Drug Induced Liver Injury DILI Liliana Mendes Doutora em Gastroenterologia USP – Sp Supervisora do PRM de Hepatologia HBDF – Brasília - DF
Declaração de conflito de interesse em relação a hepatite C Resolução RDC 96/2008 da ANVISA • Palestras técnico científicas para a SBH e FBG e eventos patrocinados pelas industrias • Participação como convidado em eventos médicos de Hepatologia e Gastroenterologia • Organização de eventos médicos patrocinados pelas industrias sobre Hepatologia
Definição de DILI Sinais e sintomas de lesão hepática após uso de XENOBIÓTICO SUBSTÂNCIAS ATIVAS
FARMACOLOGICAMENTE
ENDOCRINOLOGICAMENTE
TOXOCOLOGICAMENTE
Licata A. Eur J Intern Med. 38:9-16, 2016
DILI - Introdução 10% de mortalidade nos casos de elevação intensa de ALT e icterícia Kaplowitz N. Nat Rev Drug Discov 2005, 4: 489-499
0,1-3% das internações hospitalares 600 Tx hepáticos ao ano (EUA) Dig Dis Sci 2007, 52: 2463-71
DILI - Mecanismos Toxicidade mitocondrial Injuria direta ou indireta aos hepatócitos Modulação de ezimas metabolizadoras Transportadores de drogas Inibição do Bile Salt Export Pump (BSEP) Modulação de reações imunes (idiossincrasia) Acetilação de histonas
DILI colestática
Tipos de lesão - DILI Fatores correlacionados: Sexo feminino Asiaticos Alcool Infecções
Acetaminofen 46% das causas de ALF nos EUA
idiossincrasia
Intrínseca
Liverdetox database http://livertox.nih.gov Drug Induced Liver Injury Network, http://www.dilin.org Fontana RJ et al. Gastroenterology. 2014;147(1):96-108
Tipos de lesão - DILI Intrinseca
Idiossincrasia
- Presumivel - Período de latência (horas a dias) - Bastante consistente em modelos de pessoa a pessoa e animais - ALT AST: 8 a 500 x acima do normal - FA menos elevada - Geralmente a droga é retirada do uso clínico
- Não presumivel - Período de latência variáveis (1-3 m) - Especie específica não reprodutível em modelos animais - Doses > 50 mg ao dia são mais provaveis de causar DILI comparado com doses < 10 mg
hepatotoxicidade em grandes doses: acetaminofen, sulfato de ferro Dose-Efeito conhecido (etanol, tetraciclina, L-asparaginase
DILI CRÔNICA: FA elevada > 2meses
Causas Fatores do hospedeiro
Fatores ambientais • co-infecção viral (Epstein-Barr, hepatite B e C, HIV) • Produtos de estresse mitocondrial • Co-prescrição de imunomoduladores • Consumo de álcool
Fatores do Composto • Peso molecular • dose • Estrutura química • Lipofilicidade
Genético • Etnia e Sexo • Comorbidade • alelos HLA • Polimorfismos • variações mitocondriais Metabólicos • Alteração no transporte de medicamentos e clareamento • Erros do processo de desintoxicação • Inibições enzimáticas • idade
AACN Advanced Critical Care Volume 27, Number 4, pp. 430-440© 2016
DILI – Critério cronológico Quando suspeitar? • Intervalo entre o início do tratamento e injúria hepática : 1 semana a 3 meses • Regressão das anormalidades hepáticas após o desmame do tratamento • Recidiva de anormalidades após administração acidental da droga
DILI – Critério clínico Quando suspeitar? Afastar: -
Hepatopatia prévia Abuso de álcool Hepatites virais hepatotrópicas e não hepatotrópicas Obstrução biliar Hepatopatias autoimunes ou metabólicas
Classificação De DILI de Acordo Com Laboratório HEPATOCELULAR
COLESTÁTICA
MISTA
Estudos prospectivos: DILI colestática ou mista FA > 2N annual por 100.000 habitantes ALT >2N Incidencia ALT : 2-5 ou ou França : DILI 13,9+2,4 COL-mix 6,5 estudo de população ALT < 2(Sogro et al,FA Hepatology 2002) ALT > 5 FA DILI 19,1 COL –Mix: 11,1 estudo de população Islândia: FA (Bjomsson et al, Gastroenterology, 2013)
Espanha: DILI 3,42 Col -Mix 1,1 estudo de registro (Andrade et al, Gastroenterology, 2005)
International Consensus Meeting 1990
Enzimas hepáticas anormais Historia com revisão de suplementos, chás e medicamentos Calcular valor R=> AST ou ALT : FA (VMN) R> 5 Hepatocelular
R entre 2- 5 Mista
1a. Linha Excluir hepatites virais por VHA, VHB< VHC, HAI, US abdome 2a. Linha Excluir dç wilson, outros virus (VHE, CMV, EB) Considerar biópsia hepática
R<2 colestase
1a. imagem US abdome 2a. Linha CPRNM – CPRE Auto anticorpos para CBP Considerar biópsia hepática
Exclusão de lesões não DILI Uso do Liver Tox Julgar possibilidade de DILI Consultar expert AACN Advanced Critical CareVolume 27, Number 4, pp. 430-440 2016
Niveis de gravidade - DILI
Walkins, Hepatology 2008, 48, 1680
DILI â&#x20AC;&#x201C; RUCAM
Russel Uclaf Causality Assestment Method
Toxicologic Pathology, 2005, 33: 155-164
DILI - fenรณtipos
A DHGNA – EHNA pré existente confunde o diagnóstico de DILI? - Sugerir DILI hepatocelular se ALT > 10x VN - Outros fenótipos de DILI (colestática ou mista não são compatíveis com piora espontânea da DHGNA Cirrose requer individualização para acessar causalidade: - ALT > 5 x VN pode estar ausente - RUCAM não ajuda neste contexto
Liver tree – EASL –ILC 2018 DILI
Drogas COM e SEM potencial efeito retardado
Hepatotoxicidade pelo Acetaminofen • Normalmente metabolizado por glucoronidação e sulfatação: - N-hidroxilação (CYP2E1) N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI) NAPQI depurado pela glutationa • Overdose usualmente > 7-10 g em não alcoolistas Depleção de glutation Aumento NAPQI hepatotoxicidade TRATAMENTO: IPECAC Se ingestão < 4 h N-acetilcisteina Aumenta nivel de glutation
Hepatotoxicidade por Isoniazida Mecanismos: • Metabolitos reativos • Imunoalergia (HLA DQB1*0201) • Lesão mitocondrial • Inibição da histona deacetilase • Se apresenta insidiosamente 4-6 meses após
Amoxicilina-clavulanato Injuria imunoalergica: Classes 1 & 2 HLA DQB1*0602 *1501 Hepatite colestática semanas após a primeira dose
• •
Nitrofurantoína
Injuria hepática é comum em mulheres (uso> 6 meses) Elevadas transaminases, HLA-B8 e FAN usualmente +
Esteroides (anabólicos, tamoxifen, glicocorticoides) • Injuria colestática • Injuria canalicular
Halotano
• Risco aumenta com a maior exposição e se apresenta dentro de duas semanas • Eosinofilia, transaminases entre 500-1000UI L • Mecanismos: metabolitos reativos e autoantigenos • Prognóstico ruim : idade > 40anos, obesidade e INR largo
Ervas e suplementos • 9-14% dos casos de DILI no Ocidente • Exposição longa antes da DILI • 42% nos EUA usam como terapia alternativa
Tratamento do DILI • Descontinuar a droga na maioria dos casos traz a resolução espontânea • N-Acetilcisteina: lesões por acetaminofen • Transplante hepático • Uso limitado ou experimental: - Carnitina IV lesão por Valproato - AUDC colestase - Corticoide para casos de hiperssensibilidade - Plasmaferese
mendesliliana2@gmail.com
Obrigado