Hepa4te C e Genó4po 3: Qual a efe4vidade do tratamento com DAAs e como melhorar a resposta terapêu4ca? Liliana Mendes Hospital de Base do Distrito Federal Brasília DF
1
Declaração de conflito de interesse Resolução RDC 96/2008 da ANVISA • Realizo palestras técnico-cien1ficas para as indústrias Alexion, Janssen Cilag e Bayer
2
Genótipo 3 tem distribuição global
h>p://www.medscape.org/viewarEcle/561043_4
• •
Alter MJ, et al. New England J Med. 1999;341:556-62.; Cornberg M, et al. Liver Int. 2011;31(s2):30-60.
3
Prevalência de VHC no Brasil e mundo Prevalência
Genó4po 1
Genó4po 2
Genó4po 3
EUA
75%
15%
7%
França
57%
9%
21%
Alemanha
62%
7%
28%
Itália
62%
27%
7%
Espanha
65%
3%
20%
Reino Unido
45%
10%
40%
Brasil
70%
5%
25%
é RISCO que outros genó4pos de: esteatose hepá4ca ê cura quando comparado a outros genó4pos (especialmente em cirró4cos)
SUL DO BRASIL > 40%
4
História natural da infecção pelo GT3: evolução diferenciada Evolução mais rápida para cirrose
Menor sobrevida livre de HCC G3 G1
P<0,001
P=0,002
G2
Anos
Bochoud PY, et al. J Viral Hepat. 2009
Nkontchou G, et al. J Viral Hepat. 2011
TRATAMENTO DO PACIENTE VHC -GT3 NÃO CIRRÓTICO
6
Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives GT2 n=70 GT3 n=183
Dos n: 183 G3: 145 pacientes COM CIRROSE SEM cirrose
SEM CIRROSE 98
100
RVS 24 (%)
80
61
60 40 20
RVS 24 (%)
100
91
80 60
34
40 20
58/59
89/145
0
10/11
13/38
0
GT 2
GT 3
GT 2
GT 3
7 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013
ESTUDO VALENCE em GT3 (SOF + RBV por 24 semanas)
êRVS em GT3 “digceis” (CIRRÓTICOS/EXPERIMENTADOS) 100
95
92
85
87
SVR12 (%) RVS-12 (%)
80
62
60 40 20 0
213/250 212/250 Global
Interrupção por EAs: 1%
87/92 Naïve, Sem cirrose
12/13 Naïve, Com cirrose
85/98
29/47
Experimentado Sem cirrose
Experimentado Com cirrose
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1993–2001 8
Estudo BOSON: SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s Naïves 96
94
91 82
82
86 77
RVS-12 (%)
90
Experimentados
65/ 72
68/ 71
Não CirróEcos
18/ 22
CirróEcos
21/ 23
44/ 54
49/ 52
Não CirróEcos
26/ 34
30/ 35
CirróEcos
Estudo ALLY-3: SOF + DCV por 12 semanas (n =141 pacientes GT3) Global Naïve Experimentado
Sem Cirrose
RVS-12, %
100
96
97
94
Com cirrose 100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
105 109
73 75
32 34
0
69 63
58
20 32
11 19
9 13
Interrupção por EAs: 0% Nelson DR, et al. Hepatology. 2015
Resumo de RVS dos estudos VALENCE, ALLY-3 E BOSON
Tratamentos do HCV GT 3 com SOF SEM CIRROSE SOF+RBV x 24 sem (VALENCE) SOF+DCV x 12 sem (ALLY-3) SOF+PegIFN+RBV x 12 sem (BOSON) 100
95 98 96
92
91
87
92 94
RVS12, %
80
62
58
60
86 69
40 20 0 Naïve não cirrótico
Naïve cirrótico
Experimentado não cirrótico
Experimentado cirrótico
Esquema baseados em SOF resultam em RVS similares em pacientes GT 3 naïve ou experimentados
Zeuzem S, et al. NEJM. 2014. Gane, et al. Gastroenterology 2015. Accepted ArEcle. Foster, et al. Gastroenterology 2015. Accepted ArEcle. Daklinza™ US PI July 2015 Lawitz E, DDW 2015, Poster Tu1018
11
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 SEM CIRROSE - ASTRAL 3 SOF VELPA
12
EASL – Opções IFN Free para G3
13
AASLD e EASL Recommenda/ons on Treatment of Hepa//s C 2015 - 2016
Peg + SOF + Riba 12 sem RVS: 83-96% SOF + Riba 24 sem *na誰ve AASLD RVS: 82-95% SOF + DACL 12 sem RVS: 86-90%
Journal of Hepatology 2015 63, 199-236DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025)
PCDT Brasil: GT3 sem cirrose – SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas – SOFOSBUVIR+DACLATASVIR 12 semanas
TRATAMENTO DO PACIENTE HCV GT3 CIRRÓTICO COMPENSADO
16
Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives GT2 n=70 GT3 n=183
SEM CIRROSE 98
100
RVS 24 (%)
80
61
60 40 20
RVS 24 (%)
100
COM CIRROSE 91
80 60
34
40 20
58/59
89/145
0
10/11
13/38
GT 2
GT 3
0
GT 2
GT 3
17 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013
Acrescentar PEGdiferentes ao esquema SOF/RBV… SOF/RBV 24s em grupos de pac. G3 ESTUDO SOF+PEG/RBV 12s em pac.GT3; G3 experimentados ESTUDOLONESTAR-2: VALENCE (braços com pacientes n=250) LONESTAR-2 (SOF+ PEG/RBV95 12s)
100
RVS 12 (%) (%) SVR12
10080
VALENCE (SOF/RBV 24s)
92
87
85
83
VALENCE 62
83
87 %
80
60
60 40
62 Como % melhorar RVS
40 20
20 0
0
213/250 212/250 10/12 Overall
Sem Cirrose
87/92 10/12 Naïve, Non-cirrhotic
Com Cirrose
Lawitz E, et al. Hepatology. 61:1% 769-775. Interrupção por2015; EAs:
85/98 85/98
12/13 Naïve, Cirrhotic
Experienced, Non-cirrhotic
29/47
em F4 29/47 experim.?
Experienced, Cirrhotic
Zeuzem S, et al. N Engl Engl J Med 2014;370:1993–2001 2014;370:1993–2001 12 18 13 Zeuzem S, et al. N
Estudo BOSON: SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s SOF + RBV 24 sem.
SOF + PEG/R 12 sem.
95
95
87
88
91
88 80
RVS-12 (%)
79
109/ 128
117/ 123
N茫o Cirr贸ticos
44/ 56
51/ 58
Cirr贸ticos
83/ 94
89/ 94
Na茂ve
70/ 88
79/ 87
Experimentados
Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral
Estudo BOSON: SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s – análise do subgrupo de cirró4cos SOF + RBV 24 sem.
SOF + PEG/R 12 sem.
91 86
82
RVS-12 (%)
77
21 23
18 22
Naïves
26 34
30 35
Experimentados Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral
Estudo ALLY-3: SOF + DCV por 12 semanas (n =141 pacientes GT3) Sem Cirrose 96
97
Com cirrose 94
100
80
80
RVS-12, %
RVS-12, %
100
60
40
20
0
Global Naïve Experimentado
69 63
58
20 32
11 19
60
40
20
105 109
73 75
Interrupção por EAs: 0% Nelson DR, et al. Hepatology. 2015
32 34
0
9 13
ALLY-3 Plus: SOF+DCV+RBV 12 semanas vs 16 semanas
Pacientes Gen贸4po 3 com Cirrose
Leroy V, et al. AASLD, 2015
Vida real na França(HEPATHER): SOF/DCV ± RBV por 12 a 24s • Uso compassivo em pacientes com GT3 – 77% com cirrose
12 semanas Δ=12% P=0,14 88 76
24 semanas Δ=9% 92 P=0,59 83
• 12% com Child B/C, 8% com CHC
– 73% experimentados – 16% coinfectado com HIV
• SOF/DCV por 24 semanas (± RBV) parece melhorar RVS em pacientes GT3 com cirrose
22 29
52 59
Cirró4co
11 12
5 6
Não cirró4co Pol S, et al. EASL 2015
Compassivo Francês SOF+DCV ± RBV 12s vs 24 s em GT3 DCV + SOF 100
60
DCV + SOF + RBV
100
80
RVS 12 (%)
Cirrose N:222 RVS geral 82%
86
81
70
40 20 0
23/ 33
4/ 4
12 semanas
116/ 135
39/ 48
24 semanas
Cirróticos
Hezode C, et al. AASLD 2015
RVS 12 de acordo com Child-Pugh em GT3 French CUP
.
Child-Pugh A
Child-Pugh B or C
Geral 87% 142/163
Geral 64% 21/33
100
SVR12 (%)
80
90
85
80 71
70
60 40 20 0
33
24/ 30
2/ 6
DCV + SOF Âą RBV 12 semanas
90/ 100
12/ 17
DCV + SOF 24 semanas
28/ 33
7/ 10
DCV + SOF + RBV 24 semanas
Hezode C, et al. AASLD 2015. Abstract 206.
European compassionate program:
Safety and Efficacy of Daclatasvir Plus Sofosbuvir With or Without Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV Genotype 3 Infection: Interim Results of a Multicenter European Compassionate Use Program
SOF+DCV±RBV 24 SEM em HCV GT 3 DCV+SOF n=62
DCV+SOF+RBV n=40
54.5 (33–75)
55 (31–62)
Homens, n (%)
41 (66)
28 (70)
Brancos, n (%)
56 (90)
34 (85)
5.4 (0–6.9)
6.0 (0–7.1)
Cirrose, n (%)
51 (82)
36 (90)
Child-Pugh Classe A, n (%)
23 (45)
18 (50)
Child-Pugh Classe B, n (%)
18 (35)
16 (44)
Child-Pugh Classe C, n (%)
9 (18)
2 (6)
Tratamento prévio HCV, n (%)
34 (55)
26 (65)
Transplante hepáEco, n (%)
4 (6)
4 (10)
Coinfecção HIV, n (%)
9 (15)
6 (15)
Coinfecção HBV, n (%)
4 (6)
1 (3)
Pacientes Idade média, anos
HCV RNA log10 IU/mL médio
ANALISE INTERINA N 102 G3 (82% CIRRÓTICOS)
Welzel, AASLD, 2015, 37
Uso Compassivo Europeu SOF+DCV ± RBV 24 semanas em GT3
19/19
11/13
12/15
12/14
6/8
Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médico N=87 cirróEcos Mais de 50% experimentados
2/2
Welzel, AASLD, 2015
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 com CIRROSE
SURVEYOR II:
ABT-493 (IP NS3⁄4) + ABT-530 (NS5A) com e sem Ribavirina G3 naïve CH CHILD A X G2 E G3 não CH NAÏVE E EXPERIMENTADOS DESENHO DO ESTUDO Semana 12
ANÁLISE EASL 2016 Adultos CH VHC compensada G3 Naïves N= 48
ABT-493 300mg ⁄d + ABT-530 120mg⁄d (n=24) ABT-493 300mg ⁄d + ABT-530 120mg⁄d + Ribavirina 800mg ⁄d (n=24)
SVR= 100% SVR Semana 12 SVR= 100%
2016 Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver28
PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 COM CIRROSE - ASTRAL 3 12 SEM
24 SEM
29
30
Sofosbuvir-Velpatasvir (400mg-100mg – NS5B⁄NS5A) + GS-9857 (100mg – IP NS3⁄4A) 12 semanas - fase III EXPERIMENTADOS A PEG E RIBA E DAA Cirrose, experimentado a NS5A e exposição a DAA não afetaram a resposta N 128 (73% cirró4cos) G3: 35 PACIENTES RVS = 97% 1 G3a recaiu 8 sem após xo
geno4po 1 geno4po 2 geno4po 3 geno4po 4 ou 6
31
GS-1168 1169 clinicaltrials.gov NCT02607735 Acessed april 15, 2016
SOF + LED + RIBA 12 SEMANAS NO G3 (FASE II) 40 % COM CIRROSE compensada 13 pacientes com Ravs (baseline) 12 pacientes RVS (92%)
32
EASL GUIDELINES 2015
33
EASL e AASLD GUIDELINES 2016 CIRROSE HEPÁTICA CHILD-PUGH A: SOF + DACL + RIBA 24 SEMANAS • AASLD+RIBA naives e +RIBA exp PEG + SOF + RIBA 12 SEMANAS
OBS: AASLD deixa a opção SOF + RIBA 24 sem p naives 34
35
COM PCDT Brasil: GT3 sem cirrose – SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas – SOFOSBUVIR+DACLATASVIR± RBV 12 semanas
* Ribavirina opcional E nos intolerantes à IFN?
???
DESCOMPENSADO
Tratamento do paciente VHC GT3 CIRRÓTICO DESCOMPENSADO
37
CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOS? ATÉ AQUI ALGUNS COMENTÁRIOS… ü SOF + DCV + RIBA 24 SEM em cirró4cos parece ser melhor do que 12 SEM … ü Os CIRRÓTICOS descompensados parecem ter queda na RVS ü Ribavirina é digcil de ser tolerada na cirrose descompensada … ü Dúvidas sobre tratar antes ou após o transplante… 38
Uso Compassivo Europeu SOF+DCV ± RBV 24 semanas em GT3
19/19 11/13
CHILD B+ C : SOF + DCV + RIBA 24 SEM : 88% RVS N 16 SOF12/14 + DCV 24 SEM: 12/15 6/8 2/2 78% RVS N 23
Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médico N=87 cirróEcos Mais de 50% experimentados
Welzel, AASLD, 2015
ESTUDO DE VIDA REAL NA INGLATERRA: SOF/DCV 12s ± RBV
Uso compassivo em GT3 com CIRROSE descompensada n= 121 36
64% Child B
RVS-12
13% Child C
MELD 4s pós-tto Transplantados durante o tto.
Em pacientes mais avançados, só adicionar RBV já não adianta
Todos tratados por 12s
MELD: 6-
11% MELD piorou ≥2 pontos
Metade manteve MELD estável
42% MELD melhorou ≥2 pontos:
•9% de interrupção por EAs • 3% de mortalidade 40 Foster GH, et al. EASL, 2015
Programa de Acesso Expandido – Inglaterra 12 SEMANAS com esquemas contendo SOF – G3
Genó4po 3 total n = 192 CH descompensados n = 172 SOF + DACL n = 5 RVS 60% SOF + DACL + riba n = 105 RVS 71% SOF + LED n = 5 RVS 40% SOF + LED + riba n = 57 RVS 65%
Foster GR et al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.01.029
41
Astral – 4 SOF+VELPATASVIR COM OU SEM RIBA NA CH DESCOMPENSADA G1-G6
42
RIBA Dose plena ? EPO?
Guideline Americano 2016 CH descompensada VHC G3 SOF + DACL + Riba iniciar com 600mg
44
PCDT Brasil: Hepa4te C - GT3 com cirrose DESCOMPENSADA – SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas – SOFOSBUVIR+DACLATASVIR 12 semanas SOCOR
RO
* Ribavirina opcional
EASL GUIDELINE 2015 - RESGATE
46
O QUE FAZER NA FALHA A SOF + DCV ???
47
TRATAMENTO DA HEPATITE C GENÓTIPO 3 - RVS
SEM CIRROSE
SOF + PEG + RIBA 12s = 90 - 95 % SOF + DCV 12s = 96 % SOF + RIBA 24s = 87 – 95 % SOF + PEG + RIBA 12s:86% SOF + DCV + RIBA 12s:83-88%? ALLY 3 PLUS
COM CIRROSE
71% EAP descompensados SOF + DCV + RIBA 24s : 85 – 90 % CHILD A 70% CHILD C
SOF + RIBA 24s = 68%
48
Para guardar... HEPATITE C GENÓTIPO 3 Cirró4co
Não cirró4co Tolerantes a PEG/RBV Intolerantes a PEG/RBV
SOF/DCV 12s
SOF + PEG/RBV 12s
Intolerantes a PEG/RBV
SOF/DCV 24s (com RBV)
‘‘ Enquanto houver vontade de lutar, haverá esperança de vencer ’’ Santo Agos4nho OBRIGADO!!! mendesliliana2@gmail.com Telefone (061) 984013142 50