Felodipino news 1(2496v0)xx by Mauricio Fresard

Felodipino y antagonistas de los canales de Ca+2: Nuevos avances de Reumatoideo: la terapia antihipertensiva Ketoprofeno en el Dolor Un AINE que Trasciende en el Tiempo

Desde hace ya un tiempo que diversos investigadores han estudiado el efecto de los antagonistas de los canales de calcio en el tratamiento de la hipertensión. Esto ha llevado a que, además de conocer en detalle su mecanismo de acción sobre los canales de calcio ubicados en la membrana de las células del endotelio y del músculo liso vascular, existan estudios en los cuales se describe la capacidad que tienen estos hipotensores de modular la expresión de diversos genes involucrados tanto en la biosíntesis de colesterol como en el desarrollo de la respuesta inflamatoria, ambos, procesos que ocurren en la producción de ateromas al interior de los vasos sanguíneos, entre otros efectos. [1] Actualmente, es reconocida por la comunidad médica la relación que existe entre la hipertensión y el aumento del riesgo de padecer lesiones ateroscleróticas en este tipo de pacientes, por tanto, ésta es una de las razones que llevan a que el médico deba lograr un efectivo control de la presión en sus pacientes mediante el uso de una correcta terapia farmacológica. Es precisamente ahí donde las nuevas investigaciones han llegado a la conclusión de que los antagonistas de los canales de calcio, además de su efecto vasodilatador arterial, poseen un efecto directo sobre los componentes de la matriz extracelular a nivel vascular. Si bien es cierto este tipo de medicamentos es conocido por su gran eficacia sobre el control de la presión arterial, hoy en día existen estudios que

muestran que además de tal acción, estos fármacos son capaces de disminuir la progresión de las lesiones ateroscleróticas que pueden presentarse en los pacientes hipertensos no controlados o que llevan un pobre control de su presión arterial. [1]

El rol de la matriz extracelular en la hipertensión La matriz extracelular –MEC– es el componente que sirve de sostén para las células en los diferentes tejidos y está compuesta por un conjunto de células intersticiales y diversas proteínas, entre las cuales destaca el colágeno en sus diferentes isoformas. Esta MEC tiene como función el servir de soporte para las células otorgando resistencia a la compresión y estiramiento a los tejidos de los cuales ésta forma parte, además de constituir el medio por el cual difunden y se transportan los diversos nutrientes, provenientes del torrente sanguíneo, y desechos, que son drenados por la linfa. Antiguamente se creía que la MEC era un cúmulo inerte de proteínas, sin embargo en la actualidad se sabe que la MEC tiene como función servir de medio para la transmisión de señales bioquímicas y que posee un recambio diario de entre un 5% y

un 15% de sus componentes. Se sabe también que la MEC tiene influencia sobre la función celular y que se ve involucrada en la expresión y proliferación de genes específicos en cada tejido y que es capaz de afectar el estado de diferenciación de las células, por lo tanto las alteraciones en la composición de la MEC modulan la respuesta de las células a estímulos fisiológicos como podrían ser los factores de crecimiento, hormonas y citoquinas. [2] El metabolismo de la MEC depende del recambio que exista entre sus componentes, lo cual se ve directamente afectado por la relación que existe entre la síntesis y la degradación de sus componentes. La síntesis de MEC está regulada por las células intersticiales, mientras que la degradación de MEC está dada por la relación entre la actividad de las metaloproteasas de matriz –Matrix Metalloproteases, MMPs– y de los inhibidores tisulares de metaloproteasa –Tissue Inhibitors of Metalloprotease, TIMPs. [2] Recientemente, estudios han mostrado que las concentraciones de MMP-2 y MMP-9 se encuentran disminuidas en pacientes con hipertensión, lo cual puede reflejar el mal funcionamiento del metabolismo de la MEC. Por otra parte, otros ensayos han mostrado que existe una disminución anormal en la actividad colagenasa de la MMP-1 en individuos hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Estos y otros hallazgos llevan a la conclusión de que la actividad de las MMPs puede modular la acumulación de proteínas de MEC en la pared vascular y que existe una relación directa entre este fenómeno y la hipertensión de los pacientes; esto se debe a que, por una parte, en las lesiones ateroscleróticas que se producen en los hipertensos es crucial la manifestación de una desproporción en los componentes de la MEC y, por otra parte, a que existe un predominio del colágeno como elemento mayoritario de las placas ateromatosas. [2]

Felodipino: Nuevos hallazgos en la terapia antihipertensiva con antagonistas de canales de Ca+2 Un estudio clínico comparó la acción moduladora de los componentes de la MEC de dos fármacos antagonistas de los canales de calcio como son felodipino y diltiazem, ambos pertenecientes a diferentes a familias químico-estructurales, dihidropiridinas y benzotiazepina-derivado, respectivamente. En este estudio se enrolaron 72 pacientes con un diagnóstico de hipertensión esencial (definida como presión arterial >140/90 mmHg) nunca antes tratada y con estado I o II de daño de órgano blanco, y se comparó con 45 controles normotensos. En este estudio se midió la acción de estos fármacos sobre las MMP-2 y MMP-9. Cualquier paciente con alguna condición que pudiese influir en las concentraciones plasmáticas de ambas MMPs, así como aquellos con una manifiesta enfermedad coronaria u otra enfermedad orgánica del corazón fueron excluidos del estudio, luego de un examen médico. [3] En esta investigación se demuestra que los pacientes hipertensos tienen disminuidas sus concentraciones plasmáticas de MMP-2 y MMP-9 cuando se comparan con individuos normotensos. Esto podría explicar la progresión de la lesión ateromatosa en el paciente hipertenso y la predisposición de éstos a padecer este tipo de comorbilidad. [3] Otro de los resultados de este estudio demuestra que felodipino y diltiazem son eficaces en el control de la presión arterial de los pacientes, sin embargo, felodipino tiene la capacidad de aumentar las concentraciones plasmáticas de MMP-2, lo cual se relacionaría con un mejoramiento del metabolismo de la MEC disminuyendo la progresión de las lesiones en el endotelio y el remodelamiento de la pared vascular en estos pacientes. [3]

Estos datos se correlacionan con los descritos en estudios anteriores desarrollados in vitro en los cuales se investiga la actividad de felodipino y otros antagonistas de los canales de calcio sobre la actividad de MMP-2 y sobre la disposición de colágeno en células humanas de músculo liso vascular y de fibroblastos. [2] En este estudio se vio que felodipino junto con los demás fármacos probados, a excepción de amlodipino, tenían la capacidad de disminuir el porcentaje de colágeno depositado en los cultivos celulares tanto en aquellos que no sufrieron estimulación previa, como en los cultivos celulares previamente estimulados con el factor de crecimiento derivado de las plaquetas –Platelet-derived Growth Factor, PDGF. (Cuadro 1) [2] Cuadro 1. Efecto de los antagonistas de los canales de calcio sobre el depósito de colágeno in vitro en células del músculo liso vascular humanas.

V$2+$6,(-)U$+W(-,%+'&',-$=XYSA: %"'93+/"N#+/#)()*,$2+0"#)(,2,

J?? @K? @L? @M?

Así como son capaces de disminuir el porcentaje de depósito total de colágeno, los antagonistas de los canales de calcio a pequeñas concentraciones (10-8 M) tienen la capacidad de disminuir la síntesis de las isoformas I, II y IV de colágeno en las células humanas de músculo liso vascular. Esto es muy importante, ya que se ha descrito que el 90% de colágeno total depositado en una lesión aterosclerótica está constituido por los colágenos I y III. Todos estos resultados se relacionarían entonces con la síntesis y depósito de colágeno en las lesiones ateromatosas que se producen en los pacientes hipertensos y que aumentan el riesgo de éstos a presentar accidentes vasculares. En este estudio también se muestra que los antagonistas de los canales de calcio son capaces de aumentar la actividad proteolítica de la MMP-2 e inhibir la transcripción de TIMP-2. [2] Estos datos muestran que felodipino posee efectos en el paciente hipertenso diferentes a los ya conocidos por los profesionales de la salud. Esto abre nuevos caminos en relación a la terapia farmacológica en estos pacientes, donde el uso de antagonistas de canales de calcio juega un papel fundamental.

@J? @?? K? L? M? J? ?

%"/(-"' CDEFNOO$=P$/3G6'A CDEF$Q$R6'"2)0)/" CDEF$Q$F+'"2)0)/" CDEF$Q$S,/)2)0)/" CDEF$Q$T+-,0,6)' CDEF$Q$D)'(),U+6

Hipertensión y riesgo de accidente cerebrovascular

%"/(-"' CDEFNOO$=P$/3G6'A R6'"2)0)/" F+'"2)0)/" S,/)2)0)/" T+-,0,6)' D)'(),U+6

Es ya conocida la importancia de la hipertensión como un potente factor de riesgo para padecer accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales. Como se ha mencionado anteriormente, uno de los responsables de este riesgo aumentado puede ser el desequilibrio que existe en el metabolismo de los componentes de la MEC, lo cual aumentaría el desarrollo de las lesiones en las paredes de los vasos sanguíneos.

J?? @K? @L? @M? @J? @?? K? L? M? J? ?

!"#$%&'"()")*#(+,-

:$XYSZ$S,(-)U$+W(-,%+'&',!"#$%&'()*"#$%+'&',-+#$.&+-"/$0&+#("#$+/$0-+#+/%),$1$,&#+/%),$2+$,/(,3"/)#(,#$2+$%,/,'+#$2+$%,'%)"4$!,# 5,--,#$-+0-+#+/(,/$+'$*,'"-$0-"6+2)"$7$',$2+#*),%)8/$+#(9/2,-4$:$;/2)%,$&/,$-+2&%%)8/$+#(,2<#()%,6+/(+ #)3/).)%,()*,$=0>?4??@A$2+'$2+08#)("$2+$%"'93+/"$%&,/2"$#+$%"60,-,$%"/$,A$%B'&',#$+#()6&',2,#$%"/$CDEF @?$/3G6'$0"-$H$2<,#I$"$%"/$5A$+'$%&'()*"$%"/(-"'4

!"#$%&'(

Existen variados estudios, realizados en alrededor de un millón de pacientes en total, en los cuales se ha demostrado que el riesgo de accidente cerebrovas-

cular se incrementa progresivamente con el aumento de la presión sanguínea a partir de valores tan bajos como 115/75 mmHg, por tanto una reducción de la presión arterial disminuye el riesgo de padecer accidentes cerebrovasculares. [4] Por otra parte, se ha descrito que existe cierto tipo de medicamentos que pueden proveer de una mayor protección frente al riesgo de accidente cerebrovascular y que éste podría llegar a ser independiente del control de la presión propiamente tal. Es así como existen meta-análisis en los cuales se describe una asociación entre el uso de antagonistas de los canales de calcio y una reducción del 10% del riesgo de accidente cerebrovascular cuando se compara con otro tipo de fármacos antihipertesivos. Además, existen otros trabajos en los que se observa que estos fármacos reducen el riesgo de accidente cerebrovascular de un 13.5% en comparación con diuréticos y ß-bloqueadores. [4] En un meta-análisis publicado el año 2004 en el American Journal of Hypertension, el cual incluyó 13 estudios realizados sobre individuos hipertensos, comprendiendo un total de 103.793 pacientes con el fin de analizar si es que los antagonistas de los canales de calcio pueden prevenir los accidentes cerebrovasculares en estos pacientes. Este trabajo sugiere que los antagonistas de los canales de calcio reducen el riesgo de accidente cerebrovascular de manera más efectiva que cualquier otro tipo de medicamentos antihipertensivos y que este

efecto podría ser independiente del grado de control de la presión sanguínea. [4] Si bien es cierto que los antagonistas de los canales de calcio, entre ellos felodipino, fueron desarrollados hace bastante tiempo, hoy en día siguen sorprendiendo a la comunidad científica con el descubrimiento de su influencia sobre los fenómenos de lesión de la pared vascular, lo cual los sigue posicionando como pilares de la terapia antihipertensiva, ya sea como monoterapia o en combinación.

Referencias 1. Flynn JT, Pasko DA. Calcium channel blockers: pharmacology and place in therapy of pediatric hypertension. Pediatr Nephrol 2000;15(3-4):302-16. 2. Roth M et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93(11):5478-82. 3. Zervoudaki A et al. The effect of Ca2+ channel antagonists on plasma concentrations of matrix metalloproteinase-2 and -9 in essential hypertension. Am J Hypertens 2004;17(3):273-6. 4. Angeli F et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103.793 subjects. Am J Hypertens 2004;17(9):817-22.

2496_ATA CL_v0_MFL

Las opiniones vertidas en este trabajo no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del laboratorio auspiciante de la presente publicación.