Akutna trovanja beta blokatorima i terapijske mjere liječenja

Dr Sandra Đuranović, spec. urgentne medicine, subspec. kliničke toksikologije Institut za javno zdravlje Crne Gore

Beta blokatori su grupa ljekova koja se danas u kliničkoj praksi naširoko koristi sa različitim indikacijama. Pedesetih godina prošlog vijeka se tragalo za novim lijekom koji bi se koristio u liječenju ishemijskih bolesti srca pored glicerol trinitrata. Sir James Black i njegovi saradnici 1960 god. prijavljuju lijek pronetalol koji se nije dugo zadržao u kliničkoj praksi zbog loše podnošljivosti, izražene lipo lnosti i kancerogenosti. Prvi “pravi” beta blokator, propranolol je sintetisan 1964. godine, nakon čega je na tržište stiglo više od dvadesetak novih.

Prema podacima Američke asocijacije Centara za kontrolu trovanja, trovanje kardiovaskularnim ljekovima čini oko 20% fatalnih trovanja. Od 2006. godine pa na dalje u SAD-u mortalitet od trovanja beta blokatorima je skoro 2%, od čega je najčešće korišćen propranolol čiji se toksični efekti mogu povezati sa njegovom liposolubilnošću i sposobnošću stabilizacije membrane. Premda trovanja beta blokatorima, u odnosu na druge kardiovaskularne i psihotropne ljekove, nisu tako česta, ipak se navode kao značajan uzročnik smrtnih ishoda na godišnjem nivou. Posmatrajući period od 2006. godine pa nadalje, godišnje se prijavljuje 54-70 slučajeva trovanja teškog stepena sa oko 3-6 smrtnih ishoda.

Predoziranja beta blokatorima, posebno ako se radi o mladoj, prethodno zdravoj osobi, ne dovode do težih trovanja, a čak jedna trećina slučajeva predoziranja iz više objavljenih serija trovanja protiče asimptomatski. Razlog tome je izražena aktivnost simpatičkog nervnog sistema. Trovanja su po pravilu znatno teža ukoliko su beta blokatori ingestirani zajedno sa drugim kardiovaskularnim ljekovima (posebno kalcijum antagonisti) i drugim vazoaktivnim ksenobioticima.

Farmakološke karakteristike betablokatora znajajno utiču na kliničku sliku u akutnim trovanjima. Tako je poznato da liposolubilni betablokatori kao što je propranolol izazivaju više neželjenih efekata na CNS. Interesatno je istaći da u akutnom trovanju atenololol koji je hidrosolubilan, izrazito visoke koncentracije u krvi ne dovode do bradikardije.

Farmakodinamske karakteristike kao što su kardioselektivnost i parcijalni agonizam u akutnim trovanjima većim dozama lijeka ne daju značajnu razliku u odnosu na druge betablokatore. Međutim, kada govorimo o beta blokatorima koji imaju efekat stabilizacije ćelijske membrane (efekat Ia grupe antiaritmika) kao i onima koji posjeduju alfa adrenergičku aktivnost, neželjeni efekti su značajno izraženiji. Posebno treba izdvojiti one beta blokatore koji su blokatori kalijumovih kanala i imaju svojstvo III antiaritmika zbog mogućnosti pojave torsade de pointes i drugih ventrikularnih disritmija.

Glavne manifestacije akutnog trovanja beta blokatorima su:

- hipotenzija, poremećaji srčanog ritma, poremećaji u provođenju impulsa

- somnolencija, konfuzija, vrtoglavica, halucinacije, epi napadi i koma

- hiperkalemija, hipoglikemija i hipotermija

Značajno je istaći da su hipoglikemija i hipotermija više izažene u akutnim trovanjima djece u odnosu na odrasle.

Međutim, ono što treba naglasiti je da trovanje liposolubilnim beta blokatorima ozbiljnije neželjene komplikacije od strane CNS pa je i pristup liječenju ove vrste trovanja drugačiji.

Terapija

Jedan od osnovnih terapijskih principa kod trovanja beta blokatorima je kardiorespiratorna stabilizacija pacijenta, tj. obezbjeđenje disajnog puta, normalizacija disanja i očuvanje adekvatne cirkulacije.

Obezbjeđenje disajnih puteva prilikom endotrahealne intubacije je jedan od mogućih uzroka pogoršanja već prisutne bradikardije zbog aktivacije vagusa. Ovo se češće javlja kod djece pa je primjena atropina prioritet kod izražene bradikardije. Terapijski postupci zavise od simptoma i kliničke slike pacijenta i mogu biti opšte mjere koje obuhvataju: sprečavanje unosa ksenobiotika u organizam (lavaža želuca, aplikacija aktivnog uglja, forsirana laksacija), smanjenje koncentracije ksenobiotika u organizmu (forsirana diureza kao prirodni put i hemodijaliza, hemoperfuzija, plazmafereza kao vještački put). Primjena ekstrakorporalnog uklanjanja beta blokatora je jedino indikovana kod hidrosolubilnih beta blokatora, a osim toga prisustvo hipotenzije i bradikardije je jedan od faktora koji utiče da li uopšte primijeniti ovaj postupak. Gastointestinalna dekontaminacija je jedan od bitnih postupaka prilikom trovanja. Orogastična lavaža se preporučuje kod pacijenata kod kojih se još nisu ispoljili efekti unijetog lijeka (hipotenzija, bradikardija, epileptični napadi) i kada je poznato vrijeme ingestiranog beta blokatora tako da je on još prisutan u želucu. Praktično to znači da se lavaža želuca primjenjuje u roku od sat vremena od ingestije, potencijalno smrtne doze ksenobiotika. Aktivni ugalj se preporučuje samostalno kod pacijenata sa blažim simptomima kao što su hidrosolubilni beta blokatori čiji se efekti ispoljavaju nakon jednog sata od ingestije. Forsirana laksacija primjenom polietilen glikola se može primijeniti kod onih beta blokatora koji imaju produženo dejstvo. Primjena izotoničnih ili hipertoničnih rastvora spada u nespeci čnu detoksikacionu terapiju u cilju poboljšanja hipotenzije. Najčešće primjenjivani su ziološki rastvor i Ringer laktata. Epileptični napadi koji se javljaju kod pacijenata sa relativno normalnim vitalnim znacima se tretiraju primjenom benzodiazepina, a u slučaju da oni ne deluju indikovana je primjena barbiturata.

Speci čne terapijske mere obuhvataju primjenu glukagona, kalcijuma, visokih doza insulina. Ukoliko ova terapija ne daje efekat onda se uvodi primjena kateholamina i inhibitora fosfodiesteraze. Emulzije masti se daju kod teških trovanja i cardiac arrest-a. Primjena ventrikularnog pejsinga, mehaničke životne potpore sa intraaortnom balon pumpom ili ekstrakorporalna cirkulacija se koristi kada primjena prethodno navedenih mjera nije dala efekat.

Glukagon ima pozitivno inotropno i hronotropno dejstvo. Povećanjem koncentracije cAMP-a poboljšavaju se: kontraktilnost, srčana frekvenca, krvni pritisak, kardijalni indeks, atrioventrikularno provođenje, bradisritmije, bradikardija. U kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze i kalcijumom, glukagon ostvaruje bolje efekte. Poluvrijeme eliminacije je 8-18 min. Nakon 45 minuta od primjene glukagona dolazi do iscrpljivanja glikogenskih depoa u jetri i njegovo dejstvo tada počinje da slabi. Kod pacijenata često dolazi do pojave tahi laksije pa je potrebno povećati dozu. Neželjeni efekti su pojava mučnine, povraćanja, kada je povećana mogućnost aspiracije i hiperglikemija i blaga hipokalcemija.

Soli kalcijuma (kalcijum glukonat, kalcijum hlorid) u trovanju beta blokatorima efektivno djeluju na hipotenziju, ali ne i na srčanu frekvencu. Pri ponovljenom davanju prati se koncentracija kalcijuma i fosfata. Neželjeni efekti iv datog Ca++ su: muka, povraćanje, aš, konfuzija, hiperkalcemija i hipofosfatemija.

Insulin euglikemija kao antidot u trovanju beta blokatorima ima bene t u liječenju kardiogenog šoka, bradikardije, hipotenzije i depresije kontraktilne funkcije miokard. U normalnim uslovima energija za miokard se primarno obezbjeđuje metabolizmom slobodnih masnih kiselina. U stresu dolazi do promjene metaboličkog puta - primarni energetski supstrat postaju ugljeni hidrati. Kod teške kardiotoksičnosti javlja se hiperglikemija. Cilj primjene je bolja perfuzija organa, porast arterijskog krvnog pritiska, oporavak svijesti, dobra satna diureza, korekcija acidoze.

U kliničkim studijama primjena visokih doza insulina sa glukozom dala je efekta na poboljšanje srčane frekvence i krvnog pritiska u trovanjima metoprololom, propranololom i nebivololom. U kombinovanom trovanju sa Ca-antagonistima ima takođe povoljan efekat. Primjena visokih doza insulina uz adekvatan monitoring glukoze i kalijuma ne zahtijeva invazivan monitoring. Neželjeni efekti su pojava hipoglikemije.

Vazopresori se primjenjuju kod pacijenata da bi poboljšali tkivnu perfuziju. Oni izazivaju vazokonstrikciju i poboljšavaju kontraktilnost miokarda. Uglavnom se koriste adrenalin, noradrenalin, dobutamin, dopamin, izoproterenol, vazopresin. Najčešće upotrebljavani su dobutamin i dopamin. Dopamin u malim dozama stimuliše D1 receptore u CNS, ali u krvnim sudovima bubrega. U velikim dozama stimuliše beta receptore u srcu djelujući pozitivno inotropno, što dovodi do rasta sistolnog i pulsnog pritiska, međutim dejstvom na alfa receptore, povećava perifernu vaskularnu rezistencu bez popravljanja kontaktilnosti što može dovesti do akutnog popuštanja srca. Poluvrijeme eliminacije je jako kratko, 2 min, a primjenjuje se u visokim dozama u kontinuiranoj infuziji oko 24h. Kontraindikacija za primjenu je feohromocitom, ventrikularne disritmije, hipertiroidizam. Atropin se primjenjuje da bi redukovao dejstvo vagusa i ubrzava sprovođenje impulsa kroz AV čvor, djelujući kao antagonist muskarinskih receptora. U trovanjima beta blokatorima služi u kupiranju bradikardije.

Emulzije masti (intralipid) se koriste kao antidot u predoziranju liposolubilnim ljekovima (ksenobioticima). Prvi mehanizam dejstva se ostvaruje kroz fenomen ,,Lipid sink/sponge“ tj, emulzije masti upijaju liposolubilni lijek i uklanjaju ga iz tkiva gdje ostvaruje toksične efekte (liposolubilni lijek je potopljen u lipidni odjeljak koji se proširio u okviru vaskularnog odjeljka). Na taj način se smanjuje volumen distribucije lijeka. Drugi mehanizam je povećanje mitohondrijalnog energetskog metabolizma jer se masti obezbeđuju kao osnovni izvor za proizvodnju ATP-a u miokardu. To se može vidjeti kroz praktično upoređenje: 1 mol Glukoze daje 38 mol ATP dok 1 mol stearinske kiseline daje 146 mol ATP. Treći mehanizam se ostvaruje aktivacijom voltažno zavisnih kalcijumskih kanala. Četvrti mehanizam je porast produkcije NO. Kod trovanja beta blokatorima, posebno kod onih sa efektom stabilizacije membrane primjena intralipida skraćuje QRS kompleks i povećava krvni pritisak. Međutim, ono što je bitno istaći je da nemaju efekat kod trovanja beta blokatorima koji su hidrosolubilni. Indikacije za primjenu intralipida: cardiac arest, teški poremećaji ritma, hipotenzija, konvulzije, koma. Neželjeni efekti: oštećenje pluća kod ARDS-a, alergija na proteine soje i jaja, teška hiperlipidemija. Kontraindikacije: ishemija i infarkt miokarda, bubrežna insu cijencija bez dijaliznog pristupa za HD i HF. Inhibitori fosfodiesteraze (amrinon, milrinon, enoximon). Dati antidoti svoj mehanizam dejstva ostvaruju inhibicijom enzima fosfodiesteraze tako da ne dolazi do razgradnje cAMP-a. Usljed toga dolazi do porasta cAMP-a, kalcijuma i pozitivnog inotropnog efekta. Terapija inhibitori fosfodiesteraze je često ograničena hipotenzijom koja nastaje kao posljedica periferne vazodilatacije. Pored toga ovi ljekovi su nezgodni za titraciju zbog relativno dugog poluživota.

Osim gore navedenih u eksperimentalnoj primjeni su i vazopresin, ljekovi koji povećavaju osjetljivost na kalcijum (levosimentadan, pimobendan) i fruktoza 1,6 difosfat.