Aula vhc reunião rm 2015

Novos tratamentos da Hepatite C ResidĂŞncia mĂŠdica 2015 Liliana Mendes

HEPATITE C NO MUNDO Aproximadamente 180 milhões de pessoas infectadas cronicamente Cerca de 500.000 mortes/ano 300.000 falências hepáticas 200.000 HCC

2

Lim, et al. Lancet 2012; 380: 2224–2260.

Hepatite C no Brasil • Genótipo 1 predomina • Principal causa de cirrose e hepatocarcinoma • Maior indicação de transplante hepático POPULAÇÃO INFECTADA

2.000.000

DIAGNOSTICADOS

500.000

TRATADOS

100.000

CURADOS 50.000

Parise ER. Arq Gastroenterol 2015

Hepatite Aguda pelo Vírus C • Quadro muito raro • <1% - Forma aguda ictérica • 80% dos pacientes cronificam após infecção aguda

Hepatite Aguda pelo Vírus C Diagnóstico An#-­‐HCV reagente à 8 semanas

HCVRNA detectável à 1-­‐ 2 semanas da infecção Quando a infecção é tratada precocemente, as taxas de RVS alcançam valores superiores a 80% e, em algumas situações, próximos de 98%

Tratamento da Hepatite Aguda pelo Vírus C: 1. Quando iniciar tratamento após o diagnóstico ?

Pacientes sintomáticos – retardar tto por 12 semanas: Maior resolução espontânea no Subgrupo: • Crianças, Mulheres < 40 anos, Ictéricos, HCV-Genótipo 3 Pacientes assintomáticos – tratamento imediato

PROTOCOLO MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011

Tratamento da Hepatite Aguda pelo Vírus C:

2. Como tratar ?

- INF 5-6MU diário (4 semanas)⇒ 3MU 3xsem. (20 sem) - INF 3MU 3x/sem + RBV 15mg/Kg/dia (6 meses) à RVS >80% • Os novos medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica não foram testados no tratamento da hepatite C aguda • A alfapeguinterferona ainda não possui indicação aprovada para o tratamento da hepatite C aguda

PROTOCOLO MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015

Prevenção da Hepatite Aguda C • Não existem vacinas até o momento • Evitar exposição parenteral

FATORES ASSOCIADOS À TRANSMISSÃO DA HEPATITE C EM 850 CASOS ATENDIDO EM CENTRO DE REFERENCIA PARA TRATAMENTO DA DOENÇA FATORES DE RISCO

PERCENTUAL CASOS (n=850)

Antecedente Transfusão

44%

Uso de seringas e agulhas não descartáveis

6%

Uso droga ilícita (injetável ou inalada)

6%

Pearcing ou tatuagem

3%

Contacto familiar/sexual

6%

Profissional area de saúde/risco

7%

Tratamento dentário com cirurgia

2%

Sem fator risco conhecido

26%

850 pacientes em centro de referência S.Paulo (SP) e submetidos à biópsia hepática

Hepatite Cr么nica pelo v铆rus C

EVOLUÇÃO DA HEPATITE C Ø 30 anos Infecção em jovens, mulheres

25-30a H. Aguda

H.Crônica

Fibrose

Cirrose

Carcinoma

< 25 anos Co infecção AIDS,Abuso Álcool,Imunossupressores, Infecção em idade avançada

Diagnóstico da Hepatite crônica C

Padrão sorológico da Hepatite Aguda com Progressão para Infecção Crônica anti-HCV Sintomas+/-­‐ Alta carga VHC > 600.000 UI ml

Títulos

HCV RNA

ALT

Normal 0

1

2

3 4 Meses

5

6

1

2 3 Anos

Tempo após exposição

4

Diagnóstico – Biópsia Hepática “Padrão-Ouro” para avaliação de estágios de fibrose hepática em pacientes com hepatite crônica pelo HCV Classificação Metavir

(BEDOSSA, 1996)

Aumentando acesso … § TESTES RÁPIDOS ANTI HCV §

FIBROSCAN

§ MAIOR NÚMERO DE CENTROS E MÉDICOS NO ATENDIMENTO DOS PORTADORES HEPATITE C

O que acontecerĂĄ com os portadores de hepatite C crĂ´nica se nĂŁo forem abordados?

HCC, CH Decompensada e Transplante

1950-2030 and Turkey

17 Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. J Viral Hepat 2014; 21 Suppl 1: 34-59.

Projeção do impacto da hepatite C no Brasil nos próximos anos Estimativa 2013

Estimativa 2030

Variação (%)

1.940.000

1.250.000

↓ 35

HCC

9.710

18.900

Mortalidade hepática

9.000

16.620

↑ 95 ↑ 85

Cirrose descompensada

27.500

45.000

↑ 65

Cirrose compensada

222.000

323.000

↑ 95

Infecção virêmica

18

Razavi, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 34–59

Estratégias para abordar o portador de HCV § 1. Expectante § 2. Com terapia IFN free = maior número de pacientes eleitos e maior RVS § 3. Estratégia 2 + maior número de pacientes tratados § § +

Impacto de 3 diferentes estratégias para Hepatite C Estimativa Brasil

Estratégia 1 Estratégia 2 Estratégia 3 (sem mudanças)

(IFN-free: ↑ SVR & pts eligibilidade)

(Estratégia 2 + ↑ no. tratamentos)

11,700 0.6

11,700 0.6

118,700 (2021) 9.1

43

90

90

10,000

10,000

119,000 (2020)

60

95%

95%

15-69

15-69

15-74

≥F2(G1); ≥F1(G2,3)

≥F2(G1); ≥F1(G2,3)

≥F0 (todos os genotipos)

Redução na tx mortalidade

-

Redução em casos de HCC

-

Redução em decompensação

-

20 Redução na infecção HCV

-

5% 5% 10% 5%

70% 75% 80% 90%

Pacientes treatados/ano Treatmento taxa(%) Média SVR (%) Novos casos diagnotico/ano ElegibilitdadeTratmento (%) Idade para tratmento Estagio para tratamento (Metavir)

Brasil: comparação entre estratégias 1, 2, 3 Redução em infecçcões por HCV

Redução em HCC

21

Redução em mortes relacionadas ao fígado

Redução em cirrose

Wedemeyer, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 60–89

Já que tratar mais com drogas de alta potência reduz mortes relacionadas ao fígado, Cirrose e HCC O que precisamos fazer?

HCV em Regiões Brasileiras : estudo populacional anti-HCV+ prevalência: 1.38% (≅ 2.600.000 de pessoas) ≅2.100.000 viremicos (PCR+)

Anti-HCV positive (%)

3

10 - 19 years old

3,2

20 - 69 years old

2,5

1,89

2

1,94

1,79

1,61 1,5 1,05

1,08

1,10

1,0

1 0,5

0,32

0

23

Pereira LMMB, et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:60

Distribuição da idade no momento do diagnóstico da hepatite C Focaccia et al.. 1998 cidade de S. Paulo Prevalência = 1.4% . Maior prevalência em pacientes com 50-60anos

70%-80% casos

Distribuição por idade, 2013 Brasil, Egito, Australia e Turquia % of Total HCV Infections (2013)

18%

16% 14% 12% 10% 8%

6% 4% 2% 0%

Brazil

Egypt

Australia

Turkey

Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. J Viral Hepat 2014; 21 Suppl 1: 34-59.

% Pacientes

Distribuição percentual dos pacientes com hepatite C crônica de acordo com idade e estadiamento histológico

Idade 850 pacientes consecutivos com diagnóstico confirmado de hepatite C atendidos em centro de referência S.Paulo (SP) e submetidos à biópsia hepática –

Oliveira AC. Parise ER et al. Braz J Inf Dis 2014

EstratĂŠgia de rastreamento

Wedemeyer, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 60â&#x20AC;&#x201C;89 27

COMO O GASTROENTEROLOGISTA PODERÁ PARTICIPAR DESSE DESAFIO?

DETECÇÃO

ACESSO TRATAMENTO DA DOENÇA

6 65 5

E como trataremos

a hepatite C

em 2015?

HCV tratmentos por ano no Brasil (incluindo retratamento e coinfecção) Ano

Pessoas tratadas

2007

6,533

2008

8,626

2009

8,224

2010

11,628

2011

11,505

2012

12,491

2014

15645

2014*

Telaprevir (2600) Boceprevir (840)

Only about 0.5% of all HCV infected patients are treated every year 31

Source: Programa DST/AIDS/Hepatites - 2014

TRATAMENTO PASSADO Excesso de Medicamentos

Interação Medicamentos PI

CYP3A4CYP3A4

Metabolites

HCV: Requerimentos para uma BOA Terapia SVR > 90% Baixa toxicidade

Obrigatório

Tolerabilidade Curta duração Alta barreira para resistência

Útil

UMA droga: pangenotipica Sem interações droga–droga Baixo número de comprimidos

bonus

ATUAL BOCEPREVIR/TELAPREVIR

Evolução terapeutica HCV INF6

INF12

I+R

P+R

P+R+IP

INFfree

95%

SOFOSBUVIR+ SIMEPREVIR +RBV SOFOSBUVIR+ DACLATASVIR +RBV

70%

SOFOSBUVIR+ LEDISPAVIR

50% 30%

OMBITASVIR +DASABUVIR+ABT-450/r 16% 6%

FÁCIL DE TRATAR

redução importante número de avaliações durante o tratamento menor necessidade de exames laboratoriais manejo mais simples da medicação (menor interação medicamentosa) baixa incidência de efeitos adversos

5’UTR

Core

E1

E2

p7

Múltiplas Classes de Direct-Acting Antiviral Agents (DAA) NS2

NS3

NS4B

NS5A

Protease

Ribavirin

NS3 Protease Inhibitors

Polymerase

NS5A Replication Complex Inhibitors

NS5B NUC Inhibitors

Telaprevir Boceprevir

Daclatasvir

Sofosbuvir

Simeprevir

Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir

VX-135 IDX21437 ACH-3422

Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684

...previr

3’UTR

NS5B

...asvir

...buvir

NS5B Non-NUC Inhibitors Dasabuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC647055

HCV Life Cycle and Targets for Direct-Acting Antivirals (DAAs) Receptor binding and endocytosis

Transport and release

Fusion and uncoaFng

Virion assembly

(+) RNA

Transla#on NS3/4 and polyprotein protease processing inhibitors

Membranous web

NS5B polymerase RNA replica#on inhibitors Nucleos(t)ide Non-­‐nucleoside

NS5A inhibitors replicaFon and assembly

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

‡

HCV RNA Replication: Role of Sofosbuvir Primer strand

5’

G

C

C

A

SOF

3’

C

G

G

U

A

RNA chain terminated

G

C

G

Template strand

G

C

5’

Antivirais de Ação Direta DAAs: Características C

E1

E2

p7

NS3/4A Protease Inhibitors (PI) High potency

SIMEPREVIR

NS2

NS3

NS4A

NS4B

NS5A

NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI) Intermediate potency

SOFOSBUVIR

Limited genotypic coverage

Pangenotypic coverage

Low barrier to resistance

High barrier to resistance

NS5A Inhibitors High potency

DACLATASVIR

Multigenotypic coverage Low barrier to resistance

NS5B

NS5B Nonnucleoside Inhibitors (NNI) Intermediate potency Limited genotypic coverage Low barrier to resistance

Populações de infectados pelo VHC priorizados para tratamento pelo SUS

§

Coinfecção com o HIV, independentemente do grau de fibrose hepática

§

Pacientes com fibrose avançada F3 e F4 Metavir

§

Crioglobulinemia com manifestação em órgão-alvo (olhos, pulmão, sistema nervoso periférico e central), glomerulonefrite, vasculites e poliarterite nodosa;

§

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)

§

Manifestações extra-hepáticas com acometimento neurológico motor incapacitante, porfiria cutânea, líquen plano grave com envolvimento de mucosa

§

Biópsia hepática com resultado METAVIR F2 presente há mais de três anos.

§

Linfoma, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo e outras doenças hematológicas malignas

§

Hepatite C pós transplante renal, hepático e de órgãos sólidos

§

Hepatite C em renal crônico (em diálise ou não )

Genótipo1

Acréscimo da ribavirina aos regimes sofosbuvir + simeprevir e sofosbuvir + daclatasvir : 1. portadores de cirrose hepática, 2. resposta nula à terapia prévia 3. portadores de coinfecção com HIV, independentemente do grau de fibrose

•

Posologia de ribavirina é de 11mg/kg/dia. Pode-se utilizar, como regra, a administração de 1g para pacientes com peso inferior a 75kg e 1,25g para pacientes com peso superior a 75kg.

Combination of Sofosbuvir and sImeprevir : COSMOS Cohort 1 (F0-F2 Nulls): SVR12 (N = 80, all arms) 100 79.2

92.9

40

93

93

93

25/27

13/14

60 40 20

20

§ § §

100

80

60

0

100

SVR12 (%)

SVR12 (%)

80

93.3

96.3

SMV + SOF + RBV SMV + SOF

Cohort 2 (F3-F4 Naives/Nulls): SVR12 (N = 87, all arms)

19/24

14/15

24-Wk Arms

26/27

13/14

12-Wk Arms

0

28/30

16/16

24-Wk Arms

12-Wk Arms

Relapse in 3 pts in cohort 1 and 3 pts in cohort 2; all with GT1a and GT2 with Q80K polymorphism at baseline AEs (anemia and indirect bilirubin increases) largely confined to RBV arms SVR in patients with GT1a and Q80K+ = 88% to 100%

Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract 165.

HCV-TARGET: Adjusted SVR4 in GT1 HCV Pts Receiving SOF + SMV ± RBV SOF + SMV 100

86 87

85 83

784 228

440 137

Overall

Cirrhotic

89 90

SOF + SMV + RBV 92 93 84 82

89 87

85 86

318

465

Pts (%)

80 60 40 20 N

344

91

82

144

0

§ §

Noncirrhotic

GT1a (n = 180)

GT1b (n = 93)

Naive

Experienced

SVR4/SVR12 concordance was 97.2% In multivariate analysis, likelihood of achieving SVR4 was associated with baseline albumin, HCV genotype, previous decompensation, and history of triple therapy failure

Jensen D, et al. AASLD 2014. Abstract 45.

HCV-TARGET: SVR4 With SOF + SMV ± RBV in GT1 HCV Posttransplant Pts 100

90

94

92

32/ 37

29/ 31

Yes

No

86

95 77

83

11/ 12

10/1 3

30/ 36

18/ 19

< 10

≥ 10

1a

1b

SVR4 (%)

80 60 40 20

n/N = 0

1 viral breakthrough 4 relapse 2 non-relapse

61/ 68 Overall

Cirrhosis §

MELD

HCV GT

At time of analysis, 41/143 pts who started SOF + SMV ± RBV had not yet completed therapy, and 68/101 had evaluable SVR4

Brown RS, et al. AASLD 2014. Abstract LB-4. Reproduced with permission.

Posologia e administração - SIMEPREVIR

Simeprevir é um potente inibidor específico da protease NS3/4A 1 vez/dia (150mg), com algum alimento

• Caso esqueça 1 dose ≤ 12h: tomar a dose > 12h: pular a dose em questão

Farmacocinética - SIMEPREVIR § Metabolismo - Simeprevir é metabolizado no fígado - Metabolismo oxidativo principalmente pelo sistema do CYP3A hepático

§ Eliminação - excreção biliar § Consequentemente…

- Não necessita ajuste na disfunção renal - Potencial para interações medicamentosas

Eventos adversos •

Reações adversas graves foram relatadas em 0,3% dos pacientes tratados com Simeprevir

§ A descontinuação de Simeprevir x placebo devido a reações adversas ocorreu em 0,9% x 0,3%.

•

Hiperbilirrubinemia às custas de indireta (5,4%)

•

Fotossensibilidade (< 1%)

Estudo A1444-040: resultados N=164 pacientes HCV G1 iniciaram tratamento

n=124

Daclatasvir 60 mg orally once daily Sofosbuvir 400 mg orally once daily With or without ribavirin, 1000-1200mg orally, twice daily

n=40

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014; 370: 211-21.

Poordad F, et al. EASL 2015 - Oral

Daclatasvir/Sofosbuvir na co-infecção HCV/HIV-ALLY-2

BULA -­‐ DACLATASVIR 60 MG

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? A dose recomendada é de um comprimido revesFdo de DAKLINZA uma vez ao dia. Não masFgue ou quebre o comprimido. DAKLINZA pode ser tomado com ou sem alimentos.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? • Caso tenha se esquecido de tomar uma dose de DAKLINZA e se lembre dentro de até 20 horas após o horário correto da dose, tome a dose que você esqueceu imediatamente e siga o tratamento normalmente; • No entanto, caso se lembre da dose perdida e Fverem passado mais de 20 horas do horário correto, não deverá tomar esta dose e a próxima dose deverá ser tomada no horário correto. Não dobre a dose.

Sofosbuvir Clinical Pharmacology § Sofosbuvir is an orally bioavailable nucleotide prodrug – Only prodrug delivers drug to hepatocytes – Long half-life (~18hr) for active triphosphate – Renal clearance is the major elimination pathway for GS-331007

§ No dose adjustment needed with mild, moderate or severe hepatic impairment § No dose adjustment needed with mild to moderate renal impairment (eGFR ≥30 mL/min/1.73m2) § No impact of HCV patient characteristics, such as BMI, sex, or cirrhosis on exposure § No effect on QTc BCRP, breast cancer resistance protein

Mathias A. Int. Workshop on Clin Pharm of HIV Therapy 2013.

Amsterdam, The Netherlands.

Genótipo 2

Pior subgrupo : CH experimentados = RVS 88%

Genótipo 3

§ O acréscimo de ribavirina ao regime terapêu#co poderá ser realizado para pacientes experimentados ou portadores de cirrose hepá#ca, a fim de aumentar a taxa de RVS. § EASL Treatment-­‐naïve and treatment-­‐experienced paFents infected with HCV genotype 3 with cirrhosis should receive this combina#on with daily weight-­‐based ribavirin (1000 or 1200 mg in paFents <75 kg or ≥75 kg, respecFvely) for 24 weeks, pending further data comparing 12 weeks with ribavirin and 24 weeks with and without ribavirin in this popula#on (B1)

Monitorizaçcão de tratamento nos esquemas IFN free – EASL 2015

• 1a carga VHC

Pre tratamento

Durante tratamento • 2a semana • 4a semana • 12a semana ou 24 semana – ao final de tratamento

• 12 semanas após • 24 semanas após

Após o tratamento

Alertas!!

Devem ser observadas as interações medicamentosas (principal com beta-­‐bloqueadores)

Transplantados – não foram relatados interações medicamentosas importantes com Tacrolimus e Micofenolato. Ciclosporina não esta recomendado com Simeprevir Renal: Sofosbuvir não deve ser administrado em pacientes com insuficiência renal crônica e Daclatasvir deve ser uFlizado com cautela. Simeprevir não tem restrição

Re-­‐infecção

Pacientes com arritmia

Pacientes transplantados Obs Sime aumenta níveis de ciclosporina e Paritaprevir aumenta tb Ciclo e tacrol

SOBRE RESISTÊNCIA

Resistência aos DAAs • Variantes associadas à resistência ocorrem naturalmente • Mutações basais estão presentes em todos os pacientes antes do tratamento • A maioria com baixo fitness e indetectável por métodos ro#neiros

OPTIMIST-1: RVS12 por subgen贸tipo SMV+SOF 12 semanas 97

Propor莽茫o de pacientes (%)

100

80

(91,2;100)

(92,5;100)

(88,7;100) 79 (71,5;87,1)

97

97

96

(92,8;100)

SMV+SOF 8 semanas

84

92 (82,7;100)

(74,0;93,2)

73 (60,1;86,9)

60

40

20 112/116

0

92/116

GT1a

44/46

36/49

GT1a com Q80K

68/70

56/67

GT1a sem Q80K

38/39

36/39

GT1b

Kwo P. et al. EASL 2015, LB-P么ster14

Genó#po 1 Q80K -­‐ Brasil Numero de Tipo de Pacientes Pacientes

Cidades

Frequência de Mutações

135 HCV mono/ 112 HCV-­‐HIV

São Paulo

Q80K -­‐ 0%

Virgens de tratamento

São Paulo

Q80K -­‐ 1,85%

57 (1a) e 81 doadores de (1b) sangue

São Paulo

Q80K -­‐ 0%

São Paulo

Q80K -­‐ 2,7%

Rio de Janeiro

Q80K -­‐ 0%

Autores

Ano

Lisboa-­‐Neto

2014

247

Pessoa

2014

56 (1a) e (115) 1b

Nishiya , Sabino

2014

Zeminian

2013

Hoffmann

2013

Ferraz

2015

Peres da Silva 2015

37 (1a) Virgens e NR PR 37 (1a) e 31 Virgens de (1b) tratamento 39

Renais crônicos e Tx renais

São Paulo

Q80K – 0%

226 (1a)

Virgens de tratamento

Rio de Janeiro

Q80K – 0,8%

62

Variantes associadas à resistência (RAVs) são selecionadas com o tratamento

Fatores de resistência Pré-Terapia (mix)

Pressão Seletiva pela terapia (seleção de mutantes)

Fatores ligados à resistência aos DAAs A resistência está associada a: § Potência da droga § Barreira gené#ca § Fitness do HCV (número e #po de mutações) § Exposição à droga (CIM> 90%)

Estratégias de retratamento

As estratégias de resgate dependerão de : § Persistência das mutações de resistência § Existência ou não de resistência cruzada § Geno#pagem será necessária?

Persistência das mutações

Persistência de mutações de NS5A após falha terapêutica

Wyles D, et al. EASL 2015, Vienna. #O059

Acompanhamento de longo prazo de RAVs em NS3, NS5A e NS5B, após tratamento com paritaprevir/r, ombitasvir e dasabuvir § 2510 pacientes em estudos de fase 2 e 3 que receberam DAAs

§ 67 G1a e 7 G1b com insucesso (2,9% da população total)

Alvo

RAV

NS3

Acomp. Acomp.

24 48

G1a

G1b

R155K

9 (13%)

0

10/13 (77%)

2/7 (29%)

NS3

D168V

35 (52%)

3 (43%)

21/55 (38%)

2/53 (4%)

NS5A

M28V/T

20 (30%)

0

32/33 (97%)

21/21 (100%)

NS5A

Q30E/K/R

29 (43%)

0

38/41 (93%)

25/28 (89%)

NS5B

S556G

23 (35%)

1 (14%)

27/30 (90%)

17/22 (77%)

Krishnan P, et al. EASL 2015, Viena. No O057

ResistĂŞncia aos DAAs

q Mensagens finais: q As drogas Antivirais de Ação Direta contra a hepatite C são seguras, eficientes e de fácil manuseio. q Para a erradicação da hepatite C ser mais eficaz é necessário rastreamento dos novos casos em pessoas com mais de 40 anos. q Gastroenterologistas estão aptos a rastrear e tratar a hepatite C. q Num futuro próximo no Brasil serão contemplados pacientes com fibrose menos avançada e portadores de Insuficiência renal crônica Dialítica por isso esses pacientes ja devem estar catalogados.

* Pesquisa básica * Descoberta * Estudos pré-clínicos — apresentação da proposta de estudo clínico ao órgão regulador * Estudos clínicos ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS Tudo começa em centros de pesquisa, com a descoberta de uma substância ou molécula. Se seu potencial terapêutico for confirmado em experimentos in vitro, na sequência, ela pode ser testada em animais. Essa fase dá informações iniciais sobre a eficiência e a segurança da substância/molécula em teste. Mais de 90% do que é testado nessa fase é eliminado, por não demonstrar atividade farmacológica/terapêutica suficiente ou por ser muito tóxico aos humanos.

FASE 1 Número de envolvidos: de 20 a 100 voluntários sadios Período: aproximadamente 1 ano O primeiro estudo em humanos é feito em pequenos grupos de voluntários sem a doença para a qual está sendo testado. São avaliadas diferentes vias de administração e doses, e feitos testes iniciais de segurança e de interação com outras drogas ou álcool. Nessa fase, já é possível apontar a maior dose tolerável, a menor dose efetiva, a relação dose/efeito, a duração do efeito, os efeitos colaterais e as etapas do medicamento no organismo, da administração à excreção.

FASE 2 Número de envolvidos: centenas de pacientes com a doença Período: aproximadamente 2 anos No estudo terapêutico piloto, são feitos os primeiros testes controlados, já em pacientes com a doença ou com condições patológicas. O objetivo é obter mais dados de segurança, a curto e médio prazos, e começar a avaliar eficácia, diferentes dosagens e indicações do novo medicamento, assim como a velocidade com a qual a substância se torna ativa no organismo e a equivalência biológica esperada de duas preparações diferentes do medicamento.

FASE 3 Número de envolvidos: milhares de pacientes com a doença Período: de 2 a 4 anos Os estudos terapêuFcos ampliados feitos em vários centros internacionais permitem um teste em larga escala e em diferentes populações. O objeFvo é determinar o risco/benexcio e o valor terapêuFco, reunindo mais dados sobre segurança, eficácia e interação com outras drogas. São estabelecidas as indicações, as doses, a via de administração, as contraindicações, os efeitos colaterais e as medidas de precaução, tudo o que vai na bula. Também é demonstrada a vantagem terapêuFca em relação a outro medicamento.

Fase 4 Número de envolvidos: milhares de consumidores do novo medicamento Período: indefinido Pesquisas realizadas depois da comercialização do medicamento, em busca de detalhes adicionais sobre a segurança e a eficácia. Também conhecida como farmacovigilância, essa fase visa detectar e definir efeitos colaterais previamente desconhecidos ou não completamente qualificados, assim como os fatores de risco relacionados. Também são feitos estudos para suporte ao markeFng e comparaFvos com medicamentos compeFdores e novas formulações.