Bioestatística Descodificada

16,7cm x 24cm

17mm

16,7cm x 24cm

A. Gouveia de Oliveira

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“Bioestatística Descodificada” surge como a segunda edição do anterior título “Bioestatística, Epidemiologia e Investigação”, em que, além da necessária atualização das matérias, foi dado especial enfoque aos ensaios clínicos, à análise de estudos experimentais, à mensuração e aos aspetos dos testes estatísticos. Nesta nova edição, a Bioestatística continua a ser explicada segundo uma metodologia apropriada para médicos, farmacêuticos, enfermeiros, odontologistas, nutricionistas e estudantes destas especialidades, introduzindo-se o fundamento de cada método estatístico e a sua interpretação, e dispensando-se a justificação matemática. O livro está escrito em dois níveis de dificuldade para contemplar também o leitor interessado nos cálculos e em compreender como é que se chega às fórmulas, seja o profissional de clínico Esta obra inclui ainda saúde ou o pesquisador clínico. os diversos desenhos de estudos, observacionais e experimentais, utilizados em Epidemiologia e em investigação clínica, equacionando cada tipo de estudo com os métodos estatísticos utilizados na sua análise e terminando com uma discussão da meta-análise.

Bioestatística Descodificada

Bioestatística Descodificada

Estatística

Estatística

Bioestatística Descodificada Bioestatística, Epidemiologia e Investigação

CY

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ISBN 978-989-752-044-0

9 789897 520440

2.ª Edição

A. Gouveia de Oliveira

António Gouveia de Oliveira – Licenciado em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa e doutorado em Bioestatística pela mesma universidade. Em França, frequentou cursos de pós-graduação na Université Paris XI e estagiou no Hôpital Antoine Béclère, em Clamart, e no Institut Goustave-Roussy, em Paris. Foi Professor visitante na Technischen Universität München e na Universität Ulm, na Alemanha. Foi Professor de Bioestatística em diversas universidades em vários países, incluindo a Universidade de Lisboa – Portugal, a Medical University of South Carolina, em Charleston – USA, e a Universidade Federal do Rio Grande do Norte – Brasil, onde se encontra atualmente. Foi membro da comissão executiva da Comissão Nacional de Ética para a Investigação Científica. Durante década e meia, prestou consultadoria científica a diversas empresas farmacêuticas sobre Bioestatística e ensaios clínicos, tendo desenvolvido numerosos estudos epidemiológicos, fármaco-epidemiológicos, fármaco-económicos e meta-análises. Foi consultor de Bioestatística de sociedades científicas e de hospitais, incluindo o Instituto Português de Oncologia – Lisboa. É autor ou coautor de mais de 120 artigos científicos.

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A. Gouveia de Oliveira

Bioestatística Descodificada Bioestatística, Epidemiologia e Investigação

Índice Prefácio .........................................................................................................................................XI

Introdução

I

1.1 O objeto da Bioestatística................................................................................................2

1.2 Definindo a população.....................................................................................................4

1.3 Delineamento do estudo.................................................................................................. 5

1.4 Amostragem.....................................................................................................................7

1.5 Inferências com amostras................................................................................................ 9

Conceitos Básicos

II

2.1 Redução dos dados........................................................................................................ 14

2.2 Escalas de medição........................................................................................................ 14

2.3 Tabulação de dados........................................................................................................16

2.4 Medidas de tendência central......................................................................................... 17

2.5 Medidas de dispersão..................................................................................................... 18

2.6 Compressão dos dados...................................................................................................19

2.7 O desvio padrão............................................................................................................. 20

© Lidel – Edições Técnicas

2.8 O divisor n − 1................................................................................................................ 22

2.9 Propriedades das médias e variâncias............................................................................23

2.10 Distribuições de frequências comuns............................................................................ 25

2.11 A distribuição normal..................................................................................................... 26

2.12 O teorema limite central................................................................................................ 27

2.13 Propriedades da distribuição normal.............................................................................28

2.14 Tabelas estatísticas......................................................................................................... 29

III

Inferência Estatística

3.1 Distribuições amostrais..................................................................................................34

3.2 A distribuição normal das médias amostrais.................................................................. 35

3.3 O erro padrão da média.................................................................................................. 36

3.4 O valor do erro padrão...................................................................................................38

VI

Bioestatística Descodificada

3.5 Inferências de médias.................................................................................................... 39

3.6 Intervalos de confiança.................................................................................................. 40

3.7 O caso das pequenas amostras.......................................................................................41

3.8 A distribuição-t de Student.............................................................................................43

3.9 Tabelas estatísticas da distribuição-t de Student............................................................ 45

3.10 Estimação com variáveis binárias.................................................................................. 46

3.11 A distribuição binomial..................................................................................................47

3.12 Inferências de proporções..............................................................................................49

3.13 Tabelas estatísticas da distribuição binomial................................................................. 51

3.14 Dimensão da amostra.....................................................................................................52

IV

Estudos Descritivos

4.1 Classificação dos estudos descritivos............................................................................56

4.2 Amostragem probabilística............................................................................................57

4.3 Amostragem aleatória simples....................................................................................... 58

4.4 Amostragem com reposição........................................................................................... 59

4.5 Amostragem estratificada...............................................................................................62

4.6 Amostragem em múltiplos estágios...............................................................................66

4.7 Estudos de prevalência.................................................................................................. 68

4.8 Estudos de incidência.................................................................................................... 70

4.9 O método das pessoas-ano............................................................................................. 71

4.10 Amostragem não probabilística em estudos descritivos................................................72

4.11 Padronização..................................................................................................................73

V

Estudos Analíticos

5.1 Desenho dos estudos analíticos.....................................................................................78

5.2 Amostragem não probabilística em estudos analíticos.................................................. 81

5.3 A investigação de associações.......................................................................................82

5.4 Comparação de duas médias.......................................................................................... 83

5.5 Comparação de duas médias de pequenas amostras...................................................... 86

5.6 Comparação de duas proporções................................................................................... 88

5.7 Riscos relativos e razões de chances.............................................................................90

5.8 Risco atribuível.............................................................................................................. 92

Índice

5.9 Logitos e log razões de chances.....................................................................................93

Testes Estatísticos

VI

6.1 A hipótese nula...............................................................................................................96

6.2 O teste-z......................................................................................................................... 97

6.3 O valor-p........................................................................................................................ 99

6.4 O teste-t de Student......................................................................................................100

6.5 O teste binomial........................................................................................................... 102

6.6 O teste de qui-quadrado...............................................................................................104

6.7 Graus de liberdade.......................................................................................................107

6.8 A tabela da distribuição qui-quadrado......................................................................... 108

6.9 Análise de variância.....................................................................................................109

6.10 Tabelas estatísticas da distribuição F........................................................................... 114

Aspetos dos Testes Estatísticos

VII

7.1 Testes unilaterais.......................................................................................................... 116

7.2 Potência de um teste estatístico................................................................................... 119

7.3 Determinação da dimensão da amostra....................................................................... 120

7.4 Comparações múltiplas................................................................................................ 123

7.5 Transformação de variáveis.........................................................................................124

7.6 Testes não paramétricos............................................................................................... 125

VIII

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VII

Estudos Longitudinais

8.1 Medições repetidas......................................................................................................130

8.2 O teste-t emparelhado.................................................................................................. 130

8.3 O teste de McNemar....................................................................................................132

8.4 Análise de eventos.......................................................................................................133

8.5 O método atuarial........................................................................................................ 134

8.6 O método de Kaplan-Meier......................................................................................... 136

8.7 O teste do log-rank...................................................................................................... 139

8.8 O teste do log-rank ajustado........................................................................................141

8.9 A distribuição Poisson..................................................................................................143

8.10 A razão de taxas de incidência..................................................................................... 145

VIII

Bioestatística Descodificada

IX

Modelação Estatística

9.1 Regressão linear...........................................................................................................148

9.2 O método dos mínimos quadrados..............................................................................149

9.3 Estimativas da regressão linear....................................................................................152

9.4 Regressão e correlação................................................................................................ 155

9.5 O teste-F na regressão linear....................................................................................... 157

9.6 Interpretação dos resultados da análise de regressão................................................... 160

9.7 Regressão múltipla....................................................................................................... 161

9.8 Diagnósticos da regressão............................................................................................164

9.9 Seleção de variáveis..................................................................................................... 167 9.10 Regressão, teste-t e anova............................................................................................169

9.11 Interação......................................................................................................................171

9.12 Regressão não linear....................................................................................................174

9.13 Regressão logística......................................................................................................175

9.14 O método da máxima verosimilhança......................................................................... 178

9.15 Estimação do modelo de regressão logística...............................................................179

9.16 O teste da razão de verosimilhanças............................................................................ 181

9.17 Interpretação dos resultados da regressão logística..................................................... 182

9.18 Coeficientes de regressão e razões de chances............................................................184

9.19 Aplicações da regressão logística................................................................................184

9.20 A curva ROC................................................................................................................ 186

9.21 Validação do modelo.................................................................................................... 189

9.22 O modelo de riscos proporcionais de Cox................................................................... 191

9.23 Pressupostos do modelo de Cox.................................................................................. 195

9.24 Interpretação da regressão de Cox...............................................................................196

X

Mensuração

10.1 Construção de questionários clínicos...........................................................................200

10.2 Análise fatorial............................................................................................................. 201

10.3 Interpretação da análise fatorial...................................................................................203

10.4 Rotação dos fatores......................................................................................................205

10.5 Pontuação dos fatores..................................................................................................206

Índice

10.6 Fiabilidade...................................................................................................................207

10.7 Concordância...............................................................................................................212

10.8 Validade.......................................................................................................................217

XI

Estudos Experimentais

11.1 Finalidade dos estudos experimentais.........................................................................220

11.2 A população do ensaio clínico.....................................................................................221

11.3 Critérios de eficácia..................................................................................................... 223

11.4 Ensaios clínicos não comparativos..............................................................................224

11.5 Ensaios clínicos controlados........................................................................................ 227

11.6 Delineamentos clássicos.............................................................................................. 228

11.7 O grupo de controle.....................................................................................................231

11.8 Ocultação.....................................................................................................................232

11.9 Aleatorização............................................................................................................... 233

11.10 Dimensão do ensaio.....................................................................................................237

11.11 Ensaios de não inferioridade........................................................................................ 242

11.12 Ensaios adaptativos......................................................................................................247

11.13 Planos sequenciais em grupo.......................................................................................249

11.14 A função de gasto do erro alfa..................................................................................... 251

11.15 O protocolo do ensaio clínico...................................................................................... 253

11.16 O registo de dados....................................................................................................... 255

XII

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IX

Análise de Estudos Experimentais

12.1 Plano geral da análise.................................................................................................. 258

12.2 Preparação dos dados................................................................................................... 259

12.3 Populações do ensaio...................................................................................................260

12.4 Análise primária de eficácia......................................................................................... 263

12.5 Análise de critérios de eficácia múltiplos....................................................................265

12.6 Análises secundárias....................................................................................................268

12.7 Análise de segurança.................................................................................................... 270

XIII

Meta-análise de Ensaios Clínicos

13.1 Finalidade da meta-análise.......................................................................................... 274

X

Bioestatística Descodificada

13.2 Medidas do efeito do tratamento.................................................................................275

13.3 O método da variância inversa....................................................................................276

13.4 O modelo de efeitos aleatórios....................................................................................278

13.5 Heterogeneidade.......................................................................................................... 279

13.6 Viés de publicação....................................................................................................... 281

13.7 Apresentação dos resultados........................................................................................283

Leitura Recomendada.....................................................................................................................285 Índice Remissivo.............................................................................................................................287

Prefácio O objetivo deste livro é apresentar a teoria estatística e os métodos e as aplicações da Bioestatística através de uma abordagem diferente da habitualmente adotada nos textos convencionais de Estatística.

Em primeiro lugar, o livro integra tópicos que são tipicamente discutidos em livros separados, isto é, abrange métodos de amostragem, desenhos de estudos e métodos estatísticos numa única obra. Está organizada em capítulos curtos, estruturados segundo as áreas de aplicação dos métodos estatísticos e relacionando os métodos com os desenhos dos estudos correspondentes.

Em segundo lugar, e possivelmente o aspeto mais interessante, a Bioestatística é apresentada sob uma abordagem não matemática, colocando a ênfase sobre os fundamentos da teoria e dos métodos estatísticos e não sobre os formalismos e as provas matemáticas. Ilustrações, exemplos trabalhados, simulações por computador e abordagens geométricas são usados ao longo de todo o livro para explicar cada método estatístico, em vez de expressões e fórmulas matemáticas.

Em terceiro lugar, os tópicos selecionados para este livro abrangem a maior parte das necessidades dos pesquisadores clínicos, tanto no que respeita ao delineamento dos estudos, como aos métodos estatísticos, tendo em conta os conteúdos na literatura médica atual. O leitor irá encontrar a explicação de cada método estatístico, desde a simples estimação por intervalos e os testes estatísticos convencionais, até aos métodos avançados como a regressão múltipla, a análise de sobrevivência, a análise fatorial e a meta-análise.

Em quarto lugar, a apresentação da teoria estatística é construída gradualmente a partir de conceitos básicos muito simples, tais como as propriedades de médias e de variâncias, as propriedades da distribuição normal e o teorema limite central. Tal possibilita ao leitor a compreensão das condições requeridas para a aplicação, e as limitações, de cada método.

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Portanto, este manual irá responder à maior parte das necessidades de pesquisadores clínicos e de profissionais de saúde, oferecendo, num único volume, uma explicação simples e clara de mais de 90% dos métodos estatísticos que poderão encontrar em publicações científicas, ou de que poderão necessitar no decurso das suas próprias pesquisas.

Adicionalmente, o livro está escrito segundo dois níveis de competência, um para os leitores que estão apenas interessados na compreensão dos métodos e dos resultados apresentados em artigos científicos, e outro para os leitores que pretendem saber como são feitos os cálculos. O texto deste nível avançado apresenta-se sobre fundo sombreado, mas mesmo para este os leitores não necessitam de ter conhecimentos de Matemática para além das operações aritméticas básicas e uma noção do que são raízes quadradas e logaritmos.

Em conclusão, esta obra tenta traduzir conceitos estatísticos básicos, intermédios e mesmo avançados numa linguagem e com uma abordagem com a qual os profissionais de saúde se sintam confortáveis. Os tópicos foram selecionados de acordo com a sua relevância para as profissões médicas e são apresentados numa perspetiva não matemática e numa sequência que faz sentido para os clínicos.

XII

Bioestatística Descodificada

Todos os dados usados para ilustração provêm dos meus próprios trabalhos. Os exemplos de outputs de computador e muitos dos gráficos foram criados com Stata (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Por último, uma palavra de apreço aos muitos amigos que me deram constante encorajamento e apoio durante todo este projeto e em particular a Ana Cristina e aos meus filhos Miguel e Ivan, a quem dedico este livro.

O Autor

Comentários e sugestões para livrostexto@lidel.pt

I Sumário

Introdução 1.1 O objeto da Bioestatística 1.2 Definindo a população 1.3 Delineamento do estudo 1.4 Amostragem

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1.5 Inferências com amostras

2

Bioestatística Descodificada 1.1

O objeto da Bioestatística

A Bioestatística é uma ciência que permite fazer abstrações a partir de factos instanciados e, por conseguinte, possibilita o conhecimento e a compreensão do mundo real. A maioria das pessoas tem consciência de que a Bioestatística está envolvida no desenvolvimento de métodos e de técnicas analíticas que são aplicados para o estabelecimento dos factos, tais como a proporção de indivíduos na população em geral que apresentam uma doença específica. A maioria das pessoas terá também consciência de que outra importante aplicação da Bioestatística consiste na identificação de associações entre factos, como, por exemplo, entre determinadas características dos indivíduos e a ocorrência de uma doença. Por consequência, a Bioestatística permite-nos estabelecer os factos e as relações entre eles, ou seja, as pedras básicas do conhecimento.

Portanto, pode dizer-se que é geralmente reconhecido que a Bioestatística tem um desígnio impor­ tante no acumular do nosso conhecimento sobre as ciências médicas e que os profissionais de saúde fazem uma extensa utilização de informação estatística na abordagem e no tratamento dos pacientes. Ao considerarem a possibilidade de uma determinada doença, os clínicos necessitam de uma grande quantidade de informação sobre o quadro clínico, os métodos diagnósticos, o tratamento, o prognóstico e a prevenção dessa doença. Mais especificamente, os clínicos usam informação estatística como a proporção de pessoas na população em geral que tem a doença (a prevalência) ou a taxa anual de episódios de doença (a incidência), a frequência de cada um dos sintomas e dos sinais físicos nessa doença (o quadro clínico), a proporção de pacientes que apresentam anomalias em testes diagnósticos selecionados (a sensibilidade do teste) e a precisão de cada teste diagnóstico (a especificidade do teste).

Porém, a prática clínica não está apenas envolvida na compreensão da origem das queixas do paciente, dizendo também respeito à execução de ações com a finalidade de prevenir, corrigir, remediar ou curar doenças. Mas, antes de qualquer ação ser executada, é necessário tomar uma decisão sobre se alguma ação é necessária e sobre qual ação beneficiará mais o paciente. Este é, obviamente, o aspeto mais difícil da prática clínica, simplesmente porque só é possível tomar decisões sobre ações alternativas se pudermos prever o resultado expectável de cada ação possível. Por outras palavras, para ser possível tomar decisões sobre o tratamento de um paciente, um clínico precisa de ser capaz de prever o futuro. É precisamente aqui que reside o papel central que a Bioestatística desempenha na prática clínica.

De facto, a Bioestatística é a ciência que nos permite prever o futuro. Como consegue isso? Simplesmente assumindo que, para um determinado indivíduo, a expectativa é de que as suas características e os seus comportamentos sejam os mesmos, em média, dos da população a que esse indivíduo pertence. Portanto, se conhecermos as características médias de uma dada população, seremos também capazes de fazer uma previsão razoável das características de cada indivíduo pertencente a essa população.

Vejamos um pouco melhor como é que a Bioestatística nos permite prever o futuro usando, como exemplo, dados pessoais de uma sondagem nacional a cerca de 45.000 indivíduos. A sondagem estimou que 27% da população portuguesa sofre de insuficiência venosa crónica (IVC) dos membros inferiores. Com esta informação podemos predizer para cada membro da população, sem sabermos mais nada sobre ele, que essa pessoa tem uma probabilidade de 27% de apresentar IVC.

Introdução 100 80

Prevalência (%)

Podemos refinar a nossa previsão sobre essa pessoa se soubermos mais sobre a população.

Na Figura 1.1 mostra-se a prevalência de IVC por género e por grupo etário. Com essa informação podemos prever, por exemplo, para uma mulher de 30 anos, que ela tem uma probabilidade de 40% de ter IVC e que dentro de, digamos, 30 anos a probabilidade de ela sofrer de IVC é de 60%.

3

60

mulheres

40 20

homens

0

Os profissionais de saúde usam constante­ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 mente informação estatística para fazer preIdade (anos) visões que lhes permitem tomar boas deciFigura 1.1 Usando estatísticas para previsões. Tasões. Alguns exemplos dessa informação xas de prevalência específicas por idade estatística são: como a população responde e género de insuficiência venosa crónica (IVC). às diferentes opções terapêuticas (eficácia do tratamento), a proporção de pacientes que experimenta efeitos adversos dos tratamentos (segurança do tratamento), a proporção de pacientes que recidiva após um curso bem-sucedido de tratamento (prognóstico) e quais os resultados dos tratamentos quando usados na prática clínica corrente (efetividade terapêutica).

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Assim, a chave para se fazerem previsões é o conhecimento sobre as características dos indivíduos e os desfechos da doença e dos diversos tratamentos na população. Por esse motivo, precisamos de estudar, medir e avaliar populações. Esta é uma conclusão sensata, mas nem por isso facilmente conseguida. A primeira dificuldade consiste em, na prática, a maioria das populações de interesse para a pesquisa médica não ter existência material. Uma razão para isso é as populações de pacientes serem entidades muito dinâmicas. Por exemplo, a população de pacientes com enfarte agudo do miocárdio, com gripe ou com pneumonia bacteriana muda a cada instante porque novos casos estão constantemente a entrar nessas populações, enquanto os pacientes que resolvem o episódio ou morrem dele estão constantemente a abandonar essas populações. Assim, num dado instante existe realmente uma população de pacientes, mas na prática não é possível enumerar cada um dos membros da população.

A outra razão é que as definições de populações se baseiam em conceitos médicos e, geralmente, não existe uma forma absoluta de determinar se um dado indivíduo pertence verdadeiramente à população ou não. Assim, para cada indivíduo existe, virtualmente, sempre alguma incerteza sobre se pertence realmente à população. Por exemplo, imaginemos a população com diabetes mellitus. Que critério clínico identifica a pessoa com esta doença? Há a possibilidade de escolher entre o nível de glicemia medido uma ou mais vezes com um dado intervalo de tempo, uma única glicemia casual e um teste de tolerância à glicose. Contudo, sabe-se que todos estes métodos têm falsos positivos e falsos negativos. Portanto, existe sempre algum grau de incerteza, pelo menos num número de indivíduos, sobre se realmente têm a doença.

O que se pretende dizer é que, na prática, não há forma de identificar todos os indivíduos que pertencem a uma dada população. Por esse motivo se diz que as populações não têm existência real e que são apenas conceptuais. Então, se não podemos estudar a totalidade da população, o que poderemos

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“Bioestatística Descodificada” surge como a segunda edição do anterior título “Bioestatística, Epidemiologia e Investigação”, em que, além da necessária atualização das matérias, foi dado especial enfoque aos ensaios clínicos, à análise de estudos experimentais, à mensuração e aos aspetos dos testes estatísticos. Nesta nova edição, a Bioestatística continua a ser explicada segundo uma metodologia apropriada para médicos, farmacêuticos, enfermeiros, odontologistas, nutricionistas e estudantes destas especialidades, introduzindo-se o fundamento de cada método estatístico e a sua interpretação, e dispensando-se a justificação matemática. O livro está escrito em dois níveis de dificuldade para contemplar também o leitor interessado nos cálculos e em compreender como é que se chega às fórmulas, seja o profissional de clínico Esta obra inclui ainda saúde ou o pesquisador clínico. os diversos desenhos de estudos, observacionais e experimentais, utilizados em Epidemiologia e em investigação clínica, equacionando cada tipo de estudo com os métodos estatísticos utilizados na sua análise e terminando com uma discussão da meta-análise.

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ISBN 978-989-752-044-0

9 789897 520440

2.ª Edição

A. Gouveia de Oliveira

António Gouveia de Oliveira – Licenciado em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa e doutorado em Bioestatística pela mesma universidade. Em França, frequentou cursos de pós-graduação na Université Paris XI e estagiou no Hôpital Antoine Béclère, em Clamart, e no Institut Goustave-Roussy, em Paris. Foi Professor visitante na Technischen Universität München e na Universität Ulm, na Alemanha. Foi Professor de Bioestatística em diversas universidades em vários países, incluindo a Universidade de Lisboa – Portugal, a Medical University of South Carolina, em Charleston – USA, e a Universidade Federal do Rio Grande do Norte – Brasil, onde se encontra atualmente. Foi membro da comissão executiva da Comissão Nacional de Ética para a Investigação Científica. Durante década e meia, prestou consultadoria científica a diversas empresas farmacêuticas sobre Bioestatística e ensaios clínicos, tendo desenvolvido numerosos estudos epidemiológicos, fármaco-epidemiológicos, fármaco-económicos e meta-análises. Foi consultor de Bioestatística de sociedades científicas e de hospitais, incluindo o Instituto Português de Oncologia – Lisboa. É autor ou coautor de mais de 120 artigos científicos.

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