champ1 non esiste cura, si confida nella ricerca.

Tommaso è uno splendido bimbo di Mantova di 2 anni e mezzo ed è affetto dalla nascita da una sindrome rara denominata Champ1. La sindrome è da poco riconosciuta in Italia e per saperne di più abbiamo incontrato il papà di Tommaso, Daniele Palumbo, residente a Gonzaga (Mn), che nel ruolo di Presidente “CHAMP1 Foundation - Europe OdV” ci ha cortesemente raccontato l’evoluzione e lo stato delle cose di questa sindrome.

Che cos’e’ CHAMP1?

CHAMP1 è l’acronimo di “Chromosome AlignmentMaintaining Phosphoprotein” ed è il nome di una proteina scoperta nel 2011 (https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/21063390/).

E’ anche il nome della sindrome genetica ultra rara scoperta nel 2015 (https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/26340335/), associata alla proteina CHAMP1.

CHAMP1 si trova sul cromosoma 13 ed è considerata cruciale nella mitosi, cioè la divisione cellulare: è un gene molto semplice, relativamente “corto”, presente anche nei topi.

Cosa si sa sino ad oggi della malattia, come si presenta e quali sono le conseguenze e le prospettive di vita per chi ne è colpito?

La sindrome CHAMP1 dà livelli variabili di funzionalità. I sintomi più ricorrenti di significato includono ritardo dello sviluppo globale/disabilità intellettiva e grave ritardo/perdita del linguaggio. Altri sintomi includono: tratti autistici, difficoltà di alimentazione fin dalla nascita, reflusso, MRI anomala (materia bianca, microcefalia, deformità strutturali), ipotonia, epilessia, problemi di vista, incontinenza, ansia, problemi di sonno, naso piatto, orecchie basse, statura bassa, sindrome del vomito ciclico (CVS), problemi dentali (denti piccoli, disallineati, denti da latte che durano troppo a lungo).

La sindrome CHAMP1, come altre malattie genetiche rare, è aspecifica, cioè non ha un fenotipo (una forma esterna) chiara, come può essere ad esempio la sindrome di Down. Talvolta viene scambiata con la sindrome di Prader-Willi. Normalmente la sindrome CHAMP1 viene identificata quando si presentano dei ritardi nelle tappe dello sviluppo (soprattutto motorie), ipotonia, particolare difficoltà di alimentazione o microcefalia. Una volta scartate le cause più comuni, si procede con uno screening genetico chiamato whole genome/exome sequencing (WGS/WES) o sequenziamenti dell’intero genoma o dell’intero esoma, che vengono prescritti quando tutto il resto ha fallito.

Il test genetico WES analizza gli esoni (per semplificare moltissimo, la parte codificante proteine del DNA) di un individuo. Logicamente una muta- zione, cioè un cambiamento casuale di un esone, potrebbe causare problemi alla proteina e da qui creare scompensi che poi si rilevano con la sindrome.

WES è un esame che costava moltissimo fino a poco tempo fa, e richiedeva anni per avere una risposta: c’è chi, con il test iniziato 5-6 anni fa, sta ancora aspettando il proprio risultato. Grazie all’evoluzione tecnologica (potenza di calcolo computazionale) è ora tecnicamente possibile avere il risultato in una giornata (ad un costo proibitivo) o in un mese (al costo di qualche centinaio di euro da privati). Di conseguenza, per diagnosticare geneticamente la sindrome CHAMP1, come per altre malattie rare, è assolutamente necessario effettuare un test genetico sequenziando appunto il DNA (WGS) o l’esoma (WES) del soggetto.

In modo estremamente sintetico, in un test genetico possiamo trovare mutazioni patogeniche in geni che sono porzioni del DNA codificanti le proteine.

La sindrome CHAMP1 si manifesta in modo diverso in base alla mutazione patogenica presente nel soggetto. Il nostro DNA ha due alleli, cioè due due copie di ogni gene, sulla famosa “doppia elica”. Un allele è una delle due o più versioni della sequenza del DNA in una data posizione genomica. Ognuno di noi ha due alleli, uno dalla madre e uno dal padre, e tutti gli alleli messi assieme determinano il genotipo che poi verrà espresso in fenotipo. Grazie a Mendel, un monaco austriaco, sappiamo che esiste una dominanza tra alleli. Un soggetto, per quella parte di DNA, potrebbe essere dominante omozigote, cioè avere due copie dello stesso allele dominante, omozigote recessivo, cioè avere due copie dello stesso allele recessivo, oppure eterozigote, cioe avere due alleli diversi con il dominante espresso. Come nella normalità, anche nel caso delle malattie genetiche rare, come la sindrome CHAMP1, i soggetti sono eterozigoti hanno un allele “sano” e un allele “corrotto” da una mutazione patogenica. La totale assenza del gene CHAMP1, ad oggi, è considerata causa di morte.

Che mutazioni possono essere scoperte con uno screening genetico?

Ad oggi sappiamo che esistono mutazioni:

- De Novo: capitano casualmente durante la spermatogenesi o oogenesi.

- Ereditarie: presenti già nella madre o padre e vengono trasmesse al gamete (ovulo/sperma).

- Comuni: presenti nella popolazione che influiscono su tratti complessi come altezza, cognizione, etc.

Le mutazioni che si possono trovare con significanza sono De Novo ed Ereditarie. Queste spesso sono mutazioni estremamente rare (da qui malattie rare), cioè con bassa frequenza nella popolazione, ma altamente penetranti, cioè che causano un effetto severo nel fenotipo. Ma esistono diversi tipi di mutazioni patogeniche:

- Deletion: una mutazione che comporta la perdita di un pezzo di DNA.Paradossalmente, al contrario di altre malattie, la delezione è la meno impattante. Un giovane adulto di 26 anni, italiano, guida e lavora. La delezione può essere più o meno impattante in base a quanto è grande il pezzo di DNA cancellato. Non è raro che chi soffra di delezione dell’esone contenente CHAMP1 abbia altri pezzi di DNA mancante.

- Missense: una mutazione che cambia un singolo nucleotide nella sequenza del DNA, causando la sostituzione di un amminoacido con un altro all’interno della proteina, con conseguente alterazione della sua struttura e funzione Sempre paradossalmente, la missense mutation in altre sindromi è la forma più grave. In CHAMP1 questo meccanismo non è evidente.

- Nonsense: è una missense, che introduce un codone di stop prematuro nella sequenza del DNA, interrompendo la sintesi della proteina in modo precoce e producendo una proteina incompleta o non funzionante. Un po’ come scrivere la parola “fine” a metà di un libro. Questo tipo di mutazione è il più comune nelle famiglie presenti nel gruppo di supporto facebook. A nostra conoscenza, è solo “de novo”, quindi non ereditaria e dà quasi sempre disabilità intellettiva grave.

In Italia, al momento, ci sono 6 persone affette dalla sindrome CHAMP1: tra queste, 3 sono state identificate nel 2021, rispettivamente di 9 mesi, 6 anni e 17 anni. Siamo a conoscenza di altre 3 persone, di 7 e 26 anni, più una terza persona di cui non conosciamo l’età, probabilmente tra il 2021 ed il 2022.

Tre di queste sono state caratterizzate in un recente studio https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/36797464/.

Possiamo quindi riassumere dicendo, con i dati in nostro possesso, che è una mutazione tipicamente De Novo, e che ha un effetto dominante negativo sull’essere umano o porta ad una insufficienza allelica (aploinsufficienza).

La proteina CHAMP1 è per ora poco studiata, ma sappiamo che ha una importanza fondamentale nel cervello. La terapia genica, come CRISPR Cas9 o adenovirus contenenti CHAMP1 o oligonucleotidi offrono alcune speranze per il futuro trattamento della sindrome CHAMP1. Tuttavia, ci sono ancora molte sfide da affrontare, soprattutto nel trattamento di malattie che coinvolgono il cervello.

Una delle principali sfide è quella di consegnare il materiale genetico correttivo in modo sicuro e mirato alle cellule cerebrali, poiché il cervello è protetto dalla barriera emato-encefalica che impedisce la maggior parte dei materiali estranei di entrare. Inoltre, la terapia genica potrebbe non essere in grado di invertire completamente i danni neurologici già presenti nel cervello, poiché molte cellule cerebrali sono post-mitotiche, perciò non si dividono/proliferano come nella finestra prenatale, e quindi non sono in grado di essere sostituite o di proliferare contenendo il gene corretto.

Da chi e’ stata riconosciuta sino ad oggi la malattia?

La proteina CHAMP1 è stata scoperta nel 2011 da Kozo Tanaka, come riportato nel paper “CAMP (C13orf8, ZNF828) is a novel regulator of kinetochore-microtubule attachment”. Nel 2015, un team di ricercatori ha pubblicato il paper “De Novo Mutations in CHAMP1 Cause Intellectual Disability with Severe Speech Impairment”, il quale ha individuato quattro casi con mutazioni de novo in CHAMP1. La ragione di questa recente scoperta è probabilmente legata all’utilizzo del WES come metodo diagnostico, il quale ha permesso di ridurre i tempi di attesa per la diagnosi da anni a qualche mese.

Quali sono i fini dell’associazione e da chi è composta Abbiamo fondato “CHAMP1 Foundation - Europe OdV” a partire da due famiglie italiane, di Gonzaga e Torino, a cui si è già aggiunta una famiglia tedesca, anche se in realtà siamo federati insieme ad altre due associazioni, una americana (2018) e l’altra in Inghilterra (2022). Io, Daniele Palumbo, ne sono il Presidente. Condividiamo tutti un obiettivo molto chiaro, che ai più potrà sembrare utopistico: trovare una cura. Quando si parla di cura è importante ricordare che si tratta di terapia genica, una prateria immensa da studiare e scoprire, che ha avuto uno sviluppo esponenziale dal 2012, con la scoperta di CRISPR/Cas9.

Dobbiamo avere la consapevolezza che una cura intesa come un recupero totale dei nostri figli è inverosimile (ma mai dire mai), mentre un recupero almeno parziale è auspicabile.

Come si è mossa sinora l’associazione e quali sono i principali futuri progetti?

Esistono tre organizzazioni con sede negli Stati Uniti, in UK ed Europa, in stretta collaborazione, fondate rispettivamente nel 2018, 2022 e 2023, che hanno come missione quella di sostenere la ricerca sulla sindrome CHAMP1 e fornire supporto alle famiglie colpite.

Quella europea fondata da noi è raggiungibile all’url http://www.champ1foundation.eu.

Secondo le informazioni riportate dal gruppo di supporto alle famiglie, si stima che circa 140 persone nel mondo siano affette da questa sindrome.

Ad oggi abbiamo cercato di creare una rete di esperti in Italia, per allargarla all’Europa. In parallelo, stiamo organizzando la prima convention europea per famiglie e ricercatori, che si terrà il 7-8-9 luglio 2023 vicino al Lago di Garda ove cercheremo di portare alcune delle migliori menti che stanno lavorando su CHAMP1.

Abbiamo tre scopi futuri:

- Creare consapevolezza relativamente a CHAMP1 in Italia ed in Europa

- Creare una associazione di diritto europeo, non appena la legge lo permetterà,

- Creare un team di scienziati che porti avanti la ricerca in Europa, in uno sforzo collaborativo globale.

Attualmente non esiste alcuna cura, è però vero che la storia di questa malattia è estremamente recente, come è recente la storia della terapia genica. Per supportare la ricerca abbiamo ovviamente bisogno di fondi, come ad esempio la raccolta del 5x1000 https://www.champ1foundation.eu/5x1000 o la raccolta fondi diretta, ad esempio https://www.gofundme.com/f/helptommy-to-find-a-cure.

Pur restando con i piedi per terra, come genitori e come associazione, dobbiamo pensare ai nostri figli ed ai figli di domani.