Índice
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Recomendaciones para el Diagnóstico y Tratamiento de la Rinosinusitis; Nuevas Guías de la Sociedad Americana de Otorrinolaringología Profesor Dr. Roy Casiano R.
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Genéricos e Impacto en la Resistencia Bacteriana Dr. Luis Bavestrello F.
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Recomendaciones para el Diagnóstico y Tratamiento de la Rinosinusitis; Nuevas Guías de la Sociedad Americana de Otorrinolaringología Profesor Dr. Roy Casiano R. Director de la División de Otorrinolaringología, Escuela de Medicina, Universidad de Miami. Miami, Estados Unidos
La sinusitis aguda es una entidad nosológica diferente de la sinusitis crónica. Del mismo modo, exis-
Definición de Rinosinusitis de acuerdo a la Duración de la Sintomatología: 3 Categorías
te una diferenciación inflamatoria entre rinitis y Rinosinusitis Aguda
rinosinusitis. Existen diversas patologías que afectan a la nariz; a saber, la rinosinusitis bacteriana
Rinosinusitis Aguda Recurrente
aguda –ABRS–, rinosinusitis viral, rinitis alérgica y Rinosinusitis Crónica
rinitis no alérgica; otros trastornos inflamatorios de la nariz y de los senos paranasales, como la sarcoidosis y las alteraciones provocadas por la polución;
1
2
3
4
5
la rinosinusitis crónica –CRS– y otras condiciones comórbidas.
6 7 8 Semanas
12
40
43
Adapted from: Lanza DC et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997:117:S1-S7.
(Cuadro 1)
La rinosinusitis para calificar como aguda debe
sinusitis aguda y la sinusitis crónica es muy similar
manifestar episodios por menos de cuatro sema-
al enfisema, donde se produce remodelación de
nas; la rinosinusitis aguda recurrente puede presen-
hueso y variadas alteraciones fisiológicas en los teji-
tarse tres a cinco veces al año, lo cual indica que
dos, donde empieza a haber inflamación local con
ese paciente está aquejado además de otras afec-
cambios permanentes que pueden ser reversibles o
ciones como alergia, problemas anatómicos, entre
no, esto puede afectar a las defensas locales con
otros. La rinosinusitis crónica se manifiesta como
aparición de infecciones virales –el tabaquismo
un síndrome de múltiples etiologías donde los sín-
incrementa el problema–, lo cual conducirá a la
tomas se presentan por más de doce semanas;
colonización bacteriana de la nariz que puede pro-
existe un gran número de pacientes que tienen sín-
ducir infecciones recurrentes, esto, a su vez, esti-
tomas por años y en los cuales nunca están total-
mula al sistema inmunológico que responde a través
mente asintomáticos. (Cuadro 1)
de células blancas e inflamatorias causando más inflamación, manteniendo así este círculo vicioso.
El ciclo vicioso que se produce en las enfermedades infecciosas respiratorias puede aplicarse tanto para
La intervención médica puede y debe hacerse en
las enfermedades del tracto respiratorio superior
varias etapas de este círculo vicioso, ya sea dismi-
como para aquellas del tracto inferior; es más, la
nuyendo la inflamación, tratando la infección bacte-
bronquitis crónica tiene varias similitudes con la
riana
o
haciendo
cambios
en
el
sistema
3
inmunológico –gran campo de investigación en la actualidad–. Lo que se desea es obtener un flujo
Rinosinusitis Crónica (CRS): ¿Un Síndrome Clínico?
normal en los senos paranasales con un buen trabajo del aparato mucociliar con el objeto de mantener
Biofilm2
Factores Congénitos1
las áreas de drenaje de manera normal y no tenerlos completamente bloqueados con sinusitis e inflamación. Esta condición a veces es reversible con tratamiento medicinal mediante el uso de antibióticos. En caso que no ceda a la antibioticoterapia sola, se hace necesario combinar ésta con tratamiento antiinflamatorio que incluye la utilización de
Infección Bacteriana1 Osteítis3
Factores Funcionales1
CRS
Superantígeno1
Hongos1
Alergia1
1. Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129:S1-S32. 2. Bolger WE et al. Am J Rhinol. 1997;11:15-25. 3. Post JC. Laryngoscope. 2001;111:2083-2094.
(Cuadro 2)
esteroides orales. tema inmunológico en una mayor proporción de Un paciente puede tener un problema viral que llega
pacientes afectados, con una reacción inflamatoria
a ser recurrente en el tiempo por diversas razones,
local más intensa de aquella que se observa como
tales como niños pequeños que han presentado
resultado de la acción de bacterias que se presentan
catarros seguidos, y como consecuencia de ello el
como complicación de una alergia. Si se pudiera con-
niño empieza a presentar cuadros de sinusitis agu-
trolar el Staphylococcus aureus se podría disminuir las
das que se transformarán en sinusitis crónica si no
alteraciones en la nariz y en las cavidades; de esta
son tratadas adecuadamente.
manera decrecería el efecto dañino de éste.
En la actualidad, se considera a la sinusitis crónica
El paciente con sinusitis crónica presenta clínica-
un síndrome que puede ser producto de múltiples
mente inflamación local, obstrucción nasal, secre-
etiologías. Hoy en día se habla del concepto de
ción nasal crónica, entre otros signos y síntomas.
Biofilm que consiste en la capacidad de algunas
Existe un paso común entre las múltiples etiologias,
bacterias englobadas en una matriz de ex polisacári-
que es la presencia de factores inflamatorios que
dos producidas por éstas que se adhieren en la
determinan la apariencia clínica ya descrita. Se hace
superficie de los senos infectados, donde determina-
necesario seguir investigando acerca de estos fac-
dos antibióticos orales no pueden ejercer su efecto
tores para individualizarlos con el objeto de atacar-
antibacteriano. Las bacterias ahí instaladas se prote-
les de manera particular para evitar que el paciente
gen mediante la formación de una colonia que sólo
presente toda la sintomatología que está presente
puede ser eliminada mediante un lavado antibiótico
en la enfermedad. (Cuadro 3)
que expele a esas bacterias que están en la superficie de los senos. Esta situación explicaría por qué
De acuerdo a los criterios de la CRS task force de
pacientes qué son tratados en repetidas oportunida-
2003, ya no basta con que la duración de la sinusitis
des con antibióticos orales no logran sanarse y man-
exceda las doce semanas para ser considerada cró-
tienen la cronicidad de su sinusitis. Estos sujetos sí
nica, sino que se agregan cambios endoscópicos y
responden a tratamientos tópicos. (Cuadro 2)
tomográficos. Los cambios endoscópicos deben mostrar inflamación crónica, edema o eritema del
4
Otro concepto actualmente en boga es el del antiantí-
meato medio. Con respecto a los cambios tomográfi-
geno, el más conocido es un elemento, secretado por
cos, éstos deben obedecer a alteraciones en el
el Staphylococcus aureus, bacteria muy común en la
hueso, engrosamiento aislado o difuso de la mucosa
sinusitis crónica. Este antiantígeno puede afectar al sis-
de los senos paranasales; esta condición tiene que
Reconocimiento que el resfrío común involucra los senos paranasales
Potenciales Etiologías de Rinosinusitis Crónica (CRS) Superantígeno1
Etiología
Osteítis2 Biofilm3
Bacteria1
Hongos1
IL-5, IL-4 IL-8, IF-g GM-CSF
Inflamación Apariencia clínica
Alergia1
CRS
1. Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129:S1-S32. 2. Bolger WE et al. Am J Rhinol. 1997;11:15-25. 3. Post JC. Laryngoscope. 2001;111:2083-2094.
GM-CSF=factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos
(Cuadro 3)
Infecciones de tracto respiratorio superior muestran una tomografía computarizada (CT) anormal, pero sólo 0.5%-2% desarrolla rinosinusitis bacteriana aguda
Gwaltney JM Jr, NEJM 1994;330:25
(Cuadro 4)
estar asociada a la presencia de síntomas por más
dos para seguimiento de los pacientes, como son los
de doce semanas; de esta manera está definida en la
desenlaces clínicos SNOT-16 y el RhinolQOL, único
actualidad la sinusitis crónica.
validado para ambos casos de sinusitis.
Gran cantidad de infecciones virales del tracto respira-
La estrategia adyuvante de la rinosinusitis incluye
torio superior es seguida de una rinosinusitis aguda
descongestionantes tópicos especialmente en la
bacteriana. Por tanto, no todas ellas se deben tratar con
sinusitis aguda, en combinación con antibióticos
antibióticos. Además, existen otros factores que predis-
sistémicos. En la sinusits aguda es de gran utilidad
ponen a rinosinusitis aguda bacteriana, a saber, alergia,
el uso de esteroides orales en combinación con
traumas, infecciones dentales, entre otros.
antibiótico para una rápida remisión de síntomas. En el caso de la sinusitis crónica es útil el uso de
La diferencia entre una rinosinusitis aguda bacteria-
antiinflamatorios no esteroidales.
na y una viral se puede apreciar en que la infección viral produce una reacción sistémica más intensa
El lavado nasal mecánico sigue siendo una práctica
con síntomas tales como mialgia, fiebre alta y farin-
útil para disminuir el engrosamiento de la mucosa y
gitis, generalmente remite después de cinco días.
es de ayuda para mejorar el aclaramiento mucoci-
La congestión nasal y la tos pueden persistir duran-
liar. Para llevar a cabo esta maniobra se utiliza solu-
te dos a tres semanas. Si el enfermo persiste con
ciones salinas tanto isotónicas como hipertónicas.
signos de coloración amarilla de la descarga posnasal, dolor y presión facial después de diez días o los
La indicación para el uso de antibióticos está orientada
síntomas empeoran después de cinco a siete días,
a la erradicación bacteriana, en este caso el menor o
lo más probable es que se esté desarrollando una
mayor éxito dependerá, además de la calidad del anti-
rinosinusitis aguda bacteriana y ése es el momento
biótico, del estado del sistema inmunológico del pacien-
de instaurar un tratamiento antibacteriano. Sólo un
te. Los sujetos con su sistema inmunológico deficitario
pequeño porcentaje de pacientes aquejados de
presentarán múltiples infecciones de diferente etiología
infecciones virales del tracto superior hace sinusitis
infecciosa, ya sean virales, por hongos o bacterianas; en
bacteriana aguda, condición a tener en mente antes
este caso es menester mejorar su sistema inmunitario
de indicar tratamiento antibacteriano. (Cuadro 4)
para que la antibioticoterapia tenga éxito.
Para el tratamiento de la sinusitis aguda bacteriana
El mal uso de antibiótico, sobre todo su sobreuso
está indicado el uso de antibióticos, además de méto-
para problemas virales, es el principal problema para
5
el desarrollo de resistencia bacteriana. Existen algu-
moxifloxacina, levofloxacina entre otros.
nos antibióticos que son más efectivos en prevenir resistencia a pesar de su amplia utilización, por ende,
En el caso de pacientes con una enfermedad similar
hay otros que sí la inducen fácilmente.
a la anterior, pero ha utilizado recientemente antibióticos –últimas cuatro a seis semanas–, o presen-
Una reunión de expertos de diferentes especialida-
ta una enfermedad moderada, se debe comenzar la
des –alergólogos, microbiólogos e infectólogos–
terapia antibiótica con quinolonas como moxifloxa-
redactó las guías de tratamiento antibiótico en el
cina, gatifloxacina o levofloxacina . En el caso de los
2004 para sinusitis aguda tanto en niños como en
niños no se puede usar quinolonas, pero sí cefalos-
adultos; en este trabajo se incorporaron conceptos
porinas u otros antibióticos. Estos antibióticos son
farmacodinámicos y farmacocinéticos, así como
los mismos que se utilizan de forma mayoritaria en
también el concepto de severidad de la infección.
el tratamiento de la sinusitis crónica. (Cuadro 6)
Los parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos para el tratamiento de la rinosinusitis bacteriana aguda producida por S. pneumoniae se destacan por la alta prevalencia de este patógeno en el desarrollo de la enfermedad. En esta guía se señala la actividad de
diferentes
agentes
antibióticos
contra
el
Terapia Inicial
Opción de Terapia switch (sin mejoría o empeoramiento después de 72 horas)
Enfermedad Leve o Moderada con Uso Reciente de Antimicrobiano (4 a 6 semanas previas) 92
100
Amoxicilina/Clavulanato 4 g/250 mg
91
99
Ceftriaxona
91
99
92
100
(Terapia Combinada)
poseen una eficacia >99%, a saber, moxifloxacina,
Alérgico a betalactámicos
gatifloxacina, levofloxacina o , entre otros. (Cuadro 5)
• Moxifloxacina,Gatifloxacina, Levofloxacina • Clindamicina y Rifampicina
• Reevaluación del paciente
• Reevaluación del paciente
• Reevaluación del paciente
Asociación de Salud Sinusal y Alergia: Pautas de tratamiento antimicrobiano para la sinusitis bacteriana aguda (Cuadro 6) Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2004 (in Press)
El nivel de resistencia bacteriana provocada por las
• Actividad antimicrobiana relativa contra cepas de S. pneumoniae basada en punto de resistencia PK/PD es la siguiente:
quinolonas es bajo, debido a que debe existir muta-
• Moxifloxacina/gatifloxacina/levofloxacina
>99%
ción en dos sitios genéticos diferentes de las bacte-
• Ceftriaxona/altas dosis de amoxicilina +/clavulanato
95%-97%
rias para que sean resistentes a una quinolona; ésta
• Amoxicilina +/- clavulanato/clindamicina
90%-92%
es la razón por la cual a pesar del gran uso de qui-
• Cefpodoxima proxetil, cefuroxima axetil/cefdinir/eritromicina/claritromicina/ azitromicina/telitromicina/cefprozil/TMP/SMX/ cefixima • Loracarbef/cefaclor
nolonas no se ha generado resistencia bacteriana a 63%-75% <20%
Asociación de Salud Sinusal y Alergia: Pautas de tratamiento antimicrobiano para la sinusitis bacteriana aguda Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2004
6
Eficacia Bacteriológica Calculada (%)
Moxifloxacina/Gatifloxacina/ Levofloxacina
S. pneumoniae, entre los cuales varias quinolonas
Parámetros Farmacocinéticos/ Farmacodinámicos para S. pneumoniae
Eficacia Clínica Calculada (%)
éstas. Ahora bien, en términos de las concentraciones inhibitorias mínimas –CIM– también se observa
(Cuadro 5)
que moxifloxacina tienen la CIM más baja para S. pneumoniae –PenS– y S. pneumoniae –PenR–; en
En la Revista Blanca de la Academia Americana de
el caso de los macrólidos y clavulanato amoxicilina,
2004 se ha publicado un esquema de tratamiento
éstos tienen CIM mayores a moxifloxacina y levoflo-
antibiótico para pacientes con una enfermedad leve,
xacina para S. pneumoniae resistente a la penicilina.
poca inflamación en sinusitis aguda, y que no hayan
Por esto se puede ver tantos fracasos con estos
utilizado antibiótico en las últimas cuatro a seis
últimos antibióticos y, por ende, éxito con moxiflo-
semanas. Si el paciente no ha mejorado o ha empeo-
xacina y levofloxacina. Asimismo, es de gran impor-
rado a las setenta y dos horas, se recomienda cam-
tancia la concentración de un antibiótico en tejidos
biar a terapia más potente con antibióticos como
afectados como pólipos, mucosa sinusal etmoidal
anterior, mucosa sinusal maxilar y en plasma; se ha
dos por H. influenzae; vale decir que al tercer día ya
visto en diferentes trabajos que moxifloxacina
se logró erradicación en el 100% de los pacientes
alcanza concentración en los tejidos afectados de
para ambos patógenos. Esta situación cobra funda-
hasta sesenta veces a la plasmática. (Cuadros 7 y 8)
mental importancia toda vez que mientras mayor tiempo se mantenga la colonización bacteriana de las
Actividad in vitro contra patógenos comunes en sinusitis bacteriana aguda Concentración inhibitoria mínima (MIC 90 en mg/l)
Moxifloxacina Gatifloxacina Levofloxacina
Organismo S. pneumoniae (PenS)
0.06-0.25
S. pneumoniae (PenR)
0.12-0.25
0.5
1-2
H. influenzae BL (–)
0.03-0.06
<0.03
0.03-0.32
H. influenzae BL (+)
0.03-0.06
<0.03
0.03-0.47
M. catarrhalis BL (–)
0.012-0.06
<0.03
0.06
M. catarrhalis BL (+)
0.012-0.06
<0.03
0.06-0.094
1-2
0.5
Concentración en los Tejidos es Importante Concentración de moxifloxacina (mg/kg o mg/l)
pueden llegar a provocar cambios irreversibles. (Cuadro 9) Proporción de referencia de patógenos presentes en sinusitis bacteriana aguda erradicados desde las secreciones del meato medio luego de la terapia con moxifloxacina (estudio SPEED) 100
100
94.4
95.7
100 100
100 100 100
100
97.9
85.4
Concentración de Moxifloxacina en Mucosa Sinusal
9
Pacientes (%)
(Cuadro 7)
Blondeau JM. J Antimicro Chemo. 1999;43, Suppl, B, 1-11
66.7
60
Día 2 Día 3 Día 4
40 20 0 S. pneumoniae
8
n=18
Pólipos nasales
7
Mucosa sinusal etmoidal anterior
6
Mucosa sinusal maxilar
5
Plasma
H. influenzae
n=23
M. catarrhalis
n=7
Total
n=48
Ariza et al. XVIII IFOS World Congress, Rome 25-30 June 2005. PG55
(Cuadro 9)
La disminución de síntomas y calidad de vida están
4
íntimamente relacionadas. En este estudio de velo-
3 2
cidad de erradicación bacteriana y eliminación de
1 0
que se desencadenen procesos inflamatorios que
80
BL = ß-lactamasa
10
membranas afectadas, mayor es la posibilidad de
0
2
4
6
8
10 12
14 16 18
20 22 24
26 28 30 32 34 36
Tiempo de toma de muestra desde la última ingesta de droga (h)
síntomas se constató que a los diez días sólo un 16% de pacientes presentaba síntomas; este resultado es bastante bueno, puesto que si el porcentaje
Gehanno P. et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 49, 812-826.
(Cuadro 8)
de sujetos con síntomas de presión facial, por ejem-
Se ha demostrado, en varios estudios, que médica-
plo, fuera más elevado, habría que recurrir a la tera-
mente moxifloxacina, comparado con otros antibió-
pia con corticoide para apurar la disminución de la
ticos, tiene hasta un 97% de efectividad en la
inflamación.
erradicación bacteriana en la sinusitis bacteriana aguda –ABS–. En eficacia clínica sucede lo mismo,
En conclusión, es sabido que para el uso de anti-
manifiesta una eficacia superior al 90%.
bióticos en el tratamiento de rinosinusitis bacteriana aguda se debe tomar en cuenta diversos factores,
Por otra parte, y tomando en consideración su impor-
tales como los datos farmacodinámicos y farmaco-
tancia, se buscó conocer la velocidad con la cual
cinéticos establecidos periódicamente; la severidad
moxifloxacina erradicaba la colonización bacteriana
de la enfermedad y la presencia de otras condicio-
de la nariz al segundo, tercero y cuarto día de terapia
nes comórbidas que puedan complicar la enferme-
para ABS. Los resultados muestran que al tercer día
dad, en este caso se debe optar por el uso de un
había una erradicación en el 100% de los pacientes
antibiótico potente que actúe rápidamente. Ha que-
con S. pneumoniae y del 100% para aquellos infecta-
dado establecida la definición de sinusitis crónica y
7
sus diferencias con la condición aguda. Se conoce-
La sinusitis ya sea aguda o crónica es un problema
rán más estudios de la patogénesis de la sinusitis
inflamatorio que necesita, en el caso de su presen-
crónica, de biofilm, de osteítis y de hongos.
tación crónica, de varios meses de tratamiento
Además, se hace necesario incluir la combinación
médico. El desarrollo del área de la tecnología pro-
de farmacoterapia –antiinflamatorios no esteroida-
mete ser de gran utilidad en el progreso de la medi-
les, corticoides, antihongos– y en algunos casos
cina otorrinolaringológica.
cirugía para facilitar el tratamiento médico.
Genéricos e Impacto en la Resistencia Bacteriana Dr. Luis Bavestrello F. Infectólogo y Farmacólogo Clínico Jefe de Unidad Infectología, Hospital Gustavo Fricke Jefe de UCI, Instituto de Seguridad del Trabajo Viña del Mar, Chile
Cuando se quiere saber acerca del impacto del uso
ne en un 94% de la industria farmacéutica, lo cual
de antimicrobianos genéricos sobre la resistencia
indica a todas luces que no se puede prescindir de
bacteriana y algunos aspectos que dicen relación
ella para avanzar en el desarrollo de nuevos fárma-
con eficacia, lo primero que se encuentra es que no
cos.
existen estudios randomizados, no existe análisis ni metaanálisis al respecto.
El producto genérico es un principio activo copia de un producto de marca cuya principal justificación de
8
Un producto innovador o de marca es aquel que ha
ser, es el precio inferior al original. A diferencia de los
sido autorizado para su comercialización previo
productos innovadores, para ingresar al mercado
estudio y análisis de un dossier que incluye datos
necesitan escasa inversión puesto que no requieren
biológicos, farmacéuticos, farmacológicos, toxico-
demostrar eficacia, relación riesgo/beneficio, descri-
lógicos, clínicos de eficacia y seguridad. El tiempo
bir las indicaciones, esquema terapéutico, dosis, etc.
promedio de desarrollo de un producto de este tipo
Lo único que se les exige para su aprobación es
demora entre 12 a 15 años; de cada cinco mil molé-
demostrar que las concentraciones plasmáticas
culas sólo una logra entrar al mercado. Sacar ade-
alcanzadas son similares a la droga original. En rigor,
lante uno de estos proyectos requiere de una
en Chile no existen genéricos porque no han pasado
inversión que puede fluctuar entre 20 a 800 millones
por las etapas que sí lo han hecho los productos inno-
de dólares. La investigación farmacéutica, que lógi-
vadores; es por esta razón que en este país se deno-
camente incluye los altos costos señalados, provie-
minan copias.
Las industrias de productos originales cuando
contacto para ejercer su efecto a la concentración
hacen cambios en su formulación realizan nuevos
necesaria para producirlo.
estudios de bioequivalencia; un ejemplo de esto es lo que ha sucedido con el 60% de las formulaciones
De los antibióticos betalactámicos se necesitan cono-
de marcas comercializadas, puesto que son diferen-
cer parámetros tales como tiempo sobre la concen-
tes de aquellas utilizadas en los ensayos clínicos de
tración bactericida mínima –CBM–, mientras más
fase II y III y sólo han demostrado bioequivalencia
tiempo tenga, mayor eficacia. Efecto inóculo, esto sig-
en etapas precoces en voluntarios sanos. Los gené-
nifica que el efecto obtenido in vitro con un inóculo
ricos deberían hacer lo mismo.
conocido, no necesariamente se repite in vivo cuando los inóculos son muy elevados. Cuando se elija utilizar
Equivalentes farmacéuticos son dos presentaciones
un antimicrobiano con efecto inóculo en el tratamien-
que poseen igual principio activo en igual dosis y
to de una infección de difícil acceso como abscesos,
misma formulación. Estos equivalentes farmacéuti-
es posible que se deba utilizar dosis del antibiótico en
cos si produjeran idéntico efecto clínico serían bio-
concentraciones muy superiores a aquellas que apa-
equivalentes. Para demostrar bioequivalencia es
recen en las mediciones de los ensayos in vitro e
necesario probar que dos formulaciones del mismo
incluso puede encontrarse resistencia. Antibióticos
principio activo son terapéuticamente equivalentes
con alta unión a proteínas ejercerán su efecto sólo con
y por tanto intercambiables; ésta es la base para la
la porción que no se encuentra unida a éstas, por esta
autorización de la comercialización de los llamados
razón se necesita conseguir un margen mucho mayor
productos genéricos.
sobre la CIM. Es de vital importancia para alcanzar éxito terapéutico considerar la unión a proteínas plas-
La biodisponibilidad es una situación farmacocinética
máticas del antimicrobiano en bacterias con CIM alta,
que mide la disposición en los tejidos de un fármaco,
como es el caso de S. aureus y ceftriaxona y
posterior a su absorción ya sea gastrointestinal, intra-
P. Aeruginosas con cefoperazona. (Cuadro 1)
muscular o percutánea; distinta es la situación de un fármaco que ingresa al organismo vía endovenosa que no tiene biodisponibilidad, por tanto hablar de biodisponibilidad del 100% de un medicamento endovenoso constituye un error conceptual.
Influencia de Bioequivalencia en Eficacia Efecto bactericida tiempo dependiente Betalactámicos-Glicopéptidos • Tiempo sobre CBM
En términos de biodisponibilidad existe una norma-
• EPA inexistente o reducido (Gram +)
tiva convencional –de la FDA– la cual señala que la
• Efecto inóculo
diferencia en velocidad y magnitud de absorción
• AB con alta unión a proteínas (Ceftriaxona) • Bacterias con CIM altas
entre productos no debe ser menor del 20%; en
• Ceftriaxona-S. aureus
algunos casos esta situación no es clínicamente sig-
• Cefoperazona-P. aeruginosas
nificativa, pero en otros sí lo es. Hay casos en que el aumento de biodisponibilidad oral no modifica su eficacia ni su seguridad.
Unidad de Infectología UIHF Hospital Dr. G. Fricke, Viña del Mar
(Cuadro 1)
Con respecto a la resistencia, ya no sólo existe expectación en cuanto a eficacia, sino también pre-
Los antibióticos betalactámicos y glicopéptidos, de
ocupación por proteger al antimicrobiano de la
amplio uso en clínica, tienen efecto bactericida
resistencia a éste; se necesita conocer la dosis míni-
tiempo dependiente, vale decir, éste no depende de
ma preventiva para la aparición de resistencia; en el
la concentración, pero necesitan de un tiempo de
caso de los betalactámicos y glicopéptidos la dosis
9
mínima preventiva es 8 a 10 veces la CIM. Esto es
ca es muy importante, por tanto no es lo mismo
particularmente importante en las infecciones cróni-
cualquier amoxicilina que en definitiva es la droga
cas y de localización difícil y en pacientes inmunosu-
que está funcionando.
primidos.
Las
concentraciones
subterapéuticas
producen desrepresión de betalactamasas e induc-
Los antibióticos que tienen concentración dependiente
ción de las mismas. Las concentraciones logradas en
como los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas, tales
los tejidos blanco es clave para la eficacia, por el
como ciprofloxacina y moxifloxacina, mientras más
tiempo que va a estar en ese sitio, y para la resisten-
altas sean las concentraciones, mayor será la velocidad
cia. La velocidad de absorción es un parámetro de
bactericida sobre las bacterias, es más rápido y dura
gran importancia a tomar en cuenta en la antibiotico-
más tiempo. Además, hay una serie de efectos secun-
terapia, puesto que mientras más lento se absorba un
darios producto del contacto con el antimicrobiano que
fármaco, menor será la posibilidad de alcanzar las
son muy importantes, como es el efecto postantibióti-
concentraciones esperadas en el sitio de la infección
co –concentración dependiente–, que consiste en un
debido a un suceso de equilibrio farmacocinético en
efecto inhibitorio en la capacidad de multiplicarse de
el cual una vez absorbida una cierta cantidad de
las bacterias cuando el antibiótico ya no se encuentra
droga se elimina otra similar. (Cuadro 2)
en sangre y tejidos. El tope de dosificación es la toxicidad. Hay una serie de parámetros de eficacia y resistencia que se ven reflejados por la acción de estos
Influencia de Bioequivalencia en Resistencia
antibióticos concentración dependiente. (Cuadro 3)
Efecto bactericida tiempo dependiente Betalactámicos-Glicopéptidos
Influencia de Bioequivalencia en Eficacia
• Dosis mínima preventiva (8-10 v CIM) • Concentraciones subterapéuticas:
Efecto bactericida concentración dependiente Aminoglucósidos-Fluoroquinolonas
Desrepresión de Betalactamasas Inducción de Betalactamasas • Selección de cepas resistentes
• > concentración, > velocidad de acción bactericida Afecta magnitud y T de exposición • EPA concentración dependiente • Cmax/CIM-R y ABC/CIM-Eficacia y R Unidad de Infectología UIHF Hospital Dr. G. Fricke, Viña del Mar
(Cuadro 2)
En los betalactámicos, la concentración máxima para obtener eficacia debe ser 8 veces la CIM; la relación entre el área bajo la curva y la CIM a las 24
10
• S. aureus y Gentamicina: 4 vs 6 mcg/ml • Pseudomonas y Ciprofloxacina: 2 vs 3-4 mcg/ml • Neumococo y Levofloxacina: 2 vs 5 mcg/ml Unidad de Infectología UIHF Hospital Dr. G. Fricke, Viña del Mar
(Cuadro 3)
horas –ABC/CIM– tiene que ser >125; el tiempo
La dosis mínima preventiva de las fluoroquinolonas es
sobre la CIM en OMA y sinusitis maxilar, para obte-
de 8 a 10 veces la CIM; la presión de selección
ner éxito terapéutico debe estar a lo menos sobre el
aumenta la resistencia y la ineficacia. El uso de fluoro-
40% a 50% del tiempo. Las nuevas formulaciones
quinolonas a concentraciones subinhibitorias y poste-
de betalactámicos, como amoxicilina asociado a
rior uso sobre esa misma bacteria, de nuevo a
ácido clavulánico, deben ser calculadas en altas
concentraciones subinhibitorias, va generando una
dosis para que biodispogan una buena cantidad, de
escala en que la bacteria se va poniendo paso a paso
tal modo que durante el día se disponga de una
más resistente, exigiendo mayor concentración inhibi-
sombra de antibiótico en la curva que permita man-
toria para inhibir su multiplicación o mayor concentra-
tener una cobertura por sobre estos niveles durante
ción para su destrucción. Por eso es necesario
casi todo el día; debido a esto la forma farmacéuti-
conocer los parámetros de moxifloxacina y levofloxa-
cina como CIM, ABC, Cmax y sus interrelaciones para especial S. pneumoniae –Spn. (Cuadro 4)
Uso de Fluoroquinolonas y Tasas de Resistencia 250000
35
Tasa de resistencia de ciprofloxacina
FLUOROQUINOLONAS DE 3ª GENERACIÓN
• Cmax/CIM >8-10 • ABC/CIM >125 en G(-) y >50 en G(+)
30
200000
25 150000
20 15
100000
P. aeruginosa
10
Todos los organismos
5
Kilogramos
0
0
1994
• Levofloxacina G(+) MIC: 0.25-0.50 mcg/ml 1.0-3.13 en Spn
50000
1995
1996
1997
1998
1999
Uso de Fluoroquinolonas (kilogramos)
lograr eficacia sobre patógenos Gram+ y Gram-, en
2000
Años
• Moxifloxacina G(+) MIC: 0.10-0.25 mcg/ml 0.12-0.06 en Spn
Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888
(Cuadro 5)
la familia de los carbapenem, puesto que la fluoro(Cuadro 4)
quinolona es capaz de aumentar una bomba de eflujo que expulsa al imipenem y carbapenem de la
Los parámetros farmacodinámicos que se usan en las
célula y además le cierra el poro de entrada.
fluoroquinolonas son: concentración de prevención de
Asimismo, afecta a las cefalosporinas productoras de
mutación –MPC–, que es equivalente a la de resisten-
betalactamasas de espectro expandido –BEE–, que
cia y es 8 veces la inhibitoria; tienen un efecto con-
son las responsables de las klebsielas y coli resisten-
centración dependiente; la concentración máxima
tes, de la resistencia del Enterobacter cloacae que
segura que permite que no se genere resistencia entre
está ocasionando estragos en los hospitales chile-
tratamientos y que tenga buena llegada a los diferen-
nos, latinoamericanos y de Estados Unidos.
tes tejidos; el efecto inóculo y efecto postantibiótico. En términos de eficacia, la eritromicina, claritromicina, Debido al alto consumo de antibióticos, tanto en
clindamicina y tetraciclina poseen un efecto postanti-
pacientes individuales como en la carga general, en las
biótico prolongado y tiempo dependiente. Por su
unidades de cuidados intensivos existen serios proble-
parte, los azálidos y ketólidos también poseen efecto
mas para tratar infecciones por S. aureus oxacilino-
posantibiótico prolongado, pero difieren de los anterio-
resistente, P. aeruginosa ciprofloxacino-resistente y
res en que tienen efecto concentración dependiente.
Escherichia coli ciprofloxacino-ofloxacino-resistente. En relación con la resistencia, azitromicina tiene Como conclusión de toda esta situación, se puede
una vida media de eliminación alfa que es larga –no
afirmar que diferencias en factores presentes fuera
tanto como la beta y la gama–, que permite un equi-
de la UCI, como uso excesivo de quinolonas o
librio entre los tejidos y el plasma, lo cual determi-
prácticas inadecuadas de control de infecciones,
na que azitromicina dure mucho tiempo en el
pueden explicar las tendencias observadas. La
organismo, pero en concentraciones subinhibitorias
resistencia de P. aeruginosa
a ciprofloxacina
capaces de crear resistencia. Esta es la razón por
aumenta en la medida que se incrementa su uso a
qué el neumococo es cada vez más resistente a
través de los años. (Cuadro 5)
este antibiótico.
Un mal uso de fluoroquinolonas va a afectar a antimi-
No da lo mismo utilizar cualquier medicamento,
crobianos de última selección como son aquellos de
especialmente en situaciones críticas; hay que pre-
11
ocuparse de los estudios que los avalen en términos de eficacia y seguridad.
Consumo Antimicrobianos Quinolonas
La presencia de genéricos a precio menor que los ori-
0.600
ginales provocó un aumento en el consumo de antide despachar los antibióticos con receta médica, el consumo de éstos bajó desde el año 1998 al 2000 a
0.500 DDD/1000 hab-día
bióticos. Desde que se instauró en Chile la modalidad
0.400
Ciprofloxacina Moxifloxacina Levofloxacina
0.300 0.200
niveles sin precedentes; no obstante, el consumo bajo
0.100
la modalidad de ventas con receta ha ido en aumento
0.000 1996
1997
1998
hasta el año 2004. (Cuadro 6)
1999
2000
2001
2002
2003
2004
Años
(Cuadro 7)
Consumo Antimicrobianos
datos del Instituto de Salud Pública– ha ido bajando
Promedio DDD/1000 habts día por año
rente en el caso de los macrólidos, donde la resis-
porque cayeron los betalactámicos; situación dife-
0.4
tencia
a
la
eritromicina
ha
ido
subiendo,
probablemente por el impacto del aumento en el uso
0.35
de claritromicina y azitromicina. 0.3
La resistencia del H. influenzae a la ampicilina ha ido 0.25
0.2
en disminución al igual que a cloranfenicol y cotrimoxazol que se utilizan en menor cantidad. En el año 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
(Cuadro 6)
2004 por primera vez aparece resistencia a ciprofloxacina y, por ende, a fluoroquinolonas. (Cuadro 8)
Las aminopenicilinas han ido bajando, pero actualmente están nuevamente subiendo fundamentalmente por el aumento del uso de amoxicilina. El cloranfenicol y el cotrimoxazol han bajado constantemente; cloran-
Porcentaje de Resistencia en cepas de H. influenzae estudiadas en el Instituto de Salud Pública de Chile
fenicol se ha mantenido bajo de manera continua. Los macrólidos presentan distintas curvas de consumo, la
Año
claritromicina va aumentando cada vez, más al igual
2001
R
que la azitromicina, situación diferente sucede con la
2002
tetraciclina que ha ido bajando con fuerza. El caso de las fluoroquinolonas es diferente, la ciprofloxacina fue siempre subiendo hasta el año 2003, donde cayó y empezó a subir levofloxacina,
Suscep. AMPICILINA
CLORANFENICOL
COTRIMOXAZOL
CIPROFLOXACINA
19.1
3.5
31.8
0
R
17.3
3.1
25.5
0
2003
R
24.2
4.8
25.8
0
2004
R
15.5
2.5
17.5
0,5
(Cuadro 8)
claramente porque los médicos cambiaron la receta
En conclusión, la bioequivalencia es de interés cuan-
médica de una por la otra, fundamentalmente en las
do los fármacos tienen un margen terapéutico estre-
infecciones respiratorias. (Cuadro 7)
cho. Cuando la biodisponibilidad de un fármaco es baja –40% a 50%–, si se indica 500 mg, a la sangre
12
En cuanto a la resistencia, se observa que la resis-
sólo llegará 250 mg. El margen de toxicidad estrecho
tencia a penicilina por parte del neumococo –según
es clave en la terapia switch y en la terapia de pacien-
tes inmunosuprimidos. La bioequivalencia es un fenó-
exija los estudios tanto a los laboratorios farmacéu-
meno crítico en bacterias como S. aureus, Neumoco-
ticos como a las autoridades de salud, que están
cos y Enterobacterias.
afirmado a la comunidad la existencia de genéricos que no lo son. Vigilar el impacto cualitativo farma-
Entonces, para asegurar la eficacia antibacteriana y
codinámico, tanto en eficacia como de resistencia
proteger a los antibióticos de la resistencia bacte-
especialmente en antibióticos críticos.
riana, se requiere estudiar antes de aceptar un genérico o un cambio de formulación de un original;
Es responsabilidad de los médicos de cuidar los
plantear alternativas viables de estudios para los
antimicrobianos que aún son de utilidad, utilizarlos
que existen; reconocer y prevenir el impacto de la
racionalmente y exigir que los productos sean de
sobreutilización. Constituir una masa crítica que
buena calidad.
13
Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.
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Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el Simposio. PRODUCCION EDITORIAL: © EUROPA PRESS
Diseño Editorial: Mauricio Fresard COPYRIGHT 2005
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