Índice 3 Experiencia clínica e historia de los COXIBs en Chile Dr. Pablo Riedemann
5 Lumiracoxib: Un COXIB diferente Dr. Gilberto Castañeda-Hernández
9 Lumiracoxib: Un COX-2 diferente Estudio TARGET Dr. Eduardo Mysler
Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.
Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el Simposio. PRODUCCION EDITORIAL: © EUROPA PRESS
Diseño Editorial: Mauricio Fresard COPYRIGHT 2006
Experiencia clínica e historia de los COXIBs en Chile Dr. Pablo Riedemann Médico Reumatólogo Universidad de La Frontera Temuco, Chile
El dolor es la causa más frecuente por la cual los pacientes consultan a los médicos. La búsqueda del alivio del dolor es una tarea que viene desarrollándose desde hace muchos años y con un recorrido de gran interés.
Mecanismo: AINEs tradicionales Ácido araquidónico AINEs tradicionales: Ciclooxigenasa
Hace más de 1.500 años a.C. se utilizaban infusiones de corteza de sauce para el alivio del dolor y se continuó usando por generaciones a través del tiempo. A comienzos del siglo XIX, investigadores italianos identificaron el compuesto activo de esta infusión de corteza de sauce, denominado salicilina, que corresponde al ácido salicílico. Luego, alrededor del año 1850, Charles Gerhardt, un investigador francés, logró sintetizar el ácido salicílico sin saber el gran significado y lo importante que era esto.
Prostaglandinas
Mantenimiento de la función renal y plaquetaria
Inflamación y dolor Protección de la mucosa gástrica
Lazarus S. et al. JAMA 2001; 285: 2583-2593
Cuadro 1
una nueva comprensión de la acción de los antiinflamatorios por la existencia de dos isoenzimas con funciones un tanto diferentes. En un comienzo se pensaba que la función de COX-1 era constitutiva y la de COX-2 sólo inducible; hoy en día se sabe que COX-2 no sólo es inducible, sino que constitutiva además, lo que explica los efectos adversos que pueden manifestarse de la administración de inhibidores específicos selectivos de COX-2. ( C u a d ro 2)
Posteriormente, hacia fines del siglo XIX, Félix Hoffmann, que trabajaba en Bayer, sentía preocupación por su padre que sufría de intensos dolores reumáticos y comenzó a buscar alternativas en su ayuda. Si bien existía la salicilina, los efectos adversos que acarreaba la administración de este compuesto, principalmente digestivos, eran mayores y su uso resultaba intolerante. Hoffmann tuvo la oportunidad de retomar los estudios de Gerhardt y en 1899, agregando un acetilo al ácido salicílico, fue capaz de generar el primer compuesto en la historia de los analgésicos y antiinflamatorios que perdura hasta el día de hoy, el ácido acetil salicílico conocido como Aspirina®.
COX-2: Nueva comprensión de la acción de los antiinflamatorios Ácido araquidónico
En el año 1971, Sir John Vane fue capaz de describir el mecanismo de acción de la Aspirina® sobre la ciclooxigenasa. De acuerdo a la comprensión que se tiene del mecanismo de acción de los AINEs tradicionales, al bloquear la enzima de la ciclooxigenasa, bloquean todos los efectos de las prostaglandinas; de esta manera otorgan efectos beneficiosos antiinflamatorios y analgésicos, aunque también otorgan efectos adversos indeseados, como la toxicidad gastrointestinal y renal. (Cuadro 1)
COX-1
COX-2
(Constitutiva)
(Inducible) (—)
Estómago Intestino Riñón Plaquetas
AINEs
Foco de Inflamación: • Macrófagos • Sinoviocitos • Células endoteliales
Lazarus S. et al. JAMA 2001; 285: 2583-2593
Cuadro 2
Hasta antes del descubrimiento de COX-2, había una subestimación significativa respecto de los riesgos del uso de los AINEs tradicionales. En un
Veinte años más tarde, se identificó un nuevo isotipo de ciclooxigenasa o COX-2, conllevando a
3
estudio de Fries J et al. de 1991 se demuestra que el porcentaje de riesgo de muerte por el uso de AINEs tradicionales es 10 veces mayor que el p o rcentaje de riesgo de muerte por accidente automovilístico.
COXIBs, como etoricoxib, parecoxib y valdecoxib. Sin embargo, se manifestó un factor que comenzó a generar algo de dificultad en el manejo del dolor con estos nuevos compuestos. Si bien se logró obtener una seguridad importante desde el punto de vista digestivo, comenzaron a aparecer algunas dudas relacionadas a la seguridad card i o v a sc u l a r. Esto apunta no sólo a la familia de los COXIBs, sino a los AINEs en general, con algunas excepciones.
En septiembre de 1999 llegó a Chile el primer COXIB –Celebra®–, tan sólo meses después de haber sido lanzado en Estados Unidos. El estudio CLASS avala una mayor seguridad en relación a la incidencia de úlceras sintomáticas y complicaciones ulcerosas con la administración de celecoxib en comparación con los AINEs tradicionales. ( C u a d ro 3)
El último gran aporte al mercado farmacéutico, extraído de la familia de los COXIBs, es lumiracoxib. En los estudios realizados respecto de la evaluación de lumiracoxib, es importante destacar la participación de profesionales médicos chilenos del área de reumatología en diferentes hospitales del país. ( C u a d ro 4)
Estudio CLASS: Incidencia de úlceras sintomáticas/ Complicaciones ulcerosas AINEs (n=3981) Celecoxib 400 mg bid (n=3987)
3.0
Historia de los AINEs
2.5 2.0 1.5
Inhibidores específicos de COX-2
AINEs no-específicos
1.0 0.5
Valor p Log-rank Celecoxib vs AINEs= 0.04.
0 0
40
80 120
Aspirina ®
Ibuprofeno
160 200 240 280 320 360
Fenilbutazona
Días
Silverstein et al. JAMA 2000; 284: 1247-1255
Diclofenaco
Indometacina Naproxeno
Celecoxib Rofecoxib
Lumiracoxib Etoricoxib
Cuadro 3
1900
Poco tiempo después apareció un nuevo COXIB en el mercado farmacéutico chileno, llamado rofecoxib y comercializado como Ceoxx ®. El estudio VIGOR, publicado en el New England J ou rnal of Medicine el año 2000, respaldó su uso y seguridad contra eventos gastrointe s t i n al e s .
1950
1960
1970
1980
1990
Mecanismo de acción COX-2 de Aspirina® identificada
Silverstein et al. JAMA 2000,284 1247-1256
1995
2000
2005
Valdecoxib Parecoxib
Cuadro 4
Se debe mantener la condición de asombro e i nt e rés por estas nuevas alternativas de tratamiento del dolor que incluso llevan a modificar algunos conceptos en el quehacer del prof esional médico, pero a la vez se debe mantener la cautela que da la experiencia y los años que permita analizar las situaciones en su justa medida, de tal manera que la decisiones que se tomen acerca de la condición de los pacientes estén basadas en una sólida evidencia científica y puedan pro p o rcionar el mayor beneficio.
El objetivo de encontrar alternativas de tratamiento más seguras en términos de reducción de riesgos gastrointestinales se ha ido cumpliendo, ya que es posible percibir una disminución de las hospitalizaciones por úlcera gástrica y úlcera duodenal a través del tiempo, teniendo relación en gran parte con la introducción de inhibidores específicos de COX-2. Con el correr de los años fueron apare c i e n d o o t ros antiinflamatorios de la familia de los
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Lumiracoxib: Un COXIB diferente Dr. Gilberto Castañeda-Hernández Sección de Farmacología Centro de Investigación y Estudios Avanzados Instituto Politécnico Nacional Distrito Federal, México El dolor tiene una historia extensa, ha acompañado al hombre desde siempre, incluso los animales sienten dolor. Hipócrates, el padre de la Medicina, decía que curar el dolor es un acto divino.
Daño GI por AINEs - Formación de úlceras Etapa Temprana
Etapa Tardía
Epitelio
De ahí surg i e ron los analgésicos en la Antigüedad, como el opio y el sauce blanco. Más adelante en la historia fueron surgiendo variados compuestos antiinflamatorios y analgésicos no selectivos, comenzando por la Aspirina®, hasta que Sir John Vane fue capaz de inhibir la síntesis de prostaglandinas por COX-1 y COX-2.
Mucosa
Erosión
Úlcera
Submucosa
Capa Muscular
Hipócrates decía también que lo primero es no d a ñ a r. En relación a esto, lo que sucede es que las prostaglandinas tienen muchas funciones en el organismo y una de ellas es la protección de la mucosa gástrica. Las prostaglandinas prod u c i da s por la acción de COX-1 a nivel de la mucosa gast rointestinal disminuyen la secreción de ácido clorhídrico y promueven la formación de la barrera mucosa que protege a ésta de la agresión de la pepsina y ácido clorhídrico.
La úlcera penetra la submucosa Lazarus S. et al. JAMA 2001; 285: 2583-2593
Cuadro 1
ción, y de segunda generación, etoricoxib y valdecoxib. Estos compuestos cumplen la pro mes a de provocar menor daño gastroi n t e s t i na l . Aunque la preocupación y el problema actual es el daño cardiovascular. Este problema originó la salida del mercado farmacéutico de rofecoxib y posteriormente de valdecoxib, no sólo por causar daño cardiovascular, sino por reacciones cutáneas.
Producto de la inhibición de COX-1 mediante un AINE, se inhibe la prostaglandina producida por esta vía, aumenta el nivel de ácido y se pierde la barre r a p rotectora de moco, conllevando a la erosión. Esta e rosión se puede percibir en una etapa temprana con dos días de tratamiento y se puede percibir en una etapa tardía si se continúa el tratamiento, transformándose en una úlcera que, en el peor de los casos, puede llegar a penetrar la submucosa, pro d u c i e n d o perforación, hemorragia y muerte. (Cuadro 1)
En un nuevo análisis que se realizó en el año 2001 del estudio VIGOR se observó que la incidencia acumulada, es decir el porcentaje de pacientes que experimentó eventos adversos de tipo card i ovascular, fue mayor entre los pacientes con administración del COXIB de primera generación rofecoxib en comparación a aquellos con administración de naproxeno; la diferencia fue estadísticamente significativa –Mukherjee, Nissen y Topol, JAMA 2001; 286: 954-954.
En el año 1999 fue publicado un estudio de Singh G et al. acerca de la mortalidad en Estados Unidos por efecto del uso de AINEs. Fue posible observar que el número de muertes por eventos g a s t rointestinales a causa de la administración de AINEs era equivalente al número de muertes por infección VIH.
En relación a los COXIBs de segunda generación, en un reporte de la FDA en el año 2005 se a b a rcó la comparación de meses de tratamiento con etoricoxib y naproxeno según la incidencia de eventos adversos card i o v a s c u l a res, observándose que el uso del COXIB de segunda generación provoca mayor daño cardiovascular que el uso de napro x e n o .
El desarrollo de los inhibidores de COX-2 comenzó con celecoxib y rofecoxib de primera genera-
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Ante esta panorámica, aparece el lumiracoxib, el primero de los COXIBs de tercera generación. Entre la familia de los COXIBs, lumiracoxib es el más selectivo de COX-2 entre todos los otros compuestos. Su selectividad es dos veces mayor que los de segunda generación y tres veces mayor que los de primera generación. Además, lumiracoxib tiene algunas características farmacológicas que le confieren un perfil de beneficio bastante favorable.
Lumiracoxib tiene una eficacia clínica comparable a los tratamientos de re f e rencia. Pero el problema con los AINES no es la eficacia, es la seguridad gastrointestinal y cardi o v a s c ular. De acuerdo a la seguridad gastrointestinal, se evaluó el resultado de lumiracoxib frente a dos AINEs de re f e rencia, ibuprofeno y naproxeno. La difere ncia fue clara: lumiracoxib provoca menor daño g a s t roin testinal que los antiinflamatorios no selectivos –Schnitzer T et al. Lancet 2004. ( C u a d ro 3)
Es importante la eficacia de lumiracoxib sobre el dolor agudo. En un estudio de Bitner M et al. se analizó el resultado de lumiracoxib 400 mg, rofecoxib 50 mg en dosis únicas en contraste con placebo en la dismenorrea primaria. Se obtuvieron resultados superiores con ambos COXIBs, sin diferencias entre estos tratamientos frente a placebo, funcionando eficazmente para la dismenorrea. (Cuadro 2)
Seguridad gastrointestinal de lumiracoxib Incidencia acumulada (%) 1.4
AINES: Ibuprofeno y naproxeno
1.2 1.0 0.8
Lumiracoxib y rofecoxib en dismenorrea primaria
0.6 0.4
Puntuación PID (categórica) 2.0
Lumiracoxib
0.2 0 0
60
120
1.5
180
240
300
360
420
Días de estudio
1.0
Schnitzer T et al. Lancet 2004
Cuadro 3
Prexige ® 400 mg (n=78) 0.5
En otra ocasión, en el año 2004, Schiffenbauer J et al. analizaron la seguridad card i o v a s c u l a r, prim e ro comparando rofecoxib 50 mg una vez al día con naproxeno 500 mg dos veces al día y se obtuvo que con la administración de rofecoxib la incidencia acumulada de eventos adversos card i o v a s c u l a res fue significativamente más elevada que con naproxeno. Por su parte, al comparar lumiracoxib 400 mg una vez al día con napro xeno 500 mg dos veces al día, lumiracoxib arroja una curva de incidencia acumulada de eventos adversos card i o v a s c u l a res muy similar a la de napro x eno, con una mínima diferencia que no alcanza significancia estadística. ( C u a d ro 4)
Rofecoxib 50 mg (n=80) Placebo (n=78)
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
12
Tiempo (horas) p<0.05 vs. placebo; valores de p calculados utilizando media de mínimos cuadrados n = población total por grupo de tratamiento
Bitner M, et al. 2005
Cuadro 2
También se ha constatado que luego de 5 a 7 días de tratamiento con lumiracoxib 400 mg una vez al día y naproxeno 500 mg dos veces al día, se observa un efecto analgésico prácticamente idéntico sobre el dolor musculoesquelético agudo por trauma. En un estudio reciente de Willburger RE et al. en el año 2006, se comprobó que lumiracoxib –400 mg una vez al día– es tan efectivo como indometacina –50 mg tres veces al día– en el tratamiento del dolor agudo por gota. Al inicio del estudio más del 50% de los pacientes re p o r t a b a dolor severo a extremo; al primer día de tratamiento este porcentaje de pacientes disminuyó a menos del 30% tanto con lumiracoxib como con el tratamiento de re f e rencia de la gota, indometacina, es decir ambos compuestos fueron efectivos en el alivio del dolor por gota con la difere nc i a que lumiracoxib se administra sólo una vez al día.
Lumiracoxib presenta menor riesgo card i o v a s c ular que otros COXIBs debido a razones farmacodinámicas respecto a los mecanismos de acción y razones farmacocinéticas por su absorción, distribución y eliminación. Por un lado, lumiracoxib inhibe la COX-2 y así disminuye la síntesis de prostaglandinas que son las que amplifican la señal dolorosa. Por otro lado, es capaz de activar la sintetasa del óxido nítrico, entonces se produce óxido nítrico que
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Seguridad cardiovascular de lumiracoxib Incidencia acumulada (%)
2.5
Estímulo nociceptivo
Incidencia acumulada (%)
2.5
Rofecoxib 50 mg od (n=4047) Naproxeno 500 mg bid (n=4029)
2.0
Analgesia por apertura de canales de potasio
Lumiracoxib 400 mg od (n=3549) Na
Naproxeno 500 mg bid (n=3537)
2.0
Na +
+
Potencial de Acción
DEPOLARIZACIÓN
1.5
1.5 p<0.05
Na
p=0.2211
1.0
1.0
0.5
0.5
+
Na +
Estímulo nociceptivo K
0
0
100
200 Días
300
400
0
K
0
100
200 Días
300
400
Lumiracoxib
+
K
+
+
+
K
EXCITABILIDAD
HIPERPOLARIZACIÓN
K
Cuadro 4
+
SchIffenbauer J, et al. 2004
d e n t ro de las neuronas activa la guanilato ciclasa soluble, generándose guanosín monofosfato cíclico que de manera directa o indirecta mediante una proteína kinasa G abre canales de potasio, conllevando a la analgesia.
ANALGESIA
+
K
+
K
*No es una comparación cara a cara
Schiffenbauer J et al. 2004
NOCICEPCIÓN
Na+
+
K
K+
Cuadro 5
de 11 a 22 horas, a excepción de lumiracoxib que tiene una vida media corta de tan sólo 3 a 6 horas. Por otra parte, respecto al intervalo de dosificación, celecoxib se administra cada 12 horas; el resto de los compuestos, incluyendo lumiracoxib, se administra cada 24 horas. Lo curioso es que entre la vida media de cada compuesto y el intervalo de dosificación hay una relación, sin embargo, en el caso de lumiracoxib, a pesar de tener una vida media corta, puede ser administrado sólo una vez al día.
Cuando hay una lesión a los tejidos y se genera un estímulo nociceptivo, se liberan gran cantidad de mediadores que llegan a la neurona primaria, la más cercana al sitio de la lesión. Los mediadores producen una apertura de canales de sodio, por lo tanto entra un flujo de iones de sodio hacia el interior de la neurona que origina depolarización, generando a la vez un potencial de acción que viaja por señal eléctrica a través de los nervios concluyendo en la nocicepción, la etapa biológica del dolor.
Este factor se debe a que el curso temporal de las concentraciones de lumiracoxib en el plasma están descritas por un modelo de dos compartimientos. Al absorberse, éste alcanza el máximo de concentración aproximadamente a las 2 horas, luego cae rápidamente, entre 1 a 2 horas, debido a la distribución desde el compartimiento central, que es la sangre, al compartimiento periférico, que son los tejidos. Posterior a esta situación viene la caída lenta que se debe a la eliminación del compuesto.
Al administrar lumiracoxib, se abren canales de potasio en la neurona mediante la misma vía. El potasio al igual que el sodio son iones positivos, p e ro a diferencia del sodio, hay mayor cantidad de potasio dentro que fuera de la neuro n a , entonces al abrirse los canales el potasio escapa con cargas positivas. Las cargas positivas que se pierden por el potasio compensan las c a rgas positivas que entraban por el sodio, de manera que el estímulo que antes dolía, deja de producir dolor y gracias a este mecanismo el lumiracoxib es capaz de otorgar el efecto de analgesia. ( C u a d ro 5)
Lo importante es que el compuesto llegue al tejido afectado donde se genera la inflamación y el dolor y al sistema nervioso central y lumiracoxib se acumula en los tejidos que transmiten la señal d ol o rosa. Mientras mayor sea el tiempo que permanece en la sangre, mayor es el riesgo de eventos adversos card i o v a s c u l a res por el contacto con el endotelio.
En t re las propiedades farmacocinéticas de algunos de los COXIBs, tales como celecoxib, ro f e c oxib, etoricoxib y lumiracoxib, es posible mencionar que todos éstos se absorben rápidamente por vía oral. El máximo de concentración en el plasma varía entre 1 a 3 horas. La vida media en el plasma es larga para todos, alre d e d o r
Se ha demostrado que lumiracoxib se distribuye de manera pre f e rencial dentro del tejido inflamado y se distribuye rápidamente dentro del líquido sinovial en los pacientes con artritis reumatoide. Esta es una propiedad farmacocinética no evidente e n t re los inhibidores de COX-2 y puede reflejar la
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naturaleza química diferente de lumiracoxib. En un modelo en rata practicado por Weaver M et al. y publicado en el año 2003, lumiracoxib logró una distribución 5 veces mayor en la pata inflamada del animal, en contraste con celecoxib. (Cuadro 6)
manece en la sangre, por consiguiente el riesgo c a rdiovascular desaparece al salir el compuesto del árbol vascular. Los COXIBs con vidas medias largas presentan un elevado riesgo de eventos adversos card i o v a s c u l a res, puesto que la COX-2 del endotelio vascular permanece inhibida de manera permanente. Lumiracoxib, al salir de la circulación, permite que se restablezca la actividad de la COX-2 endotelial durante la segunda parte del intervalo de dosificación.
Lumiracoxib muestra una distribución preferencial al tejido inflamado a las 4 horas, un efecto que no es evidente con celecoxib Concentración de radioactividad (ngEq/g)
8000
Por tanto, es posible destacar que lumiracoxib tiene un rápido inicio de acción por su rápida a b s o rción y transferencia al tejido afectado. Posee una alta eficacia analgésica por sus múltiples mecanismos de acción. Resulta efectivo para el tratamiento del dolor agudo y crónico de variados tipos. La alta selectividad por COX-2 otorga un favorable perfil de seguridad gastrointestinal. Al p resentar mecanismos de acción múltiples, permite tener un favorable efecto analgésico sin necesidad de inhibir en exceso a la COX-2.
6000 5.3 veces más Prexige® en la pata inflamada
4000 2000 0
Inflamada Control Prexige®
Weaver M et al. 2003
Inflamada Control Celecoxib
Cuadro 6
En un estudio de Kellstein D et al. se observó que lumiracoxib es superior respecto del inicio de acción rápida de 15 minutos luego de ser administrado, en comparación al inicio de acción de ro f ecoxib de 30 minutos y de celecoxib después de 1 hora. Esta ventaja se debe a su rápida absorción y s o b re todo a la eficiente transferencia del compuesto desde la sangre al tejido inflamado.
Lumiracoxib se acumula en los tejidos inflamados, no en el plasma, y su larga residencia en el tejido afectado permite su dosificación una vez al día. No hay acumulación en el plasma con dosis repetidas debido a su vida media. Las concentraciones en el plasma se reducen rápidamente y no se acumula, permitiendo que se re s t a u re la actividad de COX-2 en el endotelio v a s c u l a r, otorgando así seguridad card i o v a s c ul a r. Lumiracoxib es un COXIB diferente a todos los otros actualmente disponibles.
El riesgo cardiovascular de los COXIBs se explica por la pérdida de equilibrio entre COX-1 y COX-2. La COX-2 endotelial está inhibida si el COXIB per-
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Lumiracoxib: Un COX-2 diferente. Estudio TARGET Dr. Eduardo Mysler Reumatólogo Universidad de Buenos Aires Buenos Aires, Argentina
El estudio TARGET –Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial– presentó como objetivo primario las complicaciones de úlcera en el tracto gastro i ntestinal superior; esto requirió un aumento considerable en el tamaño comparado con los estudios previos –CLASS y VIGOR–. Se permitió el uso de Aspirina® en bajas dosis. El reclutamiento de pacientes con ingesta de Aspirina® fue cuidadosamente planeado y estratificado.
El objetivo primario abarcó las complicaciones de úlcera gastrointestinal sintomática o asintomática que incluyen perforaciones del tracto gastrointestinal superior, obstrucción y sangrado, referido como POS. Los objetivos secundarios principales consideraron incidencia de complicaciones de úlceras gastrointestinales y úlceras sintomáticas no complicadas, referido como PUS por perforación, ulceraciones y sangrado; se evaluó la incidencia confirmada o probable de eventos adversos cardiovasculares de acuerdo al APTC –Antiplatelet Trialists Collaboration–, lo que incluye infarto agudo al miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico y muerte por causa cardiovascular. Se aplicó el objetivo final combinado gastrointestinal y cardiovascular con fines de analizar el sentido farmacoeconómico. Otros parámetros de seguridad fueron la seguridad hepática y renal y, por ultimo, la eficacia.
Para evitar la inestabilidad estadística en la segunda mitad del estudio, todos los pacientes fueron reclutados por un período fijo de 12 meses, mayor que el promedio y mínimo de los estudios de eventos gastrointestinales con rofecoxib y celecoxib. Por razones similares se hizo un vigoroso esfuerzo para alcanzar una tasa alta de retención de pacientes durante los 12 meses. El mayor número de pacientes incluidos por el estudio TARGET permitió la evaluación estadística de los p a r á m e t ros cardiovasculares planeados de forma p rospectiva y de una combinación de parámetros gast rointestinales y cardiovasculares. Se compararon dos AINEs, naproxeno, con efecto potente en las plaquetas e ibuprofeno, con efectos limitados sobre las mismas.
De acuerdo a los criterios de inclusión, el estudio TARGET reclutó a pacientes ≥50 años de edad con diagnóstico de osteoartritis de cadera, rodilla, mano, cervical y columna, confirmada mediante rayos X, con dolor articular moderado a severo. Podían ingresar pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria –CHD– que recibían protección con bajas dosis de Aspirina®, al menos durante 3 meses previo al inicio del estudio.
Sólo se incluyeron pacientes con osteoartritis para asegurar una población homogénea del grupo de pacientes con mayor consumo de AINEs. Las evaluaciones prospectivas guiadas al protocolo de los parámetros gastrointestinales, cardiovasculares y hepáticos, fueron realizadas desde el comienzo por un comité externo. Se incluyeron más de 18.000 pacientes para permitir el estudio de los eventos inusuales, incluyendo alteraciones renales.
Se excluyó a pacientes con infartos recientes, con evidencia de isquemia miocárdica silenciosa, con insuficiencia cardíaca grave, pacientes con alto riesgo cardiovascular sin uso de Aspirina®, con úlcera gastrointestinal activa en los últimos 30 días. No se permitió el ingreso de pacientes con uso de gastro p rotectores y antagonistas del receptor H2 o con el uso de anticoagulantes o terapia antiplaquetaria.
El diseño del estudio TARGET fue multicéntrico, dobleciego, aleatorizado y con control activo de grupos de pacientes paralelos con osteoartritis. Tuvo una duración de 52 semanas de tratamiento. Por razones logísticas, fue conducido como dos subestudios de idéntico diseño: lumiracoxib 400 mg una vez al día vs. naproxeno 500 mg dos veces al día y lumiracoxib 400 mg una vez al día vs. ibuprofeno 800 mg dos veces al día. De los pacientes seleccionados, 18.325 fueron aleatorizados y estratificados por bajas dosis de Aspirina® –75100 mg/día– y por edad –Hawkey C et al. 2004.
Los datos demográficos de los pacientes y las características de la enfermedad en el período de inicio del estudio fueron indicadores de una población diversa de la vida real con osteoartritis. La población del estudio fue principalmente femenina, con una edad media de 63 años y un índice de masa corporal medio de 29.5 kg/m2. Todos los parámetro s demográficos fueron comparables entre los grupos de tratamiento y dentro de los dos subestudios.
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Dentro de los resultados, se evaluó la incidencia acumulada de eventos gastrointestinales entre los grupos con administración de lumiracoxib y los grupos con administración de los AINEs considerados para el estudio en los pacientes que no tomaron Aspirina® a dosis bajas. Lumiracoxib se asoció a una menor tasa de complicaciones ulcerosas gastrointestinales, con una reducción significativa de 79% de la incidencia acumulada en comparación a los dos AINEs tradicionales. Por primera vez desde la aparición de los COXIBs, se demuestra que tiene gran sentido el uso de lumiracoxib para la prevención de úlceras. (Cuadro 1)
más largo para lumiracoxib que para los AINEs tradicionales considerados. Asimismo, lumiracoxib resulta tempranamente seguro desde iniciado el tratamiento en relación a la incidencia de eventos adversos gastrointestinales, ya que logra una reducción importante tan sólo a los 9 días de tratamiento y entre los 24-32 días la diferencia es significativa frente al tratamiento con los AINEs tradicionales.(Cuadro 3) Lumiracoxib reduce la incidencia de complicaciones de úlceras definitivas/probables TGI comparado con AINEs dentro de los 32 días de comenzado el tratamiento (población sin Aspirina®) 0.35
Lumiracoxib se asoció a una menor tasa de complicaciones ulcerosas GI comparado con AINEs, en población sin Aspirina ®
0.25
Incidencia bruta (%) Incidencia acumulada (%)
1.4 1.2
1.2
AINEs
0.20
Naproxeno Ibuprofeno Lumiracoxib
1.4
Lumiracoxib
Estimado de Kaplan-Meir (%)
AINEs Lumiracoxib
0.30
0.15 0.10
1.0
1.0
0.05
0.8
0.8
0.00
0.4
Días de estudio Hawkey CJ et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II) 231
Reducción 0.6 79%
0.6 p<0.0001
0.4 0.2 0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Cuadro 3
0.2 0
60
120
180 240 300 Días de estudio
Para el parámetro de acuerdo al APTC de eventos cardiovasculares, no se observaron diferencias significativas entre lumiracoxib y los AINEs considerados, naproxeno e ibuprofeno. Las curvas en ningún momento se separaron según la tasa acumulada de eventos cardiovasculares definidos durante el período de estudio.(Cuadro 4)
0
360
Cuadro 1
Schnitzer T et al. 2004
El parámetro de incidencia de complicaciones de úlceras y úlceras no complicadas también logró reducirse con la administración de lumiracoxib comparado con ambos AINEs. Lumiracoxib fue asociado a una reducción del 62% en la población sin uso de Aspirina®, una reducción del 54% en la población general y del 27% en la población con ingesta de Aspirina® a dosis bajas.(Cuadro 2)
No hubo diferencia significativa en la incidencia de eventos definidos APTC*, entre lumiracoxib y AINEs Tasa de incidencia acumulada (%) 1.0 Lumiracoxib
Complicaciones ulcerosas GI por uso de Aspirina®: Lumiracoxib evidenció beneficio GI vs. AINEs tradicionales 1.2
p<0.0001
p<0.0001
0.4
0.8
0.88
0
0.69
0
0.6
0
60
*IAM, ACV, Muerte CV 0.32
0.4 0.2
Test de log-rango p=0.4543
0.2
p=0.4876
0.91
0.92
1.0
0.6
Lumiracoxib AINEs
Pacientes con eventos (%)
AINEs
0.8
Farkouh ME et al. 2004
120
180
240
300
360
420
Días Cuadro 4
0.20
Población sin Aspirina®
Población general
Población con Aspirina®
RR 0.21
RR 0.34
RR 0.79
Estudio TARGET
El estudio TARGET no demostró diferencias en la incidencia de infarto agudo al miocardio clínico o silencioso entre lumiracoxib y los grupos de AINEs. En el subestudio de ibuprofeno hubo numéricamente menos infartos agudos al miocardio con el tratamiento de lumiracoxib, mientras que en el subestudio de naproxeno, menos pacientes
Cuadro 2
El tiempo de ocurrencia o complicación de cualquier úlcera gastrointestinal también fue significativamente
10
sufrieron de infarto agudo al miocardio en el grupo con administración de naproxeno que con lumiracoxib, sin embargo esta diferencia no fue relevante ni estadísticamente significativa. En el subestudio con naproxeno, la incidencia de IAM fue similar en pacientes que tomaban dosis bajas de Aspirina®, apoyando la hipótesis de que naproxeno, vía su actividad COX-1, tiene una intervención antitrombótica a través de sus dosis y frecuencia.
Menor incidencia de hipertensión arterial entre lumiracoxib vs. ibuprofeno Incidencia acumulada de hipertensión Incidencia acumulada de hipertensión arterial de-novo* (%) agravada* (%) 10 14
Lumiracoxib Ibuprofeno
8
Lumiracoxib Ibuprofeno
12 10
6
8 6
4
Los resultados de seguridad cardiovascular del estudio TARGET fueron ratificados por el APTC. No se percibió diferencias en la tasa de incidencia acumulada de accidente cerebrovascular isquémico entre los pacientes con administración de lumiracoxib y AINES tradicionales. Tampoco se demostró diferencia significativa entre lumiracoxib y AINES considerados en la población total, en trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar. (Cuadro 5)
4 Test de log-rango p=0.0001
2
Test de log-rango p=0.0002
2 0
0 0
60 120 180 240 300 360 420
Días
0
60 120 180 240 300 360 420
*Basado en términos seleccionados como eventos adversos Estudio TARGET
Días
Cuadro 6
fue significativamente superior con la ingesta de ibuprofeno frente a lumiracoxib. Existen documentación que confirma que ibuprofeno bloquea el efecto beneficioso de la Aspirina® si se toma antes de ésta. (Cuadro 7)
No hubo diferencia en la incidencia de ACV isquémico entre lumiracoxib y AINEs en la población total
Incidencia de eventos CV (APTC) en pacientes con alto riesgo CV, tomadores de Aspirina®
Tasa de incidencia acumulada (%) 0.4
Lumiracoxib AINEs
Incidencia (%) 2.5
0.3
* 2.14
2
0.2
† 1.58
1.48
8/505
8/541
1.5
0.1 1
Test de log-rango p=0.3677
0
0
60
120
180
240
300
360
0.5
420
Estudio TARGET
0.25 8/373
Días
0
Cuadro 5
1/394
Ibuprofeno Lumiracoxib *p<0.05 vs. lumiracoxib † no significativo vs. lumiracoxib Estudio TARGET
Se observó una ocurrencia menor de hipertensión reciente con la administración de lumiracoxib en contraste con aquellos que tomaron AINEs. Similarmente, lumiracoxib se asoció a una incidencia acumulada significativamente menor de hipertensión en comparación con ibuprofeno después de las 52 semanas de estudio. La diferencia entre lumiracoxib y naproxeno fue más leve, aunque favorable para lumiracoxib. (Cuadro 6)
Naproxeno Lumiracoxib
Cuadro 7
No se observaron diferencias significativas en la incidencia de eventos renales mayores entre lumiracoxib y ambos AINEs considerados en el estudio. Se debe considerar la monitorización de la función renal en pacientes con mayor riesgo de efectos renales. Es aconsejable rehidratar a los pacientes antes de comenzar el tratamiento con lumiracoxib.
El estudio TARGET demostró que lumiracoxib posee un perfil de presión arterial favorable. Lumiracoxib presentó variaciones significativamente menores de presión arterial diastólica y sistólica en comparación con ibuprofeno y naproxeno.
En relación a la eficacia, lumiracoxib mostró una eficacia similar a los AINEs tradicionales; es importante mencionar al entorno médico que lumiracoxib demostró mejorías superiores a las de los AINEs, pero se presentan los resultados similares, ya que se utilizó una dosis más elevada a la terapéutica, 400 mg una vez al día no es una dosis que se utilice en la vida cotidiana de manera permanente, aunque a esta dosis lumiracoxib es altamente efectivo.
De acuerdo a la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo tomadores de Aspirina®, no se observó diferencia en el subestudio con naproxeno, sin embargo en el estudio con ibuprofeno la incidencia
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