Παιδιατρική | Τόμος 83 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος - Απρίλιος 2020

Τόµος 83 | Τεύχος 1

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Ιανουάριος Φεβρουάριος Μάρτιος Απρίλιος 2020

Volume 83 | Number 1

F o u r mo n t h l y scie ntific jo ur nal o f the G reek P aedi atri c Soci ety

January February March April 2020

002

Νέο όνομα Νέα συσκευασία Πάντα…

bio αγελαδινό µε χαµηλή πρωτεΐνη 2,1g/100ml

bio κατσικίσιο µε εύπεπτη πρωτεΐνη κατσικίσιου γάλακτος

Τα µόνα ελληνικά βιολογικά παιδικά γάλατα (χωρίς γενετικά τροποποιηµένους οργανισµούς-GMO). Εµπλουτισµένα µε όλες τις απαραίτητες βιταµίνες, ιχνοστοιχεία και σίδηρο για τη σωστή ανάπτυξη των παιδιών από τον 12° µήνα. Χωρίς γλυκαντικές ουσίες. Με υπέροχη γεύση που αρέσει και στα “δύσκολα’’ παιδιά. Γεωργία Ελλάδα ΚΠ Α182737

Παιδιατρική

Τόμος 83 | Τεύχος 1 | Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος - Απρίλιος 2020 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 008

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟN ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Στέλιος Αντωνιάδης

010

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Η έκφραση του αντιγόνου CD45 ως προγνωστικού δείκτη έκβασης σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Αθανάσιος Τραγιαννίδης, Ελένη Βασιλείου, Άννα Ταπάρκου, Ευαγγελία Φαρμάκη, Ευδοξία Γούναρη, Εμμανουήλ Χατζηπαντελής, Μαρία Κούρτη, Μαρία Λάμπρου, Βασιλική Τσαβδαρίδου, Θεοδότης Παπαγεωργίου, Λεμονιά Σκούρα, Ευγενία Παπακωνσταντίνου, Ανδρέας Γιαννόπουλος, Δημήτριος Ζαφειρίου

016

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Βίαιος τραυματισμός της κεφαλής σε βρέφη και μικρά παιδιά Δήμητρα Ζήση, Αλέξανδρος Μάκης, Αλεξάνδρα Σολδάτου

026

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στην Αιμορροφιλία. Γονιδιακή Θεραπεία Μοσχόβη Μαρία

034

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Περίπτωση ναρκοληψίας με καταπληξία σε έφηβη ασθενή: μια σπάνια διαταραχή ύπνου με σημαντικές κλινικές επιπτώσεις Πηνελόπη Δραγούμη, Στυλιανή Γλυκού, Μαρία Μηλιούδη, Μαρία Κυριαζή, Ευθυμία Βαργιάμη, Δημήτριος I. Ζαφειρίου

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

042

Πολύμορφο Ερύθημα σχετιζόμενο με λοίμωξη από Mycoplasma Pneumoniae: περιγραφή περίπτωσης Ιωάννης Χαστάς, Χάρις Λαμπαδά, Αικατερίνη Λιάνα, Ελένη Παπαστεργίου, Χρυσούλα Πιστιόλα, Φώτιος Ζαρκινός

048

Περίπτωση βρέφους 11 μηνών με δηλητηρίαση από κανναβινοειδή Κυροχρήστου Ηλέκτρα, Βλάχου Γεωργία, Μπούμπα Βασιλική, Κυροχρήστου Γερασιμία, Γκέτση Βασιλική

054

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ Στέλιος Αντωνιάδης

056

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ Στέλιος Αντωνιάδης

058

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

Paediatriki

Volume 83 | Number 1 | January - February - March - April 2020 Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 008

EDITORIAL Stelios Antoniadis

010

AWARDED PAPER Expression of CD45 antigen as a prognostic factor in children with acute lymphoblastic leukaemia Athanasios Tragiannidis, Eleni Vasileiou, Anna Taparkou, Evangelia Farmaki, Evdoxia Gounari, Emmanouil Hatzipantelis, Maria Kourti, Maria Lamprou, Vasiliki Tsavdaridou, Theodotis Papageorgiou, Lemonia Skoura, Eygenia Papakonstantinou, Andreas Giannopoulos, Dimitrios Zafeiriou

016

REVIEW ARTICLES Abusive head trauma in infants and young children Dimitra Zisi, Alexandros Makis, Alexandra Soldatou

026

New treatment approaches in Hemophilia. Gene therapy Moschovi Maria

034

CASE REPORTS Narcolepsy with cataplexy in a female adolescent patient: a rare sleep disorder with significant clinical implications Pinelopi Dragoumi, StylianiGlykou, Maria Milioudi, Maria Kyriazi, Eythimia Vargiami, Dimitrios I. Zafeiriou

President A. Constantopoulos Editorial board Editor- in- Chief S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Î?. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

042

Erythema Multiforme associated with Mycoplasma Pneumoniae infection: case presentation Ioannis Chastas, Charis Lampada, Aikaterini Liana, Eleni Papastergiou, Chrysoula Pistiola, Fotios Zarkinos

048

An 11-month-old infant with cannabinoid poisoning Kyrochristou Electra, Vlachou Georgia, Mpoumpa Vasiliki, Kyrochristou Gerasimia, Gketsi Vasiliki

054

BETWEEN COLLEAGUES Stelios Antoniadis

056

BOOK PRESENTATION Stelios Antoniadis

058

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

008

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

Α

γαπητοί συνάδελφοι εκλεκτοί φίλοι Για την επικοινωνία μας σε αυτό το τεύχος είχα ετοιμάσει άλλο περιεχόμενο τελικά όμως δεν μπορώ να αποφύγω την επικαιρότητα και να γράψω κάτι διαφορετικό εκτός από το μεγάλο πρόβλημα της πανδημίας που προέκυψε. Είμαι σίγουρος πως σχεδόν όλοι σας έχετε διαβάσει πάρα πολλά σχετικά με τον κοροναϊό και αυτά που προκαλεί. Κυκλοφορούν πάμπολλα άρθρα προερχόμενα από πολύ σοβαρά κέντρα της Ευρώπης και της Αμερικής όπως επίσης κυκλοφορούν και άλλα από σχετικούς και άσχετους που ο καθένας, για τους δικούς του ευνόητους λόγους, θέλει να γράφει και να λέει πολλά και διάφορα με ύφος επαΐοντα. Εμείς έχουμε τη δυνατότητα να κάνουμε τις σωστές επιλογές, τις έχει όμως και ο υπόλοιπος κόσμος; Η ασθένεια θα αντιμετωπιστεί επιστημονικά, θα ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα τα οποία όμως θα αποδώσουν ανάλογα με τον βαθμό που θα τηρηθούν οι οδηγίες. Το ατίθασο του Έλληνα είναι γνωστό και αυτό είναι που μπορεί να δημιουργήσει τα προβλήματα. Στην ιστορία υπήρχαν πολλές πανδημίες μερικές από τις οποίες αποδεκάτισαν εκατομμύρια κόσμου. Τα τραγικά τους επακόλουθα αποτέλεσαν πηγή έμπνευσης για τη συγγραφή έργων με πρώτο και καλύτερο τον Βοκάκιο και το Δεκαήμερο του. Έχουμε δει τη θαυμάσια ομώνυμη ταινία του Pasolini, την εξαιρετική θεατρική απόδοση από το Εθνικό μας θέατρο (έχω γράψει κριτική δημοσιευμένη σε εφημερίδα και αναρτημένη στο mytheatro.gr στο διαδίκτυο). Ο Βοκάκιος θέλοντας να περιγράψει το είδος της αντίδρασης των ανθρώπων μπροστά σε πολύ μεγάλους κινδύνους επιλέγει την πιο ευχάριστη εκδοχή, υπάρχουν όμως και τα έργα πολλών άλλων συγγραφέων (Πανούκλα, Αλμπέρ Καμύ, Οι λογοδοσμένοι, Alessandro Manzoni κ.α.) στα οποία οι άνθρωποι δεν αντιδρούν με τον ίδιο τρόπο. Το πως θα αντιδράσουμε εμείς, θα φανεί στις προσεχείς μέρες και στους επόμενους μήνες. Κάτι άλλο που μου έκανε εντύπωση είναι ότι για πρώτη φορά, από όσο ξέρω, οι Έλληνες έδειξαν την εκτίμησή τους χειροκροτώντας από τα μπαλκόνια τους γιατρούς, τους νοσηλευτές καθώς και όλο το παραϊατρικό προσωπικό που με αλτρουισμό και αυτοθυσία, πιστοί στους όρκους τους, με κίνδυνο της ζωής τους προσπαθούν να κάνουν ό,τι καλύτερο μπορούν για να βοηθήσουν τους συνανθρώπους τους.

009 Ας ελπίσουμε πως με τη βοήθεια της επιστήμης και του Θεού θα ξεπεράσουμε και αυτό το «τέρας» με τις λιγότερες δυνατές απώλειες και τα υπόλοιπα προβλήματα. Καλή Ανάσταση!

Με ιδιαίτερη πάντα εκτίμηση και συναδελφική αγάπη Στέλιος Αντωνιάδης Καθηγητής - Διευθυντής

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

010

Η έκφραση του αντιγόνου CD45 ως προγνωστικού δείκτη έκβασης σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Αθανάσιος Τραγιαννίδης, Ελένη Βασιλείου, Άννα Ταπάρκου, Ευαγγελία Φαρμάκη, Ευδοξία Γούναρη, Εμμανουήλ Χατζηπαντελής, Μαρία Κούρτη, Μαρία Λάμπρου, Βασιλική Τσαβδαρίδου, Θεοδότης Παπαγεωργίου, Λεμονιά Σκούρα, Ευγενία Παπακωνσταντίνου, Ανδρέας Γιαννόπουλος, Δημήτριος Ζαφειρίου

Περίληψη

Το αντιγόνο CD45 ή εναλλακτικά ProteinTyrosinePhosphatase, receptortype, C (PTPRC) εκφράζεται στα αιμοποιητικά κύτταρα και η έκφρασή του προσδιορίζεται κατά τη διάγνωση των λευχαιμιών. Στο παρελθόν έχει συνδεθεί η υπερέκφραση του CD45 με πτωχότερη πρόγνωση σε παιδιά με Β- και Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ). Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της έκφρασης του CD45 ως προγνωστικού δείκτη έκβασης και επιβίωσης παιδιών με ΟΛΛ. Υλικό και μέθοδος: Μελετήθηκε ο ανοσοφαινότυπος μυελικού αναρροφήματος κατά τη διάγνωση παιδιών με ΟΛΛ, τα οποία εισήχθησαν και αντιμετωπίστηκαν στα δύο Παιδοογκολογικά Τμήματα της Θεσσαλονίκης από τον Ιανουάριο του 2013 έως και τον Δεκέμβριο του 2017. Συνολικά στην μελέτη συμμετείχαν 79 παιδιά, εκ των οποίων 89.9% έπασχαν από Β-ΟΛΛ και 10.1% από Τ-ΟΛΛ. Η έκφραση του CD45 προσδιορίστηκε τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα λευχαιμικά κύτταρα και υπολογίστηκε ο σχετικός λόγος έκφρασης του στα λευχαιμικά προς τα φυσιολογικά κύτταρα. Αποτελέσματα: Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, Β-ΟΛΛ και Τ-ΟΛΛ. Η έκφραση του CD45 θεωρήθηκε αυξημένη όταν ο σχετικός λόγος έκφρασής του ξεπερνούσε την 75η εκατοστιαία θέση (ΕΘ). Για τα παιδιά με Β-ΟΛΛ η 75η ΕΘ αντιστοιχεί σε 12.5% και για αυτά με Τ-ΟΛΛ σε 36.08%. Παρατηρήσαμε ότι η μέση έκφραση του CD45 ήταν υψηλότερη στα παιδιά, τα οποία εκδήλωσαν υποτροπή ή κατέληξαν. Η συσχέτιση της έκφρασης του CD45 πάνω από την 75η ΕΘ με την εμφάνιση υποτροπής ή θανάτου στα παιδιά με Β-ΟΛΛ βρέθηκε στατιστικά σημαντική, p < 0.05. Η πιθανότητα να μην εμφανίσει υποτροπή ή θάνατο ένα παιδί με Β-ΟΛΛ και CD45 κάτω από την 75η ΕΘ είναι 20.4 φορές υψηλότερη από το να εμφανίσει. Οι συσχετίσεις που προέκυψαν στα παιδιά με Τ-ΟΛΛ δεν ήταν στατιστικά σημαντικές λόγω του μικρού δείγματος (8 ασθενείς). Συμπέρασμα: Συμπερασματικά προκύπτει ότι η αυξημένη έκφραση του αντιγόνου CD45 κατά τη διάγνωση αποτελεί αρνητικό προγνωστικό δείκτη στα παιδιά με B-ΟΛΛ και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως κριτήριο για την ένταξη των παιδιών σε ομάδα υψηλού κινδύνου. Λέξεις κλειδιά: οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, CD45, πρόγνωση, επιβίωση, παιδική ηλικία

Αλληλογραφία Αθανάσιος Τραγιαννίδης Σ. Κυριακίδη 1, 54636, Θεσσαλονίκη Τ. 2313303944, 6944944777 e-mail: atragian@auth.gr atragian@hotmail.com

Αθανάσιος Τραγιαννίδης Ελένη Βασιλείου Εμμανουήλ Χατζηπαντελής Θεοδότης Παπαγεωργίου Μονάδα Αιματολογίας - Ογκολογίας Παιδιών και Εφήβων, Β’ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "ΑΧΕΠΑ", Θεσσαλονίκη Άννα Ταπάρκου Ευαγγελία Φαρμάκη Δημήτριος Ζαφειρίου Α’ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Γενικό Νοσοκομείο "Ιπποκράτειο", Θεσσαλονίκη Ευδοξία Γούναρη Βασιλική Τσαβδαρίδου Λεμονιά Σκούρα Τμήμα Ανοσολογίας, Μικροβιολογικό Εργαστήριο, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "ΑΧΕΠΑ", Θεσσαλονίκη Μαρία Κούρτη Μαρία Λάμπρου Ευγενία Παπακωνσταντίνου Παιδογκολογικό Τμήμα ΕΣΥ, Γενικό Νοσοκομείο "Ιπποκράτειο", Θεσσαλονίκη Ανδρέας Γιαννόπουλος Β’ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "ΑΧΕΠΑ", Θεσσαλονίκη

AWARDED PAPER

011 Correspondence Athanasios Tragiannidis S. Kiriakidi1, 54636, Thessaloniki Τ. +302313303944, +306944944777 e-mail: atragian@auth.gr atragian@hotmail.com

Athanasios Tragiannidis Eleni Vasileiou Emmanouil Hatzipantelis Theodotis Papageorgiou Pediatric Hematology and Oncology Unit, 2nd Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece Anna Taparkou Evangelia Farmaki Dimitrios Zafeiriou 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration General Hospital, Thessaloniki, Greece Evdoxia Gounari Vasiliki Tsavdaridou Lemonia Skoura Department of Immunology, Microbiology Laboratory, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece Maria Kourti Maria Lamprou Eygenia Papakonstantinou Department of Pediatric Hematology and Oncology, Hippokration General Hospital, Thessaloniki, Greece Andreas Giannopoulos 2nd Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece

Expression of CD45 antigen as a prognostic factor in children with acute lymphoblastic leukaemia Athanasios Tragiannidis, Eleni Vasileiou, Anna Taparkou, Evangelia Farmaki, Evdoxia Gounari, Emmanouil Hatzipantelis, Maria Kourti, Maria Lamprou, Vasiliki Tsavdaridou, Theodotis Papageorgiou, Lemonia Skoura, Eygenia Papakonstantinou, Andreas Giannopoulos, Dimitrios Zafeiriou

Abstract

CD45 antigen, also known as Protein Tyrosine Phosphatase, receptor type, C (PTPRC), is expressed in hematopoietic cells and its expression is commonly quantified at diagnostic immunophenotyping. Overexpression of CD45 has been previously linked to poor prognosis in children with B- and T-cell ALL. Our goal is to study the possible use of CD45 expression as a prognostic factor.

Methods: Bone marrow samples of children with B- and T-cell ALL were studied at the time of diagnosis before treatment initiation according to ALL-BFM 2009. All patients that were admitted to thetwopediatric oncology departments in Thessaloniki from January 2013 to December 2017 were enrolled in the study (79 patients in total). CD45 expression was measured both in normal lymphocytes and leukemic blasts and a relative ratio of its expression (leukemic versus normal) was calculated. Statistical analysis was conducted with the Statistical Package for the Social Science (IBM SPSS) for Windows, version 23.

Results: We divided the sample into two groups according to the cell line affected (B- and T-cell leukemia). In our study group 71 children were diagnosed with B-ALL and only 8 with T-ALL. The expression of CD45 was assumed to be high when it exceeded the 75th percentile (relative ratio 12.5% for B-ALL and 36.08% for T-ALL). It was observed that the mean expression of CD45 in patients with B-ALL who had a relapse or died than in patients without an event was higher (Figure 1). We also found that there is a statistically important correlation between relapse or death and the expression of CD45 above the 75th percentile in patients with B-ALL, p<0.05. Moreover, we calculated that the probability of an event (relapse or death) in patients with B-ALL was 20.4 times higher when the expression of CD45 was above the 75th percentile.

Due to the small sample of patients with T-ALL we could not calculate statistically important correlations in that group.

Conclusion: The high expression of CD45 could be used as a prognostic factor in patients with acute lymphoblastic leukemia.

Key words: acute lymphoblastic leukemia, CD45, prognosis, survival, childhood

Εισαγωγή

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία αποτελεί τη συχνότερη κακοήθη νόσο της παιδικής ηλικίας. Εκδηλώνεται συνήθως με μώλωπες ή αιμορραγία λόγω θρομβοπενίας, ωχρότητα και κόπωση λόγω αναιμίας και πυρετό ή λοιμώξεις λόγω λευκοπενίας. Στην διάγνωση συχνή είναι και η διήθηση των λεμφαδένων, του ήπατος ή του σπλήνα [1], [2]. Ανάλογα με την ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία (απάντηση στην κορτιζόνη την 8η ημέρα από την έναρξη χορήγησής της, τον προσδιορισμό της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου την 15η ημέρα, και την επίτευξη ύφεσης με εκ νέου προσδιορισμό της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου την 33η ημέρα), καθώς και τις γενετικές ανωμαλίες του λευχαιμικού κλώνου οι ασθενείς εντάσσονται σε ομάδες χαμηλού, μέσου και υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τα νεότερα χημειοθεραπευτικά πρωτόκολλα

Η έκφραση του αντιγόνου CD45 ως προγνωστικού δείκτη έκβασης σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

012 [3], [4]. Η επιβίωση στην ομάδα υψηλού κινδύνου καθώς και το διάστημα ελεύθερο νόσου είναι σαφώς μικρότερα σύμφωνα με πρόσφατες πολυκεντρικές μελέτες των ομάδων εργασίας BFM και CCG από τη Γερμανία και τις ΗΠΑ αντίστοιχα. Το αντιγόνο CD45, γνωστό και ως Protein Tyrosine Phosphatase, receptortype, C (PTPRC), ρυθμίζει τη μεταγωγή σήματος στα εμπύρηνα αιμοποιητικά κύτταρα. Αλληλεπιδρώντας με άλλα μόρια στην επιφάνεια των κυττάρων δρα ως θετικός ή αρνητικός ρυθμιστής της μεταγωγής του σήματος. Έχει αποδειχθεί ότι διαταραχές της έκφρασης του CD45 σχετίζονται με αυτοανοσία, λοιμώξεις και καρκίνους [5]. Ο ανοσοφαινοτυπικός προσδιορισμός της έκφρασής του κατά την διάγνωση της λευχαιμίας έχει ενταχθεί και προσδιορίζεται κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ από την πλειονότητα των ανοσολογικών εργαστηρίων. Σύμφωνα με δεδομένα πρόσφατων διεθνών βιβλιογραφικών δεδομένων έχει μελετηθεί η έκφραση του αντιγόνου CD45 σε παιδιά με ΟΛΛ, τα οποία θεραπεύτηκαν με χημειοθεραπευτικά πρωτόκολλα και βρέθηκε ότι η αυξημένη έκφρασή του στα λευχαιμικά κύτταρα σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση [6], [7], [8]. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της έκφρασης του CD45 ως προγνωστικού δείκτη έκβασης σε παιδιά με ΟΛΛ, τα οποία έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με το νεότερο πρωτόκολλο ALLICBFM 2009.

Υλικό και Μέθοδος

Στην μελέτη μας συμμετείχαν παιδιά με ΟΛΛ Β- και Τ-κυτταρική αρχής, τα οποία εισήχθησαν στην Β’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ και στο Παιδοογκολογικό Τμήμα ΕΣΥ του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» από τον Ιανουάριο του 2013 έως και τον Δεκέμβριο του 2017. Έγινε αναδρομική μελέτη του ανοσοφαινότυπου μυελικού αναρροφήματος κατά την εισαγωγή και συλλέχτηκαν στοιχεία για την έκβαση της νόσου από τους φακέλους των ασθενών. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν αρχικά σε μία βάση δεδομένων και ακολούθως διενεργήθηκε στατιστική ανάλυση με την χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS (“Statistical Package for the Social Science IBM SPSS for Windows” έκδοση 25). Συνολικά στη μελέτη έλαβαν μέρος 79 παιδιά ηλικίας 2 μηνών έως 15 ετών με Β- και Τ-ΟΛΛ. Για κάθε ασθενή έγινε καταγραφή της ηλικίας κατά τη διάγνωση, του φύλου, της ομάδας κινδύνου, καθώς και προσδιορισμός των αιματολογικών παραμέτρων κατά την εισαγωγή τους. Όλοι οι ασθενείς της μελέτης εντάχθηκαν στο ίδιο χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο (ALLICBFM 2009), το οποίο εφαρμόζεται από το 2010 και βασίζεται στον προσδιορισμό της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου με κυτταρομετρία ροής. Για κάθε ασθενή έγινε εκ νέου προσδιορισμός των αποτελεσμάτων του ανοσοφαινότυπου κατά τη διάγνωση, ενώ συγχρόνως προσδιορίστηκε η έκφραση του CD45 τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα λευχαιμικά κύτταρα και υπολογίστηκε ο λόγος έκφρασης του CD45 στα λευχαιμικά προς τα φυσιολογικά κύτταρα, ο οποίος εκφράζεται σε ποσοστό επί τις εκατό (%). Τα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα στο δείγμα χρησιμοποιήθηκαν ως εσωτερικό μέτρο ελέγχου [9]. Μελετήθηκε η σχέση της έκφρασης του CD45 με την εμφάνιση υποτροπής ή θανάτου (δοκιμασία ανεξαρτησίας των δειγμάτων χ2, δοκιμασία Fischer). Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντικό.

Αποτελέσματα

Στη μελέτη συμμετείχαν 79 παιδιά με μέση ηλικία 5,8 έτη (SD 3,9 έτη). Από αυτά 45 ήταν αγόρια (57%) και 34 κορίτσια (43%). Σύμφωνα με την ανοσοφαινοτυπική μελέτη μυελικού αναρροφήματος κατά τη διάγνωση 71 παιδιά έπασχαν από Β-ΟΛΛ (89.9%) και μόλις 8 παιδιά από Τ-ΟΛΛ (10.1%). Ο μέσος όρος του σχετικού λόγου έκφρασης του CD45 στα παιδιά με Τ-ΟΛΛ ήταν υψηλότερος σε σχέση με αυτόν στα παιδιά με Β-ΟΛΛ (30.8±9.24% έναντι 9.62±8,69%, p<0.01). Λόγω διαφορετικής επιβίωσης σε ασθενείς με Β- και Τ-ΟΛΛ σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, το δείγμα της μελέτης χωρίστηκε σε δύο ομάδες. Η έκφραση του CD45 θεωρήθηκε αυξημένη όταν ο σχετικός λόγος έκφρασής του (λευχαιμικά

013 προς φυσιολογικά λεμφοκύτταρα) ξεπερνούσε την 75η εκατοστιαία θέση (ΕΘ). Για τα παιδιά με Β-ΟΛΛ η 75η ΕΘ αντιστοιχεί στο 12,5% και για αυτά με Τ-ΟΛΛ στο 36.08%. Η διαφορά αυτή είναι συμβατή και σε αντιστοιχία με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα. Παρατηρήσαμε ότι η μέση έκφραση του CD45 ήταν υψηλότερη στα παιδιά τα οποία υποτροπίασαν ή κατέληξαν από ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσο (Σχήμα 1). Η έκφραση του CD45 πάνω από την 75η ΕΘ σχετίζεται με υποτροπή ή θάνατο σε ασθενείς με Β-ALL, χ2(1) = 18.37, p (one-tailed)<0.05. Η ίδια σχέση παρατηρήθηκε και στα παιδιά με Τ-ΟΛΛ, ωστόσο λόγω μικρού δείγματος η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Για τον λόγο αυτό παρακάτω καταγράφονται και σχολιάζονται μόνο οι συσχετίσεις σε ασθενείς με Β-ΟΛΛ. Από το σύνολο των 52 παιδιών με Β-ΟΛΛ και λόγο έκφρασης του CD45 κάτω από την 75η ΕΘ μόνο2 παιδιά υποτροπίασαν, ενώ από τα 18 παιδιά με λόγο έκφρασης του CD45 πάνω από την 75η ΕΘ 8 υποτροπίασαν ή κατέληξαν λόγω ανθεκτικής νόσου ή υποτροπής. Επομένως, η πιθανότητα να μην εμφανίσει υποτροπή ή θάνατο ένα παιδί με Β-ΟΛΛ και CD45 κάτω από την 75η ΕΘ είναι 20.4 φορές υψηλότερη από το να εμφανίσει. Επιπλέον, μελετήθηκε η πιθανή συσχέτιση της υποτροπής ή θανάτου με το φύλο και δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά. Σχήμα 1: Ο μέσος όρος του λόγου έκφρασης CD45 στα παιδιά (Β- και Τ-ΟΛΛ) που εμφάνισαν υποτροπή ή απεβίωσαν είναι υψηλότερος (24.5% έναντι 9.27%, p<0.05)

Συζήτηση

Σύμφωνα με ελληνικά και διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα καταγράφονται 3-4 νέες περιπτώσεις ΟΛΛ ανά 100.000 παιδιά ετησίως. Επιπλέον, οι οξείες λευχαιμίες αντιπροσωπεύουν το 25-30% των κακοηθειών στην παιδική ηλικία. Τα σύγχρονα πρωτόκολλα θεραπείας έχουν συμβάλλει σημαντικά στην αυξημένη 5-ετή επιβίωση των ασθενών με ΟΛΛ, η οποία ανέρχεται τις τελευταίες δεκαετίες σε 90-95%. Ο Κυριότερος παράγοντας για τη σημαντική βελτίωση της επιβίωσης τις τελευταίες 2 δεκαετίες είναι ο συνδυασμός των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, η χορήγησή τους σε υψηλότερες δόσεις με γνώμονα την ελαχιστοποίηση των πρώιμων και όψιμων επιπλοκών από την νόσο και τέλος η υποστηρικτική θεραπεία με την χρήση αιμοποιητικών παραγόντων, μεταγγίσεων και προφυλακτικής ή εμπειρικής αντιμικροβιακής και αντιμυκητιασικής αγωγής [10], [11], [12], [13], [14]. Απώτερος στόχος των συνεργατικών

Η έκφραση του αντιγόνου CD45 ως προγνωστικού δείκτη έκβασης σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

014 ομάδων αποτελεί η εξατομίκευση της θεραπείας με κατάταξη των ασθενών σε ομάδες κινδύνου με βάσει την ανταπόκριση στα χημειοθεραπευτικά, τον προσδιορισμό της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου καθώς και των κυτταρογενετικών ανωμαλιών. Ωστόσο, ο κίνδυνος υποτροπής ή θανάτου από την νόσο δεν είναι ο ίδιος για όλους τους παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ. Επομένως, σύμφωνα με τα προαναφερόμενα και με βάση τον ανοσοφαινοτυπικό τύπο της λευχαιμίας, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, τον αριθμό τον λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση, την ανταπόκριση στην εντατική χημειοθεραπεία εφόδου (induction therapy) και τις γονιδιακές βλάβες του λευχαιμικού κλώνου οι ασθενείς χωρίζονται σε ομάδες χαμηλού, μέσου και υψηλού κινδύνου [15]. Οι ασθενείς που ανήκουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου έχουν χαμηλότερο ποσοστό 5-ετούς επιβίωσης ελεύθερης νόσου που σύμφωνα με την διεθνή βιβλιογραφία κυμαίνεται μεταξύ 60-65%. Ο προσδιορισμός της έκφρασης του αντιγόνου CD45 γίνεται πλέον σε όλα τα παιδιά με ΟΛΛ κατά τη διάγνωση σύμφωνα με τις οδηγίες του European Leukemia Net Work Package 10. Το CD45 χρησιμοποιείται με σκοπό την οριοθέτηση (gating) των πληθυσμών στην ανοσοφαινοτυπική μελέτη του μυελικού αναρροφήματος [16]. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί διαφορά στην ένταση της έκφρασής του σε λευχαιμικά και φυσιολογικά κύτταρα. Η διαφορά αυτή έχει μελετηθεί μόνο δύο φορές στο παρελθόν και διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της αυξημένης έκφρασης του CD45 με μειωμένη επιβίωση. Πρώτος ο Borowitz και οι συνεργάτες του το 1997 συσχέτισαν την ένταση φθορισμού για το CD45 με χειρότερη έκβαση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ΟΛΛ στις ΗΠΑ, σύμφωνα με τα πρωτόκολλα του Pediatric Oncology Group (POG) από τον Ιανουάριου του 1991 έως τον Ιανουάριου του 1994 [6]. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης των Borowitz και συν. καταγράφηκε συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης έκφρασης του CD45 στα λευχαιμικά κύτταρα και της μειωμένης επιβίωσης των ασθενών, εύρημα που συμφωνεί με τα αντίστοιχα της μελέτης μας, χωρίς όμως να συσχετισθεί η έκφρασή του με άλλους γνωστούς παράγοντες υψηλού κινδύνου όπως η υποδιπλοειδία, και η μεταθέσεις t(9;22) και t(1;19) που σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση. Στη συνέχεια, οι Cario και συνεργάτες το 2014 μελέτησαν την υψηλή έκφραση του CD45 στα λευχαιμικά κύτταρα ως παράγοντα κινδύνου σε παιδιά με ΟΛΛ που έλαβαν θεραπεία στην Γερμανία σύμφωνα με το πρωτόκολλο ALL-BFM 2000 από τον Απρίλιο του 2003 έως τον Ιανουάριο του 2008 [7]. Από τα ευρήματα της μελέτης των Cario και συν. προέκυψε ότι η αυξημένη έκφραση του CD45 σχετίζεται με χαμηλότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση τόσο στα παιδιά με Β-ΟΛΛ (72 ± 3% versus 86 ± 1%, p<0.0001) όσο και εκείνα με Τ-ΟΛΛ (60 ± 8% versus 78 ± 4%, p=0.02), γεγονός που σχετίστηκε κυρίως με το υψηλότερο ποσοστό υποτροπής των ασθενών (Β-ΟΛΛ: 22 ± 3% versus 11 ± 1%, p<0.0001; Τ-ΟΛΛ: 31 ± 8% versus 11 ± 3%, p=0.003). Σύμφωνα με τα προαναφερόμενα ευρήματα οι συγγραφείς καταλήγουν ότι η έκφραση του CD45 θα μπορούσε μελλοντικά να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης της έκβασης της παιδικής ΟΛΛ. Τέλος, στην παρούσα μελέτη επιβεβαιώσαμε την συσχέτιση της αυξημένης έκφρασης του CD45 με χειρότερη πρόγνωση σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με το πιο πρόσφατο ευρωπαϊκό πρωτόκολλο για την ΟΛΛ ALLIC-BFM 2009. Τα αποτελέσματά μας είναι συγκρίσιμα με αυτά των δύο προηγούμενων μελετών και αφορούν παιδιά που συμμετείχαν σε διαφορετικό πρωτόκολλο από εκείνα των προαναφερόμενων μελετών. Συμπερασματικά, από τα ευρήματα της μελέτης μας προκύπτει ότι η αυξημένη έκφραση του αντιγόνου CD45 κατά την διάγνωση αποτελεί αρνητικό προγνωστικό δείκτη στα παιδιά με ΟΛΛ και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως κριτήριο για την ένταξη των παιδιών αυτών σε ομάδα υψηλού κινδύνου με σκοπό την εντατικοποίηση της θεραπείας. Η ιδιαιτερότητα της χρήσης του CD45 ως προγνωστικό δείκτη έγκειται στο γεγονός ότι μπορεί η ένταξη στην ομάδα υψηλού κινδύνου να γίνει από τη στιγμή της διάγνωσης. Σήμερα η ένταξη στην ομάδα υψηλού κινδύνου γίνεται μετά την ολοκλήρωση της επαγωγικής φάσης της χημειοθεραπείας (inductionphase), αφού εξετασθεί η ανταπόκριση των ασθενών σε αυτήν. Δίνεται επομένως η δυνατότητα να εντατικοποιηθεί η θεραπεία από τα αρχικά ακόμα στάδια, με απώτερο σκοπό την μελλοντική βελτίωση της επιβίωσης.

015 Βιβλιογραφία

1. Hunger S and Mullighan C. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med. 2015;373(16):1541-1552.

2. Douer D and Thomas D. New developments in acute lymphoblastic leukemia. Clin Adv Hematol Oncol. 2014;12(6 Suppl 12):13-22.

3. Iacobucci I and Mullighan C. Genetic Basis of Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol.

2017;35(9):975-983.

4. Pui C, Yang J, Hunger S, Pieters R, Schrappe M, Biondi A, Vora A, et al. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Progress Through Collaboration. J Clin Oncol. 2015;33(27):293848.

5. Hermiston M, Xu Z and Weiss A. CD45: a critical regulator of signaling thresholds in immune cells. Annu Rev Immunol. 2003;21:107-137.

6. Borowitz M, Shuster J, Carroll A, Nash M, Look T, Camitta B, Mahoney D, Lauer S and Rullen J. Prognostic significance of fluorescence intensity of surface marker expression in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. A Pediatric Oncology Group Study.

Blood. 1997; 89(11):3960-3966.

7. Cario G, Rhein P, Mitlohner R, Zimmermann M, Bandapalli O, Romey R, Moericke A, et al. High CD45 surface expression determines relapse risk in children with precursor B-cell and T-cell acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol.

Haematologica. 2014;99(1):103-110.

8. Moorman A. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(4):407-416.

9. Ratei R, Karawajew L, Lacombe F, Jagoda K, Del Poeta G, Kraan J, De Santiago M, et al. Normal lymphocytes from leukemic samples as an internal quality control for fluorescence intensity in immunophenotyping of acute leukemias. Cytometry B Clin Cytom. 2005;70Β(1):19.

10. Iyer N, Balsamo L, Bracken M and Kadan-Lottick N. Chemotherapy-only treatment effects on long-term neurocognitive functioning in childhood ALL survivors: a review and metaanalysis. Blood. 2015;126(3):346-353.

11. Patrick K and Vora A. Update on biology and treatment of T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Curr Opin Pediat. 2015;27(1):44-49.

12. Thomas X. Novel approaches to pediatric leukemia treatment. Expert Rev Anticancer Ther.

2015; 15(7):811-28.

13. Pierro J, Hogan L, Bhalta T and Carroll W. New targeted therapies for relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17(8):725-736.

14. Pui C. Genomic and pharmacogenetic studies of childhood acute lymphoblastic leukemia.

Front Med. 2015;9(1):1-9.

15. William C and Teena B. Acute Lymphoblastic Leukemia in Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Academic Press. 2016:367-389.

16. Bene M, Nebe T, Bettelheim P, Buldini B, Bumbea H, Kern W, et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia. 2011;25(4):567-574.

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

016

Βίαιος τραυματισμός της κεφαλής σε βρέφη και μικρά παιδιά Δήμητρα Ζήση, Αλέξανδρος Μάκης, Αλεξάνδρα Σολδάτου

Αλληλογραφία Ζήση Δήμητρα Αδ. Κασιούμη 19, Σταυράκι, Ιωάννινων Τ. 6972867596 e-mail: deni_denni@hotmail. com

Περίληψη

Ο όρος κακοποίηση των παιδιών περιλαμβάνει όλες τις μορφές κακοποίησης και παραμέλησης. Ο βίαιος τραυματισμός της κεφαλής αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από σωματική κακοποίηση των παιδιών, ιδίως σε βρέφη και μικρά παιδιά κάτω των 2 ετών. Σκοπός του άρθρου είναι η περιγραφή του τραυματισμού αυτού, αναφέροντας τα κλινικά χαρακτηριστικά, τους παράγοντες κινδύνου, τα αποτελέσματα και τους τρόπους πρόληψής του. Επιπλέον, οι ανάγκες των κακοποιημένων βρεφών/παιδιών απαιτούν καλή συνεργασία και συντονισμό από διάφορες ομάδες επαγγελματιών υγείας. Είναι σημαντικό όλοι όσοι παρέχουν υπηρεσίες υγείας στα παιδιά να είναι προσεκτικοί προκειμένου να επιτύχουν έγκαιρη διάγνωση βασιζόμενοι στη λήψη σωστού ιστορικού, λεπτομερειακής κλινικής εξέτασης, απεικονιστικές και εργαστηριακές μεθόδους ώστε έπειτα να ακολουθηθεί η διαδικασία προστασίας τους. Ο βίαιος τραυματισμός της κεφαλής, όπως και όλες οι μορφές κακοποίησης, προλαμβάνεται. Οι νέοι γονείς/ φροντιστές χρειάζονται πληροφόρηση, εκπαίδευση και στήριξη, ώστε να αποφευχθούν τα σοβαρά προβλήματα που προκύπτουν από τη βίαιη συμπεριφορά. Η ενημέρωση και η ευαισθητοποίηση για τα καταστροφικά για την υγεία του βρέφους/παιδιού αποτελέσματα αλλά και το μεγάλο οικονομικό κόστος για την κοινωνία είναι θέματα που πρέπει να απασχολήσουν τους πολίτες αλλά και το κράτος το οποίο πρέπει να διαφυλάσσει και να διεκδικεί ένα ασφαλές περιβάλλον για όλα τα παιδιά απαλλαγμένο από κάθε μορφής βία. Λέξεις κλειδιά: Παιδί, νήπιο, κακοποίηση, κρανιοεγκεφαλική κάκωση

Δήμητρα Ζήση, Αλέξανδρος Μάκης, Τομέας Υγείας Παιδιού, Ιατρικό Τμήμα, Σχολή Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Αλεξάνδρα Σολδάτου Β' Παιδιατρική Κλινική Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (ΕΚΠΑ)

REVIEW ARTICLES

017 Correspondence Ζisi Dimitra Ad. Kasioumi 19, Stavraki, Ioannina Τ. +306972867596 e-mail: deni_denni@hotmail. com

Abusive head trauma in infants and young children Dimitra Zisi, Alexandros Makis, Alexandra Soldatou

Abstract

The term child abuse includes all forms of abuse and neglect. Abusive head trauma (AHT) is a type of physical abuse and is the leading cause of fatal head injuries for children younger than 2 years of age. The purpose of this article is to describe the syndrome, referring to the clinical characteristics, risk factors, effects and prevention strategies.

In addition, the needs of abused infants/children require interdisciplinary evaluation and management. It is important that all child health care providers be careful in order to make a timely diagnosis relying on a detailed history, meticulous clinical examination, imaging and laboratory findings and then follow the procedure for their protection. Abusive head trauma, like all forms of abuse, is preventable. New parents/caregivers need information, education and support to avoid the serious problems that come with violent behavior.

Informing and raising awareness of the catastrophic effects of infant/child health and the huge financial cost to society are issues that must be addressed by the citizens but also by the state which must safeguard and claim a safe environment for all children free from all forms of violence.

Key words: Child, toddler, abuse, traumatic brain injury

Εισαγωγή

Dimitra Zisi Alexandros Makis Child Health Dept., Faculty of Medicine, School of Health Sciences, University of Ioannina Alexandra Soldatou 2nd Department of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens (NKUA)

Η κακοποίηση των παιδιών αφορά στη σωματική, σεξουαλική, ψυχολογική κακοποίηση καθώς επίσης και την παραμέλησή τους. Σύμφωνα με τον ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας το 1999: «Η κακομεταχείριση ή κακοποίηση του παιδιού περιλαμβάνει όλες τις μορφές σωματικής ή συναισθηματικής κακής μεταχείρισης, σεξουαλικής παραβίασης, παραμέλησης ή παραμελημένης θεραπευτικής αντιμετώπισης ή εκμετάλλευσης για εμπορικούς σκοπούς, και η οποία καταλήγει σε συγκεκριμένη ή εν δυνάμει βλάβη που αφορά στη ζωή και την ανάπτυξη του παιδιού, στο πλαίσιο μιας σχέσης ευθύνης, εμπιστοσύνης και δύναμης» (1). Οποιαδήποτε μορφή κακοποίησης των παιδιών είναι απαράδεκτη και συχνά συμβαίνει εντός του οικογενειακού ή του ευρύτερου οικογενειακού περιβάλλοντος. Συχνά είναι δύσκολο να διαγνωστεί, επειδή το βρέφος/παιδί δεν μπορεί ή φοβάται να μιλήσει από μόνο του. Παρόλα αυτά μία λάθος διάγνωση και μετέπειτα κατηγορία μπορεί να γίνει καταστροφική για την οικογένεια. Στις μέρες μας η κακοποίηση των παιδιών, σε όλες τις μορφές της, αποτελεί ένα παγκόσμιο πρόβλημα (2). Πιο ειδικά, ο βίαιος τραυματισμός της κεφαλής αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου σωματικά κακοποιημένων παιδιών, ιδίως βρεφών και παιδιών κάτω των 2 ετών (3). Το σύνδρομο τραντάγματος των βρεφών (Shaken Baby Syndrome) αποτελεί μία μορφή βίαιου τραυματισμού της κεφαλής και θα συζητηθεί σε αυτό το άρθρο.

Ιστορική αναδρομή - Ορολογία

Η ιατρική ανακάλυψη του συνδρόμου ξεκίνησε τον 20ο αιώνα όταν ο Παιδίατρος John Caffey περιέγραφε το 1946 βρέφη με κατάγματα των οστών και εγκεφαλική αιμορραγία λόγω κακομεταχείρισής τους ως ‘Parent-Infant Stress Syndrome’ ή ‘Battered Baby Syndrome’. Έπειτα από χρόνια θα θεωρηθεί ως ο πρώτος που περιέγραψε την κατάσταση αυτή με τη βοήθεια και το σπουδαίο έργο των Guthkelch και Kempe(4). Το 1972 ο Caffey χρησιμοποίησε τον όρο ‘Whiplash Shaken Baby Syndrome’ για να περιγράψει ένα σύνολο κλινικών ευρημάτων σε βρέφη, το οποίο περιλάμβανε αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς, υποσκληρίδια αιματώματα

Βίαιος τραυματισμός της κεφαλής σε βρέφη και μικρά παιδιά

018 και / ή υπαραχνοειδείς αιμορραγίες, με ελάχιστα ή καθόλου στοιχεία εξωτερικού τραύματος της κεφαλής (5). Έκτοτε για την περιγραφή του συνδρόμου έχουν χρησιμοποιηθεί και άλλοι όροι όπως το ‘Whiplash-Shaken Infant Syndrome', το ‘Non Accidental Head Injury’, το ‘Abusive Head Trauma’ και το ‘ShakenBabySyndrome’ (σύνδρομο τραντάγματος βρέφους). Το σύνδρομο τραντάγματος του βρέφους είναι ο ευρύτερα χρησιμοποιούμενος όρος. Από το 2009 η Αμερικάνικη Ακαδημία Παιδιατρικής (American Academy of Pediatrics, AAP) ορίζει ως βίαιο τραυματισμό κεφαλής (Abusive Head Trauma) κάθε τραύμα που προκαλείται σκόπιμα στο κεφάλι ή τον εγκέφαλο ενός μικρού παιδιού συμπεριλαμβάνοντας μέσα σε αυτό και το Σύνδρομο τραντάγματος (6).

H AAP (7) στις συστάσεις της αποθαρρύνει τους επαγγελματίες υγείας από τη χρήση του όρου «σύνδρομο τραντάγματος του βρέφους», για δυο κύριους λόγους. Πρώτον, δυστυχώς το τράνταγμα των βρεφών δεν είναι ο μοναδικός μηχανισμός κάκωσης της κεφαλής των βρεφών και δεύτερον, το τράνταγμα συχνά συνυπάρχει με πρόσκρουση της κεφαλής. Ως εκ τούτου προτείνει την αντικατάσταση του όρου με τον Βίαιο Τραυματισμό της κεφαλής (ΒΤΚ), και διατήρηση του όρου «σύνδρομο τραντάγματος του βρέφους» μόνο χρήση στην κοινότητα από μη επαγγελματίες υγείας.

Περιγραφή του Συνδρόμου

Ο ΒΤΚ είναι η δραματικότερη μορφή σωματικής κακοποίησης. Πάνω από 25% των θυμάτων χάνουν τη ζωή τους ενώ τα παιδιά που επιβιώνουν μπορεί είτε να εμφανίσουν σοβαρά νευρολογικά προβλήματα ή να μην έχουν εμφανείς επιπτώσεις αλλά μπορεί στη μετέπειτα ζωή τους να εμφανίσουν ήπιες διαταραχές όπως μαθησιακές δυσκολίες, διαταραχές ανάπτυξης και συμπεριφοράς (8-10). Όταν ένα βρέφος ή μικρό παιδί κρατιέται από τον κορμό ή τα άκρα και υπόκειται σε βίαιη επαναλαμβανόμενη ανακίνηση μπρος-πίσω, αυτό έχει ως αποτέλεσμα ταχείες κινήσεις της κεφαλής με επιτάχυνση, επιβράδυνση και περιστροφικές δυνάμεις, με ή χωρίς πρόσκρουση της κεφαλής. Με την έντονη αυτή ανακίνηση ο εγκέφαλος χτυπά από τη μια μεριά του κρανίου στην άλλη και μπορεί να διαρρήξει αγγεία με αποτέλεσμα αιμορραγία γύρω από τον εγκέφαλο και δημιουργία αιματώματος. Ο Caffey το παρουσιάζει ως «έναν μοναδικό σχηματισμό ενδοκρανιακών, ενδοφθάλμιων και σκελετικών τραυμάτων» (5). Όταν η πρόσκρουση της κεφαλής γίνεται πάνω σε αντικείμενο, παρατηρούνται επιπλέον τραυματισμοί, όπως μώλωπες, γρατζουνιές και κατάγματα κρανίου. Κατάγματα πλευρών, ιδίως οπίσθια, μπορεί να προκύψουν κατά τη βίαιη συγκράτηση του θώρακα και θεωρούνται πολύ ειδικά για την κακοποίηση. Τα χαρακτηριστικά κατάγματα των επιφύσεων των μακρών οστών που συνυπάρχουν με τον ΒΤΚ προκύπτουν από τη βίαιη εναιώρηση ή έλξη των άκρων. Τα βρέφη και τα μικρά παιδιά είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στο ΒΤΚ λόγω της σχετικά μεγάλης μάζας της κεφαλής σε σχέση με το υπόλοιπο σώμα και του ασθενούς τραχηλικού μυϊκού συστήματος. Το μέγεθος των βλαβών εξαρτάται από την διάρκεια, την ένταση και τον αριθμό επεισοδίων του ΒΤΚ.

Κλινική παρουσίαση Συνδρόμου

Τα συμπτώματα του ΒΤΚ είναι μη ειδικά. Συνήθη αρχικά κλινικά συμπτώματα αποτελούν ο λήθαργος, η μειωμένη σίτιση, οι εμετοί, η υποθερμία, τα οποία όμως μπορεί εύκολα να παρερμηνευτούν και να οδηγήσουν σε εσφαλμένη διάγνωση κάποιας παιδικής ασθένειας (γαστρεντερίτιδα, λοίμωξη αναπνευστικού) και να μη δημιουργεί υποψίες. Σε ακραίες περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθούν δυσκολία στην αναπνοή, βραδυκαρδία, σπασμοί, επιληπτικές κρίσεις, απώλεια συνείδησης, κωματώδης κατάσταση ακόμα και θάνατος (8). Στον ΒΤΚ συχνά δεν ανευρίσκονται εξωτερικά σημάδια. Μία συγκριτική μελέτη 20 ετών αναφέρει ότι το ποσοστό παιδιών κάτω των 2 ετών με ΒΤΚ χωρίς κανένα εμφανές σημάδι τραυματισμού στο κεφάλι ή στο σώμα ανέρχονταν στο 90% (11). Έρευνες σε παιδία με επιβεβαιωμένο ΒΤΚ έχουν δείξει ότι παρότι ένας σημαντικός αριθμός αυτών των παιδιών είχε

019 ενδείξεις σοβαρού τραύματος με εξωτερικούς μώλωπες ή κατάγματα ή και τα δύο, ένα αρκετά μεγάλο ποσοστό (40%) των παιδιών δεν είχε εξωτερικό σημάδι τραυματισμού (10).

Αιτιολογία - Παράγοντες κινδύνου

Η μορφή αυτή κακοποίησης βρεφών οφείλεται σε ένα σύνολο παραγόντων. Τη δυσανάλογη ανατομία των βρεφών, (μεγάλο και βαρύ κεφάλι, αδύναμος αυχένας), την αδυναμία έκφρασης των αναγκών τους και την αδυναμία υπεράσπισης του εαυτού τους απέναντι στους ενήλικες. Έτσι τα βρέφη μαζί με τα μικρά νήπια/παιδιά έως 4 ετών αποτελούν την πιο ευάλωτη ηλικιακή ομάδα. Κύριος παράγοντας κινδύνου για τον ΒΤΚ των βρεφών είναι η συσσώρευση άγχους, έντασης ή αγανάκτησης του γονιού/φροντιστή, όταν αυτό κλαίει, κυρίως στις ηλικίες μεταξύ 3 με 8 μηνών, όπου το κλάμα του βρέφους είναι αρκετά συχνό και έντονο (9). Στα νήπια πιθανοί επιβαρυντικοί παράγοντες μπορεί να είναι η ανυπακοή, η εκπαίδευση τουαλέτας, και η δυσκολία στη σίτιση (12). Άλλοι παράγοντες περιλαμβάνουν το παρατεταμένο κλάμα, τους κολικούς, κάποιο είδος αναπηρίας του βρέφους ή ακόμη και την προωρότητα (6, 8, 13, 14). Τα χαρακτηριστικά των δραστών που αναφέρονται είναι το νεαρό της ηλικίας των γονιών με αυξημένο άγχος, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό και μορφωτικό τους επίπεδο, η ενδοοικογενειακή βία, η μονογνεϊκότητα, η κατάχρηση ουσιών, η κατάθλιψη και άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις, το ιστορικό κακοποίησης του ίδιου του γονιού, η έλλειψη εμπειρίας με βρέφη και μικρά παιδιά και ενδεχομένως οι μη ρεαλιστικές τους απαιτήσεις από το βρέφος (6, 8, 13-15). Πιθανότεροι δράστες του ΒΤΚ αναφέρονται ο βιολογικός πατέρας (37%), ο μη βιολογικός πατέρας ή ο σύντροφος της μητέρας (20,5%), οι γυναίκες που φροντίζουν το παιδί (babysitters) (17,3%) και, τέλος, η ίδια η μητέρα (12,6%) (8, 10, 14, 15).

Διάγνωση

Παλαιότερα η διάγνωση στηριζόταν σε τρία χαρακτηριστικά ευρήματα που αναφέρονται ως «η τριάδα»: το υποσκληρίδιο αιμάτωμα, την αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς και τις διάφορες μορφές εγκεφαλικών συμπτωμάτων (εγκεφαλοπάθεια). Ανασκοπήσεις των τελευταίων ετών αμφισβητούν τη διαγνωστική ακρίβεια της «τριάδας» ως αποκλειστικό κριτήριο στη διάγνωση του ΒΤΚ (16) όπως επίσης και κατά πόσο μπορεί να χρησιμοποιηθούν τα στοιχεία αυτά ως δικαστική απόδειξη ενοχής (17) ώστε να οδηγήσουν στην καταδίκη του θύτη. Ο ΒΤΚ είναι μία ιατρική διάγνωση και όχι νομικός προσδιορισμός της πρόθεσης του δράστη όπως εσφαλμένα κάποιοι πίστευαν ή πιστεύουν. Η βεβαίωση-διάγνωση του συνδρόμου θεωρείται εξαιρετικά δύσκολη. Γίνεται από μια διεπιστημονική ομάδα ειδικών που περιλαμβάνει ιατρούς, νοσηλευτές, κοινωνικούς λειτουργούς και άλλες ειδικότητες, έπειτα από συλλογή όλων των πληροφοριών που λαμβάνουν από ένα ολοκληρωμένο και λεπτομερές ιστορικό, την κλινική εξέταση, τον εργαστηριακό έλεγχο, και τις απεικονιστικές μεθόδους που κρίνονται απαραίτητες.

Ιστορικό

Κατά τη λήψη ενός λεπτομερούς ιστορικού ο επαγγελματίας υγείας μπορεί να εντοπίσει στοιχεία που θα τον οδηγήσουν στην υποψία αυτής της μορφής κακοποίησης. Ένα τέτοιο στοιχείο είναι όταν υπάρχει ελλιπές και αντιφατικό ιστορικό και με κλινικά ευρήματα που είναι ασυμβίβαστα με το ιστορικό που διηγείται ο γονέας/φροντιστής (18). Επίσης, όταν δεν υπάρχει καμία ή αντίθετα υπάρχουν διαφορετικές εκδοχές για την ερμηνεία των τραυματισμών, όλα αυτά μπορούν να αποτελέσουν ενδείξεις κακοποίησης. Υποψία πρέπει επίσης να δημιουργείτε όταν υπάρχει καθυστέρηση στην αναζήτηση ιατρικής φροντίδας καθώς και όταν ο γονέας/ φροντιστής επικαλείται απόδοση του τραυματισμού σε τρίτο άτομο ή άλλο παιδί (19).

Βίαιος τραυματισμός της κεφαλής σε βρέφη και μικρά παιδιά

020 Κλινική εξέταση

Η σχολαστική κλινική εξέταση του βρέφους/παιδιού είναι αναγκαία. Όπως προαναφέρθηκε σε αρκετές περιπτώσεις του συνδρόμου δεν υπάρχουν εξωτερικά σημάδια, παρ' όλα αυτά, μώλωπες οπουδήποτε στο σώμα βρεφών κάτω των 4 μηνών αλλά και μώλωπες σε αυτιά, τράχηλο και κορμό σε παιδιά κάτω των 4 ετών αποτελούν ενδείξεις κακοποίησης (8). Εργαστηριακός έλεγχος Ο εργαστηριακός έλεγχος διενεργείται για δύο λόγους. Τον αποκλεισμό παθολογικού υποστρώματος του παιδιού που θα μπορούσε να προβάλει με αυτόματη εγκεφαλική αιμορραγία και την ανίχνευση άλλων μη εμφανών τραυματισμών. Ως εκ τούτου επιβάλλονται η γενική αίματος για τον έλεγχο των αιμοπεταλίων όπως και εκτεταμένος έλεγχος πήξης με μέτρηση των παραγόντων VII και IX, d-dimers και ινωδογόνου. Από τα μεταβολικά νοσήματα, πρέπει να αποκλεισθεί η γλουταρική οξυουρία τύπου Ι που μπορεί να προβάλει με υποσκληρίδια αιματώματα (20)και αιμορραγίες αμφοβληστροειδούς. Με τη γενική ούρων και τον έλεγχο ηπατικών και παγκρεατικών ενζύμων στοχεύουμε στον αποκλεισμό ενδοκοιλιακού τραύματος. Απεικονιστικές μέθοδοι Οι απεικονιστικές μέθοδοι όπως η αξονική τομογραφία, η μαγνητική τομογραφία και η ακτινογραφία, συμβάλουν η καθεμία με διαφορετικό τρόπο στη διάγνωση. Η αξονική τομογραφία εγκεφάλου θεωρείται το πιο γρήγορο και αξιόπιστο εργαλείο για τη διάγνωση του ΒΤΚ καθώς βοηθά στην ανίχνευση τραυματισμών (όπως υποσκληρίδιων/ επισκληρίδιων αιματωμάτων, υποαραχνοειδούς αιμορραγίας) που χρειάζονται άμεση θεραπεία (21). Η αξονική τομογραφία μπορεί να αναδείξει επίσης κατάγματα κρανίου. Σε περίπτωση αμφιβολίας για την ύπαρξη κατάγματος, εξαιρετικά χρήσιμη είναι η τρισδιάστατη αναπαράσταση του κρανίου με αξονική τομογραφία. Όταν υπάρχουν ενδείξεις ΒΤΚ στην αξονική τομογραφία, πρέπει να διενεργείται μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου. Η μαγνητική τομογραφία ολόκληρης της σπονδυλικής στήλης μπορεί να αναδείξει επιπλέον τραυματισμούς (22). Η μαγνητική τομογραφία μπορεί με πολύ μεγαλύτερη ακρίβεια από την αξονική να προσδιορίσει τον αριθμό, το μέγεθος και το είδος των αιματωμάτων και ενδοκράνιων αιμορραγιών, αλλά και να εξετάσει με λεπτομέρεια την κατάσταση του παρεγχύματος του εγκεφάλου. Θεωρείται απολύτως απαραίτητη πριν το παιδί υποβληθεί σε νευροχειρουργική επέμβαση, και για λόγους καθορισμού της πρόγνωσης της κατάστασης του παιδιού και θα πρέπει να πραγματοποιείται 2 με 3 μέρες μετά την αξονική (21, 23). Επίσης, σε περιπτώσεις παιδιών χωρίς ενδείξεις οξείας αιμορραγίας αλλά με ενδείξεις πιθανού παλαιότερου ΒΤΚ, απαιτείται μόνο η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου. Ο ακτινολογικός έλεγχος της σπονδυλικής στήλης, του κρανίου, των πλευρών και των μακρών οστών θα πρέπει να πραγματοποιείται σε κάθε παιδί ηλικίας μικρότερης των δύο ετών που προσέρχεται με υποψία σωματικής κακοποίησης, και σε επιλεγμένα παιδιά μέχρι την ηλικία των 5 ετών. Μερικά κατάγματα μπορεί να μην εμφανίζουν ευαισθησία, οίδημα και απώλεια της λειτουργίας του εμπλεκόμενου άκρου. Επιπλέον, μπορεί να βρεθούν παλαιά κατάγματα σε φάση πώρωσης, ενδεικτικά προηγούμενου τραυματισμού του παιδιού. Τα κατάγματα μακρών οστών μπορεί να μην είναι εμφανή στις ακτινογραφίες με την είσοδο του ασθενή στο νοσοκομείο γι’ αυτό απαιτείται επαναληπτικός ακτινολογικός έλεγχος (εξαιρώντας τις ακτινογραφίες κρανίου, λεκάνης και σπονδυλικής στήλης) μετά από δύο εβδομάδες (21). Οφθαλμολογική εξέταση Η οφθαλμολογική εξέταση τις πρώτες 24 ώρες είναι σημαντική, γιατί οι μικρές επιφανειακές αιμορραγίες επιλύονται γρήγορα. Η οφθαλμολογική εξέταση του βυθού είναι κρίσιμης σημασίας για την τελική διάγνωση, με κύριο εύρημα την διάχυτη αμφοτερόπλευρη αιμορραγία αμφιβληστροειδούς (24). Αιμορραγίες αμφιβληστροειδούς ανευρίσκονται σε τουλάχιστον 50% των περιπτώσεων ΒΤΚ (25). Παρ' όλα αυτά η διάγνωση δεν πρέπει να τίθεται μεμονωμένα

021 καθώς αιμορραγία αμφιβληστροειδούς μπορεί να προκληθεί και από άλλες καταστάσεις όπως τυχαίο αλλά σοβαρό τραύμα κεφαλής (π.χ. σε τροχαία), διαταραχές πήξης του αίματος, τραύμα κατά τον τοκετό κ.α. Επιπλέον, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, οι αιμορραγίες του αμφοβληστροειδούς αποτελούν χαρακτηριστικό της γλουταρικής οξυουρίας τύπου Ι. Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση του ΒΤΚ περιλαμβάνει τη γλουταρική οξυουρία τύπου Ι, διαταραχές της πήξης από οποιαδήποτε αιτία (σηπτικό σοκ, ανεπάρκεια παραγόντων πήξης, θρομβοπενία), την παραμέληση και το ατύχημα (8, 20). Επίσης ένας εργώδης κολπικός τοκετός ή τοκετός με χρήση αναρροφητικού εμβρυουλκού μπορεί να προκαλέσει υποδόριο αιμάτωμα και αιμορραγία του αμφιβληστροειδή όμως συνήθως τα συμπτώματα αυτά υποχωρούν μέσα σε λίγες εβδομάδες μετά τη γέννηση (2, 22, 26). Αξίζει να σημειωθεί ότι τυχαίος τραυματισμός της κεφαλής σε βρέφη κάτω του ενός έτους είναι σπάνιος σύμφωνα με τη AAP (23) όπως επίσης εξαιρετικά σπάνια είναι και τα κατάγματα πλευρών από ατύχημα σε αυτή την ηλικία (8). Γενικά, ο ΒΤΚ θεωρείται η πιο συχνή αιτία τραυματισμού της κεφαλής σε μη περιπατητικά παιδιά.

Θεραπεία - Πρόγνωση

Ο ΒΤΚ απαιτεί επείγουσα αντιμετώπιση. Το μεγαλύτερο μέρος της θεραπείας σε αυτές τις περιπτώσεις είναι υποστηρικτικό και ανάλογα με τη σοβαρότητα της βλάβης και των τραυμάτων που έχει υποστεί το βρέφος/παιδί. Παρακολουθούνται τα ζωτικά σημεία του ασθενή, γίνεται έλεγχος και αν απαιτείται μηχανική υποστήριξη. Επίσης αξιολογείται η ανάγκη χειρουργικής επέμβασης λόγω αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης ή ενδοκράνιας αιμορραγίας. Μπορεί να απαιτηθούν οφθαλμολογικές χειρουργικές επεμβάσεις λόγω των αιμορραγιών του αμφιβληστροειδούς και μακροχρόνιες νευρολογικές εκτιμήσεις. Δυστυχώς η πρόγνωση στα βρέφη που έχουν υποστεί βίαιο τράνταγμα δεν είναι καλή. Πέρα από τον σοβαρό τραυματισμό που συντελείται κατά το ΒΤΚ επιβαρυντικός παράγοντας είναι η καθυστέρηση μεταφοράς του θύματος για ιατρική περίθαλψη είτε λόγω των αρχικά μη ειδικών συμπτωμάτων του παιδιού, της λανθασμένης ελπίδας ότι το παιδί θα επανέλθει ή του φόβου του δράστη για πιθανά εμφανή σημεία κακοποίησης με επακόλουθο την ποινική δίωξη. Η καθυστέρηση αυτή οδηγεί σε καταστροφικές επιπτώσεις στη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη πρόγνωση του παιδιού. Σε πάνω από το 25% των περιστατικών με επιβεβαιωμένη διάγνωση, ο θάνατος οφείλεται στο αποτέλεσμα των τραυματισμών (2, 9). Παιδιά που επιβίωσαν του συνδρόμου εμφάνισαν σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 30% σοβαρά νευρολογικά προβλήματα. Γενικά εμφανίζουν κάποιου βαθμού αναπηρία, τετραπληγία, τύφλωση, νοητική υστέρηση, επιληψία, σπασμούς, μειωμένη προσοχή και αντίληψη. Καθώς επίσης προβλήματα συμπεριφοράς και μαθησιακές δυσκολίες στη σχολική ηλικία, διατροφικές δυσκολίες, τύφλωση ή απώλεια ακοής (3, 8, 27, 28). Γι’ αυτό τα παιδιά αυτά χρειάζονται μακροχρόνια ιατρική παρακολούθηση και περίθαλψη, ειδική αγωγή στην εκπαίδευση και λογοθεραπεία. Σημαντικό ρόλο παίζει και η ηλικία του θύματος κατά τον τραυματισμό. Όσο μικρότερη η ηλικία τόσο πιο σοβαρές οι επιπτώσεις ιδιαίτερα αν είναι κάτω των 6 μηνών. Επίσης, έρευνες έχουν δείξει ότι τα θύματα του ΒΤΚ κάτω των 36 μηνών έχουν χειρότερη πρόγνωση και μεγάλη πιθανότητα να καταλήξουν, απ' ότι παιδιά αντίστοιχης ηλικίας με κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις λόγω σοβαρών ατυχημάτων (8).

Τρόποι Πρόληψης

Η κακοποίηση των παιδιών και ειδικά ο ΒΤΚ προλαμβάνεται. Οι νέοι γονείς χρειάζονται πληροφόρηση, εκπαίδευση και υποστήριξη. Σε κάποιες χώρες παρέχεται εκπαίδευση για την πρόληψη αυτού του συνδρόμου. Παράδειγμα αποτελεί ο Καναδάς όπου υπάρχει ένα πρόγραμμα για τους νέους γονείς το ‘CryingPlan’ που αφορά στην ενημέρωση για τον ΒΤΚ και στην προετοιμασία του πώς να αντιμετωπίζουν το αφόρητο κλάμα του μωρού και τον θυμό τους (29).

Βίαιος τραυματισμός της κεφαλής σε βρέφη και μικρά παιδιά

022 Η πληροφόρηση των γονιών/φροντιστών για την κακοποίηση των παιδιών και τη σοβαρότητα του ΒΤΚ είναι απαραίτητη για την πρόληψη. Επίσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όλοι οι επιβαρυντικοί παράγοντες που μπορεί να συντελέσουν στον ΒΤΚ, και να προτείνονται τρόποι αντιμετώπισης καταστάσεων που προκαλούν άγχος και θυμό. Επί πλέον αφορά όλους τους επαγγελματίες υγείας αλλά και κάθε επαγγελματία που έρχεται σε επαφή με οικογένειες και παιδιά. Μέθοδοι πρόληψης αποτελούν: • Τα προγράμματα οικογενειακού προγραμματισμού σε σχολεία και δομές πρωτοβάθμιας φροντίδας (πρόληψη ανεπιθύμητων εγκυμοσυνών και εφηβικής εγκυμοσύνης) • Προγράμματα, για μαθητές στα σχολεία και πανεπιστήμια, ανάπτυξης γονεϊκών ικανοτήτων και οδηγίες για τη φροντίδα βρεφών και νηπίων ώστε να κατανοήσουν καλύτερα την ανάπτυξη των βρεφών και την οικογενειακή διαβίωση • Ενημέρωση γονέων/φροντιστών προγεννητικά στα μαθήματα μητρικής τέχνης και αμέσως μετά τη γέννηση (πριν την ηλικία των 2 με 4 μηνών όπου η συχνότητα του κλάματος ενός βρέφους αυξάνεται) για τα εξής θέματα: 1. να γίνει κατανοητό ότι το κλάμα αποτελεί φυσιολογικό μέρος της ανάπτυξης του βρέφους 2. για την αντιμετώπιση του έντονου κλάματος του βρέφους 3. για τη διαχείριση του θυμού τους 4. για τους κινδύνους που ενέχει το βίαιο τράνταγμα ή το χτύπημα στο κεφάλι ενός βρέφους/ παιδιού • Τα προγράμματα επίσκεψης στο σπίτι, μετά τη γέννηση, από επαγγελματίες υγείας για όλες τις οικογένειες. Τεκμηρίωση αποτελεσματικότητας, σύμφωνα με την Αμερικάνικη Ακαδημία Παιδιατρικής (30) υπάρχει κυρίως σε οικογένειες ‘υψηλού κινδύνου’ (παράδειγμα ηλικιακά νέοι γονείς που ζουν σε συνθήκες φτώχειας) • Σεμινάρια μόνο για τον αντρικό πληθυσμό δημιουργώντας ένα ασφαλές περιβάλλον όπου μπορούν να εκφράσουν φόβους και ανησυχίες γύρω από την πατρότητα μειώνοντας έτσι το άγχος που μπορεί να οδηγήσει σε βίαιη συμπεριφορά. Επιπλέον, τα σεμινάρια αυτά παρέχουν πληροφορίες για την ευαισθητοποίησή τους στο σημαντικό ρόλο που έχουν στην φροντίδα του βρέφους/παιδιού καταρρίπτοντας τα στερεότυπα που θέλουν τον πατέρα να μην είναι ικανός να αναθρέψει το παιδί του • Η ενημέρωση του γενικού πληθυσμού για τους κινδύνους του ΒΤΚ μέσα από εξειδικευμένους οδηγούς και φυλλάδια, ακόμα και πληροφόρηση από τα Μέσα Μαζικής Ενημέρωσης με διαφημιστικές καμπάνιες και ολιγόλεπτα βίντεο • Η Εκπαίδευση όλων των επαγγελματιών που έρχονται σε επαφή με βρέφη/νήπια/παιδιά ώστε να γίνεται έγκαιρα ο εντοπισμός των ‘υψηλού κινδύνου γονέων/φροντιστών όπως και να εντοπίζονται τα σημάδια κακοποίησης • Η καλή εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας για την έγκαιρη διάγνωση της κακοποίησης και τη σωστή διαχείριση των περιστατικών • Προγράμματα εκπαίδευσης και πρόληψης του ΒΤΚ με ένα από τα παλαιότερα, μεγαλύτερα και πιο γνωστά το ‘Never Shake a Baby’ που πραγματοποιήθηκε στο Οχάιο το 1989, διάρκειας ενός έτους και ενημέρωση 15.708 γονιών (31). Ένα πιο πρόσφατο εθνικό πρόγραμμα δημιουργήθηκε το 2004 από το National Centeron Shaken Baby Syndrome (NCSBS) και ονομάζεται ‘the Period of PURPLE Crying’. Τα γράμματα του ακρωνύμιου PURPLE περιγράφουν τα χαρακτηριστικά συμπεριφοράς ενός βρέφους που οδηγούν τους γονείς/φροντιστές σε απογοήτευση (32). Το πρόγραμμα σχεδιάστηκε για να παρέχει στους επαγγελματίες υγείας γνώση, δεξιότητες και τα υλικά για την αποτελεσματική εκπαίδευση των γονέων για το κλάμα του βρέφους και για τον περιορισμό της απογοήτευσης και του στρες που οδηγεί σε βίαιη συμπεριφορά.

Συζήτηση

Δυστυχώς, παρά την εκτενή προσπάθεια για συλλογή και αποτύπωση της συχνότητας του φαινομένου τα τελευταία χρόνια, σε διάφορες χώρες, δεν υπάρχουν ακριβή στατιστικά στοιχεία για τα ποσοστά του ΒΤΚ. Αυτό οφείλεται τόσο στην έλλειψη κεντρικού συστήματος καταγραφής περιστατικών όσο και στο γεγονός ότι ο βίαιος τραυματισμός κεφαλής δεν θεωρείται μεμονωμένο συμβάν αλλά μέρος μιας χρόνιας παραμέλησης και κακοποίησης που καταλήγει

023 σε σοβαρή νοσηρότητα και θνητότητα (33). Ακόμη και σε χώρες όπως ο Καναδάς δεν μπορεί να εκτιμηθεί η συχνότητα καθώς συχνά δεν τίθεται σωστή διάγνωση ούτε γίνεται αντίστοιχα σωστή καταγραφή των περιστατικών. Εκπαιδευτικά υλικά για τον ΒΤΚ είναι διαθέσιμα μέσω διαφόρων οργανισμών όπως η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής, το National Center on Shaken Baby Syndrome, και Prevent Child Abuse America. Στην Ελλάδα δεν υπάρχουν ακόμη επαρκείς πληροφορίες σχετικά με την κακοποίηση βρεφών και ειδικότερα για τον ΒΤΚ καθώς δεν υπάρχει ένα εθνικό σύστημα καταγραφής των κρουσμάτων κακοποίησης - παραμέλησης των παιδιών. Παρ' όλα αυτά το Ινστιτούτο Υγείας του παιδιού έχει δημιουργήσει και δημοσιεύσει το “Πρωτόκολλο Διερεύνησης, Διάγνωσης και Διαχείρισης Κακοποίησης και Παραμέλησης Παιδιών (ΚΑΠΑ-Π)” μια ολοκληρωμένη ¨εργαλειοθήκη¨ για τη διαχείριση περιστατικών, αποσαφήνιση του ρόλου και των καθηκόντων του επαγγελματία και πληροφορίες για νόμους που ισχύουν στην Ελλάδα (34). Δυστυχώς παρότι η εφαρμογή αυτή υπάρχει, και εκπαιδεύτηκαν επαγγελματίες στην χρήση της εφαρμογής της σε όλες τις περιφέρειες της χώρας, η Ελληνική πολιτεία μέχρι σήμερα δεν έχει αναγνωρίσει ή θεσμοθετήσει για το σύστημα αυτό ώστε να υιοθετήσει την χρήση του. Οι ανάγκες των κακοποιημένων βρεφών/παιδιών απαιτούν συνεργασία και καλό συντονισμό από ομάδες επαγγελματιών υγείας σε κλινικές εντός των νοσοκομείων. Στην Αθήνα στο Νοσοκομείο Παίδων (με πρωτοβουλία του ΕΛΙΖΑ ενός μη κερδοσκοπικού οργανισμού για την κακοποίηση παιδιών) έχει δημιουργηθεί από τον Ιούνιο του 2018 η Μονάδα Φροντίδας για την Ασφάλεια των Παιδιών - Σόφη Βαρβιτσιώτη, της Β’ Παιδιατρικής Κλινικής του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ). Στόχος της Μονάδας είναι να διασφαλιστεί η αναγνώριση των βρεφών και παιδιών σε κίνδυνο για όλες τις μορφές κακοποίησης σε ολοένα μικρότερες ηλικίες, καθώς και η υποστήριξη ευάλωτων οικογενειών. Στο ίδιο πλαίσιο, το 2016 ξεκίνησε ένα Εθνικό Πρόγραμμα Καταγραφής Περιστατικών Σωματικά Κακοποιημένων Παιδιών και Επιμόρφωσης Νοσοκομειακών Ιατρών για τη Διαχείριση τους με πρωτοβουλία του EΛΙΖΑ σε συνεργασία με την Β’ Παιδιατρική Κλινική του ΕΚΠΑ, την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου YALE (ΗΠΑ), την Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου IOWA (ΗΠΑ) και όλων των Πανεπιστημιακών Παιδιατρικών Κλινικών της Ελλάδος (35). Επίσης υπάρχουν και άλλες μη κυβερνητικές οργανώσεις όπως το Χαμόγελο του παιδιού και η UNICEF που δραστηριοποιούνται στην Ελλάδα για την προστασία του παιδιού. Οι επαγγελματίες υγείας είναι υποχρεωμένοι να αναφέρουν στις αρμόδιες αρχές την υπόνοια σωματικής κακοποίησης του παιδιού στη χώρα μας. Η συμμετοχή μίας διεπιστημονικής ομάδας στην εκτίμηση του παιδιού και της οικογένειας εντός αλλά και εκτός νοσοκομείου είναι απαραίτητη για την βέλτιστη έκβαση για την οικογένεια. Διεθνώς ο συντονισμός των επαγγελματιών που συμμετέχουν στην ομάδα γίνεται από εξειδικευμένο παιδίατρο. Το παιδί με ΒΤΚ μπορεί να χρειαστεί ιατρική φροντίδα από εντατικολόγο, νευροχειρουργό, οφθαλμίατρο, ακτινολόγο, γενικό χειρουργό, ορθοπεδικό και νευρολόγο. Στη νοσηλεία θα συμμετέχουν οι νοσηλευτές των τμημάτων (ΜΕΘ και θαλάμου), και ενδεχομένως διαιτολόγοι, εργοθεραπευτές και λογοθεραπευτές. Στην εκτίμηση θα συμμετέχει οπωσδήποτε και κοινωνικός λειτουργός, ειδικός αιματολόγος όπως και ιατροδικαστής. Όλες οι ιατρικές και κοινωνικές πληροφορίες πρέπει να συλλέγονται με προσοχή και οι πληροφορίες να δίνονται στις αρμόδιες αρχές με τρόπο κατανοητό. Η χώρα μας έχει επικυρώσει την Διεθνή Σύμβαση για τα Δικαιώματα του Παιδιού. Επίσης ισχύει ο νόμος για την ενδοοικογενειακή βία, με αυστηρό πλαίσιο για τους πιθανούς δράστες κακοποίησης, που αν είναι γονείς του παιδιού, μπορεί να χάσουν ακόμη και τη γονική μέριμνα. Ο ρόλος όμως του επαγγελματία υγείας δεν είναι να βρει τον δράστη – είναι να θέσει εγκαίρως και σωστά την διάγνωση του ΒΤΚ με στόχο την ασφάλεια του παιδιού αλλά και των άλλων μελών της οικογένειας. Στις σύγχρονες κοινωνίες δίνεται βάρος στην άμεση απομάκρυνση του πιθανού δράστη από το παιδί (και όχι την απομάκρυνση του παιδιού από την οικογένειά του), όπως και την υποστήριξη ολόκληρης της οικογένειας.

Βίαιος τραυματισμός της κεφαλής σε βρέφη και μικρά παιδιά

024 Επίλογος

Η κακοποίηση των παιδιών και ιδιαίτερα ο ΒΤΚ είναι προβλήματα δημόσιας υγείας που οδηγούν σε μακροχρόνιες σοβαρές συνέπειες για την υγεία του ατόμου, σωματικές, ψυχολογικές και νοητικές. Είναι σημαντικό να αυξηθεί η ενημέρωση και η ευαισθητοποίηση για τα καταστροφικά για την υγεία του βρέφους/παιδιού αποτελέσματα αλλά και το μεγάλο οικονομικό κόστος για την κοινωνία. Αυτό αφορά τόσο στους επαγγελματίες υγείας και τους γονείς/φροντιστές όσο και στο γενικό πληθυσμό. Η πρόληψη είναι το κλειδί για τη μείωση της συχνότητας και εξάλειψη του προβλήματος. Επιπλέον, είναι επιτακτική ανάγκη όλοι όσοι παρέχουν υπηρεσίες υγείας στα παιδιά να είναι προσεκτικοί προκειμένου να επιτύχουν έγκαιρη διάγνωση και έπειτα να ακολουθηθεί η διαδικασία προστασίας του παιδιού. Η πολυεπίπεδη διεπιστημονική προσέγγιση είναι ένα βασικό ζήτημα για τη διαχείριση τέτοιων περιπτώσεων με την καλύτερη δυνατή έκβαση.

Βιβλιογραφία

1. W.H.O. World Health Organization 2006. Preventing child maltreatment: A guide to taking action and generating evidence. Geneva: WHO. Webpage http://www.who.int/violence_injury_ prevention/publications/violence/child_maltreatment/en/.

2. Frasier LD, Kelly P, Al-Eissa M, Otterman GJ. International issues in abusive head trauma.

Pediatr radiol. 2014;44 Suppl 4:S647-53.

3. Duhaime AC, Christian CW, Rorke LB, Zimmerman RA. Nonaccidental head injury in infants--the "shaken-baby syndrome". N Engl J Med. 1998;338(25):1822-9.

4. Matschke J, Herrmann B, Sperhake J, Körber F, Bajanowski T, Glatzel M. Shaken baby syndrome: a common variant of non-accidental head injury in infants. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(13):211-7.

5. Caffey J. On the theory and practice of shaking infants. Its potential residual effects of permanent brain damage and mental retardation. Am J Dis Child. (1960). 1972;124(2):161-9.

6. Christian CW, Block R. Abusive head trauma in infants and children. Pediatrics.

2009;123(5):1409-11.

7. AAP. American Academy of Pediatrics (2015) Understanding abusive head trauma in infants and children: answers from America’s pediatricians. Webpage https://www.aap.org/en-us/Documents/cocan_understanding_aht_in_infants_children.pdf 8. Joyce T, Huecker MR. Pediatric Abusive Head Trauma (Shaken Baby Syndrome). StatPearls.

Treasure Island (FL): StatPearls Publishing StatPearls Publishing LLC.; 2019.

9. Kato N. Prevalence of Infant Shaking Among the Population as a Baseline for Preventive Interventions. J Epidemiol. 2016;26(1):2-3.

10. King WJ, MacKay M, Sirnick A. Shaken baby syndrome in Canada: clinical characteristics and outcomes of hospital cases. CMAJ. 2003;168(2):155-9.

11. Kelly P, John S, Vincent AL, Reed P. Abusive head trauma and accidental head injury: a 20-year comparative study of referrals to a hospital child protection team. Arch Dis Child.

2015;100(12):1123-30.

12. Palusci VJ, Covington TM. Child maltreatment deaths in the U.S. National Child Death Review Case Reporting System. Child abuse & neglect. 2014;38(1):25-36.

13. Davies WH, Garwood MM. Chapter Four: Who Are the Perpetrators and Why Do They Do It? J. Aggress. Maltreatment Trauma. 2001;5(1):41-54.

14. Hennes H, Kini N, Palusci VJ. Chapter Three: The Epidemiology, Clinical Characteristics and Public Health Implications of Shaken Baby Syndrome. J. Aggress. Maltreatment Trauma.

2001;5(1):19-40.

15. Leventhal JM, Asnes AG, Pavlovic L, Moles RL. Diagnosing abusive head trauma: the challenges faced by clinicians. Pediatr Radiol. 2014;44 Suppl 4:S537-42.

16. Lynoe N, Elinder G, Hallberg B, Rosen M, Sundgren P, Eriksson A. Insufficient evidence for 'shaken baby syndrome' - a systematic review. Acta Paediatr (Oslo, Norway : 1992).

2017;106(7):1021-7.

17. Wester K. Has a 'shaken baby' always been shaken? Tidsskr Nor Laegeforen. 2018;138(15).

18. Louwers EC, Affourtit MJ, Moll HA, de Koning HJ, Korfage IJ. Screening for child abuse at

025 emergency departments: a systematic review. Arch Dis Child. 2010;95(3):214-8.

19. Σολδάτου Α, Παούρη Μ, Leventhal JM. Σωματικήκακοποίηση. Πρωτόκολλα αντιμετώπισης των συχνότερων νοσημάτων της παιδικής ηλικίας, Εκδ. Εταιρία για την Εκπαίδευση και την Έρευνα στην Παιδιατρική, επιμέλεια έκδοσης: Μ. Τσολιά, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης. 2019: κεφ.

29: σελ. 367-372.

20. Vester ME, Bilo RA, Karst WA, Daams JG, Duijst WL, van Rijn RR. Subdural hematomas: glutaric aciduria type 1 or abusive head trauma? A systematic review. Forensic Sci Med Pathol.

2015;11(3):405-15.

21. Listman DA, Bechtel K. Accidental and abusive head injury in young children. Curr Opin Pediatr. 2003;15(3):299-303.

22. Choudhary AK, Servaes S, Slovis TL, Palusci VJ, Hedlund GL, Narang SK, et al.

Consensus statement on abusive head trauma in infants and young children. Pediatr Radiol.

2018;48(8):1048-65.

23. AAP. Shaken baby syndrome: rotational cranial injuries-technical report. Pediatrics.

2001;108(1):206-10.

24. Bechtel K, Stoessel K, Leventhal JM, Ogle E, Teague B, Lavietes S, et al. Characteristics that distinguish accidental from abusive injury in hospitalized young children with head trauma.

Pediatrics. 2004;114(1):165-8.

25. Morad Y, Kim YM, Armstrong DC, Huyer D, Mian M, Levin AV. Correlation between retinal abnormalities and intracranial abnormalities in the shaken baby syndrome. Am J Ophthalmol. 2002;134(3):354-9.

26. Laghmari M, Skiker H, Handor H, Mansouri B, Ouazzani Chahdi K, Lachkar R, et al.

[Birth-related retinal hemorrhages in the newborn: incidence and relationship with maternal, obstetric and neonatal factors. Prospective study of 2,031 cases]. Journal francais d'ophtalmologie.

2014;37(4):313-9.

27. Barr RG, Barr M, Rajabali F, Humphreys C, Pike I, Brant R, et al. Eight-year outcome of implementation of abusive head trauma prevention. Child abuse & neglect. 2018;84:106-14.

28. Lind K, Toure H, Brugel D, Meyer P, Laurent-Vannier A, Chevignard M. Extended followup of neurological, cognitive, behavioral and academic outcomes after severe abusive head trauma. Child abuse & neglect. 2016;51:358-67.

29. Goulet C, Frappier JY, Fortin S, Deziel L, Lampron A, Boulanger M. Development and evaluation of a shaken baby syndrome prevention program. Journal of obstetric, gynecologic, and neonatal nursing : JOGNN. 2009;38(1):7-21.

30. Duffee JH, Mendelsohn AL, Kuo AA, Legano LA, Earls MF. Early Childhood Home Visiting. Pediatrics. 2017;140(3).

31. Showers J. "Don't shake the baby": the effectiveness of a prevention program. Child abuse & neglect. 1992;16(1):11-8.

32. Barr RG. National Center on Shaken Baby Syndrome. Period of PURPLE crying. Ogden (UT): National Center on Shaken Baby Syndrome. 2004.

33. Ludvigsson JF. Extensive shaken baby syndrome review provides a clear signal that more research is needed. Actapaediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2017;106(7):1028-30.

34. ΙΥΠ. Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού. 2015. Πρωτόκολλο Διερεύνησης, Διάγνωσης και Διαχείρισης Κακοποίησης και Παραμέλησης Παιδιών . Webpage: http://dkday-athin.att.sch.gr/autosch/joomla15/images/UpLoad/odigos%20efarmogis.pdf 35. Ilias F, Leventhal JM, Magalhaes T, Oliveira M, Oral R, Soldatou A, Stathi A, Zafar N. Building Systems to Address Child Abuse And Neglect: Successful Collaborations With International Partners. 13th ed. World Perspectives on Child Abuse, 2018.

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

026

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στην Αιμορροφιλία. Γονιδιακή Θεραπεία Μοσχόβη Μαρία

Αλληλογραφία Μοσχόβη Μαρία MD, PhD Λεβαδείας 8, Γουδή, 11527, Αθήνα T. 2107452112 6932684622 e-mail: mmoschov@med. uoa.gr mmoschovi04@gmail.com

Περίληψη

Η αιμορροφιλία είναι μία φυλοσύνδετη κληρονομούμενη διαταραχή. Οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί τον παράγοντα VIII ή ΙΧ. Αποτελεί το συχνότερο νόσημα με αιμορραγική διάθεση παγκοσμίως το οποίο μειώνει τη φυσική δραστηριότητα ή την ενασχόληση με τον αθλητισμό σε όλες τις ηλικίες της ζωής. Η συνήθης θεραπεία είναι η χορήγηση παραγόντων πήξης επί αιμορραγίας ή συστηματικά σε βαριές μορφές της νόσου. Πρόσφατα εγκρίθηκε η χορήγηση δυειδικού μονοκλωνικού αντισώματος που αντικαθιστά τη δράση του παράγοντα VIII ή IX, αλλά ,τι η οριστική λύση για την αντιμετώπιση της αιμορροφιλίας είναι η γονιδιακή θεραπεία. Το 2011 επιστήμονες σε συνεργασία του St Jude Children’s Hospital των Η.Π.Α και του University College London χρησιμοποίησαν καψίδιο αδενοϊού ως όχημα, το οποίο μετέφερε γενετικά τροποποιημένο γονίδιο για τον παράγοντα VIII ή IX και το ενσωμάτωσε στο DNA πασχόντων από αιμορροφιλία. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς παράγουν φυσιολογικά επίπεδα παραγόντων πήξης και δεν παρουσιάζουν πλέον αιμορραγική διάθεση, απολαμβάνοντας φυσιολογικό τρόπο ζωής με φυσιολογική δραστηριότητα. Λέξεις κλειδιά: αιμορροφιλία, μονοκλωνικό αντίσωμα, γονιδιακή θεραπεία

Μοσχόβη Μαρία MD, PhD Μονάδα Αιματολογίας - Ογκολογίας, Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ογκολογική Μονάδα Παίδων «Μαριάννα Β. Βαρδινογιάννη-Ελπίδα», Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», Αθήνα

REVIEW ARTICLES

027 Correspondence Maria Moschovi, MD, PhD Levadias 8, Goudi, 11527, Athens, Greece T. +302107452112 +306932684622 e-mail: mmoschov@med. uoa.gr mmoschovi04@gmail.com

New treatment approaches in Hemophilia. Gene therapy Moschovi Maria

Summary

Hemophilia A and B are X-linked recessive disorders resulting from mutations in the gene for blood clotting factor VIII and factor IX, respectively. Hemophilia is rare disease and collectively, they are among the most common inherited bleeding disorders in the world. Therefore, hemophilia patients have to carefully plan periods of increased physical activities, such as sports.

The current standard of care for severely affected hemophilia patients consists of regularly administered prophylaxis with factor concentrates intended to maintain the factor level >1% of normal.

Gene therapy offers the potential for a cure for patients with hemophilia by establishing continuous endogenous expression of factor VIII or factor IX (FIX) following transfer of a functional gene to replace the hemophilic patient's own defective gene. The hemophilias are ideally suited for gene therapy because a small increment in blood factor levels (≥5% of normal) is associated with significant amelioration of bleeding phenotype in severely affected patients.

In 2011, the St. Jude/UCL phase 1/2 trial was the first to provide clear evidence of a stable dose-dependent increase in FIX levels in patients with severe hemophilia B following a single administration of adeno-associated viral (AAV) vectors. Transgenic FIX expression has remained stable at ~5% of normal in the high-dose cohort over a 7-year follow-up period, resulting in a substantial reduction in spontaneous bleeding and FIX protein usage without toxicity. This study has been followed by unparalleled advances in gene therapy for hemophilia A and B, leading to clotting factor activity approaching normal or near-normal levels associated with a "zero bleed rates" in previously severely affected patients following a single administration of AAV vectors.

Key words: hemophilia, bispecific monoclonal antibody, gene therapy

Εισαγωγή

Maria Moschovi, MD, PhD Division of Hematology - Oncology, First Dept of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens "Marianna V Vardinoyannis-Elpida" Oncology Unit, 'Agia Sofia' Children's Hospital

Η αιμορροφιλία είναι μία κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος. Στη διαδικασία της πήξης συμμετέχουν οι παράγοντες της πήξης, δηλαδή, πρωτεΐνες που παράγονται στο ήπαρ, βρίσκονται μέσα στο αίμα και ελέγχουν την αιμορραγία μέσω του σχηματισμού του θρόμβου. Όταν κάποιος από τους παράγοντες αυτούς λείπει ή δεν υπάρχει σε ικανοποιητική ποσότητα, ο σχηματισμός του θρόμβου καθυστερεί και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αιμορραγία (εικόνα 1). Οι αιμορροφιλικοί ασθενείς δεν έχουν την απαραίτητη ποσότητα ενός παράγοντα της πήξης στο αίμα τους και έτσι αιμορραγούν ευκολότερα και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σχέση με τους υπόλοιπους ανθρώπους. Η αιμορραγία προκαλείται συνήθως μετά από τραυματισμό, μερικές όμως φορές συμβαίνει χωρίς εμφανή αιτία. Η αιμορροφιλία είναι η συχνότερη κληρονομούμενη νόσος που προκαλεί αιμορραγική διάθεση, παγκοσμίως. Υπάρχουν, βασικά, δύο τύποι αιμορροφιλίας: Η αιμορροφιλία Α, η οποία οφείλεται σε έλλειψη ή ανεπάρκεια του παράγοντα 8 (VIII) και η αιμορροφιλία Β, που οφείλεται σε έλλειψη ή ανεπάρκεια του παράγοντα 9 (ΙΧ). Η επίπτωση της αιμορροφιλίας Α είναι 1 ανα 5.000 ζώντα άρρενα νεογνά ενώ της Β είναι 1 ανα 25.000 άρρενα ζώντα νεογνά.

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στην Αιμορροφιλία. Γονιδιακή Θεραπεία

028 Περίπου 9 στους 10 αιμορροφιλικούς πάσχουν από αιμορροφιλία τύπου Α Το κλινικό αποτέλεσμα και στους δύο τύπους είναι το ίδιο: αιμορραγία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σχέση με τους άλλους ανθρώπους.

Εικόνα 1: Σε αιμορραγικό επεισόδιο στα υγιή άτομα (άνω) η ενεργοποίηση των παραγόντων πήξης (2) και η συσσώρευση των αιμοπεταλίων (3) οδηγούν στο σχηματισμό θρόμβου (4). Στους πάσχοντες από αιμορροφιλία (κάτω) η απουσία των αντίστοιχων παραγόντων πήξης παρά την συσσώρευση των αιμοπεταλίων (3) οδηγεί σε ατελή σχηματισμό θρόμβου (4) με αποτέλεσμα την συνέχιση της αιμορραγίας

Κληρονoμικότητα

Η αιμορροφιλία συνήθως προκύπτει από μια κληρονομική γονιδιακή μετάλλαξη που παρεμποδίζει την ικανότητα του οργανισμού να παράγει σε φυσιολογικά επίπεδα τον παράγοντα πήξης του αίματος. Επειδή η υπολειπόμενη γονιδιακή διαταραχή σχετίζεται με το χρωμόσωμα Χ, συνήθως πάσχουν τα αγόρια ενώ τα κορίτσια είναι φορείς και μπορεί να το μεταφέρουν στα παιδιά τους. Οι γυναίκες μπορεί να είναι φορείς αλλά δεν εκδηλώνουν τη νόσο. Για να πάσχει ένα κορίτσι από αιμορροφιλία θα πρέπει η μητέρα της να είναι φορέας και ο πατέρας της να πάσχει. Η περίπτωση αυτή είναι πολύ σπάνια. Μερικές φορές η αιμορροφιλία δεν είναι κληρονομική, αλλά σποραδική: ένα αιμορροφιλικό αγόρι γεννιέται από μία μητέρα η οποία δεν είναι φορέας. Στην περίπτωση αυτή, η βλάβη αφορά στο γονίδιο του ίδιου του ατόμου, δηλαδή denovo μετάλλαξη του γονιδίου. Κλινικά, η αιμορροφιλία χαρακτηρίζεται από την εκδήλωση αιμορραγιών από διάφορα όργανα. Η αιμορραγία μπορεί να είναι εμφανής, να αφορά δηλαδή το δέρμα, μπορεί όμως να αφορά εσωτερικά όργανα του σώματος, όπως τον εγκέφαλο, για αυτό οι ασθενείς με αιμορροφιλία έχουν αυξημένο κίνδυνο θνητότητας σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Η αιμορραγία, ενδέχεται να

029 παρουσιαστεί μετά από έναν τραυματισμό ή μετά από μία χειρουργική επέμβαση, μπορεί όμως και να είναι αυτόματη, χωρίς να υπάρχει σαφής αιτία. Οι συνηθέστερες αιμορραγίες είναι: εκχυμώσεις, ουλορραγία, ρινορραγία, αίμαρθρα (αιμορραγία στις αρθρώσεις), εγκεφαλική αιμορραγία, αιματέμεση / μέλαινα κένωση. Η βαρύτητα των εκδηλώσεων της αιμορροφιλίας καθορίζεται από την ποσότητα του παράγοντα πήξης που υπάρχει στο αίμα και μπορεί να είναι ήπια, μέτρια, ή βαριά. Στα φυσιολογικά άτομα, η δραστικότητα του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IX κυμαίνεται μεταξύ 50-150%. Στην ήπια αιμορροφιλία υπάρχει μόνο το 5-30% της φυσιολογικής δραστικότητας του παράγοντα. Οι ασθενείς με ήπια αιμορροφιλία παρουσιάζουν παρατεταμένη αιμορραγία μόνον μετά από σοβαρούς τραυματισμούς ή χειρουργικές επεμβάσεις, δεν αιμορραγούν συχνά και είναι δυνατόν να μην παρουσιάσουν ποτέ σοβαρή αιμορραγία. Στη μέτριας βαρύτητας αιμορροφιλία, παρατηρείται το 1-5% της φυσιολογικής πηκτικής δραστικότητας του παράγοντα. Οι ασθενείς με μέτρια αιμορροφιλία παρουσιάζουν παρατεταμένη αιμορραγία μετά από σοβαρούς τραυματισμούς, χειρουργικές και οδοντιατρικές επεμβάσεις. Παρουσιάζουν αιμορραγία περίπου μία φορά τον μήνα, σπάνια η αιμορραγία είναι αυτόματη. Τέλος, στη βαριά αιμορροφιλία, η δραστικότητα του παράγοντα είναι μικρότερη του 1%. Συνήθως οι ασθενείς παρουσιάζουν αιμορραγικά επεισόδια μία ή δύο φορές την εβδομάδα, τα επεισόδια αυτά συχνά είναι αυτόματα. Στο μεγαλύτερο ποσοστό, οι ασθενείς με αιμορροφιλία Α πάσχουν από τη βαριά μορφή της νόσου (περίπου 7 στους 10 ασθενείς) (1). Η θεραπεία της αιμορροφιλίας είναι θεραπεία υποκατάστασης και βασίζεται στη χορήγηση του παράγοντα ο οποίος λείπει ή ανεπαρκεί σε ποσότητα. Για τον λόγο αυτό, ανάλογα με την πάθηση, χορηγούνται σκευάσματα που περιέχουν παράγοντα VIII στην αιμορροφιλία Α και παράγοντα IX στην αιμορροφιλία Β. Τα σκευάσματα που περιέχουν τον παράγοντα πήξης προέρχονται από το αίμα κοινών δοτών αφού έχουν υποστεί την κατάλληλη επεξεργασία ή είναι ανασυνδυασμένοι παράγοντες (recombinantclottingfactors). Οι ανασυνδυασμένοι παράγοντες παρέχουν ασφάλεια ως προς τον κίνδυνο μετάδοσης λοιμωδών παραγόντων μέσω του αίματος. Οι παράγοντες, είτε φυσικοί, είτε ανασυνδυασμένοι χορηγούνται ενδοφλέβια: α) προφυλακτικά για να αποτρέψουν την εμφάνιση μίας αιμορραγίας, β) κατά τη διάρκεια αιμορραγικών επεισοδίων για να σταματήσουν την ήδη υπάρχουσα αιμορραγία. Η θεραπεία ενός αιμορραγικού επεισοδίου εξαρτάται από την βαρύτητα της νόσου καθώς και τη θέση και το μέγεθος της αιμορραγίας. Στην ήπια αιμορροφιλία η χρήση παραγόντων σπανίως είναι απαραίτητη, και τα αιμορραγικά επεισόδια αντιμετωπίζονται συνήθως με απλά μέσα, όπως η χρήση πάγου ή τοποθέτηση επιδέσμου. Στη μέτρια αιμορροφιλία είναι αναγκαία η θεραπεία υποκατάστασης για την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων όταν συμβούν, ενώ δεν απαιτείται προφυλακτική θεραπεία, με την εξαίρεση των περιπτώσεων συμμετοχής του ασθενή σε συγκεκριμένες δραστηριότητες. Στη βαριά αιμορροφιλία, επιπρόσθετα της θεραπείας υποκατάστασης των αιμορραγικών επεισοδίων, συνήθως απαιτείται βραχυπρόθεσμη ή μακροπρόθεσμη χρόνια προφυλακτική αγωγή. Είναι σημαντικό το παιδί να λαμβάνει τη θεραπεία όσο το δυνατό συντομότερα, ώστε να αποφεύγονται μόνιμες βλάβες ή σοβαρές επιπλοκές από τις αιμορραγίες. Συχνό πρόβλημα στα παιδιά με αιμορροφιλία είναι τα αίμαρθρα στα γόνατα και στις άλλες αρθρώσεις, που μπορούν να συμβούν από το παιγνίδι ή από την συνήθη δραστηριότητα του παιδιού ακόμη και μέσα στο σπίτι. Η θεραπεία υποκατάστασης με παράγοντες δεν είναι πάντα αποτελεσματική. Μια σοβαρή επιπλοκή της θεραπείας είναι η ανάπτυξη αναστολέων έναντι των θεραπειών υποκατάστασης. Οι αναστολείς είναι αντισώματα που αναπτύσσονται από το ανοσοποιητικό σύστημα του

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στην Αιμορροφιλία. Γονιδιακή Θεραπεία

030 οργανισμού. Τα αντισώματα αυτά δεσμεύονται στον παράγοντα υποκατάστασης VIII και παρεμποδίζουν την αποτελεσματικότητά του καθιστώντας δύσκολη, εάν όχι αδύνατη, την επίτευξη ενός επιπέδου συγκέντρωσης του παράγοντα VIII επαρκούς για τον έλεγχο της αιμορραγίας (2). Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε ένα νέο φάρμακο για ενήλικες και παιδιά με σοβαρή αιμορροφιλία τύπου Α. Το φάρμακο λέγεται emicizumab και εγκρίθηκε ως θεραπεία προφύλαξης ρουτίνας από τα αιμορραγικά επεισόδια. Αποτελεί ανασυνδυασμένη μορφή του παράγοντα VIII με καινοτόμο τεχνολογία μονής αλυσίδας (r VIII-Single Chain) που επιτρέπει μεγαλύτερη διάρκεια παραμονής στο αίμα και αυξημένη μοριακή σταθερότητα. Το Emicizumab είναι ανασυνδυασμένο δυειδικό (bispecific) μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο έχει την ιδιότητα να υποκαθιστά την λειτουργία του παράγοντα VIII, ενώνοντας τον παράγοντα ΙΧ και τον παράγοντα Χ για τον σχηματισμό θρόμβου (εικόνα 2). Εικόνα 2: Ο παράγοντας VIII σε φυσιολογικές συνθήκες συνδέεται με τον παράγοντα ΙΧ και τον παράγοντα Χ για τον σχηματισμό θρόμβου (άνω). Στην αιμορροφιλία το δυειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα Emicizumab, αντικαθιστά τον παράγοντα VIII, φέρνοντας κοντά τον παράγοντα ΙΧ και Χ για τον σχηματισμό θρόμβου (κάτω)

Το emicizumab προορίζεται για τους ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία τύπου Α χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII. Αποτελεί την πρώτη, νέας γενιάς θεραπεία για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών τα τελευταία 20 χρόνια. Μπορεί να χορηγηθεί σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, η έγκριση του emicizumab βασίστηκε στα αποτελέσματα των μελετών φάσης ΙΙΙ HAVEN 3 και HAVEN 4. Στη μελέτη HAVEN3 συμμετείχαν ενήλικες και έφηβοι με αιμορροφιλία τύπου Α χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII. Όπως έδειξε η μελέτη, η προφύλαξη με το emicizumab, σε μια προοπτική ανάλυση εντός του ιδίου ασθενούς, μείωσε στατιστικά σημαντικά κατά

031 68% (p<0,0001) τις αιμορραγίες που χρήζουν αντιμετώπισης, σε σύγκριση με την απουσία προφύλαξης καθώς και σε σύγκριση με προηγούμενη θεραπεία προφύλαξης με παράγοντα VIII. Η μελέτη HAVEN 4 πραγματοποιήθηκε σε άτομα με αιμορροφιλία τύπου Α, με ή χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII. Σύμφωνα με αυτή τη μελέτη, το emicizumab κατέδειξε κλινικά σημαντικό έλεγχο της αιμορραγίας, σε δοσολογία χορήγησης κάθε τέσσερις εβδομάδες(3). Γονιδιακή θεραπεία για την αιμορροφιλία Α Μία πρωτοποριακή, γονιδιακή θεραπεία δοκιμάζεται για την αντιμετώπιση της αιμορροφιλίας Α. Η θεραπεία με την κωδική ονομασία SB-525, που αναπτύσσεται από τις εταιρείες Pfizer και Sangamo, εντάχθηκε από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων στη διαδικασία ταχείας έγκρισης (Fast Track). Το 2011, ένα από τα μεγαλύτερα παιδιατρικά νοσοκομεία των ΗΠΑ, το St. Jude Children’s Research Hospital σε συνεργασία με το University College London (UCL) δημιούργησαν μια μελέτη phase 1/2. Η υπό έρευνα θεραπεία έχει λάβει ήδη ένδειξη ορφανού φαρμάκου στις ΗΠΑ και η ανάπτυξή του βασίζεται σε μία καινοτόμο ιδέα: χρησιμοποιείται ένας ανασυνδυασμένος αδενοϊός (rAAV) για να παρέχει στους ασθενείς έναν ανθρώπινο παράγοντα VIII για την αιμορροφιλία Α ή τον παράγοντα ΙΧ για την αιμορροφιλία Β (εικόνα 3). Είναι γνωστό ότι οι αδενοϊοί έχουν την ικανότητα να ενσωματώνονται στο DNA του ανθρώπου, για τον λόγο αυτό χρησιμοποιήθηκε το καψίδιο αδενοϊού στο οποίο διαγονιδιακά εμφυτεύθηκε το γονίδιο που παράγει τον παράγοντα VIII ή ΙΧ, αφού πρώτα αφαιρέθηκε το DNA του ιού αλλά αφαιρέθηκαν και οι λοιμογόνες ιδιότητες του ιού. Το καψίδιο εγχύεται στον πάσχοντα ενδοφλέβια, εγκαθίσταται και ενσωματώνεται στο DNA των ηπατικών κυττάρων του πάσχοντα, με αποτέλεσμα να παράγεται ο παράγοντας VIII ή ΧΙΙ, αντίστοιχα (εικόνα 4 και 5).

Εικόνα 3: Γονιδιακή Θεραπεία για την Αιμορροφιλία: Από το εργαστήριο και τον διαγονιδιακό σχηματισμό του γονιδίου, στο καψίδιο και στην μεταφορά στον πάσχοντα (Hemophilia Gene Therapy: New Development from Bench to Bed Side)

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στην Αιμορροφιλία. Γονιδιακή Θεραπεία

032 Εικόνα 4: Η μεταφορά του γονιδίου, στο καψίδιο και στη συνέχεια στο ήπαρ του πάσχοντα

Εικόνα 5: Μεταφορά του καψιδίου στο ηπατικό κύτταρο, ακολουθεί καταστροφή του καψιδίου και ενσωμάτωση του διαγονιδιακά σχηματισμένου γονιδίου στο DNA του πάσχοντα από Αιμορροφιλία, με αποτέλεσμα να παράγεται πλέον φυσιολογική ποσότητα παράγοντα VIII ή IX.

Οι μέχρι σήμερα μελέτες έδειξαν πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Οι ασθενείς ευρίσκονται σε παρακολούθηση για 8 χρόνια, παράγουν φυσιολογικά επίπεδα παράγοντα VIII ή ΙΧ, χωρίς μείζονες επιπλοκές. Παρατηρήθηκε παροδική αύξηση των τρανσαμινασών από τα ηπατικά κύτταρα, χωρίς ανάλογη αύξηση της χολερυθρίνης (τρανσαμινίτης) ως αποτέλεσμα της αντίδρασης των ηπατοκυττάρων στην είσοδο του καψιδίου του ιού. Η τρανσαμινίτης αυτή, φαίνεται ότι είναι αντιμετωπίσιμη με μικρές δόσεις κορτιζόνης για μικρό χρονικό διάστημα (4). Οι μελέτες άρχισαν με την Αιμορροφιλία Α αλλά τα αποτελέσματα ήταν τόσο ενθαρρυντικά που

033 στην ίδια βάση αναπτύχθηκε ήδη μια παρόμοια γονιδιακή θεραπεία και για την Αιμορροφιλία Β που ήδη χρησιμοποιείται σε κλινικές μελέτες. Όλοι οι ασθενείς επωφελήθηκαν από τη θεραπεία καθώς κατάφεραν να απενταχθούν από την κατηγορία της σοβαρής νόσησης και σχεδόν εξαλείφθηκαν οι αιμορραγίες στις αρθρώσεις στους. Οκτώ στους δέκα δεν χρειάζονταν πλέον επιπρόσθετη αγωγή και εννέα στους δέκα δεν είχαν αιμορραγίες μετά τη γονιδιακή αγωγή. Κανείς δεν εκδήλωσε σοβαρές παρενέργειες (5). «Πρόκειται για έναν σημαντικό σταθμό στην αντιμετώπιση του νοσήματος, καθώς μετέτρεψε ασθενείς υψηλού κινδύνου σε άτομα που μπορούν πια να ζουν φυσιολογικά. Μπορούν να παίρνουν μέρος σε αθλητικές δραστηριότητες, κάτι ανέφικτο για τους περισσότερους πάσχοντες από αιμορροφιλία»

Οριστική λύση; A One-and-Done Treatment?

Η γονιδιακή θεραπεία φαίνεται ότι είναι πραγματική πρόκληση και το σημαντικά καλό θεραπευτικό αποτέλεσμα θα βοηθήσει μεγαλύτερες πληθυσμιακές ομάδες, και θα αποτελέσει οριστική λύση στο πρόβλημα. Μέχρι σήμερα, ξέρουμε ότι η θεραπεία είναι αποτελεσματική και σταθερή για τα 8 χρόνια που οι άνθρωποι που υποβλήθηκαν σε γονιδιακή θεραπεία ευρίσκονται υπό παρακολούθηση. Η θεραπεία έχει δοκιμασθεί για πολύ περισσότερα χρόνια σε πειραματόζωα και εξακολουθεί να είναι σταθερή. Επομένως φαίνεται ότι έχουμε μια θεραπεία «Μια και έξω!!». Οι απόγονοι των πασχόντων που υποβλήθηκαν σε γονιδιακή θεραπεία; Φυσικά η θεραπεία αφορά τους πάσχοντες αλλά οι απόγονοί τους θα είναι φορείς ή θα νοσήσουν αφού η μετάλλαξη παραμένει. Από την οικονομική πλευρά, αρχικά το κόστος φαίνεται υψηλό αλλά αν προσμετρηθεί η μεγάλη δαπάνη που προκύπτει από τη χορήγηση παραγόντων πήξης και από την δαπάνη της εξουδετέρωσης των αναστολέων, φαίνεται ότι τελικά με την γονιδιακή θεραπεία θα προκύψει οικονομικό όφελος για τα συστήματα υγείας των κρατών, και το σημαντικότερο όφελος θα είναι η απόκτηση φυσιολογικής ζωής από τους σημερινούς πάσχοντες (6).

Βιβλιογραφία

1. Hemophilia A. National Hemophilia Foundation https://www.hemophilia.org/BleedingDisorders/Types-of-Bleeding-Disorders/Hemophilia-A 2. Moschovi M, Aronis S, Trimis G, Platokouki H, Salavoura K, Tzortzatou-Stathopoulou F Rituximab in the treatment of high responding inhibitors in severe haemophilia A. Haemophilia.

2006 Jan;12(1):95-9.

3. Pipe SW, Shima M, Lehle M, Shapiro A, Chebon S, Fukutake K, et al. Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of Emicizumab Prophylaxis Given Every 4 Weeks in People WithHaemophilia A (HAVEN 4): A Multicentre, Open-Label, Non-Randomised Phase 3 Study. Lancet Haematol, 2019, 6 (6), e295-e305 4. KandaceL.GollompaBhavyaS.Doshi, ValderR.Arruda. Gene therapy for hemophilia: Progress to date and challenges moving forward. Transfusion and Apheresis Science 2019, 58: 602-612 5. Nathwani AC. Breakthroughs in Gene Therapy for Hemophilia. American Society of Hematology Education Program. 2019 Dec 6;2019(1):1-8. doi: 10.1182/hematology.2019000007.

6. Machin N, Ragni MV, Smith KJ. Gene therapy in hemophilia A: a cost-effectiveness analysis.

Blood Adv. 2018;2:1792-98.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

034

Περίπτωση ναρκοληψίας με καταπληξία σε έφηβη ασθενή: μια σπάνια διαταραχή ύπνου με σημαντικές κλινικές επιπτώσεις

Αλληλογραφία Δραγούμη Πηνελόπη Kωνσταντινουπόλεως 49 54642, Θεσσαλονίκη Τ. 2313312501 6944913556 e-mail: ezlouis@gmail.com

Πηνελόπη Δραγούμη, Στυλιανή Γλυκού, Μαρία Μηλιούδη, Μαρία Κυριαζή, Ευθυμία Βαργιάμη, Δημήτριος I. Ζαφειρίου

Περίληψη

Η ναρκοληψία αποτελεί μια σπάνια διαταραχή του ύπνου, με σημαντικές επιπτώσεις στη ζωή του ατόμου, η οποία διαγιγνώσκεται συχνά με μεγάλη καθυστέρηση. Παρουσιάζουμε την περίπτωση μίας 15χρονης έφηβης η οποία διεγνώσθη με ναρκοληψία με καταπληξία μετά από σταδιακά επιδεινούμενη ημερήσια υπνηλία από διετίας, διαταραχή του νυκτερινού ύπνου και καθημερινά επεισόδια απώλειας μυϊκού τόνου με την επίδραση συναισθηματικής φόρτισης από 6μήνου. Η νευροφυσιολογική μελέτη ύπνου με πολυσομνογραφία και πολλαπλή δοκιμασία επέλευσης ύπνου ανέδειξε πρώιμη είσοδο στη φάση REM του ύπνου (εντός 9 λεπτών) ενώ για την τεκμηρίωση της διάγνωσης διενεργήθηκε οσφυονωτιαία παρακέντηση η οποία ανέδειξε χαμηλά επίπεδα υποκρετίνης στο Ε.Ν.Υ. (<50 ng/L). Η ασθενής ετέθη σε σταδιακά αυξανόμενη δόση μοδαφινίλης η οποία σε συνδυασμό με μη φαρμακευτικές συμπεριφορικές παρεμβάσεις επέφερε βελτίωση των συμπτωμάτων. Απαιτείται αυξημένη ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων για την έγκαιρη διάγνωση της ναρκοληψίας και την παραπομπή των ασθενών στα κατάλληλα εξειδικευμένα κέντρα ώστε να ακολουθήσει η απαιτούμενη εργαστηριακή διερεύνηση και εξατομικευμένη αντιμετώπιση. Λέξεις κλειδιά: ναρκοληψία, καταπληξία, διαταραχή ύπνου, υποκρετίνη, πολλαπλή δοκιμασία επέλευσης ύπνου

Πηνελόπη Δραγούμη Στυλιανή Γλυκού Μαρία Μηλιούδη Μαρία Κυριαζή Ευθυμία Βαργιάμη Δημήτριος I. Ζαφειρίου Α’ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης “Ιπποκράτειο”

CASE REPORTS

035 Correspondence Dragoumi Pinelopi 49 Konstantinoupoleos St. 54642, Thessaloniki T. +302313312501 +306944913556 e-mail: ezlouis@gmail.com

Narcolepsy with cataplexy in a female adolescent patient: a rare sleep disorder with significant clinical implications Pinelopi Dragoumi, Styliani Glykou, Maria Milioudi, Maria Kyriazi, EythimiaVargiami, Dimitrios I. Zafeiriou

Abstract

Narcolepsy is a rare sleep disorder, with significant impact on the quality of life of each patient, often diagnosed with great delay. Herein we describe the case of 15 year-old teenage girl diagnosed with narcolepsy with cataplexy following gradually worsening sleepiness during the day and disturbed night sleep for about 2 years, and also episodic loss of muscle tone during emotional stress the past 6 months. Polysomnography and Multiple Sleep Latency Test (MSLT) revealed early onset of REM phase of sleep (in less than 9 minutes) and low levels of hypocretin were found in the CSF (<50 ng/L). The patient was treated with gradually increasing doses of modafinil combined with cognitive behavioral therapy, which lead to amelioration of her symptoms. Awareness of narcolepsy is required among pediatric specialists for the timely diagnosis and referral to specialized medical centers, where all necessary investigations and individualized treatment can be provided.

Key words: narcolepsy, cataplexy, sleep disorder, hypocretin, multiple sleep latency test.

Εισαγωή

Pinelopi Dragoumi Styliani Glykou Maria Milioudi Maria Kyriazi EythimiaVargiami Dimitrios I. Zafeiriou 1st Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration General Hospital of Thessaloniki, Greece

Η ναρκοληψία αποτελεί μια εξαιρετικά σπάνια διαταραχή του ύπνου που διαγιγνώσκεται κατά κύριο λόγο στην ενήλικο ζωή, παρόλο που τα συμπτώματα της νόσου συχνά έχουν την έναρξη τους στην όψιμη παιδική και εφηβική ηλικία. Η ναρκοληψία με καταπληξία ή ναρκοληψία τύπου 1 αποτελεί τον κυριότερο τύπο πρωτοπαθούς ναρκοληψίας και χαρακτηρίζεται κλινικά πέρα από την υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, από επεισόδια καταπληξίας καθώς και υπναγωγικές ή υπνοπομπικές ψευδαισθήσεις και επεισόδια υπνικής παράλυσης. Είναι μία χρόνια νόσος με ιδιαίτερα σημαντικές επιπτώσεις σε όλους τους τομείς της ζωής του ατόμου. Χωρίς έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση, υπάρχει ο κίνδυνος ατυχημάτων και τραυματισμών κατά τη διάρκεια των αιφνίδιων προσβολών του ύπνου, ενώ τα παιδιά και οι έφηβοι με αδιάγνωστη ναρκοληψία συχνά μπορεί να στιγματιστούν ως «αδιάφοροι» ή «οκνηροί» στο σχολικό τους περιβάλλον. Στη συνέχεια περιγράφουμε την περίπτωση έφηβης ασθενούς που διεγνώσθη με ναρκοληψία τύπου 1, δίνοντας έμφαση στα κλινικά χαρακτηριστικά που θέτουν την υπόνοια της πάθησης και στον παρακλινικό έλεγχο που είναι απαραίτητος για την τεκμηρίωση της διάγνωσης.

Περιγραφή περίπτωσης

Έφηβη ηλικίας 15 ετών με πρόσφατη κλινική διάγνωση ναρκοληψίας με καταπληξία παραπέμπεται από ιδιώτη παιδονευρολόγο στην Παιδιατρική Κλινική προκειμένου να πραγματοποιηθεί εργαστηριακή επιβεβαίωση της διάγνωσης και περαιτέρω διερεύνηση προ της έναρξης φαρμακευτικής αγωγής. Πρόκειται για το πρώτο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων με ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό, φυσιολογική προ- και περιγεννητική περίοδο και ομαλή ψυχοκινητική ανάπτυξη. Φοιτά στην Β’ τάξη του Γυμνασίου, όπου αναφέρεται μειωμένη συμμετοχή στα μαθήματα το τελευταίο έτος με πτώση της άριστης μέχρι πρόσφατα ακαδημαϊκής της επίδοσης.

Περίπτωση ναρκοληψίας με καταπληξία σε έφηβη ασθενή

036 Στο ατομικό ιστορικό της ασθενούς αναφέρεται σταδιακά επιδεινούμενη ημερήσια υπνηλία από διετίας, με επεισόδια ακατάσχετης υπερυπνίας καθώς και διαταραχή του νυχτερινού ύπνου με συχνές συγχυτικές αφυπνίσεις και ζωηρά όνειρα, περιστασιακά επεισόδια ακουστικών ψευδαισθήσεων και δύο επεισόδια υπνικής παράλυσης κατά την αφύπνιση. Το τελευταίο εξάμηνο περιγράφονται επιπλέον σχεδόν καθημερινά επεισόδια αιφνίδιας στιγμιαίας απώλειας μυϊκού τόνου (καταπληξία) κατά τη διάρκεια της ημέρας, με πτώση της κεφαλής και ενίοτε του κορμού με την επίδραση συναισθηματικής φόρτισης, όπως σε περιπτώσεις έντονου γέλιου, θυμού ή έκπληξης (Εικ.1). Με τα παραπάνω συμπτώματα η ασθενής εξετάστηκε αρχικά από νευρολόγο ενηλίκων και έγινε διερεύνηση με νευροαπεικόνιση του κεντρικού νευρικού συστήματος (μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου) και ηλεκτροεγκεφαλογράφημα χωρίς παθολογικά ευρήματα. Ετέθη η κλινική υπόνοια της ναρκοληψίας και η έφηβη παραπέμφθηκε για παιδονευρολογική εκτίμηση. Ακολούθησε νευροφυσιολογική μελέτη ύπνου με πολυσομνογραφία και πολλαπλή δοκιμασία επέλευσης ύπνου (multiple sleep latency test-MSLT) όπου διαπιστώθηκε απουσία διαταραχών του τύπου των απνοιών στον ύπνο αλλά παρουσία επεισοδίων αποκορεσμού στα πλαίσια εμφάνισης περιορισμού της ροής των ανώτερων αεραγωγών, λόγω υψηλών αντιστάσεων, κυρίως στη φάση REM του ύπνου. Ως κύριο παθολογικό εύρημα και στις δύο εξετάσεις αναγνωρίστηκε η πρώιμη είσοδος της ασθενούς σε φάση ύπνου REM (εντός 9 λεπτών), η οποία θέτει νευροφυσιολογικά τη διάγνωση διαταραχής ναρκοληπτικού τύπου. Εικόνα 1: Καταπληξία

Κατά την εισαγωγή της στο νοσοκομείο η έφηβη βρισκόταν σε καλή γενική κατάσταση αλλά παρουσίαζε ήπια νωθρότητα. Η φυσική εξέταση κατά συστήματα δεν έδειξε παθολογικά ευρήματα ενώ σωματομετρικά βρισκόταν στις ανώτερες φυσιολογικές εκατοστιαίες θέσεις για το βάρος (74 kg, 90-97η Ε.Θ.) και το ύψος (1,67m, 75-90η Ε.Θ.). Με βάση την Κλίμακα Epworth (Εικ. 2) για την εκτίμηση του αισθήματος υπνηλίας διαπιστώθηκε σοβαρή και παρατεταμένη υπνηλία κατά την διάρκεια της ημέρας (Score = 21/24). Για την τεκμηρίωση της κλινικής και νευροφυσιολογικής διάγνωσης διενεργήθηκε οσφυονωτιαία παρακέντηση ούτως ώστε να μετρηθούν τα επίπεδα υποκρετίνης (ορεξίνης) Α στο Ε.Ν.Υ., καθώς επίπεδα <110 ng/L επιβεβαιώνουν τη διάγνωση της ναρκοληψίας τύπου 1. Η εξέταση πραγματοποιήθηκε σε εξειδικευμένο εργαστήριο του εξωτερικού και ανευρέθησαν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα ορεξίνης Α στο Ε.Ν.Υ. (<50ng/L) της ασθενούς. Επιπλέον η ασθενής βρέθηκε θετική για το γονίδιο HLA-DQB1*06:02, το οποίο εμφανίζει ισχυρή συσχέτιση με την ναρκοληψία τύπου 1. Προ της έναρξης της φαρμακευτικής αγωγής με μοδαφινίλη για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων ναρκοληψίας έγινε διερεύνηση προκειμένου να αποκλειστούν καταστάσεις που αποτελούν αντένδειξη για την χορήγηση του φαρμάκου, όπως διαταραχές συναισθήματος,

037 υπέρταση ή αρρυθμίες. Τόσο η παιδοψυχιατρική όσο και η καρδιολογική εκτίμηση της ασθενούς ανέδειξε φυσιολογικά ευρήματα. Εικόνα 2: Κλίμακα Epworth

Tsara V.et al. Greek version of the Epworth Sleepiness Scale. Sleep Breath. 2004

Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας έγινε σταδιακή έναρξη της αγωγής με δόση 100mg μοδαφινίλης ημερησίως σε μία δόση (πρωί) και μετά από δύο εβδομάδες η δόση αυξήθηκε σε 200mg ημερησίως διαιρεμένο σε δύο δόσεις (πρωί–μεσημέρι). Η ασθενής βρίσκεται σε συστηματική παρακολούθηση από την έναρξη της αγωγής, ανά τρίμηνο για το πρώτο έτος. Ο τακτικός έλεγχος περιλαμβάνει κλινική εξέταση, μέτρηση αρτηριακής πίεσης καθώς και επαναξιολόγηση για παρουσία συμπτωμάτων από την ψυχική σφαίρα προκειμένου να αναγνωρισθούν και να αντιμετωπιστούν έγκαιρα πιθανές ανεπιθύμητες δράσεις του φαρμάκου ή συννοσηρότητες. Τόσο στην ίδια όσο και στο οικογενειακό και σχολικό της περιβάλλον έχουν δοθεί οδηγίες για την ανάγκη προγραμματισμένων διαλειμμάτων ολιγόλεπτου ύπνου κατά τη διάρκεια της ημέρας και την σημασία των σταθερών ωραρίων ύπνου με αποφυγή φαρμάκων και τροφών που προκαλούν διέγερση του ΚΝΣ. Ένα εξάμηνο από την έναρξη της αγωγής έγινε περαιτέρω αύξηση της δόσης σε 200mg το πρωί και 100mg το μεσημέρι λόγω επιμονής των συμπτωμάτων. Έκτοτε αναφέρεται βελτίωση στα επίπεδα εγρήγορσης κατά τη διάρκεια της ημέρας, με ελάχιστη μεταβολή στα συμπτώματα καταπληξίας, ενώ δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες μέχρι σήμερα.

Συζήτηση

Η ναρκοληψία με καταπληξία αποτελεί μία σπανιότατη διαταραχή του ύπνου που χαρακτηρίζεται από υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας επεισόδια καταπληξίας, υπναγωγικές - υπνοπομπικές ψευδαισθήσεις και υπνική παράλυση. Άλλο χαρακτηριστικό της νόσου μπορεί να είναι η γνωσιακή δυσλειτουργία, που περιλαμβάνει δυσκολία στη σκέψη και διαταραχή στη συγκέντρωση, με βραδύτητα στην ανταπόκριση σε εξωτερικά ερεθίσματα. Συχνά υπάρχει υποεκτίμηση της συχνότητας της νόσου ενώ ο επιπολασμός της εμφανίζει μέγιστη συχνότητα στις ηλικίες μεταξύ 25 και 35 ετών. Μεταξύ 5 και 19 ετών η συχνότητα έχει υπολογιστεί σε 0.93/100.000 (2000-2010 σε 6 ευρωπαϊκές χώρες, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας μετά από πανδημία γρίπης στην Κίνα καθώς και μετά από μαζικούς εμβολιασμούς για τον ιό γρίπης στη Σουηδία και Φινλανδία (5,3/100.000) (1).

Περίπτωση ναρκοληψίας με καταπληξία σε έφηβη ασθενή

038 Η πρωτοπαθής ναρκοληψία ταξινομείται σε δύο τύπους: (α) τη ναρκοληψία τύπου 1 (ΝΤ1), που χαρακτηρίζεται από καταπληξία και χαμηλά επίπεδα υποκρετίνης στο Ε.Ν.Υ. και (β) τη ναρκοληψία τύπου 2 (ΝΤ2), η οποία δεν χαρακτηρίζεται από καταπληξία και τα επίπεδα της υποκρετίνης είναι φυσιολογικά. Τα κριτήρια διάγνωσης του κάθε τύπου φαίνονται παρακάτω (Πίν.1). Επίσης έχει περιγραφεί δευτεροπαθής ναρκοληψία σε πολλές περιπτώσεις όπως σε όγκους εγκεφάλου, κακώσεις κεφαλής, λεμφοκυτταρική λευχαιμία, σύνδρομο Guillain-Barre, απομυελινωτικές νόσους, πολλαπλή σκλήρυνση, νόσο Devic, anti- NMDA εγκεφαλίτιδα, νευροσαρκοΐδωση καθώς και μετά από ακτινοβόληση του εγκεφαλικού παρεγχύματος (2). Πίνακας 1: Κριτήρια διάγνωσης Ναρκοληψίας τύπου 1 και τύπου 2

Α. Ναρκοληψία τύπου 1 Ο ασθενής πρέπει οπωσδήποτε να εμφανίζει καθημερινά περιόδους ακατανίκητης επιθυμίας για ύπνο, ή μετάπτωσης σε κατάσταση ύπνου κατά τη διάρκεια της ημέρας, για τουλάχιστον 3 μήνες καθώς και τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω κριτήρια: 1. Καταπληξία ή λανθάνουσα κατάσταση ύπνου ως 8 λεπτά και δύο ή περισσότερες SOREMPs σε MSLT. Εγκατάσταση της φάσης REM μέσα σε 15 λεπτά από την έναρξη του ύπνου σε προηγούμενη PSG, που μπορεί να αντικαταστήσει ένα SOREMP στην MSLT 2. Υποκρετίνη στο E.N.Y., μετρούμενη με ανοσολογική μέθοδο 110 pg/mlή<1/3 της μέσης τιμής υγιών ατόμων, μετρούμενης με την ίδια μέθοδο Β. Ναρκοληψία τύπου 2 Πρέπει να ισχύουν όλα τα παρακάτω κριτήρια: 1. Ο ασθενής έχει καθημερινά περιόδους ακατανίκητης ανάγκης για ύπνο, ή μεταπίπτει σε κατάσταση ύπνου την ημέρα για τουλάχιστον τρείς μήνες.

2. Η μέση διάρκεια της λανθάνουσας φάσης ύπνου να διαρκεί ≤ 8 min και να εμφανίζονται 2 ή περισσότερα SOREMPs σε MSLT. Ένα SOREMP (μέσα σε 15 λεπτά από την έναρξη του ύπνου) σε προηγούμενη PSG, μπορεί να αντικαταστήσει ένα SOREMP στην MLST 3. Να μην υπάρχει καταπληξία.

4. Η συγκέντρωση της υποκρετίνης 1 στο ΚΝΣ, είτε δεν έχει μετρηθεί ή είναι >110 pg/ml ή <1/3 της μέσης τιμής υγιών ατόμων, μετρούμενης με ανοσολογική μέθοδο.

5. Η υπερυπνία και/ή τα ευρήματα της MSLT να μην είναι δυνατόν να εξηγηθούν από άλλες αιτίες (ανεπαρκής ύπνος, αποφρακτική υπνική άπνοια, καθυστερημένη έλευση ύπνου, φάρμακα, σύνδρομο στέρησης). Σε ασθενείς με ΝΤ2 και αποφρακτική άπνοια του ύπνου, η διάγνωση της ΝΤ2 πρέπει να τεθεί αφού τα μη φυσιολογικά ευρήματα στην MSLT επιμένουν μετά την θεραπεία της αποφρακτικής άπνοιας.

SOREMP (sleeponset REM period) = περίοδος REMεντός 15 λεπτών από την έναρξη του ύπνου, MSLT (multiplesleeplatencytest) = πολλαπλή δοκιμασία επέλευσης ύπνου, PSG (polysomnography) = πολυσομνογραφία

Στην παθοφυσιολογία της ναρκοληψίας καθοριστικός είναι ο ρόλος της υποκρετίνης. Η υποκρετίνη είναι νευροδιαβιβαστής που παράγεται από τον υποθάλαμο και ασκεί διεγερτική δράση σε προσυναπτικούς νευρώνες. Στην NT1 έχει ανευρεθεί ότι υπάρχει μεγάλη μείωση νευρώνων που παράγουν υποκρετίνη (2). Η έλλειψή της προκαλεί μείωση της ενεργοποίησης του φλοιού, του προσθίου εγκεφάλου, του υποθαλάμου καθώς και του στελέχους, μέσω ελάττωσης σύνθεσης διεγερτικών νευροδιαβιβαστών όπως νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη, σεροτονίνη και ισταμίνη. Η μείωση κυττάρων που παράγουν υποκρετίνη προκαλεί ενεργοποίηση του προμετωπιαίου φλοιού, διέγερση GABA νευρώνων κεντρικής αμυγδαλής και αναστολή

039 υπομέλανα τόπου, περιοχών της καλύπτρας και της φαιάς ουσίας πέριξ του υδραγωγού με αποτέλεσμα την μυϊκή παράλυση λόγω αναστολής περιοχών του στελέχους (sub dorsolateral tegmentum nucleus) που προάγουν την μυϊκή ατονία κατά την REM φάση του ύπνου (3, 4). Ισχυρές είναι οι ενδείξεις για τον ρόλο της αυτοανοσίας στην παθογένεση της ναρκοληψίας. Έχει βρεθεί συσχέτιση της ΝΤ1 με πολυμορφισμούς γονιδίων HLA τάξης ΙΙ, ενώ το ετεροδιμερές HLADQ 0602 υπάρχει στο 82- 99 % των πασχόντων NT1 (ομόζυγοι φορείς DQB1*06:02)(4). Επιπλέον, η συχνότητα της ναρκοληψίας εμφανίζει αύξηση μετά από λοιμώξεις μέσω μοριακής μίμησης καθώς και εποχιακή κατανομή με αιχμή την άνοιξη και τις αρχές καλοκαιριού καθώς έναυσμα αποτελούν λοιμώξεις ανωτέρου αναπνευστικού, ενώ σε στρεπτοκοκκική αμυγδαλίτιδα υπάρχει αύξηση κινδύνου κατά 5,4 φορές. Το 2009 μετά από την πανδημία γρίπης στην Κίνα παρατηρήθηκε αύξηση της επίπτωσης κατά 3 φορές, ενώ μετά από εμβολιασμό με Pandemrix (2009) παρατηρήθηκε δεκαπλάσια αύξηση της συχνότητας NT1 σε φορείς του DQB1*06:02, κάτι που συσχετίσθηκε με το adjuvantAS03 του συγκεκριμένου εμβολίου (4, 5). Η διάγνωση της ναρκοληψίας τίθεται συχνά με αρκετή καθυστέρηση. Η νόσος πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από καταστάσεις ανεπαρκούς ύπνου, αποφρακτική υπνική άπνοια, διαταραχή περιοδικής κίνησης άκρων, επίδραση φαρμάκων (οπιοειδή, αγχολυτικά, αντισπασμωδικά, αντιψυχωσικά, αντιϊσταμινικά), ιδιοπαθή υπερυπνία, κατάθλιψη και σχιζοφρένεια (4). Πέρα από τα κλινικά συμπτώματα της νόσου, σε ασθενείς με ναρκοληψία συχνά παρατηρούνται επίσης συννοσηρές καταστάσεις όπως υπεροχοληστερολαιμία, νοσήματα του γαστρεντερικού σωλήνα, καρδιακές παθήσεις, παθήσεις του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος και υπέρταση. Περισσότερο από το 50% των παιδιών με ναρκοληψία εμφανίζουν συνοδό παχυσαρκία (5). Φαίνεται ότι παρουσιάζεται επίσης υψηλή συννοσηρότητα με ψυχιατρικές διαταραχές όπως η διαταραχή ελλειματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ), κατάθλιψη, αγχώδεις δαταραχές, διαταραχές σίτισης και σχιζοφρένεια, είτε αυτές είναι το αποτέλεσμα της χρονιότητας της νόσου, είτε μοιράζονται τα ίδια μονοπάτια παθοφυσιολογίας (6, 7). Η αντιμετώπιση της ναρκοληψίας διαχωρίζεται σε συμπεριφορική και φαρμακευτική. Οι συμπεριφορικές τεχνικές περιλαμβάνουν τεχνικές βελτίωσης του νυχτερινού ύπνου και προγραμματισμένα διαστήματα ύπνου κατά τη διάρκεια της ημέρας καθώς και σύσταση για αποφυγή προϊόντων καπνού, καφεΐνης, αλκοολούχων σκευασμάτων και βαρέων γευμάτων. Επιπρόσθετη ψυχοθεραπεία έχει παρουσιάσει ευεργετικά αποτελέσματα στην επιτυχή αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Συγκεκριμένα η CTB-N (cognitive behavioral therapy for narcolepsy) έχει αναγνωριστεί ως σημαντικό «θεραπευτικό υποκατάστατο», ενώ πολλές από της συνέπειες της ναρκοληψίας (κατάθλιψη, υπερυπνία) αντιμετωπίζονται με στρατηγικές συμπεριφορικής θεραπείας (8). Εξαιρετικά σημαντικό ρόλο παίζει η ενημέρωση του ασθενούς ειδικά κατά την πρώτη διάγνωση της νόσου. Ο ασθενής πρέπει να γνωρίζει ποια είναι τα συμπτώματα, πώς αυτά παρουσιάζονται, τον αντίκτυπο που έχουν στις σχέσεις, και στην καθημερινή λειτουργικότητά του, τις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές, καθώς και άλλους παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής που μπορεί να επιδεινώνουν την συμπτωματολογία του ασθενούς ή να επηρεάζουν το αποτέλεσμα της θεραπείας (8). Η φαρμακευτική αντιμετώπιση της ναρκοληψίας χορηγείται από ειδικούς με εμπειρία στις διαταραχές ύπνου και περιλαμβάνει μία από τις παρακάτω επιλογές (2, 5, 9): 1. Μοδαφινίλη (δράση μέσω α1 – αδρενεργικής διέγερσης- σεροτονινεργικών/ GABAμινεργικών μηχανισμών) 2. Γάμμα-υδροξυβουτιρικό (GHB), Sodiumoxybate (N07XX04) (φυσικός νευροδιαβιβαστής - νευρορυθμιστής που δρα στους δικούς του υποδοχείς και μέσω διέγερσης στους GABA-B υποδοχείς) 3. Αμφεταμίνη - Δεξτροαμφεταμίνη (δράση στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες μέσω απελευθέρωσης ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης) 4. Μεθυλφαινυδάτη (δράση μέσω αναστολής επαναπρόσληψης ντοπαμίνης - κατεχολαμινών) 5. Χλωριμιπραμίνη (αντιχολινεργική δράση έναντι της καταπληξίας)

Περίπτωση ναρκοληψίας με καταπληξία σε έφηβη ασθενή

040 6. Φλουοξετίνη (εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης - βελτίωση καταπληξίας) 7. Πιτολισάντη (αύξηση ακετυλοχολίνης και ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό - βελτίωση καταπληξίας) Η ναρκοληψία με καταπληξία είναι μία ισόβια διάγνωση. Η φαρμακευτική αγωγή βελτιώνει σημαντικά το επίπεδο εγρήγορσης και λειτουργικότητας των ασθενών και η κλίμακα Epworth αποτελεί ένα καλό μέσο αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία (4). Ωστόσο ακόμη και με την κατάλληλη αντιμετώπιση αρκετοί ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν σε κάποιο βαθμό υπνηλία ή διαταραχή συγκέντρωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας. Σε αυτή την περίπτωση είναι εξαιρετικά σημαντική η ενημέρωση των ασθενών και των οικογενειών τους προκειμένου να ληφθούν οι απαιτούμενες προφυλάξεις για την αποφυγή ατυχημάτων αλλά και οι ορθές αποφάσεις στην επιλογή επαγγέλματος στο μέλλον (4).

Συμπέρασμα

Η ναρκοληψία μπορεί να είναι μια εξουθενωτική διαταραχή που επηρεάζει την ικανότητα ενός ατόμου να λειτουργήσει σε όλες τις πτυχές της ζωής του. Τα παιδιά και οι έφηβοι με ναρκοληψία αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο για ατυχήματα, χαμηλές σχολικές επιδόσεις, ενώ συχνά συνυπάρχουν ψυχιατρικές διαταραχές που επιβαρύνουν την ποιότητα της ζωής τους. Ως εκ τούτου, απαιτείται ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων ώστε να γίνεται έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της σπάνιας αυτής κλινικής οντότητας με παραπομπή σε παιδονευρολογικά τμήματα ή κέντρα διαταραχών ύπνου με εξειδίκευση και εμπειρία.

C

Βιβλιογραφία

1. Postiglione E, Antelmi E, Pizza F, Lecendreux M, Dauvilliers Y, Plazzi G. The Clinical Spectrum Of Childhood Narcolepsy. Sleep Medicine Reviews. 2018;38:70-85.doi:10.1016/J. Smrv.2017.04.003 2. Babiker MOE, Prasad M. Narcolepsy In Children: A Diagnostic And Management Approach.

Pediatric Neurology.

2015;52(6):557-565.doi:10.1016/J. Pediatrneurol.2015.02.020 3. Mahoney CE, Cogswell A, Koralnik IJ, Scammell TE. The neurobiological basis of narcolepsy.

Nature Reviews Neuroscience. 2019;20(2):83-93.doi: 10.1038/s41583-018-0097-x 4. Scammell TΕ. Narcolepsy. New England Journal Of Medicine 2015;373(27):2654-2662. doi:10.1056/Nejmra1500587 5. Szabo ST, Thorpy M, Mayer G, Peever J, Kilduff T. Neurobiological And Immunogenetic Aspects Of Narcolepsy: Implications For Pharmacotherapy. Sleep Medicine Reviews.

2019;43:23-36. doi:10.1016/J.Smrv.2018.09.006 6 Abad VC, Guilleminault C. New developments in the management of narcolepsy. Nature and Science of Sleep 2017 Mar.3;9:35-57. doi:10.2147/NSS.S103467 7. Morse A, Sanjeev K. Narcolepsy and Psychiatric Disorders: Comorbidities or Shared Pathophysiology? Medical Sciences2018;6(1):16.doi:10.3390/medsci6010016 8. Bhattarai J, Sumerall S. Current and Future Treatment Options for Narcolepsy: A Review.

Sleep Sci. 2017;10(1):19-27.doi:10.5935/1984-0063.20170004 9. Billiard M, Bassetti C, Dauvilliers Y, et al. EFNS guidelines on management of narcolepsy.

Eur J Neurol. 2006;13(10):1035-1048.doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01473.x 10. Tsara V, Serasli E, Amfilochiou A, Constantinidis T, Christaki P. Greek version of the Epworth Sleepiness Scale. Sleep Breath. 2004;8(2):91-5.doi: 10.1007/s11325-004-0091-6

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

041

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

042

Πολύμορφο Ερύθημα σχετιζόμενο με λοίμωξη από Mycoplasma Pneumoniae: περιγραφή περίπτωσης

Αλληλογραφία Ιωάννης Χαστάς Έλλης 2 50100, Κοζάνη Τ. 6972824821 e-mail: chastasj@gmail.com

Ιωάννης Χαστάς, Χάρις Λαμπαδά, Αικατερίνη Λιάνα, Ελένη Παπαστεργίου, Χρυσούλα Πιστιόλα, Φώτιος Ζαρκινός

Περίληψη

Το πολύμορφο ερύθημα αποτελεί μια οξεία, ανοσολογικά μεσολαβούμενη αντίδραση με επίδραση στο δέρμα και στους βλεννογόνους. Παλαιότερα εντασσόταν στην ομάδα των βλενογοννοδερματικών συνδρόμων με πρώτη αναφορά στον όρο από τον Hebra (1866). Αναφορές στο M.pneumoniae ως αιτιολογικό παράγοντα υπάρχουν ήδη από τη δεκαετία του 1970 (1). Ο επιπολασμός του στο γενικό πληθυσμό εκτιμάται <1% και αφορά κυρίως νεαρούς ενήλικες, ενώ η συχνότητα στον παιδιατρικό πληθυσμό παραμένει άγνωστη. Παρουσιάζεται η περίπτωση ασθενούς με εμπύρετη λοίμωξη και δερματικές βλάβες χαρακτηριστικές πολύμορφου ερυθήματος. Η λοίμωξη αποδόθηκε σε M.pneumoniae έπειτα από επιβεβαίωση με απεικονιστικές και ορολογικές μεθόδους. Η θεραπεία του λοιμογόνου παράγοντα οδήγησε σε ύφεση της συμπτωματολογίας. Με αφορμή το περιστατικό επισημαίνεται η χρησιμότητα της ένταξης του M.pneumoniae στη διαφορική διάγνωση του πολύμορφου ερυθήματος, αφού η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία του μπορεί να οδηγήσει σε ύφεση των δερματικών βλαβών. Λέξεις κλειδιά: πολύμορφο ερύθημα, mycoplasma pneumoniae

Ιωάννης Χαστάς Χάρις Λαμπαδά Αικατερίνη Λιάνα Ελένη Παπαστεργίου Χρυσούλα Πιστιόλα Φώτιος Ζαρκινός Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Κοζάνης "Μαμάτσειο"

CASE REPORTS

043 Correspondence Ioannis Chastas, Ellis 2 50100, Kozani Τ. +6972824821 e-mail: chastasj@gmail.com

Erythema Multiforme associated with Mycoplasma Pneumoniae infection: case presentation Ioannis Chastas, Charis Lampada, Aikaterini Liana, Eleni Papastergiou, Chrysoula Pistiola, Fotios Zarkinos

Abstract

Erythema multiforme is an acute immunologically mediated reaction with skin and mucous membranes effects. It used to belong to the mucocutaneous syndromes group with the first reference to the term by Hebra (1866). References to m.pneumoniae as a trigger has existed since the 1970s (1). Its prevalence in the general population is estimated <1% and mainly affects young adults, while the frequency in the pediatric population remains unknown.

We present a case of a patient with febrile infection and skin lesions typical of EM. Infection was attributed to m.pneumoniae following confirmation by imaging and serological studies.

Treatment of the infectious agent resulted in remission of symptoms.

The importance of inclusion of M.pneumoniae in differential diagnosis of erythema multiforme is highlighted as early diagnosis and treatment may lead to reduction of skin lesions.

Key words: erythema multiforme, mycoplasma pneumoniae

Εισαγωγή

Ioannis Chastas Charis Lampada Aikaterini Liana Eleni Papastergiou Chrysoula Pistiola Fotios Zarkinos Pediatric clinic, General Hospital of Kozani, "Mamatseio"

To πολύμορφο ερύθημα είναι μια αυτοπεριοριζόμενη ανοσολογική βλενογονοδερματική πάθηση. (2) Υποθέσεις που αφορούν την παθοφυσιολογία του αναφέρουν ότι, είτε πρόκειται για αγγειακή βλάβη μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα (3), είτε κυτταροτοξική βλάβη των επιθηλιακών κυττάρων του δέρματος και των βλεννογόνων (2,3,4,5,6). Ο αρχικός αντιγονικός ερεθισμός που τα πυροδοτεί μπορεί να είναι ένας λοιμογόνος παράγοντας (90%) όπως ιοί τύπου HSV (συχνότερο αίτιο στους ενήλικες), EBV, CMV, VZV, enteroviruses, coxsackie B5, echoviruses (2), parainfluenza virus (7) και βακτήρια όπως M.pneumoniae, Mycobacterium leprae, Legionella pneumophila, Salmonella, Streptococcus, Pneumococcus (3,7,8,9,10). Μπορεί να οφείλεται σε φαρμακευτικές ουσίες (10%) όπως: σουλφοναμίδες, πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, κινολόνες, τετρακυκλίνες, νιτροφουραντοϊνη, ερυθρομυκίνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη, αλλοπουρινόλη, ΜΣΑΦ και εμβόλια (HepB, DTP). Η νόσος εκδηλώνεται 2 - 6 εβδομάδες μετά τη λήψη της σχετικής ουσίας (4). Σπανιότερα (<1%) αυτοάνοσα νοσήματα και κακοήθειες μπορεί να σχετίζονται (12).

ToM.pneumoniae ευθύνεται για λοιμώξεις του αναπνευστικού καθώς και για νευρολογικές και αιματολογικές διαταραχές. Από το δέρμα έχει σχετιστεί με κνίδωση, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Steven-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και πιθανώς λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα και οζώδες ερύθημα (2,3,8,13). H συχνότητα του στην άτυπη πνευμονία σε νεαρές ηλικίες αγγίζει το 40% και το 25% αυτών παρουσιάζει δερματικές εκδηλώσεις με επικρατέστερες την κνίδωση και το πολύμορφο ερύθημα (3,8,10,13).

Περιγραφή Περίπτωσης

Ασθενής άρρεν 12 ετών, με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό, προσήλθε στα εξωτερικά ιατρεία του νοσοκομείου μας λόγω εμπυρέτου από εικοσιτετραώρου με ταυτόχρονη έκθυση εξανθήματος. Από την αντικειμενική εξέταση, ο ασθενής ήταν σε καλή γενική κατάσταση, παρουσίαζε γενικευμένο εξάνθημα ερυθηματώδες, κηλιδώδες, υφιώμενο στην πίεση, με κατά

Πολύμορφο Ερύθημα σχετιζόμενο με λοίμωξη από MycoplasmaPneumoniae: περιγραφή περίπτωσης

044 τόπους ιώδης κεντρική υπέρχρωση (εικόνα 1). Συνοδευόταν από κνησμό και είχε κύρια εντόπιση στα άκρα συμπεριλαμβανομένων των παλαμών και των πελμάτων. Από την λοιπή κλινική εξέταση διαπιστώθηκαν εξέρυθρα παρίσθμια με ελεύθερα τα υπόλοιπα συστήματα.

O αρχικός εργαστηριακός έλεγχος αναδείχθηκε φυσιολογικός, εκτός από μικρή αύξηση των δεικτών οξείας φάσης. Ο ασθενής τέθηκε σε αγωγή με σετιριζίνη. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του παρατηρήθηκαν ολιγάριθμες ελκωτικές βλάβες στον βλεννογόνο του στόματος, με ελεύθερους τους λοιπούς βλεννογόνους και ακροαστικά ευρήματα συμβατά με λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού. Νέες δερματικές βλάβες εμφανίστηκαν, με παρόμοια χαρακτηριστικά και σταθερή εντόπιση ενώ παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση των δεικτών οξείας φάσης. Διενεργήθηκε απεικονιστικός έλεγχος, που ανέδειξε πύκνωση στον αριστερό πνεύμονα (εικόνα 2) και έγινε έναρξη αγωγής με κλαριθρομυκίνη. Αφού συμπληρώθηκαν 48 ώρες αντιβιοτικής αγωγής , ο ασθενής απυρέτησε ενώ οι δερματικές και βλεννογονικές βλάβες παρουσίασαν σταδιακή ύφεση. Η επιβεβαίωση της μυκοπλασματικής λοίμωξης έγινε με ορολογικό έλεγχο, που ανέδειξε θετικοποίηση των IgM αντισωμάτων για μυκόπλασμα (αρνητικά IgG αντισώματα). Εικόνα 1

Εικόνα 2

045 Συντομογραφίες:

M.pneumoniae: Mycoplasma pneumoniae HSV: Herpes simplex virus EBV: Epstein Barrvirus CMV: Cytomegalovirus VZV: Varicella Zostervirus ΜΣΑΦ: μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα HepB: Hepatitis B DTP: Diphtheria Tetanus Pertussis IgM: immunoglobulin M IgG: immunoglobulin G C3: Complement component 3 C4: Complement component 4

Συζήτηση

Η νόσος ξεκινά αιφνίδια συνήθως με συμμετρική προσβολή του δέρματος των εκτατικών επιφανειών των άνω άκρων και μπορεί να επεκταθεί σε πρόσωπο, κορμό, κάτω άκρα, παλάμες, πέλματα και βλεννογόνους. Οι αρχικές βλάβες μπορεί να έχουν οποιαδήποτε μορφή (κηλίδα, βλατίδα, φυσαλίδα, πομφός, κνιδωτική πλάκα, συρρέον ερύθημα), παραμένουν σταθερές στις θέσεις τους και τυπικά εντός 72 ωρών εξελίσσονται στις βλάβες του πολύμορφου ερυθήματος όπως ορίζεται παραπάνω. Το εξάνθημα είναι ασυμπτωματικό αλλά πριν την έκφυση του μπορεί να προηγείται καύσος ή κνησμός. Διαρκεί 1-6 εβδομάδες και αυτοπεριορίζεται πλήρως χωρίς ουλοποίηση (2,8). Το υποτροπιάζον χαρακτηρίζεται από >6 επεισόδια/ έτος (2). Υποτροπές παρατηρούνται στο 37% των ασθενών, συνηθέστερα σε γυναίκες (8) και αποδίδονται σε λοίμωξη από HSV ή M.pneumoniae. Ενδεικτικά κριτήρια διάγνωσης (Bastuji–Garinetal) (9): 1)Τυπικές βλάβες δίκην στόχου, διακριτές βλάβες διαμέτρου <3 cm, με στρογγυλό σαφώς περιγεγραμμένο σχήμα και τουλάχιστον 3 διαφορετικές ζώνες 2)Υπερυψωμένες άτυπες βλάβες: στρογγυλές, οιδηματώδεις, ψηλαφητές, προσομοιάζουσες με πολύμορφο ερύθημα, αλλά με 2 μόνο ζώνες και/ή πιο ασαφές περίγραμμα 3)Έκταση < 10 % επιφάνειας σώματος H διάγνωση είναι κλινική. Η βιοψία επιβεβαιώνει οριστικά τη διάγνωση (11,14,15). Τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά του ομαδοποιούνται στους δύο ακόλουθους βασικούς τύπους. Στον φλεγμονώδη τύπο προεξάρχουν το οίδημα και οι διηθήσεις από ηωσινόφιλα ή ουδετερόφιλα και ιστιοκύτταρα στην ακέραια δερμοεπιδερμική ζώνη και λίγες εστίες νέκρωσης κερατινοκυττάρων. Ο νεκρωτικός τύπος χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη επιδερμική νέκρωση, με διάσπαση της δερμοεπιδερμικής ζώνης και πολύ αραιές λευκοκυτταρικές διηθήσεις (2,6,12). Το πολύμορφο ερύθημα διακρίνεται σε έλασσον (minor) όταν εντοπίζεται στο δέρμα και το πολύ μία βλεννογονική επιφάνεια (συνηθέστερα της στοματικής κοιλότητας) και μείζον (major) όταν καταλαμβάνει το δέρμα και τουλάχιστον δύο βλεννογόνους, συχνότερα της στοματικής κοιλότητας και σπανιότερα τον οφθαλμικό ή των γεννητικών οργάνων (6,16). Η προσβολή των βλεννογόνων και ειδικά της στοματικής κοιλότητας είναι συχνότερη στα παιδιά (4,7,8,17). Το πολύμορφο ερύθημα από Μ.pneumoniae εκδηλώνεται συνήθως με άτυπες βλάβες, οι οποίες έχουν ενίοτε κεντρική φυσαλίδα. Η ακτινογραφία θώρακος επί υποψίας άτυπης πνευμονίας έχει βοηθητικό ρόλο στη διάγνωση. Η οριστική επιβεβαίωση επιτυγχάνεται είτε με PCR και τεχνικές ενίσχυσης νουκλεϊκών οξέων σε δείγματα φαρυγγικού επιχρίσματος, είτε ορολογικά με την ανίχνευση IgM αντισωμάτων (δύο δείγματα σε διάστημα δέκα ημερών με αύξηση του τίτλου ή ένα δείγμα μαζί με ενδεικτική ακτινογραφία θώρακος) ή με συνδυασμό των παραπάνω (6,10,12,14). Το φάσμα της διαφορικής διάγνωσης είναι ευρύ. Οι στοχοειδείς βλάβες της πολύμορφης κνίδωσης (urticaria multiforme) προσομοιάζουν αυτές του ΕΜ, με τη διαφορά ότι είναι ποικίλης διαμέτρου και έχουν μετακινούμενο χαρακτήρα εντός του 24ώρου. Επίσης συνοδεύονται από κνησμό και μπορεί να συνυπάρχει αγγειοοίδημα προσώπου ή/και πελματιαίο/παλαμιαίο χωρίς διαβρωτικές βλάβες των βλεννογόνων. Απαντάται συχνότερα σε βρέφη και νήπια και ανταποκρίνεται στα αντιισταμινικά (11,16,18). Η κνιδωτική αγγειίτιδα εκδηλώνεται με κνιδωτικές πλάκες, σταθερές στην εντόπιση τους, με μελανά πορφυρικά κέντρα και ενίοτε φυσαλιδώδεις διαβρώσεις των βλεννογόνων. Στα διαφοροδιαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνονται η αυξημένη ΤΚΕ, το ελαττωμένο C3, C4, η μικροαιματουρία και η πρωτεϊνουρία (18). Η ορονοσία, που πυροδοτείται συχνότερα από αντιβιοτικά, ξεκινά με κνιδωτικό εξάνθημα σταθερής εντόπισης που εμφανίζει κεντρικό αποχρωματισμό και πορφυρικά στοιχεία. Αφήνει ελεύθερους τους βλεννογόνους και συχνά συνυπάρχει υψηλός πυρετός, αρθαλγίες, λεμφαδενοπάθεια και αυξημένοι δείκτες φλεγμονής (16,18). Το σύνδρομο Steven-Johnson καταλαμβάνει <10% της επιφάνειας σώματος, προσβάλλει το δέρμα και πάντα τον βλεννογόνο της στοματικής κοιλότητας μαζί με μία τουλάχιστον διαφορετική βλεννογονική επιφάνεια. Παρατηρούνται επώδυνες αιμορραγικές διαβρώσεις των βλεννογόνων με εφελκιδοποίηση, γκριζωπές ψευδομεμβράνες και επίπεδες άτυπες βλάβες στόχου ή έλκη κυρίως στον κορμό. Προηγείται ιστορικό λήψης φαρμάκου (2,8,9). Το ΜΙRM (Mycoplasma

Πολύμορφο Ερύθημα σχετιζόμενο με λοίμωξη από MycoplasmaPneumoniae: περιγραφή περίπτωσης

046 Induced Rashand Mucositis) είναι μια ξεχωριστή παθοφυσιολογικά και ιστολογικά κλινική οντότητα που αφορά κυρίως αγόρια με ιστορικό λοίμωξης ανώτερου αναπνευστικού από Μ.pneumoniae. Πρόκειται για βλεννογονίτιδα τουλάχιστον 2 διαφορετικών επιφανειών, με αιμορραγικές διαβρώσεις και εφελκιδοποίηση, παρόμοια με το σύνδρομο Steven-Johnson αλλά με καλύτερη πρόγνωση. Μπορεί να συνυπάρχει εξάνθημα με αραιή κατανομή στα άκρα με τη μορφή κηλίδων, βλατίδων, φυσαλίδων, πομφών ή άτυπων στόχων (4,6,8,9,14,19).Τέλος πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση από την αγγειίτιδα Kawasaki, την πέμφιγα, το πεμφιγοειδές, την πορφύρα Henoch- Schonlein και την λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα (2). Η θεραπεία είναι υποστηρικτική με ενυδάτωση, τοπικά κορτικοστεροειδή ή αντιισταμινικά. Σε περίπτωση που συνυπάρχει οξεία λοίμωξη από HSV ή M.pneumoniae χορηγείται αγωγή. Εάν είναι φαρμακογενές απαιτείται η διακοπή της ουσίας. Σχετικά με τα συστηματικά στεροειδή, υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις στη βιβλιογραφία. Δεν προτείνεται η χρήση τους στην ελάσσονα μορφή της νόσου. Στο μείζον πολύμορφο ερύθημα έχουν ένδειξη στη θεραπεία, χωρίς να υπάρχουν ωστόσο σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες. Ενδεικτικά χρησιμοποιείται πρεδνιζολόνη (0.5-1 mg/kg/ημέρα για 7-10 ημέρες). Tα συστηματικά στεροειδή μειώνουν τη σοβαρότητα και τη διάρκεια των συμπτωμάτων, ενώ σύμφωνα με άλλους αυξάνουν τον κίνδυνο δευτεροπαθών λοιμώξεων και συννοσηρότητας. Η χορήγησή τους χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Σε υποτροπιάζουσες περιπτώσεις σε ενήλικες η χρήση ασυκλοβίρης για έξι μήνες είχε θετικά προληπτικά αποτελέσματα. Η πρόγνωση της νόσου είναι ευνοϊκή (4,5,8,9,12,18).

Βιβλιογραφία

1. H. J. Harwock, G. M. Kalmanson, andL. B. Guze, “Human diseases associated with mycoplasms. With an appendix on simple culture techniques.,” Calif. Med., vol. 116, no. 5, pp. 1–7, 1972.

2. F. Samim, A. Auluck, C. Zed, and P. M. Williams, “Erythema multiforme. A review of epidemiology, pathogenesis, clinical features, and treatment.,” Dental Clinics of North America, vol. 57, no. 4. pp. 583–596, Oct-2013.

3. N. Rock, D. Belli, and N. Bajwa, “Erythema bullous multiforme: A complication of mycoplasma pneumoniae infection,” J. Pediatr., vol. 164, no. 2, p. 421, 2014.

4. A. Langley, N. Anooshiravani, S. Kwan, J. Zeller, and E. Pope, “Erythema multiforme in children and mycoplasma pneumoniae aetiology,” J. Cutan. Med. Surg., vol. 20, no. 5, pp.

453–457, 2016.

5. R. D. G. Alfred K. Yeung, “Use of steroids for erythema multiforme in children,” Can. Fam. Physician, vol. 51, no. 11, pp. 1481–1483, 2005.

6. R. Amode et al., “Clinical and histologic features of Mycoplasma pneumoniae–related erythema multiforme: A single-center series of 33 cases compared with 100 cases induced by other causes,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 79, no. 1, pp. 110–117, Jul. 2018.

7. D. Kahvecioglu, D. Yildiz, B. Atasay, and O. Erdeve, “Erythema multiforme due to parainfluenza virus in a newborn: A case report and review of the literature,” Indian J. Paediatr.

Dermatology, vol. 15, no. 3, p. 117, 2014.

8. M. Martínez-Pérez, A. Imbernón-Moya, A. Lobato-Berezo, and M. Churruca-Grijelmo, “Mycoplasma pneumoniae -Induced Mucocutaneous Rash: A New Syndrome Distinct from Erythema Multiforme? Report of a New Case and Review of the Literature,” Actas DermoSifiliográficas (English Ed., 2016.

9. Y. Siedner-Weintraub, I. Gross, A. David, S. Reif, and V. Molho-Pessach, “Paediatric erythema multiforme: Epidemiological, clinical and laboratory characteristics,” Acta Derm.

Venereol., vol. 97, no. 4, pp. 489–492, 2017.

10. J. A. Vargas-Hitos, M. V. Manzano-Gamero, and J. Jiménez-Alonso, “Erythema multiforme associated with Mycoplasma pneumoniae,” Infection, vol. 42, no. 4, pp. 797–798, 2014.

11. Z. H. Tan, K. C. Thoon, and M. J. A. Koh, “Case series of three infants with erythema multiforme following hepatitis B vaccination,” Pediatr. Neonatol., vol. 57, no. 1, pp. 72–75, 2016.

12. M. Lerch, C. Mainetti, B. Terziroli Beretta-Piccoli, and T. Harr, “Current Perspectives on Erythema Multiforme,” Clinical Reviews in Allergy and Immunology, vol. 54, no. 1. Humana

047 Press Inc., pp. 177–184, 01-Feb-2018.

13. L. Terraneo et al., “Unusual Eruptions Associated with Mycoplasma pneumoniae Respiratory Infections: Review of the Literature,” Dermatology, vol. 231, no. 2, pp. 152–157, Aug. 2015.

14. D. Poddighe and P. Bruni, “Mycoplasma pneumoniae -induced rash and mucositis (MIRM): An unusual mild skin rash associated with severe mucosal involvement,” BMJ Case Reports, vol.

2017. BMJ Publishing Group, 2017.

15. M. A. Rodríguez Pérez and J. F. Delgado Álvarez, “Erythema multiforme minor. From mouth to skin,” Med. Clínica (English Ed., vol. 148, no. 4, p. 195, 2017.

16. J. Read and G. B. Keijzers, “Pediatric Erythema Multiforme in the Emergency Department More Than ‘Just a Rash,’” 2015.

17. A. Heinze, M. Tollefson, K. E. Holland, and Y. E. Chiu, “Characteristics of pediatric recurrent erythema multiforme,” Pediatr. Dermatol., vol. 35, no. 1, pp. 97–103, Jan. 2018.

18. M. A. Jason J. Emer, Sebastian G. Bernardo, Olga Kovalerchik, “Urticaria Multiforme,” J. Clin. Aesthet. Dermatol., vol. Volume 6, no. (3), pp. 34–39, 2013.

19. H. Song, J. T. Huang, and J. K. Tan, “Mycoplasma-Induced Rash and Mucositis in a Father and Son: A Case Report,” Pediatr. Infect. Dis. J., vol. 37, no. 7, pp. e205–e206, Jul. 2018.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

048

Περίπτωση βρέφους 11 μηνών με δηλητηρίαση από κανναβινοειδή

Αλληλογραφία Γκέτση Βασιλική Νεοχωρόπουλο Ιωαννίνων ΤΘ 339, 45500 Τ. 6945398479 e-mail: vikigetsi@gmail.com

Κυροχρήστου Ηλέκτρα, Βλάχου Γεωργία, Μπούμπα Βασιλική, Κυροχρήστου Γερασιμία, Γκέτση Βασιλική

Περίληψη

Εισαγωγή: Στα παιδιά, όπως και στους ενήλικες, τα κανναβινοειδή μπορεί να προκαλέσουν ποικιλία συμπτωμάτων, κυρίως από το ΚΝΣ, όπως υποτονία, διέγερση, σπασμούς, κώμα. Μέθοδοι: Περιγράφεται η περίπτωση ενός βρέφους ηλικίας 11μηνών, οικογένειας Ρομά, που προσκομίστηκε στα ΤΕΠ Παιδιατρικής μετά από 2 επεισόδια σπασμών. Αποτελέσματα: Κατά την εισαγωγή το βρέφος ήταν νωθρό, με γενικευμένη υποτονία. Στον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε λευκοκυττάρωση, οξέωση, υποκαλιαιμία και υπονατριαιμία. Στο ηλεκτροκαρδιαγράφημα παρουσίασε παράταση QT και κύματα U. Αντιμετωπίστηκε συμπτωματικά με ενδοφλέβια ενυδάτωση και διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Η κλινική και εργαστηριακή εικόνα αποκαταστάθηκαν πλήρως το 5ο 24ωρο νοσηλείας. Στα πλαίσια διερεύνησης των σπασμών και λόγω οικογενειακού περιβάλλοντος στάλθηκε δείγμα ούρων για τοξικολογική ανάλυση με ανοσολογικές (ΕΜΙΤ), φασματοφωτομετρικές (UV-VIS) και χρωματογραφικές (TLC,GLC,GC/MS) μεθόδους, η οποία ήταν θετική για κανναβινοειδή. Συμπεράσματα: Η πιθανότητα δηλητηρίασης από κάνναβη θα πρέπει να εξετάζεται σε περιπτώσεις ανεξήγητης οξείας έναρξης νευρολογικών συμπτωμάτων σε προηγουμένως υγιή παιδιά και βρέφη. Λέξεις κλειδιά: δηλητηρίαση με κανναβινοειδή, σπασμοί, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία

Κυροχρήστου Ηλέκτρα Γενικό Κρατικό Νοσοκομείο Νίκαιας Πειραιά - Άγιος Παντελεήμονας Βλάχου Γεωργία Γκέτση Βασιλική Παιδιατρική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων «Γ. Χατζηκώστα» Μπούμπα Βασιλική Κυροχρήστου Γερασιμία Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

CASE REPORTS

049 Correspondence Gketsi Vasiliki Neochoropoulos of Ioannina, PO Box 339, 45500 Τ. +306945398479 e-mail: vikigetsi@gmail.com

An 11-month-old infant cannabinoid poisoning

with

Kyrochristou Electra, Vlachou Georgia, Mpoumpa Vasiliki, Kyrochristou Gerasimia, Gketsi Vasiliki

Abstract

Introduction: In children, as in adults, cannabinoids can cause a variety of symptoms, mainly from the CNS, such as hypotonia, agitation, seizures, coma.

Methods: We report the case of an 11-month-old male infant, in a family of Gypsies, who was presented to the Emergency Department after two episodes of seizures.

Results: On admission he was lethargic, with generalized hypotonia. Hematological and blood chemistry investigations showed leukocytosis, acidosis, hypokalemia and hyponatremia. The electrocardiogram showed prolonged QT and U waves. He was treated symptomatically with intravenous hydration and correction of electrolyte imbalances. The clinical and laboratory image were fully restored at the 5th day of hospitalization. In the context of investigation of seizures and due to family environment, a urine specimen was sent for toxicological analysis by immunological (EMIT), spectrophotometric (UV-VIS) and chromatographic (TLC, GLC, GC / MS) methods, which were positive for cannabinoids.

Conclusion: The possibility of cannabis poisoning should be considered in cases of unexplained acute onset of neurological symptoms in previously healthy children and infants.

Key words: cannabis intoxication, convulsions, hypokalemia, hyponatremia

Εισαγωγή

Η κάνναβη είναι φυτό του γένους των κνιδωδών, περιλαμβάνει ένα μόνο είδος, την Κάνναβη την ήμερη (Cannabissativa) και υπάρχει στη φύση σε περισσότερες από εκατό παραλλαγές. (1) Από το 2017 σε 31 πολιτείες των ΗΠΑ έχει νομιμοποιηθεί η μαριχουάνα, που χρησιμοποιείται για ιατρικούς λόγους. (1) Στη βιβλιογραφία υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές οξείας δηλητηρίασης βρεφών από κανναβινοειδή με αυξανόμενη τάση τα τελευταία χρόνια. Στα παιδιά, όπως και στους ενήλικες, τα κανναβινοειδή μπορεί να προκαλέσουν ποικιλία συμπτωμάτων, κυρίως από το ΚΝΣ, όπως υποτονία, διέγερση, σπασμούς, κώμα.(2) Υποκαλιαιμία έχει αναφερθεί σε ενήλικες με δηλητηρίαση από συνθετικά κανναβινοειδή. (3)

Kyrochristou Electra General Hospital of Nikaia Agios Panteleimon Vlachou Georgia Gketsi Vasiliki Pediatric Clinic of the General Hospital of Ioannina “G. Hatzicosta” Mpoumpa Vasiliki Kyrochristou Gerasimia Medical School of the University of Ioannina

Περιγραφή περίπτωσης

Βρέφος άρρεν, ηλικίας 11 μηνών, οικογένειας Ρομά, προσκομίστηκε στα ΤΕΠ Παιδιατρικής μετά από 2 επεισόδια σπασμών. Κατά την εισαγωγή ήταν νωθρό, με γενικευμένη υποτονία. Από 3ημέρου παρουσίαζε διάρροιες (4-5 ημερησίως) και έναν έμετο, 8 ώρες πριν την εισαγωγή. Το οικογενειακό ιστορικό αναφέρεται ελεύθερο. Από τον εργαστηριακό έλεγχο της εισαγωγής διαπιστώθηκε λευκοκυττάρωση (WBC: 15860/μl , N 50%, L 36%, M 14%), οξέωση (αέρια φλεβικού αίματος: pH: 7.28, HCO3¯: 11.5 mmol/lt, BE: -13mmol/lt) και ηλεκτρολυτικές διαταραχές: υποκαλιαιμία (Κ:2,6mmol/l), υπονατριαιμία (Na:130mmol/l). Στο ηλεκτροκαρδιογράφημα παρουσίασε παράταση QT και κύματα U (εικόνα 1). Η οξέωση και οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές παρέμειναν για 48 ώρες (πίνακας1). Στα πλαίσια διερεύνησης των σπασμών και λόγω οικογενειακού περιβάλλοντος στάλθηκε δείγμα ούρων για τοξικολογική ανάλυση με ανοσολογικές (ΕΜΙΤ), φασματοφωτομετρικές (UV-VIS) και χρωματογραφικές (TLC,GLC,GC/MS) μεθόδους, η οποία ήταν θετική για κανναβινοειδή. Το βρέφος αντιμετωπίστηκε συμπτωματικά με ενδοφλέβια ενυδάτωση και διόρθωση των

Περίπτωση βρέφους 11 μηνών με δηλητηρίαση από κανναβινοειδή

050 ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Η κλινική και εργαστηριακή εικόνα αποκαταστάθηκαν πλήρως το 5ο 24ωρο νοσηλείας. Εικόνα 1: Ηλεκτροκαρδιογράφημα του ασθενούς όπου αναδεικνύεται η παράταση QT και ορατά κύματα U

Πίνακας 1: Μεταβολές οξεοβασικής ισορροπίας και ηλεκτρολυτικών διαταραχών του βρέφους

Ώρες μετά την εισαγωγή

0

12

24

48

72

pH

7,30

7,28

7,29

7,4

7,46

ΗCO3

11,5

12,3

13

16,4

20,3

BE

-13

-12,8

-12,1

-5,7

-1,2

K (mmol/L)

2,9

2,6

2,9

4,6

5,3

Na(mmol/L)

132

132

130

133

135

Συζήτηση

Η κάνναβη είναι ένα από τα πιο διαδεδομένα ναρκωτικά παγκοσμίως. Οι διάφορες μορφές της όπως η μαριχουάνα, το χασίς, το χασισέλαιο μπορούν να εισπνευστούν ή να καταποθούν. (1) Τα τελευταία 20 χρόνια ο βαθμός έκθεσης στην κάνναβη έχει αυξηθεί δραματικά, ακόμη και για παιδιατρικούς ασθενείς όπως φαίνεται και από μια μελέτη που έγινε στο Κολοράντο. (4) Σημειώνονται οι μικρές ηλικίες των ασθενών και ότι η πηγή μαριχουάνας ήταν στο οικογενειακό περιβάλλον. (πίνακας 2). (4) Οι βασικοί τρόποι έκθεσης είναι οι εξής: • Παθητική έκθεση: Συχνότερη στα βρέφη. Μπορεί να είναι οξεία και να εκδηλώνεται με έντονη συμπτωματολογία, ή χρόνια και να διαλάθει μάλιστα της προσοχής για μεγάλο διάστημα.

• Διαπλακουντιακή έκθεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

• Από του στόματος λήψη είτε κατά το θηλασμό είτε με την κατανάλωση προϊόντων που την περιέχουν (πχ. μπράουνις, μπισκότα, χάπια).

• Ενεργητική κατανάλωση που μπορεί να συνδυάζεται ή όχι και με παθητική έκθεση. (4,5)

051 Συντομογραφίες:

EMIT: Ομοιογενής ανταγωνιστικός ενζυμικός ανοσοπροσδιορισμός

Πίνακας 2: Παιδιατρικοί ασθενείς με έκθεση σε Μαριχουάνα στο Κολοράντο το 2012

Φύλο/ ηλικία

Συμπτώματα

Πηγή Μαριχουάνας

UV VIS: φασματοφωτομετρία υπεριώδους ορατού

♂/8 μηνών

Λήθαργος, Δυσκαμψία

Άγνωστη

♂/10 μηνών

Αποπροσανατολισμός, Υπνηλία

Φαρμακευτικό σκεύασμα των γονέων

TLC: χρωματογραφία λεπτής στιβάδος

♀/10 μηνών

Λήθαργος, Υποξία Άγνωστη

Άγνωστη

GLC: αεριο-υγροχρωματογραφία

♂/1 έτους

Λήθαργος

Φαρμακευτικό σκεύασμα των γονέων

♂/2 ετών

Λήθαργος

Μαριχουάνα της babysitter

♂/2ετών

Αταξία

Άγνωστη

♀/3 ετών

Λήθαργος

Φαρμακευτικό σκεύασμα του πατέρα

♀/3 ετών

Λήθαργος

Μπισκότα μαριχουάνας από οικογενειακούς φίλους

♂/3 ετών

Λήθαργος

Φαρμακευτικό μπισκότο του παππού

♀/3 ετών

Λήθαργος

Γλυκό της γιαγιάς

♂/4 ετών

Λήθαργος

Φαρμακευτικό μπισκότο του παππού

♂/5 ετών

Αναπνευστική Ανεπάρκεια

Μαριχουάνα του παππού

♀/7 ετών

Ασυμπτωματικός

Φαρμακευτικό μπισκότο του παππού

♂/12 ετών

Αποπροσανατολισμός

Μπράουνις μαριχουάνας

GC/MS: φασματοφωτομετρία μάζας

Οι επιδράσεις της εισπνεόμενης κάνναβης εμφανίζονται μέσα σε 15-30 λεπτά, ενώ στη κάνναβη που θα καταποθεί σε 30 λεπτά έως 3 ώρες από την κατάποση. (1) Το φάσμα των συμπτωμάτων και κλινικών σημείων σε βρέφη και παιδιά είναι ευρύ, συμπεριλαμβανομένων των εξής:  Επινέμεση του επιπεφυκότα  Υπνηλία  Ναυτία  Αυξημένη όρεξη  Ξηρότητα ή ερεθισμός της ρινός ή του στοματοφάρυγγα  Υπέρταση  Διαταραχές ομιλίας  Romberg θετικό  Ταχυκαρδία  Ταχύπνοια  Υποτονία  Τρόμος  Αταξία  Διαταραχές κινητικότητας  Διέγερση  Κατακράτηση ούρων  Δοσοεξαρτώμενη μύση

Περίπτωση βρέφους 11 μηνών με δηλητηρίαση από κανναβινοειδή

052  Νυσταγμός  Αναπνευστική ανεπάρκεια  Κώμα (1,6) Λόγω της μη ειδικής συμπτωματολογίας, η δηλητηρίαση με κάνναβη μπορεί να μιμηθεί την επιληψία, την εγκεφαλίτιδα ή τη σήψη. (1) Η αισθητικότητα και η αντίληψη του πόνου φαίνεται να παραμένουν ανέπαφες.(1)

Συμπεράσματα

Η πιθανότητα δηλητηρίασης από κάνναβη θα πρέπει να εξετάζεται σε περιπτώσεις ανεξήγητης οξείας έναρξης νευρολογικών συμπτωμάτων σε προηγουμένως υγιή παιδιά και βρέφη. (7) Σε ενήλικες με δηλητηρίαση από συνθετικά κανναβινοειδή, αναφέρεται υποκαλιαιμία, η οποία μπορεί να οφείλεται σε απώλεια καλίου από τους νεφρούς, σε υπερβολική εφίδρωση ή διάρροια ή μετατόπιση του καλίου στα κύτταρα. (3) Στα βρέφη και παιδιά δεν υπάρχουν ανάλογες αναφορές. Ο ασθενής μας είχε επιμένουσα υποκαλιαιμία που θα μπορούσε να αποδοθεί όχι μόνο στις διάρροιες των προηγούμενων ημερών αλλά και στη δηλητηρίασή του από την κάνναβη.

Βιβλιογραφία

1. Rachel J.Levene, Elza Pollak-Christian, Sigrid Wolfram “A 21st century problem: Cannabis toxicity in a 13month old child’’, The Journal of Emergency Medicine, Jan2019, volume 56, issue 1, pages 94-96 2. Cipriani F, Mancino A, Pulitanò SM, Piastra M, Conti G., “A cannabinoid-intoxicated child treated with dexmedetomidine: a case report.”, Journal of Medical Case Reports, (2015) 9:152 3. Mark L. Feldman ,Sarah Hadfield ‘‘Pot paresis: marijuana and a case of hypokalemic periodic paralysis’’, The Journal of Emergency Medicine, Apr 2009, volume 36, issue 3, pages 236-238 4. George Sam Wang, Genie Roosevelt, Kennon Heard, “Pediatric Marijuana Exposures in a Medical Marijuana State”, JAMA Pediatrics2013;167(7):630-633 5. The health effects of cannabis and cannabinoids. National Academy of sciences.2017 6. Isabelle Claudet, Mathilde Le Breton, Camille Brehin, Nicolas Franchitto “A 10-year review of cannabis expossure in children under 3-years of age: do we need a more global approach? ”, European Journal of Pediatrics, Apr 2017, volume 176, issue 4, pages 553-556 7.Croche Santander B Alonso Salas MT, Loscertales Abril M, “Accidental cannabis poisoning in children: report of four cases in a tertiary care center from southern Spain”, Archives Argent Pediatrics. 2011 Feb;109(1):4-7

053

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

054

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

Σ

ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟ

το προηγούμενο είχαμε μείνει στη φάση που σκεφτόμουν τί να κάνω. Τελικά μετά από όλη την περιποίηση και όσα μου είπε η συμπατριώτισσά μου έκατσα και πάλι στην παμπάλαια πολυθρόνα του δωματίου μου και ενώ σκεφτόμουν τί απόφαση να πάρω, στη μισάνοιχτη πόρτα εμφανίστηκαν δύο όμορφες κοπέλες. Με τη χαρακτηριστική αμερικανική εξωστρέφεια με ρώτησαν ποιος είμαι; Φαίνονταν ιδιαίτερα χαρούμενες. Είπα ότι ερχόμουν από το Λονδίνο και είμαι Έλληνας κάτι το οποίο τις ενθουσίασε! Προβληματίστηκαν όμως όταν είπα ό,τι σκέφτομαι να φύγω και με ρώτησαν απογοητευμένες το γιατί; Όταν ανέφερα τη σκασμένη λαδομπογιά στα ντουβάρια μου είπαν γελώντας ότι θα μου φέρουν πόστερ για να τα καλύψουν, κάτι που έκαναν άμεσα. Στη συνέχεια μου είπαν ότι θα διοργανώσουν welcome party με popcorn, ουίσκι και άλλα ποτά. Μέσα σε λίγη ώρα το δωμάτιό μου ενώθηκε με τον διάδρομο, ήρθαν και άλλοι, και άλλοι, ανάμεσα τους τρεις Αμερικανοί γιατροί, ένας Σουηδός καθηγητής (έμοιαζε πολύ στον Max von Sydow), δύο Αργεντινοί και ένας Βραζιλιάνος. Προστέθηκαν και μερικές Αμερικανίδες γιατρίνες. Η ατμόσφαιρα ζεστάθηκε και μέσα σε αυτή τη ζεστασιά (εξωτερική και εσωτερική) αποφάσισα να μείνω προσωρινά. Μεγάλο βέβαια ρόλο έπαιξε και η γνώση της ύπαρξης του υπόγειου διαδρόμου ο οποίος συνέδεε το κτήριο με το νοσοκομείο και ο οποίος στους μήνες της βοστωνέζικης βαρυχειμωνιάς αποδείχτηκε πραγματικά σωτήριος. Στις μέρες που ακολούθησαν έγιναν μερικά γεγονότα που έπαιξαν το κάθε ένα τον δικό του ρόλο και έκαναν την παραμονή μου στην Αμερική κάτι το οποίο θα θυμάμαι, με ιδιαίτερη ικανοποίηση και χαρά σε όλη μου τη ζωή. Το επόμενο πρωί, μετά από έναν πολύ δύσκολο ύπνο με εφιάλτες, ξύπνησα νωρίς και πήγα στο νοσοκομείο για να πιώ πρώτα από όλα μερικούς καφέδες. Επισκέφτηκα τα διάφορα τμήματα με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στο αιμοδυναμικό. Το απόγευμα υπήρχε συγκέντρωση στο αμφιθέατρο. Πήγα έγκαιρα και κάθισα πίσω πίσω. Περενθετικά να αναφέρω ό,τι ήρθε και έκατσε μπροστά μου ένας Αμερικανός παιδοκαρδιολόγος βάζοντας τα πόδια του επάνω στο μπροστινό κάθισμα, άνοιξε ένα κουτάκι Coca Cola με θόρυβο φσσσιτ μαζί με ένα σακούλι με τσιπς και άρχισε να τις τρώει κρατς κρουτς. Συμπαθέστατος, ευχάριστος, γελαστός τύπος, εξαιρετικός γιατρός με τον οποίο αργότερα γίναμε πολύ καλοί φίλοι. Μπροστά σε όλα αυτά σκεφτόμουν το Great Ormond Street (G.O.S) όπου εάν τα έκανες εκεί μάλλον θα σε είχαν διώξει. Και ενώ έκανα διάφορες σκέψεις παρακολουθώντας, ευτυχώς, και το περιστατικό που παρουσίαζαν ακούω: «Dr. Antoniadis μπορείτε να μας πείτε τι κάνατε στο Λονδίνο σε παρόμοια περιστατικά;». Με μάλλον 150-160 σφίξεις, περιέγραψα αυτά που κάναμε μένοντας με την εντύπωση-πεποίθηση ότι τα είπα πολύ καλά. Το κακό ήταν ό,τι το σενάριο θα συνέχιζε να επαναλαμβάνεται σε όλη τη διάρκεια της παραμονής μου στην κλινική. Στις επόμενες μέρες της πρώτης εβδομάδας στο νοσοκομείο δεν έγινε τίποτα το συνταρακτικό. Στα μέσα όμως της δεύτερης έγινε κάτι που ανέβασε το κασέ μου κατακόρυφα. Έμαθα ότι έρχεται ένας καθηγητής από το δικό μας τμήμα στο G.O.S. Καλύτερα όμως να πάρουμε τα πράγματα από την αρχή. Όταν είχα πάει στο Λονδίνο, όλοι μου συμπεριφέρονταν με τη χαρακτηριστική αγγλική ευγένεια. Η συνεργασία ήταν άψογη, ο διευθυντής μου, ο γλυκύτερος άνθρωπος του κόσμου. Δούλευα σκληρά και για πολλές ώρες για να αποδείξω τι μπορώ να κάνω. Υπήρχε όμως και ένας καθηγητής πολύ παράξενος, κοκκινοτρίχης, με μακριά γενειάδα, ακόμα

BETWEEN COLLEAGUES

055 πιο μακριά μαλλιά, συνήθως ντυμένος ατημέλητα που θεωρείτο όμως ιδιοφυία. Στις πρώτες μας συναντήσεις, στους διαδρόμους του νοσοκομείου, εγώ χαιρετούσα λέγοντας «Good morning professor». Εκείνος δεν μου έδινε καμία σημασία αλλά ούτε και με κοίταζε. Μια τον χαιρέτησα, δύο τον χαιρέτησα, μετά είπα από μέσα μου κάτι όχι πολύ ευγενικό και δεν τον ξαναχαιρέτησα. Στις επισκέψεις παρατήρησα ότι ποτέ δεν μας κοίταζε, συνήθως είχε στραμμένο το βλέμμα του αλλού. Στους καθετηριασμούς κανείς δεν ήθελε να μπαίνει μαζί του. Τα Σαββατοκύριακα η πιο αγαπημένη μου διασκέδαση ήταν να πηγαίνω να ακούσω κλασσική μουσική μια και καταλάβαινα ό,τι αυτά τα ονόματα και αυτούς τους εκτελεστές δεν θα τους συναντούσα, σε τέτοια αφθονία, ποτέ ξανά στη ζωή μου (και είχα δίκαιο). Ένα Σάββατο, σε μια συναυλία στο Royal Festival Hall βγήκα στο διάλειμμα να ξεμουδιάσω και εκεί που χάζευα επηρεασμένος ακόμα από τη θεία μουσική ακούω ένα «Stelios» και μέσα στην απορία μου βλέπω τον καθηγητή ο οποίος δεν είχε ποτέ ξανά αναφέρει το όνομά μου. Μόλις με πλησίασε με ρώτησε αν αγαπώ την κλασσική μουσική και ενθουσιασμένος με κάλεσε να με κεράσει Μετάξας μπράντι. Εκείνο ήτανε, γίναμε οι καλύτεροι φίλοι και ας μην είχα το πάθος και τις γνώσεις του για την κλασική ή την προκλασική μουσική και ας μην έπαιζα κάποιο μουσικό όργανο όπως εκείνος. Τελικά αυτό που είχα διαπιστώσει ήταν ότι η περίεργη συμπεριφορά του οφειλόταν στο ό,τι ήταν ντροπαλός, πολύ ντροπαλός. Αυτός ήταν ο προσκεκλημένος του Πανεπιστημίου Harvard, brilliant καθηγητής (έτσι τον αποκαλούσαν) ο οποίος από την ώρα που ήρθε ήταν κολλημένος δίπλα μου. Ακόμα και στο επίσημο πάρτι υποδοχής με ήθελε δίπλα του συζητώντας όλο το βράδι, σχεδόν αποκλειστικά, μαζί μου. Φυσικά όλα αυτά συνέβαιναν επειδή ήταν, όπως ανέφερα, ιδιαίτερα συνεσταλμένο άτομο έλα όμως που μεταφράστηκαν διαφορετικά. Όλοι νόμισαν πως για να είναι τόσο κοντά μου ένα τόσο σπουδαίο άτομο σίγουρα και εγώ θα πρέπει να είμαι κάτι σπουδαίο! Είτε όμως ήμουν είτε δεν ήμουν η εκτίμηση στο πρόσωπό μου αυξήθηκε όσο δεν περίμενα ποτέ. Δεν ήταν όμως μόνο αυτό, συνέβησαν και άλλα ενδιαφέροντα και μάλιστα πολύ ενδιαφέροντα. ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ Στέλιος Αντωνιάδης

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ

056

ΜΑΚΡΥ ΤΑΞΙΔΙ ΜΕΣΑ ΣΤΗ ΝΥΧΤΑ (Επιστροφή στο φως) Βάσω Σίδη - Φραγκανδρέα

Η συγγραφέας κ. Βάσω Σίδη Φραγκαντρέα είναι παιδίατρος με εξειδίκευση στην Παιδιατρική Αιματολογία-Ογκολογία. Έχει επίσης ασχοληθεί με τη συμβουλευτική και τη σχολική ψυχολογία καθώς και την εκπαίδευση των παιδιών και των εφήβων. Επίσης έχει προσφέρει τις πολύτιμες υπηρεσίες της, εθελοντικά, για τη ψυχοκοινωνική στήριξη των παιδιών με καρκίνο καθώς και των οικογενειών τους. Έχει παρουσιάσει τη μακρόχρονη εμπειρία της γράφοντας βιβλία και δημοσιεύοντας επιστημονικές εργασίες για θέματα που πολύ καλά γνωρίζει. Είναι δραστήριο μέλος της Ελληνικής Εταιρείας Ιατρών Λογοτεχνών με ομιλίες και δημοσιεύσεις στο περιοδικό Κασταλία καθώς και αναρτήσεις στην ειδική Σελίδα στο διαδίκτυο. Προλογικά πρέπει εξομολογητικά να αναφέρω πως οι δύσκολες παθήσεις των παιδιών με θλίβουν βαθύτατα, με συγκινούν ιδιαίτερα. Σε όλη μου την καριέρα βρέθηκα πολλές φορές στη δυσάρεστη θέση να πω σε γονείς παιδιών με βαριές συγγενείς καρδιοπάθειες αυτά που δεν θα ήθελα να πω. Τελικά όμως σε ό,τι αφορά στα προβλήματα καρδιάς οι εξελίξεις ήταν τόσο ευχάριστες που σήμερα υπάρχουν πολύ ικανοποιητικές λύσεις ακόμα και για τις βαρύτατες περιπτώσεις. Δεν έχω τις απαιτούμενες γνώσεις για να ξέρω εάν το ίδιο συμβαίνει και στην παιδιατρική αιματολογία-ογκολογία, διαβάζοντας όμως το βιβλίο κατάλαβα ότι συμβαίνει. Εκείνο που με έκανε να ενδιαφερθώ για το βιβλίο της κυρίας Σίδη-Φραγκανδρέα αλλά και να το εκτιμήσω ιδιαίτερα, εκτός από τη μεγάλη μου εκτίμηση για εκείνην, το ήθος και την ευγένεια της, είναι ό,τι ασχολείται με την ψυχολογική πλευρά της αντιμετώπισης, κάτι στο οποίο και εγώ έδινα πάντα πολύ μεγάλη σημασία. Το «τέρας» πρέπει να νικηθεί και τα παιδιά πρέπει να βγουν από τον λαβύρινθο λέει η συγγραφέας. Για τη νίκη δεν χρειάζεται να είναι όλα τα παιδιά σαν τον Θησέα αρκεί να υπάρχει εκτός από την ιατρική αντιμετώπιση, αγάπη, ανθρωπιά, συμπόνια, συντροφικότητα, απασχόληση και όλα όσα χρειάζονται για το μακρύ ταξίδι μέχρι το αίσιο τέλος του. Ένα βιβλίο ευανάγνωστο, εύληπτο, σε θαυμάσια ελληνική γλώσσα χωρίς «καρυκεύματα». Με εντυπωσίασαν τα πολύ προσεκτικά και με ιδιαίτερη σημασία επιλεγμένα ονόματα: Αναστασία, Ελευθερία, Φωτεινούλα, Λευκή, Χαριτίνη-Χαρά, Αδριανός, Στυλιανή. Όπως επίσης και το βασίλειο της Νεραϊδοχώρας, το σιχαμερό τέρας, το σπουργίτη που έτρεμε, η αχτίδα φωτός, ο

BOOK PRESENTATION

057 Γολγοθάς καθώς και η πίστη πως όσο πιο μεγάλη και σκοτεινή είναι η νύχτα τόσο λαμπερότερος θα είναι ο ήλιος που ξημερώνει. Μια πολύ ευαίσθητη και όμορφη περιγραφή του περιβάλλοντος και όλων αυτών που με τις γνώσεις και την αγάπη τους θα κάνουν, με τη βοήθεια του Θεού, ό,τι καλύτερο μπορούν για ένα ευτυχισμένο τέλος. Ένα όμορφο βιβλίο γραμμένο από μια ιδιαίτερα καλλιεργημένη γιατρό με λεπτότητα ψυχής η οποία με τη μακρόχρονη εμπειρία και την ωραία γραφή της δημιούργησε μια ιστορία που εξημερώνει το θεριό. Το βιβλίο αυτό πιστεύω πως πρέπει να αγοραστεί από τους αρμόδιους φορείς και να διανέμετε στα τμήματα που ασχολούνται με αυτές τις παθήσεις ως θεραπευτικό συμπλήρωμα για τα παιδιά και τους γονείς τους. Στέλιος Αντωνιάδης

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

058 A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσειςχορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολο­γίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

059 Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις.

• Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 10001500 λέξεις.

• Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις.

• Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική.

• Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους.

• Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης.

• Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις.

• Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

060 να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση. Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje. pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/uniform_requirements.html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279.

Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19.

061 Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578. Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562.

Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial].

Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701.

Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Let­ter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356.

II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979.

Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995.

III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet].

Washington: National Academy Press; 2001.

Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

062 Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος. Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων

063

www.e-child.gr creative communication services

creative communication services

064