Роль терапии антиагрегантами во вторичной профилактике ИБС Профессор Марцевич Сергей Юрьевич Государственный научно-исследовательский центр профилактический медицины Кафедра доказательной медицины Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Секция рациональной фармакотерапии ВНОК 25 мая 2011 г.
Терапия антиагрегантами – одно из самых значительных достижений современной кардиологии • Life-saving drugs – препараты, спасающие жизнь
Антиагреганты • 1. Блокаторы тромбоксана А2 (Аспиринацетилсалициловая кислота). • 2. Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор). • 3. Ингибиторы фосфодиэстеразы (силостазол, дипиридамол). • 4. Блокаторы GPIIb/IIIa рецепторов.
Аспирин – ацетилсалициловая кислота • Необратимо блокирует СОХ-1 (ингибирует тромбоксан А 2) и за счет этого инактивирует агрегацию тромбоцитов. • Период полувыведения – 15-20 мин. • Эффект длится в течение всего периода жизни тромбоцита (8-10 дней).
Тиенопиридины • Их активные метаболиты необратимо связывают P2Y 12 (АДФ) рецепторы (не СОХ-1 механизм). • Клопидогрель – Нагрузочные дозы – 300-600 мг – Суточные дозы – 75 мг 1 раз в день
• Прекращать прием за 5 дней до оперативных вмешательств.
ISIS-2: Second International Study of Infarct Survival - TRIAL DESIGN Design: Multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled Patients: 17,187 patients with suspected MI in previous 24h; patients with history of stroke or GI hemorrhage/ulcer were excluded Follow up and primary endpoint: Median 15 months follow up. Primary endpoint vascular mortality Treatment Patients randomized to one of four groups • SK (1.5 million U over 60 min) and aspirin (160 mg/day for 1 month) • SK (1.5 million U over 60 min) and placebo matching aspirin • Placebo matching SK and aspirin (160 mg/day for 1 month) • Placebo matching SK and placebo matching aspirin
ISIS-2: Second International Study of Infarct Survival Аспирин достоверно снижает летальность при остром инфаркте миокарда Vascular mortality over 35 days: individual therapies 1029 (12.0%)
Cumulative 1000 no. of vascular 800 deaths
791 (9.2%)
600
Placebo infusion
400
804 (9.4%)
800 600
Placebo tablets
400
SK Odds reduction: 25%, SD 4 2P<0.00001
200
1016 (11.8%)
1000
Aspirin Odds reduction: 23%, SD 4 2P<0.00001
200
50
50 0
7
14 21 28 35
0
7
14 21 28 35
Days after randomization The ISIS-2 collaborative group. Lancet 1988; ii: 349–60.
Риск первичной конечной точки: ишемический инсульт+инфаркт миокарда+сердечная смерть Клопидогрель – 5,32% Аспирин – 5,83% Р=0,043
CURE: Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events - TRIAL DESIGN Design Multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebocontrolled Patients 12,562 patients hospitalized within 24h of onset of symptoms of an acute coronary syndrome, without ST-segment elevation; patients at risk for bleeding or severe heart failure excluded Follow up and primary endpoint Primary combined endpoint: death from cardiovascular causes, nonfatal MI or stroke. Follow up 3â&#x20AC;&#x201C;12 months Treatment Aspirin 75â&#x20AC;&#x201C;325 mg daily, plus either placebo or clopidogrel 300 mg loading dose then 75 mg daily
CURE: Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events добавление клопидогреля к аспирину достоверно снижало вероятность возникновения первичной конечной точки First primary outcome: death from cardiovascular causes, nonfatal MI or stroke Cumulative hazard rate
0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04
Placebo
0.02
Clopidogrel
P <0.001
0.00 0
3
6
9
12
Months after randomization The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345:494–502.
Сочетание аспирина и тиенопиридинов (двойная антиагрегантная терапия) • Принципиально новый подход, обеспечивший значительное повышение эффективности антиагрегантной терапии. • На сегодняшний день двойная антиагрегантная терапия – стандарт терапии у больных с высоким риском тромбоза.
Исследование COMMIT – двойная антиагрегантая терапия после перенесенного ИМ
45852 больных с острым инфарктом миокарда. Лечение продолжалось в среднем 1 месяц (до выписки из стационара).
Исследование COMMIT – двойная антиагрегантая терапия после перенесенного ИМ
Достоверное снижение вероятности смерти от любых причин (7,5% в основной группе и 8,1% в контрольной группе)
Длительное медикаментозное лечение после инфаркта миокарда (вторичная профилактика) -1 Двойная
антиагрегантная Уровень Класс терапия доказательств
Рекомендации Антиагреганты • Аспирин – неограниченно долго (75-100 мг в день) всем больным без аллергии к нему
I
A
• Клопидогрель (75 мг в день) всем больным независимо от терапии в острой стадии ИМ в течение 12 мес. При установке стента с лекарственным покрытием продолжительность терапии должна быть больше
IIa
C
• Клопидогрель (75 мг в день) всем больным, кому противопоказан аспирин
I
B
• Непрямые антикоагулянты внутрь (МНО 2-3) всем, кто не переносит аспирин или клопидогрель
IIa
B
• Непрямые антикоагулянты всем, кто имеет специальные показания к ним (мерцательная аритмия, тромб в ЛЖ, протезированные клапаны)
I
A
Антикоагулянты
Адаптировано из Рекомендаций Европейского общества кардиологов по лечению больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, ST, 2008
Двойная антиагрегантная терапия – аспирин + клопидогрель - в течение не менее чем 12 месяцев показана • При всех формах острого коронарного синдрома (ОКС) - класс рекомендаций I, уровень доказательства В (I B).
– ОКС-ИМ без подъема ST (CURE) – I В – ОКС-ИМ с подъемом ST - клинические рекомендации – I С.
• После любой ангиопластики с установкой любого стента - I В
– После установки стента с лекарственным покрытием продолжительность такой терапии должна продолжаться более 15 месяцев (IIb, С). Современные клинические рекомендации
Нет прямых показаний для двойной антиагрегантной терапии (нет доказательств на сегодняшний день). • 1. После перенесенного инсульта. • 2. После операции аорто-коронарного шунтирования. • 3. У больных с мерцательной аритмией (клинические рекомендации допускают назначение двойной антиагрегантной терапии тем больным, которые не могут принимать варфарин) .
Динамика частоты назначения двойной антиагрегантной терапии (аспирин + клопидогрель) при остром инфаркте миокарда Uppsala Clinical Research Centre 2009
Уже в 2006 г. Плавикс вышел на третье место по объему продаж среди всех лекарственных препаратов в США. Годовые продажи – около $6 млрд
Проблемы терапии антиагрегантами • 1. Побочные действия (в первую очередь кровотечения из верхней части ЖКТ). • 2. Неэффективность у некоторых больных, обусловленная резистентностью к аспирину и/или к клопидогрелю. • 3. Высокая стоимость терапии оригинальными тиенопиридинами.
Проблемы при терапии клопидогрелем • Как показали многочисленные исследования, часть больных не реагирует на его прием, т.е. невосприимчивы к клопидогрелю. • Причины невосприимчивости: – – – – –
Плохая приверженность к терапии; Взаимодействие с другими лекарствами; Пожилой возраст; Повышенная масса тела; Сердечная недостаточность;
– Генетически обусловленная невосприимчивость (полиморфизм гена CYP2C19*2).
Что делать, если больной невосприимчив к клопидогрелю (т.е. что добавить к аспирину вместо клопидогреля ?)
• 1. Воспользоваться каким-либо другим антиагрегантом (из уже существующих).
– Каким ?
• Дипиридамол – противопоказан при ИБС • Силостазол. В РФ не зарегистрирован. В других странах имеет показания только для профилактики венозных тромбозов.
• 2. Увеличить дозу клопидогреля (600-900 мг нагрузочная, •
150 мг ежедневная). 3. Использовать новые препараты – антиагреганты
– Прасугрель – Тикагрелор
Безопасность двойной антиагрегантной терапии
Аспирин – ацетилсалициловая кислота • Кровотечения из верхней части ЖКТ – наиболее серьезное побочное действие аспирина. • При назначении в низких дозах частота серьезных кровотечений – 1-2 на 1000 пролеченных больных среднего возраста в год. • При применении более высоких доз частота кровотечений возрастает.
Применение двойной антиагрегантной терапии сопряжено с еще большим риском кровотечений
CURE: Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events - RESULTS continued Bleeding complications Placebo (n=6303) No. (%)
Clopidogrel (n=6259) No. (%)
Relative risk (95% CI)
P
Major bleeding Necessitating transfusion of >2 units of blood Life threatening Non-life threatening
169 (2.7) 137 (2.2)
231 (3.7) 177 (2.8)
1.38 (1.13 –1.67) 1.30 (1.04 –1.62)
0.001 0.02
112 (1.8) 57 (0.9)
135 (2.2) 96 (1.5)
1.21 (0.95 –1.56) 1.70 (1.22 –2.35)
0.13 0.002
Minor bleeding
153 (2.4)
322 (5.1)
2.12 (1.75 –2.56)
<0.001
Total with bleeding complications
317 (5.0)
533 (8.5)
1.69 (1.48 –1.94)
<0.001
The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345:494–502.
Стратегии для предупреждения кровотечений на фоне терапии антиагрегантами 1. Мизопростол (синтетический простагдандин) – эффективность сомнительная, переносимость плохая. 2. Сукральфат – эффективность не очень всокая. 3. Антагонисты Н2 гистаминовых рецепторов (ранитидин). 4. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – омепразол, ланзопрозол.
Рекомендации AHA по совместному назначению тиенопиридинов и ингибиторов протонной помпы
Необходимость в антиагрегантной терапии Да Оценка желудочно-кишечных факторов риска
Да
Тест на наличие
Анамнез язвенных осложнений Язва в анамнезе (без кровотечений)
H.pylori и лечение в случае его наличия
Желудочно-кишечное кровотечение Двойная антиагрегантная терапия Сопутствующая антикоагулянтная терапия
Да Ингибиторы протоновой помпы
Нет Более чем один Фактор риска: •60 лет и более •Применение ГКС •Диспепсия или ГЭРБ
Новости конгресса ACC – Новый Орлеан, апрель 2011 г.
Конгресс ACC, 2011 г. Дискуссия: • Предложение использовать клопидогрель вместо аспирина тех случаях, когда сейчас назначается только аспирин. • Клопидогрель незначительно, но статистически достоверно более эффективен, чем аспирин (CAPRIE). • В связи с появлением дженериков клопидогреля терапия этим препаратом стала значительно дешевле.
Получают ли реально в России больные двойную антиагрегантную терапию ?
Двойная антиагрегантная терапия в реальной клинической практике Отдел профилактической фармакотерапии ГНИЦПМ Люберецкая районная больница №2 Московской области 2011 г. С.Ю.Марцевич, Н.П.Кутишенко, С.Н.Толпыгина, М.Л.Гинзбург, Ю.Н.Полянская, А.М.Малышева
Реальное применение клопидогреля оценивалось • 1. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда в Люберецком районе Московской области, путем телефонного опроса. • 2. Среди больных, вошедших в базу данных отдела профилактической фармакотерапии (675 человек – все больные проживающие в Москве или Московской области, которым в 2004-2007 гг. ГНИЦПМ была сделана КАГ ).
Реальное применение клопидогреля оценивалось • 1. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда в Люберецком районе Московской области, путем телефонного опроса. • 2. Среди больных, вошедших в базу данных отдела профилактической фармакотерапии (675 человек – все больные проживающие в Москве или Московской области, которым в 2004-2007 гг. ГНИЦПМ была сделана КАГ ).
Назначение двойной антиагрегантной терапии в реальной практике после перенесенного инфаркта миокарда (84 больных, перенесших ИМ в 2009 г.) Выборка из 158 больных, перенесших ОИМ в районной больнице. 98 больных – известен жизненный статус. 14 умерло к моменту опроса. Опрошено 84 выживших больных.
М.Л.Гинзбург, А.М.Малышева, 2010
Реальное применение клопидогреля оценивалось • 1. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда в Люберецком районе Московской области, путем телефонного опроса. • 2. Среди больных, вошедших в базу данных отдела профилактической фармакотерапии (675 человек – все больные проживающие в Москве или Московской области, которым в 2004-2007 гг. ГНИЦПМ была сделана КАГ ).
Прием клопидогреля после ангиопластики со стентированием (n=239) 23 чел. 9,6%
42 чел. 17,6%
26,4%
111 чел.
46,4%
63 чел.
2-3 мес. 6-8 мес. полный курс не принимали
Таким образом • Клопидогрель применяется далеко не у всех больных, которым он показан в соответствии с современными клиническими рекомендациями. • В Москве чаще, чем в Московской области. • Создается впечатление, что клопидогрель значительно лучше используется после ангиопластики, чем после перенесенного инфаркта миокарда.
Почему не назначается двойная антиагрегантная терапия (несмотря на
очевидную выгоду от ее применения в плане улучшения прогноза жизни) ?
• Не назначают врачи – Не знают о ее эффективности. – Боятся осложнений.
• • •
Больные боятся ее принимать. У больных нет денег. ……
Оригинальный препарат или скопированный (дженерик) ? • Преимущество оригинального препарата – доказанность действия (если есть такие данные). • Недостаток оригинального препарата – высокая стоимость. • Преимущество дженерика – доступность (правда, у разных дженериков она разная). • Недостаток дженерика – есть основания сомневаться, всегда ли он полностью копирует свойства оригинального препарата.
Проблема выбора между оригинальным препаратом и дженериком. в основе обоих лежит одно и то же действующее вещество •
Оригинальный препарат
•
Дженерик
•
Препарат, выпускающийся по оригинальной технологии, запатентованный компаниейразработчиком.
•
•
Все крупные исследования, изучавшие влияние препарата на «конечные точки», проводятся только с оригинальными препаратами.
Копия оригинального препарата. Выпускается на рынок после истечения срока патентной защиты. Регистрируется на основании представления ограниченного досье. Всегда дешевле оригинального препарата.
•
В идеале должен обладать доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, однако сравнительные клинические испытания оригинальных препаратов и дженериков проводятся очень редко.
•
С дженериками не проводятся исследования по изучению влияния 43 на «конечные точки».
Крайние суждения в отношении эффективности и безопасности дженериков • Дженерики, если они зарегистрированы, всегда терапевтически эквивалентны оригинальному препарату - так утверждают те, кто в той или иной степени причастен к регистрации дженериков, а также представители компаний, выпускающих дженерики
• Дженерики всегда хуже оригинальных препаратов: они менее эффективны и чаще дают побочные действия
- так утверждают
представители компаний, выпускающих оригинальные препараты
Точка зрения FDA • Если дженерик зарегистрирован , т.е. имеются данные – – –
фармацевтической эквивалентности фармакокинетической эквивалентности а также строго контролируется процесс его производства,
• то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату. • Таким дженерикам в США присваивается категория «А»
Как считают российские законодатели ?
воспроизведенное лекарственное средство лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства; Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61ФЗ "Об обращении лекарственных средств"
исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов - вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении; Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств"
Как считает ВНОК ?
Когда можно быть уверенным в качестве дженерика • Когда он производится в соответствии со стандартом GMP. • Когда есть данные о том, что он зарегистрирован в странах Запада (в первую очередь в США и в странах Евросоюза). • Когда компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату. • Когда с ним проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания.
51
Доступные в РФ дженерики клопидогреля Название
Известны данные биоэквивалентности
Зарегистрирован FDA
Доказана эквивалентность в клинич. иссл.
Дозировка
Стоимость упаковки
Плавикс
Оригинал
Да
Оригинал
75№28
2700
Зилт
Да
Нет
Нет
75№28
900
Эгитромб
Да
Нет
Да
75№28
900
Клопидогрел Да (Канонфарма) Лопирел Да
Нет
Нет 75№28
600
Нет
Да
75№28
680
Плагрил
Да
Нет
75№30
300
Да
Заключение • 1. Терапия антиагрегантами, в ряде случаев двойная антиагрегантная терапия, может реально спасти жизнь больному. • 2. Каким образом обеспечить всех больных, нуждающихся в двойной антиагрегантной терапии, эффективными и доступными лекарствами ?
Независимый сайт для практических врачей – эффективность и безопасность кардиологических препаратов с позиций доказательной
www.cardiodrug.ru
медицины