Medicina y Salud Publica vol 42 by Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

Volumen XLII • Año VIII

La Historia de la Medicina en Puerto Rico

La lucha por la educación, la salud y la vida

C GASTROENTEROLOGY ASTROENTEROLOGY CLINICAL LINICAL G PDATE FOR PRIMARY RIMARY C CARE ARE U PDATE FOR P U IN MEMORIAM DR. CARLOS RUBIO AMADOR… IN MEMORIAM DR. CARLOS RUBIO AMADOR…

March 22, 8:00 pm March 22,2014 2014 8:00 am-1:00 am-1:00 pm La Concha Renaissance, San Juan MarriottCourtyard, Courtyard,Aguadilla, Aguadilla,Puerto Puerto Rico La Concha Renaissance, San Juan -- Marriott Rico

PROGRAM PROGRAM FACULTY FACULTY

San Carlo SanJuan Juan••Program ProgramChairman: Chairman: Dr. Dr. Víctor Víctor L. L. Carlo

Víctor L. Carlo, MD Víctor Professor L. Carlo, MD Assistant Assistant Professor Gastroenterology Training Program Director Gastroenterology Training Program Director University of of Puerto Rico School ofofMedicine University Puerto Rico School Medicine President PR Gastroenterology Association President - PR Gastroenterology Association Rafael Pastrana, Rafael Pastrana,MD MD Assistant Professor Assistant Professor University of Puerto Rico University of Puerto RicoSchool SchoolofofMedicine Medicine Roberto Casanova, MD Roberto Casanova, MD Gastroenterologist Gastroenterologist Private Practice Private Practice

Irene Villamil MD Irene Villamil MD Assistant Professor Assistant Professor University of Puerto Rico School of Medicine University of Puerto Rico School of Medicine Iván IvánAtúnez, Atúnez, MD MD Assistant AssistantProfessor Professor University of Puerto of Medicine Medicine University of Puerto Rico Rico School School of

Aguadilla••Program ProgramChairman: Chairman:Dr.Dr.José José Hernández Aguadilla Hernández

Esther A. Torres MD, MACP, MACG, AGAF Carlos Micames, MD Micames, MD Committee Esther A. Torres MD, MACP, MACG, AGAF Carlos Chairman-Scientific Professor of Medicine Chairman-Scientific Committee Association Professor ofofMedicine Puerto Rico Gastroenterology University Puerto Rico School of Medicine University of Puerto Rico School of Medicine Puerto Rico Gastroenterology Association Rafael Medina, FACG WilfredoPagani, Pagani,MD, MD,FACG FACG Rafael Medina, MD,MD, FACG Wilfredo Past Governor AssistantProfessor Professor Past Governor Assistant American College of Gastroenterology; UniversityofofPuerto PuertoRico RicoSchool SchoolofofMedicine Medicine American College of Gastroenterology; University Puerto Rico Chapter Puerto Rico Chapter JuanTomasini, Tomasini,MD, MD,FACP FACP , MACG Juan , MACG Professor Professor UniversityofofPuerto PuertoRico RicoSchool SchoolofofMedicine Medicine University

FACULTY DISCLOSURE - It- isIt the educationactivities activitiessponsored sponsoredbybyPSM PSMis isrequired required disclose to the audience or apparent commercial financial FACULTY DISCLOSURE is thepolicy policyofofPSM PSMthat thatfaculty facultyparticipating participating in in continuing continuing education to to disclose to the audience anyany realreal or apparent commercial financial affiliations related to to thethe content policiesininplace placethat thatthey theywill willidentify identifyand andresolve resolve conflicts of interest prior to this educational activity. Disclosure affiliations related contentofoftheir theirpresentation presentationand andmaterials. materials. PSM PSM has has established established policies allall conflicts of interest prior to this educational activity. Disclosure information forfor participating faculty in the theparticipant participanthandout. handout. information participating facultyand andplanning planningcommittee committeemembers memberswill willbe be included included in

SCIENTIFIC SCIENTIFIC PROGRAM PROGRAM

7:30 7:30am am 8:00 8:00am am 8:10 8:10am am 9:00am am 9:00 9:45am am 9:45 10:15am am 10:15 11:00am am 11:00 11:45am am 11:45 12:30pm pm 12:30 1:00pm pm 1:00

Registration Breakfast Registration and and Continental Continental Breakfast Welcome Welcome Inammatory Disease: AA Primer Primerfor forPhysicians Physicians Inammatory Bowel Bowel Disease: Hepatitis C: C: An An Update for Hepatitis for the the Primary PrimaryCare CarePhysician Physician Break Break Colorectal Cancer Cancer Screening Screening & Colorectal & Surveillance Surveillance--Do's Do'sand andDon'ts Don'ts Gastrointestinal Bleeding: Bleeding: How Gastrointestinal How to to Diagnose Diagnoseand andManage Managelike likea aPro Pro Dyspepsia: Pexis Pexis or Not Dyspepsia: Q&A Session-Panel Session-Panel Discussion Discussion Q&A Meeting Adjourn Adjourn Meeting

SponsorshipStatement Statement (Joint) (Joint) Sponsorship This activity is jointly sponsored by The Rico Gastroenterology This activity is jointly sponsored by The Ponce PonceSchool Schoolof ofMedicine Medicineand andPuerto Puerto Rico Gastroenterology Association. Association. AccreditationStatement Statement Accreditation This activity has beenplanned planned and and implemented Areas and Policies This activity has been implementedin inaccordance accordancewith withthe theEssential Essential Areas and Policies the Accreditation Accreditation Council Council for for Continuing Medical Education (ACCME) through thethejoint ofof the Continuing Medical Education (ACCME) through joint sponsorshipof of Ponce Ponce School School of of Medicine Medicine and Puerto Rico Gastroenterology Association. Ponce sponsorship and Puerto Rico Gastroenterology Association. Ponce School of Medicine is accredited by the ACCME, Provider's No. 0007249, to provide continuing School ofeducation Medicinefor is accredited the ACCME, 0007249, to Puerto provide continuing medical physicians. byPonce School ofProvider's Medicine isNo. accredited by the Rico Board medical education for physicians. Ponce School of016-FB15-JLDM. Medicine is accredited by the Puerto Rico Board of Licensing and Medical Disciplines, provider's No. of Licensing and Medical Disciplines, provider's No. 016-FB15-JLDM. Credit Designation Credit Designation The Ponce School of Medicine designates this educational activity for a maximum of 4 AMA PRA TM The Ponce School of Medicine designates this educational activity for a maximum of 4 AMA PRA Category 1 Credit(s) TM . Physicians should only claim credit commensurate with the extent of their Category 1 Credit(s) . Physicians should only claim credit commensurate with the extent of their participation in the activity. participation in the activity.

REGISTRATION INFORMATION: REGISTRATION FEE: $40.00 REGISTRATION REGISTRATION FEE: $40.00 FeeINFORMATION: includes: CME certificate, breakfast, coffee break and lunch Feerequired. includes: CME certificate, breakfast,and coffee break and lunch Pre-registration For more information pre-registration please contact Pre-registration For more information pre-registration please contact HeMSrequired. Inc. at: (787)548-0047 or emailand at: info@hemspr.com HeMS Inc. at: (787)548-0047 or email at: info@hemspr.com

Volumen XLII • Año VIII

Editorial

El Cerebro Humano: el Gran Reto de la Ciencia

Historia de las Instituciones de Salud y Educación Médica en Puerto Rico del siglo XVI al XX

Eventos Históricos de la Medicina

66 4┃Medicina y Salúd Pública

Escuela de Medicina de Ponce: La Epopeya de una Ciudad

Centro Cardiovascular de Puerto Rico y el Caribe: Un hito en nuestra historia

Guías para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares en la Mujer

Las pastillas anticonceptivas y las enfermedades cardiovasculares

CONTENIDO 55

El síndrome de MELAS: Un reto en el diagnóstico

Históricos Avances de la Medicina Puertorriqueña

A Ciencia Cierta

grupo editorialMUNDO COMUNICACIÓN INTELIGENTE

787.848.3333 / 787.841.6188 Fax: 787.848.2300 Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR JEFE Alberto Santiago Cornier, MD, PhD Laila Paloma Lorraine PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVA Ileana Santiago Álvarez CONTABILIDAD Julio Soto ADMINISTRACIÓN Marielle Vélez Montalvo REDACCIÓN PERIODISMO CIENTÍFICO Carlos Lugo Marrero ARTE Y DISEÑO Juan Alberto Torres DIRECTOR GENERAL Y FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero ASISTENTE DEL DIRECTOR Pedro Carlos Lugo III OPERACIONES Ana María Flores Pérez, Alana Isabel Lugo Hernández FOTÓGRAFO Amado Vega, Ricardo Alexis Lugo Martínez DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Steven Robles ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente EDITOR FUNDADOR

VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA

Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333

Comité Editorial Científico Alberto Santiago Cornier, MD, PhD

EDITOR

José Cordero, MD, MPH - Decano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Presidenta Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Mario R. García-Palmieri, MD Profesor Distinguido y Emérito Escuela de Medicina de la UPR, Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España).

COMITÉ EDITORIAL

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521 Síguenos en www. Facebook.com/medicinaysaludpublica. Las normas editoriales de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública para la publicación de artículos originales y cartas al editor pueden ser accesadas en la página web: www.psm.edu, y solicitadas a través de revistamedicinaysaludpublica@gmail.com. Medicina y Salud Pública es una publicación de la REVISTA PUERTORRIQUEÑA DE MEDICINA Y SALUD PÚBLICA. Medicina y Salud Pública tiene como política corregir y aclarar cualquier información incorrecta que pueda ser publicada en su revistas. Medicina y Salud Pública no asume responsabilidad alguna por los anuncios, artículos y otros servicios anunciados en nuestra publicación.

EDITORIAL Alberto Santiago Cornier, MD, PhD

Jefe de la División de Genética del San Jorge Children’s Hospital, San Juan, P.R. Director Centro Investigaciones Clínicas San Jorge Children’s Hospital, San Juan, P.R. Catedrático Asociado de la Escuela de Medicina de Ponce, Departamento de Bioquímica, Ponce, P.R. Catedrático Asociado de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe, Departamento de Pediatría, Bayamón, P.R. Práctica Privada Torre Médica Hospital San Jorge y SER de Puerto Rico.

En esta edición de nuestra Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) repasamos los inicios de las instituciones hospitalarias y educativas en el área de la medicina en Puerto Rico. El eje principal sobre el cual se basó nuestra portada fue el artículo de los distinguidos colegas, Eduardo Rodríguez-Vázquez, MD, Francisco J. Muñiz, MD FACP, Bernard Christenson, MD FACP y la profesora del Recinto de Ciencias Médicas, Carmen M. Santos-Corrada, MLS, MA, que lleva por título “Historia de las Instituciones de Salud y Educación Médica en Puerto Rico del siglo XVI al XX”. Igualmente, nuestro departamento de Periodismo Científico amplió la información utilizando como patrón de búsqueda “Historia de la Medicina en Puerto Rico” el cual devolvió como resultado un grupo interesante de libros, ensayos y de páginas, de las cuales se tomó como referencia las que poseían más información relevante y seria con carácter científico, de la cual se extrajo la información que complementa el valioso escrito que inspira nuestra portada. Y aunque en la actualidad, cuando se piensa en los médicos y la salud, la atención se centra en la medicina moderna de tecnología de avanzada no podemos perder de perspectiva, que esto es sólo lo más reciente de una larga línea de tradiciones curativas que comienza su transformación con la conquista española de Puerto Rico cuando los reyes, dictaban las prácticas médicas, tratamientos y métodos clínicos que debían seguirse de acuerdo a los adelantos y descubrimientos de la ciencia. Y es de ahí que surge el desarrollo de nuestra medicina que es una que se basa en el conocimiento adquirido y comprobado de manera empírica. En las páginas de esta edición de MSP hemos podido rastrear la historia de la medicina en Puerto Rico. Desde los primeros avances en el conocimiento del cuerpo humano y las enfermedades, hasta los adelantos mas recientes en la práctica médica. No podemos olvidar que durante muchos años los profesionales de la medicina estaban separados de los científicos. Además, muchos de los avances científicos que realmente revolucionaron la medicina recién ocurrieron en el siglo XX ó XIX. Es por ello que en esta edición de colección de MSP te llevamos desde nuestros primeros centros de enseñanza y la medicina que consistía en recomendaciones relacionadas con la alimentación, la higiene, las cirugías menores hasta la que fue determinante en la producción de un medicamento para evitar el que mujeres embarazadas con VIH contagiaran a sus bebés, el primer trasplante de corazón y de hígado, la primera bebé probeta y la separación en uno de nuestros hospitales de dos siamesas unidas por el abdomen. Hasta la próxima,

6┃Medicina y Salúd Pública

MSP ACTUALIDAD

El cerebro humano: el gran reto de la ciencia

El investigador español Rafael Yuste, científico y neurobiólogo mundialmente reconocido visitó la Isla para participar como orador en la Conferencia Magistral “El Mapa Cerebral y su Impacto en las Grandes Enfermedades Mentales y Neurológicas”. Yuste inspiró la iniciativa del presidente de los Estados Unidos, Barack Obama, de asignar 100 millones de dólares del presupuesto de 2014 al proyecto BRAIN que delineará el mapa de actividad cerebral como herramienta para registrar de manera sistemática cómo funciona el cerebro humano y, a su vez, la actividad de circuitos neuronales.

La Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) entrevistó al investigador quien es uno de los líderes del Brain Activity Map y profesor de ciencias biológicas y neurociencias de la Universidad de Columbia (Nueva York) y codirector del Instituto Kavli para la Ciencia Cerebral en su Conferencia que formó parte de las actividades de celebración de los 130 años de historia de la Sociedad Española de Auxilio Mutuo y Beneficencia de Puerto Rico.

Medicina y Salúd Pública┃7

El Sistema Universitario Ana G. Méndez y Cleveland Clinic Foundation te invitan al:

Temas y facultad:

Audiencia invitada:

Novel and Recent Advances in Liver Diseases, 2014 and Beyond

Médicos, otros profesionales de la salud, personal administrativo en clínicas y hospitales, estudiantes y público general.

Nizar N. Zein, MD

Staff Physician, Cleveland Clinic Foundation Chief, Section of Hepatobiliary Diseases Medical Director of Liver Transplantation Mikati Foundation Endowed Chair in Liver Diseases

Stem Cells and the Future of Regenerative Medicine

Ricardo Rosselló, PhD

Catedrático Auxiliar, Universidad Metropolitana Profesor Adjunto, Recinto de Ciencias Médicas Investigador, Centro Comprensivo de Cáncer Director, Instituto de Células Madres SUAGM

Educación continua: Sometido para aprobación ante la Junta de Licenciamiento y Disciplina Médica de Puerto Rico a través de la DECEP, Esc. Salud Pública, RCM, UPR y ante la Oficina de Reglamentación y Certificación de los Profesionales de la Salud a través de la Escuela de Educación Continua de la Universidad del Turabo. Cuatro horas contacto.

Transcatheter Aortic Valve Implantation

Samir R. Kapadia, MD, FACC

Director of the Sones Cardiac Catheterization Laboratories Director of the Interventional Cardiology Fellowship Program Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic Foundation Professor of Medicine at the Lerner College of Medicine, Case Western Reserve University

Inversión $95.00 $60.00 para estudiantes con identificación Fecha:

Viernes, 21 de marzo de 2014 Hotel Caribe Hilton 8:00 a.m. - 3:30 p.m.

1-855-267-8777 (Llama libre de costo)

www.suagm.edu

Drop after dropâ&#x20AC;&#x201C;

New for your adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis (RA), in combination with methotrexate (MTX)

Simponi AriA ®

™

Changing the infusion experience

• Short infusion time: 2 mg/kg administered over 30 minutes every 8 weeks after starter doses at Weeks 0 and 41 • Re-envision infusion: reconsider infusion therapy for your biologic-ready patients with moderately to severely active RA

The only infusible, fully human anti-TNF monoclonal antibody available1

Selected Important Safety Information Serious and sometimes fatal side effects have been reported with SIMPONI® ARIA™ (golimumab), including infections due to tuberculosis, invasive fungal infections (eg, histoplasmosis), bacterial, viral, or other opportunistic pathogens. Prior to initiating SIMPONI® ARIA™ and periodically during therapy, evaluate patients for active tuberculosis and test for latent infection. Lymphoma and other malignancies, some fatal, can occur in adults and children. Other serious risks include melanoma and Merkel cell carcinoma, heart failure, demyelinating disorders, hypersensitivity reactions, and hepatitis B reactivation. Prior to initiating SIMPONI® ARIA™, test patients for hepatitis B viral infection. Please see related and other Important Safety Information on following pages.

In moderately to severely active RA

When patients are ready for a biologic, consider SIMPONI® ARIA™ • Significant ACR20 response at Week 14, with rapid onset as early as Week 21,2 • Significant inhibition of the progression of structural damage at Week 24, as measured by total vdH-S score1,3 • A demonstrated safety profile in a clinical trial1

ACR20 response rates over time1,2 Week 2 Week 14 (primary endpoint) Week 24 B:10.75 in

S:9.75 in

T:10.5 in

Total vdH-S score (mean change from baseline at Week 24)1,3*†

SIMPONI® ARIA™ + MTX (n=395)

Placebo + MTX (n=197)

33%

12%

(P<0.001)

25%

59% (P<0.001)

63%

32%

(P<0.001)

97% inhibition vs control group‡

0.03 (P<0.001)

1.09

* vdH-S=van der Heijde Modified Sharp score. The total modified vdH-S score (0-448) is a composite score of structural damage that measures the number and size of joint erosions and the degree of joint space narrowing in the hands and feet. †

Missing data (linear extrapolation) rules were applied. For patients who early escaped, linear extrapolation was performed on the Week 16 data to the Week 24 endpoint.

‡

Percentage is the difference in mean total vdH-S scores divided by the placebo + MTX value.

GO-FURTHER™ was a global, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study in 592 adult patients who had moderately to severely active RA despite a stable dose of MTX (15-25 mg/week) for ≥3 months and who had not been previously treated with an anti-TNF agent. Moderately to severely active RA was defined as ≥6 swollen joints (out of 66 total) and ≥6 tender joints (out of 68 total), RF-positive and/or anti-CCP antibody– positive, and CRP ≥1.0 mg/dL. Patients were randomized to receive SIMPONI® ARIA™ 2 mg/kg + MTX (n=395) or placebo + MTX (n=197) as a 30-minute IV infusion at Weeks 0 and 4, and then q8 weeks through Week 100. At Week 16, patients in the placebo + MTX group with <10% improvement from baseline in both swollen joint count and tender joint count began receiving SIMPONI® ARIA™ 2 mg/kg beginning with an induction regimen at Weeks 16 and 20, followed by maintenance infusions q8 weeks in a blinded manner. At Week 24, all patients remaining in the placebo + MTX group began receiving SIMPONI® ARIA™ 2 mg/kg beginning with an induction regimen at Weeks 24 and 28, followed by maintenance infusions q8 weeks in a blinded manner. All patients continued to receive MTX. The primary endpoint was the percentage of patients achieving an ACR20 response at Week 14.

Learn more: www.SimponiAria.com/hcp

Re-envision infusion

Important Safety Information SERIOUS INFECTIONS Patients treated with SIMPONI® ARIA™ (golimumab) are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids. Discontinue SIMPONI® ARIA™ if a patient develops a serious infection. Reported infections with TNF blockers, of which SIMPONI® ARIA™ is a member, include: • Active tuberculosis (TB), including reactivation of latent TB. Patients frequently presented with disseminated or extrapulmonary disease. Test patients for latent TB before SIMPONI® ARIA™ use and during therapy. Initiate treatment for latent infection prior to SIMPONI® ARIA™ use. • Invasive fungal infections, including histoplasmosis, coccidioidomycosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis, and pneumocystosis. Patients with histoplasmosis or other invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease. Consider empiric anti-fungal therapy in patients at risk for invasive fungal infections who develop severe systemic illness. • Bacterial, viral, and other infections due to opportunistic pathogens, including Legionella and Listeria. Consider the risks and benefits of treatment with SIMPONI® ARIA™ prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection. Do not start SIMPONI® ARIA™ in patients with clinically important active infections, including localized infections. Closely monitor patients for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with SIMPONI® ARIA™, including the possible development of TB in patients who tested negative for latent TB infection prior to initiating therapy. Risk of infection may be higher in patients greater than 65 years of age, patients with co-morbid conditions and/or patients taking concomitant immunosuppressant therapy. Other serious infections observed in patients treated with SIMPONI® ARIA™ included sepsis, pneumonia, cellulitis, and abscess. MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported in children and adolescent patients treated with TNF blockers, of which SIMPONI® ARIA™ is a member. Approximately half the cases were lymphomas, including Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. The other cases represented a variety of malignancies, including rare malignancies usually associated with immunosuppression and malignancies not usually observed in children or adolescents. Malignancies occurred after a median of 30 months after the first dose of therapy. Most of the patients were receiving concomitant immunosuppressants. In the controlled portions of clinical trials of TNF blockers including the subcutaneous formulation of golimumab, more cases of lymphoma have been observed among patients receiving anti-TNF treatment compared with patients in the control groups. In clinical trials, the incidence of malignancies other than lymphoma and non-melanoma skin cancer per 100 patient-years of follow-up was 0.56 (95% CI: 0.01, 3.11) in the SIMPONI® ARIA™ group compared with an incidence of 0 (95% CI: 0.00, 3.79) in the placebo group. Cases of acute and chronic leukemia have been reported with postmarketing TNF-blocker use. The risks and benefits of TNF-blocker therapy should be considered prior to initiating therapy in patients with a known malignancy or who develop a malignancy. Melanoma has been reported in patients treated with TNF-blocking agents, including the subcutaneous formulation of golimumab. Merkel cell carcinoma has been reported in patients treated with TNF-blocking agents. Periodic skin examination is recommended for all patients, particularly those with risk factors for skin cancer. HEPATITIS B REACTIVATION The use of TNF blockers, of which SIMPONI® ARIA™ is a member, has been associated with reactivation of hepatitis B virus (HBV) in patients who are chronic hepatitis B carriers. In some instances, HBV reactivation occurring in conjunction with TNF-blocker therapy has been fatal. The majority of these reports have occurred in patients who received concomitant immunosuppressants. All patients should be tested for HBV infection before initiating TNF-blocker therapy. For patients who test positive for hepatitis B surface antigen, consult a physician with expertise in the treatment of hepatitis B before initiating TNF-blocker therapy. Exercise caution when prescribing SIMPONI® ARIA™ for patients identified as carriers of Continued on next page

Important Safety Information (continued) HEPATITIS B REACTIVATION (continued) HBV and closely monitor for active HBV infection during and following termination of therapy with SIMPONI® ARIA™. Discontinue SIMPONI® ARIA™ in patients who develop HBV reactivation, and initiate antiviral therapy with appropriate supportive treatment. Exercise caution when considering resumption of SIMPONI® ARIA™, and monitor patients closely. HEART FAILURE Cases of worsening congestive heart failure (CHF) and new-onset CHF have been reported. Exercise caution in CHF patients receiving SIMPONI® ARIA™ and monitor them closely during therapy. Discontinue SIMPONI® ARIA™ if new or worsening symptoms of heart failure appear. DEMYELINATING DISORDERS Use of TNF blockers, of which SIMPONI® ARIA™ is a member, has been associated with rare cases of new-onset or exacerbation of demyelinating disorders, including multiple sclerosis (MS) and Guillain-Barré syndrome. Cases of central demyelination, MS, optic neuritis, and peripheral demyelinating polyneuropathy have rarely been reported in patients treated with the subcutaneous formulation of golimumab. Exercise caution in considering the use of SIMPONI® ARIA™ in patients with these disorders. Consider discontinuation if these disorders develop.

HEMATOLOGIC CYTOPENIAS There have been reports of pancytopenia, leukopenia, neutropenia, and thrombocytopenia in patients receiving SIMPONI® ARIA™ in clinical trials. Additionally, aplastic anemia has been reported in patients receiving TNF blockers. Exercise caution when using SIMPONI® ARIA™ in patients who have or had significant cytopenias.

K25GL13006

B:10.75 in

S:9.75 in

T:10.5 in

USE WITH OTHER DRUGS The concomitant use of a TNF blocker and abatacept or anakinra was associated with a higher risk of serious infections, therefore the use of SIMPONI® ARIA™ in combination with these products is not recommended. Care should be taken when switching from one biologic to another since overlapping biological activity may further increase the risk of infection. A higher rate of serious infections has also been observed in RA patients treated with rituximab who received subsequent treatment with a TNF blocker. The concomitant use of SIMPONI® ARIA™ with biologics approved to treat RA is not recommended because of the possibility of an increased risk of infection.

VACCINATIONS People receiving SIMPONI® ARIA™ can receive vaccinations, except for live vaccines. Administration of live vaccines to infants exposed to SIMPONI® ARIA™ in utero is not recommended for 6 months following the mother’s last SIMPONI® ARIA™ infusion during pregnancy due to an increased risk of infection. HYPERSENSITIVITY REACTIONS Serious systemic hypersensitivity reactions (including anaphylactic reaction) have been reported following administration of the subcutaneous formulation of golimumab, some occurring after the first dose. If an anaphylactic or other serious allergic reaction occurs, discontinue SIMPONI® ARIA™ immediately and institute appropriate therapy. ADVERSE REACTIONS The most serious adverse reactions were serious infections and malignancies. Upper respiratory tract infection was the most common adverse reaction reported in the Phase 3 trial through Week 24, occurring in 6.5% of patients treated with SIMPONI® ARIA™ as compared with 7.6% of patients in the control group. The rate of infusions associated with an infusion reaction was reported in 1.1% of SIMPONI® ARIA™ infusions compared with 0.2% of infusions in the control group. Please see brief summary of Prescribing Information for SIMPONI® ARIA™ on following pages. References: 1. SIMPONI® ARIA™ (golimumab) Prescribing Information. Janssen Biotech, Inc. 2. Weinblatt ME, Bingham CO III, Mendelsohn AM, et al. Intravenous golimumab is effective in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy with responses as early as Week 2: results of the phase 3, randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled GO-FURTHER trial. Ann Rheum Dis. 2013;72:381-389. 3. Data on file. Janssen Biotech, Inc. © Janssen Biotech, Inc. 2013

12/13

007245-131205

Brief Summary of Prescribing Information for SIMPONI® ARIATM (golimumab) SIMPONI® ARIATM injection, for intravenous use See package insert for full Prescribing Information. WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with SIMPONI ARIA are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death (see Warnings and Precautions). Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids. Discontinue SIMPONI ARIA if a patient develops a serious infection. Reported infections with TNF-blockers, of which SIMPONI ARIA is a member, include: • Active tuberculosis, including reactivation of latent tuberculosis. Patients with tuberculosis have frequently presented with disseminated or extrapulmonary disease. Test patients for latent tuberculosis before SIMPONI ARIA use and during therapy. Initiate treatment for latent tuberculosis prior to SIMPONI ARIA use. • Invasive fungal infections, including histoplasmosis, coccidioidomycosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis and pneumocystosis. Patients with histoplasmosis or other invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. Consider empiric anti-fungal therapy in patients at risk for invasive fungal infections who develop severe systemic illness. • Bacterial, viral, and other infections due to opportunistic pathogens, including Legionella and Listeria. Consider the risks and benefits of treatment with SIMPONI ARIA prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection. Monitor patients closely for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with SIMPONI ARIA, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy (see Warnings and Precautions). MALIGNANCY Lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported in children and adolescent patients treated with TNF blockers, of which SIMPONI ARIA is a member (see Warnings and Precautions). INDICATIONS AND USAGE: Rheumatoid Arthritis SIMPONI ARIA, in combination with methotrexate, is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis. CONTRAINDICATIONS: None. WARNINGS AND PRECAUTIONS: Serious Infections Patients treated with SIMPONI ARIA are at increased risk for developing serious infections involving various organ systems and sites that may lead to hospitalization or death. Opportunistic infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or parasitic organisms including aspergillosis, blastomycosis, candidiasis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, legionellosis, listeriosis, pneumocystosis, and tuberculosis have been reported with TNF-blockers. Patients have frequently presented with disseminated rather than localized disease. The concomitant use of a TNF-blocker and abatacept or anakinra was associated with a higher risk of serious infections; therefore, the concomitant use of SIMPONI ARIA and these biologic products is not recommended (see Warnings and Precautions and Drug Interactions). Treatment with SIMPONI ARIA should not be initiated in patients with an active infection, including clinically important localized infections. Patients greater than 65 years of age, patients with co-morbid conditions and/or patients taking concomitant immunosuppressants such as corticosteroids or methotrexate may be at greater risk of infection. Consider the risks and benefits of treatment prior to initiating SIMPONI ARIA in patients: • with chronic or recurrent infection; • who have been exposed to tuberculosis; • with a history of an opportunistic infection; • who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis; or • with underlying conditions that may predispose them to infection. Monitoring Closely monitor patients for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with SIMPONI ARIA. Discontinue SIMPONI ARIA if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis. For patients who develop a new infection during treatment with SIMPONI ARIA, perform a prompt and complete diagnostic workup appropriate for an immunocompromised patient and initiate appropriate antimicrobial therapy and closely monitor them. Tuberculosis Cases of reactivation of tuberculosis or new tuberculosis infections have been observed in patients receiving TNF-blockers, including patients who have previously received treatment for latent or active tuberculosis. Evaluate patients for tuberculosis

SIMPONI® ARIATM (golimumab) risk factors and test for latent infection prior to initiating SIMPONI ARIA and periodically during therapy. Treatment of latent tuberculosis infection prior to therapy with TNF-blockers has been shown to reduce the risk of tuberculosis reactivation during therapy. Prior to initiating SIMPONI ARIA, assess if treatment for latent tuberculosis is needed. An induration of 5 mm or greater is a positive tuberculin skin test, even for patients previously vaccinated with Bacille Calmette-Guerin (BCG). Consider anti-tuberculosis therapy prior to initiation of SIMPONI ARIA in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but having risk factors for tuberculosis infection. Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient. Monitor patients for the development of signs and symptoms of tuberculosis including patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy. Consider tuberculosis in the differential diagnosis in patients who develop a new infection during SIMPONI ARIA treatment, especially in patients who have previously or recently traveled to countries with a high prevalence of tuberculosis, or who have had close contact with a person with active tuberculosis. Invasive Fungal Infections If patients develop a serious systemic illness and they reside or travel in regions where mycoses are endemic, consider invasive fungal infection in the differential diagnosis. Consider appropriate empiric antifungal therapy and take into account both the risk for severe fungal infection and the risks of antifungal therapy while a diagnostic workup is being performed. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. To aid in the management of such patients, consider consultation with a physician with expertise in the diagnosis and treatment of invasive fungal infections. Hepatitis B Virus Reactivation The use of TNF-blockers, of which SIMPONI ARIA is a member, has been associated with reactivation of hepatitis B virus (HBV) in patients who are chronic hepatitis B carriers (i.e., surface antigen positive). In some instances, HBV reactivation occurring in conjunction with TNF-blocker therapy has been fatal. The majority of these reports have occurred in patients who received concomitant immunosuppressants. All patients should be tested for HBV infection before initiating TNF-blocker therapy. For patients who test positive for hepatitis B surface antigen, consultation with a physician with expertise in the treatment of hepatitis B is recommended before initiating TNF-blocker therapy. The risks and benefits of treatment should be considered prior to prescribing TNF-blockers, including SIMPONI ARIA, to patients who are carriers of HBV. Adequate data are not available on whether anti-viral therapy can reduce the risk of HBV reactivation in HBV carriers who are treated with TNF-blockers. Patients who are carriers of HBV and require treatment with TNF-blockers should be closely monitored for clinical and laboratory signs of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination of therapy. In patients who develop HBV reactivation, TNF-blockers should be stopped and antiviral therapy with appropriate supportive treatment should be initiated. The safety of resuming TNF-blockers after HBV reactivation has been controlled is not known. Therefore, prescribers should exercise caution when considering resumption of TNF-blockers in this situation and monitor patients closely. Malignancies Malignancies in Pediatric Patients Malignancies, some fatal, have been reported among children, adolescents, and young adults who received treatment with TNF-blocking agents (initiation of therapy ≤ 18 years of age), of which SIMPONI ARIA is a member. Approximately half the cases were lymphomas, including Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. The other cases represented a variety of malignancies, including rare malignancies that are usually associated with immunosuppression, and malignancies that are not usually observed in children and adolescents. The malignancies occurred after a median of 30 months (range 1 to 84 months) after the first dose of TNF blocker therapy. Most of the patients were receiving concomitant immunosuppressants. These cases were reported post-marketing and are derived from a variety of sources, including registries and spontaneous postmarketing reports. Use of SIMPONI ARIA in patients under 18 years of age has not been established. Malignancies in Adult Patients The risks and benefits of TNF-blocker treatment including SIMPONI ARIA should be considered prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing a TNF-blocker in patients who develop a malignancy. In the controlled portions of clinical trials of TNF-blockers including the subcutaneous formulation of golimumab more cases of lymphoma have been observed among patients receiving anti-TNF treatment compared with patients in the control groups. Patients with RA and other chronic inflammatory diseases, particularly patients with highly active disease and/or chronic exposure to immunosuppressant therapies, may be at higher risk (up to several fold) than the general population for the

SIMPONI® ARIATM (golimumab)

development of lymphoma, even in the absence of TNF-blocking therapy. Cases of acute and chronic leukemia have been reported with postmarketing TNF-blocker use in rheumatoid arthritis and other indications. Even in the absence of TNF blocker therapy, patients with rheumatoid arthritis may be at a higher risk (approximately 2-fold) than the general population for the development of leukemia. Melanoma has been reported in patients treated with TNF-blocking agents, including the subcutaneous formulation of golimumab. Merkel cell carcinoma has been reported in patients treated with TNF-blocking agents. Periodic skin examination is recommended for all patients, particularly those with risk factors for skin cancer. In controlled trials of other TNF-blockers in patients at higher risk for malignancies (e.g., patients with COPD, patients with Wegener’s granulomatosis treated with concomitant cyclophosphamide) a greater portion of malignancies occurred in the TNF-blocker group compared to the controlled group. In an exploratory clinical trial evaluating the use of the subcutaneous formulation of golimumab in patients with severe persistent asthma, more patients treated with golimumab reported malignancies compared with control patients. The significance of this finding is unknown. During the controlled portion of the Phase 3 trial in RA for SIMPONI ARIA, the incidence of malignancies other than lymphoma and NMSC per 100-patient-years of follow-up was 0.56 (95% CI: 0.01, 3.11) in the SIMPONI ARIA group compared with an incidence of 0 (95% CI: 0.00, 3.79) in the placebo group. Congestive Heart Failure Cases of worsening congestive heart failure (CHF) and new onset CHF have been reported with TNFblockers, including SIMPONI ARIA. In several exploratory trials of other TNF-blockers in the treatment of CHF, there were greater proportions of TNF-blocker treated patients who had CHF exacerbations requiring hospitalization or increased mortality. SIMPONI ARIA has not been studied in patients with a history of CHF and SIMPONI ARIA should be used with caution in patients with CHF. If a decision is made to administer SIMPONI ARIA to RA patients with CHF, these patients should be closely monitored during therapy, and SIMPONI ARIA should be discontinued if new or worsening symptoms of CHF appear. Demyelinating Disorders Use of TNF-blockers, of which SIMPONI ARIA is a member, has been associated with rare cases of new onset or exacerbation of central nervous system (CNS) demyelinating disorders, including multiple sclerosis (MS) and peripheral demyelinating disorders, including Guillain-Barré syndrome. Cases of central demyelination, MS, optic neuritis, and peripheral demyelinating polyneuropathy have rarely been reported in patients treated with the subcutaneous formulation of golimumab. Prescribers should exercise caution in considering the use of TNF-blockers, including SIMPONI ARIA, in patients with central or peripheral nervous system demyelinating disorders. Discontinuation of SIMPONI ARIA should be considered if these disorders develop. Use with Abatacept In controlled trials, the concurrent administration of another TNF-blocker and abatacept was associated with a greater proportion of serious infections than the use of a TNF-blocker alone; and the combination therapy, compared to the use of a TNF-blocker alone, has not demonstrated improved clinical benefit in the treatment of RA. Therefore, the combination of TNF-blockers including SIMPONI ARIA and abatacept is not recommended (see Drug Interactions). Use with Anakinra Concurrent administration of anakinra (an interleukin-1 antagonist) and another TNF-blocker, was associated with a greater portion of serious infections and neutropenia and no additional benefits compared with the TNF-blocker alone. Therefore, the combination of anakinra with TNF-blockers, including SIMPONI ARIA, is not recommended (see Drug Interactions). Switching Between Biological Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) Care should be taken when switching from one biologic product to another biologic product since overlapping biological activity may further increase the risk of infection. Hematologic Cytopenias There have been post-marketing reports of pancytopenia, leukopenia, neutropenia, aplastic anemia, and thrombocytopenia in patients receiving TNF-blockers. In clinical studies, cases of pancytopenia, leukopenia, neutropenia, and thrombocytopenia have also occurred in SIMPONI ARIA-treated patients. Caution should be exercised when using TNF-blockers, including SIMPONI ARIA, in patients who have or have had significant cytopenias. Vaccinations Patients treated with SIMPONI ARIA may receive vaccinations, except for live vaccines. No data are available on the response to live vaccination or the risk of infection, or transmission of infection after the administration of live vaccines to patients receiving SIMPONI ARIA. Hypersensitivity Reactions In post-marketing experience, serious systemic hypersensitivity reactions (including anaphylactic reaction) have been reported following administration of the subcutaneous formulation of golimumab. Some of these reactions occurred after the first administration of golimumab. If an anaphylactic or other serious allergic reaction occurs, administration of SIMPONI ARIA should be discontinued immediately and appropriate therapy instituted. ADVERSE REACTIONS: The most serious adverse reactions were: • Serious Infections (see Warnings and Precautions) • Malignancies (see Warnings and Precautions)

Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. The safety data described below are based on one, randomized, double-blind, controlled Phase 3 trial in patients with RA receiving SIMPONI ARIA by intravenous infusion (Trial 1). The protocol included provisions for patients taking placebo to receive treatment with SIMPONI ARIA at Week 16 or Week 24 either by patient response (based on uncontrolled disease activity) or by design, so that adverse events cannot always be unambiguously attributed to a given treatment. Comparisons between placebo and SIMPONI ARIA were based on the first 24 weeks of exposure. Trial 1 included 197 control-treated patients and 463 SIMPONI ARIA-treated patients (which includes control-treated patients who switched to SIMPONI ARIA at Week 16). The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions in the controlled phase of Trial 1 through Week 24 was 3.5% for SIMPONI ARIA-treated patients and 0.5% for placebo-treated patients. Upper respiratory tract infection was the most common adverse reaction reported in the trial through Week 24 occurring in 6.5% of SIMPONI ARIA-treated patients as compared with 7.6% of controltreated patients, respectively. Infections Serious infections observed in SIMPONI ARIA-treated patients included sepsis, pneumonia, cellulitis, abscess, opportunistic infections, tuberculosis (TB), and invasive fungal infections. Cases of TB included pulmonary and extrapulmonary TB. The majority of the TB cases occurred in countries with a high incidence rate of TB (see Warnings and Precautions). In the controlled phase of Trial 1 through Week 24, infections were observed in 27% of SIMPONI ARIAtreated patients compared with 24% of control-treated patients, and serious infections were observed in 0.9% of SIMPONI ARIA-treated patients and 0.0% of control-treated patients. Through Week 24, the incidence of serious infections per 100 patient-years of follow-up was 2.2 (95% CI 0.61, 5.71) for the SIMPONI ARIA group, and 0 (0.00, 3.79) for the placebo group. In the controlled and uncontrolled portions of Trial 1, 958 total patient-years of follow-up with a median follow-up of approximately 92 weeks, the incidence per 100 patient-years of all serious infections was 4.07 (CI: 2.90, 5.57) in patients receiving SIMPONI ARIA (see Warnings and Precautions). In the controlled and uncontrolled portions of Trial 1, in SIMPONI ARIA treated patients, the incidence of active TB per 100 patient-years was 0.31 (95% CI: 0.06; 0.92) and the incidence of other opportunistic infections per 100 patient-years was 0.42 (95% CI: 0.11, 1.07). Malignancies One case of malignancy other than lymphoma and NMSC with SIMPONI ARIA was reported through Week 24 during the controlled phase of Trial 1. In the controlled and uncontrolled portions through approximately 92 weeks, the incidence of malignancies per 100 patient years, other than lymphoma and NMSC, in SIMPONI ARIA-treated patients was 0.31 (CI: 0.06, 0.92) and the incidence of NMSC was 0.1 (95% CI: 0.00, 0.58). Liver Enzyme Elevations There have been reports of severe hepatic reactions including acute liver failure in patients receiving TNF-blockers. In the controlled phase of Trial 1, through Week 24, ALT elevations ≥ 5 x ULN occurred in 0.6% of SIMPONI ARIA-treated patients and 0% of control-treated patients and ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 2.4% of SIMPONI ARIA-treated patients and 2.5% of control-treated patients. Since many of the patients in the Phase 3 trial were also taking medications that cause liver enzyme elevations (e.g., nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs], methotrexate [MTX], or isoniazid prophylaxis), the relationship between SIMPONI ARIA and liver enzyme elevation is not clear. Autoimmune Disorders and Autoantibodies The use of TNF-blockers, of which SIMPONI ARIA is a member, has been associated with the formation of autoantibodies and, rarely, with the development of a lupus-like syndrome. At Week 20 in Trial 1, 17% of SIMPONI ARIA-treated patients and 13% of control patients were newly ANA-positive (at titers of 1:160 or greater). Of these patients, one SIMPONI ARIA-treated patient and no control-treated patients had newly positive anti-dsDNA antibodies. Administration Reactions In the controlled phase of Trial 1 through Week 24, 1.1% of SIMPONI ARIA infusions were associated with an infusion reaction compared with 0.2% of infusions in the control group. The most common infusion reaction in SIMPONI ARIA treated patients was rash. No serious infusion reactions were reported. Immunogenicity Antibodies to SIMPONI ARIA were detected in 13 (3%) golimumab-treated patients following IV administration of SIMPONI ARIA in combination with MTX through Week 24 of Trial 1. All patients who were positive for antibodies to golimumab had neutralizing antibodies based on an in vitro cell-based assay. The small number of patients positive for antibodies to SIMPONI ARIA limits the ability to draw definitive conclusions regarding the relationship between antibodies to golimumab and clinical efficacy or safety measures. The data above reflect the percentage of patients whose test results were considered positive for antibodies to SIMPONI ARIA in an ELISA assay. The ELISA assay is subject to interference by co-present

SIMPONI® ARIATM (golimumab)

golimumab and thus the results are an underestimate of the rate of product immunogenicity and are in addition highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody positivity in an assay may be influenced by several factors including sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to SIMPONI ARIA with the incidence of antibodies to other products may be misleading. Other Adverse Reactions The adverse drug reactions that occurred at a rate of at least 1% in the SIMPONI ARIA + MTX group and with a higher incidence than in the placebo + MTX group during the controlled period of Trial 1 through Week 24 are summarized below. The numbers (percentages) of adverse drug reactions for SIMPONI ARIA + MTX-treated patients (n=463) and Placebo + MTX treated patients (n=197), respectively, were: Infections and Infestations: Upper respiratory tract infection (such as upper respiratory tract infection, nasopharyngitis, pharyngitis, laryngitis, and rhinitis) 13%, 12%; Viral infections (such as influenza and herpes) 4%, 3%; Bacterial infections 1%, 0%; Bronchitis 3%, 1%; Vascular disorders: Hypertension 3%, 2%; Skin and subcutaneous disorders: Rash 3%, 1%; General disorders and administration site conditions: Pyrexia 2%, 1%; Blood and lymphatic disorders: Leukopenia 1%, 0% Other and less common clinical trial adverse drug reactions Adverse drug reactions that occurred <1% in SIMPONI ARIA-treated patients during Trial 1 through Week 24 that do not appear in the Warnings and Precautions section included the following events listed by system organ class: Infections and Infestations: Superficial fungal infection, sinusitis, abscess, lower respiratory tract infection (pneumonia), pyelonephritis Investigations: Alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, neutrophil count decreased Nervous system disorders: Dizziness, paresthesia Gastrointestinal disorders: Constipation Post-marketing Experience There is no postmarketing experience available for SIMPONI ARIA. The following adverse reactions have been identified during post-approval use of the subcutaneous formulation of golimumab. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to golimumab exposure. Neoplasm Benign and Malignant: Melanoma (see Warnings and Precautions) Immune System Disorders: Serious systemic hypersensitivity reactions (including anaphylactic reaction) (see Warnings and Precautions), sarcoidosis Skin and subcutaneous tissue disorders: Skin exfoliation DRUG INTERACTIONS: Methotrexate SIMPONI ARIA should be used with methotrexate (MTX) (see Clinical Studies). Following IV administration, concomitant administration of methotrexate decreases the clearance of SIMPONI ARIA by approximately 9% based on population PK analysis. In addition, concomitant administration of methotrexate decreases the SIMPONI ARIA clearance by reducing the development of anti-golimumab antibodies. Biologic Products for RA An increased risk of serious infections has been seen in clinical RA studies of other TNF-blockers used in combination with anakinra or abatacept, with no added benefit; therefore, use of SIMPONI ARIA with other biologic products, including abatacept or anakinra is not recommended (see Warnings and Precautions). A higher rate of serious infections has also been observed in RA patients treated with rituximab who received subsequent treatment with a TNF-blocker. The concomitant use of SIMPONI ARIA with biologics approved to treat RA is not recommended because of the possibility of an increased risk of infection. Live Vaccines Live vaccines should not be given concurrently with SIMPONI ARIA (see Warnings and Precautions). Infants born to women treated with SIMPONI ARIA during their pregnancy may be at increased risk of infection for up to 6 months. Administration of live vaccines to infants exposed to SIMPONI ARIA in utero is not recommended for 6 months following the mother’s last SIMPONI ARIA infusion during pregnancy (see Use in Specific Populations). Cytochrome P450 Substrates The formation of CYP450 enzymes may be suppressed by increased levels of cytokines (e.g., TNFα) during chronic inflammation. Therefore, it is expected that for a molecule that antagonizes cytokine activity, such as golimumab, the formation of CYP450 enzymes could be normalized. Upon initiation or discontinuation of SIMPONI ARIA in patients being treated with CYP450 substrates with a narrow therapeutic index, monitoring of the effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., cyclosporine or theophylline) is recommended and the individual dose of the drug product may be adjusted as needed. USE IN SPECIFIC POPULATIONS: Pregnancy Pregnancy Category B – There are no adequate and well-controlled studies of SIMPONI ARIA in pregnant women. Because animal reproduction and developmental studies are not always predictive of human response, it is not known whether SIMPONI ARIA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. SIMPONI ARIA should be used during pregnancy only

if clearly needed. An embryofetal developmental toxicology study was performed in which pregnant cynomolgus monkeys were treated subcutaneously with golimumab during the first trimester with doses up to 50 mg/kg twice weekly (200 times greater than the maximum recommended human dose-MHRD) and has revealed no evidence of harm to maternal animals or fetuses. Umbilical cord blood samples collected at the end of the second trimester showed that fetuses were exposed to golimumab during gestation. In this study, in utero exposure to golimumab produced no developmental defects to the fetus. A pre- and post-natal developmental study was performed in which pregnant cynomolgus monkeys were treated with golimumab during the second and third trimesters, and during lactation at doses up to 50 mg/kg twice weekly (33 times and 12 times greater than the maximal steady state human blood levels for maternal animals and neonates, respectively) and has revealed no evidence of harm to maternal animals or neonates. Golimumab was present in the neonatal serum from the time of birth and for up to six months postpartum. Exposure to golimumab during gestation and during the postnatal period caused no developmental defects in the infants. IgG antibodies are known to cross the placenta during pregnancy and have been detected in the serum of infants born to patients treated with these antibodies. Since SIMPONI ARIA is an IgG antibody, infants born to women treated with SIMPONI ARIA during their pregnancy may be at increased risk of infection for up to 6 months. Administration of live vaccines to infants exposed to SIMPONI ARIA in utero is not recommended for 6 months following the mother’s last SIMPONI ARIA infusion during pregnancy (see Warnings and Precautions). Nursing Mothers It is not known whether SIMPONI ARIA is excreted in human milk or absorbed systemically after ingestion. Because many drugs and immunoglobulins are excreted in human milk, and because of the potential for adverse reactions in nursing infants from SIMPONI ARIA, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. In the pre- and post-natal development study in cynomolgus monkeys in which golimumab was administered subcutaneously during pregnancy and lactation, golimumab was detected in the breast milk at concentrations that were approximately 400-fold lower than the maternal serum concentrations. Pediatric Use Safety and effectiveness of SIMPONI ARIA in pediatric patients less than 18 years of age have not been established. Malignancies, some fatal, have been reported among children, adolescents, and young adults who received treatment with other TNF-blocking agents (see Warnings and Precautions). Geriatric Use In Trial 1 in RA, the number of patients ages 65 or older was too small to make comparisons with younger SIMPONI ARIA-treated patients. Because there is a higher incidence of infections in the geriatric population in general, caution should be used in treating geriatric patients with SIMPONI ARIA. OVERDOSAGE: In a clinical study, 5 patients received single infusions of up to 1000 mg of SIMPONI ARIA without serious adverse reactions or other significant reactions. PATIENT COUNSELING INFORMATION: See FDA-approved patient labeling (Medication Guide) Advise patients of the potential benefits and risks of SIMPONI ARIA. Instruct patients to read the Medication Guide before starting SIMPONI ARIA therapy and to read it each time the prescription is renewed. Infections Inform patients that SIMPONI ARIA may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct the patient of the importance of contacting their doctor if they develop any symptoms of infection, including tuberculosis, invasive fungal infections, and hepatitis B reactivation. Malignancies Patients should be counseled about the risk of lymphoma and other malignancies while receiving SIMPONI ARIA. Other Medical Conditions Advise patients to report any signs of new or worsening medical conditions such as congestive heart failure, demyelinating disorders, autoimmune diseases, liver disease, cytopenias, or psoriasis. © Janssen Biotech, Inc. 2013 Horsham, PA 19044 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) US License No. 1864 at Cilag AG, Schaffhausen, Switzerland Revised: 09/2013 003883-131003

ARTÍCULO ORIGINAL

Primer bebé nacido en el hospital de La Plata es cargado en brazos y su madre es llevada en una especie de camilla aguantada por dos hombres. Enfermeras en ceremonia Hospital Presbiteriano de San Juan.

Historia de las Instituciones de Salud y Educación Médica en Puerto Rico del siglo XVI al XX

Eduardo Rodríguez-Vázquez, MD Francisco J. Muñiz, MD FACP Carmen M. Santos-Corrada, MLS, MA Bernard Christenson, MD FACP

Enfermera alimentando bebé en el hospital de La Plata. Entre 1949 y 1952.

Escuela de Medicina Tropical, Departamento de Rayos X, 1939.

Estación de tratamiento de parásitos intestinales para niños.

Sanatorio de Tuberculosos en La Perla, San Juan, P.R. 1920.

Clínica móvil de Tuberculosis. Puerto Rico, 1942-1946.

ARTÍCULO ORIGINAL

En 1902 se inaugura la Asociación Médica de Puerto Rico y la colegiación definitiva en 1994.

Resumen

El siguiente artículo trata sobre la historia de las instituciones de salud y de educación médica en Puerto Rico durante el siglo XVI al XX. En el mismo se narra la historia de los servicios médico hospitalarios tales como la fundación del primer hospital y su desarrollo, y las epidemias que más afectaron la población local. Además, se mencionan los eventos y personalidades más destacadas que se han convertido en hitos de la historia de la medicina puertorriqueña.

Abstract

The following article covers the history of healthcare institutions and medical education in Puerto Rico beginning on the sixteenth through the twentieth centuries. The article narrates the history of the island’s hospital medical services such as the founding of the first hospital and its development, and the epidemics that most affected the local population. Furthermore, reference to featured events and personalities throughout the history of Puerto Rican medicine are mention.

I. Historia de las Instituciones de Salud y Educación Médica en Puerto Rico del siglo XVI al XX

Eduardo Rodríguez-Vázquez, MD

A finales del siglo XVIII, en toda la isla, solo había tres hospitales en funciones para atender una población aproximada de 45 mil habitantes: el Hospital de la Concepción en San Germán fundado en 1512, el Hospital de la Concepción en San Juan fundado en 1524, y el Hospital Real Militar en San Juan, fundado en 1780. Estos hospitales fueron atendidos por las Hijas de la Caridad, quienes eran las que estaban a cargo de cuidar a los enfermos en aquella época, ya que no existían las escuelas de enfermería. Es oportuno señalar que el Hospital de la Concepción en San Germán es el único que sigue activo.

Hospital Presbiteriano, 1930

20┃Medicina y Salúd Pública

En los albores del siglo XIX se gestan unos cambios que, alteran la vida en Puerto Rico, inspirados en los acontecimientos que ocurren en Norte y Sur América, Europa y La Española, lo que impulsa el desarrollo de la Medicina y la Cirugía en Puerto Rico. Empezaron a llegar un gran número de médicos y cirujanos graduados de universidades europeas. Esta inmigración generó un estímulo para ir a estudiar a las universidades de Francia, Bélgica, Alemania y Austria. Dos médicos que arribaron a la isla a raíz de estos sucesos fueron José Espaillat y José María Vargas, criollo de Santo Domingo graduado de Salamanca y criollo de Venezuela graduado de Edimburgo, respectivamente. Los doctores Espaillat y Vargas, junto al Dr. Oller y Ferrer, fundaron nuestra primera cátedra de medicina en 1820 en el Hospital Real Militar, que graduó a un solo médico, el Dr. Emigdio Antique. Ante el peligro que nuestros jóvenes recibiesen una educación en un medio republicano, liberal, la monarquía española dictó una orden real a principios del siglo XIX para impedir que los estudiantes puertorriqueños y cubanos fueran a estudiar a Europa no española y Estados Unidos. Según Carlos Trelles, esta prohibición duró hasta mediados de la década del 30. Esto explica por qué no vemos médicos puertorriqueños estudiar en estos países antes del 1835 (el Dr. Pedro Gerónimo Goyco fue el primer graduado de la Facultad de Medicina de Paris en este año). El desarrollo de la Medicina y Cirugía en Puerto Rico fue impulsado por estos cambios antes descritos.

En 1902 en gobierno insular establece el Laboratorio Químico Forense. Al comienzo del siglo XIX todavía los estudios de medicina y cirugía como disciplina estaban separados. Eran muy pocos los que estudiaban ambas especialidades y de las dos, la medicina era la de mayor prestigio. A pesar de esto, es considerado este siglo como el Siglo de Oro de Puerto Rico, ya que surge una clase de puertorriqueños cultos que piden y exigen reformas y denuncian los males que aquejan a la sociedad puertorriqueña. Esta clase la constituían en su mayoría médicos y farmacéuticos. Con la situación colonial de la isla, la inquietud de nuestros médicos se dirige a resolver problemas políticos y a establecer una literatura nacional que a crear tratados de medicina y cirugía y documentar experiencias médicas.

En 1841, se fundó el Asilo de Beneficencia en San Juan por el gobernador, el Sr. Santiago Méndez Vigo. El mismo funcionaba como manicomio y orfelinato y era atendido por las Hijas de la Caridad. Para los 1860’s se habían establecido muy pocas carreteras en la isla, situación que contribuía a que la comunicación entre los pueblos fuera a través del mar. Había puertos en las principales ciudades de la costa: San Juan, Aguadilla, Fajardo, Ponce, Arecibo, Mayagüez y en diversos pueblos. El Santo Asilo de Damas en Ponce se fundó en 1863 por la Asociación de Señoras Damas del Santo Asilo de Ponce y el mismo contaba con 14 camas. Actualmente continúa brindando servicio a la comunidad. El Asilo de Beneficencia en San Juan y el Santo Asilo de Damas en Ponce eran atendidos por las Hijas de la Caridad.

Hijas de la Caridad, Hospital Auxilio Mutuo

Doctor Ramón Emeterio Betances y Alacan

Con la llegada del doctor Ramón Emeterio Betances a Puerto Rico se inició el reclamo de los derechos de libertades individuales y colectivas y la participación plena de nuestros médicos en la vida política del país. Es el doctor Betances el dínamo, que mueve a los médicos de su época con su ejemplo y dedicación. En la lucha contra la epidemia del cólera en 1856, junto a sus amigos y colaboradores los doctores Francisco Aveillie, Claudio Federico Block, José María Arroyo, José Francisco Basora, que además publica artículos científicos, colabora en con la creación del Hospital San Antonio, sus luchas abolicionistas y separatistas que inicia en Puerto Rico un movimiento nuevo donde los médicos del país se convierten en verdaderos luchadores de los derechos del hombre.

El doctor Betances inició un proceso que culminó con la fundación del Hospital San Antonio en 1865, en Mayagüez. Este contó con la ayuda del Sr. Antonio Blanes, quien donó una casa que contaba con dos salas y seis habitaciones. Fueron muchos los contribuyentes que donaron a esta obra, la cual quedó a cargo de las Hijas de la Caridad en 1875; quienes aún brindan servicio a la comunidad. El Hospital de la Monserrate en Arecibo se construyó en 1869 para atender a los pobres enfermos de la Villa, más adelante en 1885 se construyó el Hospital Municipal de la Monserrate sobre sus ruinas. En Ponce, en 1874, se fundó el Hospital Municipal Tricoche. En los quirófanos del mismo se realizaron las primeras intervenciones quirúrgicas por los doctores Martín Corchado, Juan Iglesias Ginebriera y Ramón A. Torres. El Hospital de la Monserrate en Arecibo, el Hospital Tricoche en Ponce y el Hospital de la Concepción en San Juan fueron considerados por el secretario de la gobernación William Hunt, como los tres mejores hospitales en Puerto Rico para el 1901. Otras instituciones que se crearon durante este período fueron: el Ateneo Puertorriqueño y el Hospital Auxilio Mutuo. El Ateneo Puertorriqueño se fundó en 1876 por Manuel Elzaburu y Vizcarrondo y desde entonces ha sido Medicina y Salúd Pública┃21

ARTÍCULO ORIGINAL En 1913 la Universidad de Puerto Rico inaugura la Facultad de Farmacia. la Casa de los intelectuales puertorriqueños promoviendo las ciencias, las letras y las artes. Sus objetivos principales han sido la afirmación de los valores culturales del país y la conservación del legado histórico, contribuyendo a brindar permanencia vital a la personalidad del pueblo latino. En 1882, se constituyó la Sociedad Española de Auxilio Mutuo y Beneficencia de Puerto Rico, la cual comienza con un consultorio en la isleta de San Juan; tenía la finalidad de ejercer la caridad y auxilio mutuo entre los españoles y sus descendientes. En 1910 el Hospital Auxilio Mutuo se mudó a Hato Rey, fue atendido por las Hermanas de la Caridad, quienes actualmente siguen brindando servicio en el mismo.

Hospital Auxilio Mutuo, 1910

En 1898 el ejército norteamericano invadió a Puerto Rico, y con el Tratado de Paris España le cede la Isla y las Filipinas a los Estados Unidos. Puerto Rico estuvo bajo régimen militar de 1898 a 1900. Luego del paso del Huracán San Ciriaco por Puerto Rico, cuya trayectoria fue de sureste a noroeste cruzando completamente la isla el 8 de agosto de 1899, el gobierno militar norteamericano se dio cuenta de la situación precaria en que se encontraban los hospitales y el servicio médico en la isla, esto fue publicado por el general George Davis. En este mismo año, con el cambio de soberanía, llegan a la isla diversas denominaciones de la iglesia protestante quienes en una reunión dividieron la isla 9 distritos: Iglesia Congregacional, Iglesia Bautista Norte y Sur, Iglesia Metodista Norte y Sur, Iglesia Discípulos de Cristo, Iglesia Cristiana, Iglesia Presbiteriana y

Hermanos Unidos, para llevar a cabo sus proyectos de evangelización. A raíz de la información obtenida en el Informe Davis se publica en Annual Register 1901 una lista que revela que solo había hospitales en 19 de 66 municipios de la isla, o sea, en menos de una tercera parte de Puerto Rico. En este informe se plantea por primera vez la necesidad de la regionalización de la medicina en la isla. Este informe indica que para el 1900, de 19 hospitales, solo 3 de ellos estaban en buenas condiciones y se brindaba un cuidado médico adecuado, estos eran el Hospital de la Concepción en San Juan, el Hospital Tricoche en Ponce y el Hospital de la Monserrate en Arecibo. Bajo la dirección el Dr. José Lugo Vinas se fundó en 1902 la primera Escuela de Enfermeras localizada en Puerta de Tierra en el Hospital de Mujeres y Niños. Esta escuela cesó en 1907 por las malas condiciones del edificio y por falta de fondos. Por otro lado, en 1904 se construyó el Hospital Presbiteriano en San Juan por la necesidad de ayuda médica que hacía falta en la isla. Este hospital fundó la segunda escuela de enfermeras. El Hospital San Lucas, que se fundó en 1906 en Ponce, contaba con 53 camas, 5 doctores y 23 enfermeras. Un gran sector de la población del sur hacía uso de los servicios ofrecidos por este hospital para atender sus condiciones y padecimientos. En 1907 se fundó el primer sanatorio antituberculoso en Santurce por la Liga Antituberculosa. Y en 1908 se creó la Escuela Insular de Enfermeras; fue la primera vez en la historia de Puerto Rico que se creó una escuela de enfermeras separada e independiente de un hospital. Contaba con un salón de clases y una sala para demostraciones completamente equipados. El Hospital Municipal de San Juan, con el Hospital de Medicina, fue fundado en 1909. Estaba equipado con los últimos adelantos de la época y era el centro de entrenamiento de los médicos de Puerto Rico que allí podían realizar el internado y especializarse en cirugía, medicina interna, pediatría y obstetricia y ginecología.

Hospital Episcopal San Lucas, Ponce1911 22┃Medicina y Salúd Pública

La población puertorriqueña confrontó múltiples epidemias como la peste bubónica (1912-1921), viruelas (1916) e influenza (1918-1919). El Hospital Auxilio Mutuo se inauguró en 1882, pero en 1888 fue trasladado a Santurce, y en 1912 se trasladó a un edificio propio en Hato Rey, donde se localiza actualmente, además de que posee múltiples consultorios en diferentes lugares de San Juan. La condición de los hospitales sigue siendo precaria, excepto en las ciudades: San Juan, Arecibo, Mayagüez y Ponce; y en algunos pueblos: Juncos, Salinas, Yauco y San Germán. En 1909 se funda el Hospital Municipal y en 1914, se funda en Humacao el Ryder Memorial Hospital que atiende a 2,000 pacientes mensuales con solo 16 camas. Más adelante se inauguró un hospital más amplio, y crearon un sistema de clínicas en los diferentes pueblos bajo su jurisdicción. La Escuela de Enfermería del Hospital San Lucas se fundó en 1916 y la del Ryder Memorial Hospital se estableció en 1922; ambos hospitales continúan brindando servicio. En 1918 se fundó el Sanatorio Antituberculoso en Río Piedras, establecido en la finca que hoy ocupa el Centro Médico de Puerto Rico, en unos terrenos donados por el ciudadano Pedro Arzuaga.

pero también se conocía como el Hospital de Distrito de San Juan. El Hospital de Distrito de Ponce se fundó este mismo año, y brindaba servicio a 37 pueblos.

Hospital de Tuberculosos, Ponce, Puerto Rico, 1920.

En la década del 30, la tuberculosis fue la primera causa de muerte en la isla. En 1934, se creó la lotería para conseguir dinero el cual sería utilizado para combatir la plaga blanca (tuberculosis), fondos para los municipios de segunda y tercera clase y la construcción de los hospitales de distrito. En 1934 se creó la PRERA, la cual junto al dinero recaudado con la Lotería hizo posible que se fundaran los hospitales de distrito de Bayamón (1939), Arecibo (1940), Fajardo (1942) y Aguadilla (1942), 19 Unidades de Salud Pública, Centros rurales y Hospitales de Tuberculosis. Con la Ley Hill-Burton en 1948, se realizó un censo de instituciones hospitalarias y para la construcción de hospitales; así se fundaron el Hospital Psiquiátrico (1951), el Hospital Ruiz Soler (1952) conocido también como Hospital de Tuberculosos, la nueva estructura del Hospital de Distrito de Ponce (1955) y múltiples centros de salud y hospitales municipales.

Hospital de Medicina, Municipio de San Juan. 1910

El hospital de Cirugía del Hospital Municipal de San Juan fue fundado en 1925, donde actualmente está localizado el Museo de Arte de Puerto Rico en Santurce. Para el 1926, se fundó la Escuela de Medicina Tropical, la cual fue creada por un acto de la Asamblea Legislativa de Puerto Rico. El objetivo principal de la Escuela de Medicina Tropical era brindar la oportunidad de estudio en el ambiente tropical, la causa y prevención de un grupo de enfermedades conocidas como Enfermedades Tropicales, y a la vez observar la influencia de las enfermedades tropicales y las enfermedades en general. El hospital de la Escuela de Medicina Tropical fue fundado en 1929, contaba con 50 camas y una clínica para pacientes ambulatorios. Este era el hospital principal de entrenamiento y enseñanza de la escuela,

Billete de Lotería, 1939

Medicina y Salúd Pública┃23

ARTÍCULO ORIGINAL En 1923 se construyó el Hospital de Distrito de Ponce y el de Distrito de San Juan. En 1950, se fundó la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico en el edificio de la Escuela de Medicina Tropical. El Hospital Municipal de San Juan es considerado como el Primer Centro Médico que tuvo la isla; contaba con un hospital de cirugía, uno de medicina, uno para mujeres y niños, además de escuela y residencia de enfermeras. Cuando la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico abrió sus puertas en 1950, fue utilizado como uno de los hospitales de la escuela para enseñanza médica. En 1962 se creó el Centro Médico de Puerto Rico y en 1965 el Hospital Municipal de San Juan se muda a su nuevo edificio en los terrenos del mismo.

Hospital de Tuberculosos, Ponce, Puerto Rico, 1920.

II.La Beneficencia en Puerto Rico Durante el Régimen Español Francisco J. Muñiz, MD FACP

La beneficencia pública en Puerto Rico durante el régimen español se desarrolló bajo la influencia de los cambios poblacionales y económicos en la Isla, la desamortización de bienes de la Iglesia, la tensión entre los intereses eclesiásticos y seculares, el patronato real, la guerra de independencia española y la constitución de Cádiz del 1812. También se desenvolvió por los vaivenes de la política peninsular española liberal vs. la conservadora y los conceptos vigentes sobre la pobreza, la caridad y la responsabilidad social, las necesidades militares peninsulares, y los estilos y prerrogativas omnímodas de los gobernadores españoles de turno.

Asilo de Beneficencia, San Juan 1890 24┃Medicina y Salúd Pública

Los cambios más notables en el Puerto Rico español comienzan en el siglo XVIII y ocurren principalmente durante el siglo XIX. La Casa de Beneficencia de Ballajá, actualmente sede del Instituto de Cultura Puertorriqueña, es la estructura arquitectónica que plasma las ideas reinantes sobre la asistencia social a huérfanos, mujeres reclusas, inválidos, dementes y enfermos pobres. Esta es seguida de la Casa de Locos de Ballajá, la Casa de Caridad y Oficios de San Ildefonso de San Juan, varias Casas de Salud y Asilos de la Caridad en San Juan, Mayagüez, Ponce y Cayey, y otras instituciones. La documentación y el motor de ese desarrollo recae en las disposiciones oficiales, reglamentos y en los Bandos de Policía y Buen Gobierno que crean estatutos, ordenanzas e instrucciones públicas, impuestos, loterías, suscripciones públicas y juntas de hospitalidad domiciliaria, caridad o beneficencia y en las iniciativas particulares. Lo que originalmente se inició en Puerto Rico con dos hospitales en San Juan y uno en San Germán, los tres denominados “de la Concepción” más alguna institución carcelaria o particular, se convirtió en un sistema mucho más completo y complejo compuesto de elementos seculares, eclesiásticos y particulares que, a su vez, fue de nuevo transformado por el cambio de soberanía en el 1898.

En 1946 se establece el Hospital de Veteranos.

Escuela de Medicina Tropical 1940

III. Apuntes sobre la Educación Médica en Puerto Rico: Siglos XIX y XX Carmen M. Santos-Corrada, MLS, MA

El uso de la imagen como documento histórico representa para el historiador una fuente de información que, en ocasiones, complementa la investigación o se constituye en referencia principal. Según Peter Burke, la práctica de utilizar fuentes no tradicionales ha hecho posible el estudio de temas como las mentalidades, las costumbres o la idea sobre el cuerpo humano. El uso de la imagen nos permite conocer las estructuras y la utilización de sus espacios. Salvando las distancias, es por muchos conocido el hallazgo de la pintura rupestre en las Cuevas de Altamira en España y lo que supuso para la humanidad ese descubrimiento. Por tal razón, las imágenes pueden servir de pauta para el estudio del desarrollo de las ideas sobre nuestros antepasados en la prehistoria o sobre la enfermedad, la salud o para conocer los rituales de curación. Por tal razón, el estudio de la educación médica en Puerto Rico, vista a través de las estructuras o espacios y cómo éstos fueron utilizados nos permitirá observar el tema desde otras dimensiones. La educación médica es un tema que se puede abordar desde diferentes vertientes como por ejemplo, la formación académica, la residencia o la educación continua. Sin embargo, para estos fines intentaré como estrategia trazar la trayectoria del tema en Puerto Rico a través de la imagen.

El punto de partida es en el Hospital Militar en el siglo XIX. Luego, el Ateneo de Puerto Rico logró un acuerdo para impartir cursos de educación superior, entre ellos medicina con la Universidad de la Habana en Cuba. Una vez atravesamos el siglo hasta llegar al XX, la invasión estadounidense en 1898 impactó el orden político, social, legal y educativo como lo testimonian las estructuras que dejan a su paso. Por tal razón, se incluye en este estudio imágenes de las Comisiones de Anemia, del Instituto de Medicina Tropical y de la Escuela de Medicina Tropical de Puerto Rico, para desarrollar la idea de la trayectoria de la educación médica en Puerto Rico durante estos siglos.

Escuela de Medicina Tropical, Dept. Rayos X, 1939 Medicina y Salúd Pública┃25

ARTÍCULO ORIGINAL

En agosto de 1961 abre el Programa de Maestría en Química y el primer doctorado se otorgó en 1970.

IV. Epidemias y enfermedades de los siglos XIX y XX en Puerto Rico Bernard Christenson, MD FACP

Los siglos XIX y XX son fundamentales en la historia de la medicina puertorriqueña pues ocurren en la Isla numerosas infecciones, brotes y epidemias, y se emplean diversos medios para tratarlas. A pesar de contar con escasos recursos, mujeres y hombres puertorriqueños las combatieron con ingenio, perseverancia y dedicación. Este trabajo presenta en síntesis las enfermedades, sus causas, su propagación y sobre todo, las medidas de salud pública y los cuidados que resultaron más efectivos para atender y sanar a los pacientes, según se documenta en textos de reconocidos humanistas, investigadores y estudiosos. En el siglo XIX, llamado el Siglo de Oro de la medicina en PR por el doctor Salvador Arana Soto, sobreviene la fiebre amarilla, causada fundamentalmente por la abundancia de mosquitos, y se produce además una epidemia de viruela, tratada con gran efectividad por el doctor Oller por medio de vacuna. Incluso fueron vacunadas las hijas del entonces gobernador don Ramón de Castro, pintadas magistralmente más tarde por su nieto Francisco. A mediados de siglo XIX azota la epidemia del cólera. Se presentan las causas y los datos específicos sobre los pueblos y habitantes infectados, los índices de mortalidad y las particularidades en otros lugares atacados por la misma enfermedad. Se destaca la obra de Betances sobre el cólera y lo que aporta el ilustre médico sobre sus síntomas y tratamientos. Durante los años 1836 al 1844 se reglamentan los médicos, practicantes, cirujanos y farmacéuticos en Puerto Rico, y se establece un reglamento de sanidad. Es época de malaria y tuberculosis. Se fundan hospitales, casas de salud, beneficencias, sanatorios y lugares de aislamiento para los enfermos contagiosos. Con eminentes médicos como Martín Corchado y Agustín Stahl se publican los primeros estudios puertorriqueños sobre las ciencias médicas. El siglo XX comienza con una nación empobrecida plagada por enfermedades infecciosas, hambre y malnutrición, sin suficientes profesionales de la salud para atender un millón de habitantes. La plaga bubónica, la tuberculosis, la disentería, la filariasis, la lepra, la bilharzia, la sífilis, la influenza son los retos de la primera mitad de este siglo en el que se imponen nuevas investigaciones, nuevos tratamientos, nuevas formas de reclusión. Es trascendental la obra del Dr. Ashford particularmente en la Comisión de Anemia. Asimismo galenos como Garrido, Arbona, Fernós- Isern, Pons se destacan en la creación de unidades de salud pública y la fundación de los hospitales de distritos, como respuesta a la iniciativa de regionalización de la medicina. Hacia mediados del siglo, se crea la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico, institución de gran prestigio que ha servido excelentemente al país. 26┃Medicina y Salúd Pública

REFERENCIAS

Arana Soto, S. 1974. Historia de la medicina puertorriqueña hasta 1898. San Juan, PR: ICPR. Arana Soto, S. 1978 El Dr. Espaillat y la enseñanza médica en Puerto Rico: Con datos biográficos de los Dres. Oller, Vargas y el Lic Antique. San Juan: Impreso en los Talleres de Medinacelli, Barcelona. Arana Soto, S. 1978. La sanidad en Puerto Rico hasta 1898. San Juan, PR: ICPR. Burke, P. Visto y no visto. El uso de la imagen como documento histórico. Ed. Crítica. Barcelona, 2001. 285 Págs. Camuñas-Madera, R. 1992. Epidemias, plagas y marginación: la lucha contra la adversidad en Puerto Rico en los siglos XVII y XIX. San Juan: Editorial Universidad de América. Christenson, B. 2008. Climate Change and the Cholera Epidemic of Puerto Rico in 1855-1856. Boletín de la Asociación Médica de Puerto Rico. 100(4): 99-101. Colecciones Dr. Eduardo Rodríguez Vázquez. Colección Privada, 2012. Costa-Mandry, O. 1971. Apuntes para la historia de la medicina en Puerto Rico. San Juan: Edición del autor. Franco Paredes, C. Lammologia, L., Santos –Preciado, J. 2005. The Spanish Royal Philanthropic Fondo Bailey K. Ashford. Sección Comisiones de Anemia. Colecciones Especiales, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas Fondo Bailey K. Ashford. Sección Instituto de Medicina. Tropical. Colecciones Especiales, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas. Fondo Bailey K. Ashford. Sección Escuela de Medicina Tropical. Colecciones Especiales, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas García Ochoa, M.A.: La Política Española en Puerto Rico durante el Siglo XIX. Editorial de la Universidad de Puerto Rico, Rio Piedras, P.R, 1982. Gobierno de Puerto Rico. Publicaciones e Informes del Instituto de Medicina Tropical e Higiene de Puerto Rico. Vol. 1 1913-1917. San Juan, Puerto Rico: Negociado de Materiales, Imprenta y Transporte, 1919. Herráez de Escariche, J. Beneficencia de España en Indias (Avance para su estudio). Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Escuela de Estudios Hispano-Americanos. Sevilla, España, 1949. Hunt, W. & McLeary, J. (1901) First Annunal Register of Porto Rico. San Juan. P. 182-183 Peña Carro, Lucy Isabel. Las comisiones contra la anemia en Puerto Rico (1904-1908): ¿medicina o justicia social? Tesis. Universidad de Puerto Rico, Recinto de Río Piedras, 2007. Ramírez de Arellano AB. From document to monument: the School of Tropical Medicine of the University of Puerto Rico. P R Health Sci J. 2009 Jun;28(2):140-2. Ramírez de Arellano AB. A “class A” institution: the struggle for the University of Puerto Rico School of Medicine. P R Health Sci J. 1989 Aug;8(2):265-70. Rivera Rivera, A. El Estado Español y la Beneficencia en el Puerto Rico del Siglo XIX. Editorial el Cuervo Dorado, R.D., 1995. Rodríguez-Vázquez, E. Agustín Stahl: médico e investigador. En: Voces de la cultura: testimonios sobre personajes, cultura, instituciones y eventos históricos en Puerto Rico y el Caribe; 3,72-81, 2007. Rodríguez-Vázquez, E. Ramón Emeterio Betances: el médico. En: Voces de la cultura: testimonios sobre personajes, cultura, instituciones y eventos históricos en Puerto Rico y el Caribe. San Juan, PR: Fundación Voces de la Cultura; 2,24-35,2006 Rodríguez-Vázquez, E. Un médico distinguido en la historia de Puerto Rico. En: Ramón Emeterio Betances Obras completas: Escritos médicos y científicos. San Juan, Puerto Rico: Ediciones Puerto, 21-24, 2008. Santos-Corrada, CM. 2011 La medicina tropical en Puerto Rico y el Instituto de Medicina Tropical e Higiene, 1912-1924. Biblioteca Conrado F. Asenjo, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, IV Cumbre de IHICIS, Archivo General de Puerto Rico, 27 de marzo de 2012. Santos-Corrada, CM. El desarrollo de la idea de Medicina Tropical y el Instituto de Medicina Tropical e Higiene de Puerto Rico, 19121924. Tesis San Juan, Puerto Rico: Universidad de Puerto Rico (Tesis), Recinto de Ciencias Médicas, 2012.

PERIODISMO CIENTÍFICO

Hitos en la Historia de la Medicina en Puerto Rico Por: Carlos A. Lugo Redacción MSP

Puerto Rico ha enfrentado grandes retos en el campo de la salud pública en toda su historia. Desde los tiempos de las plagas de la antigüedad hasta el SIDA en nuestros días. Igualmente, las políticas de salud y las formas de aplicación del conocimiento han variado con la evolución de nuestra medicina. El trasfondo histórico de la evolución del sistema de salud de Puerto Rico revela el esfuerzo de un grupo de hombres y mujeres que a través de los años han dejado su huella indeleble para llenar de honor la historia de la medicina en la Isla.

En 1904 se crea la Comisión de Anemia. El Dr. Bailey Ashford y los doctores Pedro Gutiérrez Igaravides y Walter King lideran los trabajos para combatirla. De las comisiones de Anemia surgen los centros de investigación y enseñanza médica como el Instituto de Medicina Tropical e Higiene (1912-1924) y su sucesora la Escuela de Medicina Tropical.

En 1917 se creó el Departamento de Salud. El Dr. Alejandro Ruiz Soler fue nombrado Comisionado de Salud y su principal lucha fue combatir la tuberculosis, la malaria y la uncinariasis. Eso lo condujo a la construcción del hospital antituberculoso que luego llevó su nombre.

El 8 de abril de 1827 nace el Dr. Ramón Emeterio Betances el “Padre de la Patria”, artífice del Grito de Lares. El doctor Ramón Emeterio Betances inició el reclamo de los derechos de libertades individuales y colectivas y la participación plena de nuestros médicos en la vida política del país. El doctor Betances fue vital en la lucha contra la epidemia del cólera en 1856. Colabora con la creación del Hospital San Antonio. Sus luchas abolicionistas y separatistas son el génesis de un movimiento donde los médicos del país se convierten en verdaderos luchadores de los derechos del hombre.

Gestiones hechas por el licenciado Jaime Benítez, rector de la Universidad de Puerto Rico llevó a que en 1950,se creara la Escuela de Medicina como parte del Sistema Universitario del Estado. Comenzó su matrícula con 52 estudiantes. La Escuela tuvo su acreditación el 20 de abril de 1954. Desde 1960 la Universidad estableció su programa de estudios graduados.

Recinto de Ciencias Médicas. En 1966 se escuchó por primera vez el nombre del Recinto de Ciencias Médicas y en 1972 se construyó el edificio, en los terrenos del Centro Médico, que hoy cobija la Escuela de Medicina, Escuelas especializadas únicas en Puerto Rico como Farmacia (1913), Odontología (1957), la Escuela Graduada de Salud Pública (1970), el Colegio de Profesiones Relacionados con la Salud (1976) y la Escuela de Enfermería (1995). Medicina y Salúd Pública┃27

PERIODISMO CIENTÍFICO Madres con SIDA bebés sin SIDA Un grupo de investigadores y médicos puertorriqueños fue determinante

en el primer medicamento paliativo en SIDA pediátrico para reducir la transmisión del virus de madre a hijo. La Dra. Carmen Zorilla fue protagonista de este descubrimiento que ha beneficiado a los infantes del mundo entero. El 3 de noviembre de 1992, el Dr. Pedro Rosselló se convirtió en el primer y único médico en ganar unas elecciones generales a la gobernación en Puerto Rico. El 7 de septiembre de 1993 se aprueba legislación para implantar la nueva Reforma de Salud de Puerto Rico. Se crea la estructura que compraría la Administración de Seguros de Salud. En enero de 1994 se entregan las primeras tarjetas de salud, que llegó a cubrir 1.7 millones de beneficiarios en todo el país. El Dr. Ibrahim Pérez lamentó que el Gobierno vendiera todas las estructuras hospitalarias. “Antes, en Puerto Rico, entre 1956 hasta 1994, cuando empezó la Reforma, había lo que se conoce por el Sistema Público de Salud, implantado por el doctor Guillermo Arbona. Era un sistema regionalizado en cinco áreas. Había los CDT o centros de tratamiento, nueve en cada pueblo, había hospitales de área, 12 en total. Eran a nivel primario, secundario, terciario y supraterciario. Lo mismo la persona iba para algo sencillo, como una vacuna, como para ver a un especialista. El Gobierno prestaba servicios y lo financiaba en su totalidad. Pero en 1993, el Dr. Rosselló estableció la Reforma y le puso fin al sistema público. Lo abandonaron. Vendieron todos los CDT y todos los hospitales públicos”, relata el galeno.

Otros eventos relevantes

• El 6 de octubre de 1822 nace el Dr. Manuel A. Alonso, médico y poeta. Se le considera una de las primeras figuras literarias del Romanticismo antillano. • En 1834 se dan las primeras clases de química y física en Puerto Rico. • El Dr. Agustín Stahl nace el 21 de enero de 1842 y se destaca como médico y científico. Es vital en el establecimiento en P.R. de la antropología, la botánica, la cirugía abdominal compleja, la demografía y la zoología. • El 10 de enero de 1855 nace el Dr. Manuel Zeno Gandía. Médico, periodista, político y escritor puertorriqueño identificado con la corriente estética del Naturalismo.

Negligencia ¡Nunca más! Es indispensable mencionar los escándalos en la investigación científica en Puerto Rico en el siglo XX. Entre lo más notorios se encuentran el caso Rhoads (1932) y el ensayo clínico de las primeras píldoras anticonceptivas (1956-1960) donde no hubo ningún control ético ni técnico. El Dr. Cornelius Rhoads, miembro de una comisión para estudiar el esprú, escribió una carta a un amigo en los Estados Unidos en la que denigraba a los puertorriqueños y declaraba que había matado a ocho y le había trasplantado cáncer a otros. El gobierno hizo una pesquisa limitada suprimiendo información y sin entrar en detalles de la admisión del estadounidense. El ensayo de las píldoras fue condenado por la comunidad debido a que se le ocultó a las participantes del estudio los efectos secundarios del medicamento, acusándolos de practicar mala ciencia al no darle seguimiento a las pacientes con efectos secundarios y no investigar las causas de la muerte de algunas.

Una de las páginas más nefastas en la historia de los servicios de salud lo representa el fraude orquestado por el médico cubano Yamil Kouri, quien estuvo entre los primeros que presentaron modelos de atención a los pacientes de VIH/SIDA en la Isla. El galeno fue encontrado culpable por el escandaloso caso de fraude en el Instituto del Sida en San Juan y condenado a 14 años de cárcel, al pago de $17,500 y a restituir $1,358,696. Decenas de sus colaboradores también resultaron convictos. Fuente: Historia de la Ciencia en Puerto Rico, José G. Rigau Pérez 28┃Medicina y Salúd Pública

PERIODISMO CIENTÍFICO

Escuela de Medicina de Ponce: La Epopeya de una Ciudad Por: Carlos A. Lugo Redacción MSP

Primera parte de una serie sobre las escuelas de medicina de Puerto Rico

La Fundación de la Escuela de Medicina de Ponce ha sido una de las iniciativas más emprendedoras y extraordinarias de la comunidad ponceña, a pesar de los obstáculos que le impidieron adelantársele a la construcción de la escuela de medicina de la Universidad de Puerto Rico. Desde el siglo 19, la ciudad de Ponce demostraba una trayectoria de profesionalismo y excelencia en los servicios de salud con la creación del Hospital Santo Asilo de Damas, el Hospital Tricoche, el Asilo de Ciegos, el Hospital San Lucas, el Hospital Antituberculoso y el Asilo de Huérfanas. Más tarde llegaría la Clínica Quirúrgica Dr. Pila, el Hospital Mercedes y la Clínica Central para atender a personas de escasos recursos económicos. Todo esto, junto a la operación del primer y único hospital de distrito de Puerto Rico, convertía a la Ciudad Señorial en el escenario perfecto para la ubicación de la escuela de medicina. Es por ello que los legisladores Riggin Dapena y Carmen Solá de Pereira comenzaron un cabildeo intenso a favor de la firma por parte del Ejecutivo de los proyectos radicados por ellos y ya aprobados por los cuerpos legislativos para crear la primera Escuela de Medicina de Puerto Rico en Ponce.

Específicamente, 33 votos a favor, siete en contra y cuatro abstenciones, lograron que el 4 de abril de 1945, la Legislatura aprobara el Proyecto de Ley de la Cámara 193, para el establecimiento de dicha escuela. Al mismo tiempo que esto ocurría la Universidad de Puerto Rico a través de su Rector Jaime Benítez, nombraba una comisión para que realizara un estudio acerca de la posibilidad de crear la primera Escuela de Medicina de Puerto Rico pero en San Juan, la capital de la Isla, lo cual cayó como un balde de agua fría a la mayor parte del país. Los periódicos de la época anunciaban el veto del entonces gobernador estadounidense en la Isla, Rexford G. Tugwell, al proyecto legislativo de Dapena y Solá de Pereira, impidiendo el establecimiento de la Escuela de Medicina de Puerto Rico en la ciudad de Ponce. Tugwell indicó que la razón para tomar dicha decisión era el hecho de que la Escuela de Medicina de Puerto Rico no debía estar desligada de la UPR. Esta acción del ejecutivo provocó un gran debate que, al darle una mirada, nos muestra una parte sumamente interesante de esta historia que parece pasar inadvertida. En un gesto sin precedente para un político oficialista de aquella época el alcalde de la Ciudad, Andrés Grillasca, acusó al gobernador Tugwell de faltarle a la democracia e ignorar la voluntad del pueblo puertorriqueño. Asilo de Beneficencia, San Juan c.1890

Medicina y Salúd Pública┃29

PERIODISMO CIENTÍFICO

En la década del 1970 surgen siete escuelas privadas de medicina, de las cuales solo han sobrevivido tres junto al Recinto de Ciencias Médicas (RCM), Universidad Central del Caribe (1976), la Escuela de Medicina de Ponce (1977) y la Escuela de Medicina San Juan Bautista (1978).

Grillasca afirmó que “es verdaderamente insustancial la razón invocada para vedar el establecimiento de la Escuela Médica en Ponce”, y fue más lejos al manifestarle al gobernador estadounidense su decepción con “la carga de nuestro sistema colonial”.

Sin duda alguna, y según expresara el periodista Fidel Rodríguez Alicea en su reseña publicada en el periódico El Mundo, “La Escuela de Medicina de Ponce es el logro de mayor éxito jamás alcanzado por comunidad alguna en Puerto Rico”.

El gobernador Tugwell, por su parte, acusaba a Grillasca de buscar beneficios para su ciudad en contra de los mejores intereses del primer centro docente del país: “Usted piensa en el bienestar de la ciudad antes que en el bien de la Universidad”.

Es válido, pues, reconocer los contextos en los cuales se formó este centro formativo de profesionales de la salud, que fue impulsado desde sus comienzos por las demandas de una sociedad civil contra las prácticas discriminatorias del poder político y, a la larga, da cuenta de la importancia de los movimientos sociales cuando el sistema oficialista se vuelve injusto, caprichoso o absurdo. Es la Escuela de Medicina de Ponce, en resumen, símbolo de voluntad, capacidad y transformación, las que todavía son inherentes a su esencia y se suman al modelo de excelencia pedagógica que le distingue.

La historia seguiría su curso y, el 15 de mayo de 1949, el primer gobernador electo por los puertorriqueños, Luis Muñoz Marín, firmó el Proyecto de Ley 493, que estableció la Escuela de Medicina en San Juan, bajo la Administración de la UPR.

El renacer del esfuerzo… A pesar de este primer obstáculo, los ponceños continuaron su lucha por crear una escuela de medicina en Ponce y en el 1977, la Universidad Católica de Puerto Rico, encabezada por el Obispo de la ciudad y Gran Canciller de la Institución, Monseñor Fremiot Torres Oliver, inauguró las facilidades de la Escuela de Medicina de Ponce dentro de su campus. Sin embargo, todo parecía indicar que la Escuela de Medicina de Ponce estaba abocada a la desaparición cuando la Universidad Católica decide descontinuar el proyecto y cerrar la Escuela de Medicina aduciendo razones económicas apenas un año y medio después de su fundación. Un movimiento masivo de recaudación de fondos, y reclamos en las calles a favor de la permanencia de la Escuela de Medicina en la ciudad de Ponce, culmina el 8 de enero de 1980 con la incorporación de La Ponce Medical School Foundation. Ahí comienza una nueva etapa con total autonomía. El grupo de incorporadores lo encabezaban los doctores Luis F. Sala, Jorge Morales, José Correa, Félix Cortés, Luis Rodríguez Negrón y José Correa, así como los abogados Charles R. Cuprill y Eric González, y el ciudadano Jerónimo Ruiz. En esta alianza estuvo Sister Isolina Ferré, quien perteneció a la Junta de Síndicos de la Institución. 30┃Medicina y Salúd Pública

Tres figuras claves en el establecimiento de la Escuela de Medicina en la Universidad de Puerto Rico: Jaime Benítez, Rexford Tugwell (último gobernador estadounidense en Puerto Rico) y Luis Muñoz Marín. Fuentes: La Trayectoria de la Escuela de Medicina de Ponce de Neysa Rodríguez Deynes. Periódico El Mundo. Carta del gobernador Rexford Tugwell al alcalde Grillasca- Abril 1945 Conversaciones del Autor con el Dr. Raúl Armtrong, ExPresidente y Decano de la Escuela de Medicina de Ponce Mensaje del lcdo. Rafael Hernández Colón, Ex Gobernador de Puerto Rico en ocasión de la presentación del libro: “La Escuela de Medicina de Ponce: Trayectoria Histórica de su Fundación”, 1940-1994, de la Dra. Neysa Rodríguez Deynes

Representación del actor.

•

• •

Todos los derechos

Guía del medicamento Comprimidos JANUVIA® (ya-niu-via) (sitagliptina) Lea la Guía del medicamento cuidadosamente antes de comenzar a tomar JANUVIA y cada vez que renueve su receta. Puede haber información nueva. Esta información no reemplaza una consulta con su médico acerca de su afección médica o su tratamiento. Si tiene alguna pregunta sobre JANUVIA, consulte con su médico o farmacéutico. ¿Qué es lo más importante que debo saber sobre JANUVIA? Las personas que toman JANUVIA pueden presentar efectos secundarios graves, incluida la inflamación del páncreas (pancreatitis), que puede ser grave y llevar a la muerte. Ciertos problemas médicos hacen que tenga mayor predisposición a sufrir de pancreatitis. Antes de empezar a tomar JANUVIA: Dígale a su médico si alguna vez tuvopancreatitis • cálculos en la vesícula (cálculos biliares) • antecedentes de alcoholismo • niveles elevados de triglicéridos en sangre • problemas renales Interrumpa la toma de JANUVIA y llame inmediatamente a su médico en caso de tener un dolor fuerte y que no se calma en la zona del estómago (abdomen). Puede sentir que el dolor va del abdomen a la espalda. El dolor puede aparecer con o sin vómitos. Estos pueden ser síntomas de pancreatitis. ¿Qué es JANUVIA? • JANUVIA es un medicamento de venta bajo receta que, junto con una dieta balanceada y ejercicio, se utiliza para reducir el azúcar en sangre en los adultos con diabetes tipo 2. • JANUVIA no es para las personas con diabetes tipo 1. • JANUVIA no es para las personas con cetoacidosis diabética (aumento de cetonas en sangre u orina). • Si ha sufrido de pancreatitis (inflamación del páncreas), no se sabe si los riesgos de tenerla serán mayores mientras esté tomando JANUVIA. • Se desconoce si JANUVIA es segura y eficaz cuando se utiliza en niños menores de 18 años. ¿Quiénes no deben tomar JANUVIA? No tome JANUVIA si: • es alérgico a alguno de los componentes de JANUVIA. Consulte el final de esta Guía del medicamento para obtener un listado de todos los ingredientes de JANUVIA. Entre los síntomas de una reacción alérgica grave a JANUVIA se pueden incluir: • sarpullido • manchas rojas con relieve en la piel (urticaria) • hinchazón del rostro, los labios, la lengua y la garganta que pueden causar dificultades para respirar o tragar ¿Qué debo informar a mi médico antes del tratamiento con JANUVIA? Antes de tomar JANUVIA, informe a su médico si: • tiene o tuvo inflamación del páncreas (pancreatitis). • tiene problemas renales. • tiene otras afecciones médicas. • está embarazada o planea quedar embarazada. Se desconoce si JANUVIA perjudicará al feto. Si está embarazada, hable con su médico sobre la mejor manera de controlar el azúcar en sangre durante el embarazo. Registro de embarazos: Si toma JANUVIA en algún momento durante el embarazo, pregúntele a su médico cómo puede unirse al registro de embarazo de JANUVIA. El objetivo de este registro es recabar información acerca de su salud y la salud de su bebé. Puede inscribirse en este registro llamando al 1-800-986-8999. • si está en período de lactancia o planea amamantar a su hijo. Se desconoce si JANUVIA se trasmitirá a la leche materna. Hable con su médico sobre la mejor manera de alimentar a su bebé si está tomando JANUVIA. Infórmele a su médico sobre todos los medicamentos que toma, tanto de venta libre como bajo receta, las vitaminas y suplementos de hierbas. Conozca los medicamentos que toma. Lleve una lista de los medicamentos y muéstresela al médico y al farmacéutico cuando reciba un nuevo medicamento. ¿Cómo debo tomar JANUVIA? • Tome JANUVIA una vez por día, exactamente como le indique su médico. • Puede tomar JANUVIA con o sin comida. • Tome el comprimido de JANUVIA completo. No rompa, parta o mastique los comprimidos de JANUVIA antes de tragarlos. Si no puede tragar el comprimido de JANUVIA completo comuníqueselo a su médico. El médico puede realizar análisis de sangre de vez en cuando para ver si sus riñones están funcionando bien. Es posible que su médico le cambie la dosis de JANUVIA según los resultados de sus análisis de sangre. • Su médico puede aconsejarle tomar JANUVIA junto con otros medicamentos para la diabetes. Tener un nivel bajo de azúcar en sangre puede ser más frecuente si toma JANUVIA junto con algunos otros medicamentos para la diabetes. Vea “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de JANUVIA?”. • Si se salta una dosis, tómela tan pronto se acuerde. Si no lo recuerda hasta la hora de tomar su siguiente dosis, omita la dosis olvidada y siga con su cronograma habitual. No tome dos dosis de JANUVIA al mismo tiempo. • En caso de haber tomado una cantidad excesiva de JANUVIA, comuníquese de inmediato con su médico o con el Centro de toxicología local. • Cuando el cuerpo sufre algún tipo de estrés, como fiebre, traumas (por ejemplo un accidente de auto), infección o cirugía, es posible que cambie la cantidad de medicamento para la diabetes que necesita. Informe a su médico de inmediato si tiene alguna de esas afecciones y siga las instrucciones de su médico. • Controle el azúcar en sangre como le indique su médico. • Mientras toma JANUVIA, siga con la dieta y el programa de ejercicios recetado. • Hable con su médico sobre cómo prevenir, reconocer y manejar el nivel bajo de azúcar en sangre (hipoglucemia), el nivel alto de azúcar en sangre (hiperglucemia) y los problemas que padece a causa de la diabetes. • El médico controlará su diabetes con análisis de sangre regulares, incluidos los niveles de azúcar en sangre y la hemoglobina A1C. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de JANUVIA?

Las personas que toman JANUVIA pueden experimentar efectos secundarios graves. • Vea “¿Qué es lo más importante que debo saber sobre JANUVIA?”. • Bajo nivel de azúcar en sangre (hipoglucemia). Si toma JANUVIA con otro medicamento que puede producir bajo nivel de azúcar en sangre (hipoglucemia), tal como las sulfonilureas o la insulina, el riesgo de tener un bajo nivel de azúcar en sangre es mayor. La dosis de su medicamento de sulfonilurea o insulina quizá deba bajarse mientras usa JANUVIA. Las señales y los síntomas de bajo nivel de azúcar en sangre pueden incluir:

• dolor de cabeza • somnolencia • debilidad • mareos • confusión

• irritabilidad • hambre • aceleración de los latidos del corazón • sudoración • nerviosismo

• Reacciones alérgicas graves. Si tiene cualquier síntoma de una reacción alérgica grave, interrumpa la toma de JANUVIA y llame inmediatamente a su médico. Consulte “¿Quiénes no deben tomar JANUVIA?”. Es posible que su médico le dé un medicamento para su reacción alérgica y le recete un medicamento diferente para su diabetes. • Problemas renales, que a veces requieren de diálisis Los efectos secundarios más frecuentes de JANUVIA incluyen: • infección de las vías respiratorias superiores • nariz congestionada o goteo nasal y dolor de garganta • dolor de cabeza JANUVIA puede tener otros efectos secundarios, entre ellos: • molestias estomacales y diarrea • hinchazón de manos o piernas, cuando JANUVIA se utiliza con rosiglitazona (Avandia®). La rosiglitazona es otro tipo de medicamento para la diabetes. Estos no son los únicos efectos secundarios posibles de JANUVIA. Si desea más información, pregunte a su médico o a su farmacéutico. Dígale a su médico si tiene algún efecto secundario que le molesta, que es inusual o que no desaparece. Llame a su médico para que le asesore acerca de los efectos secundarios. Puede informar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. ¿Cómo debo conservar JANUVIA? Conserve JANUVIA a una temperatura de entre 68 °F y 77 °F (de 20 °C a 25 °C). Mantenga JANUVIA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre el uso de JANUVIA Los medicamentos a veces se recetan por motivos que no se encuentran enumerados en la Guía del medicamento. No use JANUVIA para tratar una afección para la que no haya sido recetado. No comparta JANUVIA con otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Hacer esto puede causarles daño. Esta Guía del medicamento presenta un resumen de la información más importante sobre JANUVIA. Si desea obtener más información, hable con su médico. Puede consultar a su médico o farmacéutico si desea información adicional sobre JANUVIA destinada a profesionales de la salud. Para obtener más información, visite www.JANUVIA.com o llame al 1-800-622-4477. ¿Cuáles son los ingredientes de JANUVIA? Ingrediente activo: sitagliptina Ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y fumarato estearil de sodio. El comprimido está recubierto por una película que contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, polietilén glicol, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo. ¿Qué es la diabetes tipo 2? La diabetes tipo 2 es una afección por la cual el cuerpo no produce suficiente insulina y la insulina que produce el cuerpo no funciona tan bien como debería. Asimismo, el cuerpo puede producir demasiada azúcar. Cuando esto sucede, el azúcar (glucosa) se acumula en la sangre. Esto puede ocasionar problemas médicos graves. Mediante una dieta balanceada y ejercicio se puede reducir el nivel alto de azúcar en sangre. También puede hacerse con algunos medicamentos, cuando sea necesario.

Elaborado por: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Emilia, 21 27100 – Pavia, Italy OR MERCK SHARP & DOHME LTD. Cramlington, Northumberland, Reino Unido NE23 3JU N.º de patente en Estados Unidos:6,699,871 and 7,326,708 Avandia® es una marca comercial registrada de GlaxoSmithKline. Copyright © 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc. Todos los derechos reservados Revisión: 04/2012 USMG-T-04311204R008 Esta Guía del medicamento fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) de los Estados Unidos.

MUJER

UNA PUEDE SUFRIR DEL

CORAZÓN EN CUALQUIER

MOMENTO DE SU VIDA Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en las mujeres. Cuida tu corazón para que sigas amando plenamente a los tuyos.

Visita tu cardióloga.

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Centro Cardiovascular de Puerto Rico y el Caribe: Un hito en nuestra historia

Por: Mario R. García-Palmieri, MD Profesor Distinguido y Emérito Escuela de Medicina de la UPR 34┃Medicina y Salúd Pública

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Su inauguración le permitió a Puerto Rico posicionarse mundialmente junto a un prestigioso grupo de importantes hospitales que realizan trasplantes de corazón.

En Cifras:

1,108 2,487 295 642 390 189 146 4,397

Procedimientos Cardiovasculares en adultos

Adultos

Procedimientos Cardiovasculares pediátricos Recursos Humanos Pediátricos Facultad Médica Camas en uso Admisiones

Resumen

En este artículo se recorre la historia del programa de formación del Centro Cardiovascular de Puerto Rico y el Caribe durante los pasados 21 años. Ofrece, además una descripción detallada del impacto que ha tenido el Centro en la División de Cardiología del Departamento de Medicina de la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico, así como en la Isla.

Abstract

The Cardiovascular Center of Puerto Rico and the Caribbean (CVCPRyC) opened on August 1992 and has been the main teaching institution for the postgraduate cardiovascular training program of the Division of Cardiology of The Department of Medicine of the School of Medicine of the University of Puerto Rico. The program is accredited by the Accreditation Council on Graduate Medical Education (ACGME).

The program is conducted by adult cardiologists salaried by the UPR that perform their duties at the CVCPRyC. They have leadership positions in departments and divisions of the Center. By 2011, sixty four (64) fellows had completed their training in Adult Cardiology at the Center and were qualified to take the Certification Board Exam offered by the ABIM. Thirty three (33) of the 34 fellows that completed training from 2003 to 2011 took the exam and 85% of them approved it at the first try for an excellent performance. Fellows in training and faculty members have made multiple scientific presentations at local, national and international level as well as valuable publications in journals listed in the index medicus. Most of the graduates practice at the Metropolitan Area and in other 14 island town rendering and ample cardiovascular services in our island. Medicina y Salúd Pública┃35

ARTÍCULO DE REVISIÓN

En su mensaje a la Asamblea Legislativa, del 14 de febrero de 1985, el entonces Gobernador Rafael Hernández Colón mencionó “En el Centro Médico ampliaremos los servicios de medicina cardiovascular para ofrecerlos a los puertorriqueños más necesitados. De ahí nos encaminaremos hacia la creación de un Centro de medicina Cardiovascular para el Caribe que nos permitirá mejorar la variedad de servicios que aquí se ofrecen y compartir los mismos con nuestros vecinos caribeños”. En el 1985 el Dr. Luis Izquierdo Mora, Secretario de la Salud designó un comité compuesto por el Dr. Mario R. GarcíaPalmieri como presidente y los doctores Nydia de Jesús, Efraín Defendini, Angel F. Espinosa, Migdalia González, José E. López, Arturo Medina Ruiz y la Sra. Laura Torres con la encomienda de elaborar un plan para el desarrollo y establecimiento de un Centro Cardiovascular de Puerto Rico y el Caribe (CCVPRyC). La propuesta incluida en el informe sometido el 14 de enero de 1986 presentó el objetivo general de “Establecer un Centro de Diagnóstico, Tratamiento, Enseñanza, Investigación y Rehabilitación en el campo de enfermedades cardiovasculares para Puerto Rico y el Caribe”. El 30 de junio de 1986, el Lcdo. Héctor Luis Acevedo, Gobernador Interino aprobó la Ley Núm. 51, para crear la Corporación del Centro Cardiovascular de Puerto Rico y del Caribe. La ley aprobada incluye en su exposición de motivos: “Un valor incalculable como taller de enseñanza para las instituciones de educación superior del Estado comprometidas con la preparación de profesionales en el campo de la cardiología”. “Debe tener, también, una función investigativa”. La ley dispone que la Junta de Directores esté compuesta por cinco miembros incluyendo al Rector del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico. La presencia del Rector del Recinto de Ciencias Médicas garantizaría el viabilizar que el Centro sirva como taller de enseñanza de estudios y en la educación superior de médicos en enfermedades cardiovasculares. 36┃Medicina y Salúd Pública

El Centro Cardiovascular de Puerto Rico y del Caribe abrió sus puertas a la comunidad puertorriqueña el 18 de agosto de 1992. De los 22 facultativos que componían la primera facultad activa del Centro en el 1992, 17 de ellos eran miembros asalariados de la Facultad de la Escuela de Medicina de la UPR asignados por la Escuela al Centro. Desde el comienzo de la operación múltiples facultativos de la Escuela de Medicina UPR fueron seleccionados para posiciones de liderato en Departamentos y Divisiones en el CCVPR y C. Favor de ver la Tabla I que ilustra la experiencia por muchos años en el CCVPRyC . El programa de educación postgraduado en cardiología a médicos ya entrenados en medicina interna ofrecido por la Escuela de Medicina de la UPR está acreditado por el Acreditation Council on Graduate Medical Education (ACGME) con elegibilidad de los egresados a tomar el Board de Certificación en Cardiología ofrecido por el American Board of Internal Medicine. Este programa comenzó en el 1954 en el Hospital Municipal de Santurce (Hospital de la Escuela) donde estuvo hasta el 1960. Desde el 1961 el taller educativo principal ha sido el Hospital Universitario en el Centro Médico de Puerto Rico y desde el 1992 el CCVPR y C. El Hospital Universitario se usa parcialmente. Al construirse el CCVPR y C , la Secretaría de Salud determinó descontinuar el servicio de cateterismo, el cuidado intensivo coronario y la hospitalización de casos cardiacos cardiovasculares complejos en el Hospital Universitario y a Asilo de Beneficencia, San Juan c.1890 su vez desplazarlos al Centro.

ARTÍCULO DE REVISIÓN de Certificación en Cardiología ofrecido por el American Board of Internal Medicine. Este programa comenzó en el 1954 en el Hospital Municipal de Santurce (Hospital de la Escuela) donde estuvo hasta el 1960. Desde el 1961 el taller educativo principal ha sido el Hospital Universitario en el Centro Médico de Puerto Rico y desde el 1992 el CCVPR y C. El Hospital Universitario se usa parcialmente. Al construirse el CCVPR y C , la Secretaría de Salud determinó descontinuar el servicio de cateterismo, el cuidado intensivo coronario y la hospitalización de casos cardiacos cardiovasculares complejos en el Hospital Universitario y a su vez desplazarlos al Centro.

El domingo, 27 de junio de 1999 el Dr. Iván González Cancel realizó en el Centro el primer transplante de corazón en Puerto Rico. Su grupo de trabajo durante la operación (de tres horas y 17 minutos) incluyó a los también cardiólogos Héctor Banchs Pieretti, Cid Quintana, Rolando Colón, Héctor Delgado Osorio y Efraín Defendini. Laureano Cora Solís, de 52 años y residente de Arroyo, fue el agraciado recipiente del órgano donado por los familiares de Arlyne Odette Acevedo Molina, una dama utuadeña (de 39 años), víctima de un accidente automovilístico.

A la luz de esto la Escuela de Medicina de la UPR formalizó un contrato con el CCVPR y C para que la facultad asalariada rindiera labor en el Centro y utilizara el Centro como su taller principal de enseñanza en el programa postgraduado de cardiología de adultos esto comenzando desde en el año 1992 -1993. En los 20 años de operación del Centro, la Facultad de la Escuela de Medicina de la UPR ha entrenado 68 internistas como cardiólogos de adultos en la institución. La Tabla II provee un listado de los egresados y sus años de terminación. La mayoría de los egresados del programa rinden tarea en el Área Metropolitana pero varios de los egresados rinden servicio en las poblaciones de Aibonito, Arecibo, Bayamón, Caguas, Cayey, Carolina, Corozal, Humacao, Las Piedras, Manatí, Mayagüez, Moca, Rio Grande y San Germán. Que sepamos por lo menos seis de los egresados del programa cardiovascular de adultos en estos 20 años practican en diferentes ciudades en los Estados Unidos, primordialmente en los servicios cardiovasculares de calidad a hispanos y su tarea ha sido motivo de reconocimiento. La contribución del CCVPR y C en la formación de los cardiólogos de adultos para Puerto Rico ha sido valiosa tanto para el Área Metropolitana como para la isla. En la actualidad de los 186 médicos con privilegios clínicos en el CCVPR y C, sesenta y cuatro (64) pertenecen al Departamento de Medicina-Cardiología del Centro. Trece de éstos miembros están hace muchos años en la Facultad del Centro ya que al abrirse el Centro pertenecían a la División de Cardiología de la Escuela de Medicina. Llama la atención que de los 51 cardiólogos internistas restantes, 28 de estos recibieron su entrenamiento como cardiólogos de adultos en estos 20 años en el Centro. Aunque ha habido 68 fellows entrenados desde el 1993 al 2012 cuatro de estos terminan su entrenamiento en junio 2012. Estos no pueden tomar el Board en Cardiología hasta después de esa fecha. En el periodo comprendido del 2003 al 2011 terminaron su entrenamiento 34 fellows elegibles a tomar el Board en Cardiología y 33 de ellos lo hicieron. De estos 28 lo aprobaron para un 85%. El ACGME estima que el 80% de los examinados deben aprobarlo en el primer intento lo cual pone al Centro en una posición que es motivo para satisfacción de todos por la excelencia del programa educativo. Medicina y Salúd Pública┃37

ARTÍCULO DE REVISIÓN en el Programa de Cardiología de Adultos y en cada convención han hecho de 4 a 5 presentaciones científicas. La facultad de enseñanza asignada al centro también contribuye al programa científico.

El ACGME requiere que tanto la facultad educativa que como los fellows en entrenamiento mantengan una productividad consistente en presentaciones científicas locales, nacionales e internacionales al igual que publicaciones de trabajos cardiovasculares en revistas médicas de categoría listadas en el index médicus. Tanto la facultad como los fellows en estos 20 años han mantenido una productividad científica valiosa siempre cumpliendo con lo requerido por el ACGME. Participan activamente en presentaciones en la sesión científica anual del Capítulo de Puerto Rico del American College Cardiology, Congresos Anuales de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología, la Convención anual del Southern Society for Clinical Investigation y en Congresos Interamericanos de Cardiología. Además, varios facultativos y algunos fellows han hecho presentaciones en Congresos Mundiales de Cardiología. Todos los años tanto los fellows como la facultad educativa pública un grupo de artículos científicos cardiovasculares en el Boletín de la Asociación Médica de Puerto Rico, el Puerto Rico Health Sciences Journal, el Journal of Investigative Medicine y otras revistas médicas reconocidas en Estados Unidos y Europa dando a conocer la producción en el Centro y en Puerto Rico. Desde el 2002 la facultad médica del CCVPRyC celebra (usualmente en septiembre) una Convención Anual con un programa científico de 2 días de duración donde participa su facultad, invitados locales y del exterior. Desde el 2009 participan como conferenciantes fellows en entrenamiento

Reseñas de prensa

Los principales periódicos del país destacaban la noticia sobre el primer trasplante de corazón.

38┃Medicina y Salúd Pública

Por arreglos contractuales entre el CCVPR y C y el Recinto de Ciencias Médicas de la UPR los fellows en entrenamiento en el Centro rinden tarea en la Clínica de Evaluación de lunes a viernes en turnos variables de las 4:00 pm hasta las 8:00 del próximo día y en los fines de semana (sábados y domingos) día y noche. Todos los fellows tienen licencia de Puerto Rico y los Boards en Medicina Interna. El Departamento le ha establecido un máximo de turnos en la Clínica evitando que se puedan exponer a una sobrecarga de trabajo. La calidad del servicio rendido es de primer orden. En Puerto Rico solo existen 2 programas de educación postgraduada en cardiología de adultos acreditados por el ACGME. Uno es el del Hospital de Veteranos con 6 plazas y el otro es el de la Escuela de Medicina de la UPR con 12 plazas que usa el Centro como el taller principal de enseñanza. Algunos fellows de Veteranos hacen pasantías educativas en el Centro bajo supervisión de la Facultad de la Escuela, cooperando el Centro a este otro programa en la subespecialidad de Cardiología. La labor rendida en el CCVPRyC en 20 años desde el punto de vista de organización, operación y administración ha demostrado que el centro es una institución que estimo debe ser motivo de orgullo para Puerto Rico. El volumen de servicios, el tratamiento y el manejo de las condiciones cardiovasculares a la altura del desarrollo y tecnología del 2012 provee una calidad de servicio a nivel de los centros cardiovasculares más avanzados del mundo. Según provisto por la ley que lo creo, su Junta de Directores ha hecho la coordinación necesaria con el Departamento de Salud y el Recinto de Ciencias Médicas de la UPR para contribuir a la enseñanza en la educación de la subespecialidad de cardiología de adultos. Las contribuciones científicas meritorias del centro han estado patentes ya sea como presentaciones o publicaciones a nivel local, nacional o internacional.

Cardiologists start more patients on XARELTO® than any other anticoagulant1

I like where this is heading...

IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO® INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA A. PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO® INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant.

B. SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO® who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in long-term or permanent paralysis. Consider these risks when

scheduling patients for spinal procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include: Use of indwelling epidural catheters Concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such as non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants, see Drug Interactions A history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures A history of spinal deformity or spinal surgery Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary. Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis. Please see Important Safety Information on following pages. Please see Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS, on following pages.

anticoagulation has come of age

generation IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) CONTRAINDICATIONS Active pathological bleeding Severe hypersensitivity reaction to XARELTO® (eg, anaphylactic reactions)

WARNINGS AND PRECAUTIONS Increased Risk of Thrombotic Events After Premature Discontinuation: Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO®, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO® to warfarin in clinical trials in atrial ﬁbrillation patients. If XARELTO® is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant. Risk of Bleeding: XARELTO® increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding.

Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue XARELTO® in patients with active pathological hemorrhage. • A speciﬁc antidote for rivaroxaban is not available. Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not expected to be dialyzable. • Concomitant use of other drugs affecting hemostasis increases the risk of bleeding. These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, other antithrombotic agents, ﬁbrinolytic therapy, and NSAIDs. Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture: When neuraxial anesthesia (spinal/epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma, which can result in long-term or permanent paralysis. An epidural catheter should not be removed earlier than 18 hours after the last administration of XARELTO®.

Please see Important Safety Information on following pages. Please see Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS, on following pages.

XARELTO® is the first and only novel oral anticoagulant with:

XARELTO

6 indications approved by the FDA, >90% of commercial and Medicare patients covered at lowest branded co-pay,2 >4 million US prescriptions,3 >55,000 patients included in phase 3 trials,4-12 Convenient oral dosing, and No routine coagulation monitoring5-10,13

The #1 prescribed novel oral anticoagulant in the US*14

Supported by A comprehensive support program focused on access, education, and adherence tools

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) WARNINGS AND PRECAUTIONS (cont’d) The next XARELTO® dose is not to be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture occurs, the administration of XARELTO® is to be delayed for 24 hours. Use in Patients With Renal Impairment: • Nonvalvular Atrial Fibrillation: Avoid the use of XARELTO® in patients with creatinine clearance (CrCl) <15 mL/min, since drug exposure is increased. Discontinue XARELTO® in patients who develop acute renal failure while on XARELTO®. • Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE: Avoid the use of XARELTO® in patients with CrCl <30 mL/min due to an expected increase in rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects in this patient population.

SIX INDICATIONS STRONG To reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial ﬁbrillation (AF). There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO® and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well controlled For the treatment of deep vein thrombosis (DVT) For the treatment of pulmonary embolism (PE) For the reduction in the risk of recurrence of DVT and of PE following initial 6 months treatment for DVT and/or PE For the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee replacement surgery For the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing hip replacement surgery *Among Factor Xa inhibitors and direct thrombin inhibitors.

Cardiologists start more patients on XARELTO® than any other anticoagulant1 LEARN MORE ABOUT

generationXARELTO

visit www.XARELTOhcp.com

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) WARNINGS AND PRECAUTIONS (cont’d) Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery: Avoid the use of XARELTO® in patients with CrCl <30 mL/min due to an expected increase in rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects in this patient population. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 30 to 50 mL/min. Patients who develop acute renal failure while on XARELTO® should discontinue the treatment. Use in Patients With Hepatic Impairment: No clinical data are available for patients with severe hepatic impairment. Avoid use of XARELTO® in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy, since drug exposure and bleeding risk may be increased. Use With P-gp and Strong CYP3A4 Inhibitors or Inducers: Avoid concomitant use of XARELTO® with combined P-gp and strong CYP3A4 inhibitors (eg, ketoconazole, itraconazole, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, and conivaptan). Avoid concomitant use of XARELTO® with drugs that are P-gp and strong CYP3A4 inducers (eg, carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s wort). Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage: In pregnant women, XARELTO® should be used only if the potential beneﬁt justiﬁes the potential risk to the mother and fetus. XARELTO® dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect •

of XARELTO® cannot be monitored with standard laboratory testing and is not readily reversed. Promptly evaluate any signs or symptoms suggesting blood loss (eg, a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress). Patients With Prosthetic Heart Valves: The safety and efﬁcacy of XARELTO® have not been studied in patients with prosthetic heart valves. Therefore, use of XARELTO® is not recommended in these patients. Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients/Patients Who Require Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy: Initiation of XARELTO® is not recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or pulmonary embolectomy.

DRUG INTERACTIONS Avoid concomitant use of XARELTO® with other anticoagulants due to increased bleeding risk, unless beneﬁt outweighs risk. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss if patients are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs. XARELTO® should be used in patients with CrCl 15 to 50 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and weak or moderate CYP3A4 inhibitors only if the potential beneﬁt outweighs the potential risk.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Category C: XARELTO® should be used during pregnancy only if the potential beneﬁt justiﬁes the potential risk to mother and fetus.

References: 1. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Based on IMS Health, NPA Market Dynamics New to Brand, December 2013. 2. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Data as of 1/6/14. 3. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Based on IMS Health, NPA Weekly, Total Prescriptions, July 2011–November 2013. 4. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19. 5. The EINSTEIN–PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287-1297. 6. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510. 7. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891. 8. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; for the RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2776-2786. 9. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al; for the RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9632):31-39. 10. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; for the RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2765-2775. 11. Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, et al; on behalf of the J-ROCKET AF study investigators. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation: the J-ROCKET AF study. Circ J. 2012;76(9):2104-2111. 12. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR, et al. N Engl J Med. 2013;368(6): 513-523. 13. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban—an oral, direct Factor Xa inhibitor—in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet. 2008;47(3):203-216. 14. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Based on IMS Health, NPA Weekly, December 2013. XARELTO® is licensed from Bayer HealthCare AG, 51368 Leverkusen, Germany. © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2014 March 2014 008909-140123

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

XARELTO® (rivaroxaban) tablets Brief Summary of Prescribing Information for XARELTO® (rivaroxaban) XARELTO® (rivaroxaban) tablets, for oral use See package insert for full Prescribing Information

IMPORTANT SAFETY INFORMATION (cont’d) USE IN SPECIFIC POPULATIONS (cont’d) There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO® in pregnant women, and dosing for pregnant women has not been established. Use XARELTO® with caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy-related hemorrhage and/or emergent delivery with an anticoagulant that is not readily reversible. The anticoagulant effect of XARELTO® cannot be reliably monitored with standard laboratory testing. Labor and Delivery: Safety and effectiveness of XARELTO® during labor and delivery have not been studied in clinical trials. Nursing Mothers: It is not known if rivaroxaban is excreted in human milk. Pediatric Use: Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Females of Reproductive Potential: Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician. Discontinue XARELTO® and initiate appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur. A speciﬁc antidote for rivaroxaban is not available. The use of activated charcoal to reduce absorption in case of XARELTO® overdose may be considered. Due to the high plasma protein binding, rivaroxaban is not expected to be dialyzable.

ADVERSE REACTIONS IN CLINICAL STUDIES The most common adverse reactions with XARELTO® were bleeding complications. Please see Important Safety Information on preceding pages. Please see Brief Summary of full Prescribing Information, including Boxed WARNINGS, on following pages.

008787-140121

OVERDOSAGE

WARNING: (A) PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS, (B) SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA A. PREMATURE DISCONTINUATION OF XARELTO INCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, increases the risk of thrombotic events. If anticoagulation with XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.6) in full Prescribing Information, Warnings and Precautions, and Clinical Studies (14.1) in full Prescribing Information]. B. SPINAL/EPIDURAL HEMATOMA Epidural or spinal hematomas have occurred in patients treated with XARELTO who are receiving neuraxial anesthesia or undergoing spinal puncture. These hematomas may result in long-term or permanent paralysis. Consider these risks when scheduling patients for spinal procedures. Factors that can increase the risk of developing epidural or spinal hematomas in these patients include: • use of indwelling epidural catheters • concomitant use of other drugs that affect hemostasis, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), platelet inhibitors, other anticoagulants • a history of traumatic or repeated epidural or spinal punctures • a history of spinal deformity or spinal surgery [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Monitor patients frequently for signs and symptoms of neurological impairment. If neurological compromise is noted, urgent treatment is necessary [see Warnings and Precautions]. Consider the benefits and risks before neuraxial intervention in patients anticoagulated or to be anticoagulated for thromboprophylaxis [see Warnings and Precautions]. INDICATIONS AND USAGE Reduction of Risk of Stroke and Systemic Embolism in Nonvalvular Atrial Fibrillation: XARELTO is indicated to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. There are limited data on the relative effectiveness of XARELTO and warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism when warfarin therapy is well-controlled [see Clinical Studies (14.1) in full Prescribing Information]. Treatment of Deep Vein Thrombosis: XARELTO is indicated for the treatment of deep vein thrombosis (DVT). Treatment of Pulmonary Embolism: XARELTO is indicated for the treatment of pulmonary embolism (PE). Reduction in the Risk of Recurrence of Deep Vein Thrombosis and of Pulmonary Embolism: XARELTO is indicated for the reduction in the risk of recurrence of deep vein thrombosis and of pulmonary embolism following initial 6 months treatment for DVT and/or PE. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery: XARELTO is indicated for the prophylaxis of DVT, which may lead to PE in patients undergoing knee or hip replacement surgery. CONTRAINDICATIONS XARELTO is contraindicated in patients with: • active pathological bleeding [see Warnings and Precautions] • severe hypersensitivity reaction to XARELTO (e.g., anaphylactic reactions) [see Adverse Reactions] WARNINGS AND PRECAUTIONS Increased Risk of Thrombotic Events after Premature Discontinuation: Premature discontinuation of any oral anticoagulant, including XARELTO, in the absence of adequate alternative anticoagulation increases the risk of thrombotic events. An increased rate of stroke was observed during the transition from XARELTO to warfarin in clinical trials in atrial fibrillation patients. If XARELTO is discontinued for a reason other than pathological bleeding or completion of a course of therapy, consider coverage with another anticoagulant [see Dosage and Administration (2.2, 2.6) and Clinical Studies (14.1) in full Prescribing Information]. Risk of Bleeding: XARELTO increases the risk of bleeding and can cause serious or fatal bleeding. In deciding whether to prescribe XARELTO to patients at increased risk of bleeding, the risk of thrombotic events should be weighed against the risk of bleeding. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss and consider the need for blood replacement. Discontinue XARELTO in patients with active pathological hemorrhage. The terminal elimination half-life of rivaroxaban is 5 to 9 hours in healthy subjects aged 20 to 45 years. Concomitant use of other drugs that impair hemostasis increases the risk of bleeding. These include aspirin, P2Y12 platelet inhibitors, other antithrombotic agents, fibrinolytic therapy, and non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) [see Drug Interactions]. Concomitant use of drugs that are combined P-gp and CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole and ritonavir) increases rivaroxaban exposure and may increase bleeding risk [see Drug Interactions].

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

Reversal of Anticoagulant Effect: A specific antidote for rivaroxaban is not available. Because of high plasma protein binding, rivaroxaban is not expected to be dialyzable [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. Protamine sulfate and vitamin K are not expected to affect the anticoagulant activity of rivaroxaban. Partial reversal of prothrombin time prolongation has been seen after administration of prothrombin complex concentrates (PCCs) in healthy volunteers. The use of other procoagulant reversal agents like activated prothrombin complex concentrate (APCC) or recombinant factor VIIa (rFVIIa) has not been evaluated. Spinal/Epidural Anesthesia or Puncture: When neuraxial anesthesia (spinal/ epidural anesthesia) or spinal puncture is employed, patients treated with anticoagulant agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal hematoma which can result in long-term or permanent paralysis [see Boxed Warning]. An epidural catheter should not be removed earlier than 18 hours after the last administration of XARELTO. The next XARELTO dose is not to be administered earlier than 6 hours after the removal of the catheter. If traumatic puncture occurs, the administration of XARELTO is to be delayed for 24 hours. Use in Patients with Renal Impairment: Nonvalvular Atrial Fibrillation: Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <15 mL/min since drug exposure is increased. Periodically assess renal function as clinically indicated (i.e., more frequently in situations in which renal function may decline) and adjust therapy accordingly. Discontinue XARELTO in patients who develop acute renal failure while on XARELTO [see Use in Specific Populations] Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE: Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <30 mL/min due to an expected increase in rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects in this patient population [see Use in Specific Populations]. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery: Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <30 mL/min due to an expected increase in rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects in this patient population. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 30 to 50 mL/min. Patients who develop acute renal failure while on XARELTO should discontinue the treatment [see Use in Specific Populations]. Use in Patients with Hepatic Impairment: No clinical data are available for patients with severe hepatic impairment. Avoid use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy since drug exposure and bleeding risk may be increased [see Use in Specific Populations]. Use with P-gp and Strong CYP3A4 Inhibitors or Inducers: Avoid concomitant use of XARELTO with combined P-gp and strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, itraconazole, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir, and conivaptan) [see Drug Interactions]. Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A4 inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s wort) [see Drug Interactions]. Risk of Pregnancy-Related Hemorrhage: In pregnant women, XARELTO should be used only if the potential benefit justifies the potential risk to the mother and fetus. XARELTO dosing in pregnancy has not been studied. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be monitored with standard laboratory testing nor readily reversed. Promptly evaluate any signs or symptoms suggesting blood loss (e.g., a drop in hemoglobin and/or hematocrit, hypotension, or fetal distress). Patients with Prosthetic Heart Valves: The safety and efficacy of XARELTO have not been studied in patients with prosthetic heart valves. Therefore, use of XARELTO is not recommended in these patients. Acute PE in Hemodynamically Unstable Patients or Patients Who Require Thrombolysis or Pulmonary Embolectomy: Initiation of XARELTO is not recommended acutely as an alternative to unfractionated heparin in patients with pulmonary embolism who present with hemodynamic instability or who may receive thrombolysis or pulmonary embolectomy. ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling: • Increased risk of stroke after discontinuation in nonvalvular atrial fibrillation [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] • Bleeding risk [see Warnings and Precautions] • Spinal/epidural hematoma [see Boxed Warning and Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience: Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. During clinical development for the approved indications, 16326 patients were exposed to XARELTO. These included 7111 patients who received XARELTO 15 mg or 20 mg orally once daily for a mean of 19 months (5558 for 12 months and 2512 for 24 months) to reduce the risk of stroke and systemic embolism in nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF); 4728 patients who received either XARELTO 15 mg orally twice daily for three weeks followed by 20 mg orally once daily (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE) or 20 mg orally once daily (EINSTEIN Extension) to treat DVT, PE, and to reduce the risk of recurrence of DVT and of PE; and 4487 patients who received XARELTO 10 mg orally once daily for prophylaxis of DVT following hip or knee replacement surgery (RECORD 1-3).

Hemorrhage: The most common adverse reactions with XARELTO were bleeding complications [see Warnings and Precautions]. Nonvalvular Atrial Fibrillation: In the ROCKET AF trial, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 4.3% for XARELTO vs. 3.1% for warfarin. The incidence of discontinuations for non-bleeding adverse events was similar in both treatment groups. Table 1 shows the number of patients experiencing various types of bleeding events in the ROCKET AF trial. Table 1: Bleeding Events in ROCKET AF* Parameter

XARELTO N = 7111 n (%)

Major bleeding†

Event Rate Warfarin (per 100 N = 7125 Pt-yrs) n (%)

Event Rate (per 100 Pt-yrs)

395 (5.6)

3.6

386 (5.4)

3.5

91 (1.3)

0.8

133 (1.9)

1.2

Fatal bleeding

27 (0.4)

0.2

55 (0.8)

0.5

Bleeding resulting in transfusion of ≥2 units of whole blood or packed red blood cells

183 (2.6)

1.7

149 (2.1)

1.3

221 (3.1)

2.0

140 (2.0)

1.2

Bleeding into a critical organ‡

Gastrointestinal bleeding

* For all sub-types of major bleeding, single events may be represented in more than one row, and individual patients may have more than one event. † Defined as clinically overt bleeding associated with a decrease in hemoglobin of ≥2 g/dL, transfusion of ≥2 units of packed red blood cells or whole blood, bleeding at a critical site, or with a fatal outcome. Hemorrhagic strokes are counted as both bleeding and efficacy events. Major bleeding rates excluding strokes are 3.3 per 100 Pt-yrs for XARELTO vs. 2.9 per 100 Pt-yrs for warfarin. ‡ The majority of the events were intracranial, and also included intraspinal, intraocular, pericardial, intra-articular, intramuscular with compartment syndrome, or retroperitoneal. Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and to Reduce the Risk of Recurrence of DVT and of PE: EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies: In the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE clinical studies, the most frequent adverse reactions leading to permanent drug discontinuation were bleeding events, with XARELTO vs. enoxaparin/Vitamin K antagonist (VKA) incidence rates of 1.7% vs. 1.5%, respectively. The mean duration of treatment was 208 days for XARELTO-treated patients and 204 days for enoxaparin/VKA-treated patients. Table 2 shows the number of patients experiencing major bleeding events in the pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies. Table 2: Bleeding Events* in the Pooled Analysis of EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE Studies Parameter

Major bleeding event

XARELTO† N = 4130 n (%) 40 (1.0)

Enoxaparin/ VKA† N = 4116 n (%) 72 (1.7)

Fatal bleeding

3 (<0.1)

8 (0.2)

Intracranial

2 (<0.1)

4 (<0.1)

Non-fatal critical organ bleeding

10 (0.2)

29 (0.7)

Intracranial‡

3 (<0.1)

10 (0.2)

Retroperitoneal‡

1 (<0.1)

8 (0.2)

Intraocular‡

3 (<0.1)

2 (<0.1)

4 (<0.1)

Non-fatal non-critical organ bleeding§

Intra-articular‡

27 (0.7)

37 (0.9)

Decrease in Hb ≥ 2g/dL

28 (0.7)

42 (1.0)

Transfusion of ≥2 units of whole blood or packed red blood cells

18 (0.4)

25 (0.6)

Clinically relevant non-major bleeding Any bleeding

357 (8.6)

357 (8.7)

1169 (28.3)

1153 (28.0)

* Bleeding event occurred after randomization and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule in EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies: XARELTO 15 mg twice daily for 3 weeks followed by 20 mg once daily; enoxaparin/VKA [enoxaparin: 1 mg/kg twice daily, VKA: individually titrated doses to achieve a target INR of 2.5 (range: 2.0-3.0)] ‡ Treatment-emergent major bleeding events with at least >2 subjects in any pooled treatment group § Major bleeding which is not fatal or in a critical organ, but resulting in a decrease in Hb ≥ 2 g/dL and/or transfusion of ≥ 2 units of whole blood or packed red blood cells

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

EINSTEIN Extension Study: In the EINSTEIN Extension clinical study, the most frequent adverse reactions associated with permanent drug discontinuation were bleeding events, with incidence rates of 1.8% for XARELTO vs. 0.2% for placebo treatment groups. The mean duration of treatment was 190 days for both XARELTO and placebo treatment groups. Table 3 shows the number of patients experiencing bleeding events in the EINSTEIN Extension study.

Following XARELTO treatment, the majority of major bleeding complications (≥60%) occurred during the first week after surgery. Other Adverse Reactions: Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in the EINSTEIN Extension study are shown in Table 5.

Table 3: Bleeding Events* in EINSTEIN Extension Study XARELTO† 20 mg N = 598 n (%)

Placebo†

4 (0.7)

Decrease in Hb ≥2 g/dL

4 (0.7)

Transfusion of ≥2 units of whole blood or packed red blood cells

2 (0.3)

Gastrointestinal

3 (0.5)

Parameter

Major bleeding event‡

Menorrhagia Clinically relevant non-major bleeding Any bleeding

N = 590 n (%)

1 (0.2)

32 (5.4)

7 (1.2)

104 (17.4)

63 (10.7)

* Bleeding event occurred after the first dose and up to 2 days after the last dose of study drug. Although a patient may have had 2 or more events, the patient is counted only once in a category. † Treatment schedule: XARELTO 20 mg once daily; matched placebo once daily ‡ There were no fatal or critical organ bleeding events. Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery: In the RECORD clinical trials, the overall incidence rate of adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation was 3.7% with XARELTO. The rates of major bleeding events and any bleeding events observed in patients in the RECORD clinical trials are shown in Table 4. Table 4: Bleeding Events* in Patients Undergoing Hip or Knee Replacement Surgeries (RECORD 1-3) Total treated patients Major bleeding event

XARELTO 10 mg

Enoxaparin†

N = 4487 n (%)

N = 4524 n (%)

14 (0.3)

9 (0.2)

Fatal bleeding

1 (<0.1)

Bleeding into a critical organ

2 (<0.1)

3 (0.1)

Bleeding that required re-operation

7 (0.2)

5 (0.1)

Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells

4 (0.1)

1 (<0.1)

Any bleeding event‡ Hip Surgery Studies Major bleeding event

261 (5.8)

251 (5.6)

N = 3281 n (%)

N = 3298 n (%)

7 (0.2)

3 (0.1)

1 (<0.1)

Bleeding into a critical organ

1 (<0.1)

Bleeding that required re-operation

2 (0.1)

1 (<0.1)

Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells

3 (0.1)

1 (<0.1)

201 (6.1)

191 (5.8)

N = 1206 n (%)

N = 1226 n (%)

7 (0.6)

6 (0.5)

Bleeding into a critical organ

1 (0.1)

2 (0.2)

Bleeding that required re-operation

5 (0.4)

4 (0.3)

Extra-surgical site bleeding requiring transfusion of >2 units of whole blood or packed cells

1 (0.1)

60 (5.0)

60 (4.9)

Any bleeding event‡

Major bleeding event Fatal bleeding

Any bleeding event‡

System Organ Class Preferred Term

XARELTO N = 598 n (%)

Placebo N = 590 n (%)

Gastrointestinal disorders Abdominal pain upper

10 (1.7)

1 (0.2)

Dyspepsia

8 (1.3)

4 (0.7)

Toothache

6 (1.0)

3 (0.5)

Sinusitis

7 (1.2)

3 (0.5)

Urinary tract infection

7 (1.2)

3 (0.5)

Back pain

22 (3.7)

7 (1.2)

Osteoarthritis

10 (1.7)

5 (0.8)

6 (1.0)

2 (0.3)

General disorders and administration site conditions Fatigue Infections and infestations

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Oropharyngeal pain

* Adverse reaction (with Relative Risk >1.5 for XARELTO versus placebo) occurred after the first dose and up to 2 days after the last dose of study drug. Incidences are based on the number of patients, not the number of events. Although a patient may have had 2 or more clinical adverse reactions, the patient is counted only once in a category. The same patient may appear in different categories. Non-hemorrhagic adverse reactions reported in ≥1% of XARELTO-treated patients in RECORD 1-3 studies are shown in Table 6. Table 6: Other Adverse Drug Reactions* Reported by ≥1% of XARELTO-Treated Patients in RECORD 1-3 Studies System/Organ Class Adverse Reaction

XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)

Enoxaparin†

125 (2.8)

89 (2.0)

Pain in extremity

74 (1.7)

55 (1.2)

Muscle spasm

52 (1.2)

32 (0.7)

55 (1.2)

32 (0.7)

Pruritus

96 (2.1)

79 (1.8)

Blister

63 (1.4)

40 (0.9)

N = 4524 n (%)

Injury, poisoning and procedural complications Wound secretion Musculoskeletal and connective tissue disorders

Fatal bleeding

Knee Surgery Study

Table 5: Other Adverse Reactions* Reported by ≥1% of XARELTO-Treated Patients in EINSTEIN Extension Study

* Bleeding events occurring any time following the first dose of double-blind study medication (which may have been prior to administration of active drug) until two days after the last dose of double-blind study medication. Patients may have more than one event. † Includes the placebo-controlled period for RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) ‡ Includes major bleeding events

Nervous system disorders Syncope Skin and subcutaneous tissue disorders

* Adverse reaction occurring any time following the first dose of double-blind medication, which may have been prior to administration of active drug, until two days after the last dose of double-blind study medication † Includes the placebo-controlled period of RECORD 2, enoxaparin dosing was 40 mg once daily (RECORD 1-3) Other clinical trial experience: In an investigational study of acute medically ill patients being treated with XARELTO 10 mg tablets, cases of pulmonary hemorrhage and pulmonary hemorrhage with bronchiectasis were observed. Postmarketing Experience: The following adverse reactions have been identified during post-approval use of rivaroxaban. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Blood and lymphatic system disorders: agranulocytosis Gastrointestinal disorders: retroperitoneal hemorrhage Hepatobiliary disorders: jaundice, cholestasis, cytolytic hepatitis Immune system disorders: hypersensitivity, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, angioedema Nervous system disorders: cerebral hemorrhage, subdural hematoma, epidural hematoma, hemiparesis Skin and subcutaneous tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome

XARELTO® (rivaroxaban) tablets

DRUG INTERACTIONS Rivaroxaban is a substrate of CYP3A4/5, CYP2J2, and the P-gp and ATP-binding cassette G2 (ABCG2) transporters. Inhibitors and inducers of these CYP450 enzymes or transporters (e.g., P-gp) may result in changes in rivaroxaban exposure. Drugs that Inhibit Cytochrome P450 3A4 Enzymes and Drug Transport Systems: In drug interaction studies evaluating the concomitant use with drugs that are combined P-gp and CYP3A4 inhibitors (ketoconazole, ritonavir, clarithromycin, erythromycin and fluconazole), increases in rivaroxaban exposure and pharmacodynamic effects (i.e., factor Xa inhibition and PT prolongation) were observed. The increases in exposure ranged from 30% to 160%. Significant increases in rivaroxaban exposure may increase bleeding risk [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. When data suggest a change in exposure is unlikely to affect bleeding risk (e.g., clarithromycin, erythromycin), no precautions are necessary during coadministration with drugs that are combined P-gp and CYP3A4 inhibitors. Avoid concomitant administration of XARELTO with combined P-gp and strong CYP3A4 inhibitors [see Warnings and Precautions]. Drugs that Induce Cytochrome P450 3A4 Enzymes and Drug Transport Systems: Results from drug interaction studies and population PK analyses from clinical studies indicate coadministration of XARELTO with a combined P-gp and strong CYP3A4 inducer (e.g., rifampicin, phenytoin) decreased rivaroxaban exposure by up to 50%. Similar decreases in pharmacodynamic effects were also observed. These decreases in exposure to rivaroxaban may decrease efficacy [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. Avoid concomitant use of XARELTO with drugs that are combined P-gp and strong CYP3A4 inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s wort) [see Warnings and Precautions]. Anticoagulants and NSAIDs/Aspirin: Single doses of enoxaparin and XARELTO given concomitantly resulted in an additive effect on anti-factor Xa activity. Single doses of warfarin and XARELTO resulted in an additive effect on factor Xa (FXa) inhibition and PT. Concomitant aspirin use has been identified as an independent risk factor for major bleeding in efficacy trials. NSAIDs are known to increase bleeding, and bleeding risk may be increased when NSAIDs are used concomitantly with XARELTO. Coadministration of the platelet aggregation inhibitor clopidogrel and XARELTO resulted in an increase in bleeding time for some subjects [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. Avoid concurrent use of XARELTO with other anticoagulants due to increased bleeding risk unless benefit outweighs risk. Promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss if patients are treated concomitantly with aspirin, other platelet aggregation inhibitors, or NSAIDs [see Warnings and Precautions]. Drug-Disease Interactions with Drugs that Inhibit Cytochrome P450 3A4 Enzymes and Drug Transport Systems: Patients with renal impairment receiving full dose XARELTO in combination with drugs classified as combined P-gp and weak or moderate CYP3A4 inhibitors (e.g., amiodarone, diltiazem, verapamil, quinidine, ranolazine, dronedarone, felodipine, erythromycin, and azithromycin) may have increases in exposure compared with patients with normal renal function and no inhibitor use, since both pathways of rivaroxaban elimination are affected. XARELTO should be used in patients with CrCl 15 to 50 mL/min who are receiving concomitant combined P-gp and weak or moderate CYP3A4 inhibitors only if the potential benefit justifies the potential risk [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information].

Nursing Mothers: It is not known if rivaroxaban is excreted in human milk. Rivaroxaban and/or its metabolites were excreted into the milk of rats. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from rivaroxaban, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue XARELTO, taking into account the importance of the drug to the mother. Pediatric Use: Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Geriatric Use: Of the total number of patients in the RECORD 1-3 clinical studies evaluating XARELTO, about 54% were 65 years and over, while about 15% were >75 years. In ROCKET AF, approximately 77% were 65 years and over and about 38% were >75 years. In the EINSTEIN DVT, PE and Extension clinical studies approximately 37% were 65 years and over and about 16% were >75 years. In clinical trials the efficacy of XARELTO in the elderly (65 years or older) was similar to that seen in patients younger than 65 years. Both thrombotic and bleeding event rates were higher in these older patients, but the risk-benefit profile was favorable in all age groups [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14) in full Prescribing Information]. Females of Reproductive Potential: Females of reproductive potential requiring anticoagulation should discuss pregnancy planning with their physician. Renal Impairment: In a pharmacokinetic study, compared to healthy subjects with normal creatinine clearance, rivaroxaban exposure increased by approximately 44 to 64% in subjects with renal impairment. Increases in pharmacodynamic effects were also observed [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. Nonvalvular Atrial Fibrillation: In the ROCKET AF trial, patients with CrCl 30 to 50 mL/min were administered XARELTO 15 mg once daily resulting in serum concentrations of rivaroxaban and clinical outcomes similar to those in patients with better renal function administered XARELTO 20 mg once daily. Patients with CrCl 15 to 30 mL/min were not studied, but administration of XARELTO 15 mg once daily is also expected to result in serum concentrations of rivaroxaban similar to those in patients with normal renal function [see Dosage and Administration (2.3) in full Prescribing Information]. Treatment of DVT and/or PE, and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE: In the EINSTEIN trials, patients with CrCl values <30 mL/min at screening were excluded from the studies. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <30 mL/min. Prophylaxis of DVT Following Hip or Knee Replacement Surgery: The combined analysis of the RECORD 1-3 clinical efficacy studies did not show an increase in bleeding risk for patients with CrCl 30 to 50 mL/min and reported a possible increase in total venous thromboemboli in this population. Observe closely and promptly evaluate any signs or symptoms of blood loss in patients with CrCl 30 to 50 mL/min. Avoid the use of XARELTO in patients with CrCl <30 mL/min. Hepatic Impairment: In a pharmacokinetic study, compared to healthy subjects with normal liver function, AUC increases of 127% were observed in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). The safety or PK of XARELTO in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) has not been evaluated [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. Avoid the use of XARELTO in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment or with any hepatic disease associated with coagulopathy.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy: Pregnancy Category C: There are no adequate or well-controlled studies of XARELTO in pregnant women, and dosing for pregnant women has not been established. Use XARELTO with caution in pregnant patients because of the potential for pregnancy related hemorrhage and/or emergent delivery with an anticoagulant that is not readily reversible. The anticoagulant effect of XARELTO cannot be reliably monitored with standard laboratory testing. Animal reproduction studies showed no increased risk of structural malformations, but increased post-implantation pregnancy loss occurred in rabbits. XARELTO should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to mother and fetus [see Warnings and Precautions]. Rivaroxaban crosses the placenta in animals. Animal reproduction studies have shown pronounced maternal hemorrhagic complications in rats and an increased incidence of post-implantation pregnancy loss in rabbits. Rivaroxaban increased fetal toxicity (increased resorptions, decreased number of live fetuses, and decreased fetal body weight) when pregnant rabbits were given oral doses of ≥10 mg/kg rivaroxaban during the period of organogenesis. This dose corresponds to about 4 times the human exposure of unbound drug, based on AUC comparisons at the highest recommended human dose of 20 mg/day. Fetal body weights decreased when pregnant rats were given oral doses of 120 mg/kg. This dose corresponds to about 14 times the human exposure of unbound drug. Labor and Delivery: Safety and effectiveness of XARELTO during labor and delivery have not been studied in clinical trials. However, in animal studies maternal bleeding and maternal and fetal death occurred at the rivaroxaban dose of 40 mg/kg (about 6 times maximum human exposure of the unbound drug at the human dose of 20 mg/day).

OVERDOSAGE: Overdose of XARELTO may lead to hemorrhage. Discontinue XARELTO and initiate appropriate therapy if bleeding complications associated with overdosage occur. A specific antidote for rivaroxaban is not available. Rivaroxaban systemic exposure is not further increased at single doses >50 mg due to limited absorption. The use of activated charcoal to reduce absorption in case of XARELTO overdose may be considered. Due to the high plasma protein binding, rivaroxaban is not expected to be dialyzable [see Warnings and Precautions and Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information]. Partial reversal of laboratory anticoagulation parameters may be achieved with use of plasma products. Active Ingredient Made in Germany Finished Product Manufactured by: Janssen Ortho, LLC Gurabo, PR 00778 Manufactured for: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560 Licensed from: Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen, Germany Revised: January 2014 © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011 009113-140127

SUPLEMENTO AUSPICIADO POR:

Medicina PRIMARIA Y CARDIOLOGÍA

Guías para la Prevencion deEnfermedades Cardiovasculares en la Mujer Dra. Claudia Rosales Medicina Interna y Cardiología VA Caribbean Healthcare System

Las enfermedades cardiovasculares incluyen la enfermedad Coronaria, Fallo Cardíaco, Hipertensión Arterial, enfermedad Cerebro Vascular, y Periferovascular. La enfermedad cardíaca es la primera causa de muerte en hombres y mujeres. Cada año mueren más mujeres que hombres a causa de esta enfermedad y desafortunadamente muchas mujeres desconocen que están en riesgo. Existen factores de riesgo que son comunes en hombres y mujeres como la diabetes, la hipertensión arterial, la obesidad, el historial familiar de enfermedades cardiovasculares, el colesterol alto, el tabaquismo y el llevar una vida sedentaria. Pero las mujeres también tienen otros factores que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Las últimas guías publicadas en el 2011, por la Asociación Americana del Corazón (AHA) hacen énfasis que la piedra angular para prevenir enfermedades cardiovasculares es la clasificación del riesgo dividiendo a las mujeres en tres grupos:

Alto Riesgo:

Dentro de este grupo se incluyen a todas las mujeres que tiene evidencia de aterosclerosis manifestada clínicamente en Enfermedad Coronaria, periferovascular, cerebro vascular y aneurismas abdominales. Diabetes mellitus Enfermedad renal crónica Todas las mujeres que poseen más de 10% de riesgo cardiovascular de acuerdo a la tabla de riesgo por Framingham Medicina y Salúd Pública┃47

SUPLEMENTO AUSPICIADO POR:

Medicina PRIMARIA Y CARDIOLOGÍA A Riesgo: Todas las mujeres que presentan los factores tradicionales antes mencionados. En estas guías se agregan nuevos factores de riesgo como es el haber padecido complicaciones durante el embarazo: pre eclampsia, diabetes gestacional, hipertensión inducida por el embarazo y padecer enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso y artritis reumatoide. Otros factores de riesgo específicos de la mujer son la menopausia, y el uso de anticonceptivos orales más aún si estos son utilizados concomitantemente con el uso del cigarrillo.

Salud Ideal: ¿Cuáles son los números importantes para Lograrlo?

Colesterol Total < 200 mg/dl Presión Arterial < 120/<80 mm Hg, sin medicamentos Glucosa en ayunas < 100 mg/dl sin medicamentos Índice de masa corporal < 25 kg/m2 NO fumar (nunca o haber dejado de fumar > 12 meses) Actividad Física Dieta rica en vegetales, frutas, granos complejos, fibra y carnes blancas.

48┃Medicina y Salúd Pública

Uno de los mitos más frecuentes es el decir que las mujeres no padecen de dolor de pecho. Esto no es correcto, es solamente que el dolor de pecho en las mujeres puede estar presente hasta en un 79% de los casos a diferencia de los hombres que es más frecuente, un 90% presenta con dolor de pecho durante un ataque al corazón. Sin embargo, existen otros síntomas que son más comunes en las mujeres que en los hombres durante un ataque cardiaco: Fatiga inusual, debilidad extrema, falta de aire y sudoración. Las mujeres también presentan más frecuentemente con dolor de cuello, hombros, espalda alta, y en los brazos. De acuerdo a diferentes encuestas realizadas en Estados Unidos, el 80% de las mujeres dijeron que llamarían al 9-1-1 o a emergencias médicas si alguien está sufriendo un ataque cardiaco. Sin embargo, solo el 53% de las mujeres dijeron que llamarían a emergencias médicas si creen que ellas están sufriendo un ataque al corazón.

SUPLEMENTO AUSPICIADO POR:

Medicina PRIMARIA Y CARDIOLOGÍA

Las pastillas anticonceptivas y las enfermedades cardiovasculares Por: Grace Marini Román, MD. Cardióloga Aunque las pastillas anticonceptivas son relativamente seguras no son recomendables para las mujeres con enfermedad cardiovascular o que posean uno o más factores de riesgo. Es importante que conozcamos en qué circunstancias no se permite el uso de las mismas para poder tomar una decisión apropiada a la hora de seleccionar un método de anticoncepción. Las pastillas anticonceptivas continúan siendo uno de los métodos anticonceptivos más populares entre las mujeres. Si se utilizan correctamente son muy eficaces, mejoran los ciclos menstruales de quienes las usan y su efecto es reversible permitiendo que la mujer pueda quedar embarazada, si así lo desea, con tan sólo suspender el uso de la misma. Aunque las ventajas puedan ser muchas, debemos tomar en cuenta que no existe

medicamento perfecto y que, como todos, puede traernos inconvenientes. En el mercado existe una gran variedad de píldoras anticonceptivas, entre combinadas y mini píldoras, que son consideradas relativamente seguras. Aún así, es bien conocida la asociación entre la píldora y las enfermedades cardiovasculares y todavía existen muchas dudas sobre los mecanismos de esta relación. Antes de comenzar a utilizar estos medicamentos es necesario tener en cuenta el historial clínico personal y familiar de la mujer, para detectar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Estos factores incluyen: la edad, el uso de tabaco, hipertensión, diabetes, obesidad y descontrol en los niveles de colesterol y triglicéridos.

Medicina y Salúd Pública┃49

SUPLEMENTO AUSPICIADO POR:

Medicina PRIMARIA Y CARDIOLOGÍA

Las pastillas anticonceptivas están contraindicadas para mujeres con historial de trombosis o problemas de coagulación ya que, aumentan la formación de coágulos en las venas de las piernas. Esto puede ser peligroso si los coágulos sanguíneos se mueven desde las piernas a los pulmones. El riesgo de la formación de coágulos aumenta en las fumadoras. Las mujeres mayores de 35 años que son fumadoras y usuarias de la píldora tienen mayor riesgo de ataque cardíaco y apoplejías.

diabetes descontrolada tampoco se debe utilizar la pastilla. Mujeres con hiperlipidemias no deben usar anticonceptivos combinados dependiendo la severidad y la presencia de otros factores de riesgo cardiovasculares. Se debe aconsejar a las que utilicen la píldora que mantengan un peso adecuado ya que, la obesidad de por sí, es un factor de riesgo cardiovascular. También debemos tomar en consideración que los riesgos relacionados con el uso de los anticonceptivos orales aumentan con la edad.

Las Guías del Centro de Control de Enfermedades y del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos coinciden en que las fumadoras no deben usar pastillas anticonceptivas.

Según la Asociación Americana del Corazón, las mujeres que utilizan pastillas anticonceptivas deben realizarse chequeos anuales para mantener un control de la presión arterial, los triglicéridos y el azúcar en sangre. Las mujeres deben informar a su médico sobre cualquier otro factor de riesgo cardiovascular que tengan, antes de comenzar a usar las pastillas anticonceptivas.

Además la píldora aumenta el riesgo de presión arterial elevada, por lo tanto las mujeres hipertensas descontroladas deben hablar con su médico sobre otras opciones de anticoncepción. Si se tiene

50┃Medicina y Salúd Pública

SUPLEMENTO AUSPICIADO POR:

Medicina PRIMARIA Y CARDIOLOGÍA

Derrame Cerebral en la Mujer Dra. Hidelisa Borges-Aponte Cardióloga de Adultos

El derrame cerebral y la enfermedad periferovascular venosa son considerablemente más comunes en la mujer. En los Estados Unidos, hay diferencias en el porciento de mortalidad por derrames, debido a las etnias, siendo las mujeres hispanas las de menor porciento con un 16.6 por ciento comparadas con la de raza negra con un 37.2 por ciento. Los derrames cerebrales conllevan un mayor porcentaje de muerte en las mujeres en comparación con los hombres. Los derrames son clasificados en isquémicos y hemorrágicos, dependiendo de las causas y de los hallazgos en los estudios radiográficos como son, la Tomografía Computarizada y las Imágenes de Resonancia Magnética.

Factores de riesgo La presión arterial alta es el factor de riesgo más fuerte y consistente para los derrames isquémicos. Muchos estudios no han encontrado diferencia en cuanto al sexo y la asociación de presión arterial y derrame. El fumar cigarrillos es un factor de riesgo para derrame isquémico, así como para enfermedad coronaria. Similarmente el fumar pasivamente, está relacionado con derrames. La diabetes, el nivel elevado de lípidos de baja densidad, un historial de infarto al miocardio y un historial de un derrame previo están también fuertemente asociados con una mayor incidencia de derrames.

La diabetes y el fumar, son los mayores factores de riesgo para derrames y enfermedad coronaria en las mujeres en comparación con los hombres. Además de estos factores de riesgo para derrames isquémicos asociados al sexo femenino otros son: el embarazo (preclampsia, trombosis cerebral postparto y estados hipercoagulables), enfermedades autoinmunes, prolapso de válvula mitral el uso de contraceptivos orales y la migraña. Contrario al alto riesgo de los contraceptivos orales, algunos estudios observacionales sugieren que el reemplazo de terapias de hormonas en la postmenopausia, reduce la incidencia de derrames en un 50 por ciento, aunque otros estudios sugieren que no hay beneficio. La alta presión y el uso excesivo de alcohol, son los factores de alto riesgo para derrames hemorrágicos. Además del impacto sustancial en la mortalidad, los derrames no fatales, están muchas veces asociados a incapacidad a largo plazo, afectando la independencia en las actividades del diario vivir. Los trastornos cerebrovasculares producen el porciento más alto en admisiones a hogares de cuidado en pacientes de 65 años o más, siendo las mujeres el 76 por ciento de este grupo. Las intervenciones para reducir los riesgos de arteriosclerosis, incluyen el control de la presión sanguínea, evitar fumar cigarrillos y mantener un metabolismo normal de carbohidratos. La actividad física, en niveles moderados (como por ejemplo, el caminar) podría ser beneficioso. Medicina y Salúd Pública┃51

SUPLEMENTO AUSPICIADO POR:

Medicina PRIMARIA Y CARDIOLOGÍA Comportamiento de los lípidos en la mujer

sin otros factores de riesgo es de 220 mg/dl antes de la menopausia y de 190 mg /dl después de esta.

Las lipoproteínas son elementos críticos en el desarrollo de la aterosclerosis en la mujer. La relación entre las lipoproteínas y la enfermedad coronaria en la mujer difieren en comparación con el hombre. El colesterol en las lipoproteínas de densidad baja (LDL), carga el 75 por ciento del colesterol total circulante y es menos predictivo para enfermedad coronaria en la mujer en comparación con el hombre. Por otro lado, los niveles de triglicéridos y las lipoproteínas de densidad alta (HDL) tienen un valor predictivo alto en el riesgo de enfermedad coronaria en la mujer.

Los modificadores en los niveles de lipoproteínas en la mujer son dieta, ejercicio y medicamentos para disminuir los lípidos. El impacto de dietas de contenido calórico bajo resulta en pérdida de peso. En la mujer está perdida baja los niveles de triglicéridos y de LDL al disminuir el tejido adiposo. El ejercicio aumenta el HDL y disminuye el LDL. Existen medicamentos múltiples para disminuir los niveles de colesterol LDL. Las estatinas intervienen en el metabolismo del colesterol y tienen características múltiples como el disminuir los niveles de LDL y triglicéridos además de aumentar el HDL. Los efectos secundarios por el uso de las estatinas son bajos. Alrededor de un 0.5 a dos por ciento de los pacientes pueden desarrollar daño en el hígado que se caracteriza por un aumento en las enzimas hepáticas. Menos común es el daño muscular, el cual puede ocurrir en 0.05 por ciento de los casos. Otras drogas que se utilizan para el tratamiento son los secuestradores biliares. Estos se usan dos veces al día y pueden disminuir en forma moderada el LDL. La niacina (vitamina B3) y el gemfibrozil disminuyen los triglicéridos y aumentan los niveles de HDL.

En Estados Unidos las guías para identificar los valores clave en el tratamiento de los pacientes con niveles de colesterol alto se relacionan con el riesgo de eventos coronarios. En los pacientes con enfermedad coronaria el nivel de LDL que se sugiere es de 100 mg/ dl o menos. En los pacientes con dos o más factores de riesgo para enfermedad coronaria, pero sin esta, el nivel de LDL que se requiere es de 130 mg/dl. El género y la edad se incorporan en estas guías de tratamiento. El nivel de LDL para comenzar terapia en una mujer

52┃Medicina y Salúd Pública

ARTÍCULO ORIGINAL

Nuevos Criterios de Diagnósticos para Artritis Reumatoidea Por: Amarilis J Pérez De Jesús, Md, FACR Presidenta Asociación Reumatólogos de Puerto Rico

Resumen

Abstract

Palabras claves

Keywords

La identificación temprana de los pacientes con AR es esencial a fin de permitir el rápido establecimiento del tratamiento. El 2010 el Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR, por sus siglas en inglés) actualizaron los criterios establecidos en el 1987. Los criterios del 2010 fueron desarrollados para facilitar la identificación de los nuevos pacientes con artritis inflamatoria y alto riesgo de enfermedad erosiva. Este artículo pretende presentar los nuevos criterios para el diagnóstico y su utilidad clínica.

artritis reumatoide, criterios diagnósticos, remisión, ACR, EULAR, DMARDS.

La artritis reumatoide (AR) es una condición multifacética, inflamatoria, crónica y destructiva que afecta articulaciones, estructuras que la rodean, al igual que varios órganos. La AR está asociada a un aumento en honorabilidades, aumento en incapacidad y perdida de días de trabajo y también aumenta la mortalidad. De aquellos que la padecen. La patofisiologia no está del todo clara, y no hay una prueba estándar que la podamos utilizar para

Early identification of patients with RA is essential to allow prompt institution of treatment. The 2010n American College of Rheumatology (ACR) / European League against Reumatism (EULAR) replace the 1987 criteria. The 2010 criteria were developed to facilitate identification of new patients with inflammatory arthritis and high risk for erosive disease. This article intends to present the new diagnostic criteria and its clinical utility.

artritis reumatoide, criterios diagnósticos, remisión, ACR, EULAR, DMARDS.

confirmar el diagnóstico. Por lo tanto el diagnóstico está basado en una serie de síntomas y hallazgo clínicos que nos ayudan a hacer el diagnostico. La data clínica que tenemos hoy día nos sugiere que el diagnostico y tratamiento temprano disminuye significativamente la progresión d ella enfermedad y nos aumenta la posibilidad de inducir un estado de remisión. Por lo tanto el diagnóstico y tratamiento temprano son cruciales en esta condición.

Medicina y Salúd Pública┃53

ARTÍCULO ORIGINAL The ACR/EULAR 2010 classification criteria for RA. A score of 6 or more classifies a patient as definite RA. JOINTS (0–5) 1 large joint 2-10 large joints 1-3 small joints (large joints not counted) 4-10 small joints (large joints not counted) >10 joints (at least one small joint) SEROLOGY (0–3) Negative RF AND negative ACPA Low positive RF OR low positive ACPA High positive OR high positive ACPA SYMPTOM DURATION (0–1) <6 weeks ≥6 weeks ACUTE PHASE REACTANTS (0–1) Normal CRP AND ESR Abnormal CRP OR ESR

Points 0 1 2 3 5 0 2 3 0 1

La data que existe al momento si definitivamente establece que estos criterios nos ayudan a identificar a los pacientes en estadios más temprano lo cual se torna en un tratamiento más agresivo disminuyendo así el daño permanente y aumentando las posibilidades de alcanzar un estado de remisión. Aun así tenemos que tener claro que estos son una herramienta y que la experiencia del médico evaluador junto al examen físico y la información recopilada en el historial del paciente en conjunto son los que nos van a conducir a tomar decisiones con relación al tratamiento. No hay dudas de que en los próximos anos estaremos viendo mas publicaciones comparando los criterios de 1987 con los del presente.

0 1

Patients should have at least 1 joint with definite clinical synovitis (swelling), with the synovitis not better explained by another disease. ACR. Tradicionalmente la clasificación de la AR se basa en los criterios establecidos por el colegio americano de reumatólogos en el 1987. Estos criterios se desarrollaron en pacientes con una AR establecida con varios años de evolución y se ha demostrado que tienen poca sensibilidad para diagnosticar AR en estadios temprano. Los criterios diagnósticos para AR fueron desarrollados en el 2010 por el Colegio Americano de Reumatólogos y La Liga Europea contra el Reumatismo y el propósito de los mismos es facilitar el diagnostico temprano de la AR. Los nuevos criterios nos permiten identificar aquellos pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad crónica y erosiva. Estos criterios fueron diseñados utilizando un elaborado proceso, para darnos una base o una manera de identificar a aquellos pacientes que deben ser comenzados en agentes modificadores de la enfermedad (DMARDS por sus siglas en ingles) en las primeras etapas después del diagnóstico. Ver tabla 1. Los nuevos criterios consistentemente identifican un numero razonable de pacientes que van a requerir tratamiento con DMARDS durante el primer ano de diagnóstico. De la misma manera debo mencionar que también corremos el riesgo de sobre tratar si utilizamos estos criterios como la base para comenzar tratamientos DMARDS en nuestros pacientes. El sobre tratar se convierte en un issue mayor cuando utilizamos agentes biológicos en aquellos pacientes que realmente no lo necesitan.

54┃Medicina y Salúd Pública

REFERENCIAS: 1. Cader, Mohamed, Filer,A, Hazhlehusrt,J et al. Performance of the 2010ACR?EULAR Criteria for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Diseases.2011; 70(6): 949-955 2. Early rheumatoid arthritis: The performance of the 2010 ACR/EULAR criteria for diagnosing RA. 2013;27 (4): 451-466 3. Kennish L,Budoff S, et al. Utility of the new RA 2010 ACR/EULAR classification criteria in routine clinical care. BMJOpen 2012.2 4. De HairMJ,Lehman KA,van de Sande MG, et al. The clinical picture of rheumatoid arthritis according to the 2010 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism criteria: is this still the same disease?. Arthritis Rheumatism.2012;64.389-393

CASO CLÍNICO

El síndrome de MELAS: Un reto en el diagnóstico Por: Alberto Santiago Cornier, MD, PhD1,2,3 , Víctor González Venegas, MD 1,2

El síndrome de MELAS (Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular por sus siglas en inglés) es un desorden progresivo neurodegenerativo que es de herencia mitocondrial. Se afectan citocromos de la cadena de transporte de electrones y disminuye el rendimiento de producción de energía de las células. Causa debilidad muscular, hipotonía, acidosis láctica y episodios que simulan un accidente cerebrovascular. En estudios de MRI del cerebro se pueden observar calcificaciones en el ganglio basal y atrofia cortical. Presentamos el cuadro clínico de un niño que actualmente tiene 12 años con diagnóstico de MELAS confirmado con biopsia. Nuestro paciente presenta componentes miopáticos y al presente ninguno de carácter encefalopático que normalmente se esperarían durante esta edad. Su último MRI obtenido descartó calcificaciones en el cerebro y nunca ha tenido episodios parecidos a accidentes cerebrovasculares. El tratamiento actual ha mejorado sus síntomas musculares.

Palabras claves

Desorden Mitocondrial, MELAS, Genética, Encefalopatía, Miopatía, Acidosis Láctica, Accidente Cerebrovascular, Mutación Mitocondrial 3243.

Abstract

MELAS syndrome (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) is a rare progressive neurodegenerative disorder, acquired through mitochondrial inheritance. The condition affects cytochromes that form part of the electron transport chain, thus reducing the production of cellular energy. These defects result in muscle weakness, hypotonia, lactic acidosis, and episodes that resemble a cerebrovascular accident (i.e. cerebral infarction). MRI studies have demonstrated that MELAS patients show calcification of the basal ganglia, and cortical atrophy. We present the case of a 12-year-old male diagnosed with MELAS, confirmed with biopsy. The patient presents classic myopathic manifestations, but lacks the encephalopathic component expected at his age. Latest MRIs ruled out calcifications in the brain, and he has never had stroke-like episodes. Current treatment has improved his muscular symptoms.

Keywords

Mitochondrial Disorder, Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-Like Episodes, Pediatric Genetics, 3243 Mutation

Foto - Asociación de Escoliosis Espinal

Resumen

Escoliosis lumbar El paciente comenzó a desarrollar escoliosis lumbar diagnosticado por MRI a los 7 años y 3 meses, y es supervisado por el servicio de ortopedia pediátrica. Además, desarrolló progresivamente dismotilidad gastrointestinal y estreñimiento crónico.

Presentamos el cuadro clínico de uno de nuestros pacientes, un niño que se presentó por primera vez en la clínica de genética a los 9 años de edad con un historial pasado de hipotonía y dificultad para llevar a cabo actividades que requieren fuerza motora gruesa. La madre reporta que el niño no ha tenido problemas de sensación, coordinación al caminar, convulsiones, problemas en audición o visión, ni otros problemas focales neurológicos. Anteriormente, el paciente había sido evaluado extensivamente por los servicios de neurología, y endocrinología pediátrica, sin haber llegado a un diagnóstico definitivo que pudieran explicar estos hallazgos. El proceso de parto y su nacimiento no tuvieron complicaciones. Comenzó a caminar a los 14 meses. Todo su desarrollo llevaba un curso normal, hasta que eventualmente caídas al piso fueron más frecuentes, comenzó a tener dificultad para subir las escaleras de su casa, y disminuyó su resistencia al correr bicicleta. Progresivamente, bajó en los percentiles de estatura hasta que a los 3 años empezó a perder peso. Se estaba desenvolviendo bien académicamente, pero estaba teniendo dificultad en deportes. Cada vez más la debilidad muscular era evidente. Los estudios de conducción de nervios y electromiografía habían estado normales, al igual que una tomografía axial computarizada llevada a cabo cuando el paciente tenía 4 años. Comenzó a desarrollar escoliosis lumbar diagnosticado por MRI a los 7 años y 3 meses, que es supervisado por el servicio de ortopedia pediátrica. Además, desarrolló progresivamente dismotilidad gastrointestinal y estreñimiento crónico. Ultrasonido de abdomen no encontró ningún hallazgo pertinente. Medicina y Salúd Pública┃55

CASO CLÍNICO El historial familiar obtenido ofrece información sobre su hermano de parte de madre que tiene un desorden mitocondrial de oxidación de ácidos grasos, sugerido por anormalidades metabólicas encontrados en su perfil de acilcarnitina, y no confirmadas por estudios biomoleculares. Sus problemas motores han mejorado con ajustes en la dieta. Su madre y otro hermano están saludables. Los padres son divorciados, por lo que se desconoce el estado de salud del padre. Como parte de nuestra evaluación inicial, el paciente con 9 años y 8 meses de edad tenía el ácido láctico venoso elevado, 32 mg/dL (normal: 4-16 mg/dL); el ácido pirúvico en un nivel adecuado, 1.33 mg/dL (normal: 0.30-1.50 mg/dL); y fosfoquinasa de creatina (CPK) en 167 U/L (normal: 32-237 U/L). Además, los ácidos orgánicos y amino ácidos no sugirieron ningún desorden hereditario en específico. Luego de obtener dos muestras para llevar a cabo un perfil de acetylcarnitina en un periodo de 4 meses, glutarilcarnitina, C5DC, había salido elevado consistentemente, 0.19 nmol/mL y 0.28nmol/mL respectivamente (normal: menos de 0.06) sugiriendo Aciduria Glutárica Tipo 1. A los 10 años y 2 meses de edad, el ácido láctico obtenido estaba elevado (30mg/dL); fosfoquinasa de creatina (CPK) en niveles adecuados, 105 U/L (normal: 32237U/L); T4 elevado 12 ug/dL (normal: 4.50-10.90); y el resto del panel tiroideo normal. CPK específico a músculo estuvo disminuido 94.38 U/L (normal: 96-100 U/L) lo que podría ser explicado por la disminución en masa muscular generalizada del paciente o posible patología del tejido conectivo. El perfil de acilcarnitina obtenido demostró una normalidad en el nivel de glutarilcarnitina, C5DC. La medida inicial de ácido láctico en sangre, 32 mg/dL (normal: 4-16 mg/dL), junto con los hallazgos clínicos anteriores elevaron de lugar un desorden mitocondrial en nuestra lista de diagnósticos diferenciales. Se obtuvo una biopsia del músculo quadriceps derecho a los 10 años y 9 meses de edad. La biopsia mostró elevación en la actividad enzimática de sintasa de citrato, que sugiere proliferación mitocondrial, para poder compensar la actividad metabólica de la cadena de transporte de electrones. Al disminuir y normalizar la actividad enzimática de sintasa de citrato, la actividad de los complejos I, III & IV estaba por debajo de lo esperado. Al secuenciar el ADN mitocondrial se confirmó una mutación de punta, específicamente el cambio de Adenina a Guanina en el par 3243 de base nitrogenada con un nivel de 80% de heteroplasmia. Esta es la mutación más común relacionada a MELAS. La histología muscular mostró fibras con evidencia de varios 56┃Medicina y Salúd Pública

grados de deficiencia en la oxidasa del citocromo c. En la examinación, se encontró disminución difusa de masa muscular con debilidad en los músculos proximales: flexores del cuello 4/5 y extensores del cuello 5/5; deltoides y triceps 4/5; biceps y músculos distales de los brazos 5/5; flexores de la cadera y quadriceps 4/5; y tobillo 5/5. El paciente tuvo un signo de Gower’s positivo. No ha habido otros hallazgos neuromusculares, y la examinación sensorial, reflejos, nervios craneales y cerebelares no mostraba ninguna anormalidad. La Edad Cronológica a los 11 años y 3 meses se comparó con la edad de Hueso, 10 años con una desviación de 10 meses. A los 11 años y 5 meses, un ecocardiograma no mostró ninguna anormalidad valvular, ni cardiomiopatía. El Electrocardiograma no encontró déficit en la conducción eléctrica del corazón. A los 11 años y 6 meses de edad, su nivel de ácido láctico venoso fue 22 mg/dL (normal: 4-16 mg/dL), y el ácido pirúvico en 0.71 mg/dL (normal: 0.30-1.50 mg/dL). A los 11 años y 7 meses de edad, su MRI más reciente, mostró agrandamiento de los surcos cerebrales en la región frontal. No hubo evidencia de calcificaciones, ni atrofia. La evaluación más reciente, a sus 12 años y 3 meses, muestra mejoría de la miopatía y disminución progresiva de los niveles de ácido láctico en la sangre. No ha tenido señales que indiquen riesgo a episodios parecidos a accidentes cerebrovasculares. No ha mostrado señales de pérdida de audición, diabetes o convulsiones. Se continúa administrando: (1) Coenzima Q10 150mg al día, (2) L-carnitina (Carnitor) 8mL TID, (3) Riboflavina 100mg al día, (4) Vitamina C 1,000 mg al día, (5) ácido alfa-lipoico 100mg tres veces al día y (6) L- arginina 2.5g tres veces al día. Se espera alivio en los síntomas de nuestro paciente.

Asilo de Beneficencia, San Juan c.1890

CASO CLÍNICO El síndrome de MELAS (Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular por sus siglas en inglés) es un desorden progresivo neurodegenerativo que comienza durante la niñez, luego de un periodo de crecimiento normal. El síndrome es un desorden mitocondrial, aparece en cada generación familiar y afecta ambos sexos. Sólo la mujer es la que transmite condiciones mitocondriales a la próxima generación, porque solamente los óvulos, y no los espermatozoides, contribuyen mitocondrias al embrión en camino a desarrollarse. En situaciones menos comunes, el desorden ocurre como una mutación nueva aislada no relacionada a herencia de genes mitocondriales y el paciente no tendrá historial familiar del síndrome.

Hipotonía El paciente llegó con un historial pasado de hipotonía y dificultad para llevar a cabo actividades que requieren fuerza motora gruesa. Los bebés hipotónicos parecen flácidos y se siente como si fueran “muñecos de trapo” al cargarlos. Descansan con los codos y las rodillas extendidas de manera suelta. Pueden tener un deficiente control de la cabeza o no tenerlo en absoluto. El tono muscular y el movimiento involucran el cerebro, la médula espinal, los nervios y los músculos. La hipotonía puede ser un signo de un problema en cualquier parte a lo largo de la ruta que controla el movimiento muscular.

El 80% de los pacientes que tienen el síndrome de MELAS tienen una mutación de punta heteroplásmica intercambiando Adenina por Guanina en la vuelta de dihidrouridina del gen de transfer RNA (tRNA)Leu (UUR) en el par 3242 de base nitrogenada (mutación 3243 A → G). Se han identificado otras mutaciones en el mismo gen mitocondrial de tRNALeu(UUR) en otras posiciones de pares de bases nitrogenadas: m.3271 T → C, m.3244 G → A, m.3258 T → C, y m.3291 T → C. La iniciación de traducción de proteínas que formarán parte de la mitocondria se afecta, en específico el complejo I de la cadena de transporte de electrones, perdiendo habilidad metabólica aeróbica y bajando el rendimiento de producción de energía de las células. Esta es la esencia de por qué MELAS es una patología tan destructiva. Además, se conoce que en la

mutación del par 3243 de base nitrogenada (m. 3243 A → G), mencionada anteriormente, está relacionada a un defecto en los mioblastos de los músculos, donde además del complejo I que lleva a cabo fosforilación oxidativa, también se afectan severamente los complejos IV y V. El complejo III se afecta en un grado menor. Estos defectos causan debilidad muscular, hipotonía y episodios que simulan un accidente cerebrovascular. El metabolismo anaeróbico intenta compensar y los niveles de ácido láctico aumentan en la sangre causando episodios de vómitos, dolor abdominal, fatiga, empeoramiento de la debilidad muscular y dificultad al respirar. Nuestro paciente presenta muchos más componentes miopáticos y al presente ninguno de carácter encefalopático. No hay evidencia de episodios tipo accidentes cerebrovasculares. En el momento de la publicación de este artículo, no se encontró información definitiva de epidemiología en Estados Unidos, aunque un estudio en Finlandia indica que la prevalencia en su población es de 10.2 por 100,000 adultos para la mutación 3243 A → G mitocondrial. El primer episodio de MELAS usualmente ocurre entre los 4 a 15 años, presentando con miopatías incluyendo debilidad muscular, intolerancia al hacer ejercicios y fatiga. La debilidad muscular es mayormente en los músculos proximales. Los episodios que simulan accidentes cerebrovasculares pueden comenzar como vómitos o dolores de cabeza que duran por varios días, problemas en la visión, convulsiones tónicasclónicas o mioclonia. Estos eventos pueden terminar en hemiplegia y tener hallazgos focales neurológicos que podrían durar desde horas hasta días. Si los episodios se vuelven recurrentes, existe el riesgo de desarrollar permanentemente problemas de movimiento, ceguera cortical y demencia. En estudios de MRI del cerebro se pueden observar calcificaciones en el ganglio basal causado por problemas en la homeostasis de calcio, además de atrofia cortical. Un MRI de cabeza, luego de un episodio similar al de un accidente cerebrovascular, mostrará hallazgos parecidos al de infarto de tejido. En etapas más tardías se observará atrofia cerebral y calcificaciones en el ganglio basal. Otros hallazgos clínicos podrían incluir pérdida de audición en un 25% de los pacientes, diabetes mellitus tipo 2, predisposición a síndrome de Wolff-ParkinsonWhite, cardiomiopatía hipertrófica, neuropatía periferal, hipotiroidismo, hipertiroidismo, ataxia y síndrome nefrótico (focal segmental glomerulosclerosis). Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran epilepsia, fallo en el crecimiento, deficiencia de carnitina, anomalías en el metabolismo mitocondrial de las grasas y síndrome de Wolf-Parkinson-White. Medicina y Salúd Pública┃57

CASO CLÍNICO En un paciente que se sospeche síndrome de MELAS se deben obtener los niveles de ácido láctico, fosfoquinasa de creatinina muscular y obtener una biopsia muscular para confirmar el diagnóstico. La biopsia de músculo es necesaria para medir la actividad enzimática del complejo I de la cadena de transporte de electrones, ver histología y secuencia de ADN mitocondrial para identificar posible mutación de punta. Es adecuado hacer ecocardiogramas frecuentemente para evaluar función del corazón y descartar cardiomiopatía hipertrófica. En cuanto a nuestro paciente, un varón que actualmente tiene 12 años con diagnóstico molecular de MELAS, su presentación clínica es atípica, debido a la falta de envolvimiento encefalopático esperado con los consabidos accidentes cerebrovasculares y las imágenes radiográficas consistentes con lesiones en los ganglios basales del cerebro. Nuestro paciente no presenta anomalías en las imágenes del MRI cerebral y su actividad intelectual es normal. La dismotilidad intestinal causando estreñimiento crónico está relacionada a la disfunción mitocondrial a nivel gastrointestinal. La función principal de la mitocondria es la producción de energía celular (ATP) y por consecuencia cualquier mutación mitocondrial que impida o disminuya la producción energética afectará a cualquier sistema o tejido corporal incluyendo al sistema gastrointestinal. La acidemia láctica en el paciente se ha estabilizado, evidenciada en términos cuantitativos. Las anomalías iniciales en los perfiles de acilcarnitina muy probablemente fueron secundarias a la disfunción mitocondrial y no a un proceso primario de oxidación de ácidos grasos. Hasta el momento, el paciente no ha presentado el progreso de degeneración neurológico que se esperaría en la mayoría de los que padecen el síndrome de MELAS durante esta edad. No obstante, siempre que la debilidad muscular o hipotonía sea un síntoma o signo clínico prominente en la presentación clínica de algún caso (con o sin acidemia láctica) los desórdenes mitocondrial tienen que ser descartados como etiología médica. El paciente se comenzó en el único tratamiento recomendado disponible (Tabla-1), que aunque sea de carácter sintomático, se ha evidenciado mejoría clínica en su capacidad de actividad física y hasta el momento ha detenido el progreso de los síntomas musculares. Tratamiento de apoyo de MELAS en población pediátrica Medicamento

Dosis recomendada

Misceláneo

L-arginine

0.3g/kg/día oral dividida en 3 dosis por día

No excederse de 0.5gm/kg/día

L-carnitine (Carnitor)

50 mg/kg/día oral dividida en 2-3 dosis por día

No excederse de 3 g/día

Ubidecarenone (Coenzyme Q-10)

150mg/día

Riboflavin (Vit B2)

0.9 mg/día

Ascorbic acid (Vit C)

1,000mg/día

Alpha lipoic acid

600-1,200 mg/día

Referencias:

Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP (1984). “Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome”. Ann Neurol 16 (4): 481–8. Clin Chem. 1998 May; 44(5):905. “Low serum creatine kinase activity.” Rosalki SB. Seidowsky A, Hoffmann M, Glowacki F, Dhaenens CM, Devaux JP, Lessore de Sainte Foy C, et al. Renal involvement in MELAS syndrome - a series of 5 cases and review of the literature. Clin Nephrol. Aug 21 2012. Mehrazin M, Shanske S, Kaufmann P, Wei Y, Coku J, Engelstad K. Longitudinal changes of mtDNA A3243G mutation load and level of functioning in MELAS. Am J Med Genet A. Feb 15 2009; 149A(4):584-7. Testai FD, Gorelick PB. Inherited metabolic disorders and stroke part 1: Fabry disease and mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes. Arch Neurol. Jan 2010; 67(1):19-24. Singmaneesakulchai S, Limotai N, Jagota P, Bhidayasiri R. Expanding spectrum of abnormal movements in MELAS syndrome (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes). Mov Disord. Oct 2012; 27(12):1495-7. Fayssoil A. Heart diseases in mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke syndrome. Congest Heart Fail. Nov-Dec 2009; 15(6):284-7. 58┃Medicina y Salúd Pública

Ciafaloni E, Ricci E, Shanske S, et al. MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics. Ann Neurol. Apr 1992; 31(4):391-8. Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. Jan 1994; 9(1):4-13. Koga Y, Akita Y, Nishioka J, et al. L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS. Neurology. Feb 22 2005; 64(4):710-2. Matsumoto J, Saver JL, Brennan KC, Ringman JM. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke (MELAS). Rev Neurol Dis. Winter 2005; 2(1):30-4. Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol. Oct 1984; 16(4):481-8. Scaglia F, Northrop JL. The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs. 2006; 20(6):443-64. Sue CM, Bruno C, Andreu AL, et al. Infantile encephalopathy associated with the MELAS A3243G mutation. J Pediatr. Jun 1999; 134(6):696-700. Tanahashi C, Nakayama A, Yoshida M, Ito M, Mori N, Hashizume Y. MELAS with the mitochondrial DNA 3243 point mutation: a neuropathological study. Acta Neuropathol. Jan 2000; 99(1):31-8.

IMÁGENES de la MEDICINA

Históricos Avances de la Medicina Puertorriqueña De la bebé probeta a los trasplantes de hígado y las células madre. No hay suerte de por medio, sino pura ciencia y conocimiento. Aquellas experiencias científicas complicadas que se veían a lo lejos, hace tiempo están accesibles en la medicina nacional. Y la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) te ha permitido ser testigo de las recientes hazañas de la clase médica del país, publicando los procedimientos médicos más relevantes, los cuales engrosan día a día las gloriosas páginas del libro de la historia de la medicina nacional. En nuestras páginas, en efecto, ha quedado muy claro el alcance y desarrollo vertiginoso de las ciencias médicas en Puerto Rico.

62┃Medicina y Salúd Pública

Separan a las siamesas: Otra gesta de la medicina boricua Las niñas fueron separadas en la primera operación de este tipo realizada en Puerto Rico el 26 de agosto de 2010. El grupo de más de 40 profesionales de la salud - encabezados por el cirujano pediátrico Víctor Ortiz - realizó la cirugía de las gemelas Lianys Marie y Nailín Ivette Alemán Cruz quienes nacieron unidas por el abdomen.

Medicina y Salúd Pública┃63

IMÁGENES de la MEDICINA

Primer trasplante de corazón A sus 52 años, Laureano Cora Solís fue el recipiente del primer trasplante de corazón que se realizó en Puerto Rico. El cardiólogo Iván González Cancel dirigió la operación de 12 horas y el proceso realizado el 27 de junio de 1999 fue catalogado como todo un éxito.

Primera bebé probeta de Puerto Rico y América Latina El 31 de mayo de 1986 nació Adlin Marie Román Torres, el primer bebé probeta de Puerto Rico y Latinoamérica. A su nacimiento, la pequeña Adlin acaparó las portadas de la mayoría de los rotativos que corrían la Isla por ser la primera criatura concebida por fertilización in vitro.

Especial caso de mutación genética El primer caso de Hiperplasia Adrenal Congénita en Puerto Rico fue dado a conocer en la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) en el año 2006, mucho antes de ser tratado en publicaciones médicas y en medios de comunicación general. El caso de Carmen Canales Cubero, fue descubierto por el ginecólogo Jesús Cruz Correa en la ciudad de Ponce. La paciente nació con una variación del gen 21-hidroxilasa. “Lo que hace interesante este caso es que éste es un defecto del 11 hidroxilasa, que masculiniza los fetos y es bien raro porque esta condición mayormente la vemos en personas judías y de ascendencia de Marruecos. La dama refleja una innegable apariencia de masculinidad, producto de la enfermedad que le niega la producción de estrógeno, la hormona asociada al desarrollo físico de la mujer. Al acumularse en su cuerpo la testosterona, Carmen desarrolló todas las características físicas de un varón: no desarrolló su busto aunque sí vellosidad facial, manos y hombros amplios y hasta su tono de voz es denso. Pero, tiene completos sus órganos femeninos internos”, nos indicó en una entrevista el Dr. Cruz Correa ahora Director Médico del Hospital San Lucas de Ponce.

Dos órganos nuevos en una sola operación El primer trasplante simultáneo de dos órganos se realizó el 9 de marzo de 2007, en el Hospital Auxilio Mutuo. Desiderio Cruz Rojas recibió un páncreas y un riñón nuevo a sus 41 años, lo cual le permitió seguir viviendo sin necesidad de inyectarse insulina como lo hizo desde la adolescencia.

64┃Medicina y Salúd Pública

IMÁGENES de la MEDICINA

Realizan el primer trasplante de hígado en Puerto Rico El hospital Auxilio Mutuo escribió una nueva página en la historia de la medicina en Puerto Rico al realizar el primer trasplante de hígado, en una operación que duró aproximadamente nueve horas a un paciente que sufría una enfermedad terminal hepática. El proceso, que se realizó el 24 de febrero de 2012, estuvo a cargo del doctor Juan V. del Río Martin, director del nuevo Programa de Trasplante de Hígado en Puerto Rico.

Banco de células madre en Puerto Rico Puerto Rico celebra otro logro sobresaliente en su historia de avances médicos. La noticia de que los tratamientos con células madre ya están parcialmente disponibles para la comunidad abre posibilidades de tratamiento y da esperanza a cientos de pacientes. Y es que hoy está más cerca que nunca la posibilidad de que los puertorriqueños puedan recibir tratamientos con células madre en pos de la cura de las primeras cinco causas de muerte corazón, cáncer, diabetes, Alzheimer y enfermedades cerebrovasculares-.

Medicina y Salúd Pública┃65

A Ciencia Cierta Los Médicos Buscan su Espacio Modelo único en Puerto Rico y en Latinoamérica Los doctores Alvaro Reymunde y Nilda Santiago, gastroenterólogos con práctica en la Ciudad Señorial de Ponce, comenzaron a realizar el procedimiento conocido como enteroscopia, el cual -aseguran- es el primero en todo el continente latinoamericano y en el Caribe que permite hacer una evaluación completa del intestino delgado. Anteriormente ya habían sido pioneros en la tecnología que permitió la intervención exitosa para pacientes con Esófago de Barret. La enfermedad de Crohn (inflamación con úlceras y estrecheces que afecta primordialmente el intestino delgado), sangrado (frecuente en pacientes renales o con angiodisplasia), anemia (para buscar si es por pólipos, úlceras o cáncer) y pérdida de peso o diarreas crónicas son algunos de los estudios del sistema digestivo que practican rutinariamente e incluyen endoscopia, colonoscopia y cápsula endoscópica. Otro procedimiento que realiza de forma exclusiva es el llamado Estreta y que consiste en una endoscopía para el reflujo esofágico.

66┃Medicina y Salúd Pública