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Índice Sepsis grave en el área de urgencias Dr. José Antonio Arzate Villafaña

Sepsis grave en el área de urgencias Dr. José Antonio Arzate Villafaña Médico del Hospital Central Militar Médico intensivista del Centro Médico Issemym México La definición de esta respuesta inflamatoria sistémica también se refiere al paciente que presenta al menos dos de cuatro criterios, a saber, una frecuencia cardiaca sobre los 90 latidos por minuto de manera sostenida en el tiempo, una frecuencia respiratoria sobre 20 respiraciones por minuto, leucocitosis sobre 9000 y temperatura sobre 38° C o hipotermia bajo 36° C. Cuando el paciente presenta dos de estos criterios se puede hacer el diagnóstico de respuesta inflamatoria sistémica, pero tiene que estar asociada a una infección para hablar de sepsis.

La sepsis no es una enfermedad per se, es la respuesta del organismo ante un agente agresor, una respuesta inflamatoria sistémica que el organismo produce cuando se ve afectado o dañado por un agente patógeno. Cuando este sistema de defensa que intenta limitar el daño es más agresivo, puede, incluso, dañar más que la propia enfermedad o infección. La definición fue acuñada alrededor de 1992, antes de ese período existían muchos términos como septicemia o paciente séptico; la sepsis no estaba perfectamente definida. La definición se refiere a dos aspectos fundamentales. El primero de ellos es la infección, que es la interacción inmunológica entre un organismo patógeno y el hospedador. La infección puede ser muy variada, como una faringoamigdalitis en la que no se manifiesta una respuesta inflamatoria sistémica sino local. Cuando esta cascada de eventos que intenta limitar la infección se generaliza, se genera lo que se conoce como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que produce rubor, calor, inflamación generalizada, de manera tal que el organismo se ve envuelto en toda su integridad debido a esta respuesta inflamatoria sistémica.

La respuesta inflamatoria sistémica –SRIS– tiene un origen multifactorial; no sólo una infección puede ocasionar una respuesta inflamatoria sistémica, puede haber taquicardia o alcalosis respiratoria en muchas otras circunstancias, y no siempre que se presenta la alcalosis respiratoria sistémica se habla de SRIS. Por ejemplo, los pacientes que tienen pancreatitis, trauma múltiple o quemaduras extensas, presentan respuesta inflamatoria sistémica, pero no se puede denominar sepsis porque no existe un agente infeccioso. En el año 2001 estudios estadísticos en Estados Unidos informaron que 750.000 per-

sonas desarrollan sepsis cada año; es una cantidad impresionante si se considera que se destinan alrededor de 7 millones de dólares para la atención del paciente séptico. Lo más alarmante es que hasta el 50% de estos pacientes mueren y la mitad de estos gastos generados por la atención de pacientes sépticos culminan en un paciente muerto. Es un problema porque pocas economías de salud pueden sostener la atención de un paciente que eventualmente tiene un 50% de probabilidades de morir.

le proporcionó un ambiente sin problemas para el endotelio, mientras que al otro se le entregó un ambiente isquémico. Los resultados mostraron una producción de radicales libres o superóxidos que causan lesión en los animales que tuvieron un ambiente isquémico. El endotelio manifiesta una respuesta en segundos, se activa y es capaz de cambiar toda la infraestructura que se encuentra a su alrededor, esta respuesta puede propagarse mediante complejos mecanismos a todo el organismo.

Todo esto ocurre debido al endotelio, considerado hace algunos años como la capa de células planas que recubría la parte interna de los vasos sanguíneos; se sabe hoy que es en verdad un órgano capaz de cambiar su fenotipo y su ambiente microvascular. Si a una persona de 70 kg se le quita el endotelio y se une célula con célula es posible cubrir una superficie del tamaño de una cancha de básquetbol, ésa es la superficie de contacto que tiene el endotelio con la sangre, esa superficie endotelial genera un ambiente microvascular que genera determinadas características que desarrollan la cascada inmunológica que desencadena, en primer término, sepsis y después sepsis grave, cuando ocurre una falla orgánica ocasionada por la interacción del sistema inmune y un agente infeccioso, y que eventualmente puede llegar a la muerte.

En 1993 se observó situaciones que llamaron la atención. Se encontró diferencia en pacientes que presentaban sepsis grave y sobrevivían comparados con los que no sobrevivían, estos últimos tenían elevados niveles de dímero-D, un marcador de la coagulación que comienza a elevarse cuando se produce un evento de coagulación. Los cortes histológicos mostraron que la mayoría de los vasos sanguíneos estaban obstruidos por trombos. En la sepsis el sistema de coagulación o el microambiente endovascular es modificado por un endotelio activado y pasa de ser un ambiente anticoagulante y profibrinolítico a un ambiente procoagulante y antifibrinolítico, con un sistema de coagulación activado que forma pequeños trombos dentro de los capilares, que al ocluirse disminuyen la disponibilidad de oxígeno en el tejido. (Cuadro 1)

Existen varios estudios al respecto, uno de ellos es el de Fisher, realizado en el endotelio de ratas. A un grupo de control se

Esto fue demostrándose poco a poco a lo largo del tiempo. En 1994, el Dr. Lam co-

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en Barcelona en 1992. La campaña emitió pautas cuyo objetivo era disminuir la mortalidad; para ello se puso a disposición del médico un cuadernillo de guías para el manejo del paciente con sepsis grave y una herramienta para evaluar su efectividad.

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Actualmente está en curso un estudio que intenta producir la reducción de la mortalidad mediante el apego de los médicos a estas guías. Las guías fueron propuestas siguiendo un método modificado de Delphi que consiste en reunir a expertos en el área, se forman pequeños grupos y se entrega a cada uno de ellos un tema de investigación. Después de realizada la investigación, los grupos exponen sus conclusiones en un foro y por consenso se acepta o no la recomendación. Cuando no se llegaba a un consenso se llamaba a estadísticos para realizar metaanálisis siempre y cuando fuere posible y se llega a una conclusión cercana a la evidencia científica. Las recomendaciones fueron graduadas. La graduación de tipo A debía ser sostenida por al menos dos estudios de nivel I. La graduación B era soportada por un estudio de nivel I. En nivel C la recomendación era soportada por investigaciones de nivel II. En nivel D la recomendación era respaldada al menos por una investigación de nivel III. El nivel E, recomendaciones soportadas por nivel IV ó V de evidencia.

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menzó a notar en cinegrafías de los capilares más pequeños de ratas sépticas una alteración de la microcirculación. En un modelo experimental, al inyectar lipopolisacáridos se manifiesta una importante disminución del flujo en la red capilar; cuando baja la perfusión se produce un desequilibrio entre el oxígeno que requiere el tejido y lo que se le puede proporcionar, eso es el estado de choque, la incapacidad del organismo para suplir las demandas de oxígeno del tejido. La sepsis no es un factor directamente relacionado con mortalidad en el paciente; no obstante, quien ingresa con una sepsis grave, con una respuesta inmunológica en curso y que está ocasionando disfunción orgánica, tiene un riesgo mayor de morir. Por otra parte, el costo económico de esos pacientes es muy alto. Desde el 2004 se ha podido disminuir la mortalidad posiblemente por el apego de los médicos a las líneas de manejo del paciente séptico establecidas en la Surviving Sepsis Campaign, iniciada

Existen cinco niveles de evidencia científica. El nivel I incluye a los grandes es-

tudios aleatorizados, con resultados bien definidos, con bajo riesgo de error tanto ! como ". Los de nivel II se refieren a estudios pequeños aleatorizados con resultados inciertos con moderado riesgo de error ! o ". La evidencia tipo III incluye a las investigaciones no aleatorizadas con grupos de control contemporáneos. En el nivel IV se encuentran los estudios no aleatorizados con controles históricos o la opinión del experto. Finalmente, el grupo V incluye a los estudios no controlados y la opinión del experto. La guía incluye sólo 4 recomendaciones de tipo A, 11 recomendaciones de tipo B, dentro de las cuales está la reanimación inicial dentro de las primeras 6 horas de contacto con el paciente con sepsis grave. Hay 5 recomendaciones tipo C y la gran mayoría son tipo D o E, 24 en total. A pesar del gran esfuerzo realizado para reunir información basada en evidencia, hay sólo 15 recomendaciones basadas en un soporte sólido, dentro de ellas la reanimación inicial cumple un papel muy importante en la disminución de la mortalidad de los pacientes que presentan sepsis grave. El estudio de Manuel Rivers, publicado en 2001, se refiere a la terapia dirigida por metas en el paciente con sepsis grave. Las 6 primeras horas del paciente en urgencia son vitales para la evolución de su condición a lo largo de los 5 a 15 días que permanecerá dentro de la unidad de

cuidados intensivos. El Dr. Manuel Rivers elaboró un protocolo de atención para el área de urgencias. En él se señala que cuando llega un paciente con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se realiza el diagnóstico de sepsis grave, si existe disfunción de un órgano secundario a la respuesta inflamatoria sistémica, se ingresa al servicio de urgencias donde se le da oxígeno, si es necesario se intuba, y se le proporciona ventilación mecánica. Dentro de este protocolo de estabilización está contemplada la colocación de un catéter venoso central. Si el paciente requiere tanto sedación farmacológica como relajación muscular farmacológica, se le proporciona. La primera de las 3 metas más importantes es alcanzar una presión venosa central entre 8 y 12 mmHg; si el paciente logra este objetivo, el médico puede pasar a la meta siguiente que es la obtención de una presión arterial media –PAM– de 65 mmHg; si no se logra, se administra coloides o cristaloides. Cuando se alcanza el objetivo de 8 a 12 mm Hg se pasa a la siguiente meta que es la obtención de una presión arterial media, PAM –1/3 presión arterial sistólica + presión diastólica x 2–, de 65 mmHg, la cual se considera como límite. Lo normal es una PAM de 90 mm Hg. Se ha descubierto que a 65 mmHg de presión arterial media, el organismo mantiene su autorregulación, vale decir, la capacidad de mantener la

Aún no existe consenso sobre qué hacer para alcanzar esa presión media, no se ha demostrado que los cristaloides sean mejores que los coloides, salvo en situaciones excepcionales como el paciente con trauma, pero en pacientes con sepsis no se ha podido encontrar una diferencia importante entre ambos regímenes terapéuticos.

perfusión a una determinada presión. Si el paciente ya tiene la presión venosa central entre 8 y 12 mmHg pero no alcanza la presión arterial media, se introduce agentes vasoactivos que pueden ser norepinefrina o dopamina. La PAM realmente se alcanza en las primeras 6 horas en casi todos los pacientes gracias al uso de estos agentes, pero en los enfermos que fallecen, la presión venosa central no ha sido alcanzada de manera adecuada; se puede inferir, entonces, que la reanimación cumple un papel muy importante en el éxito de esta terapia dirigida por metas. ¿Cuánto influye en la mortalidad el apego a las guías de manejo del paciente séptico? De un total de 150 pacientes, los que sobrevivieron presentaban, en su gran mayoría, presiones venosas centrales por sobre 8 mmHg. Dos terceras partes de estos pacientes se encontraban sobre los 8 mmHg, mientras que en promedio los pacientes que fallecieron estaban debajo de 8 mmHg. Es importante alcanzar presiones venosas centrales que garanticen volumen circulante suficiente para reanimar al paciente.

Un aspecto muy importante y que presenta mayores defectos en el apego a las guías es la medición de la saturación venosa central una vez que se ha colocado el catéter venoso central. La correlación que existe con la saturación de la sangre venosa central tomada con un catéter venoso central es suficientemente confiable para guiar el manejo. El siguiente paso es tomar una gasometría del catéter venoso central para ver la saturación venosa, que debe alcanzar un 70%; cumplida esta meta, el paciente se puede hospitalizar. Si no se ha alcanzado esta cifra y cuando el paciente tiene un hematocrito por debajo de 30, se recomienda hacer una transfusión para que alcance este hematocrito; si ya lo tiene, se debe agregar agentes inotrópicos, el que se recomienda es la dobutamina.

De una muestra mucho más pequeña, los pacientes que no alcanzaron la meta de 8 a 12 mmHg presentaron un 76% de mortalidad con respecto a los que sí la alcanzaron, éstos sólo manifestaron un 40% de mortalidad; a pesar de que es un grupo pequeño, esto alcanza suficiente diferencia estadística como para considerarlo.

Cuando mejora la saturación venosa central mejora el gasto, si mejora el gasto también lo hace la disponibilidad de oxígeno, sin tratar de llevar al paciente a niveles supranormales, donde se ha demostrado una mayor mortalidad; se trata de normalizar el gasto cardiaco del paciente séptico para mejorar así la tasa de mortalidad. La

transfusión únicamente se recomienda para alcanzar el 30% dentro de las primeras 6 horas de reanimación del paciente porque se ha demostrado que la terapia de transfusión liberal a lo largo de la estancia del paciente con sepsis grave tanto en la UCI como en piso aumenta la mortalidad. El estudio del Dr. Manuel Rivers realizó un análisis estadístico donde comparó la terapia estándar para el paciente con sepsis grave y la terapia temprana guiada por metas. Tanto en la mortalidad hospitalaria como en la mortalidad a 28 días o a 60 días se ve una clara disminución cuando se intenta alcanzar las metas. (Cuadro 2)

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Otro de los aspectos a precisar en el servicio de urgencias es el diagnóstico que determina la localización de la infección. Se recomienda tomar cultivos dentro de la primera hora del diagnóstico, una vez que el paciente ingresa a urgencia y ha comenzado el sistema de reanimación ba-

sado en metas. La infección puede ser causada por una gran variedad de gérmenes. Generalmente la sepsis se relaciona con bacterias Gram-negativas, aunque también el agente causal puede ser hongos. El diagnóstico debe seguir un protocolo de identificación de la fuente de infección, el médico debe apoyarse en estudios de imagen y de laboratorio para identificar el foco infeccioso y si éste es susceptible de ser controlado de manera quirúrgica o con otras maniobras invasivas. Cuando se identifica el foco se puede guiar la terapia antimicrobiana, que debe incluir al menos una o dos drogas que tengan actividad contra los patógenos. Si el paciente tiene una neumonía bilateral o una neumonía de focos múltiples difícilmente se podrá realizar cirugía, pero si se encuentra un absceso susceptible de drenaje tanto invasiva, radiológica o quirúrgicamente, se debe activar el sistema hospitalario para que el foco sea controlado lo más rápido posible. Otro aspecto a considerar en el departamento de urgencias es la utilización de proteína C activada. En el paciente con sepsis grave se ha demostrado que la proteína C activada administrada disminuye de manera gradual, siendo esta disminución directamente proporcional a la gravedad de la sepsis. Se realizó un extenso estudio, llamado PROWESS, en el cual se observó una disminución de casi 20% del riesgo relativo de fallecer por sepsis cuando se administró proteína C activada.

que modula la coagulación. En cuanto a las interleuquinas 6 y 10, a largo plazo no hay diferencia si se aplica o no proteína C activada, sin embargo, durante las primeras 6 horas de manejo marca una diferencia muy importante en los pacientes que reciben proteína C activada en contraste con quienes no la reciben.

La proteína C activada tiene varios efectos: inactiva al factor 8 y 5 activados, esto inactiva la trombina, que no genera tanta coagulación, devuelve el equilibrio al lecho capilar y lleva nuevamente a un ambiente que se encuentra procoagulante y antifibrinolítico a un ambiente anticoagulante y profibrinolítico. Mejora la perfusión tisular y con esto disminuye la mortalidad de los pacientes. Asimismo, limita y modula la fijación de los neutrófilos e inactiva a los inhibidores de la trombolisis.

En un estudio publicado en New England Journal of Medicine se observa la mortalidad de los pacientes que tienen sepsis grave cuando se aplica o no la proteína C activada en relación al número de fallas orgánicas. De manera consistente, tanto para la falla orgánica única como la falla orgánica múltiple, se observa una reducción importante en la mortalidad. (Cuadro 3)

La proteína C activada también alcanza a modular las interleuquinas 6 y 1 y al factor de necrosis tumoral, los cuales cumplen un papel fundamental en la patogénesis de la sepsis. También se debe destacar que esa limitación en la adherencia de los neutrófilos no inmunosuprime al paciente, sino que modula su respuesta inmunológica. El flujo capilar mejora porque la trombina tiene su modulador, la trombomodulina, que indica a la trombina cuándo debe actuar de manera procoagulante o anticoagulante; la unión de la trombina con la trombomodulina activa la proteína C y fisiológicamente el paciente sano regula esta cascada de coagulación. Cuando el endotelio se activa, la trombomodulina deja de producirse y la trombina se vuelve procoagulante, de este modo comienza la disminución de la perfusión tisular.

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En los pacientes que tienen sepsis grave y reciben proteína C activada, la mortalidad es de 29%. Cuando se divide a los pacientes en dos grupos, los que reciben la proteína C en forma oportuna en las primeras 24 horas y los que reciben la

El dímero-D es mucho menor en los pacientes que reciben la proteína C activada que en aquellos que no la reciben, puesto

proteína C después de 24 horas, se aprecia un cambio en la mortalidad. Cuando no se les administra en forma oportuna, la mortalidad es del 55%, contra el 39% en los pacientes que sí reciben un tratamiento dentro de las 24 horas. Se trata de pacientes que tienen soporte orgánico completo, perfectamente monitoreados, disfunción orgánica inducida por sepsis y riesgo alto de muerte. La proteína C activada no tiene contraindicaciones absolutas porque es un anticoagulante natural, pero no se recomienda a pacientes que tienen plaquetopenia de alrededor de 30.000 plaquetas, sangrados activos o cirugía mayor en las 12 horas anteriores. La proteína C activada se administra a pacientes con alto riesgo de muerte, es decir, pacientes que tienen más de 2 órganos que están fallando por la sepsis, una presión arterial media debajo de 65 mmHg aún

después de la correcta reposición de líquidos, insuficiencia respiratoria aguda ocasionada por la sepsis, o un APACHE (Acute Phisiology And Chronic Health Evaluation) mayor o igual a 25. El APACHE puede ser inferior a 25, pero si cualquiera de los tres criterios de diagnóstico para que el paciente sea considerado de alto riesgo se cumple, se debe utilizar proteína C activada. Otro de los factores que también se debe manejar dentro de las primeras horas de reanimación es el control de la glucemia, que debe ubicarse debajo de 150 mg/dl de glucosa en el paciente. Otro punto importante que también se debe considerar dentro del servicio de urgencias es la administración del soporte vital al paciente, identificando el estado emergente del paciente y actuando en el momento preciso en los tiempos determinados, con un alto sentido de objetividad.

Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.

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Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el Simposio. PRODUCCION EDITORIAL: © EUROPA PRESS