Toxicologia Forense by Grupo Lidel

29 mm

16,7cm x 24cm

Toxicocinética e toxicodinâmica Colheita e análises de amostras Toxicodependências Opioides Canabinoides Anfetaminas Cocaína Etanol, metanol e etilenoglicol Alucinogénios

CMY

Ácido γ-hidroxibutírico Monitorização terapêutica Dopagem Monóxido de carbono e cianetos Pesticidas Metais

Este livro aborda ainda conceitos de Toxicologia Geral, assumindo-se, assim, de interesse transversal para estudantes e profissionais das áreas de Ciências Farmacêuticas, Ciências Biomédicas, Medicina, Análises Clínicas e Saúde Pública, Bioquímica, Direito e Criminologia.

Duarte Nuno Vieira Professor Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Presidente do Conselho Europeu de Medicina Legal, da Rede Ibero-Americana de Instituições de Medicina Legal e Ciências Forenses, e do Conselho Forense Consultivo do Procurador do Tribunal Penal Internacional, in Prefácio

ISBN 978-989-693-045-5

9 789896 930455

Coordenação:

RICARDO JORGE DINIS-OLIVEIRA FÉLIX DIAS CARVALHO MARIA DE LOURDES BASTOS

“Esta obra reúne, assim, o que de melhor se pode proporcionar atualmente em Portugal em termos de informação técnica, científica e pericial no âmbito da Toxicologia Forense, e passará a constituir elemento de consulta e referência obrigatórias. Faculta informação e conhecimento sobre onde se conseguiu chegar nos seus diversos domínios e representará, indubitavelmente, ponto de partida para novas caminhadas, para o despertar de novas vocações e para a abertura de outros horizontes profissionais para alguns dos seus leitores.”

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Esta obra proporciona conhecimentos diferenciados sobre a atividade pericial em Toxicologia Forense, constituindo-se como suporte pedagógico de cursos superiores de pré e pós-graduação nas áreas forenses, e como ferramenta de trabalho para Peritos Forenses. Aqueles que tenham curiosidade ou desejem aprofundar conhecimentos encontrarão o que de mais útil e atual se pratica na área. Salienta-se o facto de o livro apresentar a visão de renomados Toxicologistas Forenses portugueses e brasileiros, adequando-se, por isso, às realidades dos dois países. Além de compreender a Química Analítica, espera-se do Toxicologista conhecimentos aprofundados de toxicocinética e toxicodinâmica dos xenobióticos, bem como dos fatores que podem influenciá-las. A mais-valia desta obra é, pois, perceber o que deve ser tido em conta na interpretação de um resultado toxicológico.

TOXICOLOGIA FORENSE

16,7cm x 24cm

TOXICOLOGIA FORENSE Coordenação:

RICARDO JORGE DINIS-OLIVEIRA FÉLIX DIAS CARVALHO MARIA DE LOURDES BASTOS

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Copyright © junho de 2015 PACTOR – Edições de Ciências Sociais, Forenses e da Educação ® Marca registada da FCA – Editora de Informática, Lda. ISBN: 978-989-693-045-5 Capa: José Manuel Reis Imagens de capa: © Shots Studio e © Yahyai Kz Pré-impressão: Carlos Mendes Impressão e acabamento: Cafilesa – Soluções Gráficas, Lda. – Venda do Pinheiro Depósito Legal n.º Livro segundo o Novo Acordo Ortográfico Todos os nossos livros passam por um rigoroso controlo de qualidade, no entanto, aconselhamos a consulta periódica do nosso site (www.pactor.pt) para fazer o download de eventuais correções. Os nomes comerciais referenciados neste livro têm patente registada. Reservados todos os direitos. Esta publicação não pode ser reproduzida, nem transmitida, no todo ou em parte, por qualquer processo eletrónico, mecânico, fotocópia, digitalização, gravação, sistema de armazenamento e disponibilização de informação, sítio Web, blogue ou outros, sem prévia autorização escrita da Editora, exceto o permitido pelo CDADC, em termos de cópia privada pela AGECOP – Associação para a Gestão da Cópia Privada, através do pagamento das respetivas taxas.

Índice Os Autores.................................................................................................................... XXI Nota dos Coordenadores............................................................................................. XXXIII Prefácio.......................................................................................................................... XXXV Siglas, Acrónimos e Abreviaturas............................................................................... XXXIX Capítulo 1

Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Teresa Magalhães e Félix Dias Carvalho

Introdução à Toxicologia Forense

Introdução...................................................................................................................... 1 Conceitos em Toxicologia Forense................................................................................ 3 Considerações finais...................................................................................................... 5 Referências..................................................................................................................... 7 Capítulo 2

Disposição dos Xenobióticos nos Sistemas Biológicos: Absorção,

Distribuição, Metabolismo, Excreção e Transporte (ADMET) Fernando Remião e Maria de Lourdes Bastos

Introdução...................................................................................................................... 9 Membrana celular e mecanismos de passagem dos compostos................................. 12 Estrutura da membrana celular................................................................................ 12 Transporte passivo – difusão simples...................................................................... 13 Transporte passivo – filtração................................................................................... 16 Transporte passivo – transporte facilitado............................................................... 17 Transporte ativo – endocitose.................................................................................. 17 Transporte ativo – primário e secundário................................................................. 17 Transportadores membranares...................................................................................... 18 Transportadores SLC................................................................................................ 19 Transportadores ABC............................................................................................... 19 Vias de exposição e parâmetros toxicocinéticos........................................................... 22 Modelo clássico da farma(toxi)cocinética................................................................ 23 Tempo de semivida (t1/2)............................................................................................ 24 Volume aparente de distribuição (Vd)........................................................................ 25 Clearance.................................................................................................................. 26 Condicionantes da biodisponibilidade dos compostos........................................... 26 Absorção dos xenobióticos e fatores condicionantes................................................... 29 Absorção gastrointestinal......................................................................................... 29 Absorção intestinal por difusão simples............................................................. 29 Absorção intestinal por transportadores membranares..................................... 30 Absorção de partículas....................................................................................... 31 Fatores que condicionam a absorção................................................................ 31 VII

Toxicologia Forense

Absorção pulmonar.................................................................................................. 33 Absorção de gases e vapores............................................................................ 33 Absorção de aerossóis e partículas.................................................................... 34 Absorção dérmica.................................................................................................... 34 Estrutura da pele e mecanismo de transporte.................................................... 34 Fatores que condicionam a absorção pela pele................................................. 35 Distribuição dos xenobióticos e fatores condicionantes............................................... 35 Ligação às proteínas plasmáticas............................................................................ 36 Órgãos reservatórios................................................................................................ 37 Barreiras................................................................................................................... 37 Excreção de xenobióticos e fatores condicionantes..................................................... 39 Excreção urinária...................................................................................................... 39 Excreção fecal.......................................................................................................... 40 Excreção pulmonar................................................................................................... 41 Outras vias de excreção..................................................................................... 42 Necrocinética................................................................................................................. 42 Morte celular, coagulação sanguínea, hipóstase e putrefação cadavérica.............. 42 Parâmetros toxicocinéticos...................................................................................... 43 Colheita de amostras................................................................................................ 43 Metabolismo dos xenobióticos e fatores condicionantes.............................................. 43 Características gerais............................................................................................... 43 Reações metabólicas de fase I........................................................................... 45 Reações metabólicas de fase II.......................................................................... 47 Indução e inibição enzimática.................................................................................. 49 Bioativação metabólica............................................................................................ 49 Relevância do conceito ADMET na Toxicologia Analítica.............................................. 51 Considerações finais...................................................................................................... 54 Referências..................................................................................................................... 55 Capítulo 3

Fatores Que Modificam a Farmacocinética: Influência na Resposta Farmacológica e Toxicológica Helena Carmo

Fatores não genéticos determinantes da resposta farmacológica e toxicológica......... 59 Indução e inibição enzimática.................................................................................. 61 A variação do DNA......................................................................................................... 64 As determinantes genéticas da variabilidade da resposta farmacológica..................... 65 Polimorfismo genético no metabolismo de fármacos.............................................. 66 Polimorfismo genético no transporte de fármacos.................................................. 69 Polimorfismo genético nas proteínas plasmáticas................................................... 70 Polimorfismo genético nos alvos terapêuticos......................................................... 70 Importância clínica dos polimorfismos genéticos.................................................... 72 Aplicações da farmacogenómica na terapêutica clínica e suas limitações............. 73 Toxicogenética............................................................................................................... 74 Importância forense da toxicogenética.................................................................... 74 Considerações finais...................................................................................................... 75 Referências..................................................................................................................... 76 VIII

Índice

Capítulo 4

Biomarcadores em Toxicologia

Nuno Guerreiro Oliveira, Joana Paiva Miranda, Ana Sofia Fernandes e Matilde Fonseca e Castro Introdução...................................................................................................................... 79 Biomarcadores: definição e considerações iniciais ................................................ 79 O que se pretende num biomarcador?..................................................................... 80 Como são classificados os biomarcadores em Toxicologia..................................... 81 Biomarcadores de exposição em Toxicologia............................................................... 82 Em que consiste um biomarcador de exposição e qual o seu interesse?............... 82 Dose interna: considerações gerais e exemplos de biomarcadores........................ 83 A importância dos aductos como biomarcadores de exposição em Toxicologia.... 86 Biomarcadores de efeito ou resposta em Toxicologia................................................... 88 Biomarcadores de efeito: abordagem geral e alguns exemplos.............................. 88 Biomarcadores de toxicidade de órgão-alvo........................................................... 89 Biomarcadores de hepatotoxicidade.................................................................. 90 Biomarcadores de nefrotoxicidade..................................................................... 92 Biomarcadores de neurotoxicidade.................................................................... 93 Biomarcadores de lesão genética............................................................................ 94 Biomarcadores de suscetibilidade em Toxicologia........................................................ 95 Considerações finais...................................................................................................... 97 Referências..................................................................................................................... 97 Capítulo 5

103

Recomendações Gerais para Colheita de Amostras Biológicas em Toxicologia Forense Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, José Alberto Duarte e Teresa Magalhães

Introdução...................................................................................................................... 103 Materiais de colheita...................................................................................................... 104 Preservação das amostras e armazenamento............................................................... 104 Procedimentos de colheita............................................................................................. 105 Considerações finais...................................................................................................... 107 Referências..................................................................................................................... 108 Capítulo 6

109

Sequência Analítica em Toxicologia Forense

Kristiane de Cássia Mariotti, Rafael Scorsatto Ortiz e Renata Pereira Limberger Introdução...................................................................................................................... 109 Preparação da amostra.................................................................................................. 111 Extração líquido-líquido (LLE)................................................................................... 111 Headspace (HS)........................................................................................................ 112 Extração em fase sólida (SPE).................................................................................. 113 Microextração em fase sólida (SPME)...................................................................... 114 Derivatização............................................................................................................ 115 Métodos analíticos......................................................................................................... 116 IX

Toxicologia Forense

Testes colorimétricos e cromatografia em camada fina (TLC)................................. 116 Espectroscopia de absorção no ultravioleta e visível (UV/VIS)................................ 117 Espectroscopia de infravermelho (IR)....................................................................... 118 Imunoensaios........................................................................................................... 120 Cromatografia em fase gasosa (GC)........................................................................ 121 Cromatografia em fase líquida (LC).......................................................................... 123 Eletroforese capilar (CE)........................................................................................... 124 Critérios de aceitação e confiabilidade das análises toxicológicas forenses.................. 124 Considerações finais...................................................................................................... 126 Referências..................................................................................................................... 127 Capítulo 7

131

Introdução às Toxicodependências

Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Maria Augusta Vieira-Coelho e Félix Dias Carvalho Introdução...................................................................................................................... 131 Psicotrópicos: conceitos................................................................................................ 132 Classificação das drogas de abuso............................................................................... 132 Neurobiologia da adição................................................................................................ 134 A teoria gateway............................................................................................................. 137 Considerações finais...................................................................................................... 138 Referências..................................................................................................................... 138 Capítulo 8

141

Opioides

Ana Oliveira, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira e Félix Dias Carvalho Introdução...................................................................................................................... 141 Conceitos básicos de opioides...................................................................................... 142 Classificação dos opioides............................................................................................ 143 Farmacodinâmica geral.................................................................................................. 145 Farmacocinética............................................................................................................. 147 Opioides semelhantes à morfina.............................................................................. 148 Morfina................................................................................................................ 149 Heroína................................................................................................................ 150 Codeína............................................................................................................... 150 Hidromorfona, hidrocodona e dihidrocodeína.................................................... 151 Oxicodona e oximorfona..................................................................................... 151 Buprenorfina....................................................................................................... 152 Morfinanos: levorfanol.............................................................................................. 153 Fenilpiperidinas: fentanilo e relacionados, petidina (meperidina), difenoxilato e loperamida............................................................................................................. 153 Metadona e propoxifeno.......................................................................................... 154 Tramadol e tapentadol.............................................................................................. 155 Naloxona e naltrexona.............................................................................................. 156 Aplicações terapêuticas........................................................................................... 157 Sobredosagem: sinais e sintomas................................................................................. 158 Adição e dependência.................................................................................................... 159 Preparação da heroína e contaminantes....................................................................... 160 Perícia em Toxicologia Forense...................................................................................... 161 X

Índice

Opioides emergentes..................................................................................................... 163 Considerações finais...................................................................................................... 164 Referências..................................................................................................................... 164 Capítulo 9

169

Paracetamol e Outros Analgésicos Não Opioides Márcia Carvalho

Paracetamol................................................................................................................... 169 Introdução................................................................................................................. 169 Mecanismo de ação................................................................................................. 170 Farmacocinética: metabolismo de bioativação e destoxificação............................. 170 Mecanismo de toxicidade e falência hepática com necrose centrolobular............. 171 Influência do etanol na toxicidade do paracetamol e outros fatores de suscetibilidade.......................................................................................................... 172 Intoxicações agudas................................................................................................. 173 Avaliação do risco de toxicidade: prognóstico e interpretação clínica.............. 173 Sinais e sintomas de toxicidade......................................................................... 174 Tratamento da intoxicação....................................................................................... 175 Mecanismo de ação do antídoto: N-acetilcisteína............................................. 176 Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos........................................................................ 177 Introdução................................................................................................................. 177 Mecanismo de ação................................................................................................. 177 Relação entre a concentração plasmática e os efeitos terapêuticos e tóxicos....... 178 Farmacocinética: excreção dependente do pH urinário.......................................... 178 Efeitos adversos....................................................................................................... 180 Intoxicações agudas................................................................................................. 181 Avaliação do risco de toxicidade: prognóstico e interpretação clínica.............. 181 Sinais e sintomas de toxicidade......................................................................... 181 Tratamento da intoxicação....................................................................................... 182 AINE tradicionais e inibidores seletivos da COX-2........................................................ 183 Considerações finais...................................................................................................... 183 Referências..................................................................................................................... 184 Capítulo 10

187

Canabinoides

Helena Maria Teixeira Introdução...................................................................................................................... 187 Botânica: Cannabis sativa.............................................................................................. 188 Formas de consumo...................................................................................................... 188 Estrutura química e propriedades.................................................................................. 189 Tipos de compostos presentes nas diferentes variedades da planta...................... 189 Propriedades dos canabinoides............................................................................... 190 Toxicocinética................................................................................................................. 191 Absorção.................................................................................................................. 191 Distribuição............................................................................................................... 192 Metabolismo............................................................................................................. 192 Eliminação................................................................................................................ 193 Toxicodinâmica............................................................................................................... 194 XI

Toxicologia Forense

Recetores dos canabinoides.................................................................................... 194 Canabinoides endógenos......................................................................................... 195 Efeitos tóxicos.......................................................................................................... 196 A influência dos canabinoides na condução rodoviária................................................. 197 Considerações finais...................................................................................................... 198 Referências..................................................................................................................... 199 Capítulo 11

203

Anfetaminas e Derivados

João Paulo Capela e Félix Dias Carvalho Introdução...................................................................................................................... 203 História e epidemiologia do consumo............................................................................ 204 Toxicodinâmica............................................................................................................... 206 Toxicocinética................................................................................................................. 207 Absorção e distribuição............................................................................................ 208 Metabolismo e excreção.......................................................................................... 209 Efeitos farmacológicos................................................................................................... 210 Toxicidade...................................................................................................................... 211 Novas substâncias psicoativas aparentadas com as anfetaminas................................ 212 Aspetos relevantes em Toxicologia Analítica e Forense................................................ 213 Considerações finais...................................................................................................... 214 Referências..................................................................................................................... 214 Capítulo 12

217

Cocaína

Cínthia de Carvalho Mantovani, Ana Miguel Fonseca Pego e Mauricio Yonamine Introdução...................................................................................................................... 217 História........................................................................................................................... 218 Formas de apresentação............................................................................................... 219 Farmacocinética............................................................................................................. 221 Farmacodinâmica........................................................................................................... 223 Efeitos tóxicos................................................................................................................ 223 Diagnóstico toxicológico................................................................................................ 224 Considerações finais...................................................................................................... 227 Referências..................................................................................................................... 228 Capítulo 13

233

Alucinogénios

Teresa Cunha-Oliveira Introdução...................................................................................................................... 233 Efeitos psicotrópicos...................................................................................................... 234 Classificação química.................................................................................................... 236 Alucinogénios clássicos ou típicos – relacionados com a estrutura de neurotransmissores.................................................................................................. 236 Feniletilaminas.................................................................................................... 237 Triptaminas.......................................................................................................... 238 XII

Índice

Ergolinas............................................................................................................. 239 Alucinogénios atípicos – não relacionados com a estrutura de neurotransmissores.................................................................................................. 239 Outras substâncias com efeito alucinogénio...................................................... 240 Farmacodinâmica........................................................................................................... 240 Metabolismo................................................................................................................... 242 Considerações finais...................................................................................................... 244 Referências..................................................................................................................... 244 Capítulo 14

249

Etanol

André Valle de Bairros, Ana Miguel Fonseca Pego e Mauricio Yonamine Introdução...................................................................................................................... 249 Tipos de bebidas: fermentadas e destiladas................................................................. 250 Toxicocinética e fatores que a influenciam.................................................................... 251 Coeficientes de distribuição do etanol após equilíbrio.................................................. 253 Polimorfismos genéticos e as suas implicações na toxicidade..................................... 253 Terapêutica das intoxicações agudas e alcoolismo....................................................... 255 Alcoolismo................................................................................................................ 255 Importância forense do etilglicuronídeo e etilsulfato..................................................... 256 Importância do ar expirado na atividade pericial........................................................... 257 Cálculo da taxa de álcool no sangue............................................................................. 258 Fatores que influenciam a taxa de álcool no sangue..................................................... 258 Jejum........................................................................................................................ 258 Peso, idade, altura e género..................................................................................... 259 Tipo de bebida alcoólica.......................................................................................... 259 Tolerância....................................................................................................................... 259 Matriz biológica e local de colheita................................................................................ 260 Técnica de colheita................................................................................................... 260 Importância do fluoreto de sódio............................................................................. 260 Interpretação da taxa de álcool no sangue post mortem.............................................. 261 Produção endógena de etanol................................................................................. 261 Alguns mecanismos que atuam durante o armazenamento e que alteram o resultado toxicológico.............................................................................................. 261 Razão entre a taxa de álcool na urina e a taxa de álcool no sangue............................. 262 Importância do n-propanol............................................................................................. 263 Importância do humor vítreo.......................................................................................... 263 Cálculo retrospetivo da taxa de etanol no sangue......................................................... 264 Toxicidade...................................................................................................................... 264 Transmissão gabaérgica........................................................................................... 264 Transmissão dopaminérgica..................................................................................... 265 Transmissão glutamatérgica..................................................................................... 265 Dependência e síndrome de abstinência....................................................................... 265 Síndrome de abstinência.......................................................................................... 267 Esteatose e cirrose hepática.......................................................................................... 267 Lesão centrolobular........................................................................................................ 268 Síndrome fetal alcoólica................................................................................................. 268 Desnutrição.................................................................................................................... 269 Anemia por deficiência em ferro, megaloblástica e sideroblástica................................ 269 Considerações finais...................................................................................................... 270 Referências..................................................................................................................... 271 XIII

Toxicologia Forense

Capítulo 15

279

Metanol e Etilenoglicol José Alberto Duarte e Ricardo Jorge Dinis-Oliveira Introdução...................................................................................................................... 279 Toxicocinética................................................................................................................. 281 Metabolismo e mecanismos de toxicidade.................................................................... 282 Manifestações clínicas................................................................................................... 284 Diagnóstico laboratorial................................................................................................. 286 Tratamento..................................................................................................................... 288 Repercussões a longo prazo.......................................................................................... 290 Considerações finais...................................................................................................... 290 Referências..................................................................................................................... 291 Capítulo 16

293

Monitorização Terapêutica de Fármacos Daniela Duarte e Ricardo Jorge Dinis-Oliveira Introdução...................................................................................................................... 293 Aplicabilidade da TDM................................................................................................... 294 Metodologia da TDM...................................................................................................... 297 Amostragem............................................................................................................. 297 Seleção e colheita de amostras............................................................................... 299 Acondicionamento e armazenamento das amostras............................................... 299 Metodologia analítica e interferências na análise..................................................... 300 Interpretação dos dados laboratoriais...................................................................... 301 Custo-efetividade da TDM............................................................................................. 301 Considerações finais...................................................................................................... 304 Referências..................................................................................................................... 305 Capítulo 17

311

Ansiolíticos, Sedativos e Hipnóticos Daniel Moura Introdução...................................................................................................................... 311 Depressores do SNC...................................................................................................... 312 Propofol.................................................................................................................... 312 Tiopental e outros barbitúricos................................................................................. 313 Cetamina........................................................................................................................ 313 Protóxido de azoto......................................................................................................... 314 Metaqualona, hidrato de cloral e meprobamato............................................................ 315 Agonistas dos recetores das benzodiazepinas.............................................................. 315 GHB.......................................................................................................................... 317 Considerações finais...................................................................................................... 317 Referências..................................................................................................................... 318 XIV

Índice

Capítulo 18

319

Ácido γ-Hidroxibutírico e Análogos

Ricardo Jorge Dinis-Oliveira e Teresa Magalhães Introdução...................................................................................................................... 319 Farmacodinâmica........................................................................................................... 320 Análogos do GHB.......................................................................................................... 321 Farmacocinética............................................................................................................. 322 Manifestações clínicas................................................................................................... 323 Utilização com droga facilitadora de agressões sexuais............................................... 324 Diagnóstico toxicológico................................................................................................ 324 Considerações finais...................................................................................................... 325 Referências..................................................................................................................... 326 Capítulo 19

329

Antidepressores

Carolina Rocha-Pereira e Jorge Brandão Proença Introdução...................................................................................................................... 329 Fisiopatologia da depressão.......................................................................................... 330 Sinais e sintomas da depressão.................................................................................... 333 Síntese, libertação, recaptação e degradação de catecolaminas e 5-hidroxitriptamina. 333 Noradrenalina e dopamina....................................................................................... 334 5-hidroxitriptamina.................................................................................................... 335 Antidepressores............................................................................................................. 336 Antidepressores de 1.ª geração ou tricíclicos.......................................................... 337 Antidepressores de 2.ª geração ou atípicos............................................................. 339 Inibidores da MAO.................................................................................................... 340 Antidepressores de 3.ª geração............................................................................... 341 Inibidores seletivos da recaptação da serotonina.............................................. 341 Inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina......................................... 342 Inibidores seletivos da recaptação da dopamina............................................... 342 Inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina................ 343 Metabolismo................................................................................................................... 344 Polimorfismo genético: implicações na toxicidade dos antidepressores...................... 346 Interações farmacológicas............................................................................................. 348 Interação farmacodinâmica: síndrome serotoninérgica........................................... 348 Interação farmacocinética........................................................................................ 351 Considerações finais...................................................................................................... 351 Referências..................................................................................................................... 352 Capítulo 20

357

Antipsicóticos

Frederico Pereira Introdução...................................................................................................................... 357 Conceito de antipsicóticos, tranquilizantes major, neurolépticos e suas aplicações terapêuticas.................................................................................................................... 358 Classificação dos antipsicóticos.................................................................................... 358 XV

Toxicologia Forense

Antipsicóticos típicos............................................................................................... 359 Antipsicóticos atípicos.............................................................................................. 359 Farmacocinética............................................................................................................. 360 Mecanismo de ação....................................................................................................... 364 Toxicidade neurológica................................................................................................... 365 Toxicidade autónoma cardiovascular............................................................................. 367 Efeitos metabólicos e endócrinos.................................................................................. 367 Outras reações tóxicas.................................................................................................. 368 Sobredosagem............................................................................................................... 368 Farmacogenómica.......................................................................................................... 371 Considerações finais...................................................................................................... 372 Referências..................................................................................................................... 372 Capítulo 21

375

Dopagem no Desporto

Henrique Marcelo Gualberto Pereira Introdução...................................................................................................................... 375 Organização................................................................................................................... 377 Código Mundial Antidopagem.................................................................................. 377 WADA....................................................................................................................... 378 NADO........................................................................................................................ 379 Organizações Regionais Antidopagem (RADO)....................................................... 379 CAS........................................................................................................................... 379 Estratégias...................................................................................................................... 380 Lista de Substâncias e Métodos Proibidos.............................................................. 380 Rede de laboratórios acreditados............................................................................ 382 Métodos e instrumentação analítica........................................................................ 383 Programa de amostragem fora de competição........................................................ 386 Passaporte biológico................................................................................................ 387 Armazenamento de amostras e reanálise................................................................ 388 Desafios.......................................................................................................................... 389 Drogas de desenho.................................................................................................. 389 Desafios analíticos e estratégicos............................................................................ 390 Novas substâncias................................................................................................... 390 Custos do sistema e homogeneidade de ação a nível global.................................. 391 Ações complementares............................................................................................ 392 Considerações finais...................................................................................................... 392 Referências..................................................................................................................... 393 Capítulo 22

395

Monóxido de Carbono e Cianetos

Odília Marques de Queirós e Roxana Falcão Moreira Introdução...................................................................................................................... 395 CO.................................................................................................................................. 395 Fontes de exposição................................................................................................ 396 Carboxihemoglobina: biomarcador de exposição ao CO e valores de referência... 397 Mecanismo de toxicidade........................................................................................ 398 Hipoxia anémica................................................................................................. 399 XVI

Índice

Efeito celular direto............................................................................................. 400 Acidose láctica.................................................................................................... 400 Sinais e sintomas de intoxicação por CO................................................................ 401 Cardiotoxicidade e neurotoxicidade................................................................... 401 Considerações médico-legais.................................................................................. 402 Cianetos......................................................................................................................... 403 Fontes de exposição................................................................................................ 404 Vias de exposição..................................................................................................... 404 Mecanismo de toxicidade: hipoxia citotóxica.......................................................... 405 Metabolismo............................................................................................................. 406 Sinais e sintomas clínicos de intoxicação e diagnóstico de exposição................... 407 Mecanismo de atuação dos antídotos..................................................................... 408 Considerações médico-legais.................................................................................. 409 Considerações finais...................................................................................................... 410 Referências..................................................................................................................... 412 Capítulo 23

415

Pesticidas

Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Renata Silva e Félix Dias Carvalho Introdução...................................................................................................................... 415 Inseticidas...................................................................................................................... 417 Organoclorados........................................................................................................ 417 Piretroides................................................................................................................. 418 Anticolinesterásicos.................................................................................................. 419 Neonicotinoides........................................................................................................ 426 Herbicidas...................................................................................................................... 427 Fenoxi (fenoxiacéticos)............................................................................................. 427 Aminoácidos fosfonometilos.................................................................................... 428 Bipiridílos – paraquato.............................................................................................. 428 Rodenticidas............................................................................................................. 430 Fungicidas...................................................................................................................... 431 Fumigantes..................................................................................................................... 433 Considerações finais...................................................................................................... 435 Referências..................................................................................................................... 437 Capítulo 24

441

Metais com Interesse Forense

Vera Marisa Costa e Vítor Seabra

Introdução...................................................................................................................... 441 Arsénio........................................................................................................................... 442 Fontes de exposição................................................................................................ 442 Toxicocinética........................................................................................................... 443 Mecanismos e manifestações de toxicidade........................................................... 444 Diagnóstico em Toxicologia Forense........................................................................ 445 Cádmio........................................................................................................................... 446 Fontes de exposição................................................................................................ 446 Toxicocinética........................................................................................................... 446 Mecanismos e manifestações de toxicidade........................................................... 447 XVII

Toxicologia Forense

Diagnóstico em Toxicologia Forense........................................................................ 447 Chumbo.......................................................................................................................... 448 Fontes de exposição................................................................................................ 448 Toxicocinética........................................................................................................... 448 Mecanismos e manifestações de toxicidade........................................................... 449 Diagnóstico em Toxicologia Forense........................................................................ 450 Crómio............................................................................................................................ 450 Fontes de exposição................................................................................................ 451 Toxicocinética........................................................................................................... 451 Mecanismos e manifestações de toxicidade........................................................... 452 Diagnóstico em Toxicologia Forense........................................................................ 452 Lítio................................................................................................................................. 453 Toxicocinética........................................................................................................... 453 Mecanismos e manifestações de toxicidade........................................................... 454 Diagnóstico em Toxicologia Forense........................................................................ 454 Mercúrio......................................................................................................................... 455 Fontes de exposição................................................................................................ 456 Toxicocinética........................................................................................................... 456 Mecanismos e manifestações de toxicidade........................................................... 457 Diagnóstico em Toxicologia Forense........................................................................ 458 Tálio................................................................................................................................ 458 Principais fontes de exposição................................................................................. 459 Toxicocinética........................................................................................................... 459 Mecanismos e manifestações de toxicidade........................................................... 459 Diagnóstico toxicológico e tratamento..................................................................... 460 Antídotos como estratégia terapêutica.......................................................................... 461 Considerações finais...................................................................................................... 461 Referências..................................................................................................................... 462 Capítulo 25

465

Intoxicações Alimentares por Toxinas

Rita Carneiro Alves, Cristina Maria Dias Soares, Filipa Botelho Pimentel e Maria Beatriz Prior Pinto Oliveira Introdução...................................................................................................................... 465 Fitotoxinas...................................................................................................................... 466 Anticolinérgicos........................................................................................................ 466 Inibidores das colinesterases................................................................................... 466 Tirotoxinas................................................................................................................ 467 Glicosídeos cianogénicos......................................................................................... 467 Alcaloides pirrolizidínicos......................................................................................... 468 Divicina e isouramilo................................................................................................. 468 Micotoxinas.................................................................................................................... 468 Micotoxinas produzidas por cogumelos.................................................................. 468 Micotoxinas produzidas por fungos inferiores......................................................... 470 Aflatoxinas.......................................................................................................... 470 Ocratoxina A....................................................................................................... 471 Fumonisinas........................................................................................................ 471 Patulina............................................................................................................... 472 Tricotecenos........................................................................................................ 472 Zearalenona........................................................................................................ 472 XVIII

Índice

Alcaloides do ergot............................................................................................. 473 Bacteriotoxinas.............................................................................................................. 473 Toxinas de origem marinha............................................................................................ 475 Marisco (PSP, DSP, NSP, ASP, AZP)......................................................................... 475 Toxinas dos peixes................................................................................................... 477 Ciguatoxina......................................................................................................... 477 Tetrodotoxina...................................................................................................... 477 Histamina............................................................................................................ 478 Considerações finais...................................................................................................... 478 Referências..................................................................................................................... 479 Capítulo 26

481

Aspetos Clínicos dos Envenenamentos por Animais Peçonhentos Carla Cristina Squaiella Baptistão e Denise Vilarinho Tambourgi

Introdução...................................................................................................................... 481 Envenenamentos por serpentes.................................................................................... 482 Envenenamentos por escorpiões................................................................................... 484 Envenenamentos por aranhas........................................................................................ 485 Envenenamentos por himenópteros.............................................................................. 486 Envenenamentos por peixes.......................................................................................... 487 Diagnóstico laboratorial................................................................................................. 488 Aspetos forenses............................................................................................................ 488 Considerações finais...................................................................................................... 489 Referências..................................................................................................................... 490

Índice Remissivo........................................................................................................... 493

XIX

Os Autores Coordenadores e Autores Ricardo Jorge Dinis-Oliveira Licenciado em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) em 2003 e Doutorado em Toxicologia também pela FFUP em 2007. Obteve o título de Doutoramento Europeu em 2008 por despacho reitoral. Atualmente, desenvolve atividade científica e académica, bem como os seus projetos de Pós-Doutoramento em Toxicologia, nas suas áreas pré-clínicas, clínicas e forenses. Investigador do Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE. Frequência do programa COHiTEC 2007, organizado pela Escola de Gestão do Porto em colaboração com a North Caroline State University, e do Curso de Empreendedorismo, organizado pela Universidade do Porto Inovação (UPIN). Professor Auxiliar com Agregação do Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN) e da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Possui experiência na docência e regência de várias unidades curriculares relacionadas com a Toxicologia e a Farmacologia, e na coordenação do 1.º e 2.º ciclos de estudos em Ciências Forenses do ISCSN. Tem orientado várias dissertações de Mestrado e teses de Doutoramento. É autor de mais de 65 artigos publicados (representando mais de 750 citações) em revistas internacionais, indexadas com peer review, e autor de seis capítulos de livros e de três patentes. Entre 2007 e 2010, exerceu a atividade de consultor na área da Farmacogenómica. Recebeu o prémio Young Scientist Award em Toxicologia Forense, atribuído pela International Association of Forensic Toxicologists, e a Medalha de Mérito em Ciências, atribuída pela Câmara Municipal de Santo Tirso. Integrou o grupo de 100 investigadores/professores de mérito nomeados pela Universidade do Porto, no âmbito das comemorações dos 100 anos da instituição. É o atual Presidente da Associação Portuguesa de Ciências Forenses (APCF).

Félix Dias Carvalho

Licenciado em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) em 1990 e PharmD, PhD. Professor Catedrático no Departamento de Ciências Biológicas da FFUP, Diretor do curso de Mestrado em Controlo de Qualidade desta instituição e Diretor da Escola de Empreendedorismo do curso de Doutoramento em Química Sustentável do Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE. Membro integrante do corpo editorial de várias revistas científicas e de comissões de avaliação de agências de medicamentos a nível nacional e internacional. A sua principal área de investigação é a Toxicologia, com um interesse especial na avaliação dos mecanismos de toxicidade dos xenobióticos, a fim de utilizar esses conhecimentos no desenvolvimento de novos antídotos. Durante os últimos 20 anos, publicou mais de 180 artigos científicos e capítulos de livros nesta área do conhecimento científico.

Maria de Lourdes Bastos Licenciada em Ciências Farmacêuticas em 1976 e Doutorada em Toxicologia em 1988. Obteve o título de Agregado pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) em 1996. Professora Catedrática, Diretora do Laboratório de Toxicologia e do 2.º XXI

Toxicologia Forense

Ciclo de Estudos em Toxicologia Clínica, Analítica e Forense da FFUP. Membro do Painel em Aditivos e Produtos ou Substâncias para Alimentação Animal (FEEDAP) na Autoridade Europeia de Segurança Alimentar, e membro da Comissão Científica da Autoridade de Segurança Alimentar e Económica (ASAE). A sua principal área de investigação é a Toxicologia, com um interesse especial na avaliação dos mecanismos de toxicidade e toxicocinética dos xenobióticos e nanopartículas, e da especiação dos metais do ponto de vista analítico. Coautora de cerca de 260 artigos científicos e capítulos de livros.

Autores Ana Miguel Fonseca Pego Licenciada em Investigação Forense pela Glasgow Caledonian University e Mestre em Toxicologia Forense pela University of Glasgow. Doutoranda do programa de pós-graduação em Toxicologia e Análises Toxicológicas da Universidade de São Paulo, no Brasil.

Ana Oliveira Licenciada em Ciências Farmacêuticas, Mestre em Controlo de Qualidade e Doutorada em Ciências Farmacêuticas, na especialidade de Toxicologia, pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto. Professora Convidada na Escola Superior de Enfermagem do Hospital de Santa Maria, desde 2008, e no Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN), desde 2011, colaborando em diversas disciplinas relacionadas com Farmacologia e Toxicologia. Professora de Farmacologia e Terapêutica na Escola de Medicina da Universidade de Nottingham, no Reino Unido. Autora de 11 artigos publicados em revistas internacionais indexada com peer review, sendo primeira autora em seis.

Ana Sofia Fernandes Licenciada em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL) em 2004 e Doutorada em Farmácia, na especialidade de Toxicologia, pela mesma instituição em 2010. Foi Bolseira de Doutoramento e de Pós-Doutoramento na FFUL. Professora Auxiliar na Escola de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias (ECTS-ULHT) desde 2012, lecionando disciplinas no âmbito da Toxicologia e Farmacologia. Vice-Presidente do Conselho Científico da ECTS-ULHT desde 2013. Investigadora integrada no Research Center for Biosciences & Health Technologies (CBIOS)-ULHT e colaboradora do Instituto de Investigação do Medicamento (Research Institute for Medicines) da Universidade de Lisboa (iMed.ULisboa). Recebeu três prémios internacionais. Autora e coautora de cerca de 20 artigos em revistas internacionais indexadas com peer review, e de 70 comunicações científicas (nacionais e internacionais).

André Valle de Bairros Licenciado em Farmácia em 2007 e Mestre em Bioquímica Toxicológica pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) em 2009. Doutorado em Toxicologia e Análises Toxicológicas pela Universidade de São Paulo (USP) em 2014. Membro da Sociedade Brasileira de Toxicologia (SBTox) e da Sociedade Brasileira de Espectrometria de Massas (BrMass). Técnico Industrial do Laboratório de Cromatografia do curso de Química Forense da Universidade Federal de Pelotas (UFPel). XXII

Os Autores

Carla Cristina Squaiella Baptistão Bacharel em Ciências Biológicas – Modalidade Médica pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP), no Brasil, Mestre e Doutorada em Microbiologia e Imunologia pelo Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da EPM-UNIFESP. Investigadora Científica do Laboratório de Imunoquímica do Instituto Butantan, no Brasil. Autora de 11 trabalhos publicados em revistas científicas internacionais indexadas com peer review.

Carolina Rocha-Pereira Licenciada em Ciências Farmacêuticas pelo Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN) em 2005, Mestre em Tecnologia Farmacêutica pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP), tendo obtido o título de Especialista em Tecnologia Farmacêutica em 2007, e Doutorada em Ciências Farmacêuticas, com especialização em Farmacologia e Farmacoterapia, pela mesma instituição em 2013. Autora de cinco artigos originais em revistas científicas internacionais, dois dos quais como primeira autora, e de dois capítulos de livros. Professora Assistente da unidade curricular de Fisiopatologia e Farmacoterapia I na FFUP. Professora Auxiliar Convidada no ISCSN e no Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Católica Portuguesa. Possui experiência na docência e regência de unidades curriculares relacionadas com a Farmacologia.

Cínthia de Carvalho Mantovani Licenciada em Farmácia-Bioquímica pela Universidade de São Paulo (USP), no Brasil, e Mestre em Toxicologia e Análises Toxicológicas pela mesma instituição. Autora de dois artigos científicos publicados e coautora de um capítulo de livro.

Cristina Maria Dias Soares Licenciada em Química pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto (FCUP), Mestre em Química Analítica Ambiental pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) e Doutorada em Ciências Farmacêuticas, especialidade de Nutrição e Química dos Alimentos, pela mesma instituição. Trabalhou no laboratório de Química Analítica no Conseil Européen pour la Recherche Nucléaire (CERN), na secção de Controlo de Qualidade. Foi Formadora de Química Orgânica, Métodos Instrumentais de Análise e Bioquímica na Associação para a Escola Superior de Biotecnologia da Universidade Católica. Investigadora nas áreas de Nutrição e Química dos Alimentos, Nanotecnologia e Nanoquímica, e Antioxidantes e Cosmética Natural no Laboratório Associado LAQV-REQUIMTE.

Daniel Moura Médico, Farmacologista e Professor Catedrático de Farmacologia e Toxicologia Médica da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Daniela Duarte Licenciada em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto em 2003. Desenvolveu atividade na área da Farmácia Comunitária entre 2003 e 2009. Mestre em Tecnologia do Medicamento pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra em 2009, tendo desenvolvido trabalho de investigação na área da Farmacologia Clínica, e Mestre em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto em 2014, exercendo, desde então, a atividade médica. Possui experiência na XXIII

Toxicologia Forense

docência de várias unidades curriculares na área da Farmacologia. Professora Adjunta Convidada do Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN). Colabora pontualmente na docência da unidade curricular de Farmacologia na Universidade de Aveiro.

Denise Vilarinho Tambourgi Licenciada em Biologia pelo Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (USP), no Brasil, Mestre e Doutorada em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP. Diretora do Laboratório de Imunoquímica do Instituto Butantan, no Brasil, investigadora 1B do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq – Brasil), Vice-Coordenadora do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Toxinas (INCTTOX – Brasil), Presidente da Sociedade Brasileira de Toxinologia e da Secção Pan-Americana de Toxinologia da Sociedade Internacional de Toxinologia (IST), e membro dos conselhos da IST e da Sociedade Internacional de Complemento. Autora de 90 trabalhos publicados em revistas internacionais e de quatro patentes.

Fernando Remião Licenciado em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) em 1993. Obteve o grau de Doutor em Toxicologia em 2002, após um breve período de investigação no Departamento de Farmacologia e Toxicologia Molecular da Faculdade de Farmácia da Universidade da Califórnia do Sul (Estados Unidos da América). Professor Associado da FFUP e Pró-Reitor para a Inovação Pedagógica e Desporto da Universidade do Porto (UP). Investigador Sénior no Grupo da Toxicologia integrado na Unidade de Investigação em Biociências Moleculares Aplicadas (Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE). Professor do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, do Mestrado em Toxicologia Analítica, Clínica e Forense da FFUP, e do Mestrado e Doutoramento em Ciências Forenses da UP. Autor e coautor de cerca de 100 artigos publicados em revistas internacionais. Recebeu o Prémio Excelência em e-Learning do ano letivo 2006-07 da UP com o Caso de Estudo “Ensino da Toxicologia no Âmbito do Projecto e-LearningUP”.

Filipa Botelho Pimentel Licenciada em Ciências da Nutrição pela Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto (FCNAUP) em 2004, e Mestre em Alimentação Coletiva pela UP em 2011. A sua atividade profissional teve por base atividades ligadas maioritariamente ao Controlo da Qualidade e à Segurança Alimentar, enquanto Consultora, Auditora e Formadora, em empresas do setor Agroalimentar. Integra, desde 2012, a equipa de investigadores do Laboratório Associado LAQV-REQUIMTE, onde tem desenvolvido atividades de investigação na área da Segurança Alimentar, na Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Colabora na docência da disciplina de Alimentação Humana II do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, e da disciplina de Autenticidade, Normalização e Certificação da Qualidade dos Produtos do Mestrado em Controlo de Qualidade, ambos da FFUP.

Frederico Pereira Licenciado em Bioquímica pela Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC) em 1993, Mestre em Biologia Celular pela mesma instituição em 1998 e Doutorado em Ciências Biomédicas pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC) em 2007. Professor Auxiliar na FMUC desde 2007, lecionando FarmaXXIV

Os Autores

cologia e Farmacologia e Toxicologia. Foi bolseiro Fulbright (Fundação Luso-Americana para o Desenvolvimento – FLAD) no National Center for Toxicological Research (NCTR) da Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos da América (2000-2001). Durante o triénio 2011-2013, foi Coordenador da Secção de Toxicologia da Sociedade Portuguesa de Farmacologia e integrou a sua direção, tendo sido nomeado Secretário da Assembleia-Geral desta Sociedade em 2013. Autor de 25 artigos em revistas internacionais indexadas com peer review e de dois capítulos em livros internacionais.

Helena Carmo Licenciada em Ciências Farmacêuticas em 1998 e Doutorada em Toxicologia em 2007 pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Investigadora no Grupo de Toxicologia da FFUP, Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE. Iniciou a atividade docente em 2002 e é atualmente Professora Auxiliar no Laboratório de Toxicologia do Departamento de Ciências Biológicas da FFUP. Os principais interesses de investigação consistem na utilização de modelos in vitro para o estudo de mecanismos de toxicidade e de interações biocinéticas e toxicológicas, com particular ênfase no estudo de anfetaminas e de nanopartículas. Estudos Toxicogenéticos e Toxicogenómicos são também áreas de interesse atual. Autora e coautora de 47 artigos publicados em revistas internacionais indexadas com peer review.

Helena Maria Teixeira Licenciada em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC), Mestre pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC) e Doutorada pela mesma universidade. Possui uma Pós-Graduação no Curso Superior de Medicina Legal do Instituto Nacional de Medicina Legal e Ciências Forenses (INMLCF), IP. Professora Auxiliar Convidada na FMUC e Professora Afiliada na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP). Especialista Superior do INMLCF, IP, desde 2001, Diretora do Serviço de Toxicologia Forense da Delegação do Norte do INMLCF, IP, entre 2009 e 2012, e Diretora do Departamento de Investigação, Formação e Documentação do INMLCF, IP, desde abril de 2014. Representante Portuguesa da The International Association of Forensic Toxicologists (TIAFT), membro do Comité Internacional da TIAFT Young Scientists e do Conselho de Assessores da Sociedade Brasileira de Ciências Forenses. Autora e coautora de mais de 60 trabalhos (artigos completos ou resumos) e de mais de 180 trabalhos apresentados em reuniões científicas nacionais e internacionais (posters, orais e conferências).

Henrique Marcelo Gualberto Pereira Licenciado em Química, Mestre em Ciências e Doutorado em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Professor Adjunto de Química Analítica na mesma instituição. Investigador do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq – Brasil), tendo recebido o título de Jovem Cientista do Estado do Rio de Janeiro em 2012 (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro). Desenvolve a sua atividade na área de Controlo de Dopagem no Desporto desde 1997. Participou no processo de acreditação do Laboratório Brasileiro de Controle de Dopagem (LBCD) pela World Anti-Doping Agency (WADA), em 2005, tendo sido Gestor Técnico desta unidade entre 2008 e 2010. Recebeu o prémio Parceiros em Ação, concedido em 2005 pela prefeitura da cidade do Rio de Janeiro pelo trabalho na área de Educação e Prevenção do Uso de Substâncias Psicotrópicas. Participou em atividades antidopagem em diverXXV

Toxicologia Forense

sas competições internacionais, nomeadamente nos Jogos Mundiais Militares de 2011 e nos Jogos Pan-Americanos do Rio de Janeiro de 2007. Tem um interesse especial por Toxicologia Analítica, Cromatografia e Espectrometria de Massas. Autor de 23 artigos publicados em revistas internacionais e de um livro sobre o controlo de dopagem no desporto.

Joana Paiva Miranda Licenciada em Biologia Microbiana e Genética pela Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (FCUL) em 2000 e Doutorada em Bioquímica pelo Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB) da Universidade Nova de Lisboa (UNL) em 2006. Foi Bolseira de Doutoramento no ITQB e no Leibniz-Center for Medicine and Biosciences, e, posteriormente, Bolseira de Pós-Doutoramento no Instituto de Biologia Experimental e Tecnológica. Investigadora Auxiliar na Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL) desde 2009. Professora Auxiliar Convidada no Departamento de Ciências Toxicológicas e Bromatológicas da FFUL desde 2014. Membro integrado do Instituto de Investigação do Medicamento (Research Institute for Medicines) da Universidade de Lisboa (iMed.ULisboa) desde 2009, com trabalhos nas áreas da Toxicologia In Vitro e Medicina Regenerativa. Autora de mais de 20 artigos científicos internacionais e patentes.

João Paulo Capela Licenciado em Ciências Farmacêuticas e Doutorado em Toxicologia pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Desde 2007, é Professor Auxiliar na Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa, onde leciona nas áreas da Farmacologia e Toxicologia. Como investigador do Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE, possui como principal área de investigação as Neurociências, com particular destaque para a Neurofarmacologia e a Neurotoxicologia das Anfetaminas, embora mantenha colaborações em diversas áreas. Orientador de vários bolseiros de Mestrado e Doutoramento. Apresentou palestras em congressos internacionais europeus com trabalhos científicos onde figurou como primeiro autor. Autor de 18 artigos em revistas internacionais indexadas com peer review.

Jorge Brandão Proença Licenciado em Farmácia pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) em 1982 e Doutorado em Farmácia, especialidade de Farmacodinamia, em 1991. Iniciou a atividade docente no Serviço de Farmacologia/Fisiologia da FFUP em 1983. Professor Associado no Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN) desde 1994, onde é responsável pelo ensino de Farmacologia e Terapêutica. Possui o título de Especialista em Análises Clínicas pela Ordem dos Farmacêuticos, sendo Coordenador de formações graduadas e pós-graduadas nesta área. Autor e coautor de vários artigos publicados em revistas científicas internacionais indexadas com peer review.

José Alberto Duarte Licenciado em Medicina e Doutorado em Biologia do Desporto pela Universidade do Porto (UP). Professor Catedrático de Fisiologia na UP. Integra o corpo editorial de várias revistas científicas. Autor de mais de duas centenas de artigos científicos publicados nas áreas da Toxicologia e da Fisiologia Animal. XXVI

Os Autores

Kristiane de Cássia Mariotti Licenciada em Farmácia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) em 2006, com especialização em Análises Clínicas pela mesma instituição em 2008. Mestre e Doutorada em Ciências Farmacêuticas pela UFRGS em 2010 e 2013, respetivamente. Papiloscopista Policial Federal, Pós-Doutoranda e colaboradora do Laboratório de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da UFRGS (LABTOXICO). O seu principal campo de investigação é a Toxicologia, especialmente a Toxicologia Forense e a Toxicologia Analítica, desenvolvendo a sua atividade científica nas seguintes áreas: Estimulantes Anfetamínicos, Perfil Químico de Drogas de Abuso e de Medicamentos Falsificados, Avaliação de Toxicidade, e Desenvolvimento e Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos.

Márcia Carvalho Licenciada em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) em 1997, Mestre em Controlo de Qualidade de Medicamentos e Plantas Medicinais pela FFUP em 2000, e Doutorada em Toxicologia pela mesma instituição em 2004. Iniciou a atividade de docência em 2005 na Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa, no Porto, onde é, desde 2012, Professora Associada. Investigadora integrada do Centro de Investigação em Biomedicina da Unidade de Investigação Fernando Pessoa em Energia, Ambiente e Saúde (CEBIMED/FP-ENAS) e colaboradora do Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE, desenvolvendo investigação nas áreas da Toxicologia Fundamental e Aplicada. Membro do Conselho Editorial das revistas Archives of Toxicology e World Journal of Nephrology. Autora e coautora de mais de 50 artigos publicados em revistas científicas internacionais e de quatro capítulos de livros.

Maria Augusta Vieira-Coelho Licenciada em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP) em 1992 e Doutorada pela mesma instituição em 2000. Foi investigadora no laboratório de Farmacologia do Departamento de Investigação e Desenvolvimento de Laboratórios BIAL, onde integrou uma equipa multidisciplinar, com vista ao desenvolvimento de novos fármacos na área do sistema nervoso central. Em 2008, integrou a equipa de investigação do grupo de Neurofarmacologia do Instituto de Biologia Molecular e Celular e do Instituto de Engenharia Biomédica (IBMC-INEB). Paralelamente ao percurso científico, desenvolve atividade de docência na FMUP, onde é atualmente Professora Associada com atividade pedagógica na pré e pós-graduação. Em regime de integração, exerce ainda atividade clínica como Psiquiatra no Centro Hospitalar de São João, EPE, no Porto.

Maria Beatriz Prior Pinto Oliveira Licenciada e Doutorada em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Professora da FFUP, Investigadora na área do Alimento (Análise Nutricional, Compostos Bioativos e Funcionais, Controlo da Qualidade e Autenticidade). Membro do Laboratório Associado LAQV-REQUIMTE, e da Comissão Científica da Autoridade de Segurança Alimentar e Económica (ASAE). Possui uma vasta experiência na orientação de Mestrados e Doutoramentos. Coautora de diversas publicações em jornais internacionais.

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Toxicologia Forense

Matilde Fonseca e Castro Doutorada em Farmácia (especialidade em Química Farmacêutica e Terapêutica) desde 1989. Professora Catedrática da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL) desde 2006, no Departamento de Ciências Toxicológicas e Bromatológicas. Foi Coordenadora do Mestrado em Controlo da Qualidade e Toxicologia dos Alimentos na FFUL de 1994 a 2012. Diretora da FFUL desde 2012, Presidente do Conselho Científico desta faculdade desde 2006 e membro integrado do Centro de I&D do Instituto de Investigação do Medicamento (Research Institute for Medicines) da Universidade de Lisboa (iMed.ULisboa) desde 2006. De 2006 a 2013, foi responsável pelo Grupo de Investigação Chemical Biology and Toxicology do iMed.ULisboa. Autora de mais de 50 artigos científicos publicados em revistas internacionais indexadas com peer review e de quatro patentes.

Mauricio Yonamine Licenciado em Farmácia-Bioquímica pela Universidade de São Paulo (USP), no Brasil, e Mestre e Doutorado em Toxicologia e Análises Toxicológicas pela mesma instituição. Professor Associado na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. Autor de mais de 70 artigos científicos e coautor de 10 capítulos de livros na área da Toxicologia.

Nuno Guerreiro Oliveira Licenciado em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL) em 1993, Mestre em Controlo da Qualidade e Toxicologia dos Alimentos pela FFUL em 1998 e Doutorado em Farmácia (especialidade de Toxicologia) pela Universidade de Lisboa em 2003. Foi Bolseiro de Investigação Científica, Bolseiro de Mestrado, Assistente Estagiário e Assistente, e é Professor Auxiliar na FFUL desde 2003. Atualmente, pertence ao Departamento de Ciências Toxicológicas e Bromatológicas (DCTB) da FFUL. Membro integrado do Centro de I&D do Instituto de Investigação do Medicamento (Research Institute for Medicines) da Universidade de Lisboa (iMed. ULisboa) desde 2007. Autor de mais de 30 artigos científicos internacionais indexados com peer review e de capítulos de livros.

Odília Marques de Queirós Licenciada em Bioquímica pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto, Mestre em Genética Molecular e Doutorada em Ciências pela Universidade do Minho. Professora Auxiliar no Departamento de Ciências do Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN), onde é Coordenadora da Licenciatura em Ciências da Nutrição, Coordenadora Erasmus da Licenciatura em Bioquímica e membro da comissão coordenadora do Mestrado em Terapias Moleculares. Desenvolve trabalho de investigação no Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnologias da Saúde (IINFACTS), e no Centro de Biologia Molecular e Ambiental da Universidade do Minho, onde é Investigadora integrada. Obteve um prémio da Sociedade Portuguesa de Senologia. Autora de 12 artigos em revistas indexadas com peer review e de um capítulo de livro.

Rafael Scorsatto Ortiz Licenciado em Farmácia em 1998 com especialização em Indústria de Medicamentos em 2000 pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), e especialização em Toxicologia Forense pelo Centro Universitário Feevale em 2009. Mestre e Doutorado em Ciências Farmacêuticas pela UFRGS em 2003 e 2013, respetivamente. Perito Criminal XXVIII

Os Autores

Federal do Departamento de Polícia Federal desde 2004, Colaborador do Laboratório de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da UFRGS (LABTOXICO) e do Instituto de Química da UFRGS. Possui experiência docente, desenvolvendo atividade académica e científica no campo da Toxicologia, especialmente em Toxicologia Forense, nas seguintes áreas: Medicamentos Falsificados, Drogas de Abuso, Análise Multivariada de Dados, Perfil Químico e Desenvolvimento de Métodos Analíticos.

Renata Pereira Limberger Licenciada em Farmácia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) em 1994. Especialista em Toxicologia pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul em 2003, Mestre e Doutorada em Ciências Farmacêuticas pela UFRGS em 1998 e 2001, respetivamente, e Pós-Doutorada em Química pela Universidade de Campinas em 2004. Professora Associada na UFRGS, Coordenadora do Laboratório de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da UFRGS (LABTOXICO), Investigadora do Centro de Pesquisa em Álcool e outras Drogas (CPAD) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e responsável pelo Núcleo de Toxicologia do CPAD/HCPA. Autora e coautora de mais de 100 artigos científicos e capítulos de livros.

Renata Silva Licenciada em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) em 2003. Mestre em Toxicologia pela Universidade de Aveiro em 2006 e Doutorada em Toxicologia pela FFUP em 2013. Professora Auxiliar Convidada do Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN) e Investigadora do Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE. Autora de mais de 26 artigos publicados (representando mais de 380 citações) em revistas internacionais indexadas com peer review.

Rita Carneiro Alves Licenciada em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) e Doutorada (título europeu) em Ciências Farmacêuticas, especialidade de Nutrição e Química dos Alimentos, pela mesma universidade. Investigadora de Pós-Doutoramento do Laboratório Associado LAQV-REQUIMTE, onde desenvolve trabalhos de investigação nas áreas de Nutrição, Qualidade e Segurança Alimentar. Foi Docente da unidade curricular de Análises Toxicológicas Alimentares da Licenciatura em Ciências Forenses e Criminais do Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN), e Formadora na área de implementação de sistemas de higiene e segurança alimentar (HACCP). Autora e coautora de um livro, de vários capítulos de livros e de diversas publicações em revistas internacionais indexadas com peer review.

Roxana Falcão Moreira Licenciada em Bioquímica pela Faculdade de Ciências e Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS) da Universidade do Porto e Doutorada em Ciências Biomédicas pelo ICBAS, tendo desenvolvido a sua tese de Doutoramento no Instituto de Biologia Molecular e Celular (IBMC). Professora do Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN), onde leciona unidades curriculares diversas no âmbito das Ciências Biológicas e Biomédicas. Vice-Presidente do Conselho Pedagógico e Presidente da Comissão da Avaliação Pedagógica do ISCSN, e Coordenadora do Gabinete de Tecnologias Educativas da Cooperativa de Ensino Superior Politécnico e Universitário (CESPU). Diretora do Departamento de Ciências, Coordenadora das Licenciaturas em Bioquímica e em XXIX

Toxicologia Forense

Ciências Biomédicas, e do Mestrado em Terapias Moleculares no ISCSN. Investigadora do Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnologias da Saúde da CESPU, e do Centro de Biologia Molecular e Ambiental da Universidade do Minho. Membro da direção da Sociedade Portuguesa de Bioquímica.

Teresa Cunha-Oliveira Licenciada em Bioquímica pela Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (UC) em 1999, tendo realizado o estágio de Licenciatura no Serviço de Genética Forense do Instituto de Medicina Legal em Coimbra. Obteve os graus de Mestre em Biologia Celular, em 2003, e de Doutora em Biologia, em 2007, pela mesma universidade, tendo-se dedicado ao estudo da toxicidade de drogas de abuso, com particular interesse pelos efeitos a nível do sistema nervoso central. Bolseira de Pós-Doutoramento no Centro de Neurociências e Biologia Celular da UC. Autora de 22 artigos em revistas internacionais indexadas com peer review e de cinco capítulos de livros.

Teresa Magalhães Licenciada em Medicina e Doutorada em Medicina Social. Agregada em Sociologia Médica pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP). Professora Catedrática da FMUP. Diretora do Departamento de Medicina Legal e Ciências Forenses da FMUP, Diretora do Curso de Especialização em Ciências Forenses e do Curso de Especialização em Avaliação do Dano Pessoal Pós-Traumático também da FMUP, e Diretora do 2.º e 3.º Ciclos em Ciências Forenses da UP. Especialista em Medicina Legal e Chefe de Serviço do Instituto Nacional de Medicina Legal e Ciências Forenses (INMLCF), IP. Antiga Diretora da Delegação Norte do INMLCF, IP (2001-2014). Delegada por Portugal no European Council of Legal Medicine desde 1993 e Presidente da Sociedade Portuguesa para o Estudo da Criança Abusada e Negligenciada (SPECAN). Autora de cerca de duas centenas de artigos publicados em revistas nacionais e internacionais na área das Ciências Forenses.

Vera Marisa Costa Licenciada em Ciências Farmacêuticas e Doutorada em Toxicologia pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Investigadora do Laboratório Associado UCIBIO-REQUIMTE. Professora Auxiliar Convidada no Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN) e na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP), onde leciona Biotoxicologia e Toxicologia do Trabalho. Foi docente na área da Farmacologia na Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro. Autora de 24 artigos em revistas internacionais indexadas com peer review e de um capítulo de um livro internacional, tendo também orientado vários alunos de Mestrado e de Doutoramento na área da Toxicologia. Foi convidada para a apresentação de três palestras em congressos internacionais europeus, com trabalhos científicos onde figurou como primeira autora.

Vítor Seabra Licenciado em Ciências Farmacêuticas (Ramo C – Análises Químico-Biológicas) pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP) e Doutorado em Toxicologia pela The School of Pharmacy da University of London, no Reino Unido. Foi PostDoctoral Research Associate durante dois anos na University of North Carolina at Chapel Hill, nos Estados Unidos da América. Docente no Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte (ISCSN) desde 1998, onde é atualmente Professor Associado. Coordenador do curso de XXX

Os Autores

Ciências Farmacêuticas do ISCSN desde 2000, e Diretor do Departamento de Ciências Farmacêuticas e Coordenador do Gabinete de Investigação e Desenvolvimento da Co operativa de Ensino Superior Politécnico e Universitário (CESPU) desde 2003. A Farmacogenómica/Toxicogenómica é a área emergente nos seus interesses científicos. Autor e coautor de 30 artigos em revistas internacionais indexadas com peer review.

XXXI

Nota

dos

Coordenadores

A Toxicologia Forense afirma-se presentemente como ciência autónoma e multidisciplinar, sendo exigido aos profissionais que trabalham nesta área não só conhecimentos forenses aprofundados, mas também o conhecimento sobre a interação dos xenobióticos com o organismo, bem como competências práticas na deteção dos sinais e biomarcadores de exposição e de efeito, através de uma adequada utilização das metodologias analíticas que temos hoje à nossa disposição. Trata-se exatamente de perceber o que deve ser tido em conta na hora de interpretar o resultado toxicológico – a mais-valia deste livro, que se afigura como único nos panoramas nacional e internacional. Por outras palavras, esta obra tem em conta os objetivos traçados para o ensino da Toxicologia Forense e o público-alvo a que se destina (nomeadamente estudantes do ensino superior e profissionais forenses). Tem como objetivo geral proporcionar um conjunto de conhecimentos sobre as várias áreas de atuação em Toxicologia Forense, no que se refere à sua abrangência, objetivos, competências e pertinente legislação, dando particular ênfase à interpretação do resultado toxicológico e à forma como esta ciência se pode e deve articular com as restantes áreas da intervenção forense. O diálogo com os Professores e outros Peritos Forenses responsáveis pelo ensino ou a prática da Toxicologia Forense em Portugal e no Brasil permitiu integrar e harmonizar os conteúdos curriculares, e definir objetivos conjuntos, sendo que as suas opiniões modularam as temáticas a abordar neste livro. Caberá, no entanto, ao leitor o papel mais importante na sua preparação toxicológica, ou seja, fazer a síntese perfeita dos conhecimentos adquiridos e estabelecer as relações com outras áreas do saber, como a Patologia Forense, a Antropologia Forense, a Clínica Forense, o Direito, e a Genética e a Biologia Forenses. De facto, a formação do estudante para o desempenho profissional tem uma relação não só consigo mesmo, com as suas capacidades, empenho na aprendizagem, conhecimentos anteriores, método de estudo e trabalho, organização dos espaços e dos tempos, solução dos seus problemas pessoais externos e internos, professores, e preparação pedagógica e científica, mas também com a bibliografia de apoio, a instituição e a sua capacidade de organização e gestão. Desejamos que os futuros Toxicologistas Forenses sejam mais completos e dotados de um espírito mais aberto e crítico, e esperamos que este livro contribua de forma assertiva para esse objetivo. Por último, os coordenadores gostariam de demonstrar gratidão a todos os Autores, por todo o empenho e pelo contributo de elevada qualidade, que permitiram que esta obra se tornasse realidade.

E ainda uma palavra final para o Prof. Doutor Duarte Nuno Vieira, que aceitou sem reservas redigir o prefácio desta obra, o que constitui motivo de grande regozijo, pelo desempenho destacado e singular que tem tido nacional e internacionalmente na área das Ciências Forenses. Ricardo Jorge Dinis-Oliveira Félix Dias Carvalho Maria de Lourdes Bastos XXXIII

Prefácio Constitui facto incontestável a enorme relevância que as Ciências Forenses têm hoje no âmbito de uma correta administração da justiça. Justiça que só poderá, aliás, atingir níveis de excelência, se dispuser de perícias médico-legais e forenses altamente qualificadas e proporcionadas em tempo útil. Nos últimos 20 anos, as Ciências Forenses registaram em Portugal um desenvolvimento e uma projeção sem paralelo no seu historial mais que secular. Adquiriram uma assinalável visibilidade, que foi em muito facilitada e amplificada pela popularidade e pelo conhecimento do seu potencial no âmbito da investigação, proporcionado pelas séries televisivas CSI, que têm fascinado o público em geral e despertado múltiplas vocações. A Toxicologia Forense constitui uma das áreas mais apaixonantes e relevantes no contexto das Ciências Forenses. Incorporando o contributo de ciências tão variadas como Farmácia, Bioquímica ou Química, entre muitas outras (circunstância que lhe confere um carácter verdadeiramente multidisciplinar), proporciona um auxílio indispensável na investigação de múltiplas situações de enorme relevância na prática forense: desde aquelas em que o que está em causa é o diagnóstico do consumo ou da exposição a determinada substância (ou substâncias) e dos eventuais efeitos que tal pode implicar, passando pela interpretação de situações de intoxicação aguda ou crónica, acidental ou intencional, por vezes no contexto de consequências fatais. E todos estes são eventos muito frequentes na prática pericial forense quotidiana, em face do enorme número de substâncias passíveis de causar intoxicação (i.e., virtualmente todas, dependendo da dose), disseminadas por este mundo que nos coube, muitas delas suscetíveis de influenciar a forma como vivemos e funcionamos nos contextos laboral, familiar e em sociedade.

A investigação neste domínio tem sido particularmente dinâmica e os avanços registados nas últimas décadas absolutamente espetaculares, tendo conduzido a um notável desenvolvimento e melhoria dos múltiplos procedimentos que a Toxicologia Forense implica, desde o momento inicial de seleção e colheita das amostras, passando pelo seu acondicionamento e manuseio, até ao respetivo processamento analítico, e à obtenção e interpretação de resultados, que, na maioria das vezes, devem ser concretizadas numa perspetiva multidisciplinar, envolvendo até a colaboração entre profissionais forenses e clínicos, e conjugadas também com diversos outros elementos, nomeadamente, e a título de exemplo, os resultantes do próprio exame do local onde uma potencial vítima tenha sido encontrada. Todas estas são fases essenciais e de particular relevância para que as perícias de Toxicologia Forense ofereçam segurança nos seus resultados, para que possam auxiliar, com confiabilidade, decisões sobre a relação de causa e efeito entre um determinado composto e um efeito adverso observado. Mas, apesar dos progressos registados, este é, todavia, um domínio onde há ainda muito a fazer. Assim sucede, por exemplo, no âmbito da formação dos profissionais, que nem sempre acompanham a extraordinária e célere evolução que a Toxicologia tem registado, mas, também, e sobretudo, no assegurar da própria qualidade dos laboratórios de Toxicologia Forense, que devem manter uma contínua atualização do seu parque tecnológico, promover XXXV

Toxicologia Forense

a concretização de sistemas de controlo dessa mesma qualidade, envolver-se na realização periódica de ensaios de proficiência por comparações interlaboratoriais, assegurar a implementação de diretrizes em conformidade com as modernas práticas e exigências preconizadas por normas de consenso internacional, e obter a sua indispensável acreditação e certificação. Este livro proporciona-nos uma viagem pelo universo da Toxicologia Forense, distribuída ao longo de 26 capítulos didaticamente estruturados, e sempre escritos de forma clara e explícita. Faculta-nos os fundamentos, as bases teóricas e as práticas para o conhecimento, compreensão, aplicação e interpretação dos seus diversos domínios, acompanhando esses aspetos com importantes reflexões críticas sobre algumas das insuficiências e deficiências que ainda envolvem alguns deles. Inicia-se por uma introdução a esta ciência e por uma abordagem de noções tão fundamentais como a absorção, distribuição, metabolismo, excreção e transporte dos xenobióticos nos sistemas biológicos, informando-nos sobre os fatores que afetam estas fases da toxicocinética e, consequentemente, a resposta farmacológica e/ou toxicológica; aconselha-nos sobre a seleção, colheita, preservação e acondicionamento dos diferentes tipos de amostras; e proporciona-nos ainda muita outra valiosa informação, nomeadamente sobre cada uma das substâncias de maior relevo na prática pericial em Toxicologia Forense. É um livro que conjuga também algumas outras peculiaridades que merecem ser realçadas: foi redigido por um grupo de académicos e profissionais forenses altamente qualificados e experientes, e coordenado por três das mais relevantes personalidades atuais no contexto da Farmacologia, da Química e da Toxicologia nacionais. Na coordenação desta obra, um jovem investigador e académico, o Professor Ricardo Dinis-Oliveira, que é, indiscutivelmente, a pessoa que mais se vem destacando no panorama da Toxicologia Forense nacional. Associam-se a ele os Professores Maria de Lourdes Bastos e Félix Dias Carvalho, os quais são referências incontornáveis nestas áreas desde há muito, a eles se devendo a formação de sucessivas gerações e muita da investigação de qualidade que se tem produzido nestes âmbitos. Este é, pois, um livro que resulta do trabalho conjunto e bem articulado de um grupo de especialistas altamente prestigiados, pertencentes àquela estirpe de pessoas que se dedicam muito para além dos seus pares, e que estão disponíveis para colocarem os frutos do seu saber, do seu estudo, da sua investigação e da sua vasta experiência à disposição de todos os interessados. Esta obra reúne, assim, o que de melhor se pode proporcionar atualmente em Portugal em termos de informação técnica, científica e pericial no âmbito da Toxicologia Forense, e passará a constituir elemento de consulta e referência obrigatórias. Faculta informação e conhecimento sobre onde se conseguiu chegar nos seus diversos domínios e representará, indubitavelmente, ponto de partida para novas caminhadas, para o despertar de novas vocações e para a abertura de outros horizontes profissionais para alguns dos seus leitores. Tal como tive ocasião de escrever anteriormente no prefácio de uma outra obra sobre uma área próxima, a da Química Forense, este é um livro recomendável não apenas para aqueles que querem conhecer a Toxicologia Forense, mas também para os que querem iniciar um percurso pelos seus caminhos árduos mas profundamente cativantes, e ainda para os que já os percorrem e pretendem rever conceitos e perspetivas. E é igualmente relevante para todos quantos, direta ou indiretamente, recorrem ou se veem confrontados com perícias XXXVI

Prefácio

de Toxicologia Forense, nomeadamente Magistrados, Advogados ou Investigadores, assim como profissionais de outras áreas forenses que interagem com ela no sentido de retirarem o máximo proveito para as suas próprias investigações. Apraz-me, pois, recomendar vivamente a sua leitura, na antecipada certeza que tenho de que dela retirará o leitor a maior satisfação e proveito.

Duarte Nuno Vieira

Professor Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Presidente do Conselho Europeu de Medicina Legal, da Rede Ibero-Americana de Instituições de Medicina Legal e Ciências Forenses, e do Conselho Forense Consultivo do Procurador do Tribunal Penal Internacional

XXXVII

Introdução à Toxicologia Forense Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Teresa Magalhães e Félix Dias Carvalho

Palavras-chave: Toxicologia Forense Ante mortem Post mortem História Suspeita Matrizes biológicas e físicas Interpretação

Neste capítulo serão abordados os princípios básicos da Toxicologia Forense e o seu enquadramento na Toxicologia em geral. Adicionalmente, serão discutidos alguns conceitos toxicológicos e os aspetos mais relevantes da realização da perícia toxicológica e da interpretação dos seus resultados, no contexto da maximização desta ciência ao serviço da humanidade. Especificamente dar-se-á ênfase ao espectro de efeitos indesejáveis dos xenobióticos, nomeadamente às síndromes toxicológicas e às competências que são esperadas de um toxicologista forense.

Introdução

A Toxicologia Forense é uma área da Toxicologia, multidisciplinar, de características essencialmente analíticas e que tem como objetivo auxiliar no esclarecimento de questões judiciárias e judiciais que possam estar relacionadas com intoxicações e suas potenciais consequências, fatais ou não, no âmbito dos diversos domínios do Direito (e.g., Penal, Civil, do Trabalho, ou outro). A própria palavra “forense” tem origem no latim, na palavra forēnsis (Simpson e Weiner, 1989), a qual era originalmente aplicada a áreas na antiga Roma onde ocorriam vários tipos de negócios e assuntos públicos, tais como debates governamentais e julgamentos. Tanto o acusado quanto o acusador esgrimiam argumentos e aquele que apresentasse o melhor argumento era ilibado (Dinis-Oliveira e col., 2013). Ao entrar no vocabulário inglês, em 1659, o significado moderno de “forense” tornou-se mais limitado à área da investigação criminal. O primeiro grande toxicologista foi, sem dúvida, Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493-1541), mais conhecido pelo seu pseudónimo Paracelso, que significa “superior a Celso” – médico e escritor romano (Bell, 2008). Paracelso definiu pela primeira vez o conceito de “veneno” e escreveu sobre essa matéria, afirmando que “todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja veneno. A dose distingue o veneno do remédio” (Levine, 2009; Stevens e Bannon, 2007). Na prática, a Lei de Paracelso é muito mais complexa, uma vez que a dose tóxica e a exposição global dependem de uma grande variedade de fatores (e.g. interações entre os compostos, patologia, espécie, idade, género, fatores genéticos, entre outros). Um dos parâmetros toxicológicos subjacentes a esta lei é o conceito de dose letal 50 (LD50). A Tabela 1.1 resume alguns destes valores (Klaassen, 2013). 1

Toxicologia Forense

Tabela 1.1 – Doses letais 50 (LD50) de alguns xenobióticos Xenobiótico

LD50 (mg/Kg peso corporal) per os

Espécie

Álcool etílico

10000

Murganho

Cloreto de sódio

4000

Murganho

Flunitrazepam

1200

Rato

Morfina

900

Rato

Fenobarbital

150

Rato

DDT

100

Rato

Secobarbital

Rato

Estricnina

Rato

Nicotina

Rato

Tetradotoxina

0,1

Rato

Rícino

0,03

Rato

Dioxina

0,001

Cobaio

Toxina botulínica

0,00001

Rato

DDT – diclorodifeniltricloroetano.

Tendo por base a LD50, os xenobióticos são classificados da seguinte forma: ■■

Relativamente inócuo se a LD50 é maior que 15 g/Kg de peso corporal (e.g., água, açúcar);

■■

Praticamente não tóxico se a LD50 é de 5-15 g/Kg de peso corporal;

■■

Ligeiramente tóxico se a LD50 é de 0,5-5 g/Kg de peso corporal;

■■

Moderamente tóxico se a LD50 é de 50-500 mg/Kg de peso corporal;

■■

Muito tóxico se a LD50 é de 5-50 mg/Kg de peso corporal;

■■

Extremamente tóxico se a LD50 é menor que 5 mg/Kg de peso corporal;

■■

Supertóxico se a LD50 é menor que 0,01 mg/Kg de peso corporal.

O primeiro grande trabalho de relevância internacional na área da Toxicologia Forense – Traité des poisons tirés des règnes minéral végétal et animal – foi escrito em 1813 por Mathieu Joseph Bonaventure Orfila (1787-1853), toxicologista espanhol, nascido em Minorca. Orfila é, na verdade, considerado por muitos o pioneiro na introdução de provas químicas em sede judicial (Bell, 2008). Este é um capítulo introdutório, que tem como objetivo proceder à revisão de alguns conceitos fundamentais à compreensão dos temas seguintes. Salienta-se que não se pretendeu uma verdadeira introdução à Toxicologia Forense, uma vez que esta discussão foi amplamente abordada em anterior compêndio desta mesma editora (Dinis-Oliveira e col., 2013).

Disposição dos Xenobióticos nos Sistemas Biológicos: Absorção, Distribuição,

Metabolismo, Excreção e Transporte (ADMET) Fernando Remião e Maria de Lourdes Bastos

Palavras-chave: Biodisponibilidade ADMET Farmacocinética Toxicocinética Bioativação Transportadores membranares Difusão simples Transporte ativo Necrocinética

A disposição dos xenobióticos nos sistemas biológicos condiciona os efeitos farmacológicos e reações adversas, no caso dos fármacos, e os efeitos tóxicos, no caso dos outros xenobióticos. No presente capítulo serão abordados, de forma concisa, os conceitos e os fenómenos básicos relacionados com a biodisponibilidade, ADMET e farma(toxi)cocinética, que permitirão uma melhor compreensão dos processos relacionados com a disposição dos xenobióticos descritos nos restantes capítulos do presente livro. Nomeadamente, serão descritos e explicados os mecanismos e condicionantes de passagem de compostos pelas membranas, assim como as principais vias de absorção, distribuição e excreção de xenobióticos. Os processos metabólicos, com destaque dos principais processos de bioativação, serão também descritos. Os parâmetros farma(toxi)cocinéticos serão enquadrados no âmbito da Toxicologia Clínica e Forense e relacionados com o fenómeno da necrocinética. Ao longo do texto serão exemplificados todos estes fenómenos com alguns compostos de maior relevância na Toxicologia Clínica e Forense, dando ênfase aos compostos com maior prevalência de potencialidade de intoxicação na comunidade, em conformidade com os dados dos centros de informação antiveneno.

Introdução

A disposição dos xenobióticos nos sistemas biológicos condiciona os efeitos farmacológicos e reações adversas, no caso dos fármacos, e os efeitos tóxicos no caso dos outros xenobióticos. A compreensão destes fenómenos depende de conceitos relacionados com a capacidade dos xenobióticos atingirem os seus órgãos-alvo para exercerem os seus efeitos biológicos. Conceitos de biodisponibilidade, ADMET e farma(toxi)cocinética, que passaremos a descrever, são essenciais para compreender e caracterizar os processos relacionados com a disposição dos xenobióticos que serão desenvolvidos ao longo deste capítulo. O Centro de Informação Antivenenos (CIAV) (http://www.inem.pt/ciav) disponibiliza informação estatística relativa à epidemiologia das intoxicações em Portugal no seu endereço de internet, que permite identificar e caracterizar a tipologia das intoxicações em Portugal. De igual forma, a Associação Americana dos Centros de Controlo de Intoxicações (American Association of Poison Control Centers (AAPCC) – http://www.aapcc.org) disponibiliza o relatório onde apresenta e interpreta os dados recolhidos pelos centros de intoxicações dos EUA, que foram posteriormente incorporados numa base de dados denominada National Poison Data System (NPDS). Este relatório tem sido também publicado em revistas científicas, nomeadamente na Clinical Toxicology (Mowry e col., 2013). Os dados disponibilizados 9

Toxicologia Forense

por estas duas instituições colocam alguns grupos de compostos no topo das preocupações em termos de intoxicações, nomeadamente os fármacos analgésicos (com predominância do paracetamol), sedativos (especialmente as benzodiazepinas), antidepressores e antipsicóticos e alguns produtos de limpeza. Assim, serão abordadas questões gerais da ADMET, descrevendo estes exemplos e algumas drogas de abuso em maior detalhe, que serão, no entanto, desenvolvidos noutros capítulos do presente livro. A biodisponibilidade (F) de um xenobiótico é entendida como a fração do mesmo que, após exposição do organismo, pode exercer um determinado efeito biológico (Lehman-McKeeman, 2013; Timbrell, 2009). Este efeito é, geralmente, dependente da concentração do xenobiótico e/ou dos seus metabolitos no sangue, que lhes dará acesso aos órgãos-alvo. Assim, a biodisponibilidade é calculada pela razão:

Equação 2.1 Biodisponibilidade (F)

Ou seja, a área sob a curva (AUC) depois da administração pela via em estudo sobre a AUC após administração intravenosa. A AUC, que quantifica a concentração plasmática de um xenobiótico ao longo do tempo, é dependente do conjunto de processos envolvidos na sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME). Assim, compreensivelmente, a ADME influencia de forma determinante a biodisponibilidade e, por inerência, a atividade farmacológica ou tóxica dos xenobióticos. Na ADME, o processo metabólico, que envolve transformações químicas geralmente no sentido de facilitar a desativação e eliminação do xenobiótico, ocorre maioritariamente em dois passos designados de fase I e fase II. A fase I corresponde à funcionalização da molécula e a fase II à sua conjugação com compostos endógenos que facilitam a sua eliminação. Mais recentemente foi introduzida a terminologia fase 0 e fase III, numa extensão a estas fases metabólicas (Döring e Petzinger, 2014). As fases 0 e III estão relacionadas com a ação de transportadores membranares no influxo e efluxo dos xenobióticos de células em tecidos-barreira, a exemplo dos enterócitos, hepatócitos, células tubulares renais ou endoteliais da barreira hematoencefálica. Consequentemente, o acrónimo ADME foi atualizado para ADMET pela introdução dos transportadores membranares, enquanto fatores que determinam a biodisponibilidade de um xenobiótico. Na Figura 2.1 esquematizam-se as vias mais relevantes envolvidas na ADMET dos principais xenobióticos em Toxicologia Clínica e Forense, assim como as quatro fases do processo de influxo, metabolismo e efluxo dos xenobióticos a nível celular. A ADMET pode ainda ser caracterizada quantitativamente usando modelos farmacocinéticos ou toxicocinéticos (Lehman-McKeeman, 2013; Shen, 2013). Estes modelos correspondem à descrição matemática do percurso, ao longo do tempo, do xenobiótico no organismo. Já a relação entre as concentrações dos xenobióticos nos locais-alvo e os respetivos efeitos biológicos é estudada pelas farmacodinâmica e toxicodinâmica.

Recomendações Gerais para Colheita de Amostras Biológicas em Toxicologia Forense Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, José Alberto Duarte e Teresa Magalhães

Palavras-chave: Matrizes biológicas Guidelines de colheita Tubos Rotulagem Preservação

A existência de protocolos para a colheita de amostras biológicas em Toxicologia Forense tem óbvia utilidade para a salvaguarda do perito, para a qualidade da perícia e para a credibilidade da mesma a nível judicial. Este capítulo tem como objetivo descrever as normas gerais relativas aos procedimentos para a colheita de amostras de rotina, bem como para amostras alternativas que possam fornecer informações adicionais sobre eventuais intoxicações. As considerações aqui feitas constituem meras orientações gerais, necessitando de ser adaptadas e interpretadas face a cada situação em concreto, baseando-se sempre na evidência científica. Assim, a colheita dos diversos tipos de amostras in vivo e post mortem, em todos os casos de alegadas intoxicações, bem como a sequência de procedimentos que a seguir se refere, não são obrigatórias, devendo ser adaptadas caso a caso. A estabilidade durante o armazenamento constitui também uma questão crucial a ser considerada durante a fase pré-analítica, uma vez que influencia a qualidade da amostra e o resultado final obtido.

Introdução

Toxicologia Forense é o estudo e a aplicação prática da Toxicologia para fins judiciários e judiciais. A relevância de qualquer descoberta nesta área está dependente principalmente da natureza e da integridade da(s) amostra(s) submetida(s) para análise. Isto significa que existem vários desafios específicos no que se refere à seleção e colheita de amostras para a investigação toxicológica, seja in vivo ou post mortem. As amostras post mortem podem ser numerosas e apresentam dificuldades especiais, nomeadamente as resultantes da autólise e putrefação. As secções seguintes procuram, de uma forma simples, expor as vantagens e limitações da escolha de cada uma das matrizes biológicas, salientando os aspetos relativos à preservação e acondicionamento das amostras, bem como à garantia da cadeia de custódia, terminando numa breve interpretação dos resultados toxicológicos, os quais serão mais extensamente discutidos em capítulos específicos. A consulta de bibliografia apropriada complementa este capítulo (Barbosa e col., 2013; Dinis-Oliveira e col., 2010a; Dinis-Oliveira e Magalhães, 2013a; b; Dinis-Oliveira e col., 2013; Dinis-Oliveira e col., 2010b; Negrusz e Cooper, 2013).

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Toxicologia Forense

Materiais de colheita Para o sucesso da análise toxicológica e do resultado que daí advém, existem detalhes importantes a acautelar relativamente aos tubos para acondicionar as amostras, bem como para a sua rotulagem. Sob este tópico há a salientar o seguinte: ■■

Os fluidos biológicos podem ser colhidos utilizando pipetas de grande calibre ou seringas hipodérmicas descartáveis com espessuras e comprimentos de agulhas apropriadas;

■■

Tubos de plástico com tampas de rosca são preferíveis para a colheita de fluidos e órgãos, para se evitar a sua quebra durante o congelamento;

■■

Os tubos devem ser preenchidos (mas não demasiadamente cheios) para minimizar headspace e, portanto, evitar as perdas por evaporação (especialmente para voláteis como o etanol) e só devem ser abertos quando necessário para análise e somente após refrigeração a 4ºC;

■■

Cada amostra deve ser colhida em recipiente independente;

■■

Etiquetas autoadesivas invioláveis devem ser colocadas sobre as tampas dos tubos que acondicionam a amostra e dos recipientes de transporte daqueles tubos, para assegurar o cumprimento da cadeia de custódia;

■■

No mínimo, o rótulo deve conter as seguintes informações: ——Número identificador institucional do caso ou o número do pedido; ——Nome da vítima ou outra identificação; ——Data e hora da colheita; ——Tipo de amostra (e.g., sangue, fígado, rim, etc.) e local anatómico da colheita de sangue, quando aplicável (i.e., sangue cardíaco, sangue femoral, etc.); ——Assinatura do perito.

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O formulário de requisição toxicológica deve ser preenchido o mais completo possível e colocado, em conjunto com as amostras, dentro de um saco plástico opaco selado e enviado para o laboratório para análise;

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Uma ficha de garantia da cadeia de custódia deve ser preenchida.

Preservação das amostras e armazenamento A preservação das amostras e as condições físicas (e.g., temperatura) durante o armazenamento devem também ser consideradas, pois as concentrações de vários analitos alteram-se, mesmo in vitro (e.g., a taxa de álcool no sangue pode aumentar ou diminuir devido a fenómenos de putrefação). De seguida, salientam-se os procedimentos genéricos de maior importância, sendo os casos particulares discutidos em capítulo próprio: ■■

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As amostras devem ser armazenadas em tubos hermeticamente fechados a 4ºC, para um curto prazo, ou a -20ºC (ou, de preferência, à temperatura de -80ºC), para longos prazos de armazenamento (mais de uma semana); a exceção a esta regra inclui o cabelo e unhas, que são estáveis à temperatura ambiente;

Sequência Analítica em Toxicologia Forense Kristiane de Cássia Mariotti, Rafael Scorsatto Ortiz e Renata Pereira Limberger

Palavras-chave: Análises toxicológicas forenses Preparação de amostra Métodos analíticos em Toxicologia Critérios de aceitação Fiabilidade em análises forenses

Nas últimas décadas, assistimos a grandes avanços tecnológicos na instrumentação analítica, particularmente nas áreas de técnicas de separação e identificação química. Este vasto arsenal analítico disponível, aliado à pesquisa científica crescente na área e à constante publicação de guias internacionais de recomendações para as diferentes peculiaridades das análises forenses1, auxilia o analista nas diferentes demandas analíticas. Não obstante, constitui um desafio selecionar a abordagem mais apropriada. Cabe ao toxicologista forense escolher qual a técnica mais adequada para cada análise, baseando-se em critérios como aplicabilidade, sensibilidade, seletividade, precisão e exatidão da técnica, além do tempo demandado para a liberação do resultado, do comprometimento legal do resultado gerado, da disponibilidade técnica e do custo da análise. Nem sempre o equipamento mais moderno e sofisticado é o que melhor responde a determinada demanda analítica em Toxicologia Forense. Neste sentido, o presente capítulo explora algumas das técnicas mais utilizadas na preparação e análise de amostras de interesse em Toxicologia Forense, bem como critérios de aceitação e fiabilidade.

Introdução A Toxicologia foi sendo estruturada e alicerçada através da efetiva transdisciplinaridade, incorporando as áreas de Estatística, Química, Física, Biologia, Farmácia, Medicina, Botânica, Veterinária, entre outras. Atualmente, o conceito de Toxicologia é amplo e está apoiado nessas diversas áreas de conhecimento, juntando diferentes ciências e instituindo-se como uma parte essencial de diferentes cursos académicos, do poder público, da justiça e, por fim, da sociedade como um todo (Klaassen, 2008).

Uma das grandes áreas da Toxicologia é a Toxicologia Analítica, descrita como a aplicação das ferramentas da Química Analítica para a estimativa qualitativa e/ou quantitativa de substâncias que podem exercer efeitos adversos sobre os organismos vivos (Klaassen, 2008). Neste sentido, esta subárea atravessa, de forma direta e/ou indireta, todas as demais áreas de atuação do toxicologista e, por esse motivo, os produtos e substâncias que poderão ser 1

Society of Forensic Toxicologists (SOFT), American Academy of Forensic Sciences (AAFS), Scientific Working Group for the Analysis of Seized Drugs (SWGDRUG), Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA), United Nations International Drug Control Programme (UNIDCP), The International Association of Forensic Toxicologists (TIAFT), Observatório Europeu da Droga e da Toxicodependência (OEDT). 109

Toxicologia Forense

objeto de estudo são extremamente amplos e variados. Como exemplos, podemos citar a análise: ■■

De medicamentos falsificados, de drogas de abuso na forma bruta ou em fluidos biológicos, in vivo ou post mortem, em Toxicologia Forense;

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De poluentes e pesticidas em Toxicologia Ambiental;

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De sangue, fluido oral, urina, mecónio e outras matrizes biológicas em Toxicologia Clínica;

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De microrganismos e de resíduos em Toxicologia de Alimentos;

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De solventes e metais em Toxicologia Ocupacional;

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Controlo de dopagem no desporto.

Atualmente, a TIAFT preconiza que as análises que compõem o processo de triagem sigam a Análise Toxicológica Sistemática, que é a procura por uma substância de interesse toxicológico cuja presença não é suspeitada e cuja identidade é desconhecida. Os métodos mais utilizados nesta etapa analítica são os testes colorimétricos, cromatografia em camada fina (TLC) e imunoensaios (IE), os quais possuem uma interação particular com o analito (grupo funcional, fase estacionária, antigénio-anticorpo) e possuem o objetivo de direcionar as análises por meio da indicação da classe e/ou estrutura química do xenobiótico. Essa etapa inicial, pelas suas características de baixa especificidade e/ou sensibilidade, orientam o analista na seleção das técnicas confirmatórias a serem utilizadas (análises direcionadas), as quais deverão possuir princípios químicos diferentes daqueles utilizados na etapa de triagem e deverão contemplar critérios de aceitação e fiabilidade compatíveis com as análises forenses. Todas essas etapas deverão ser realizadas num laboratório com um sistema de qualidade presente em todos os procedimentos e processos administrativos e técnicos da unidade, de acordo com os preceitos da Segurança (Garantia) da Qualidade Analítica, os quais envolvem e controlam a qualidade dos resultados provenientes dos ensaios realizados no laboratório e que tornam possível decidir sobre a fiabilidade dos mesmos (SOFT/AAFS, 2006). Quando as análises apresentam finalidade legal, seja em material biológico ou em diversos outros materiais como água, alimentos, medicamentos, drogas, etc., as análises toxicológicas apresentam uma importância crucial na materialização do crime, evidenciando a necessidade de reconhecer os aspetos analíticos envolvidos como um dos fatores-chave para a determinação do carácter inequívoco da prova (Cazenave and Chasin, 2009). É importante ter sempre em consideração que a legitimidade de uma evidência está principalmente relacionada com o modo como ela é obtida: os cuidados relacionados com a colheita de forma a evitar a contaminação, a perda parcial ou total do analito, a metodologia utilizada no transporte e armazenamento da amostra e a seleção e desenvolvimento da análise. Essas etapas deverão estar estruturadas dentro de uma sólida cadeia de custódia para que o achado analítico possa assegurar, com a fiabilidade necessária, o resultado pericial. É prática comum em Toxicologia Forense o estabelecimento de limites de concentração dos analitos para categorização dos resultados como positivo (indicativo) ou negativo. Esses valores de referência (denominados cut-offs) são valores estabelecidos para uma substância ou classe de substâncias e seus produtos de biotransformação. Estes valores variam conforme a matriz biológica, limite de deteção dos métodos analíticos empregados, classes de 110

Monitorização Terapêutica de Fármacos Daniela Duarte e Ricardo Jorge Dinis-Oliveira

Palavras-chave:

Monitorização terapêutica de fármacos

Farmacocinética

Custo-efetividade

Toxicologia

A monitorização terapêutica de fármacos (TDM) é uma área de Farmacocinética Clínica que visa a individualização posológica, com o objetivo de alcançar a máxima eficácia terapêutica com a mínima incidência de efeitos adversos. Mais do que a determinação de um parâmetro analítico, é um processo que se inicia numa fase pré-analítica, em que se coloca uma questão clínica, continua numa fase de planeamento, colheita e análise laboratorial de amostras, a que se segue uma fase de interpretação farmacocinética dos dados e elaboração de uma recomendação posológica, que auxiliará a decisão médica. Justifica-se a sua aplicação, por exemplo, a fármacos com margem terapêutica estreita, fármacos com elevada variabilidade farmacocinética e em grupos de doentes particulares, como neonatos ou insuficientes renais. O presente capítulo revê os princípios da prática de TDM, os argumentos clínicos e forenses que a fundamentam, resumem-se os fármacos monitorizados e respetivas margens terapêuticas e a descrição do processo, desde a colheita da amostra à interpretação das concentrações plasmáticas e notificação do médico prescritor. Apresenta-se ainda a evidência atual de custo-efetividade, que justifica a TDM de aminoglicosídeos, vancomicina, anticonvulsivantes e psicofármacos, quer pela melhoria da assistência aos doentes, quer pela redução de custos e otimização de recursos.

Introdução O número crescente de moléculas ativas, a contrafação e a facilidade de aquisição de medicamentos (e.g., prescrição médica, mercado de rua, internet, etc.), potenciam a automedicação e a utilização de fármacos de prescrição como drogas de abuso, com consequente aumento do risco de intoxicações (Nielsen e col., 2013; Tremblay, 2013; Yu, 2012). Nos EUA, o número de casos graves reportados aos centros de controlo antivenenos aumenta 4,6% ao ano, particularmente o grupo das intoxicações por analgésicos (8,8%/ano) e sedativos/ hipnóticos/antipsicóticos (7,1%/ano). A maioria (83,2%) dos casos fatais resulta da ingestão de medicamentos. Os sedativos/hipnóticos/antipsicóticos, fármacos do sistema cardiovascular, opioides e o paracetamol causam mais mortes do que os estimulantes e as drogas ilícitas (Mowry e col., 2013). Cerca de 78,9% das mortes são por exposição intencional (suicídio, abuso ou uso incorreto do fármaco) e 7,9% são acidentais (exposição ambiental, erro terapêutico, uso incorreto ou reação adversa ao medicamento). Em todas as circunstâncias, o diagnóstico faz-se por análise toxicológica, nas suas vertentes forenses, médico-legais ou clínicas. Na Toxicologia Forense o doseamento de substâncias tem como objetivo esclarecer sobre questões judiciárias e judiciais que possam estar relacionadas com intoxicações 293

29 mm

16,7cm x 24cm

Toxicocinética e toxicodinâmica Colheita e análises de amostras Toxicodependências Opioides Canabinoides Anfetaminas Cocaína Etanol, metanol e etilenoglicol Alucinogénios

CMY

Ácido γ-hidroxibutírico Monitorização terapêutica Dopagem Monóxido de carbono e cianetos Pesticidas Metais

ISBN 978-989-693-045-5

9 789896 930455

Coordenação:

RICARDO JORGE DINIS-OLIVEIRA FÉLIX DIAS CARVALHO MARIA DE LOURDES BASTOS

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TOXICOLOGIA FORENSE

16,7cm x 24cm

TOXICOLOGIA FORENSE Coordenação:

RICARDO JORGE DINIS-OLIVEIRA FÉLIX DIAS CARVALHO MARIA DE LOURDES BASTOS