Tratamento da Hiperferritinemia Liliana Mendes BrasĂlia-DF 2015
Declaração de conflito de interesse Resolução RDC 96/2008 da ANVISA
• Declaro não haver conflito de interesses na apresentação desta palestra
Dra. eu quero fazer sangria porque meu mĂŠdico disse que minha ferritina estava elevada
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O que ĂŠ ferritina?
Adaptado de KNOVICH et al, 2009
Ferritina com predomĂnio de cadeias H
Ferritina com predomĂnio de cadeias L
Ferro total corporal • Ferro total total corporal ~3-4 g • 2.5 g dentro da Hb • 25% do total como armazenamento: ( ⅔ ) ferritina ou ( ⅓ ) hemossiderina
Produção Hepática HEPCIDINA 5
Estímulo para produção +: Depósitos de ferro LPS IL-6
Inibição para produção De Hepcidina – Anemia Hipóxia Eritrop. Ineficaz alcoolismo
Papel regulador do balanço de ferro A HEPCIDINA 4
6
3
1
2
Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008.
ENTERÓCITO - MACRÓFAGO Produção Hepática HEPCIDINA 5
Estímulo para produção +: Depósitos de ferro LPS IL-6
4
Inibição para produção De Hepcidina – Anemia Hipóxia Eritrop. Ineficaz alcoolismo
6 3 1
2
Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008.
HH tipo 2
HH tipo 3
HH tipo 1 Int J Mol Sci. 2012; 13(2): 1497–1511.
1 2
2
1 HH tipo 4
3
Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008.
4
MECANISMOS DE HIPERFERRITINEMIA AUMENTO DE LIBERAÇÃO DE FERRITINA DAS CÉLULAS LESADAS
AUMENTO DA SÍNTESE DE FERRITINA AUMENTO DA SÍNTESE DE APOFERRITINA OU FERRITINA L
• • • • • •
ESTEATOHEPATITE HEPATITES VIRAIS NECROSE HEPÁTICA DOENÇAS AUTOIMUNES INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO INFARTO ESPLÊNICO
• HH HFE E NÃO HFE • ANEMIAS HERDADAS E ADQUIRIDAS • HEMOTRANSFUSÃO • ACERULOPLASMINEMIA • FERRO PARENTERAL • • • • •
CÂNCER ALCOOLISMO CRÔNICO DOENÇCA DE GAUCHER HISTIOCITOSE HHCS
Annals of Hepatology, 2012: 11(3):294-300
DIAGNÓSTICO DE HIPERFERRITINEMIA – STEP 1 a ferritina está elevada? > 200 ng/ml > 300 ng/ml
Estudo HEIRS (Estudo para incidência de HH nos EUA). N:101.168 Hiperferritinemia? 5,9% dos caucasianos x 19% dos asiáticos C282Y/C282Y: 0.44% caucasianos x 0.00004% asiáticos Hiperferritinemia: é comum e a maioria não se deve a HH Adams et al, 2005
DIAGNÓSTICO DE HIPERFERRITINEMIA – STEP 1 a ferritina está elevada? > 200 ng/ml > 300 ng/ml • ferritina sérica 300-1.000 mg / L. Síndrome metabólica / DHGNA . O consumo de álcool. Inflamação sistêmica . Hemocromatose precoce. Malignidade. • ferritina sérica 1.000-5.000 mg / L. Hemocromatose. Aceruloplasminemia . Mutações ferroportina . Síndrome de catarata hereditária - hiperferritinemia ( HHCS ) . Doença hepática alcoólica . Hepatite viral. Hemotransfusão . Ferritina sérica > 10.000 ug / L: Doença de Still, Histiocitose, Insuficiência hepática fulminante Annals of hepatology, 2012; 11 (3): 294-300 Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008.
SOBRECARGA DE FERRO? – STEP 2 Duas dosagens consecutivas de ST >45% para ambos os gêneros HEIRS: ST mais elevada em negros, asiaticos e ilhas Pacifico Há pacientes com sobrecarga de ferro e ST normal
Adams PC et al. Am J Med 2007;120:999e1–999e7. Adams PC et al. N Engl J Med 2005;352:1769–1778.
EXCESSO DE FERRO VISCERAL? STEP 3 Biopsia hepรกtica Sobrecarga de Ferro Hemocromatose Hereditรกria
3
2
1
x
Sobrecarga de Ferro Secundรกria no Fgado
EXCESSO DE FERRO VISCERAL? STEP 3 Biopsia hepática • Quan ficação: concentração de ferro: – VN até 36umolg • Indice de ferro hepático: - VN até 1,9
Sobrecarga de ferro em doenças hepáticas: como diagnosticar? Ressonância magnética do gado Baseia nas propriedades pró magnéticas do ferro estocado como ferritina e hemossiderina Método rápido, não invasivo
Controle de resposta ao tratamento Limitações
EXCLUIR CAUSAS ADQUIRIDAS DE SOBRECARGA DE FERRO - STEP 4:
• PRINCIPAL CAUSA: sobrecarga de ferro após transfusão
Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008.
Capítulos polêmicos…
Hiperferritinemia na DHGNA merece flebotomia?
DIOS: Dysmetabolic Iron Overload Syndrome 20-30% dos DHGNA (ST normal e Ferritina elevada)
Sobrecarga de Ferro (LEVE)
Esteatose hepática
Síndrome Metabólica
Flebotomia na DHGNA-DIOS: Melhora resistência à insulina Reduz enzimas hepáticas Melhora de eventos cardiovasculares e HCC? Não altera a fibrose hepática, balonização ou inflamação
Hiperferritinemia na Hepatite C merece flebotomia?
96 HCV naïve Tratados : glycyrrhizin + UDCA 46 Flebotomia 27 ferritina normal HCC : Alta ferritina – 27,8% 4ae 8a Ferritina normal – 0%
50 Sem Flebotomia 40 ferritina normal HCC : Alta ferritina – 36% 4a 100% 8a Ferritina normal - 36% -8a
Hiperferritinemia na Hepatite C merece flebotomia?
Flebotomia reduz a incidĂŞncia de HCC
Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 920–932
Hiperferritinemia na Hepatite C merece flebotomia?
Flebotomia na HepatiteC: Reduz enzimas hepáticas O ferro potencializa estresse oxidativo e peroxidação lipídica – benefício em reduzir HCC? Não altera a função hepática
Hiperferritinemia na doença alcoólica hepática merece flebotomia?
Fatores de risco para fibrose por Nash são = HEPATOPATIA ALCOÓLICA? Alcoólatras N268 VHB – VHC – Bx hepática: Fibrose, Perls + em graus FIBROSE: fatores de risco independentes grau de Perls (P <0,05) e glicemia( P <0,05) Flebotomia ?
• NO MOMENTO, na hiperferritinemia da doença alcoólica o tratamento é: ABSTINÊNCIA ETÍLICA
IDENTIFICAR A ORIGEM GENÉTICA DA SOBRECARGA - STEP 5: HiPERFERRITINEMIA Excluir : álcool, inflamação necrose celular , sd metabólica
> 45% C282YIC282Y
HH tipo1
< 45%
Saturação de transferrina Outro genotipo HFE Excluir: checar cirrose HFE mielodisplasia HH Não HFE ou Mutações raras
RNM ou Bx
Fe aumentado
Fe normal
Excluir : álcool, sd de sobrecarga de ferro dismetabólica
Excluir : álcool, inflamação necrose celular , sd metabólica
Ferroportina Ceruloplasmina
Lferritina + catarata
Hemocromatose Hereditária Características Genéticas e Clínicas
Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(6):469-475
Importante: HH: expressão geno pica + feno pica Caucasianos com mutaçcões HH HFE 90–95% homozigotos mutações C282Y 3–5% heterozigotos C282Y/H63D Outros genótipos: C282Y/H63D/H63D/H63D alteração leve no perfil de ferro (quando fatores de risco)
GenĂłtipos de HH x perfil de Ferro elevado e hepatopatia no Brasil â&#x20AC;˘ N: 108 N: 16 HFE-HH: 13 C282Y/C282Y 3 C282Y/H63D Sobrecarga de ferro NĂŁo HH-HFE : n: 92 54 sem mutação HFE 38 ao menos uma mutação HFE C282Y +/â&#x2C6;&#x2019;,  đ?&#x2018;&#x203A; = 7; H63D +/â&#x2C6;&#x2019;,  đ?&#x2018;&#x203A; = 27; H63D +/+, đ?&#x2018;&#x203A; = 4 Nenhum com a mutação S65C BioMed Research International Volume 2015, Article ID 164671, 8 pages http://dx.doi.org/10.1155/2015/164671
TRATAMENTO Flebotomia terapia PADRÃO para a maioria das HH. (iniciado ASSIM QUE constatada a sobrecarga de ferro) FASE DE INDUÇÃO: Flebotomias semanais, 7ml/kg por flebotomia ATÉ 550ml Eficácia: ferritina (mensal), até ≤ 50 mcg/l (Hb>11g/dl) FASE DE MANUTENÇÃO: a cada 2 a 4 meses, dosar ferritina. Se cirrose hepática descompensada - Tx hepático. Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008.
TRATAMENTO
Melhora:
Astenia, hiperpigmentação, alt hepáticas e função cardíaca
Piora
Controle
artralgia nas
mais
primeiras
fácil do
flebotomias
DM
Cirrose = melhora discreta e risco de HCC
Aceruloplasminemia e HH tipo 4A
ANEMIA
Acﾃｺmulo de ferro,
Nﾃ｣o respondem satisfatoria mente,
Nﾃグ toleram flebotomias
SOBRECARGA DE FERRO NA ANEMIA •
Deferoxamina : Parenteral
20-40 mg/kg dia INFUSÃO CONTÍNUA (BOMBA) SC em 8h, 5-7 noites por semana (IM, IV também)
•
Deferasirox (Exjade) : oral aprovado para sobrecarga de ferro transfusional
•
Deferiprone: oral
Eritrocitaférese associada à eritropoetina Eritrocitaférese + eritropoetina (150 U/Kg/semana) Remoção rápida do excesso de ferro Opção para pacientes que requerem tratamento mais intensivo
Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(6):469-475 Cançado RD et al
Orientação nutricional na HH Evitar suplementos de ferro e vitamina C, bebidas alcoólicas NÃO manusear ou ingerir frutos do mar ou peixes marinhos crus, (risco de infecção pelo Vibrio vulnificus e pela Salmonella enteritidis)
PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS • Suplementação de hepcidina e sensibilizadores à hepcidina
Para guardar: ~ 90 % dos com hiperferritinemia não têm sobrecarga de ferro Tratamento estabelecido na evidência de sobrecarga de ferro / complicações Alguns pacientes com sobrecarga secundária de ferro podem se beneficiar de flebotomias embora não haja fundamentação científica para flebotomias de rotina Hiperferritinemia permanece inexplicada em vários pacientes
HBDF contato: mendesliliana2@gmail.com Endoscopia: Bruno Salomão Flavio Ejima Jorge Biasuz Tecio Couto Rodrigo Aires R5 EDA Reinaldo Lourenço
Hepatologia: Carmem Pereira Daniela Louro Jose Eduardo Trevizoli Liliana Mendes Marcos Carneiro R5 Hepato Karitas Lima Gastroenterologia: Adelia Carmen Luciana Campos Ricardo Jacarandá Renato Marano Soraya Sbardellotto Yhonala Silva Juscelino Vidal Maria Leopoldina Stefânia Gabriel
Gastroenterologia: R3 Adriano Collares Felipe Bezerra Mariana Gouveia Raisa Ramos R4 Brunno Gomes Kathiuscia Milanezi Thiago Loures
Gastroenterologia: Antonio Siqueira Helenice Arantes Calixto Abraao Columbano Junqueira Sussumu Hirako Francisco Machado Mauro Birche