de apenas uma delas. Outra forma de realizar essa integração é, como dito atrás, quando uma hormona controla a sensibilidade da célula alvo a outra hormona, fazendo variar, por exemplo, a concen tração dos recetores dessa hormona.14
1.3.3.6. Subsistemas de auto controlo
A resposta à hormona é controlada a níveis sucessivos: depende da concentração da hormona, depende da concentração do rece tor, da afinidade relativa da hormona e recetor, das subunidades reguladoras que modulam a interação entre a subunidade recetor e a subunidade efetora e da concentração dos sucessivos elementos que medeiam o efeito final a partir da interação hormona‑recetor. A múltiplos níveis, essa regulação é feita pela própria hormona, que como vimos modula a concentração dos recetores.14
1.3.3.7. Variabilidade temporal/cronobiologia
Se o efeito hormonal depende da concentração dos recetores e estes são proteínas produzidas pela célula alvo, então esta pode mo dular a sensibilidade à hormona ao longo do dia por efeito de outras hormonas com clara variação circadiana – por exemplo, o cortisol – na secreção da hormona ou na concentração dos recetores.14
1.3.3.8. Aprendizagem
Ab initio, a célula alvo responde de uma determinada maneira à hormona. No entanto, se o sinal hormonal persistir, a concentração dos recetores pode variar e a resposta à hormona passa a ser dife rente. Ou seja, o sistema aprendeu e passa a responder de maneira diferente. Esta aprendizagem, plasticidade ou memória biológica,
é uma propriedade fundamental dos sistemas cibernéticos e do sis tema endócrino em particular. Como vimos, um dos mecanismos dessa aprendizagem é a variação da concentração dos recetores que ocorre com a exposição prolongada à hormona.14
Muitas outras propriedades funcionais dos recetores hormo nais, além das anteriormente exemplificadas, resultam simplesmen te, como foi dito, destes dois factos simples. Os recetores hormo nais são proteínas oligoméricas ou proteínas simples com subuni dades/domínios distintos produzidos pelas células alvo. A ligação hormona‑recetor é feita por ligações não covalentes fracas, pelo que a estabilidade do complexo depende da perfeita complementarida de tridimensional hormona‑recetor. Estes dois factos simples resul tam nas caraterísticas cibernéticas dos sistemas endócrinos.
Consideremos agora os principais tipos de recetores hormonais (Tabela 1.2).
1.3.4. Canais iónicos
O primeiro tipo de recetores hormonais, pela sua simplicida de, são os canais iónicos. Tipicamente, são constituídos por uma proteína oligomérica com vários segmentos transmembrana e um segmento acessível a partir do espaço extracelular, sendo este o do mínio de ligação à hormona (LBD, ligand binding domain). Este domínio tem um segmento conservado com 15 aminoácidos e uma ponte bissulfito entre dois resíduos de cisteína. A ligação da hormo na a este domínio induz uma alteração conformacional nos outros segmentos, que resulta na formação de um canal transmembrana aberto que permite a passagem seletiva de iões, de acordo com as suas dimensões e carga elétrica (Figura 1.13).14
Tabela 1.2 | Principais tipos de recetores hormonais.
Classe de recetores
Canais iónicos
Adenilato ciclase
Fosfolipase C
Tirosina cinase
Citocinas
Serina/treonina cinases
Esteroides
Figura 1.13 | Modelo teórico de um recetor tipo canal iónico. A ligação da hormona (H) a um domínio extracelular do recetor (LBD) resulta numa alteração das subunidades do recetor (R), que formam um canal transmembrana que abre nessas condições.
Hormonas
Acetilcolina, adrenalina, noradrenalina, serotonina, GABA
CRH, TSH, ACTH, FSH, LH, PTH, catecolaminas, calcitonina, glicagina, serotonina, histamina, VIP
TRH, LHRH, oxitocina, acetilcolina, catecolaminas, histamina, substância P
Insulina, IGF1, IGF2, FGF, PDGF, EGF
GH, prolactina, eritropoietina, interleucina, interferão
TGF, ativinas, inibinas
T3, Vitamina D, cortisol, aldosterona, testosterona, estradiol, progesterona
CRH: corticoliberina; ACTH: hormona adrenocorticotrófica; PTH: paratormona; TRH: tiroliberina; LHRH: gonadoliberina; PDGF: platelet derived growth factor; EGF: fator de crescimento da epiderme; TGF: transforming growth factor; IGF2: insulin like growth factor 2; FGF: fator de crescimento dos fibroblastos; T3: tri iodotironina.
1.3.6. Recetores do tipo da fosfolipase C
São similares aos anteriores, com os quais compartilham muitas caraterísticas e a mesma organização (Figura 1.16).
A subunidade recetor propriamente dita volta a ser uma proteína intrínseca de membrana com sete segmentos transmembrana, ansas intracelulares e ansas extracelulares que forma uma bolsa hidrofílica, que interage especificamente com a hormona.14
lula – e que está ligada a uma subunidade alfa por pontes bissulfito, é simultaneamente a verdadeira subunidade efetora, com atividade de tirosina cinase localizada no espaço intracelular. Neste tipo de receto res, não há, portanto, a intervenção das proteínas reguladoras G. Em muitos recetores deste tipo, a subunidade recetora é apenas consti tuída por uma subunidade alfa e uma subunidade beta, ou seja, é de facto apenas um “hemirrecetor” que deve ser obrigatoriamente dime rizado para acolher a hormona ou, em alternativa, a hormona liga‑se
-dependentes
Figura 1.16 | Modelo teórico de um recetor tipo fosfolipase C. PLC: fosfolipase C; PI 4,5 P: fosfatidilinositol 4,5 difosfato; I3P: inositol trifosfato; DAG: diacilglicerol; PKC: proteína cinase C; PI3K: fosfatidilinositol 3 cinase.
A ligação da hormona à subunidade recetor interage com um conjunto similar, que até pode ser o mesmo das proteínas regula doras G com as três subunidades a, β e g. Como vimos, esta subu nidade a é, neste caso, diferente e só existe de um tipo que ativa a fosfolipase C.14
No entanto, essa interação resulta na ativação não de uma ade nilato ciclase, mas sim da fosfolipase C, que é neste caso a subu nidade efetora. Ora, a fosfolipase C hidrolisa o fosfatidilinositol 4,5‑difosfato da membrana – um fosfoglicérido da membrana –para produzir o inositol trifosfato e o diacilglicerol, que são neste caso os verdadeiros segundos mensageiros da hormona.14
O inositol trifosfato liga‑se a recetores específicos na membrana do retículo endoplásmico e liberta o cálcio destas vesículas intrace lulares. É o cálcio que ativa diversas proteínas, incluindo múltiplas cinases, em geral com resíduos de ácido carboxiglutâmico que fixam especificamente o cálcio; fá‑lo diretamente ou através de uma pro teína à qual se liga, a calmodulina. Por outo lado, o diacilglicerol, em conjunto com o cálcio, ativa a PKC da membrana, que é uma serina/treonina cinase, ou seja, que fosforila proteínas com resíduos de serina e treonina, modulando a sua atividade. Uma cinase par ticularmente importante é a PI3K. Outras são as proteínas Ras.14
1.3.7. Recetores de tirosina cinase
É através deste tipo de recetores que a insulina atua, assim como vários fatores de crescimento como a somatomedina C/IGF1, EGF, FGF e vários oncogenes ou genes supressores de tumores, ou seja, genes que codificam proteínas que controlam o ciclo da divisão ce lular (Figura 1.17).14,17
A organização típica, por exemplo no caso da insulina é a seguin te. A subunidade recetor é uma proteína oligomérica com quatro su bunidades idênticas duas a duas. As duas subunidades alfa estão no exterior da célula e formam a bolsa que aloja a hormona; neste caso, pode alojar até duas moléculas da insulina. A subunidade beta, que atravessa a membrana – como sempre com 25 aminoácidos e o resí duo N‑terminal no exterior e o resíduo C‑terminal no interior da cé
Figura 1.17 | Modelo teórico de um recetor tipo tirosina cinase. IRS: insulin receptor substrate; SOS: son of sevenless; MAPK: mitogen activated protein kinase a dois hemirrecetores dimerizando‑os, isto porque, como veremos, cada hemirrecetor deve fosforilar os resíduos de tirosina do outro.14,17 Neste caso, então, a ligação da hormona às subunidades alfa induz uma alteração conformacional nas subunidades beta que au menta a sua atividade de tirosina cinase. Agora, cada subunidade beta vai catalisar a fosforilação dos resíduos de tirosina da outra subunidade beta, o que ainda aumenta mais a atividade de tirosina cinase dessa subunidade. Plenamente ativadas, estas tirosina cinases (subunidades beta) vão fosforilar os resíduos de tirosina de toda uma série de proteínas que têm sequências que reconhecem espe cificamente resíduos de tirosina fosforilados [domínios SH2 (Src Homology 2)] e que, assim, se ligam à subunidade beta – os IRS – e que vão, por sua vez, ser fosforiladas nos seus resíduos de tirosina, modulando assim a sua atividade.14,17
De entre essas proteínas que reconhecem resíduos de tirosina fosforilados e que são substratos do recetor de insulina, contam‑se as proteínas Ras, os fatores de transcrição SOS e a MAPK, impor tantes no controlo do ciclo celular e a fosfatidilinositol 3‑cinase e a fosfolipase C, já anteriormente referidas, importantes para os efei tos metabólicos.14,17
1.3.8. Recetores de citocinas
Os recetores de citocinas são um modelo simplificado dos rece tores de tirosina cinases que acabámos de descrever (Figura 1.18). Neste caso, o recetor é uma proteína simples que corresponde à subunidade recetor. Na maior parte dos casos, este recetor deve ser dimerizado para formar a bolsa hidrofílica que acolhe a hormona. Aqui, volta a não haver a intervenção das proteínas reguladoras G. Simplesmente, quando o recetor está dimerizado e acolhe a hor mona, esta estrutura vai reconhecer e ligar‑se uma tirosina cinase, por um domínio conservado designado de box 1, precisamente a tal JAK – duas moléculas por complexo dimerizado do recetor com a hormona. Estas JAK funcionam como verdadeiras subunidades beta do recetor de insulina, autofosforilando os seus resíduos de
I3P
Endocrinologia básica e clínica tirosina, com o que aumentam a sua ativade de tirosina cinase, e depois acolhendo proteínas que reconhecem especificamente os re síduos de tirosina fosforilados, pelo domínio SH2 já referido e que vão ser os substratos do recetor e ows segundos mensageiros ou mensageiros intracelulares da hormona, sendo eles próprios fosfori lados e modulando, dessa forma, a sua atividade.14
Figura 1.18 | Modelo teórico de um recetor de citocina. STAT: signal transducer and activator of transcription
De entre as proteínas assim fosforiladas, contam‑se as STAT, que uma vez fosforiladas, dimerizam e formam um verdadeiro fator de transcrição nuclear que modula a expressão de diversos genes. Trata‑se de uma outra forma de hormonas polipeptídicas, atuando em recetores de membrana, apresentarem efeitos genómicos.14
1.3.9. Recetores de serina/treonina cinases
A família de hormonas da classe dos TGFβ, que incluem a ativina, inibina, hormona antimulleriana, a proteína morfogéni ca óssea e o próprio TGFβ atuam por recetores similares aos das tirosina cinases, mas que resultam na fosforilação de resíduos de serina/treonina. As proteínas assim fosforiladas que são, portanto, os substratos deste tipo de recetores pertencem ao grupo das pro teínas SMAD (sons of mothers against decapentaplegic), que migram para o núcleo e funcionam como fatores de transcrição nuclear sen do um outro exemplo de efeitos genómicos de hormonas polipeptí dicas atuando em recetores de membrana (Figura 1.19).14
dimerizado. De facto, depois de se ligar ao ligando, ele dimeriza de novo. Pode ser homodimerização com outra molécula idêntica do recetor, ou heterodimerização com uma molécula de um recetor diferente, frequentemente o recetor X dos retinoides (RXR). Tem um domínio de ligação às proteínas do choque térmico (HSP, heat shock proteins), porque são essas proteínas que permitem a dime rização do recetor na forma livre, isto é, sem ligando, enquanto a
SMADSMAD
Figura 1.19 | Modelo teórico de um recetor de cinase de treonina/ /serina.
1.3.10. Recetores de esteroides
Este tipo de recetores para as hormonas esteroides têm uma organização completamente distinta daquela que temos vindo a considerar até agora (Figura 1.20).
O recetor com uma localização citosólica ou nuclear é uma proteína complexa, oligomérica ou não, em que se reconhecem vá rios domínios, que podem corresponder a subunidades diferentes (domínios A a F). Tem um domínio de dimerização, no domínio C, porque o recetor na forma inativa, isto é, livre do ligando está
Figura 1.20 | Esquema geral de um recetor tipo esteroide. À esquerda, o recetor (R) está homodimerizado pelas proteínas do choque térmico (HSP). À direita, o recetor (R) está homodimerizado pela hormona (H) e liga se pelo domínio de ligação ao DNA com os característicos dedos de zinco a sequências específicas do elemento de resposta do DNA (SRE).
dimerização pós‑ligação ao ligando é garantida precisamente pelo ligando. Tem, naturalmente, um domínio de LBD, ou seja, de li gação à hormona, em geral ao nível da extremidade C da proteína nos domínios D e E, que apresenta carateristicamente 12 segmen tos helicoidais que formam uma bolsa tridimensional. Tem, final mente, um domínio de ligação ao DNA, uma vez que o complexo hormona recetor constitui um fator de transcrição nuclear que se liga a segmentos específicos do promotor de diversos genes – os ele mentos de resposta aos esteroides (SRE, steroid responsive elements) –, modulando a expressão do gene, isto é, aumentando ou dimi nuindo a síntese da proteína que o gene codifica. Este domínio de ligação ao DNA ao nível do domínio C tem os caraterísticos “dedos de zinco”, isto é, quatro resíduos de cisteína ligados por um átomo de zinco que são fundamentais para a ligação ao DNA. De facto, este domínio liga‑se quase sempre a uma sequência AGAACA do DNA do SRE, sequência esta que está frequentemente repetida porque o complexo hormona‑recetor é dimerizado, mais frequente mente homodimerizado.14,18‑20
Mas neste recetor complexo reconhecem‑se muitos outros domínios ou sequências com significado particular: fatores de ativação (AF, activation factors), ou seja, sequências que, após a ligação ao DNA, ativam a transcrição; sinais de localização nucle ar (NLS), em geral entre os domínios C e D, ou seja, sequências que reconhecem proteínas específicas que transportam o comple xo hormona‑recetor para o núcleo quando o recetor isolado tem uma localização primária no citosol; sequências de coativação e sequências de inibição, que se ligam a moléculas específicas, co ativadores e coinibidores – as primeiras necessárias em conjunto com a hormona para ativarem o recetor; as segundas, sequências que na ausência do ligando mantêm o recetor inativo. Muitos des ses coativadores facilitam a exposição do DNA, separando‑o das histonas, ou facilitam a ligação a elementos do complexo da RNA polimerase ii. Assim como estas, muitas mais havemos de descre ver em relação a recetores particulares.14,18‑21
A ligação do complexo hormona‑recetor dimerizado ao SRE pode ativar ou reprimir a transcrição. Esses processos dependem
Portugal(2)
• Pouco educado
– Analfabetismo – 5 %
– Escolaridade básica – 35 %
– Escolaridade secundária – 51 %
– Escolaridade superior – 14 %
• Desenvolvido
– 41/187 VeryHighHumanDevelopment
– Saneamento básico – > 90 %
– Computadores – 25 %
– Ligações à Internet – 5 %
– Carro próprio – 55 %
Despesa pública – 62 % do PIB
Saúde – 9,5 % do PIB (65 %)
Educação – 6 % do PIB (80 %)
Segurança social – 7 % do PIB
1700 €/ano
Figura 2.5 | Retrato social de Portugal (2). Figura adaptada; a utilização deste ficheiro é regulada nos termos da licença Creative Creative Commons – Atribuição 4.0 Internacional, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:C.I._Oeste.png (28 de março de 2023). Nota: estes dados, no entanto, dizem respeito a 1999, e nas duas últimas décadas registaram se avanços notáveis.
Portugal(3)
“Sociedade aberta, plural e democrática […]
Homogénea e sem grandes con itualidades latentes […]
Os mais pobres dos ricos […] Com de ciente educação e quali cação pro ssional […]
Setores primários e secundários francamente débeis […] Desenvolvimento incipiente do setor quaternário […]
Profundamente desigual em termos económicos[…]”
António Barreto 14
Figura 2.6 | Retrato social de Portugal (3). Figura adaptada; a utilização deste ficheiro é regulada nos termos da licença Creative Creative Commons – Atribuição 4.0 Internacional, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:C.I._Oeste.png (28 de março de 2023). Nota: estes dados, no entanto, dizem respeito a 1999, e nas duas últimas décadas registaram se avanços notáveis.
Endocrinologia básica e clínica
também, tipicamente, uma baixa densidade com discreta captação do contraste, < 40 UH aos 30 min, e < 30 UH aos 60 min, com rápida eliminação (washout) mais de 50 % ao fim de 5 min, e mais de 70 % ao fim de 15 min (Figura 2.16).19,20
O pâncreas é um órgão retroperitoneal com visualização difícil, ainda mais a parte endócrina, que predomina no corpo e cauda do pâncreas e que representa menos de 1 % da totalidade do órgão em termos ponderais. Ainda assim, o melhor método para a visualiza ção de eventuais tumores neuroendócrinos do pâncreas acaba por ser a ecografia endoscópica, que permite ver o pâncreas além das sucessivas camadas da parede do tubo digestivo.24
Os testículos são facilmente visualizados pela ecografia escrotal, que permite definir os testículos pela forma, dimensões e ecogenici dade, e ainda identificar o epidídimo e o cordão espermático, iden tificando nódulos intratesticulares e o varicocelo e o hidrocelo.25
Os ovários também são facilmente visualizados pela ecografia pélvica, preferencialmente intravaginal em vez de suprapúbica, que permite visualizar os ovários e identificar os folículos em desenvol vimento com as respetivas dimensões.26
2.3.11. Imagiologia funcional
Como vimos, essencialmente, todas as glândulas endócrinas, com o tempo, ou seja, no processo de envelhecimento, formam nódulos que são comummente identificados em exames pedidos por outros motivos, os incidentalomas. Isso torna absolutamente necessário verificar o caráter funcional e até autónomo desses nó dulos para os valorizar adequadamente, nomeadamente antes de uma intervenção cirúrgica. Essa valoração funcional pode ser obtida pela imagiologia funcional, a cintigrafia, que ao medir a captação do isótopo demonstra o caráter funcional do nódulo e, ao verificar a supressão do resto da glândula ou da glândula contralateral, de monstra o seu caráter autónomo. Nalguns casos a cintigrafia pode ser substituída com vantagem pela PET, com marcadores apropria dos, que como a cintigrafia é combinada com a TAC.18‑24
Embora os norte‑americanos – que são quem escreve os livros de Medicina –, usem menos os isótopos (em parte pela dificuldade de produção, em parte pelas restrições legais à sua utilização), esses exames, essencialmente não invasivos, continuam a ser absoluta mente fundamentais.
Na tiroideia, a cintigrafia com tecnésio (99Tc) é precisamente o único método de definir o bócio nodular tóxico, ou seja, o hipertiroi dismo com um ou mais nódulos autónomos com supressão do resto da glândula, e é útil para definir a ectopia tiroideia (Figura 2.17).18
Figura 2.17 | Cintigrafia tiroideia com 99Tc, demonstrando nódulo tóxico à esquerda com supressão da restante glândula.
Nas paratiroideias, a cintigrafia com (99Tc)‑sestamibi, em que as imagens tardias correspondem às paratiroideias, permite identificar uma ou mais paratiroideias aumentadas (Figura 2.18).23
Em relação às glândulas suprarrenais, a cintigrafia adquire par ticular relevância porque nódulos da suprarrenal identificam‑se em 10 % de todas as tomografias computorizadas abdominais realiza das por outro motivo qualquer. Assim, a demonstração do caráter funcional e autónomo das lesões é absolutamente fundamental no diagnóstico diferencial do hipercortisolismo ou do hiperaldostero nismo – cintigrafia com (131I)‑iodometilnorcolesterol – ou na iden tificação da lesão do feocromocitoma/paraganglioma – cintigrafia com (123I)‑ metaiodobenzilguanidina (Figura 2.19).19,20
A visualização dos tumores neuroendócrinos do pâncreas tam bém depende muito da cintigrafia. No entanto, neste caso, é a cinti grafia com octreotido [(111‑indium)‑octreotido)] (análogo marcado da somatostatina), aproveitando a existência quase constante de recetores para a somatostatina nesses tumores. Neste caso, a cinti grafia não só sugere o caráter funcional da lesão, como fundamenta a possibilidade da terapêutica com somatostatina para o controlo funcional dessas lesões. Menos frequentemente, a cintigrafia com octreotido pode ser utilizada com o mesmo racional na visualiza ção dos tumores da hipófise. Mais recentemente, a PET tem sido utilizada com vantagem, quer utilizando a glicose marcada com isótopos radioativos útil em tumores com intensa atividade meta bólica, quer utilizando o octreotido ou análogos DOTA‑conjugado e marcado também com isótopos radioativos. Em qualquer caso, a PET pode ser combinada com a TAC (PET/CT) para definição imagiológica das lesões (Figura 2.20).24 Figura 2.16 | Tomografia axial computorizada abdominal com
2.18 | Cintigrafia com 99Tc sestamibi revelando adenoma da paratiroideia.
2.3.12. Citologia aspirativa
A discriminação do caráter benigno ou maligno de uma lesão nodular pode, por vezes, ser conseguida pela citologia aspirativa, um método minimamente invasivo, embora apenas se a neoplasia tem caraterísticas citológicas muito particulares, uma vez que, em muitos casos, é a invasão vascular ou da cápsula do órgão que de fine a malignidade da lesão e estes aspetos não são acessíveis pela citologia.
Com estas limitações, a citologia aspirativa é o método de elei ção de avaliação dos nódulos da tiroideia. Tem menos interesse e está, eventualmente, associada ao risco de disseminação metastá tica, nomeadamente, ao longo do trajecto da punção na avaliação dos nódulos da suprarrenal e, por esse motivo, está especificamente contraindicada na avaliação de nódulos testiculares.18
2.3.13. Estudos genéticos
A moderna tecnologia permite determinar com exatidão a sequência do ácido desoxirribonucleico (DNA) ou do ácido ri bonucleico (RNA) de células diversas, por exemplo, do sangue periférico, ou de células tumorais, muito além do clássico cari ótipo com alterações macro dos cromossomas individuais.30,31,34
A forma mais simples é a da hibridização. De facto, sequências complementares de nucleótidos ligam‑se entre si, como os anti génios aos anticorpos. Se uma sequência conhecida for marcada com um isótopo radioativo, por exemplo (sonda), ela reconhece nas células as sequências complementares dos ácidos nucleicos no citosol ou no núcleo.30,31,34
Figura 2.19 | Cintigrafia com 123I metaiodobenzilguanidina, identi ficando volumoso paraganglioma à direita, projetado sobre a imagem do fígado.
A eletroforese clássica das proteínas, ou seja, a separação das proteínas de acordo com as dimensões e carga elétrica num campo elétrico é o western blotting. O mesmo pode ser feito em relação ao DNA – southern blotting –, ou em relação ao RNA – northern blotting. Mais comummente, os ácidos nucleicos são fragmentados em locais específicos por enzimas de restrição, e os fragmentos são separados usando esses métodos eletroforéticos e, depois, hibridi
Figura
mão, um tumor neuroendócrino do tubo digestivo, ou do pâncreas. De novo, sobretudo em jovens é necessário considerar a possibili dade de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 ou das síndromes ge néticas com mutações ativadoras do Gsa (McCune‑Albright) ou do PRKAR1A (Carney). Os corticotropinomas são apenas ligeiramente menos frequentes do que os somatotropinomas dentro dos tumores hipofisários (Quadros 3.28 e 3.29 e Figura 3.17).,3,35 37
Os corticotropinomas, processos monoclonais, são mais fre quentemente microadenomas (classe i) (90 95 % dos casos) muitas vezes difíceis de identificar na ressonância. De novo, com exceção das mutações somáticas ativadoras do PTTG, não existem outras alterações genéticas com caracter sistemático. Mais recentemente, foi sugerida a intervenção de mutações inativadoras de um inibi dor da cinase dependente das ciclinas (KIP1). Os macroadenomas representam entre 5 10 % dos casos e os carcinomas, definidos
Quadro 3.28 | Sinopse da doença de Cushing.
• Um por milhão por ano, 20 % dos tumores hipofisários
• Microadenoma, PTTG, FGF4, KIP1
• Obesidade central, face em lua cheia, gordura retroescapular e supra clavicular
• Diabetes mellitus, hipertensão arterial
• Dislipidemia (hipertrigliceridemia)
• Oligomenorreia, osteoporose
• Miopatia proximal, depressão, psicose
• Proptose ocular, infeções fúngicas, equimoses fáceis, flebotromboses
• Leucocitose com neutrofilia, hipernatremia, hipocaliemia
• ACTH e cortisol às 9, 19 e 24 horas, cortisol na urina das 24 horas
• Não supressão pela dexametasona 1,0 mg – >1,8 μg/dL
• ACTH dependente
• Não supressão pela dexametasona, 0,5 mg de 6 em 6 horas (8 tomas)
• Supressão pela dexametasona, 2 mg 6 em 6 horas (8 tomas)
• A�enomectomia �or via tran�e�fenoi�al �cateteri�mo �o� �eio� �e Adenomectomia por via transesfenoidal (cateterismo dos seios pe trosos)
• Pasireotida, 600 μg, sc/dia
• Mefipristona, 30 1200 mg po/dia
• Metirapona, 250 750 mg, po ×3/dia, Cetoconazol 200 400 mg, po ×2/dia
• Radioterapia
KIP1: inibidor da cinase dependente das ciclinas.
Quadro 3.29 | Avaliação e tratamento da doença de Cushing.
• Suspeita clínica
– Obesidade visceral com estrias purpúreas, diabetes mellitus, hiper tensão arterial
– Miopatia proximal, oligomenorreia, osteoporose
• Avaliação laboratorial
– ACTH e cortisol às 9, 19, 24 horas, cortisol na urina das 24 horas
– Prova rápida da dexametasona: 1 mg às 24 horas – cortisol às 8 horas >1,8 μg/dL
– Prova prolongada da dexametasona, dose baixa 0,5 mg, de 6 em 6 horas, 8 tomas – cortisol >1,8 μg/dL
– Prova prolongada da dexametasona, dose alta, 2 mg, de 6 em 6 horas, 8 tomas – cortisol <1,8 μg/dL
• Avaliação imagiológica
– RMN selar e parasselar
– Cateterismo dos seios petrosos inferiores
• Tratamento
– Adenectomia por via transesfenoidal
– Pasireotida, 40 60 mg, im, mensal
pela existência de metástases à distância, são uma raridade.2,3,35 Des de há alguns anos, reconhece‑se uma variante estranha designada de doença de Cushing ACTH‑dependente cíclica, em que a sintoma tologia surge por períodos de horas, semanas ou meses, com as cor respondentes alterações laboratoriais. Admitia‑se que esta variante mal compreendida poderia corresponder a períodos de necrose tu moral. No entanto, mais recentemente, alguns autores mostraram que os episódios podem ser induzidos pela administração de corti coesteroides e, eventualmente, pelo stress psicológico e suprimidos pela supressão da esteroidogénese da suprarrenal com metirapona ou dexametasona, sugerindo uma ansa de retrocontrolo positivo sem base molecular ainda identificada.38
A secreção ectópica da ACTH ocorre sobretudo no tumor de pe quenas células do pulmão ou nos carcinoides brônquicos ou do timo e, mais raramente, nos tumores neuroendócrinos do pâncreas, no fe ocromocitoma e no carcinoma medular da tiroideia. O mecanismo da desrepressão genética é mal compreendido, sendo certo que o gene não responde negativamente aos corticoesteroides e que o processa mento da POMC é distinto do que ocorre normalmente na hipófise, duas caraterísticas que são úteis sob o ponto de vista clínico.2,3,35
Figura 3.17 | Doentes com doença de Cushing. A e B: doentes antes (esquerda) e depois (direita) da cirurgia.
tidade excretada fecal da quantidade ingerida e não absorvida e uri nária da quantidade absorvida é normalmente de cerca de 100 µg.4,7,8 Quando a alimentação era derivada sobretudo de produtos pro duzidos localmente, a ingesta diária de iodo dependia da riqueza em iodo dos solos posteriormente incorporada nas plantas e nos animais. Assim, as regiões montanhosas afastadas do mar, tipicamente os Alpes suíços ou, em Portugal, a região da serra de Oleiros no distri to de Castelo Branco ou a região da serra algarvia, tinham carências iodadas e desenvolviam o hipotiroidismo congénito com cretinismo definitivo e grandes bócios de que ainda existem registos fotográficos (Figura 4.9). Os deuses egípicios e romanos tinham provavelmen te carência de iodo! O problema foi posteriormente resolvido pela iodação das farinhas industriais, pela iodação do sal de cozinha e pela desinfeção com agentes iodados das tetas das vacas leiteiras.4,7,8
Figura 4.9 | Áreas de carência iodada em Portugal até à suple mentação universal. (© Chocofrito. A utilização deste ficheiro é regulada nos termos da licença Creative Commons – Atribuição –CompartilhaIgual 4.0 Internacional, https://commons.wikimedia. org/wiki/File:C.I._Oeste.png [3 de dezembro de 2021]).
4.2.3. Biossíntese das hormonas tiroideias
O processo de síntese das hormonas tiroideias é extremamente simples e elegante (Figura 4.10).
1) Em primeiro lugar, ao nível da superfície basal das células foliculares, ocorre a captação do iodo contra um gradiente de concentração que utiliza o transportador de sódio, cujo transporte se faz a favor de um gradiente eletroquímico. É o NIS, codificado pelo gene cotransportador de sódio e iodo SLC5A (solute carrier family 5 type A), uma proteína intrín seca da membrana celular das células foliculares com uma organização vetorial apenas na superfície basal, que realiza o transporte de um ião de iodo com dois iões de sódio. Este transportador do iodo também existe nas glândulas salivares, na mucosa gástrica, nos plexos coroideus, na mama da mu lher lactante e na placenta. Por outro lado, também realiza o transporte de outros aniões monovalentes, como o perclora to (ClO4 ), pertecnato (TcO4 ) e tiocianato (SCN );4,7 2) O iodo difunde‑se na célula folicular e ao nível do bordo apical, passa para o lúmen num processo de difusão facilita da, aparentemente mediado por uma proteína, a pendrina.
Figura 4.10 | Representação esquemática da síntese e secreção das hormonas tiroideias. D1/D2: 5’ dehalogenase da iodotironina tipo 1/tipo 2; DEHAL1: iodotirosina dehalogenase.
A pendrina é, de facto, um outro transportador de iodo, codificada pelo gene SLC26A4 (solute carrier family 26 type A4), que também existe no nefrónio e no ouvido interno. No entanto, ao nível apical da célula folicular, o transporte do iodo pode ser feito em alternativa por canais de cloro;4,7
3) Entretanto, ao nível do retículo endoplásmico, a célula fo licular sintetizou a Tg, que modifica (glicosila e sulfata) ao nível do aparelho de Golgi, inclui em vesículas de secreção e lança para o lúmen do folículo;4,7
4) Nas microvilosidades do bordo apical das células folicula res, vai então ocorrer todo o processo de síntese das hor monas tiroideias, catalisado por uma enzima, a TPO, que é de novo uma proteína intrínseca da membrana celular das células foliculares, mas agora restrita às microvilosidades do bordo apical. Esta enzima cataliza a iodação dos resíduos de tirosina da molécula da Tg, formando intramolecularmente a MIT e a DIT e, depois, cataliza a condensação intramole cular desses resíduos para formar a T4 e a T3, que persistem incluídas na molécula da Tg. A formação da T3 ocorre ape nas no resíduo 2746, e a da T4 nos resíduos 5, 1290 e 2553. A iodação dos resíduos de tirosina requer a prévia oxidação do iodo pelo peróxido de hidrogénio (H2O2) e pela oxidase dual (DuOx1 e DuOx2) cálcio‑dependente inibida pelo ex cesso de iodo;4,7
5) De acordo com as necessidades, a célula folicular capta a Tg do lúmen em vesículas de endocitose que funde com os lisossomas. No interior destas, enzimas específicas, as catep sinas, libertam as moléculas da T4 e T3 da molécula da Tg. Cerca de três vezes mais T4 do que T3;4,7
6) Como interessa poupar iodo, que é “biologicamente dispen dioso”, ou seja, difícil de arranjar, apenas da água do mar, a célula folicular tem duas enzimas – a iodotirosina deha logenase (DEHAL1), que remove o iodo da MIT e DIT e o recicla para o lúmen do folículo, e outra iodotironina dehalogenase (D1 ou D2), que remove o iodo da posição 5’ da T4 para formar a T3;4,7
Oleiros (Castelo Branco, Covilhã, Fundão)
Serra algarvia
21-hidroxiprogesterona
11,21-dihidroxiprogesterona
11,21-dihidroxi-18-aldoprogesterona
Figura 5.5 | Esquema da síntese das hormonas esteroides.
Tabela 5.2 | Enzimas da esteroidogénese.
Enzima Gene Locus
Colesterol
Pregnenolona
Progesterona
17-hidroxiprogesterona
17,21-dihidroxiprogesterona
11,17,21-trihidroxiprogesterona
17-hidroxipregnenolona
Dehidroepiandrosterona
Androstenediona
Testosterona
Estradiol
Distribuição
Síndrome StAR STAR 8q11.2 ZG, ZF, ZR, Leydig, teca
Deficiência de todos os esteroides
Hiperplasia congénita suprarrenal lipoide p450scc CYP11A1 15q23-24 ZG, ZF, ZR, Leydig, teca, placenta, cérebro
3βHSD2 HSD3B2 1p13.1 ZG, ZF, ZR, Leydig, teca
3βHSD1 HSD3B12 1p13.1 Placenta, fígado, cérebro
Deficiência 3βHSD
Não descrita p450c17 CYP17A1 10q24.3 ZF, ZR, Leydig, teca, cérebro
Deficiência da 17OH p450c21 CYP21A2 6p21.1 ZG, ZF, ZR
Deficiência da 21OH p450c11β CYP11B1 8q21-q22 ZF, ZR, cérebro
Deficiência da 11OH p45011AS CYP11B2 8q21-q22 ZG, cérebro, coração
17βHSD3 HSD17B3 9q22 Leydig
17βHSD1 HSD17B1 17q11-q21
Células da granulosa, placenta, mama
17βHSD2 HSD17B2 16q24.1-q24.2 Endométrio
5α-reductase 1 SRD5A1 5p15 Fígado, cérebro, pele
5α-reductase 2 SRD5A2 2p23 Próstata, pele genital
Deficiência da aldosterona sintase
Deficiência da 17-cetoesteroide reductase
Não descrita
Não descrita
Não descrita
Deficência da 5α-reductase p450aro CYP19A1 15q21.1
Leydig, células da granulosa, placenta, cérebro, osso, tecido adiposo
Deficiência da aromatase p450 oxirreductase POR 7q11.2 Ubiquitário
11βHSD1 HSD11B1 1q32-q41
11βHSD2 HSD11B2 16q22
Fígado, cérebro, tecido adiposo, placenta
Rim, intestino, placenta
SULT2A1 SULT2A1 19q13.3 ZR
PAPSS2 PAPSS2 10q24
Citocromo b5
CYB5A 18q23
3αHSD oxidativa HSD17B6 12q13
3αHSD redutora AKR1C1 4 10p14-p15
ZR, fígado, cartilagem
ZG, ZR, ZF, gónadas, fígado, eritrócitos
Fígado, próstata, outros
Fígado, outros
Defeitos enzimáticos múltiplos
Deficiência da cortisona reductase
Síndrome do excesso aparente de mineralocorticoides
Não descrita
Adrenarca precoce, com alterações esqueléticas
Deficiência isolada da 17,20-liase e meta-hemoglobinemia
Não descrito
Aparente deficiência isolada da 17,20-liase
ZG: zona granulosa; ZF: zona fasciculada; ZR: zona reticular; SULT2A1: sulfotransferase; PAPSS2: sintase 2 do PAPS (3’-fosfoadenosina-5’-fosfossulfato).
Figura 6.14 | Tomografia com evidência de litíase renal e nefrocalcinose. A: corte transversal; B: corte frontal.
Figura 6.15 | Estudo radiológico do esqueleto – crânio, coluna, bacia e membros. A: crânio e coluna; B: extremidade distal do membro superior.
Figura 6.16 | A: Densitometria da coluna lombar numa doente com hiperparatiroidismo; B: Densitometria do colo do fémur numa doente com hiperparatiroidismo.
|
Figura 9.1
A: Curvas de crescimento linear no sexo masculino; B: Curvas de crescimento linear no sexo feminino. Fonte: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Disponível em: cdc.gov/growthcharts/clinical_charts.htm#Set1.
das caraterísticas sexuais secundárias mantêm‑se na idade adul ta, mesmo perante níveis baixos da testosterona, mas há uma diminuição da libido e das ereções sexuais espontâneas, no meadamente as noturnas (apenas para níveis muito baixos de testosterona também da potência sexual), uma diminuição da frequência do barbear, do tamanho dos testículos, do volume do ejaculado, da massa muscular, da distribuição da gordura cor poral e da densidade mineral óssea, surge ginecomastia e ocorre redução da hemoglobina e hematócrito, resistência à insulina, redução dos níveis de triglicéridos e aumento das HDL. Se a redução dos níveis da testosterona ocorrer muito rapidamente, podem mesmo ocorrer afrontamentos como na menopausa. O exame objetivo inclui naturalmente o exame dos genitais externos, com o doente em decúbito dorsal ou em pé, e usando ‑se o orquidómetro de Prader (Figura 10.15) para avaliar o maior diâmetro e o volume testicular, e a palpação mamária (Figura 10.16) entre o polegar e o indicador, registando o diâ metro do tecido mamário, tipicamente avaliada segundo a escala da Tanner para a telarca no sexo feminino.1,2,4
Assim, a história e o exame objetivo dirigidos confirmam ou excluem a evidência clínica de hipogonadismo, ao mesmo tempo que confirmam ou excluem eventuais síndromes feminizantes com ginecomastia e o nódulo testicular. Não se esqueça de que o tama nho dos testículos depende fundamentalmente da espermatogénese
Figura 10.14 | Áreas androgénio dependentes de Ferriman e Gallwey. Fonte: Martins JM. Andrologia. 2018. Lidel, Lisboa. 1: Lábio superior; 2: Mento; 3: Face anterior do tórax (linha média); 4: Abdómen (linha média); 5: Região púbica; 6: Braços (face externa); 7: Coxas (face interna); 8: Dorso (linha média); 9: Lombar (linha média).
e, assim, testículos pequenos sugerem defeitos da espermatogéne se e que o volume do ejaculado depende sobretudo das secreções prostáticas e das vesículas seminais na dependência da testosterona. Reduções ligeiras da testosterona podem ser suficientes para reduzir a espermatogénese e o volume dos testículos, mas só reduções mais marcadas resultam na redução do volume do ejaculado.1,2,4
Naturalmente que é importante uma história de outras patolo gias, utilização de fármacos e tóxicos e obter uma adequada história familiar.1,2,4
Os dados podem sugerir o hipogonadismo primário ou o hipo gonadismo secundário, se existe clínica sugestiva de outras defici ências hormonais ou de lesão ocupando espaço na região selar.1,2,4
|
Tabela 10.2 | Grau de masculinização externa de Prader. Classificação Fusão do escroto Micropénis Meato ureteral Gónada direita Gónada esquerda
Figura 10.15 | Orquidómetro de Prader. Fonte: Martins JM. Andrologia. 2018. Lidel, Lisboa.
Figura 10.16
Ginecomastia após a utilização terapêutica da espironolactona. Fonte: Martins JM. Andrologia. 2018. Lidel, Lisboa.
Na prática, o colega pode estimar com alguma precisão a in gesta calórica do doente. Há duas coisas que o precisa de saber adicionalmente para realizar este trabalho: as tabelas de grupos de alimentos, de que a Tabela 14.6 é uma aproximação simplificada, ou seja, grupos de alimentos com uma composição relativamente similar em relação aos diferentes nutrientes, muitas vezes comple tada com uma lista dos campeões (Quadro 14.24), ou seja, os ali mentos que são particularmente ricos num determinado nutriente e as doses ou porções. Portanto, aquilo que comemos habitualmente corresponde a quanto em termos quantitativos de cada grupo de alimento? Um bife é quanto? O habitual é que ande à volta dos 100 g, tal como uma posta de pescada. Uma carcaça são 45 g de pão, o mesmo que duas ou três batatas médias ou três colheres de sopa de arroz cozido (Figuras 14.6 a 14.11). As proporções relativas dos diferentes grupos alimentares estão popularizadas na roda dos alimentos ou na pirâmide alimentar (Figura 14.12).1,3,7,33‑38
Ou seja, no fim deste trabalho que levou algum tempo, o colega pode dizer que o doente tem um plano alimentar hipercalórico, normocalórico ou hipocalórico, equilibrado e variado, ou com evi dência de excesso ou défice de algum grupo de alimentos. Sabendo a distribuição dos nutrientes pelos grupos alimentares, pode supor a existência ou não de défices nutritivos particulares.
A segunda coisa que o colega quer fazer é uma história clínica que recolha dados de patologia do doente, patologia essa que possa requerer necessidades nutritivas particulares ou que interfira com a ingesta, com a digestão ou com a absorção dos nutrientes, por exemplo as doenças crónicas, as doenças gastrointestinais e hepato biliares ou pancreáticas. Recolha também dados em relação à ativi dade física do doente.1,3,7,33‑38
Quadro 14.24 | Alimentos particularmente ricos em alguns nutrientes. Primeiro, indica se o nutriente e as necessidades diárias. Depois, indica se a quantidade presente em cerca de 100 g dos diferentes alimentos. Campeões
• Potássio (2 g) – Frutos secos, 600 1000 mg; peixe/carne, 500 600 mg; banana/maçã, 300 400 mg
• Cálcio (1000 mg) – Queijos, 500 800 mg; leite, 100 mg
• Magnésio (250 mg) – Cacau, 400 mg; frutos secos, 200 300 mg; chocolate, 100 mg
• Zinco (12,5 mg) – Carne/presunto, 3 5 mg; moluscos e crustá ceos, 1 2 mg
• Flúor (3-4 mg) – Carnes, 1 1,5 mg; queijos, 0,5 1,0 mg; leite, 0,6 mg
• Ferro (8–18 mg) – Carnes, 2 5 mg; frutos secos, 2 5 mg; pão inte gral, 2 3 mg
• Vitamina A (600-900 μg) – Cenoura, 600 800 µg; tomate, 320 380 µg; laranja, 50 100 µg; ovo, 400 µg; leite, 70 µg
• Vitamina D (10-15 μg) – Peixes/sardinhas, 20 µg; ovo, 10 µg
• Vitamina C (100 mg) – Quivi, 300 mg; couve galega, 150 mg; laranja limão, 60 70 mg
Já sabe o que é que o doente come e o que é que o doente preci sa. Já faz uma previsão muito boa do estado de nutrição do doente e, essencialmente, agora vai confirmar essas suspeitas pelos dados do exame objetivo.
Sob o ponto de vista da nutrição, os dados fundamentais do exame objetivo são os que seguem:
• Peso e altura;
• Perímetro da cintura, perímetro da anca, perímetro da coxa;
• Perímetro do braço, prega tricipital e circunferência do punho;
• Níveis tensionais;
• Exame da pele e mucosas;
• Exame da cavidade oral.1,3,7,33‑38
1 bife de vaca (102 g)
1 bife de peru
1 coxa de frango
1 posta de pescada (159 g)
100 g – 1 dose
120 kcal
P – 20 g
HC – 0 g
L – 2 6 g (20 40 % saturadas)
Fibras – <1 g
Sem HC
Minerais – Na (130 mg), K (300 mg), P (160 mg), Mg (20 mg)
Oligoelementos – Fe (2 mg), Z (4 mg)
Vitaminas B1 (0,1 mg), B2 (0,3 mg), B3 (4 mg), B6 (0,1 mg), B12 (2 µg), folatos (12 µg)
Figura 14.6 | Composição aproximada de uma dose de carne/peixe.
1 copo de leite (200 mL)
1 ovo (60 g)
100 g (1/2 2 doses)
80 kcal
P – 6 g
HC – 0 10 g
L – 2 6 g (60 % saturada)
Fibras – <1 g
½ U de HC (6 g)
Minerais – Na (100 mg), K (180 mg),
Ca (150 mg), P (100 mg)
Oligoelementos
Vitaminas A, D
Figura 14.7 | Composição aproximada de uma dose de leite e ovos.
1 carcaça (50 g)
6 bolachas de água e sal (35 g)
4 bolachas Cream Cracker (35 g)
1 batata grande (150 g)
4 colheres de sopa de arroz cozido (90 g)
4 colheres de massa cozida (90 g)
1 prato de cereais (30 g)
100 g (duas doses)
120 kcal
P – 3 g
HC – 25 g
L – 0 g
Fibras – 2 g
2 U de HC (25 g)
Minerais – Na (400 mg), K (100 mg)
Oligoelementos
Vitaminas B1 (0,2 mg), B2 (0,3 mg)
B3 (4 mg); B6 (0,1 mg); B12 (2 µg); folatos (25 µg)
Figura 14.8 | Composição aproximada de uma dose de farináceos.
• Num aumento do débito sanguíneo, com diminuição do con trolo vasomotor;
• Numa perda dos elementos celulares de suporte das células en doteliais (pericitos e podócitos), com aumento da permeabili dade capilar (microaneurismas e exudados duros). Enquanto os microaneurismas teoricamente não comprometem a visão, os exudados duros sim. São manchas amarelas, muito refratáveis, de contornos bem definidos e dimensões variáveis, que resultam do aumento da permeabilidade sobretudo ao nível dos microa neurismas, e que são depósitos de lípidos, persistentes no tem po. O aumento da permeabilidade pode associar‑se a edema da retina, que perde a sua nitidez habitual e compromete a visão, sobretudo se ocorrer na zona de visão máxima, a mácula;
• Na oclusão capilar, em grande parte resultante do aumento da permeabilidade capilar com espessamento da membrana basal e da acumulação na matriz endotelial de material ácido periódico de Schiff (PAS+, periodic acid Schiff) e de fatores de crescimento e de moléculas de adesão celular que resultam na obliteração progressiva do lúmen: exudados moles. Os exudados moles têm o aspeto de manchas de algodão esbranquiçadas, heterogéneas e pouco refratáveis, com limites mal definidos, que correspondem a áreas de microenfartes da camada das fibras nervosas, por oclu são capilar ou arteriolar, sendo neste caso a oclusão arteriolar muitas vezes igualmente identificável. Nesta altura, são muito evidentes outras alterações arteriolares, como o estreitamento arteriolar, o entrecruzamento com angulação arteriovenular e as veias em contas de rosário, com zonas sucessivas de estreitamen to e dilatação;
• Na isquemia da retina, libertam‑se fatores como o VEGF, HGF (hepatocyte growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor) e IGF, que levam à formação de neovasos na papila ou em outras áreas que crescem contra o vítreo. Os neovasos surgem como malhas vasculares densas sem padrão organizativo, acompanha das de tecido fibroso;
• Nas hemorragias destes neovasos, bem como na fibrose que os acompanha. Podem ocorrer na retina, áreas escuras em vela, ou no vítreo, áreas escuras arredondadas. Estas hemorragias do vítreo ou da retina e a fibrose que acompanha a neovascularização condicionam as lesões finais: a distorção da mácula, que perde a típica forma arredondada, o descolamento da retina, em que parte da retina com limites bem definidos simplesmente não é visível, e o glaucoma neovascular com escassa tradução na fun doscopia (Figuras 17.20 e 17.21).31,49,50
Exceto pelos microaneurismas, todas as outras lesões compro metem a visão, nomeadamente os exudados duros e o edema da retina, os exudados moles, os neovasos e naturalmente a distorção da mácula, o descolamento da retina e o glaucoma neovascular. To das estas lesões adquirem particular gravidade quando afetam a zona da mácula e fóvea, onde a acuidade visual é máxima. Classicamen te, as lesões de microaneurismas e exudados duros são incluídas na retinopatia não proliferativa (ligeira, se só tem microaneurismas, moderada, se também estão presentes os exudados duros), enquan to os exudados moles e os neovasos são incluídos na retinopatia proliferativa. No entanto, a existência de lesões na mácula deve ser sempre especificamente afirmada ou excluída. Atualmente, a to mografia ocular permite avaliar especificamente o edema da retina e, naturalmente, da mácula, pois será particularmente grave se atin gir o centro da mácula, ou seja, a fóvea. Em alternativa, mas com alguns riscos, a angiografia fluoresceínica permite também identi
Espessamento da membrana basal Perda do suporte dos pericitos
Aumento da permeabilidade capilar
Oclusão capilar
Neovascularização
Hemorragias da retina e do vítreo
Descolamento da retina
Microaneurismas
Exudados duros
Exudados moles
• Controlo metabólico
• Controlo tensional
• Fotocoagulação
• Vitrectomia
17.21 | A – Microaneurismas (círculos vermelhos), exu dados duros (formas amarelas) e exudados moles (formas creme); B – Hemorragias do vítreo (em vela) e da retina (arredondadas); C – Neovascularização no disco óptico e à esquerda da mácula.
Figura 17.20 | Esquema patogénico da retinopatia diabética. A
B C
Figura
lente e benigna e raramente compromete significativamente o fluxo arterial. O problema é sobretudo o da placa complicada ainda não organizada, que liberta facilmente pequenos coágulos de plaquetas e fibrina, que é o que determina distalmente a oclusão vascular e está na base da maior parte dos eventos vasculares (Figura 18.15).2-4,23,24
Figura 18.15 | Modelo da aterogénese. 1: acumulação subendotelial de LDL; 2: manchas gordas; 3: placas elevada; 4: placas complicada e fibrosada; 5: rutura da placa.
Nestas condições, as lipoproteínas desempenham um papel fundamental, sobretudo as LDL, porque são mais numerosas e de menores dimensões, mas também as IDL e as próprias VLDL. Donde advém que, teoricamente, a intervenção na aterogénese se verifique quer em relação à hipercolesterolemia, quer, embora em menor grau, em relação à hipertrigliceridemia.2 4,23,24
Ora, atualmente, e depois de alguns anos de discussões algo estéreis, admite-se de forma consensual que, para a prevenção da doença cardiovascular, todas as formas de dislipidemia que referimos são importantes e devem ser especificamente consideradas e tratadas, embora eventualmente a prioridade seja a redução das LDL, depois o aumento das HDL e, finalmente, a redução do colesterol não HDL. Os últimos estudos clínicos disponíveis indicam a possibilidade da regressão das lesões ateroscleróticas com uma terapêutica hipolipemiante intensiva.2 4,25 27
A hipercolesterolemia é, desde há longo tempo, reconhecida como fator de risco major de doença cardiovascular. A sua importância foi realçada mais recentemente com os resultados altamente benéficos dos estudos clínicos com utilização das estatinas. A relação adicional, isto é, independente das anteriores, da redução isolada das HDL e doença cardiovascular, embora reconhecida apenas mais recentemente, é também atualmente inequívoca e foi introduzida nas recomendações do NCEP-ATPIII. No entanto, de forma dececionante, estudos posteriores não mostraram qualquer efeito cardiovascular benéfico com o aumento das HDLc. Finalmente, também a hipertrigliceridemia apresenta uma relação independente com a doença cardiovascular, como ficou demonstrado a partir do PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster Study) e, mais
recentemente, com os resultados igualmente benéficos da utilização dos fibratos. Essa associação faz sentido uma vez que os triglicéridos circulam em lipoproteínas aterogénicas e pode ser particularmente importante em relação ao período pós-prandial, o que não se verifica em relação ao colesterol (Figuras 18.16, 18.17 e 18.18).2-4,8,9,25-27
Risco relativo
Colesterol (mg/dL)
Figura 18.16 | Risco relativo de morte coronária e colesterol (Multiple Factor Intervention Trial, MRFIT), 1996.
Figura 18.17 | Risco relativo de morte coronária e HDL (MRFIT), 1996.
Tg <200Tg >200
Figura 18.18 | Risco relativo de morte coronária e triglicéridos (PROCAM), 1998.
3 – PROVA DA RESTRIÇÃO HÍDRICA
A – A restrição hídrica deve resultar num aumento progressivo da densidade e osmolaridade urinária, sem alteração ou apenas com alte ração mínima da natremia ou da osmolaridade sérica. A prova realiza ‑se, em geral, em situações suspeitas de diabetes insipidus central.
B – Às 24h00, o doente urina, colhe sangue e é pesado; durante toda a noite e até ao fim da prova, o doente não bebe água nem outros líquidos e todas as diureses devem ser quantificadas e obtidas nos tempos próprios; às 8h00, o doente urina, colhe sangue e é pesado; continua sem beber água; às 12h00, urina, colhe sangue e é pesado, e procede‑se à administração de 4 µg (ou 2 µg) de vasopres sina ev; às 13h00, urina, colhe sangue e é pesado.
Canalizar veia periférica: ‑15 min
Amostra 1: 0 min
Parâmetro 24h00 8h00 10h00 12h00 13h00 14h00
Peso
Na
Osm S
Diurese
Osm U
Dens U
ADH
Na: sódio sérico; Osm S: osmolaridade sérica; Osm U: osmolaridade urinária; Dens U: densidade urinária.
C – Interromper a prova se perda ponderal >3 % do peso inicial ou se houver hipernatremia. Também se pode interromper a pro va procedendo à administração da vasopressina, quando em duas determinações sucessivas a osmolaridade urinária não varia mais de 30 mOsm/kg H2O (indicativo de que foi conseguido o máximo de concentração urinária). A densidade urinária é apenas uma apro ximação grosseira da osmolaridade urinária, da mesma forma que o dobro da concentração sérica do sódio é uma aproximação grosseira da osmolaridade sérica.
D – No fim da prova, isto é, às 12h00, a natremia deve ser normal, a densidade urinária deve ser de 1020, a osmolaridade uri nária deve ser de 800‑1200 mOsm/kg H2O e a concentração da ADH deve ser >5 pg/µl. A administração da vasopressina não deve provocar um aumento adicional da osmolaridade urinária, ou este aumento deve ser <50 % dos valores prévios. Na diabetes insipidus central, a osmolaridade plasmática e a concentração sérica do sódio aumentam, a osmolaridade urinária aumenta pouco, mas aumen ta mais de 10 % após a administração da vasopressina, o que não acontece na diabetes insipidus nefrogénica.
4 – PROVA DA SUPRESSÃO DA GH
A – A hiperglicemia suprime normalmente a secreção da GH. A prova realiza‑se normalmente em situações suspeitas de gigantis mo/acromegalia.
B – PTGO com 75 g de glicose anidra em sumo de laranja, a tomar após a colheita da Amostra 1 (aos 0 min).
Canalizar veia periférica: ‑15 min
Amostra 1: 24 h
C – Doseamentos basais aos 0 min de: GH, IGF1, IGFBP3, PRL, ACTH, cortisol, T3, T4, FT4, TSH, FSH, LH, testosterona total ou estradiol, SHBG.
D – Os valores da GH devem ser <2 ng/dL aos 30 e/ou aos 60 min.
5 – PROVA DA SUPRESSÃO DA ACTH/CORTISOL
A – A dexametasona normalmente suprime a secreção da ACTH e, portanto, a produção do cortisol. A prova realiza‑se, em geral, em situações suspeitas de síndrome de Cushing ACTH‑dependente, isto é, pseudo Cushing, doença de Cushing ou Cushing ectópico.
B – Esta prova tem três componentes que podem ser realizados separada ou consecutivamente. Na prova rápida da dexametasona, procede‑se à administração de 1 mg de dexametasona (2 compri midos) às 24h00 e procede‑se ao doseamento do cortisol às 8h00 do dia seguinte. Na prova prolongada em dose baixa, procede‑se à administração de 0,5 mg (1 comprimido) de 6/6 h durante 48 h (8 tomas), começando às 8h00, depois da colheita para o cortisol. Na prova prolongada em dose alta, procede‑se à administração de 2 mg (4 comprimidos) de 6/6 h durante 48 h (8 tomas).
8h00 8h00 (2 dias depois) 8h00 (2 dias depois)
(urina 24 h)
D – Os valores do cortisol sérico às 8h00, após a administração de 1 mg de dexametasona na noite anterior, devem ser <2 µg/dL. O critério é o mesmo para a colheita após a prova prolongada da dexametasona em dose baixa e para a colheita após a prova prolon gada da dexametasona em dose alta, embora neste caso também se considere como critério uma redução de pelo menos 50 % da excre ção urinária do cortisol. A prova rápida serve para definir a presença de síndrome de Cushing. No caso de uma síndrome de Cushing ACTH‑dependente, a supressão após a dose baixa é sugestiva de pseudo‑Cushing, a supressão após a dose alta é sugestiva de doença de Cushing e a não supressão é sugestiva de Cushing ectópico.
Cortisol
Cortisol
e Clínica
ENDOCRi NOLOGIA Básica
Ensinar é “apresentar o mundo como possibilidade”, dizia Hannah Arendt, como muitos também o disseram, de uma forma ou de outra. Apresentar a racionalidade subjacente à prática médica é precisamente o que abre essas possibilidades. E é essa racionalidade que é deslumbrante descobrir. É com este objetivo pedagógico que a presente obra apresenta os principais temas da Endocrinologia, de forma prática, didática e rigorosa. Os conteúdos são desenvolvidos apresentando a racionalidade subjacente à prática médica, o que potencia o diagnóstico precoce e o tratamento e caz das doenças endócrinas, que são das mais prevalentes na população em geral.
Esta obra, resultado da vasta experiência e saber do autor enquanto Médico e Professor, está organizada em 6 partes:
Introdução: Endocrinologia básica e Endocrinologia clínica;
Endocrinologia Geral: unidade hipotálamo-hipo sária, tiroideia, glândulas suprarrenais e paratiroideias, vitamina D e osso;
Endocrinologia do Desenvolvimento e Reprodução: gravidez, Endocrinologia pré e neonatal, crescimento, andrologia, ginecologia e envelhecimento;
Endocrinologia Metabólica: bioquímica e metabolismo, nutrição, obesidade, doenças do comportamento alimentar, diabetes mellitus, dislipidemias, lipodistro as e outras doenças metabólicas;
Endocrinologia Oncológica e Imunológica: síndromes poliglandulares autoimunes e neoplasias endócrinas múltiplas e outras neoplasias endócrinas;
Apêndices: valores laboratoriais de referência e provas funcionais endócrinas.
Endocrinologia Básica e Clínica é uma obra de referência, sendo uma base teórica da formação dos internos de especialidade e de médicos de outras áreas com interesse pela Endocrinologia, e permitindo a médicos especialistas a revisão e atualização de conteúdos.