Medicina y salud publica vol 48 by Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

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Una nueva realidad en la

práctica clínica en Puerto Rico

21 40 Mecanismos La epilepsia ante moleculares del sistema cannabinoide

el potencial terapéutico del cannabidiol

31 Esclerosis Múltiple y el posible rol de los cannabinoides en el tratamiento para los pacientes

Además en MSP Historia del cannabis medicinal | Perspectiva científica del uso medicinal de los cannabinoides | Los cannabinoides tienen un rol en Esclerosis Múltiple | El potencial uso de productos del cannabis en el Alzheimer | Impacto económico en Puerto Rico de la legalización del cannabis para usos medicinales y recreacionales | Normas de cuidado médico en pacientes diabéticos para el 2015 | Pérdida de visión en el paciente diabético: Revisando las causas | Complicaciones de la piel en el paciente diabético | Datos epidemiológicos de la diabetes en Puerto Rico | Nuevas guías en la evaluación y manejo de pacientes infectados por el virus de la hepatitis C | Nuevas opciones para el tratamiento de VIH y cuándo comenzarlo

Volumen XLVII • Año VIII

científica 12 Perspectiva del uso medicinal de los cannabinoides

Historia del cannabis medicinal

102

legalización del cannabis para usos medicinales y recreacionales

Revisando las Causas

pacientes infectados por el virus de la hepatitis C

del país en Medicina y Salud Pública 2015

Impacto económico en Puerto Rico de la

Pérdida de Visión Nuevas Guías en la en el Paciente Diabético: evaluación y manejo de

Graduados la nueva generación

Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR JEFE Alberto Santiago Cornier, MD, PhD Ileana Santiago Álvarez VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto REDACCIÓN PERIODISMO CIENTÍFICO Carlos Lugo Marrero y Belinda Z. Burgos González ARTE Y DISEÑO GRAFICO Natalia Zoé Rivera Torres DIRECTOR GENERAL Y FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero ASISTENTE DEL DIRECTOR Y FUNDADOR Pedro Carlos Lugo III OPERACIONES Ana María Flores Pérez, Alana Isabel Lugo Hernández PERIODISTA Belinda Z. Burgos González FOTÓGRAFO Yarimar Jiménez DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente EDITOR FUNDADOR

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521

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UNIVERSID AD C E NTR AL DE L C ARIB E SCHOOL OF M EDIC INE INVITE S

NOVEMBER 14TH & 15TH, 2015 PUERTO RICO CONVENTION CENTER

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The Universidad Central del Caribe (UCC) is accredited by the Accreditation Council for Continuing Medical Education (ACCME) to provide continuing medical education for physicians. The UCC designates this educational activity for a maximum of 12 AMA-PRA Category I Credits TM. The UCC is also a provider under the “Junta de Licenciamiento y Disciplina Médica” of the Commonwealth of Puerto Rico, the Office of Regulation and Certification for Health Care Professionals, provider #00024. Participants should only claim credits commensurate with the extent of their participation in the activity.

EDITORIAL Dr. José F. Rodríguez Orengo Profesor de Bioquímica. Coordinador Graduado Senador Académico de la Escuela de Medicina, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico Pasado Director Ciencias Forenses de Puerto Rico Pasado Rector Interino Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico

Cannabis medicinal: Perspectiva basada en evidencia Esta edición de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) esboza el tema del cannabis medicinal iniciando con la perspectiva histórica y finalizando con un modelo económico del impacto en Puerto Rico. Escudriñar el tema es más que pertinente ya que el uso médico del cannabis está rodeado de controversias sanitarias, económicas, políticas, sociales y hasta religiosas que pueden ensombrecer la importancia del debate. Precisamente, la comunidad científica-académica puertorriqueña ha tomado la iniciativa discutiendo el tema en el foro “El Buen Uso del Cannabis” que se realizó en el Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico, el cual ha sido plataforma para esta edición de MSP y debiera serlo consiguientemente para el análisis de las autoridades sanitarias del país. La decisión del gobernador Alejandro García Padilla, con la Orden Ejecutiva 2015-10, de viabilizar la legalización del cannabis medicinal en Puerto Rico, estimula a diferentes grupos para poder llevar a cabo investigación metódica y formal, y al mismo tiempo proveer mejor calidad de vida a aquellas personas que puedan beneficiarse de esta alternativa. No obstante, hay que tener cautela con el reglamento que se vaya a aprobar por parte del Departamento de Salud, ya que no se quiere que de cannabis medicinal se convierta a cannabis mercantilista, como ha ocurrido en varios estados de los Estados Unidos, donde se ha aprobado el uso medicinal. En Estados Unidos el conocimiento y la aceptación biomédica de estos compuestos no han cambiado mucho en los últimos tres lustros, contrario a la actitud de gobernantes y gobernados que han venido aceptando –tácita o explícitamente- que los mecanismos prohibicionistas han fallado en buena parte. Por esto, la legalización de productos basados en cannabis y sus alcaloides bajo venta regulada, ha terminado siendo bien recibida a nivel político y económico. Aun así, no existe consenso; por ejemplo, la Drug Enforcement Agency (DEA), así como bioeticistas, religiones y hasta médicos, plantean riesgos potenciales. Por ello, son imprescindibles los estudios de eficacia que respalden científicamente y evidencien su uso medicinal y terapéutico. En nuestra Isla, por su parte, las sociedades científicas han sido muy cautelosas; muchos colegas esperan pronunciamientos oficiales en el sector académico para tratar a sus pacientes ante una nueva realidad. Antes, estamos obligados a desarrollar estudios clínicos con los parámetros científicos pertinentes y adecuados que contesten aquellas preguntas que han estado sin contestar por varias décadas. Y es que el tema del cannabis medicinal trae consigo muchos elementos subjetivos que pueden nublar el juicio de diferentes grupos en nuestra sociedad, particularmente en un país como el nuestro en el que el uso de las plantas medicinales es parte de nuestro folclore y tantas veces se le atribuyen beneficios extraordinarios sin tener la evidencia científica apropiada. Los escritos por parte de los colegas de distintas áreas de la salud y la economía en esta publicación de MSP, nos dejan ver que todavía queda mucha investigación que realizar con relación a los efectos de los cannabinoides en diferentes condiciones médicas. La investigación científica -basada en la evidencia de los datos obtenidos de una forma imparcial y ética- debe ser el pilar fundamental para la utilización de estos compuestos en los seres humanos. Ya tenemos suficientes productos que se promueven como milagrosos en los medios noticiosos y las redes sociales, para perder la oportunidad de entender los efectos beneficiosos que los compuestos de la planta del cannabis pueden proveer a la sociedad. Démosle paso, pues, a esta edición de MSP que seguramente pondrá a médicos, investigadores científicos, profesionales de la salud y pacientes, a hablar sobre la posibilidad de usar el cannabis en un futuro para bienestar de aquellos que la necesiten por razones de salud.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Historia

del cannabis medicinal Por: Dr. Ibrahim Pérez1, Dr. Jordi Maura2, Dr. José F. Rodríguez Orengo3 1 Médico, Analista de Salud, Ex Director de Salud de la Capital 2 Departamento de Finanzas, Escuela de Administración de Empresas, Recinto de Rio Piedras, Universidad de Puerto Rico 3 Departamento de Bioquímica, Escuela de Medicina, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico

8000 BC Hallazgo arqueológico de cordón con HEMP

2000 BC Uso religioso en India

Uso médico en China

Uso médico en Grecia y Roma

2700 BC

1 AC

1000 AC

Manufactura de Hachís y papel en el Mundo Árabe

Velas de barco y sogas en Europa y Colonias

1200-1800

Figura 1. Trayectoria temporal del cannabis medicinal

Resumen Cannabis es una planta que ha sido utilizada en la historia de la humanidad desde sus comienzos. En la China y la India se utilizaron extractos del cannabis para tratar condiciones médicas y con propósitos religiosos. Los griegos y romanos también utilizaron el cannabis, particularmente para tratar dolencias luego de batallas de los ejércitos. El mundo árabe produce extractos de cannabis en forma de pasta que contiene mayor cantidad del compuesto psicoactivo. Además, los árabes utilizaron las fibras de la planta para la producción de papel. El uso para la construcción de velas de barcos y sogas se hizo popular durante el periodo de 1200 a 1800, incluyendo las colonias americanas donde el cultivo de las plantas era a nivel agrícola industrial. Asimismo, O’Shaughnessy utilizó su conocimiento obtenido de la India y comenzó a realizar experimentos en animales y luego en humanos, para tratar diferentes situaciones médicas. El uso de los extractos de cannabis fue producido por compañías farmacéuticas hasta el 1937, 06

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

cuando el congreso de Estados Unidos (en contra de la opinión de la Asociación Médica Americana) decretó una Ley para pagar impuestos excesivos de productos del cannabis. La investigación continuó en Israel, donde en 1964 se descubre la estructura química de Tetrahidrocannabinol, el componente psicoactivo del cannabis. Entretanto, en los Estados Unidos se declaró la guerra contra las drogas y se incluyó la marihuana dentro la Ley de Sustancias Controladas en la clasificación más restrictiva. En la década de 1990 se descubrieron los receptores cannabinoides y se amplió el conocimiento y la investigación en el área. En 1996, el estado de California legalizó el uso de cannabis medicinal y, al momento, otros 22 estados de los Estados Unidos y el Distrito de Columbia también han aprobado su uso medicinal. En 2015, el Gobernador Alejandro García Padilla ha viabilizado la legalización del cannabis medicinal en Puerto Rico mediante la Orden Ejecutiva 2015-10 para transferir el cannabis de Clasificación 1 a Clasificación 2.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Palabras claves: marihuana, cannabis, medicina, historia

Keywords: marijuana, cannabis, medicine, history

1830

O’Shaughnessy realiza experimentos marihuana medicinal

Extractos de marihuana comercial vendidos en Estados Unidos

1930

1937

1970

Decreto de Ley de impuestos en Estados Unidos

1996

Ley de Sustancias controladas en Estados Unidos

California legaliza cannabis medicinal

Descubren estructura química de THC

Descubren receptores cannabinoides

1964

1990

Abstract Cannabis is a plant that has been used throughout the history of mankind since its inception. In China and India cannabis extracts were used for religious reasons and to treat medical conditions. The Greeks and Romans also used cannabis, particularly to treat ailments after battles of armies. The Arab world produces cannabis extracts in paste form which contain more of the psychoactive compound. Also, the Arabs used the plant’s fibers for paper production. The use of cannabis to build boat sails and ropes became popular during the period 1200-1800, including in the American colonies, where the cultivation of the plants was on an industrial farm level. O’Shaughnessy uses his knowledge obtained from India and begins to conduct experiments to treat various medical conditions on animals and then in humans. In the United States, cannabis extracts are produced by pharmaceuticals until 1937, when Congress (against the

opinion of the American Medical Association) decreed a law to pay excessive taxes of cannabis products. The research continued in Israel, where in 1964 the chemical structure of THC (tetrahydrocannabinol), the psychoactive component of cannabis, is discovered. Meanwhile, the US declares a war on drugs and cannabis was included in the Controlled Substances Act in the most restrictive classification. In the 1990s, knowledge and research expanded on cannabis and the cannabinoid receptors were discovered. In 1996, California legalized the use of medical cannabis, and currently, 22 states and the District of Columbia have also approved its medicinal use. In Puerto Rico, Governor Alejandro Garcia Padilla has made the legalization of medicinal cannabis viable this year through Executive Order 2015-10 to transfer cannabis from Classification 1 to Classification 2. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN Figura 1. Trayectoria temporal del cannabis medicinal

2015

• 23 estados de Estados Unidos legalizan cannabis medicinal • Orden ejecutiva Gobernador de Puerto Rico

“En el siglo XIX se comenzaron a utilizar preparaciones de cannabis como tratamiento para reumatismos y para tratar convulsiones y espasmos musculares causados por el tétano y la rabia”

CANNABIS

es el nombre científico de una planta milenaria que deriva su nombre de la palabra griega Kánnabis. Aunque es oriunda de China y la India, se cultiva en muchos países del mundo (Li 1974). Los productos derivados de sus flores, hojas y tallos se conocen con más de 200 nombres comunes, siendo quizás los más universales la marihuana y cáñamo. Prácticamente todas las civilizaciones antiguas de Asia y Europa experimentaron con sus elementos medicinales, psicoactivos e industriales.

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2700 BC El uso del cannabis como medicina en China aparece en el recetario más antiguo del mundo, el Pen-Ts’ao Ching, una compilación basándose en tradiciones orales transmitidas de la época del emperador Shen-Nung (2700 a.C.). (Li 1974). En el recetario se documenta el uso del cannabis para dolores reumáticos, dolencias intestinales, trastornos del sistema reproductor femenino, paludismo y otras. Hua To, fundador de la cirugía en China (110 al 207 d.C.), utilizaba un compuesto del cannabis mezclado con vino, como anestesia durante las intervenciones quirúrgicas. En China también utilizaban -y se continúan utilizando- las semillas de la planta del cannabis como laxante. Las semillas tienen pocas cantidades de Δ-9tetrahidrocannabinol (THC), considerado el principal componente psicoactivo de la planta. Los componentes principales de las semillas son proteínas y ácidos grasos esenciales, tales como el ácido γ-linoleico, cuyo uso tópico se recomienda para el eccema y psoriasis. También el ácido γ-linoleico es recomendado mediante uso oral para la ateroesclerosis, osteoporosis, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias.

2000 BC

En la India (Touwn M. 1981), el cannabis era utilizado médicamente para tratar diferentes padecimientos. Algunos de los usos eran como analgésico para tratar neuralgia, dolor de cabeza y dolor de muelas; anticonvulsivo, para tratar la epilepsia, tétano y rabia; medicamentos tranquilizantes para tratar la ansiedad, manía e histeria; como anestésico y antiinflamatorio para tratar reumatismo y otras enfermedades inflamatorias; mediante uso tópico se utilizaba como antibiótico para tratar en infecciones de la piel, erisipela y tuberculosis; como antiparasitarios, antiespasmódico para cólicos y diarrea; como digestivo y estimulante del apetito, y como antitusivo y expectorante para la bronquitis y el asma. El uso del cannabis como medio medicinal se dio también entre

los persas, culturas tibetanas (para tratar depresión y artritis), griegos y romanos (para tratar el dolor de oído), Siberia y Alemania entre otros.

1 AC

Los médicos romanos y griegos alertaron sobre el uso excesivo de la marihuana ya que podía perjudicar el rendimiento sexual (Brunner TF, 1973). Aun con esta advertencia, Galeno (2 A.D.), Plinio el Viejo (25 A.D.), y Dioscórides (médico del ejército romano bajo Nerón (1 A.D.)) recomendaban marihuana para muchas dolencias, incluyendo el dolor de oídos.

1200-1800

El uso del cannabis en los Estados Unidos se remonta a los 1600, introducido por los colonizadores de Jamestown e incluso algunos de los padres fundadores, como George Washington y Thomas Jefferson, tuvieron cultivos de cannabis. El uso de la planta era mayormente dirigido a la producción de textiles y según Deitch (2003), formaba una industria económicamente importante hasta mediados del 1800. Según el censo de 1850, en Estados Unidos existían más de 8000 plantaciones de cannabis de al menos 2000 acres. Durante este periodo el cannabis era utilizado por médicos y farmacéuticos para tratar diferentes dolencias en sus pacientes (Leson 2002).

1830

En el Occidente, el uso del cannabis medicinal se introduce en el siglo XIX a través de los escritos del médico irlandés William Brooke O’Shaughnessy y por el psiquiatra francés Jacques-Joseph Moreau (Aldrich 1997). O’Shaughnessy utilizó preparaciones del cannabis como tratamiento para reumatismos y para tratar convulsiones y espasmos musculares causados por el tétano y la rabia. Por otro lado, Moreau utilizó el cannabis como tratamiento terapéutico psicoactivo en sus pacientes. Para la segunda mitad del siglo XIX había cientos de artículos científicos publicados sobre los usos terapéuticos del cannabis. Durante este periodo, el

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

cannabis se incorporó en la farmacopea estadounidense para el año 1850, extendiéndose su uso médico hasta principios del siglo XX por diferentes laboratorios que comenzaron a comercializar extractos y derivados del cannabis. Algunos de estos laboratorios fueron: Merck (Alemania), Burroughs-Wellcome (Inglaterra), BristolMyers Squibb (Estados Unidos), ParkDavis (Estados Unidos), y Eli Lilly (Estados Unidos) (Fankhauser, 2002). Sin embargo, su uso medicinal se reduce de manera drástica al principio del siglo XX debido a la falta de resultados consistentes, dada la diversidad de potencia en las variedades de plantas utilizadas y el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar condiciones que eran tratadas previamente con derivados del cannabis.

1930

A principios del Siglo XX el uso del cannabis comenzó a criminalizarse a nivel estatal, siendo Massachusetts el primer estado en proscribirlo en 1911. El Gobierno Federal reguló el uso del cannabis, en contra de las sugerencias de la Asociación Medica Americana, a través de la Ley del Impuesto sobre la Marihuana de 1937, la cual solo autorizaba su uso medicinal, aunque requiriendo registro y pago de impuestos que desincentivaron su consumo (Musto 1972). El cannabis fue finalmente removido de la farmacopea estadounidense en 1942, el último manto de legitimidad terapéutica que le quedaba en Estados Unidos. Durante la década de 1960 la utilización del cannabis para uso recreativo tuvo un auge inmenso en los Estados Unidos (Mikuriya 1969). En el 1964, Gaoni y Mechoulam identificaron la estructura química del THC y desde entonces se han realizado diferentes estudios enfocados en identificar la estructura química del cannabis con el fin de obtener componentes puros a ser utilizados para condiciones médicas específicas (Gaoni 1964).

1970

En 1970, el Congreso aprobó la Ley de Sustancias Controladas, primer modelo integrado para el control simultáneo de

narcóticos y sustancias psicoactivas. Dicha ley creó cinco clasificaciones. El cannabis fue colocado en la Clasificación 1, junto a la heroína y la metadona. Ello significaba que tenía un alto potencial de abuso y ningún uso médico aceptado (Grinspoon 1993). En 1971, se aprobó la Ley de Sustancias Controladas de Puerto Rico, donde también se implementa la misma clasificación para la marihuana en la Isla. Ese mismo año, el Presidente Nixon declaró la Guerra contra las Drogas y puso en funciones el “Drug Enforcement Agency” (DEA).

1990 “En el 1990 se identificaron y describieron los receptores de cannabinoides en el cerebro, generando aún más interés en los posibles beneficios, su eficacia y seguridad” Estos descubrimientos científicos han llevado a un aumento en el número de publicaciones arbitradas y la creación de un nuevo ciclo de investigaciones enfocadas en los posibles tratamientos utilizando derivados del cannabis (Martin 1999). En 1996, California se convirtió en el primer estado en legalizar el cannabis para uso medicinal en Estados Unidos. Para el 2015, 23 estados y el Distrito de Columbia han legalizado el cannabis para fines medicinales y cuatro estados (Alaska, Colorado, Oregón y Washington) y Washington, DC han legalizado el uso recreacional del cannabis. Dos senadores demócratas y uno republicano se han unido para presentar legislación congresional que ponga fin a la prohibición federal del cannabis medicinal en los 23 estados que lo han legalizado.

2015

En 2015, el Gobernador Alejandro García Padilla ha viabilizado la legalización del cannabis medicinal en Puerto Rico. Mediante su Orden Ejecutiva 201510 ordenó a la Secretaria de Salud que ejerciera la facultad que le confiere el

Artículo 201 de la Ley 4 del 23 de junio de 1971 (Ley de Sustancias Controladas) y transfiriera el cannabis de Clasificación 1 a Clasificación 2, de manera que se pudiese reconocer su valor medicinal y legalizar su uso médico. Ordenó además que preparara en un término de tres meses, un reglamento que establezca las disposiciones que regirán para su fabricación, distribución, prescripción y dispensación para uso medicinal, las cuales entrarán en efecto inmediatamente tras su publicación. Referencias

Aldrich M. History of therapeutic cannabis. In: Mathre ML, eds. Cannabis in medical practice. Jefferson, NC: Mc Farland; 1997. p. 35-55. Brunner TF. 1973. “Marijuana in ancient Greece and Rome? The literary evidence.” Bulletin of the History of Medicine 47:344-355. Fankhauser M. History of cannabis in Western Medicine. In: Grotenhermen F, Russo E, eds. Cannabis and Cannabinoids. New York: The Haworth Integrative Healing Press; 2002. Chapter 4. p. 37-51. Gaoni Y, Mechoulam RJ. Isolation structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1964;86:1646-7. Grinspoon L, Bakalar JB. Marihuana: the forbidden medicine. New Haven: Yale University Press; 1993. Chapter 1. Leson G, Pless P. Hemp seed and hemp oil. In: Grotenhermen F, Russo E, eds. Cannabis and cannabinoids. New York: The Haworth Integrative Healing Press; 2002. Chapter 38. p. 411-25. Li HL, Lin H. An archaeological and historical account of cannabis in China. Econ Bot. 1974;28(4):437-47. Martin BR, Mechoulam RJ, Razdan RK. Discovery and characterization of endogenous cannabinoids. Life Sci. 1999;65(6-7):573-95. Mikuriya TH. Marijuana in medicine: past, present and future. Calif Med. 1969;110(1):34-40. Musto DF. The marihuana tax act of 1937. Arch Gen Psychiatry. 1972;26(2):101-8. Paris M, Nahas GG. Botany: the unstabilizad species. In: Nahas GG, editor. Marihuana in science and medicine. New York: Raven Press; 1984. p. 3-36. Touwn M. The religious and medicinal uses of Cannabis in China, India and Tibet. J Psychoactive Drugs. 1981;13(1):23-34.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP PERIODISMO CIENTÍFICO

A continuación, te detallamos gráficamente los acontecimientos más importantes luego del anuncio del gobernador Alejandro García Padilla sobre el uso medicinal del cannabis en Puerto Rico

Trayectoria del

CANNABIS MEDICINAL en Puerto Rico

MAYO 2015 3-4

3.MAYO.2015 El gobernador Alejandro García Padilla viabilizó el uso médico de los derivados de cannabinoides en la isla mediante orden ejecutiva y ordenó al Departamento de Salud enmendar la Ley de Sustancias Controladas. Tal mandato causó que emergiera un cúmulo de dudas sobre el uso de la droga en Puerto Rico, hasta ahora considerada como ilegal tanto en su uso médico como su uso recreativo. Cabe señalar que en lo único que han concordado

los principales investigadores, salubristas y médicos de la isla es que la marihuana fumada es nociva para la salud. Además, la enmienda que requiere el reglamento del Departamento de Salud constituye un nuevo capítulo científico en el tratamiento de varias condiciones de la isla como lo es el cáncer y la esclerosis múltiple.

La secretaria del Departamento de Salud, Dra. Ana Ríus, sostuvo una entrevista exclusiva con la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) y estos fueron los puntos más importantes:

JUNIO.28.2015 EL MÉDICO NO LA VA A PREESCRIBIR

La va a sugerir al paciente como tratamiento ESTADOS Vendrán médicos UNIDOS: especializados para adiestrar a los médicos puertorriqueños 10

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

23 estados utilizan los derivados de cannabinoides para uso medicinal

Día en que el gobernador Alejandro García Padilla anuncia la aprobación de la orden ejecutiva que viabilizaba el uso medicinal del cannabis en Puerto Rico.

Departamento de Salud indicó que el gobernador Alejandro García Padilla otorgó 90 días para que se sometiera un informe final sobre 90 DÍAS la enmienda a la Ley de Sustancias Controladas Cónclave de científicos del

RECINTO DE CIENCIAS MÉDICAS

realizan foro sobre el uso de cannabis en Puerto Rico donde dejaron establecido que el uso de los derivados de los cannabinoides en Puerto Rico debía ser investigado antes de que se emitiera una opinión sobre si el uso de la droga era beneficioso o perjudicial para los puertorriqueños.

MSP publica en exclusiva que el científico Guillermo Yudowski, del Instituto de Neurociencia del Recinto de Ciencias Médicas, estudiaba los efectos de los cannabinoides en el cerebro y su posible efecto protector sobre enfermedades neurodegenerativas. Serán centros especializados los que dispensarán el cannabis medicinal y se tendrá un registro de los pacientes con las dosis sugeridas por el médico según su condición

Cada especialista o médico establecerá la dosis a recetar según la condición del paciente

Los fármacos que contengan derivados de cannabinoides medicinal serán ingeridos por vía oral o inhalados

En cuanto a los pacientes convictos, será a través del Departamento de Corrección que se canalizarán los tratamientos con los derivados medicinales de los cannabinoides

MSP PERIODISMO CIENTÍFICO

EL CÁNCER QUE PUDIERAN SER TRATADAS EN PUERTO RICO con derivados de cannabinoides medicinales

La enfermedad de Alzheimer y de Parkinson

y el tratamiento de quimioterapia para el cáncer La esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

Artritis, dolor crónico y fibromialgia

Ansiedad

LESIONES GRAVES Enfermedad de Crohn

VIH/SIDA

Esclerosis múltiple

y recuperación de procedimientos quirúrgicos Otras condiciones según lo determinado por escrito por el médico a su paciente

CONDICIONES PARA LAS QUE SE EVALÚA EL TRATAMIENTO

DE LOS CANNABINOIDES MEDICINALES El uso de los derivados de cannabinoides medicinal está A continuación, se detallan algunas enfermedades que sumergido dentro de un campo de investigación que pudieran beneficiarse del uso médico de los cannabinoides aún arroja datos sobre las condiciones que pudieran ser medicinales en Puerto Rico: tratadas con la droga.

GLAUCOMA

ALZHEIMER

Mejoría en síntomas nocturnos y neuropsiquiátricos

ANOREXIA Y PÉRDIDA DE PESO EN SIDA

Cambios en humor, apetito y náuceas

DOLOR EN PACIENTES CON VIH

Controla la intensidad del dolor

TENSIÓN MUSCULAR POR ESCLEROSIS MÚLTIPLE Controla la frecuencia de los espasmos y mejora la movilidad

Fuentes Entrevista realizada a la Secretaria de Salud de Puerto Rico, Dra. Ana Ríus Perspectivas científicas del uso medicinal de los cannabinoides. Eliud Hernández1 y Wanda T. Maldonado2 Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Decana Departamento de Práctica en Farmacia, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Escuela de Farmacia 1

Debate científico sobre beneficios de los derivados de los cannabinoides medicinales

SÍNTOMAS NEUROGÉNICOS INTRATABLES

Significativo alivio de dolores y efectos adversos

DOLORES POR FIBROMIALGIA Reducción en dolor

SÍNDROME DE TOURETTE Mejora la percepción de la frecuencia de tics motores

DISFUNCIÓN DE VEJIGA EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE Disminución de incontinencia y frecuencia urinaria nocturna

DOLOR DE NERVIOS EN EXTREMIDADES Reducción en dolor

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Una enfermera con muestras del cannabis medicinal. Estudios moleculares y de señalización celular sostienen que los sistemas endógenos opioides y cannabinoides pueden interaccionar sinergísticamente para incrementar sus efectos analgésicos. Cerca de un 10% a un 15% de los pacientes con esclerosis múltiple y dolores crónicos utilizan el cannabis como remedio. También se ha demostrado que el cannabis y sus derivados son eficaces en el tratamiento del glaucoma, enfermedad de Parkinson, desórdenes neuropsiquiátricos, VIH, náuseas y vómitos inducidos por el tratamiento con quimioterapia en pacientes de cáncer. Foto: ChameleonsEye / Shutterstock.com

Autores: Eliud Hernández1 y Wanda T. Maldonado2* Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Decana Departamento de Práctica en Farmacia, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Escuela de Farmacia, PO BOX 365067 San Juan, PR 00936-5067 *Enviar correspondencia a: Wanda T. Maldonado, Pharm.D. (wanda.maldonado1@upr.edu), Departamento de Práctica en Farmacia, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Escuela de Farmacia,PO BOX 365067 San Juan, PR 00936-5067 1

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Por: Eliud Hernández y Wanda T. Maldonado Crédito de fotos: : ChameleonsEye

Perspectiva científica del uso medicinal de los cannabinoides

Abstract After more than forty years since the discovery of the active ingredient in cannabis, Δ-9-tetrahidrocannabinoide, and several clinical studies demonstrating its therapeutic potential, research in the area of basic and clinical sciences remains to be explored. Today, valuable historical information related to the botany of different species of cannabis, its use as a medicinal plant and its pharmacology in various diseases and in the management of symptoms such as chronic pain caused by multiple sclerosis, has been gathered. With the discovery of the endocannabinoid system that includes its receptors CB1 and CB2, and its natural ligands derivatives of anandamide, it has been awarded the mechanism of action of the active ingredients of cannabis and their metabolites and synthetic derivatives. Due to the research related to the chemical structure of cannabinoids and their derivatives, the relationship structure-activity of these compounds and their receptors has been established. These studies provide a perspective of the scientific future for the innovative design of drugs derived from cannabis with therapeutic potential in diseases and the adverse effects of combination therapies. This article reviews the various derivatives of natural and synthetic cannabinoids and their scientific importance for improving the therapeutic potential.

Resumen Luego de más de cuarenta años de haberse descubierto el ingrediente activo del cannabis, ∆-9-tetrahidrocannabinoide, y diversos estudios clínicos que demuestran su potencial terapéutico, investigaciones en el área de ciencias básicas y clínicas quedan por explorar. Actualmente se ha recopilado información histórica muy valiosa relacionada a la botánica de las distintas especies del cannabis, su uso como planta medicinal y farmacología en diversas enfermedades y en el manejo de síntomas tales como dolores crónicos provocados por la esclerosis múltiple. Con el descubrimiento del sistema endocannabinoide que incluye sus receptores CB1 y CB2, y sus ligandos naturales derivados de anandamida, se ha podido adjudicar el mecanismo de acción de los ingredientes activos del cannabis, así como sus metabolitos y derivados sintéticos. Debido a las investigaciones relacionadas a la estructura química de los cannabinoides y sus derivados, se ha podido establecer una relación estructura-actividad entre estos compuestos y sus receptores. Estos estudios proveen una perspectiva del futuro científico hacia el diseño innovador de fármacos derivados del cannabis con potencial terapéutico en enfermedades y efectos adversos de terapias combinadas. Este artículo repasa los distintos derivados de cannabinoides naturales y sintéticos, y su relevancia científica para el mejoramiento del potencial terapéutico.

Keywords: cannabis, THC, cannabis sativa, cannabis ruderalis, cannabis indica, CB1, CB2, herb, therapeutic potential, nausea, pain, vomit

Palabras claves: cannabis, THC, cannabis sativa, cannabis ruderalis, cannabis indica, CB1, CB2, planta medicinal, potencial terapéutico, nausea, dolor, vómitos

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Un hombre inhala cannabis medicinal en una clínica exclusiva de tratamientos a base del cannabis. Con respecto al efecto anti-emético de (-)-trans-∆9-THC y los derivados del cannabis, estudios realizados con 1366 pacientes de cáncer se demostró que estos derivados del cannabis actuaban mejor que alizaprida, clorpromazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida, proclorperazina y tietilperazina en el manejo de náuseas/emésis.

Introducción El cannabis, también conocido como marihuana, pertenece a la familia de las Cannabáceas, del género Cannabis, y la especie Cannabis sativa, es una planta medicinal que ha sido cultivada desde aproximadamente 6000 años a.C. Aunque existen varias especies del cannabis, las tres más estudiadas son las Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis.1 Las propiedades medicinales del cannabis han sido objeto de amplio debate en diversos foros desde el punto de vista científico y político. El tema ha generado mucho interés en los pasados años desde que se aprobó el uso de algunos de sus derivados con propósito medicinal en varios estados de los Estados Unidos. En 1964 se descubrió el constituyente activo primario del cannabis, (-)-trans∆9 -tetrahidrocannabinol (THC, Figura

1)2 , y varios ensayos clínicos se llevaron a cabo para determinar su efectividad como analgésico, antiemético, antidepresivo, supresor/estimulante de apetito, para tratar glaucoma, y para el manejo de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.3 Actualmente existen más de 70 compuestos provenientes del cannabis llamado cannabinoides, de los cuales el THC es el que posee los mayores efectos medicinales que conocemos hoy día, y es utilizado como base para determinar la potencia de otras sustancias nuevas derivadas del cannabis que han sido descubiertas. La investigación en el área del uso del Cannabis sativa para propósitos medicinales ha ganado un gran interés mundialmente gracias al descubrimiento del sistema endógeno

“La combinación de extractos del cannabis (Sativex) ∆9THC y cannabidiol (CBD) están siendo actualmente utilizados en estudios clínicos de fase III aprobados por el FDA para distintas condiciones tales como dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, espasticidad y disfunción de la vejiga. Usualmente se administra usando una proporción 1:1 de ∆9-THC-CBD en forma de aerosol bucal”

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endocannabinoidal que interacciona con los constituyentes de la planta. En este sistema endógeno se incluye los receptores cannabinoidales CB1 y CB2, y ligandos endógenos que actúan como agonistas y antagonistas de estos receptores.4 Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro, tejido nervioso periferal y sistema nervioso autonómico, mientras que los receptores CB2 se encuentran en ambos en las neuronas y el tejido asociado con el sistema inmunológico del cuerpo. Debido a que el THC se encuentra en altas concentraciones (>20% por peso)5 en las especies de la planta del cannabis y sus propiedades medicinales son de gran importancia, el desarrollo de nuevas investigaciones para descubrir nuevas sustancias derivadas del cannabis y su potencial desarrollo como nuevos fármacos provee oportunidades de investigaciones de alta relevancia en el uso medicinal del cannabis y sus derivados.

Discusión

Cannabinoides Los cannabinoides son sustancias químicas derivados del THC provenientes de la planta del cannabis o derivados sintéticos usualmente producidos por grupos de investigadores o compañías farmacéuticas. El CP-55,940 y nabilona (Figura 2) fueron sintetizados y evaluados por sus efectos en receptores CB1 y se encontró que el CP-55,940 es 40 veces más potente que el THC en producir un efecto agonista en receptores CB1 mientras que nabilona es siete veces más potente que THC. 6 Nabilona (Cesamet®), aprobado por el FDA en

1985 y comercializado desde el 2005 ha sido probado en estudios clínicos con pacientes de cáncer en tratamientos de quimioterapia y un 80% de estos pacientes mostró una mejoría parcial o completa en las náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.7 Derivados sintéticos cannabinoidales tales como WIN-55,2122 y JWH-018 (Figura 2), pueden también producir efectos comparados con el THC. El compuesto WIN-55,212-2 es mucho más potente como activador del receptor

Sinergismo de los Cannabis con los Opioides Cerca de un 10% a un 15% de los ® pacientes con esclerosis múltiple y dolores “Nabilone (Cesamet ) al igual que dronabinol han sido crónico no-cancerosos utiliza el cannabis como remedio a estos dolores. En la aprobados por el FDA para literatura se evidencia mediante estudios tratar anorexia y pérdida de peso, moleculares y de señalización celular náuseas y vómitos provocados por que los sistemas endógenos opioides y tratamientos con quimioterapia. cannabinoides pueden interaccionar sinergísticamente para incrementar Además, han sido utilizados sus efectos analgésicos. 9 Está bien para tratar condiciones de dolor documentado que la estimulación del causado por fibromialgia” sistema opioide (receptores µ) y el sistema cannabinoides resulta en una respuesta CB1 comparado con THC mientras que similar al de analgesia endógena. Es el compuesto sintético JWH-018 es un decir, cuando las sustancias opioides y potente activante de ambos receptores cannabinoides activan sus respectivos CB1 y CB2. Ambos compuestos sintéticos receptores neuronales, esto provoca poseen características estructurales más una hiperpolarización de las neuronas hidrofóbicas que el extracto natural THC. y, consecuentemente, menos conducción Otros derivados cannabinoidales nerviosa, por lo tanto, una menor sintéticos que se han producido y activación neuronal que transmite la actualmente se utilizan en experimentos información del dolor. e investigaciones científicas incluyen el HU-210, JWH-073 y el CP-47,497.7 Los Relación Estructura-Actividad extractos de la planta de cannabis que El análisis de la relación estructuracontengan la combinación de THC y actividad identifica la especificidad de cannabidiol (Sativex) es otro ejemplo las interacciones droga-receptor como el del potencial terapéutico ofrecido por conjunto de grupos funcionales relevantes estas plantas medicinales debido a que son responsables de la actividad

Figura 1. Estructura química de cannabinoides naturales. 16

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su uso médico en el manejo y alivio del dolor neuropático periférico. 8 El cannabidiol (CDB, Figura 3), debido a sus características químico-físicas estructurales, es más hidrofílico que THC, por lo tanto, no cruza la barrera hematoencefálica y no produce efectos psicoactivos, y su efecto principal es en receptores CB2 periferal.

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El cannabis medicinal es inyectado en el cuerpo de un paciente en Israel donde es permitido a partir de los 90’s para pacientes con enfermedades que producen dolores crónicos.

farmacológica y f isiológica de una droga o fármaco. El conocimiento de las relaciones existentes entre la estructura y la actividad de los cannabinoides ha permitido el diseño de compuestos análogos que han sido de gran utilidad en el estudio farmacológico y fisiológico de estas sustancias. En unos casos, se ha modif icado el marcado carácter hidrofóbico de los cannabinoides para aumentar su solubilidad en agua. Otras veces, se ha aumentado la af inidad por su receptor. Además, las sucesivas modificaciones de su estructura han permitido la preparación de derivados relacionados con alguna de las acciones atribuidas a estos compuestos, evitando las relativas a sus efectos psicotrópicos. THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva (ED50 = 0.43 mg/ kg) y presenta propiedades hidrofóbicas por lo que es muy soluble en lípidos. Esto

hace que su distribución en el organismo y su eliminación presenten diferencias comparado con otras sustancias de abuso. Relativo al THC, algunos metabolitos

“Los extractos de la planta de cannabis que contengan la combinación de ∆9-THC y cannabidiol (Sativex®) son otro ejemplo del potencial terapéutico ofrecido por estas plantas medicinales debido a su uso médico en el manejo y alivio del dolor neuropático periférico” de tipo 11-hidroxi (11-OH) son bastante potente, de los cuales el 11-OH-∆9THC (Figura 1) (ED50 = 0.10 mg/kg) y el 11-OH-∆8 -THC (ED50 = 0.38 mg/

kg) tienen un perfil farmacológico muy parecido al de THC, aunque sus efectos alucinógenos son más débiles. Estos sólo aparecen en algunas variedades de la planta y sus concentraciones son muy bajas en comparación con la de THC. Uno de los cannabinoides más potente es el ∆8 -THC-DMH (Figura 1) (ED50 = 0.05 mg/kg), en el cual el grupo funcional 4-pentilo ha sido remplazado por un grupo funcional más hidrofóbico como lo es el 1,1-dimetilheptil (DMH). Este cambio en funcionalidad produce un compuesto mucho más estable a metabolismo de primer paso e incrementa el carácter hidrofóbico general de la molécula. Cannabinol (CBN) también tiene propiedades psicoactivas débiles, representando una décima parte de la actividad psicoactiva de THC. Sin embargo, CBN muestra mayor afinidad Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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por el receptor CB2 que por el CB1. Su actuación sobre el receptor CB2 en esplenocitos y timocitos, al inhibir la enzima adenilato ciclasa, reduce la actividad de la proteína quinasa A y de los factores de transcripción d e p e n d i e n t e s d e l A M Pc . E s t a reducción, implica, a nivel genético, una disminución en la transcripción del gen para la interleuquina-2 (IL-2). La disminución de la liberación de IL-2 podría contribuir a explicar la capacidad de inmunomodulación atribuida a los cannabinoides, ya que esta proteína participa en la regulación de la actividad del sistema inmune.11 Cannabidiol (CBD) es un compuesto bicícl ico, y a l estar el ani l lo de tetrahidropirano abierto hace que la molécula sea mucho más polar comparada con THC. Además, es un cannabinoide prácticamente escaso de propiedades psicoactivas, por lo que se están investigando sus posibles efectos clínicos en combinación con otros derivados de THC. De este modo, el tratamiento con CBD atenúa algunas de las alteraciones psicológicas inducidas por altas dosis de ∆9-THC, como por ejemplo los síntomas de ansiedad y de pánico.12 Los compuestos del tipo “no-cannabinoides” (aminoalquilindoles) no están relacionados estructuralmente con los cannabinoides, pero muestran un perfil farmacológico similar a THC. Por ejemplo, el compuesto WIN-55,212-2 se une al receptor de cannabinoides, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, por lo que se ha utilizado en la caracterización de este grupo de receptores.13 Una estrategia importante en el conocimiento de la química y las relaciones

estructura-actividad en los cannabinoides es que mediante la modif icación u optimización del compuesto principal ( THC) se pueden determinar las partes esenciales/inconvenientes de la molécula para diseñar y descubrir posibles fármacos con gran potencial terapéutico y múltiples aplicaciones en tratamientos. De este modo, se puede abrir paso a diversas investigaciones en el área de descubrimiento y desarrollo de fármacos derivados de cannabinoides.

“Dronabinol (Marinol®), el isómero sintético (-)-trans∆9-THC han sido utilizado mayormente para condiciones tales como la enfermedad de Alzheimer, anorexia y pérdida de peso en pacientes con HIV, y para náuseas y vómitos en pacientes de cáncer bajo quimioterapia” Potencial Terapéutico Estudios publicados reportan que el uso del cannabis y sus derivados es eficaz en el tratamiento del glaucoma, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias, algunos desórdenes neuropsiquiátricos, dolor neuropático periférico inducido por el VIH, dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, y náuseas y vómitos inducidos por el tratamiento con quimioterapia en pacientes de cáncer.8 Debido al descubrimiento de los receptores endocannabinoides CB1 y CB2, bloqueadores de los receptores CB2, y sustancias con afinidad selectiva

Figura 2. Estructura química de cannabinoides sintéticos. 18

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en ambos receptores se ha generado un gran avance en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos con potencial terapéutico. THC en dosis oral sencilla (2-10 mg) ha sido utilizado en condiciones de dolor generado por esclerosis múltiple, síndrome de Tourette, dolor postoperatorio, enfermedad de Alzheimer y Glioblastoma multiforme.14 Dronabinol (Marinol®), el isómero sintético (-)-trans-∆9 -THC y aprobado por el FDA ha sido utilizado mayormente para condiciones tales como Alzheimer, anorexia y pérdida de peso en pacientes con HIV, y para náuseas y vómitos en pacientes de cáncer bajo quimioterapia.15 Con respecto al efecto anti-emético de Dronabinol y los derivados del cannabis, estudios realizados con 1366 pacientes de cáncer, se demostró que estos derivados del cannabis actuaban mejor que alizaprida, clorpromazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida, proclorperazina y tietilperazina en el manejo de náuseas/ emésis. Nabilona al igual que Dronabinol ha sido aprobado por el FDA para tratar anorexia y pérdida de peso, náuseas y vómitos provocados por tratamientos con quimioterapia.16 Además, ha sido utilizado para tratar condiciones de dolor causado por fibromialgia.17 Sativex, la combinación de extractos THC y CBD está siendo actualmente utilizado en estudios clínicos de fase III aprobados por el FDA para distintas condiciones tales como dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, espasticidad y disfunción de la vejiga.18 Usualmente se administra usando una proporción 1:1 de THC-CBD en forma de aerosol bucal. Como resultado de estos estudios se desprende un dato importante en cuanto

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La continuación de investigaciones científicas para diseñar y desarrollar nuevos fármacos derivados de los constituyentes de la planta del cannabis son muy importantes para poder desarrollar medicamentos óptimos con un mayor efecto terapéutico y menos efectos adversos.

a la razón de THC-CBD utilizado bajo este tratamiento. Cuando en la mezcla en la formulación de THC-CBD, el CBD se encuentra en mayor proporción esto ayuda a reducir algunos efectos adversos psicoactivos provocados por el THC. Por otro lado, modelos computacionales sobre la estructura en tres dimensiones de los receptores cannabinoidales abrieron puertas para el diseño descubrimiento de compuestos bloqueadores selectivos de los receptores CB1 y CB2. De gran utilidad terapéutica ha sido el bloqueador (antagonista) selectivo de receptores CB1 conocido como Rimonabant (Acomplia®) (Figura 2) el cual es utilizado para tratar el sobre peso (anoréctico) en varios países de Europa.19 Sin embargo, en EEUU fue retirada debido a que durante estudios clínicos el fármaco aumentaba el riesgo a cometer suicidio. Otros compuestos que funcionan como antagonistas selectivos de los receptores CB2 están siendo investigados para el uso terapéutico en dolores crónicos,

como analgésicos y ciertas condiciones ansiolíticas.

“El ∆9-THC en dosis oral sencilla (2-10 mg) ha sido utilizado en condiciones de dolor generado por esclerosis múltiple, síndrome de Tourette, dolor postoperatorio, enfermedad de Alzheimer y Glioblastoma multiforme”

Conclusión Varios medicamentos derivados de cannabis aprobados por el FDA existen hoy día para el manejo de condiciones de dolor crónica, nausea y vómitos relacionados a quimioterapia. Algunas aplicaciones terapéuticas que se sugieren con el uso de cannabinoides o sus derivados sintéticos son para condiciones asociadas al cerebro tales como Alzheimer y epilepsia. Con el conocimiento de las características químico-físico estructural se puede correlacionar la potencia de los compuestos derivados del cannabis con su efecto psicoactivo mediado por receptores CB1 en neuronas pre-sinápticas o en receptores CB2 principalmente en tejido perineal. El uso de THC o algunos de sus derivados ha sido bien documentado y nuevas investigaciones prometen avanzar en el entendimiento de su efecto a varias Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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concentraciones, como monoterapia o terapias combinadas, d ist intas formulaciones, dosis sencilla o múltiple, interacciones con otros fármacos, su efecto sinergístico con medicamentos ya conocidos, y su efecto en receptores y sistema de señalización celular distinta a los receptores cannabinoides endógenos. El THC además de ser un compuesto líder obtenido de la planta del cannabis, es utilizado como herramienta de laboratorio para avanzar en el conocimiento a través de estudios in vitro de laboratorios y en modelos experimentales de animales. La continuación de investigaciones científicas para diseñar y desarrollar nuevos fármacos derivados de los constituyentes de la planta del cannabis es muy importante para poder desarrollar medicamentos óptimos con un mayor efecto terapéutico y menos efectos adversos. Referencias Touw M. The religious and medicinal uses of Cannabis in China, India and Tibet. J Psychoactive Drugs 1981; 13(1):23–34. El Sohly, M. A.; Gul, W. In Handbook of Cannabis; Pertwee, R. G., Ed.; Oxford University Press: Oxford, UK, 2014; Chapter 1, pp 3−22. Gaoni Y, Mechoulam R. “Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish”. Journal of the American Chemical Society 1964; 86(8): 1646–1647 Ebell MH, Siwek J, Weiss BD, et al. Strength of recommendation taxonomy (SORT): a patient-centered approach to grading evidence in the medical literature. J Am Board Fam Pract 2004; 17(1):59–67. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther. 1997; 74: 129–80. ElSohly, M. A.; Ross, S. A.; Mehmedic, Z.; Arafat, R.; Yi, B.; Banahan, B. F. J. Forensic Sci. 2002, 45, 24−30. Temple EC, Brown RF, Hine DW. The ‘grass ceiling’: limitations in the literature hinder our understanding of cannabis use and its consequences. Addiction 2011; 106(2):238–44. Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008; 20

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9(2):164 –73. Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, Toomey PJ, Morlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 2007; 133(1–3):210 –20. (a) Thanawala V, Kadam VJ, Ghosh R. Enkephalinase inhibitors: Potential agents for the management of pain. Curr Drug Targets. 2008; 9:887–94. (b) Di Marzo V, Fontana A, Cadas H,

“Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro, tejido nervioso periferal y sistema nervioso autonómico, mientras que los receptores CB2 se encuentran en ambos en las neuronas y el tejido asociado con el sistema inmunológico del cuerpo” Schinelli S, Cimino G, Schwartz JC, et al. Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons. Nature, 1994; 372:686–91. García, C G; Martin-Fontelles, M I. Reumatol Clin. 2009; 5(S2):5–8. Mechoulam R, Devane WA y Glaser R (1992) Cannabinoid geometry and biological activity. I n M a r i hu a n a/C a n n abi noid s: Neurobiology and Neurophysiology, Bartke A, Murphy LL y Eds., Biochemistry and physiology of substance abuse, vol IV, CRC Press, Boca Ratón, FL. 1-34. Condie R, Herring A, Koh WS, Lee M y Kaminski NE. Cannabinoid inhibition of adenylate cyclase-mediated signal transduction and interleukin 2 (IL-2) expression in the murine T-cell line, EL4.IL-2. J. Biol. Chem. 1996; 271:13175-13183. Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E y Karniol IG Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta-9-THC in normal subjects. Psychopharmacology, 1982; 76:245-250. Bell MR, D’Ambra TE, Kumar V, Eissenstat M A , Her r man J L . Antinociceptive (aminoalkyl)-indoles. J. Med. Chem. 1991; 34:1099-1110.

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Por: Carlos J. Nogueras-Ortiz y Guillermo A. Yudowski Instituto de Neurobiología Departamento de Anatomía y Neurobiología, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, PO Box 365067, San Juan, 00936, Puerto Rico * La correspondencia debe ser dirigida a G.A.Y. (email: guillermo.yudowski@upr.edu)

“Los retos clínicos del sistema cannabinoide son consecuencia de su complejidad atribuida a varios factores, incluyendo: su función variable en células de origen neuronal, glial e inmunológico; la expresión de múltiples receptores cannabinoides que incluyen receptores adicionales al CB1 y CB2 que recién comienzan a ser caracterizados”

Mecanismos moleculares del sistema cannabinoide Palabras claves: sistema cannabinoide, receptores cannabinoides, compuestos cannabinoides, endocanabinoides, marihuana, legalización de la marihuana, estrategias terapéuticas

Abstract The physiological and pharmacological effects of cannabis occur by activation of cannabinoid receptors CB1 and CB2. These receptors are widely distributed in the central nervous system and the immune system respectively, which partly explains the complexity and multiplicity of effects associated to this system. Together, the receptors and enzymes that synthesize and degrade their ligands called endocannabinoids, comprising the cannabinoid system that is essential in many physiological events such as regulation of neuronal function, pain control and appetite, among others. Due of the importance of the cannabinoid system, multiple therapeutic strategies are being developed. Although pre-clinical studies are encouraging in areas such as multiple sclerosis and epilepsy, more information is needed at the molecular level and in animal models to design drugs with desired therapeutic effects and without the adverse effects associated with marijuana. The following article collects a small part of the scientific studies that describe the cannabinoid system and its therapeutic potential.

Key words: cannabinoid system, cannabinoid receptors, cannabinoid compounds, endocannabinoids, marijuana, marijuana legalization, therapeutic strategies

Resumen Los efectos fisiológicos y farmacológicos de la marihuana ocurren por la activación de los receptores a cannabinoides CB1 y CB2. Estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y el sistema inmunológico respectivamente, lo que explica parcialmente la complejidad y multiplicidad de efectos asociados a este sistema. En conjunto, los receptores y las enzimas que sintetizan y degradan sus ligandos llamados endocannabinoides, componen el sistema cannabinoide que es esencial en múltiples eventos fisiológicos como la regulación del funcionamiento neuronal, el control del dolor y del apetito entre otros. Debido a la importancia del sistema cannabinoide, múltiples estrategias terapéuticas se encuentran en desarrollo. A pesar de que estudios pre-clínicos son alentadores en áreas como la esclerosis múltiple y epilepsia, más información es necesaria a nivel molecular y en modelos animales para poder diseñar fármacos con efectos terapéuticos deseados y sin los efectos adversos asociados a la marihuana. El siguiente escrito recopila una pequeña parte de los estudios científicos que describen el sistema cannabinoide y su potencial terapéutico.

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Mecanismos moleculares del sistema canabinoide

Introducción Los receptores cannabinoides CB1 y CB2 son miembros de la gran familia de receptores acoplados a proteínas G, al igual que receptores de dopamina, histamina y noradrenalina, entre otros. CB1 y CB2 son activados por sus agonistas endógenos conocidos como endocannabinoides que incluyen el N-araquidoniletanolamina (anandamida) o el 2-araquidonilglicerol (2-AG), y además por los compuestos psicoactivos en la marihuana, como Δ-9tetrahidrocannabinol (THC), y derivados sintéticos (Iversen, 2003). La síntesis del endocannabinoide anandamida está regulada por la hidrólisis de fosfatidil etanolamina catalizada por la fosfolipasa D (Di Marzo et al., 1994). Por otro lado, la formación de 2-AG es mediada por la catálisis combinada de la fosfolipasa C y la lipasa de diacilglicerol sobre el lípido fosfatidilinositol (Bisogno et al., 2003). La actividad de ambos endocannabinoides es finalizada principalmente por hidrólisis de los agonistas aunque también mecanismos moleculares al nivel del receptor pueden regular su función. La degradación de anandamida y 2-AG es catalizada por la amino hidrolasa de ácido graso (FAAH por sus siglas en inglés) y la lipasa de monoacilglicerol (lipasa MAG), respectivamente (Dinh et al., 2004; McKinney and Cravatt, 2005). Mecanismos moleculares La interacción receptor-ligando en la membrana plasmática celular desencadena un proceso de señales caracterizado por un conjunto de respuestas intracelulares con variadas repercusiones fisiológicas en el sistema nervioso central (SNC) e inmunológico periferal de acuerdo a la localización anatómica de los receptores. El receptor CB1 se expresa predominantemente en el SNC y está distribuido principalmente en los terminales presinápticos de las neuronas del ganglio basal, hipocampo, corteza y cerebelo, con expresión moderada en el diencéfalo, tallo cerebral y cordón espinal (Herkenham et al., 1991). Los receptores CB2 se encuentran principalmente en células del sistema inmunológico periferal incluyendo linfocitos B, monocitos y neutrófilos, modulando 22

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su motilidad y respuesta a inflamación (Munro et al., 1993; Spigelman, 2010). Ambos receptores muestran una estructura molecular y bioquímica similar. Como otros miembros de la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR por sus siglas en inglés), los receptores CB1 y CB2 están localizados en la membrana plasmática y cuentan con siete dominios transmembranales y un dominio extracelular e intracelular. Los dominios dentro de la célula regulan la activación de enzimas que se encargan de traducir la activación de los receptores en cascadas intracelulares. La expresión y localización de estos receptores en la membrana plasmática es altamente dinámica y luego de su activación, ellos pueden ser removidos de la superficie vía endocitosis, reduciendo así la sensibilidad celular a cannabinoides (Luttrell and GestyPalmer, 2010). El mecanismo endocítico, conjuntamente con modificaciones posttraduccionales que incluyen la fosforilación del receptor en varios residuos, forma parte de los complejos procesos celulares y fisiológicos que desencadenan la tolerancia y dependencia al cannabis. Esta área es profundamente investigada en laboratorios como el nuestro con el fin de conocer los mecanismos moleculares que controlan los efectos adversos asociados al consumo de la marihuana para poder desarrollar terapias efectivas. A pesar de que los receptores CB1 y CB2 responden de forma análoga a endocannabinoides y compuestos relacionados, su localización anatómica y expresión celular variable hace que las repercusiones fisiológicas de su modulación sean paradójicas. La activación de los receptores resulta en el intercambio de guanosina difosfatada (GDP) a guanosina trifosfatada (GTP) en proteínas G α intracelulares de la familia Gi/o (Maudsley et al., 2005). La conversión de GDP a GTP en la subunidad Gα media su disociación del heterodímero Gβγ. Una vez disociadas, ambas subunidades tienen la capacidad de activar múltiples efectores enzimáticos incluyendo la adenilciclasa, quinasa MAP, fosfolipasa C, canales iónicos, entre otros (Luttrell and Gesty-Palmer, 2010).

El rol fisiológico de los receptores cannabinoides Resultados previos en tejido cerebral de ratones y humanos han demostrado que la activación del receptor CB1 en el terminal pre-sináptico reduce la liberación de varios neurotransmisores en terminales axónicos incluyendo L-glutamina, acido γ-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), dopamina y acetilcolina, entre otros (Schlicker and Kathmann, 2001). Brevemente, la activación del receptor resulta en una disminución de la actividad de la enzima adenilciclasa y consecuentemente, en una reducción en los niveles celulares de AMP cíclico. Este mensajero celular activa canales de potasio e inhibe canales de calcio dependientes de voltaje, lo que finalmente resulta en una reducción en la liberación de vesículas pre-sinápticas y una disminución en la actividad neuronal (Figura 1) (Caulfield and Brown, 1992; Schlicker and Kathmann, 2001). Por el contrario, la activación del receptor CB2 no repercute en la alteración del potencial de acción neuronal de acuerdo con su localización anatómica en células del sistema inmunológico principalmente. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la activación de este receptor no se conocen en detalle. No obstante, su función ha sido asociada a procesos inflamatorios en la piel, el mantenimiento de la densidad ósea y neuropatía, esta última basada en resultados recientes que identifican la sobreexpresión microglial del receptor CB2 en modelos animales (Mackie, 2006). Estrategias futuras y retos Los retos clínicos presentados por el sistema cannabinoide son consecuencia de su complejidad atribuida a varios factores, incluyendo: su función variable en células de origen neuronal, glial e inmunológico; la expresión de múltiples receptores cannabinoides que incluyen receptores adicionales al CB1 y CB2 que recién comienzan a ser caracterizados (Sauzdargo et al., 1999); y mecanismos de señales que van mucho más allá de aquellos asociados al conjunto de proteínas G (Luttrell and Gesty-Palmer, 2010; Smith et al., 2010).

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Mecanismos moleculares del sistema canabinoide

Figura 1.

“A pesar de que los receptores CB1 y CB2 responden de forma análoga a endocannabinoides y compuestos relacionados, su localización anatómica y expresión celular variable hacen que las repercusiones fisiológicas de su modulación sean paradójicas”

Aún quedan muchas preguntas sin responder con respecto al funcionamiento molecular del sistema cannabinoide para el diseño racional de terapias dirigidas a este sistema. Por ejemplo, se conoce poco sobre los efectos de la activación prolongada de los receptores cannabinoides en la expresión de genes y regulación de proteínas. Además, los roles de CB1 y CB 2 durante el desarrollo cerebral e inmunológico son relativamente desconocidos. Interesantemente, información epidemiológica y estudios independientes en modelos animales han demostrado que el sistema cannabinoide es fundamental en el proceso normal de desarrollo, lo cual explica en parte ciertos efectos negativos observados con el uso de la marihuana. En la última década, el interés popular e investigación científica en el sistema cannabinoide se han incrementado exponencialmente por lo que se esperan grandes avances en esta área de estudio en un futuro cercano. Sin embargo, más estudios a nivel molecular y farmacológico en animales y humanos es necesaria para obtener un mejor entendimiento de la complejidad del sistema y poder alcanzar el gran potencial terapéutico del sistema cannabinoide.

Referencias

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EL USO DE CANNABINOIDES

en la práctica clínica Por: Arnaldo Cruz Igartua – MD, Diplomado en Psiquiatría General y de las Adicciones Presidente del Comité de Violencia y Adicciones del Colegio de Médicos Cirujanos de PR

KEYWORDS: cannabinoids, smoked cannabis, synthetic cannabis, marijuana, THC PALABRAS CLAVES: cannabinoides, cannabis fumado, cannabis sintético, marihuana, THC 24

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“El cannabis fumado genera 5 veces más cianuro de hidrógeno y 20 veces más amoniaco que la misma cantidad de tabaco. Fumar marihuana no debe ser utilizado como un sustituto de Δ-9tetrahidrocannabinol (THC)”

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Summary

Resumen

Alcohol, tobacco and smoked marijuana (cannabis) are the most abused substances in the United States. Smoked cannabis is also promoted as harmless and presented in the media as a medicine. Modern medicine doesn’t consider something that is contaminated with irritating and toxic products of combustion as medicine. Smoked cannabis is particularly dangerous in children and adolescents, increasing the risk of developing severe addictions 5 times more common in people who started its use after 21 years old. Isolated and combined derivatives and components of cannabis have a long history of medical uses. Its preparations and non-smoked synthetic forms are used or studied to relieve a variety of symptoms of various diseases, such as relief of nausea and vomiting associated with cancer and AIDS therapies; relief from muscle pain and spasms; to reduce the frequency of seizures in epilepsy; to reduce intraocular pressure in patients with glaucoma and to stimulate appetite in patients with cancer and AIDS. Nowadays there are two commercial products for oral administration in the market of United States: dronabinol (Marinol) and nabilone (Cesamet®). The use of cannabidiol (Epidiolex®) for pediatric epilepsy can be requested. Sativex (Nabiximol®) is in the final stage of research to use in people with muscle spasms from multiple sclerosis.

El alcohol, el tabaco y el cannabis fumado son las sustancias más abusadas en los Estados Unidos. El cannabis fumado además de promoverse como inofensiva es presentado en los medios como medicamento. En la medicina moderna no se considera medicamento algo que esté contaminado con irritantes y tóxicos productos de la combustión. El cannabis fumado es particularmente peligrosa en niños y adolescentes aumentando el riesgo de desarrollar adicciones severas 5 veces más frecuente que con personas donde el inicio de uso fue luego de los 21 años. Los derivados y componentes del cannabis en forma aislada y combinada tienen una larga historia de usos médicos. Las preparaciones y sus formas sintéticas no fumadas se emplean o se estudian para aliviar una gran variedad de síntomas de diversas enfermedades, tales como: alivio de las nauseas y vómitos asociados con las terapias del cáncer y SIDA; alivio del dolor muscular y espasmos; para reducir la frecuencia de convulsiones en la epilepsia; para reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma y para estimular el apetito en pacientes con cáncer y SIDA. Actualmente hay disponibles dos productos comerciales de administración oral en los Estados Unidos: Dronabinol (Marinol®) y la Nabilona (Cesamet®). También se puede solicitar para utilización compasiva el Cannabidiol (Epidiolex®) para epilepsia pediatría. Sativex (Nabiximol®) está en la etapa final de investigación para usarse en espasmos musculares de esclerosis múltiple.

LA MARIHUANA CRUDA O FUMADA VERSUS SUS DERIVADOS CANNABINOIDES

l cannabis ha sido utilizado por cientos de años a nivel mundial. La idea de que la marihuana cruda debe ser aprobada como medicina, particularmente en la forma fumada, va en contra del juicio científico cuando se considera el enorme número de distintos componentes que se ingiere nde un producto de este tipo. Se han identificado sobre 450 componentes incluyendo 63 cannabinoides conocidos, 120 terpenos y 46 fenoles y flavonoides no cannabinoides, pigmentos y otros

elementos (1). Además la combustión de cualquier material orgánico genera contaminación de irritantes, tóxicos y cancerígenos. El cannabis fumado genera 5 veces más cianuro de hidrógeno y 20 veces más amoniaco que la misma cantidad de tabaco (2). Fumar marihuana no debe ser utilizado como un sustituto de Δ-9-tetrahidrocannabinol (THC), ni de otros cannabinoides, o componentes que purificados podrían ser medicamentos útiles en dosis específicas y para indicaciones

específicas. La declaración del Prefacio del Instituto Estadounidense de Medicina en 1999, llamado Marihuana y Medicina, concluye que el futuro de los fármacos cannabinoides no radica en la marihuana fumada sino en medicamentos con funciones químicas definidos que actúan sobre el sistema de cannabinoides que son un componente natural de la fisiología humana (3). El cannabis fumado o ingerido en forma de dulces o refrescos es particularmente peligrosa en niños y adolescentes (3,4,7).

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Efectos adversos de cannabinoides

Algunos efectos secundarios adicionales del cannabis fumado son:

THC es el principal cannabinoide psicoactivo de Cannabis sativa y su peligro mayor es en niños, adolescentes y su forma fumada. En el inicio de uso de cannabis fumada se producen daños acumulativos a las oligodendroglias alterando la mielinización cerebral. También hay indicadores de daños a las neuronas en general, produciendo alteraciones en el volumen cerebral, especialmente en la amígdala y los lóbulos frontales (8). La mayoría de estos daños podría revertir con la abstinencia pero en abuso prolongado de más de 10 años produce daños residuales permanentes. El riesgo de desarrollar trastornos severos de uso (adicciones) en un usuario frecuente (varias veces al mes) y temprano (antes de los 15-18 años) de cannabis fumada es 25% comparado con un 5% si comenzará después de los 21 años de edad (7).

•Inmunosupresores: podría ser detrimental al aumentar el riesgo de infección en pacientes inmunodeprimidos. •Reproductivo-endocrino: Disminución de LH, FSH, testosterona y espermatogénesis (también afectan a la morfología de los espermatozoides) en los fumadores con posible oligospermia en los grandes consumidores. Pueden disminuir el libido y la potencia. Efectos transitorios al inhibir la prolactina, los estrógenos y la progesterona de liberación podría llevar a anovulatorio y a ciclos menstruales más cortos. •Activación aguda del eje hypotalpituiadrenal, aumentando la frecuencia cardíaca y la ansiedad. • Diabéticos: Puede disminuir GH plasmática, TSH, cambios en la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina. • Produce daño cerebral a niños y adolescentes con un ajuste psicológico más pobre, el cual persiste hasta 6 semanas luego de abstinencia. El daño es gradual y acumulativo y puede llegar a ser permanente. • La capacidad cerebral de los lóbulos pre-frontal ejecutivo puede ser selectiva

y dividida para mantener la atención. • Se afectan la memoria de trabajo, las tareas complejas, y la memoria a corto plazo. • Puede producir adicción con síntomas de abstinencia rápidos (depresión y ansiedad) después de unos días de uso fumado u oral. • Síntomas mentales como ansiedad, sensibilidad interpersonal, el pánico y agitación aparecen en algunos usuarios. • Las dosis altas pueden producir psicosis transitoria con alucinaciones (visual-auditivas), delirios, e hipomanía. • Se permuta el ciclo del sueño con la reducción de hondas lentas del sueño a los pocos días de uso que se prolonga hasta después de un mes de abstinencia. • Aumentan los movimientos periódicos de las extremidades que persisten hasta después de un mes de abstinencia. • Estructura cerebral anormal: materia gris reducida y una mayor materia blanca; El abuso a edades de adolescencia produce antagonismo al receptor CB1 que a su vez puede afectar el desarrollo de las oligodendroglias y la deposición de mielina.

Efectos de THC y su combinación con otros cannabinoides (8)

despersonalización, aumento de la percepción sensorial, acentúan experiencia sexual, alucinaciones, alteración de la percepción del tiempo, y estados psicóticos. • COGNICIÓN Y RENDIMIENTO PSICOMOTRIZ: pensamiento fragmentado, una mayor creatividad, memoria perturbada, marcha inestable, ataxia, trastornos del habla, deterioro o mejora de la coordinación motora. • SISTEMA NERVIOSO: analgesia, relajación muscular, estimulación del apetito, vómitos, efectos antieméticos, neuroprotección en situaciones de isquemia e hipoxia cerebral. • TEMPERATURA DEL CUERPO: disminución de la temperatura corporal. • SISTEMA CARDIOVASCULAR:

taquicardia, aumento de la actividad cardiaca y aumento de la demanda de oxígeno, vasodilatación, hipotensión ortostática, la hipertensión (en posición horizontal), e inhibición de la agregación plaquetaria. • OJOS: inyectados (enrojecidos) en las conjuntivas, reducción del flujo lagrimal, disminución de la presión intraocular. • SISTEMA RESPIRATORIO: broncodilatación, hiposalivación, y sequedad de boca. • VÍAS GASTROINTESTINALES: reduce los movimientos intestinales y retraso del vaciamiento gástrico. • SISTEMA HORMONAL: influencia sobre la LH, FSH, testosterona, prolactina, somatotropina, TSH, el metabolismo de la glucosa, menor recuento de

Los cuatro compuestos principales cannabinoides son el THC, CBD, Cannabicromeno (CBC), y Cannabigerol (CBG). Algunas de estas variedades cannabinoides están siendo estudiadas y producidas comercialmente por empresas farmacéuticas, donde los ensayos clínicos comenzaron en 1999 con extractos de cannabis. En los estudios clínicos se observaron los siguientes efectos dosisdependientes por el efecto combinado de los distintos cannabinoides: • PSIQUE Y LA PERCEPCIÓN: cansancio, euforia, bienestar, disforia, ansiedad, reducción de la ansiedad, 26

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espermatozoides y la motilidad del esperma, perturba el ciclo menstrual y suprime la ovulación. • SISTEMA INMUNOLÓGICO: deterioro de la inmunidad mediada por células y humoral, anti-inflamatorio, inmuno-estimulante y efectos. • DESARROLLO DEL FETO: malformaciones, retraso del crecimiento, alteraciones del desarrollo cerebral fetal y postnatal, el deterioro de las funciones cognitivas. • CÁNCER: actividad antineoplásica, la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas.

Efectos individuales de los principales cannabinoides con efectos psicotrópicos (8)

THC puede inducir taquicardia y aumentar el gasto cardíaco con un aumento del trabajo cardíaco y la demanda de oxígeno. También puede producir vasodilatación periférica, hipotensión ortostática y la reducción de la agregación plaquetaria. El Δ-8tetrahidrocannabinol (Δ-8-THC) es un cannabinoide isómero de THC con un perfil farmacológico similar y con una potencia menor de 50%. El metabolito psicotrópico de THC más importante es el 11-OHΔ-9-TCH con un espectro similar de acciones como la molécula original. Con respecto a los efectos psicológicos, el 11-OH-Δ-9-THC y el THC son equipotentes. La investigación reciente ha demostrado, sin embargo, 11-OHΔ-9-THC posee propiedades antiinflamatorias y analgésicas, posiblemente, que contribuyen al efecto THC en una medida significativa. Por otro lado, Δ-9-THC-COOH antagoniza algunos efectos de la droga parental a través de un mecanismo desconocido. Debido a la relativamente larga vida media del metabolito, su acción puede influir en el efecto global de THC en el uso crónico. Cannabinol (CBN) es un cannabinoide con efectos psicotrópicos muy débiles, cuyo efecto sólo es medible con la aplicación intravenosa. CBN ha mostrado efectos anticonvulsivos, disminución de la frecuencia cardíaca, una disminución de

la motilidad intestinal, y una inhibición de la agregación de plaquetas.

Absorción, distribución y metabolismo de cannabinoides (8)

La absorción de las cápsulas de Dronabinol, que contienen THC disuelto en aceite de sésamo es casi completa. La biodisponibilidad sistémica aproximada es de sólo el 10% y se debe al extenso metabolismo hepático. THC se absorbe muy lentamente en el tracto gastrointestinal, las concentraciones plasmáticas máximas se miden sólo después de 1 a 6 horas. La vía de administración rectal reduce significativamente el efecto de primer paso hepático, dando lugar a niveles en plasma de THC-COOH mucho más bajos. No hay datos disponibles de estudios clínicos controlados farmacocinéticos para el uso transdérmico o aplicación sublingual de THC. La vía metabólica de los cannabinoides es muy compleja. Se han identificado más de 100 metabolitos de THC. El principal órgano de metabolización es el hígado, aunque otros tejidos, tales como los pulmones y los intestinos, también son capaces de biotransformarlo pero en menor medida. Las vidas medias de eliminación plasmática terminal (t1/2) que figuran en la literatura varían de acuerdo al estudio. Las vías metabólicas de THC duran entre uno y cuatro días. La eliminación completa de una sola dosis de THC puede requerir hasta cinco semanas. Los metabolitos de THC se han encontrado en la orina de los fumadores de marihuana frecuentes hasta 80 días después del último consumo. Alrededor del 80% de THC se elimina por las heces y menos de 5% de una dosis oral de THC se elimina como fármaco inalterado. Los metabolitos de THC se eliminan de un 50 a 90% de la dosis en la excreta dentro de los primeros cuatro a cinco días. Sólo trazas de THC se eliminan en la orina, probablemente debido a la reabsorción tubular. El metabolito urinario predominante es THC-COOHO-glucurónido y el 50% se excreta en el primer día después de la administración. En el embarazo el THC, atraviesa la

Efectos individuales de los principales cannabinoides sin efectos sicotrópicos (8) CBD, CBG, y CBC son los principales cannabinoides no psicotrópicos. Las acciones farmacológicas de CBD han sido más investigadas: Sedante, hipnótico, antiepiléptico, antidistonia y efectos moduladores inmunes. Además, reduce la presión intraocular y antagoniza los efectos psicotrópicos de THC. Sus propiedades antipsicóticas y ansiolíticas podrían ser útiles en la psiquiatría. El CBG y CBC también mostraron efectos sedantes. CBG se ha observado capaz de disminuir la presión intraocular y tiene propiedades antibióticas. Los cannabinoides no psicoactivos como el CBD parecen ser mejores candidatos neuroprotectores que los antioxidantes más comunes. El CBD es un poderoso antioxidante que protege mejor que el tocoferol y parece tener un perfil de baja toxicidad.

placenta sin cambios y también aparece en la leche materna.

Efectos terapéuticos de acuerdo a evidencia científica y estudios controlados

Los efectos terapéuticos se pueden encontrar en los productos extraídos directamente de las plantas o de compuestos sintéticos. Los efectos corroborados se incluyen de acuerdo a los estudios realizados: • Efectos confirmados por estudios científicos: náusea y vómitos, anorexia y pérdida de peso. El uso de antieméticos en combinación con otros medicamentos es lo mayor mente utilizado. La combinación de Dronabinol con proclorperazina se ha demostrado que mejora la eficacia antiemética al tiempo que reduce los efectos secundarios de cannabinoides. Dronabinol no se utiliza con mucha frecuencia en la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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clínica, ya que existen antieméticos más potentes con menos efectos secundarios (antagonistas de 5-HT3). Ninguno de los otros cannabinoides probados ha demostrado un mejor índice terapéutico que Dronabinol como agente antiemético. Un área que podría ser explorada, y que no es controlada por los antagonistas 5-HT3 lo es la emesis tardía varios días después de la quimioterapia. Aunque los estudios controlados no se han llevado a cabo, los informes anecdóticos sugieren un papel para dronabinol para esta indicación. Se observa un efecto potenciador del apetito con el uso de THC en dosis diarias de 5 mg, o 20 mg cuando sea indicado. En un estudio a largo plazo de 94 pacientes con SIDA, el efecto estimulante del THC en el apetito continuó durante meses. El THC duplicó el apetito en comparación con el placebo. Los pacientes tendían a mantener un peso corporal estable en el transcurso de siete meses. Una influencia positiva sobre el peso corporal también se detectó en 15 pacientes con enfermedad de Alzheimer que rechazaban previamente sus alimentos. En los pacientes con diagnóstico de anorexia nerviosa primaria no hubo efecto medible con el uso de THC, presumiblemente debido a que el mecanismo patológico subyacente no es la pérdida de apetito. • Efectos confirmados parcialmente: dolor neurogénico, trastornos dolorosos, espasticidad, especialmente trastornos del movimiento, asma, glaucoma. Los cannabinoides pueden producir analgesia en los sitios centrales y periféricos. Dentro del sistema nervioso central, los cannabinoides al igual que los opioides, actúan tanto en la médula (intratecal) como en niveles supraespinales (intracerebroventriculares) para producir analgesia. La analgesia inducida por cannabinoides no está mediada por los receptores opioides, ya que no se ve afectada por sus antagonistas. Sin embargo, los cannabinoides y opioides tienen efectos analgésicos sinérgicos. Las acciones centrales de cannabinoides están mediados principalmente por receptores CB 1. En la periferia, los agonistas cannabinoides producen analgesia al 28

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actuar sobre los receptores CB1 y CB2. La médula espinal es un sitio importante de la analgesia cannabinoide. Al igual que los opiáceos, los sitios de unión de los cannabinoides están en los terminales de las fibras aferentes primarias y en las neuronas en el asta dorsal de la médula. Los cannabinoides también inhiben la hiperalgesia, que es el aumento de la respuesta de las neuronas espinales a los estímulos eléctricos dolorosos. El uso de los cannabinoides en el dolor amerita más estudios para aplicar científicamente su uso como agentes terapéuticos. Existen pocos estudios clínicos de los cannabinoides en condiciones

“El Sativex está en la fase final de estudios clínicos en los Estados Unidos para su posible indicación y uso en pacientes con espasticidad por esclerosis múltiple mientras hay algunos informes anecdóticos positivos de la respuesta terapéutica a cannabis en el síndrome de Tourette”

dolorosas. En dos ensayos, THC oral demostró ser eficaz contra el dolor por cáncer en dosis de 15 y 20 mg, respectivamente. Sin embargo, algunos pacientes experimentaron efectos secundarios intolerables. De acuerdo a informes de terapeutas del dolor, la administración simultánea de opiáceos y cannabis parece ser prometedor, particularmente porque el cannabis no causa depresión respiratoria. CBD no tiene efectos adictivos y sus efectos secundarios son mucho menores que el THC. Por eso ha sido usado frecuentemente en forma no médica para

el alivio en una multitud de condiciones dolorosas, entre ellos la migraña y otras formas de dolores de cabeza, trastornos musculoesqueletales, artritis, neuralgias, neuropatía, dismenorrea, colitis ulcerosa. En ensayos clínicos de Dronabinol y Nabilona, se ha observado un efecto beneficioso sobre la espasticidad causada por la esclerosis múltiple o lesión de la médula espinal. Existen otros síntomas influidos positivamente por el THC y fueron el dolor, la parestesia, temblores y la ataxia. El Sativex está en la fase final de estudios clínicos en los Estados Unidos para su posible indicación y uso en pacientes con espasticidad por esclerosis múltiple. Hay algunos informes anecdóticos positivos de la respuesta terapéutica a cannabis en el síndrome de Tourette, distonía y disquinesia tardía. El uso en el síndrome de Tourette se está investigando actualmente en estudios clínicos. Muchos pacientes logran una mejoría modesta, sin embargo otros pacientes muestran una respuesta considerable o incluso un control completo de los síntomas. CBD en dosis entre 100 y 600 mg por día produjo mejoras de 20 a 50% en cinco pacientes con distonía. En los pacientes con Esclerosis Múltiple, se han observado beneficios sobre la ataxia y la reducción del temblor tras la administración de THC. Los experimentos que examinaron el efecto antiasmático de THC datan principalmente de la década de 1970, y todos son estudios de ataques de asma agudos. Los efectos de THC oral (15 mg), corresponden aproximadamente a los obtenidos con dosis terapéuticas de los medicamentos comunes broncodilatadores (salbutamol, isoprenalina). Tras la inhalación, el efecto dura aproximadamente dos horas. Debido a que la inhalación de los productos del cannabis pueden irritar las membranas mucosas, la administración oral u otro sistema de administración alternativa sería preferible. La activación de los receptores CB2 en los mastocitos tiene efectos antiinflamatorios directos, provocando disminución de la liberación de mediadores pro-inflamatorios por estas células. La activación de los receptores CB1

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en las terminaciones nerviosas bronquiales tiene efectos broncodilatadores actuando sobre el músculo liso de las vías respiratorias y puede ser beneficioso en la hiperreactividad de las vías respiratorias y el asma. La presencia del sistema endocannabinoide en el sistema nervioso central, junto con altos niveles de receptores CB1, sugiere que el sistema endocannabinoide es un importante modulador de la neuroinflamación y tiene un posible uso farmacológico (9). En 1971, durante una investigación

sistemática de sus efectos en los consumidores de cannabis, se observó que el cannabis reduce la presión intraocular. En los 12 años siguientes se llevaron a cabo una serie de estudios realizados en voluntarios normales y pacientes con glaucoma con varios cannabinoides naturales y sintéticos. El THC disminuyó la presión intraocular en un promedio de 25 a 30%, de vez en cuando hasta un 50%, el efecto duradero de 4 a 6 h. Algunos cannabinoides no psicotrópicos (CDB, CBG, CBN), y en menor medida, algunos

constituyentes no cannabinoides de la planta también disminuyen la presión intraocular. • Efectos con necesidad de mas estudios controlados: alergias, inflamación, infección, epilepsia, depresión, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, dependencia y abstinencia. • Estudios en etapa de investigación básica: enfermedades autoinmunes, cáncer, neuro-protección, fiebre, trastornos de la presión arterial. CDB es un cannabinoide importante

USO EXPERIMENTAL DE CANNABIDIOL (10) presente en la planta Cannabis sativa y carece de los efectos psicotrópicos de THC, antagonizando algunos de sus efectos. Esta propiedad, junto con su perfil de seguridad, fue un estímulo inicial para la investigación de las propiedades farmacológicas del CDB. El CDB tiene un potencial de uso terapéutico en un amplio rango de trastornos no psiquiátricos y psiquiátricos como la ansiedad, la depresión, convulsiones y la psicosis. Aunque los efectos farmacológicos de CDB en diferentes sistemas de biológicos han sido ampliamente investigado con estudios in vitro, los mecanismos responsables de su potencial terapéutico todavía no están claros. Este amplio espectro de efectos terapéuticos se puede explicar por los múltiples mecanismos de acción del mismo. A pesar de su baja afinidad a receptores CB1 y CB2, el CDB es capaz de antagonizar los agonistas de los receptor CB1/CB2 a concentraciones bajas. En los receptores CB2, el CDB actúa como un agonista inverso. Varios estudios sugieren que el CDB es bien tolerada y segura en los seres humanos a dosis altas y con el uso crónico. Sin embargo, estudios in vitro mostraron interacciones potenciales de metabolismo de fármacos, citotoxicidad, y la disminución de la actividad de los receptores. Se observó un aumento de la apoptosis en los linfocitos normales secundario a el tratamiento del CDB. Los monocitos primarios y células gliales no son sensibles a la apoptosis inducida

por CDB. Esta propiedad pro-apoptótica inducida por CDB en los linfocitos normales podría contribuir a los efectos inmunosupresores. Las repercusiones de este efecto en pacientes con enfermedades infecciosas deben ser investigados. Los fármacos antidepresivos activan los receptores 5-HT1A, y el CBD puede también exhibir propiedades agonistas en los receptores 5-HT1A. CDB muestra efectos ansiolíticos y antidepresivos con un perfil en forma de U invertida, sin inducir cambios en funciones motoras. El metabolismo de los fármacos por el citocromo P450 3A, 2C y 2B puede verse afectado cuando CDB es administrado simultáneamente con otros medicamentos. Por otro lado, Sativex no parece inhibir o inducir CYP450 hepática, probablemente debido a la administración simultánea de CDB y THC. Estos datos destacan la necesidad de un estudio cuidadoso de uso CDB en los seres humanos, sobre todo cuando se utiliza la CBD en la práctica clínica, como en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o como una opción para el tratamiento del abuso de drogas (11). El interés público y científico en la investigación del cannabis y la administración en humanos se ha incrementado. Por lo tanto, estudios clínicos randomizados doble ciego controlados por placebo, son necesarios para evaluar los efectos de CBD y otros cannabinoides en los sistemas biológicos.

Prescripción y uso médico de Cannabinoides Nabilona está clasificada categoría 2 y puede recetarse para pacientes con náusea o vómito inducidos por quimioterapia. Sus efectos secundarios principales son vértigo (52%), mareo (36%) y ataxia (14%). Su pico en plasma es de 2 horas y se elimina por la bilis (60%) en las feces y por orina (20%). Dronabinol está clasificado categoría 3 y es indicado para náusea o vómito en pacientes de quimioterapia y para inducir apetito y como parte de preparados antitusivos expectorante y descongestionante. Los envejecientes son mas sensitivos a efectos adversos como mareo, euforia, sueño, hipotensión e ideas paranoicas. Sativex es una combinación en partes iguales de THC y de CBD en dosis fijas de 2.7 mg de cada sub-componente. Una vez se apruebe su uso médico estaría indicada en la espasticidad de Esclerosis Múltiple. También alivia el dolor neuropático, la vejiga sobre-activa y dolor en cáncer. Epidiolex (CDB) actualmente está bajo investigación para el tratamiento de epilepsia resistente al tratamiento en niños y adultos jóvenes (síndrome Dravet-Lenosx-Gastaut, 13). Los efectos adversos más comunes en niños en orden de incidencia son soñolencia, fatiga y pérdida de apetito. Los efectos positivos más comunes son mejor estado de ánimo, mayor estado de alerta y mejor sueño. El uso artesanal de CBD por padres de Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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niños con epilepsia tiene sus peligros tales como: falta de control de calidad en los extractos obtenidos que pueden resultar en la contaminación con THC, distintas concentraciones o purezas de CBD por frasco; la presencia de hongos y pesticidas que podrían producir daño a órganos a largo plazo (12). El uso fumado de este cannabinoide es más contaminante y puede ser nocivo, en particular en adolescentes y niños. Haciendo la advertencia anterior aclaramos que el mercado de CBD como suplemento alimenticio derivado de Cannabis Indica es legal y tiene disponible múltiples preparaciones de este cannabinoide tales como tabletas, inhaladores, gotas, aerosoles, cremas y alimentos. No hay necesidad de mudarse a un estado donde se haya legalizado el uso medicinal de cannabis para obtener CBD en sus diversas presentaciones y en distintas concentraciones. El CBD está accesible legalmente a toda persona que lo quiera comprar y usarlo como suplemento alimenticio solamente después que donde lo compre no se anuncie ni se venda como medicamento. El comprador y usuario del CBD lo haría asumiendo

su propio riesgo al no haber garantías a nivel farmacológico de dosis terapéuticas, ni de pureza o de concentración de CBD. Por eso en casos meritorios y en especial de niños con epilepsias resistentes, se recomienda comunicarse directamente con las compañías farmacéuticas para explorar la autorización de uso experimental y la disponibilidad de CBD purificado para el niño. Referencias:

1. Constituents of Cannabis sativa; Ross S, ElSohly MA. L. XXVIII. A review of the natural constituents: 1980–1994. Zagazig Journal of Pharmaceutical Sciences 1995;4(2):1–10. 2. A Comparison of Mainstream and Sidestream Marijuana and Tobacco Cigarette Smoke Produced under Two Machine Smoking; Publ 2008. 3. Marijuana and medicine: Assessing the science base; Institute of Medicine. Preface ix. In Joy JE, Benson JA, Watson SJ, eds., . Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1999. 4. Adolescent cannabis and tobacco use and educational outcomes at age 16: birth cohort study Alexander I. Stiby 1 , Matthew

Hickman, 2014 5. Are the adverse consequences of cannabis use age-dependent? society For The Study Of Addictions to Alcohol and other drugs, Nadia Solowij et al. 2002 6. K2/ SPICE, “Synthetic Marijuana”; NIDA, Drug Facts 2012 7. Adolescent Substance Use: America #1 Public Health Problem; CASA Study, The National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University 2011. 8. Cannabis and Cannabinoids; Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Potential; Franjo Grotenhem, MD, Ethan Russo, MD, 2002 9. The Role of Cannabinoids in Inflammatory Modulation of Allergic Respiratory Disorders, Inflammatory Pain and Ischemic Stroke Alessandro Pini1etal, 2012 10. Multiple mechanisms involved in the largespectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders; Alline Cristina Campos et al.) 11. Safety and Side Effects of Cannabidiol, a Cannabis sativa Constituent ; Mateus Machado Bergamaschi et al, 2013. 12. Report of a parent survey of Cannabidiolenriched cannabis use in pediatric treatmentresistant epilepsy Brenda E. Porter et al 2013 13. Physician Desk Reference (PDR), 2015

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Los cannabinoides tienen un rol en Esclerosis Múltiple Por: Gishlaine Alfonso, MD Sección de Neurología, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico

OCURRE A NIVEL MUNDIAL en

2.1-2.5 millones de personas

Es mas común entre las edades de

400,000 viven en Estados Unidos

20-50 años 2:1 mujeres a hombres

Keywords: multiple sclerosis, medical cannabis, cannabinoids, clinical research, spasticity.

Palabras claves: esclerosis múltiple, cannabis medicinal, cannabinoides, investigación clínica, espasticidad.

Abstract Multiple sclerosis (MS) is the most common non-traumatic cause of neurological disability in young adults. MS is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Due to the possible development of plaques throughout the central nervous system, symptoms are varied and include motor and sensory problems, among others. One of the most important and recognized symptoms in the last few years is cognitive impairment. The most commonly found within this symptom are attention problems, shorts and long-term memory, processing speed, and executive functions. The use of smoked or inhaled cannabis has become popular in MS patients, particularly in England and Canada where it is indicated that 12-14% of patients use the drug for relieving symptoms. The question of whether marijuana, produced from the Cannabis sativa plant, should be used in the symptomatic management in MS, is complex. In general, it is agreed that better treatments for disabling symptoms such as pain and spasticity are needed. Most clinical studies, which found benefits, have used subjective scales from patients. However, when the clinical team uses quantitative measures, the findings do not reflect statistically significant differences. Further research with larger patient samples, objective measures and similar parameters, are needed to reach clear conclusions of the true role of cannabis in MS.

Resumen Esclerosis Múltiple (EM) es la causa más común de incapacidad no traumática en adultos jóvenes. EM es una enfermedad inflamatoria demielinizante del sistema nervioso central. Debido al posible desarrollo de placas a través de todo el sistema nervioso central, los síntomas son muy variados e incluyen problemas motores, sensoriales, entre otros. Uno de los síntomas más importantes y reconocido en los últimos años es la afectación cognoscitiva. Los hallazgos más comunes dentro de este síntoma son problemas de atención, funciones ejecutivas, velocidad de procesamiento y memoria a corto y largo plazo. El uso de cannabis fumado o inhalado se ha popularizado en pacientes de EM, especialmente en Inglaterra y Canadá donde se indica que entre 12-14% de pacientes usan la droga para alivio de síntomas. La pregunta de si la marihuana, producida de la planta Cannabis sativa debe ser usada en el manejo sintomático en EM es compleja. En general, se está de acuerdo que se necesitan mejores tratamientos para los síntomas más incapacitantes como dolor y espasticidad. La mayoría de los estudios clínicos realizados donde se han encontrado beneficios utilizan escalas subjetivas de parte de los pacientes. Sin embargo, cuando se realizan medidas cuantitativas por parte del equipo clínico, los hallazgos no reflejan diferencias estadísticamente significativas. Investigaciones futuras con muestras de pacientes más grandes, medidas objetivas y parámetros uniformes, son necesarias para llegar a conclusiones claras y reales del verdadero rol de cannabis en EM. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Algunos estudios han demostrado que durante el proceso inflamatorio demielinizante de Esclerosis Múltiple, ocurre la activación de receptores cannabinoides y puede tener un efecto neuroprotector a través de los receptores CB1”

sclerosis Múltiple (EM) es la causa más común de incapacidad no traumática en adultos jóvenes. EM ocurre a nivel mundial en 2.1-2.5 millones de personas, y 400,000 viven en estados Unidos. Es más común entre las edades de 20-50 años y su razón de prevalencia de mujeres a hombres es 2:1. EM es una enfermedad inflamatoria demielinizante del sistema nervioso central (cerebro, ojos y cordón espinal). Se considera una condición autoinmune y progresiva la cual se caracteriza por lesiones o “placas” afectando la cubierta de mielina en diferentes áreas del cerebro o cordón espinal. Este ataque autoinmune a componentes de la mielina causa un bloqueo en la transmisión nerviosa, el cual se traduce en déficit neurológico. En el pasado, se pensaba que EM era un enfermedad demielinizante pura (de materia blanca), pero estudios de patología demuestran que ocurre daño axonal desde etapas iniciales y se asocia a atrofia cerebral e incapacidad permanente. También se ha podido demostrar que ocurre pérdida de volumen en la corteza cerebral asociado específ icamente a perdida neuronal. El daño al sistema nervioso es causado por linfocitos T activados que entran al sistema nervioso central por una barrera hematoencefálica afectada, provocando una respuesta inflamatoria que ataca la mielina. La producción de anticuerpos y fagocitosis mediada por complemento tienen un rol importante en el proceso patofisiológico y en el proceso degenerativo de la enfermedad

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(Pittock S, Lucchinetti, C. 2007). Debido al posible desarrollo de placas a través de todo el sistema nervioso central, los síntomas son muy variados incluyendo problemas motores, sensoriales, visuales ya sea visión doble o pérdida de visión, problemas de coordinación, balance o síntomas de cordón espinal como perdida de sensación y/o fuerza típicamente el área torácica hacia abajo. Uno de los síntomas más importantes y reconocido en los últimos años e s la afectación cognoscitiva. Los hallazgos más comunes son problemas de atención, funciones ejecutivas, velocidad de procesamiento y memoria a corto y largo plazo. Estos problemas afectan negativamente la calidad de vida del paciente y su habilidad para ser productivo y llevar una vida independiente. Estos síntomas pueden manifestarse desde los primeros años de la enfermedad. Se ent iende que EM ocurre en personas con cierta susceptibilidad genética expuesta a factores que han sido relacionados ya sea un agente viral como Epstein Bar Virus u otros como deficiencia de Vitamina D, lo cual ha sido estudiado a profundidad en los últimos años. Act ua l mente, se encuent ra n disponibles alternativas terapéuticas que reducen la frecuencia de ataques de EM y disminuyen la aparición de lesiones nuevas inflamatorias de materia blanca y atrasando el desarrollo e incapacidad.

Cannabis y Esclerosis Múltiple

El uso de cannabis fumado o inhalado se ha tratado de popularizar en pacientes de Esclerosis Múltiple. Estudios en Inglaterra y Canadá indican que entre 12-14% de pacientes usan la droga para alivio de síntomas relacionados con EM (Thaera, GM., et al. 2009). El mecanismo de acción del cannabis es mediante activación de receptores cannabinoides CB1 y CB2. Particularmente, el CB1 se encuentra en el sistema nervioso central más abundante en ganglios basales, hipocampo, cerebelo y astas dorsales del cordón espinal (Downer, EJ. 2011). Algunos estudios han demostrado que durante el proceso inf lamatorio demielinizante de EM, ocurre la activación de receptores cannabinoides y puede tener un efecto neuroprotector a través de los receptores CB1 inhibiendo excitotoxicidad y los receptores CB2 inhibiendo neuroinflamación. Evidencia de investigación reciente demuestra propiedades anti-inflamatorias de los cannabinoides en modelos animales de neuroinflamación. Se ha encontrado que la administración de cannabinoides disminuye la respuesta clínica en el modelo animal de EM: Encefalomielitis Autoinmune Experimental. Se ha demostrado efecto contra marcadores inflamatorios como IL-1b y IFN- γ. A su vez, se ha documentado un aumento en la concentración de cannabinoides endógenos en linfocitos periféricos de pacientes con EM.

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Datos Clínicos

La pregunta de si la marihuana, producida de la planta Cannabis sativa debe ser usada en el manejo sintomático en EM es compleja. En general, se está de acuerdo que se necesitan mejores tratamientos para los síntomas más incapacitantes como dolor y espasticidad. Todavía existe mucha controversia sobre los beneficios de la marihuana versus los efectos adversos. En cuanto al manejo sintomático, de las diferentes manifestaciones de la enfermedad, como problemas de vejiga, fatiga, problemas de memoria, debilidad, dolor y espasticidad de las extremidades el cual ocurre asociado a problemas motores, se utilizan medicamentos analgésicos, antiespasmódicos, terapia física y programa de ejercicios y otros, pero no hay ningún medicamento especifico para el manejo sintomático en EM. Basado en los estudios de laboratorio que sugieren que algunos cannabinoides pueden ser neuroprotectores, Dr. Zajicek y sus colegas en el Reino Unido llevaron a cabo un estudio por tres años para demostrar el beneficio de Dronabinol (derivado sintético de cannabis) en retrasar o reducir el progreso de EM (Zajicek, J, Ball S, et al. 2013). Los resultados publicados en Lancet Neurology en el 2013 no pudo demostrar beneficio positivo alguno en alterar el curso de la enfermedad. En el 2005, se realizó un estudio randomizado, controlado, doble ciego donde se evaluaron 66 pacientes con EM y dolor central (disestesias, espasmos dolorosos) comparando el uso de la medicina basada en la planta de cannabis (CBM ) conten iendo tetrahidrocannabinol:cannabidiol vía un spray nasal contra placebo como agente analgésico (Rog, DJ.,Nurmikko TJ. Et al. 2005). El uso de CBM resultó ser superior a placebo en reducir la intensidad del dolor así como los disturbios del sueño. Los efectos adversos como mareos y boca seca, fueron pocos y tolerables. No hubo ningún efecto significativo en incapacidad o estado de ánimo. Sin embargo, en este estudio se realizaron pruebas neurosicológicas y se pudo observar afectación en memoria a largo plazo y se sugiere que se incorporen evaluaciones sicológicas en los futuros estudios con cannabis.

Donde más estudios clínicos se han encontrados con cannabis es en el uso para el manejo de la espasticidad en EM. Desde principios del 2003, comienzan a publicarse estudios sobre el tema donde en general se demuestra superioridad del tratamiento con las diferentes formulaciones de cannabis en comparación con placebo, teniendo resultado positivo basado en la percepción de dolor asociado y en el sueño. Varios estudios randomizados, doble ciego comparados con placebo han podido demostrar un beneficio significativo en reducir la espasticidad y el dolor asociado pero la evidencia es en la mayoría de una mejoría subjetiva o reportada por el paciente sin validar por las escalas de espasticidad (Aragona, M, et al. 2009). La escala para medir espasticidad más comúnmente usada es la escala modificada de “Ashworth” en la que se mide el grado de espasticidad de 10-4, basada en movimientos pasivos de las extremidades. Un estudio canadiense comparó cannabis fumado contra placebo en un pequeño grupo de 30 pacientes donde se demostró que cannabis fumado fue significativamente superior en síntomas de espasticidad y reducción de dolor pero con una disminución significativa en las pruebas neurosicológicas de memoria (PASAT) (Corey-Bloom J, Wolfson T., et al. 2012). Otro estudio británico con 630 participantes en 33 centros que fueron tratados con extracto de cannabis oral, THC o placebo falló en demostrar un cambio signif icativo o algún efecto positivo en la escala de espasticidad. Sin embargo, en la opinión del paciente, el 60% de las pacientes reportaban beneficio en espasticidad y en el dolor asociado (Zajicek JP, Fox P. Et al. 2003). En Europa, en el 2010 se aprueba el primer medicamento basado en cannabis para tratamiento de espasticidad en EM (Collin C, Ehler E, et al). Sativex es un spray para la mucosa oral que en cada 100 microlitros del aerosol contiene 2.7 mg THC y 2.5 mg cannabidiol. Este producto ya se usa en sobre 20 países en Europa y Canadá. Un meta-aná l isis de 3 estud ios randomizados, doble ciegos donde se

evaluó la eficacia y seguridad de Sativex en las personas con EM incluyó un total de 666 pacientes y demostró que es bien tolerado y ofrece un beneficio significativo como tratamiento en espasticidad que no ha sido controlada con otras terapias (Wade, DT., Collin C. Et al 2010). En estos estudios, se consideró significativo si el paciente reportaba más de un 30% de mejoría en la espasticidad. Todas las medidas fueron escalas reportadas por el paciente y no hubo diferencia significativa en la evaluación de espasticidad objetiva con la escala de Ashworth. E n u n a r e v i s i ón q u e r e a l i z ó recientemente el a ño pasado, la Academia Americana de Neurología analizó tratamientos complementarios o alternativos a tratamientos convencionales y ofrece unas guías basadas en evidencia médica (Yadav, V.,Bever, C., et al. 2014). Luego de revisar 9 estudios (solo 3 clase I), se concluye que cannabis oral (extracto de cannabis, THC, aerosol oromucosal) es efectivo en reducir los síntomas de espasticidad reportados por el paciente y dolor, ambos beneficios subjetivos. Los pocos estudios (clase III) que se pudieron evaluar con cannabis fumada no pudieron demostrar beneficio alguno y por el contrario tuvo efectos negativos en balance y función cognoscitiva. Los datos indican que el beneficio clínico de las diferentes formas de cannabis para espasticidad y dolor es controversial. Incluso estudios con muchos pacientes y un buen diseño, han fallado en demostrar un efecto positivo más allá de medidas reportadas por el propio paciente sin resultados objetivos. El tema se complica un poco más ya que recientemente se ha estudiado con mayor profundidad el efecto en la función cognoscitiva del cannabis en EM. Algunos estudios con el objetivo primario de la espasticidad, evaluaron como objetivos secundarios efectos en la función cognoscitiva y se pudo ver un efecto negativo en algunas áreas como memoria de trabajo y concentración. Según mencionado previamente, hasta un 60% de pacientes pueden tener problemas cognoscitivos en EM ( Patti, F. 2009). Debido a los efectos de EM en el cerebro, pacientes que fumen marihuana pueden ser particularmente vulnerables a Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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cambios cerebrales y déficits cognoscitivos. Evidencia reciente confirma que pacientes de EM que fuman marihuana demuestran mayor afectación en velocidad de procesamiento de información, memoria y funciones ejecutivas. Para investigar este tema, la Universidad de Toronto estudió un grupo de pacientes de EM con las mismas características demográficas comparando los que usan marihuana inhalada o fumada con los que no usan y se llevó a cabo la batería de pruebas neurosicológicas establecidas para evaluar memoria en EM (Honarmand K., et al. 2011). Pudieron evidenciar que los usuarios de cannabis tuvieron unos resultados significativamente más pobres en velocidad de procesar la información, memoria de trabajo, función ejecutiva y percepción viso-espacial. En marzo de este año, se publicó un excelente artículo donde se correlaciona el uso de cannabis con problemas de memoria y cambios estructurales del cerebro confirmados por Resonancia Magnética Nuclear (Romero, K, Pavisian, B et al. 2015). En el estudio se documenta que los pacientes de EM que utilizaban cannabis fumada presentaron con déficits cognoscitivos mayores y más severos (pobre ejecución en todas las pruebas neurosicológicas) correlacionando con pérdida de volumen en materia blanca y gris en áreas como tálamo, hipocampo, temporal medio y lateral y regiones prefrontales. Para aprender más sobre el impacto de fumar cannabis en la memoria en personas con EM, investigadores de la Universidad de Toronto miraron la asociación entre los déficits cognoscitivos y la actividad cerebral en 20 pacientes que fumaban cannabis regularmente (pero no lo hicieron por lo menos en 12 horas o más antes de el estudio) y 19 pacientes no fumadores (Pavisian B, Macintosh BJ, et al. 2014). A los participantes se les realizó resonancia magnética funcional (fMRI) mientras hacían exámenes de memoria.

Los resultados demostraron que personas con EM que fumaron cannabis les fue peor en algunas pruebas cognoscitivas y los hallazgos fueron validados por los resultados del fMRI que indicaron patrones anormales de actividad cerebral durante la realización de las tareas de memoria. Estos son solo unos pocos ejemplos de la literatura publicada recientemente donde se documenta que los pacientes con EM sufren mayor afectación cognoscitiva con el uso de Marihuana o Cannabis.

Conclusión

Es importante pesar el benef icio subjetivo en espasticidad o dolor con el uso de esta droga contra los efectos negativos que ocasiona a la función cognoscitiva. Mucha más investigación es obligatoria antes de concluir que el cannabis es de beneficio para todos los pacientes con EM. Es importante mencionar que no hay estudios clínicos que hayan demostrado que el uso de algún tipo de cannabis evita lesiones nuevas demielinizantes en el sistema nervioso central, retrasa progreso o previene incapacidad en los pacientes. Investigaciones futuras con muestras de pacientes más numerosos, medidas objetivas y parámetros uniformes (mucha variedad en el tipo de cannabinoide estudiado) son necesarias para poder llegar a conclusiones claras y reales del verdadero rol de cannabis en EM.

Referencias

A ra ngon a , M , O nest i , E , et a l . Psychopathological and cognitive effects of therapeutic cannabinoids in multiple sclerosis: a double-blind, placebo controlled, crossover study. Clin Neuropharm. 2009;32:41-47 Collin C, Ehler E, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, paralllelgroup study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Volume 32, issue 5 (01 June 2010), pp.451-459

Corey-Bloom J, Wolfson T, et al. Smoked cannabis for spasticity in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled rial. CMAJ, July 10, 2012, 184 (10) Downer, EJ. Cannabinoids and Innate Immunity. The Scientific World Journal. 2011;11:855-865 Honarmand, K, Tierney, MC, et al. Effects of cannabis on cognitive function in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2011; 76:1153-1160. Pavisian B, Macintosh BJ, et al. Effects of cannabis on cognition in patients with MS: a psychometric and MRI study. Neurology. 2014 may 27;82(21):1879-87 Pittock S, Lucchinetti, C.The pathology of Multiple Sclerosis. The Neurologist. Vol 13, number 2, march 2007 Patti, F. Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis: A review. Multiple Sclerosis. 2009; 15: 2-8 Rog, DJ, Nurmikko, TJ, et al. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65:812-819 Romero, K, Pavisian, B et al. Multiple Sclerosis, cannabis and cognition: A structural MRI study. Neuroimag: Clinical 8 (2015) 140-147. Thaera, GM, Wellikk, KE, et al. Do cannabinoids Reduce Multiple SclerosisRelated Spasticity? The Neurologist. Vol 15, num 6, November 2009 Wade DT, Collins C, et al Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex, on spasticity in people with Multiple Sclerosis. Mult Scler 2009 16 (6) 707-14 Yadav, V, Beyer, C, et al. Summary of evidence-based recommendations for complementary and alternative medicine in multiple sclerosis. Neurology 2014;82:10831092 Zajicek, J, Ball S, Wright D, et al. Effect of dronabinol on progression on progressive multiple sclerosis (CUPID); randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurology. 2013; Vol 12, no 9:857-865 Zajicek JP, Fox P, Sanders H, et al. Cannabinoids for teatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis: multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;362:1517-1526

“Los resultados demostraron que personas con Esclerosis Múltiple que fumaron cannabis les fue peor en algunas pruebas cognoscitivas” 34

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Por: Dr. Christian E. Schenk, MD – Neuropsiquiatría Catedrático Auxiliar Sección de Neurología UPR-RCM /Christian.Schenk@upr.edu

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative process dependent on age, different from the normal aging of the brain, where the presence of senile plaques and neurofibrillary tangles is not exaggerated. The natural history of the disease requires a quick search for treatments that act during the silent period of the disease, aimed at stopping or delaying the progression of the disease to dementia. In recent years, the endocannabinoid system has emerged as a potential therapeutic approach for treating Alzheimer’s disease in the early stages. It has been shown to modulate the main pathological processes that occur during the silence period of the neurodegenerative process: protein misfolding, neuroinflammation, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction and oxidative stress. The endocannabinoid system is composed of the CB1 and CB2 receptors, which have their endogenous ligands and enzymes related to the synthesis and degradation of these compounds endocannabinoid. Several findings indicate that the activation of both CB1 and CB2 receptors has beneficial effects in experimental models of Alzheimer’s. Most of the evidence about the therapeutic potential of cannabinoids result from experiments with cells and animals. Current clinical trials encourage further research in the future.

Resumen

Keywords: Cannabis, ∆9-THC, Cannabis sativa, Cannabis ruderalis, Cannabis indica, CB1, CB2, planta medicinal, potencial terapéutico, nausea, dolor, vómitos

Palabras claves: Cannabis, ∆9-THC, Cannabis sativa, Cannabis ruderalis, Cannabis indica, CB1, CB2, planta medicinal, potencial terapéutico, nausea, dolor, vómitos

Alzheimer es un proceso neurodegenerativo dependiente de la edad, donde se exagera la presencia de placas seniles y de ovillos neurofibrilares, distinto al envejecimiento normal del cerebro. La historia natural de la enfermedad hace que se acelere la búsqueda de tratamientos que actúan durante el periodo de silencio de la enfermedad, destinados a frenar o retrasar la progresión de la enfermedad hacia la demencia. Durante los últimos años, el sistema cannabinoide endógeno ha surgido como un enfoque terapéutico potencial para tratar la enfermedad de Alzheimer en las primeras etapas. Ha demostrado modular los principales procesos patológicos que ocurren durante el periodo de silencio del proceso neurodegenerativo: mal plegamiento de proteínas, la neuroinflamación, la excitotoxicidad, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo. El sistema endocannabinoide está compuesto por los receptores CB1 y CB2, los cuales tienen sus ligandos endógenos y encimas relacionadas a la síntesis y degradación de estos compuestos endocannabinoides. Varios hallazgos indican que la activación de ambos receptores CB1 y CB2 tiene efectos beneficiosos en modelos experimentales de Alzheimer. La mayor parte de la evidencia acumulada sobre el potencial terapéutico de los cannabinoides son producto de experimentos con células y animales. Los estudios experimentales existentes fomentan mayores investigaciones en el futuro.

“La mayor parte de la evidencia acumulada sobre la utilidad potencial terapéutica de los cannabinoides han sido producto de experimentos con células y animales que imitan una variedad de cambios relacionados a Alzheimer” Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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as terapias disponibles son limitadas. Los síntomas de perdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer son solo una décima parte de los efectos de esta devastadora enfermedad (AD, corto para Alzheimer’s Disease en inglés). En el presente se busca por lo menos tratar los síntomas de que incluye agitación y cambios de comportamiento entre otros síntomas neuropsiquiatricos. Esta limitación ha intensificado los esfuerzos de la industria en el desarrollo de agentes para prevenir y retardar el proceso de la enfermedad. Durante los últimos años ha surgido un potencial sistema de receptores en el cerebro conocido como el sistema cannabinoide endógeno (ECS) como potencial el tratamiento del Alzheimer, no solo los síntomas, sino también la enfermedad. Lo que sabemos hasta el momento de Alzheimer conlleva un cambio en ciertas proteínas que se acumulan en el cerebro: proteína tau (tau hiperfosforilado) y Beta Amiloide (también conocido como abeta, Aß, o AB42). Algunos modelos experimentales de Alzheimer han demostrado que la activación del ECS reduce los efectos nocivos de Aß y fosforilación de tau, así como la promoción de mecanismos de reparación intrínsecos del cerebro. Varios hallazgos indican que la activación de ambos receptores endocannabinoides tienen efectos beneficiosos en modelos experimentales de Alzheimer mediante la reducción de los efectos nocivos del péptido B-Amiloide y la fosforilación de la proteína tau, así como mediante la promoción de mecanismos de reparación intrínsecos del cerebro. Parte del circuito endocannabinoide se ha demostrado acción moduladora de procesos patológicos, como la neuroinflamación y excitotoxicidad, la disfunción mitocontrial y el estrés oxidativo. Hasta la fecha no hay algún ensayo clinico sobre algún compuesto de la marihuana

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o cannabinoide en humanos con AD. Existen estudios experimentales en células nerviosas, modelos de AD en ratones, y estudios pequeños en pacientes con AD. Los estudios en humanos existentes se consideran de pobre evidencia científica debido a su pequeño tamaño de muestra y la falta de randomización y doble ciego que caracteriza un estudio de alta calidad, generalizable y confiable. Sin embargo, estos estudios experimentales en conjunto fomentan el progreso hacia un ensayo clinico en el futuro. Entre los cannabinoides naturales, la mas conocida es la Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el principal compuesto psicoactivo de la planta Cannabis sativa, y el Cannabidiol (CBD), componente

“Varios hallazgos indican que la activación de ambos receptores endocannabinoides tienen efectos beneficiosos en modelos experimentales de Alzheimer mediante la reducción de los efectos nocivos del péptido B-Amiloide y la fosforilación de la proteína tau, así como mediante la promoción de mecanismos de reparación intrínsecos del cerebro” no-psicoactivo. Ambos difieren en afinidad del receptor cannabinoides y su actividad. Los receptores CB1 se encuentran en gran parte del sistema neural central, sistemas que regulan las funciones cerebrales como la cognición, la memoria, la emoción, el control motor, la alimentación, y la percepción del dolor. CB1 también se encuentra en tejido periférico, jugando un rol importante

en el balance de energía y metabolismo. Finalmente receptores CB2 se localizan en las células del sistema inmune y modulan la migración de células inmunes y la liberación de citoquinas. La mayor parte de la evidencia acumulada sobre la utilidad potencial terapéutica de los cannabinoides han sido producto de experimentos con células y animales que imitan una variedad de cambios relacionados a la AD. Existen datos clínicos escasos que también apoyan los efectos beneficioso de los compuestos cannabionides para el tratamiento de algunos síntomas de comportamiento relacionados con la AD. En todos los casos fue con el análogo de Δ9-THC (nabilona o dronabinol). En un ensayo clinico de 15 pacientes con AD estos disminuyeron la severidad de alteraciones conductuales y se observó un aumento de peso, en pacientes que previamente rechazaban alimentos. Los efectos secundarios asociados a la administración de cannabionides se limitaron a euforia, somnolencia y cansancio (Volicer et al 1997). En otro estudio con ocho pacientes con demencia, se vio una reducción en la agitación nocturna y alteraciones del comportamiento, sin efectos adversos durante el periodo de prueba con dronabinol (Walther et al 2006 ,2011). Estas pequeñas muestras son indicios potenciales de que el estimulador de receptores cannabinoides nabilona correlaciona con mejoras rápidas en la agitación severa y conducta agresiva en un paciente con AD avanzado que era refractario a medicamentos antipsicóticos y ansiolíticos (Passmore, 2008). Ninguno de estos estudios evaluó marcadores cognitivos o neurodegenerativos, a pesar de que son información importante y prometedora, teniendo en cuenta que no se reportaron efectos secundarios notables. Una revisión sistémica en el 2009

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del Registro Especializado del Grupo de Demencia y Trastornos Cognitivos, Cochrane no encontró evidencia de la eficacia de los cannabinoides en mejoría del comportamiento y otros parámetros de demencia; aun se necesitan ensayos mas controlados para evaluar la eficacia de los cannabinoides en el tratamiento de la demencia (Krishnan et al., 2009). Por ultimo, el efecto de los cannabinoides en Aß, se ha demostrado en el laboratorio, donde los compuestos cannabinoides confieren neuroprotection contra Aß y sus efectos tóxicos en el cerebro y detrimentales a la cognición en ratas. Tomados en conjunto, la información disponible sugiere que los cannabinoides pueden tener múltiples efectos en la enfermedad de Alzheimer, actuando como anti-oxidante, anti-inflamatorio, sino también la modulación de una gran cantidad de factores que contribuyen a la patogénesis de la AD como metabolismo alterado Aß, la autofagia, trófico deficiencias de factores, y el flujo de la sangre alterada.

modelos experimentales para demostrar las propiedades terapéuticas, se administraron a dosis sustancialmente más bajas que las que producen efectos psicoactivos y la dependencia del cannabis (Maldonado et al., 2011). La combinación de cannabinoides terapéutico preferido incluye el CDB, que disminuye las consecuencias negativas sobre la cognición de la administración del Δ9-THC y por lo tanto evitan tales efectos indeseables. El caso de sujetos que consumen cannabis de uso recreativo (enriquecido en Δ9-THC) es completamente diferente al utilizado en los ensayos con pacientes de AD. Los ensayos experimentales en los Estados Unidos están sometidos a combinaciones de cannabinoides muy especificas. De todos modos, el proceso de aprobar un medicamento para uso en humanos es muy riguroso, aprobado por la FDA. Es la única manera en que un medicamento se puede considerar para su uso no-experimental, estaremos en espera algunos años hasta encontrar si estos medicamentos son seguros o no en la población general.

Preocupaciones La variedad de cannabionides sobre el Cannabis Las principales preocupaciones res- exógenos bajo investigación: pecto a la utilización de derivados del cannabis en la medicina se relacionan Cannabidiol Receptores con la psicoactividad de algunos ca(CDB) Cannabinoides nnabinoides, especialmente de Δ9-THC, CB1 selectivo las cuales pueden alterar la memoria a araquidonil-2chloroethylamide corto plazo, la memoria de trabajo, y las habilidades de atención que actúan (ACEA) CB2 selectivo principalmente a través de los receptores JWH-015 CB1, así como el potencial de depen- y JWH-133, dencia que conlleva Δ9-THC después Δ9-THC, CB1/CB2 mixto de su uso a largo plazo. HU-210, Los efectos terapéuticos de los cannabi- WIN55,212-2 noides deben estar claramente disociadas Otros: 2-AG, CB2 de los riesgos del abuso y la adicción vin- maql, FAAH, culados al uso recreativo de los derivados HU-211 del cannabis. Los agonistas de CB1 con potencial psicoactivo, utilizados en

Los autores de un escrito reciente enfatizan dos aspectos importantes pueden dictar el éxito de la terapia a base de cannabinoides en el envejecimiento (Asso et al 2014): (i) el uso de una combinación de compuestos que cubren todo el espectro de propiedades terapéuticas descritas para los cannabinoides, es decir, la combinación de los receptores CB1 y CB2 agonistas más CDB, que presenta interesantes propiedades neuroprotectoras a pesar de su mecanismo de acción pobremente entendido, (ii) la iniciación de tratamiento temprano dentro del proceso neurodegenerativo, lo que asegura la integridad de los componentes de ECS y aumenta la posibilidad de frenar la progresión degenerativa exponencial hacia una demencia.

Referencias 1. Aso IFAE. Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: moving toward the clinic. 2014 Mar 3;:1–11. 2. Chiurchiù V, Leuti A, Maccarrone M. Cannabinoid Signaling and Neuroinflammatory Diseases: A Melting pot for the Regulation of Brain Immune Responses. J Neuroimmune Pharmacol. 2015 Jan 20;10(2):268–80. 3. Ramirez BG. Prevention of Alzheimer’s Disease Pathology by Cannabinoids: Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation. Journal of Neuroscience. 2005 Feb 23;25(8):1904–13.

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POTENCIAL TERAPÉUTICO DEL CANNABIDIOL en epilepsia Por: Ignacio L. Pita García, MD Sección de Neurología, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico

“Recientemente el uso anecdotal de CBD por una niña, Charlotte Figi, quien padece del síndrome de Dravet, inundó los medios de comunicación y motivó a muchos padres con niños que padecen de epilepsia farmacoresistente a considerar el CBD como una alternativa” Foto tomada de: MSNBC

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“Estudios preclínicos sugieren efectividad del CBD en prevención de convulsiones en modelos agudos de convulsiones, tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, los datos en humanos todavía son escasos y de poca calidad. Los hallazgos preclínicos y la data clínica limitada existente sugieren que el potencial antiepiléptico del CBD debe continuar estudiándose.”

Abstract The possible antiepileptic properties of marijuana have been evaluated since 1100. Cannabidiol (CBD) is the main non-psychoactive component of marijuana. Pre-clinical data in different animal models of acute seizures has shown significant benefit from the CBD in preventing seizures. However, the CBD was not tested in chronic models of epilepsy. Human studies have been few, have poor statistical power, and questionable methodology. Recent anecdotal experience of the use of marijuana in patients with epilepsy has flooded the media, but this information is not part of controlled studies, which does not allow the extrapolation of the outcomes to other patients with epilepsy. Today there is limited scientific data to support the use of CBD in the treatment of epilepsy. In this moment, they are beginning investigations about doses of CBD in patients with drug resistant epilepsy linked to Dravet Syndrome and Lennox Gastaut Syndrome.

Keywords: Cannabidiol, CBD, epilepsy, medical marijuana, medicinal cannabis

Resumen Las posibles propiedades antiepilépticas de la marihuana se han evaluado desde el año 1100. Cannabidiol (CBD) es el componente principal no-psicoactivo de la marihuana. Data pre-clínica en diferentes modelos de animales de convulsiones agudas ha demostrado beneficio significativo del CBD en prevención de convulsiones. Sin embargo, el CBD no se ha probado en modelos crónicos de epilepsia. Los estudios en humanos son pocos, con pobre poder estadístico y metodología cuestionable. Recientemente experiencia anecdotal sobre el uso de la marihuana en pacientes con epilepsia ha inundado los medios de comunicación, pero ésta información no es parte de estudios controlados, lo que no permite la extrapolación de los resultados al resto de los pacientes con epilepsia. Actualmente, el uso de CBD en el tratamiento de la epilepsia carece de data científica que lo apoye. En estos momentos se están comenzando estudios de dosificación de CBD en pacientes con epilepsia farmacoresistente asociada al síndrome de Dravet y Lennox Gastaut.

Palabras claves: Cannabidiol, CBD, epilepsia, marihuana medicinal, cannabis medicinal

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Introducción El uso de la marihuana como tratamiento para diferentes condiciones médicas, incluyendo neurológicas, se conoce desde la era precristiana.[1] Los primeros reportes del uso de la marihuana como antiepiléptico en la era moderna datan de finales del siglo XIX. En el 1868, Russell Reynold y William Gower, dos neurólogos ingleses, utilizaron el cannabis como tratamiento para la epilepsia de John K., un hombre de 40 años con historial de convulsiones por 25 años resistentes al bromuro. El extracto de Cannabis indica se utilizó tres veces al día con resolución completa de las crisis por seis meses. Sus convulsiones recurrieron una vez

se suspendió el tratamiento y volvieron a controlarse cuando se reintrodujo el extracto de cannabis.[2, 3] A pesar de estas experiencias anecdotales y la falta de alternativas para el tratamiento de epilepsia en la época, la marihuana recibió muy poca o ninguna atención en los textos de neurología de finales del siglo XIX y principios del siglo XX. No es hasta los 1970 que se publican varios estudios controlados en humanos sobre el uso de la marihuana en epilepsia. Los resultados fueron contradictorios ya que todos estos estudios sufren de problemas serios de metodología. Recientemente el uso anecdotal de CBD por una niña, Charlotte Figi, quien

padece del síndrome de Dravet, inundó los medios de comunicación y motivó a muchos padres con niños que padecen de epilepsia farmacoresistente a considerar el CBD como una alternativa. Charlotte había fallado a ocho medicamentos antiepilépticos tradicionales y a la dieta cetogénica, cuando su madre decidió utilizar la marihuana como alternativa. Para esto utilizó una cepa poco usual de marihuana cultivada por los hermanos Stanley en Colorado, que posee una alta concentración de CBD. Luego de tres meses de uso, Charlotte -quien tenía alrededor de 50 convulsiones por díahabía alcanzado una reducción de más de 90% de sus convulsiones.

Pacientes expuestos a cannabinoides orales

reportaron mejoría con el extracto de cannabinoides

descontinuó el tratamiento por efectos secundarios o falta de efectividad

reportó que el efecto secundario con mayor frecuencia fue somnolencia *A base de 75 pacientes

Datos preclínicos Varios estudios sobre el uso del CBD en modelos animales de convulsiones agudas han sido publicados. Varios estudios demostraron efectividad de la marihuana en el modelo animal de “maximal electroshock study” (MES) y pentilenetetrazole (PTZ).[4] Estudios más recientes han demostrado que el CBD tiene propiedades antiepilépticas en modelos de convulsiones aguda in vitro e in vivo.[4-6] Sin embargo, existe muy poca evidencia del efecto del CBD en modelos crónicos de epilepsia. Datos clínicos Desde el 1978-1990 se han publicado cuatro estudios controlados en humanos

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sobre el uso de la marihuana en el tratamiento de epilepsia. Dos estudios demostraron mejoría con el uso del CBD y dos fueron inconclusos. Sin embargo, estos cuatro estudios carecen de poder estadístico y contienen múltiples problemas metodológicos, incluyendo pocos sujetos (entre 8-15 participantes por estudio) y aleatorización cuestionable.[7-9] Luego de que la historia de Charlotte Figi alcanzara los medios de comunicación, muchos padres y pacientes con epilepsia se trasladaron a Colorado para intentar el aceite de CBD preparado para Charlotte, mejor conocido como Charlotte’s Web. El grupo de la Universidad de Colorado presentó un abstracto con data retrospectiva de 75 pacientes expuestos a los cannabinoides

orales. Treinta y tres porciento (33%) de los pacientes reportaron mejoría con el extracto de cannabinoides. El 15% de los pacientes descontinuó el tratamiento por efectos secundarios o falta de efectividad. El efecto secundario reportado con mayor frecuencia fue somnolencia (12%).[10] Data preliminar de una forma purificada de extracto de CBD al 98% se utilizó en 23 pacientes con epilepsia farmacoresistente. A los tres meses el 39% demostró una reducción de más del 50% de sus ataques. La frecuencia de efectos secundarios fue menor de 10%.[11, 12] Direcciones futuras Los cambios en las regulaciones de la marihuana en múltiples estados, al igual que la aceptación de la población

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general sobre el uso de la marihuana medicinal, han abierto las puertas para el desarrollo de ensayos clínicos para estudiar la seguridad y eficacia del CBD. Actualmente está comenzando un estudio controlado, doble ciego para determinar la tolerabilidad y la dosis optima de un derivado de CBD en el tratamiento de niños con epilepsia farmacoresistente asociada al síndrome de Dravet y al síndrome de Lennox-Gastaut.[3] Conclusiones Los estudios de mecanismos moleculares del sistema canabinoide han demostrado actividad significativa en el sistema nervioso central. Estudios preclínicos sugieren efectividad del CBD en prevención de convulsiones en modelos agudos de convulsiones, tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, los datos en humanos todavía son escasos y de poca calidad. Los hallazgos preclínicos y la data clínica limitada existente sugieren que el potencial antiepiléptico del CBD debe continuar estudiándose. Se necesitan estudios controlados, doble ciegos para evaluar apropiadamente el efecto antiepiléptico del CBD en humanos.

133(1): p. 79-97. 7. B, T. and S. M, Double-blind clinical study of cannabidiol as secondary anticonvulsant. International Association of Cannabinoid Medicine, 1990. 8. FR, A. and C. S, Anticonvulsant effect of cannabidiol. S Afr Med Journal, 1986. 69: p. 14. 9. JM, C., E.A. Carlinii, and P. AE, Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology, 1980. 21: p. 175-185. 10. C, P., K. K, and C. K, Parental reporting of response to oral cannabis extracts as adjunctive treatment for medically refractory epilepsy. American Epilepsy Society, 2014. 11. Jones, N.A., Assessment of the anticonvulsant effects and tolerability profile of cannabidiol: GW Pharmaceuticals’ Preclinical Program. American Epilepsy Society, 2014. 12. O, D., Efficacy and safety of Epidiolex (cannabidiol) in children and young adults with treatment-resistant epilepsy: initial data from an expanded access program. American Epilepsy Society, 2014.

“Luego de tres meses de uso, Charlotte -quien tenía alrededor de 50 convulsiones por día- había alcanzado una reducción de más de 90% de sus convulsiones”

References

1. Robson, P.J., Therapeutic potential of cannabinoid medicines. Drug testing and analysis, 2014. 6(1-2): p. 24-30. 2. Mechoulam, R. and E.A. Carlinii, Toward drugs derived from cannabis. Die Naturwissencschaften, 1978. 65(4): p. 174179. 3. O, D., et al., Cannabidiol:Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disoder. Epilepsia, 2014. 55(6): p. 791-802. 4. Jones, N.A., G. SE, and A. S, Cannabidiol exerts anticonvulsant effects in animal models of temporal lobe and partial seizures. Seizure, 2012. 21: p. 344-352. 5. Deshpande, L.S., et al., Endocannabinoids block status epilepticus in cultured hippocampal neurons. European journal of pharmacology, 2007. 558(1-3): p. 52-59. 6. Hill, A.J., Williams, C.M., Whalley,B.J. Stephens, G.J. , Phytocannabinoids as novel therapeutic agents in CNS disorders. Pharmacology and therapeutics, 2012.

Foto tomada de: WSB Radio

Charlotte Figi, paciente del síndrome de Dravet, fue el caso que motivó a padres de niños con epilepsia a considerar el uso del compuesto cannabinoide CBD como alternativa de tratamiento para la condición. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Foto: Susan Montgomery / Shutterstock.com

“Dispensarios de cannabis medicinal en Michigan”

puede elevar a más del

del PIB en el 2020

para uso recreativo y medicinal

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IMPACTO ECONÓMICO EN PUERTO RICO

de la legalización del cannabis para usos medicinales y recreacionales Por: Mario Jordi Maura Pérez – MBA, MSc, PhD Departamento de Finanzas, Escuela de Administración de Empresas, Recinto de Rio Piedras, Universidad de Puerto Rico

Abstract The US federal government and the state government of Puerto Rico are facing a difficult fiscal outlook due to the economic crisis in recent years. According to the “CIA World Factbook” (2015), the U.S. federal debt represents approximately 72% of gross domestic product (GDP), its highest level since World War II, while Puerto Rico’s debt is 92% of GDP. The legalization of cannabis for medicinal and recreational use has been presented as an economical alternative to raise funds to the treasury through taxes imposed on the sale of derivatives of the plant. Several US states have legalized medicinal and recreational cannabis and according to economist Jeffrey Miron, in the case of United States “it is estimated that by legalizing this drug it’ll be assigned a 30% tax. When this happens the government will receive approximately $6.2 billion annually due to taxes as assigned to any other product such as alcohol and snuff.” Price elasticity studies show the sensitivity of consumers to price changes due to the legalization of the plant. In the case of Puerto Rico, the potential economic impact of the general legalization for the island must be analyzed, creating an industry focused on medical research and production of medicines derived from cannabis.

Resumen El gobierno federal de Estados Unidos y el gobierno estatal de Puerto Rico se enfrentan a un panorama fiscal difícil debido a la crisis económica que atraviesan durante los últimos años. Según el “CIA World Factbook” (2015), la deuda de Estados Unidos representa aproximadamente el 72% del Producto Interno Bruto (PIB), su nivel más alto desde la Segunda Guerra Mundial, mientras que la de Puerto Rico es de un 92% del PIB. La legalización del cannabis, para uso medicinal y recreativo, se ha presentado como una alternativa económica para allegar fondos al fisco a través de impuestos fijados a la venta de derivados de dicha planta. Diferentes estados de los Estados Unidos ya han legalizado el uso medicinal y recreativo del cannabis y según el economista Jeffrey Miron, para el caso de Estados Unidos: “se estima que al legalizar esta droga se le asigne un impuesto de 30%. Al esto ocurrir el gobierno recibirá aproximadamente $6.2 billones anuales debido a los impuestos tal y como se le asigna a cualquier otro producto como por ejemplo: el alcohol y el tabaco”. Estudios de elasticidad de precios muestran la sensitividad de los consumidores a cambios en precio gracias a la legalización de la planta. En el caso de Puerto Rico, se debe analizar a fondo el posible impacto económico que puede traer a la Isla la legalización general, la creación de una industria enfocada en la investigación médica y producción de medicamentos derivados del cannabis.

Key words: cannabis, economic impact, legalization, medicinal cannabis, recreational cannabis, cannabis Puerto Rico, price elasticity.

Palabras claves: cannabis, impacto económico, legalización, cannabis medicinal, cannabis recreativo, cannabis Puerto Rico, elasticidad de precios.

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Introducción El gobierno federal de Estados Unidos y el gobierno estatal de Puerto Rico se enfrentan a un panorama fiscal difícil dada la crisis económica por la que atraviesa el país durante los pasados 10 años. La deuda de Estados Unidos representa aproximadamente el 72% del Producto Interno Bruto (PIB)(CIA World Factbook 2015), su nivel más alto desde la Segunda Guerra Mundial, y bajo las actuales proyecciones ésta proporción se puede elevar a más del 75% del PIB en el 2020. La deuda de Puerto Rico es aproximadamente $66 billones y el PIB es de $70 billones, por lo que la deuda representa alrededor de un 92% del PIB. La legalización del cannabis, para uso recreativo y medicinal, se ha formulado como una alternativa económica para allegar fondos al fisco a través de impuestos fijados a la venta de derivados de dicha planta. En el caso de Puerto Rico, se debe analizar a fondo el posible impacto económico que puede traer a la Isla la legalización para uso recreativo y médico, la creación de una industria enfocada en la investigación médica y producción de medicamentos derivados del cannabis, tanto en términos de recaudos a través de arbitrios, como en creación de empleos locales. En este artículo se discutirán ejemplos del impacto económico que la legalización ha tenido en diferentes estados y como estos modelos se pueden extrapolar al caso de la economía puertorriqueña.

Criminalización, legalización e impacto económico

California aprobó, en el 1913, una de las primeras leyes dirigida a la prohibición del cannabis para uso recreativo y ya para la década de 1930, 47 estados habían aprobado leyes prohibiendo el uso del cannabis (Gieringer 1999) (Eddy 2010). Las leyes aprobadas terminaron efectivamente con el uso del cannabis para propósitos medicinales y en 1970 la planta fue clasificada como droga Tipo I. La clasificación de drogas Tipo I, según la Ley de Sustancias Controladas en los Estados Unidos, va dirigida a aquellas substancias que tienen un alto potencial de

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uso abusivo en sus usuarios y que no tienen usos médicos o terapéuticos aceptados (Eddy 2010). Dichas leyes federales aplican a territorios estadounidenses, por lo que la prohibición en la Isla va de la mano con la prohibición en los Estados Unidos. Para poder analizar el impacto económico que la prohibición del cannabis ha tenido, es necesario entender que la oferta y la demanda de la droga continúan bajo las leyes prohibitivas, creando un mercado ilegal de la substancia que mantiene el uso y oferta del producto. La prohibición no ha tenido el impacto disuasivo deseado sobre el uso del cannabis. El Censo Nacional de Uso de Drogas y la Salud (NSDUH por sus sigla en inglés) estima que los usuarios diarios de cannabis en Estados Unidos rondan los 7.8 millones (2.2%). La información de NSDUH también refleja que un promedio de 40.3 millones (11.5%) de la población estadounidense son usuarios de cannabis. En el caso de Puerto Rico, un estudio de la Administración de Servicios de Salud Mental y Contra la Adicción (ASSMCA), evidencia que en el 2008 en Puerto Rico había 198,140 (5.2%) usuarios de marihuana. De estos, el 18% tenía títulos universitarios y aproximadamente el 15% devengaba más $30,000 al año. Si aplicásemos el promedio de uso poblacional provisto por la NSDUH esto números serían mayores para Puerto Rico, alcanzando una cantidad de usuarios promedio de aproximadamente 400,000. Según Miron (2001), la criminalización del cannabis tiene un impacto directo sobre la oferta, aumentando los costos de producción, transportación y distribución. Sin embargo, la operación en el mercado ilegal, por parte de los suplidores, trae consigo una serie de beneficios indirectos en costos marginales que pueden cancelar los aumentos antes mencionados. Un ejemplo de esto es el no pagar contribuciones sobre el producto vendido. Aun así, la evidencia sugiere que el costo neto del cannabis es mucho mayor bajo la prohibición (Miron 2000). Este aumento en costo trae consigo un aumento del precio en el mercado del producto creando un movimiento criminal inducido por los beneficios económicos de la venta del cannabis. En un mercado legal existe una

redistribución de los ingresos generados por la venta de los productos. Esta redistribución se da a través de los arbitrios fijados que se traducen en recaudos para el gobierno. Dichos fondos luego van dirigidos a iniciativas que deben redundar en beneficios y servicios para la sociedad. En un mercado ilegal, sin embargo, sucede todo lo contrario. El beneficio y enriquecimiento va totalmente dirigido a aquellos que evaden la ley y deciden participar de ese mercado. El beneficio generado por la venta ilícita es substancial. Según Miron (2001), se estima que en los Estados Unidos dicho mercado genera ingresos de decenas de billones de dólares anuales. Si se mantienen las tasas contributivas que existen para el tabaco y el alcohol, se estiman que los recaudos gubernamentales por la venta del cannabis rondarían los $46.7 billones al año. La legalización además traería consigo un ahorro presupuestario sobre los gastos gubernamentales relacionados a la prohibición, ascendentes a $41.3 billones anuales. De estos $41.3 billones, $25.7 billones corresponden a gastos estatales y locales y $15.6 billones corresponden a gastos federales (Miron & Waldock 2010). En Puerto Rico, según el senador Miguel Pereira, los costos asociados a la guerra contra las drogas asciende a $5,000 billones en los últimos 10 años, para un gasto anual promedio de $500 millones anuales. Según estimados gubernamentales y de las autoridades locales, en Puerto Rico el costo aproximado de mantener una persona en prisión por posesión de cannabis es de $40,000 anuales. Si tomamos en consideración que La Ley de Sustancias Controladas vigente impone una pena fija de tres años de prisión por posesión de cannabis, el costo total por confinado sería $120,000. Si la persona incurre en una segunda ofensa, la pena fija es de seis años de cárcel, duplicando el costo total a $240,000. A estos costos habría que añadirle los costos legales en los que incurre el estado durante el procesamiento de la persona arrestada. Según el Departamento de Corrección y Rehabilitación de Puerto Rico, no se posee data específica de cuántos reos resultaron convictos y cumplen penas

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en prisión por actos relacionados al uso y trasiego del cannabis. Sería beneficioso estudiar en detalle dichos datos para poder cuantificar el costo total que representa para el estado. El cannabis es la droga más popular a nivel mundial generando la mayor cantidad de ingresos. Según el Havocscope Global Black Market Information (2015) en el mercado estadounidense los precios por onza fluctúan entre $20 y $1,800. La diferencia en precios depende del estado donde se trafica y la calidad del producto. En el mercado colombiano, la misma cantidad se traf ica en un precio aproximado de $11. Se estima que los ingresos globales del trasiego de marihuana son de aproximadamente $141.80 billones anuales. En Puerto Rico, según información provista por el Dr. José Vargas Vidot, fundador de Iniciativa Comunitaria, la onza de cannabis se trafica en el mercado ilegal con precios fluctuando entre $90 y $500. En un estudio realizado por Anderson et. al. y publicado en el Journal of Law and Economics en el 2013, los autores presentan un modelo de regresión multivariable para estimar el cambio en precios del cannabis en estados donde se ha legalizado el uso medicinal de la planta. El modelo presentado por los autores es el mencionado aquí:

cambios en el precio de cannabis de alta calidad. Los resultados que arroja el modelo aplicado por los autores ref lejan una disminución de un 26.2% en el precio del cannabis de alta calidad en aquellos estados donde se aprueba la legalización del uso medicinal del cannabis. Los autores exponen que hay un efecto retardado entre legalización y reducción en precios que f luctúa entre 1 a 3 años, aunque no es estadísticamente significante. Sin embargo, si se encuentra una reducción estadísticamente significativa de un 24.6% en el cuarto año después de la legalización. Este cambio sugiere una

Donde s representa estados y t representa años. La variable MMLst indica si el cannabis para uso medicinal es legal en el estado s y año t, y β1 representa el factor de correlación estimado entre la legalización y el precio por onza de cannabis de alta calidad. El vector Xst incluye controles para la edad promedio en el estado s y el año t, tasa de desempleo, ingreso per cápita, si el estado ya tiene implementada alguna ley de descriminalización del cannabis, y la tasa contributiva existente sobre la cerveza. Efectos fijos del estado, representado por vs, sirve como control para factores inobservables no cambiantes en el tiempo a nivel de estado; efectos fijos anuales, representados por wt, sirven como control para shocks comunes dados

respuesta más agresiva del lado de la oferta en comparación al lado de la demanda por cannabis en caso de legalización. Este dato es consistente con registros presentados por los estados de Colorado, Montana y Rhode Island, mostrando un aumento lento en la cantidad de pacientes usuarios de cannabis en los años después de la legalización para uso medicinal. Los autores también indican que el paso directo a legalización para uso recreativo, sin pasar por el primer paso de legalización para uso medicinal, puede llevar a reducciones en el precio del cannabis de hasta 40% en 4-5 años después de la legalización (Anderson et. al. 2013). Si aplicamos la reducción esperada en precios, causada por la legalización del uso medicinal del cannabis, al caso

En el caso de Puerto Rico en 2008,

198,140 usuarios DE MARIHUANA

18% 15%

tenía títulos universitarios devengaba más $30,000 al año

Si aplicásemos el promedio de uso poblacional provisto por la NSDUH estos números serían mayores para Puerto Rico, alcanzando una cantidad de usuarios promedio de aproximadamente $400,000

de Puerto Rico, y partiendo del precio estimado de la onza de cannabis en el mercado ilegal, se podría esperar una reducción en precio para un rango de costo por onza de entre $66 y $369. Si la legalización fuese directamente al uso recreacional y aplicamos una reducción en precio por onza de un 40%, tendríamos un rango en precio por onza de entre $54 y $200. Estudios económicos de elasticidad en precios muestran que los usuarios regulares son sensibles a cambios en precio del cannabis (Pacula 2010). Los estudios sugieren que una reducción de 10% en el precio pueden llevar a un aumento en la tasa de consumo entre usuarios regulares de 2.4-2.5%. Sin embargo, el autor menciona que el aumento en consumo no es del todo claro ya que no existe información adecuada sobre la demanda condicional del cannabis. Esta sensitividad a cambios en precios la podríamos extrapolar al caso de Puerto Rico aunque para tener números certeros hay que tener más información sobre la demanda condicional en la isla. Como mencionado anteriormente, durante la década de los 90 hubo un resurgimiento en las investigaciones del cannabis para uso medicinal y los posibles beneficios a la salud que puede traer el uso terapéutico de dicha planta. En 1996, el estado de California aprobó la Ley de Uso Compasivo dirigida a permitir el uso y cultivo del cannabis con fines médicos (Anderson et. al. 2013). Dicha ley también provee inmunidad a los médicos que recomiendan el uso del cannabis a sus pacientes. Desde entonces, 23 estados han seguido los pasos de California, aunque el cannabis sigue clasificada como droga Tipo I bajo la ley federal de sustancias controladas. La legalización en dichos estados servirá para poder levantar más datos sobre la demanda del cannabis, sensibilidad a cambios en precios, cambio en la cantidad de usuarios y otros datos necesarios que servirán para poder generar proyecciones más fidedignas para el mercado global y específicamente el caso de Puerto Rico.

Conclusiones

La humanidad ha usado el cannabis como planta medicinal desde hace milenios. La prohibición en los Estados Unidos llevó a un periodo de poca investigación sobre los beneficios medicinales del uso

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del cannabis y su impacto económico en la sociedad, sin embargo en los últimos años ha recobrado auge. Con la legalización del cannabis en diferentes estados de Estados Unidos, tanto para uso recreativo como médico, se abren las puertas para nuevas líneas de investigación y la recopilación de los datos necesarios para generar estudios económicos de rigor. Desde el 1996, 23 estados han seguido los pasos de California y actualmente cuatro estados permiten el uso recreativo del cannabis. Seguramente más estados se unirán a dichas iniciativas. Puerto Rico se puede beneficiar mucho del ejemplo estadounidense y de los datos allí generados para evitar cometer los errores de esas jurisdicciones. Es de gran utilidad el poder contar con datos de fuentes confiables para que podamos extrapolar a nuestra realidad y levantar generar modelos necesarios para estimar el impacto económico de la legalización del cannabis en la Isla. Esto permitirá estimar los recaudos adicionales con los que podría contar el estado a través de arbitrios impuestos a su venta, la creación de empleos en la industria de producción farmacéutica, investigación clínica, producción de derivados de la planta y otros. En el estado de Colorado, por ejemplo, se han creado sobre 10,000 empleos directos desde la legalización del cannabis. Según estimados conservadores se entiende que el gobierno de Puerto Rico podría recaudar entre $50-$100 millones recibidos por arbitrios al consumo de cannabis. Además, hay que tomar en consideración los ahorros que la legalización puede representar para el estado en fondos que actualmente están presupuestados para combatir el trasiego de drogas en la Isla, costos de confinados arrestados por uso de cannabis, costos legales asociados, entre muchos aspectos. Según estadísticas de la Policía de Puerto Rico, 4,002 personas fueron arrestadas por marihuana entre agosto del 2012 y septiembre del 2013. Como mencionamos anteriormente, el costo estimado por confinado es de $40,000. Esto representaría un gasto adicional para el gobierno de mantener estos nuevos 4,000 confinados de $160 millones anuales. Si la tendencia de 4,000 arrestados anuales continúa, el gobierno se podría ahorrar esa cantidad anualmente 48

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que puede ser reinvertidos en mejores causas para beneficio del país.

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Normas de Cuidado

Médico en Pacientes Diabéticos

2015

Por: Harry Jiménez, MD, FACE Endocrinólogo

Abstract

Diabetes is a complex, chronic illness requiring continuous medical care with multifactorial risk-reduction strategies beyond glycemic control. Ongoing patient self-management education and support are critical to preventing acute complications and reducing the risk of long-term complications. Significant evidence exists that supports a range of interventions to improve diabetes outcomes. The American Diabetes Association’s (ADA’s) “Standards of Medical Care in Diabetes” is intended to provide clinicians, patients, researchers, payers, and other health professionals with the components of diabetes care, general treatment goals, and tools to evaluate the quality of care. The Standards of Care recommendations are not intended to preclude clinical judgment and must be applied in the context of excellent clinical care, with adjustments for individual preferences, comorbidities, and other patient factors. The recommendations include screening, diagnostic, and therapeutic actions that are known or believed to favorably affect health outcomes of patients with diabetes. Many of these interventions have also been shown to be cost-effective. 50

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Keywords: Diabetes, American Diabetes Association, standards of medical care in diabetes, Type 1 diabetes, Type 2 diabetes, glycemic index Palabras Claves: Diabetes, Asociación Americana de Diabetes, Normas de Cuidado Médico en Pacientes Diabéticos, diabetes Tipo 1 diabetes, diabetes Tipo 2, nivel glucémico

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Resumen La diabetes es una enfermedad crónica que, más allá del control de la glucemia, requiere atención médica continua con las estrategias de reducción de riesgos multifactoriales. La educación y el apoyo para el autocuidado del paciente son fundamentales para la prevención de complicaciones agudas para reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo. Existe evidencia significativa que sustenta que estas intervenciones mejoran los resultados en pacientes con diabetes. Las Normas de Cuidado Médico en Pacientes Diabéticos de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) pretende proporcionar a los médicos, pacientes, investigadores, planes de salud y otros profesionales de la salud interesados en la atención de la diabetes, los objetivos generales de tratamiento y las herramientas para evaluar la calidad de la atención. Asimismo, las Normas de Cuidado no impiden el juicio clínico y debe aplicarse en el contexto de una excelente atención clínica, con ajustes para las preferencias individuales, comorbilidades y otros factores del paciente. Las recomendaciones incluyen la detección, diagnóstico y medidas terapéuticas que se sabe o se cree que afectará favorablemente los resultados de salud de los pacientes con diabetes.

Guía de manejos de la ADA para el tratamiento

a Asociación Americana de Diabetes (ADA) publicó recientemente en la revista Diabetes Care, las guías para el manejo de los pacientes diabéticos tipo 2 y tipo 1, bajo el título Normas de Cuidado Médico en Pacientes Diabéticos. Estas recomendaciones están basadas en el paciente como centro de decisión y manejo de su condición, por lo tanto, la educación del paciente es vital para su control glucémico. Se recomienda una nutrición prudente; no fumar, hacer ejercicios de media hora a una hora cinco días a la semana y por primera vez se plantea que el paciente no debe estar en descanso o en vida sedentaria mientras este despierto por más de 90 minutos. En estas nuevas recomendaciones se cambia el nivel glucémico en ayuna de 80 a 130 mg/dL y se mantiene un nivel de A1C menor de 7% en pacientes adultos. En los pacientes que tienen pobre actitud para su control, riesgo alto de hipoglucemia, una duración de diabetes

mayor de 10 – 15 años, pobre esperanza de vida, enfermedad vascular severa, comorbilidades severas como fallo renal en diálisis, fallo congestivo, cáncer y cuando no hay recursos económicos adecuados, la A1C puede ser entre 7% a 8%. En los pacientes pre-adolecentes y adolecentes el nivel recomendado es menor de 7%, recordando individualizar al paciente. Además, se recomienda nuevas normas para el manejo del paciente que está en monitoreo continuo de glucosa (CGM). Se hacen también nuevas recomendaciones en el manejo de la paciente diabética embarazada. El manejo con agentes farmacológicos está basado en el nivel de la A1C y el riesgo a hipoglucemia, ganancia de peso, costo y efectos secundarios como edema, fallo congestivo, fracturas osteoporóticas que pueden tener estos agentes. Si la A1C es de 7% a menor de 9% se recomienda monoterapia, siendo Metformin la terapia de elección a menos que haya

intolerancia, como lo son intolerancia gástrica y diarreas o contraindicación, en mujeres una creatinina sérica mayor o igual a 1.4 mg/dL y en los hombres mayor o igual a 1.5 mg/dL. Por primera vez se recomienda cualquier alternativa de las aprobadas por la Agencia Federal de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) para sustituir o añadir después de Metformin si fuera necesario. Si la A1C no está adecuadamente controlada en tres meses se añade un segundo agente farmacológico. Debido a que no hay estudios que definan cuál es el mejor agente de elección como segunda droga, se recomiendan todas las alternativas aprobadas por el FDA como posible elección en el tratamiento. Por lo tanto, se puede escoger entre Sulfonylurea, Tiazolidinas, los inhibidores de la DPP4, inhibidores de SGLT2, agonistas del receptor GLP-1 o insulina basal. Si la A1C es igual o mayor de 9% se recomienda terapia de combinación de dos Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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agentes farmacológicos para el tratamiento, siendo uno de ellos el Metformin. Si la A1C es mayor de 10% o el paciente presenta con hiperglucemia sintomática o nivel glucemico en ayuna mayor o igual a 350mg/dL se recomienda comenzarlo en insulina. Se puede usar insulina basal con agente farmacológico al mismo tiempo y si no se controla en tres meses se puede cambiar al uso de insulina basal más insulina prandial durante 3 veces al día. En pacientes donde está indicado se puede usar bomba de infusión externa de insulina. Debido a que la enfermedad de diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, con el tiempo para mantener una A1C adecuada los pacientes tipo 2 van a necesitar utilizar insulina como parte de su tratamiento. Siguiendo las recomendaciones de JNCVIII, el nivel de la presión arterial sistólica debe ser no mayor de 140 y una diastólica no mayor de 90. Se recomienda que todos los pacientes diabéticos tipo 2 adultos deban usar una estatina siguiendo las recomendaciones del Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana de Cardiología (AHA) en las guías para el colesterol del 2013. Se escoge las estatina de acuerdo al riesgo del paciente y no al nivel del LDL-Colesterol. Los pacientes diabéticos de menos de 40 años de edad no deben usar estatina a menos que tengan otro factor de riesgo, como alta presión, obesidad, fumar, o un nivel de LDL mayor de 100 mg/dL. Los pacientes que están entre 40 a 75 años deben tomar una estatina de moderada intensidad, como por ejemplo: 40mg diarios de Atorvastatina, 10mg a 20mg diarios de Rosuvastatina o 40mg diarios de Simvastatina. A los pacientes diabéticos con enfermedad vascular se les recomienda una estatina de alta intensidad como lo son Atorvastatina de 80mg diarios o Rosuvastatina de 40mg diarios. También se aconseja que los pacientes de 65 años o mayores que no hayan recibido una vacuna para neumonía, reciba 2 tratamientos separados, PCV13 (Prevnar) seguidos 12 meses después PPSC23 (Pneumovax) además de la vacuna para influenza anual. Por primera vez se recomienda que el paciente que tenga alto riesgo de enfermedad de neuropatía en los pies, como son los pacientes con deformidades, parestesia o no sensación del pie y/o úlceras 52

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en los pies; el examen de los pies debe ser en cada visita al médico. Se aconseja el uso de aspirina en pacientes mayores de 65 años que no sean alérgicos a ella. Entretanto, se bajo el índice de peso en kg/m² (BMI) en los pacientes asiáticos a 23 kg/m² para hacer pruebas de discernimiento (screening) para prediabetes y diabetes tipo 2, que refleja la evidencia que esta población está a un riesgo mayor de diabetes en un nivel menor de BMI. Se recomienda también el examen oftalmológico una vez al año o cada dos años, mientras se debe verificar anualmente la función renal mediante el uso de la

“Se recomiendan todas las alternativas de tratamiento como lo son Sulfonylurea, Tiazolidinas, los inhibidores de la DPP- 4, inhibidores de SGLT2, entre otros” relación microalbumina a la creatinina. En pacientes con enfermedad renal se recomienda consultar al nefrólogo y en aquellos con enfermedad cardiovascular al cardiólogo. Se aconseja referir al paciente a una nutricionista y a la educadora en diabetes cuantas veces sea necesario en el tiempo de la enfermedad del paciente. Los pacientes tipo 1 deben tratarse con múltiples dosis de insulina, 4 inyecciones por día, utilizando insulina basal una vez al día y prandial tres veces al día o el uso de infusión de insulina continua subcutánea (CSII). Los pacientes tipo 1 tienen que ser educados en contar carbohidratos en la dieta y cómo parear la ingesta de éstos, y el nivel de azúcar antes de la comida para así estimar la dosis de insulina prandial que se deben administrar. Es importante también tomar en cuenta la actividad física para el control glicémico. La mayor parte de estos pacientes deben estar usando análogos de insulina para reducir y aminorar los episodios de hipoglucemia. Tienen que ser orientados también en cómo manejar adecuadamente estos episodios. El uso de Metformin en el paciente diabético tipo 1 no está aprobado por el FDA, a pesar que disminuye la cantidad de insulina por 6.6 unidades al día. Sin embargo, la disminución de A1C fue de 0.11% en pacientes obesos tipo

1. Esta disminución de la A1C no fue estadísticamente significativa. Las terapias de incretina, como el GLP1 y los DPP-4, se han estado evaluando en el paciente tipo 1, pero no están recomendadas para el uso en pacientes tipo 1. Los inhibidores de los co-transportadores de sodio-glucosa (SGLT2) que proveen control glicémico independiente de insulina mediante la inhibición de la reabsorción de la glucosa en el riñón en el túbulo proximal, aunque pueden ayudar a disminuir el peso y la presión en estos pacientes no están aprobados para su uso por el FDA. En resumen, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda que el manejo y tratamiento del paciente diabético tipo 2 deba estar centrado en la voluntad y decisión del paciente. Se advierte que el paciente deba estar bien educado para que esta decisión sea una correcta. Es importante un patrón de nutrición adecuada, ejercicio, no fumar, limitar el tiempo de ocio o vida sedentaria mediante la actividad física. Está indicado un nivel de A1C en la mayoría de los pacientes adultos de menos 7% y de 7% - 8% y en aquellos enfermos que tienen comorbilidades severas. En los pre-adolecentes y adolecentes se aconseja un nivel de A1C menor de 7.5%. Se recomienda en los pacientes adultos monoterapia con Metformin como droga de elección cuando el paciente tiene un A1C de 7% a menor de 9%. Si la A1C es igual o mayor a 9% se recomienda terapia combinada doble o triple, siempre usando como base Metformin. Se debe ajustar el tratamiento cada tres meses de acuerdo al nivel de A1C. En pacientes que tengan hiperglucemia sintomática o un nivel de glucemia en ayuna mayor de 350 mg/dL o una A1C mayor de 10% es aconsejable el uso de insulina. En el paciente tipo 1, además de la educación, se recomienda nutrición, ejercicio y monitoreo diario de azúcar de 3 a 4 veces al día, así como el uso de múltiples dosis de insulina (basal + prandial) o el uso de infusión de insulina continua subcutánea (CSII).

Referencias American Diabetes Association (2015). Diabetes Care 38 (7), 41-48.

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Pérdida de Visión

en el Paciente

Diabético: Revisando las Causas

Por: Natalio J. Izquierdo, MD1 Department of Surgery, Medical Sciences Campus, UPR Manuscript Correspondence: Natalio Izquierdo, MD 369 De Diego St Torre San Francisco Suite 310 San Juan PR 00923 email: njuan@msn.com. Disclosure: Author is a speaker for Alcon de PR and Novartis. However, there is no conflict of interest to report for this medical journal. 1

Introduction: Previous studies have described ocular findings in patients with diabetes mellitus (DM).

Introducción: Estudios previos han descrito los hallazgos oculares en pacientes con diabetes mellitus (DM).

Objectives: To report on the ocular findings of diabetic patients, that may lead to decreased visual acuity.

Objetivos: Revisar los hallazgos oculares en pacientes con Diabetes, que pueden conducir a la pérdida de visión.

Methods: A review of ocular findings in patients with DM in ophthalmic literature is done.

Métodos: Se revisan los reportes en la literatura médica sobre hallazgos oculares en pacientes diabéticos.

Conclusions: Patients with DM develop ocular findings and complications as part of the disease. Co-management and routine comprehensive eye examinations in patients with Diabetes are needed to evaluate ocular manifestations and possible complications of the disease, and thus prevent vision loss.

Conclusiones: Los pacientes con DM presentan hallazgos y complicaciones oculares que son parte de la enfermedad. El co-manejo y el examen oftalmológico completo en los pacientes diabéticos son necesarios para evaluar las manifestaciones y posibles complicaciones oculares de la enfermedad de dichos pacientes y poder prevenir la pérdida de visión en ellos. Palabras Clave: Diabetes mellitus, pérdida de visión, glaucoma, catarata, retinopatía diabética

Keywords: Diabetes mellitus, vision loss, glaucoma, cataract, diabetic retinopathy

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Introducción La diabetes mellitus (DM) es un desorden metabólico caracterizado por una hiperglucemia. Estudios previos1 han demostrado que este aumento en la glucemia puede producir cambios estructurales, morfológicos y fisiológicos en cada uno de los componentes oculares, al igual que en otros órganos del cuerpo humano. Las complicaciones oculares pueden conducir a una degradación de la imagen visual que llega a la retina, por problemas de obstrucción, alineamiento, niveles de aberración que se producen en la película lagrimal, la córnea o el lente cristalino. Estas a su vez son las razones ópticas para la calidad de visión del paciente diabético disminuya. Por otro lado, la DM aumenta el riesgo de padecer cataratas, glaucoma, retinopatía diabética, entre otros problemas oculares. De hecho, la causa principal de enfermedad ocular es la retinopatía diabética debido a que en los pacientes diabéticos ocurre daño a los pequeños vasos sanguíneos de la retina. Para esbozar las causas, hagamos un viaje desde la parte anterior hasta la parte posterior de los ojos del paciente diabético. Párpados Adeoti y sus colaboradores2 encontraron que los hallazgos más comunes en los párpados del paciente diabético incluyen: las verrugas, la poliosis y los chalaziones. Además se reporta que los pacientes diabéticos pueden presentar edema de los párpados, cosa que debe apuntar al médico primario y endocrinólogo sobre la posibilidad de retención de líquidos y problema renal. Las masas y el edema de párpado pueden obstruir la v isión, causar astigmatismo y por ende, disminuir la visión en los pacientes diabéticos. Músculos Extraoculares Adeoti y sus colaboradores2 mostraron que los pacientes diabéticos pueden presentar parálisis de algunos músculos extra-oculares. La parálisis de músculos extra-oculares conduce a la pérdida del alineamiento de los dos ojos y como consecuencia el paciente tiene visión doble. Esto impacta la visión y la percepción de la profundidad. Adeoti 2 dice que cerca de un 2% de los diabéticos pueden padecer parálisis del nervio oculomotor y que menos del uno por ciento puede presentar parálisis del cuarto par. La primera conduciría a una visión doble en el plano horizontal: es decir visión doble de un objeto al lado del otro. La segunda produce diplopía vertical, donde el paciente ve la imagen doble, una sobre la otra.

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En estos pacientes se deben hacer los estudios metabólicos y neuroradiológicos correspondientes. Sugiero el médico primario pegue una cinta adhesiva el lente del espejuelo del ojo virado del paciente, para ocluir la visión de ese ojo y así evitar la visión doble. Ojo Seco Najaki y sus colaboradores3 pudieron demostrar que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen una prevalencia de ojo seco más alta que la población general. Esto ocurre especialmente en aquellos pacientes que tienen ya retinopatía diabética. Una película lacrimal intacta es esencial para una buena visión porque la lágrima funciona como un lente fluido en el ojo. El cambio de los rayos de luz, cuando pasan desde el aire atmosférico a la superficie de la lágrima sobre el ojo es la primera refracción en el ojo. Se dice que el cambio de medios refractivos de aire a lágrima, tiene un efecto de dos terceras partes del poder refractivo del ojo. Por ende, un ojo seco en el paciente diabético disminuye la visión en estos pacientes, además de la incomodidad causada por la resequedad y el ardor que esto causa. Córnea Rosenberg y sus colaboradores 4 reportaron que, en los pacientes diabéticos, la cicatrización del epitelio de la superficie corneal (capa más externa) no es óptima.

“La glucemia y una prueba de hemoglobina glucosilada elevada se reconocen como factores de riesgo para desarrollar cataratas en diferentes capas del lente, las llamadas cataratas corticales, nucleares o mixtas”

Esto es importante porque mucha de la cirugía de catarata contemporánea se hace con una incisión corneal. Además los pacientes diabéticos pueden presentar molestias por erosiones recurrentes del epitelio corneal. Por otro lado, Dhasmana 5 y sus colaboradores han demostrado que los pacientes diabéticos tienen menos células endoteliales (la capa más interna de células de la córnea). Estas células endoteliales tienen una función de bomba para mantener la córnea clara. Esto cobra importancia cuando el paciente diabético se somete a una cirugía intraocular, ya que si el paciente diabético tiene menos células endoteliales antes de la cirugía y pierden más células endoteliales después de la cirugía de catarata. Esto ha sido documentado en los pacientes diabéticos, por Schultz y sus colaboradores.6 Esta pérdida de células endoteliales puede conducir a edema de córnea, cosa que a su vez conlleva pérdida de la claridad de la córnea y por ende, disminución en la visión. El Lente Cristalino y la Catarata La hiperglucemia o los cambios de niveles de azúcar en sangre a menudo causan visión borrosa. Con niveles elevados de azúcar en sangre, la concentración del sorbitol aumenta y el lente embebe agua. El engrosamiento en el eje antero-posterior del lente hace

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que al paciente le cambie el poder del lente y por ende, le cambie la refracción. Por ejemplo, el lente engrosado pone al paciente más miope, y ve peor de lejos. Adeoti y sus colaboradores2 reportaron que hasta un 65% de los pacientes diabéticos pueden tener cataratas. La opacidad del lente cristalino del ojo, la llamada catarata, puede causar pérdida de visión en los pacientes diabéticos. De hecho, en estudios de pacientes latinos7 la glucemia y una prueba de hemoglobina glucosilada elevada se reconocen como factores de riesgo para desarrollar cataratas en diferentes capas del lente, las llamadas cataratas corticales, nucleares o mixtas. Cuando la visión ha disminuido lo suficiente como para que el paciente no vea o que el oftalmólogo no pueda ver bien el fondo del ojo para diagnosticar o tratar la retinopatía diabética (que se discutirá adelante), se le recomendaría a estos pacientes una cirugía de catarata. Ga rc ía- S er r a no 8 y Su ñer 9 ha n demostrado que luego de una cirugía de catarata las complicaciones son probables en los pacientes diabéticos. Por ejemplo, en el segmento anterior de estos pacientes pueden aparecer signos inflamatorios, formación de depósitos de fibrina y sinequias, uveítis, riesgo de bloqueo pupilar y rápido desarrollo de opacificación capsular. Además, luego de la cirugía se puede acelerar la progresión de la retinopatía, el edema macular10 o el glaucoma neovascular, incluso en ojos que han recibido fotocoagulación previa. Glaucoma Varios estudios11 demuestran que la duración de la enfermedad de la diabetes y los niveles descontrolados de glucemia están asociados con un riesgo aumentado para que los pacientes padecieran de glaucoma10, incluyendo el glaucoma de ángulo abierto.12 Esto ocurre porque la diabetes y la hiperglucemia están asociadas con elevaciones de la presión intraocular11 y el glaucoma es una neuropatía óptica que produce pérdida del campo visual y de visión, cuyo principal factor de riesgo es el aumento de la presión en el ojo.

Retinopatía Diabética La retinopatía diabética es la causa principal de ceguera en los estadounidenses diabéticos entre las edades de 20 y 74 años. Interesantemente, Varma y sus colaboradores13 demostraron que la prevalencia de retinopatía diabética (DR, por sus siglas en inglés) es también alta entre los latinos. En general, la aparición de la DR es proporcional a la duración de la enfermedad y los niveles de glucemia en los pacientes diabéticos. Tanto los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 están en riesgo de padecer esta complicación oftálmica de la enfermedad. El problema estriba en que la fecha del comienzo de la enfermedad en los pacientes con diabetes no insulino dependiente, muchas veces no está clara. Por esta razón es menester hacer el cernimiento de la retinopatía diabética desde temprano en los pacientes tipo 2. La retinopatía diabética es causada por daño a los vasos sanguíneos de la retina, la capa que transforma las imágenes que entran y se refractan en el ojo en señales nerviosas que son enviadas al cerebro. Se dice que la retinopatía diabética tiene varias etapas divididas en: la no proliferativa y la proliferativa. La retinopatía no proliferativa es más leve. La retinopatía proliferativa14, como la palabra indica, conlleva una proliferación de vasos sanguíneos nuevos. Por eso es más grave y avanzada. Afortunadamente es menos común. Síntomas de la Retinopatía Diabética Con mucha frecuencia la retinopatía diabética no provoca síntomas hasta que el daño a los ojos es grave. Esto se debe a que el daño puede afectar a una parte importante de la retina antes de que la visión esté afectada. Los síntomas de retinopatía diabética incluyen visión borrosa, áreas de pérdida de visión, dificultad para ver en la noche. Sin embargo, la visión borrosa puede deberse a edema macular, que ocurre cuando los vasos sanguíneos goterean líquido, cosa que no debe ocurrir, cerca de la zona de la retina que suministra la visión aguda central (llamada la mácula).

“Las ampollas diabéticas pueden salir en el dorso de las manos, dedos, pies y a veces en las piernas o antebrazos”

La visión borrosa además puede ocurrir con un desprendimiento de retina, causada a veces por la sangre y fibrosis en el vítreo. Pruebas y exámenes Para examinar la retina del paciente diabético, el oftalmólogo examinará los ojos.15 Luego de examinar la visión y presión intraocular, se instilarán gotas oftálmicas midriáticas para dilatar las pupilas de los ojos y poder examinar toda la retina. En el examen del paciente con r et i no pat í a d i a b ét ic a en et a pa temprana (no proliferativa), el médico puede observar: vasos sanguíneos con microaneurismas, vasos bloqueados, pequeñas hemorragias retinianas y líquido que escapa hacia la retina produciendo edema. Es posible que los pacientes con retinopatía diabética no proliferativa no necesiten tratamiento. Sin embargo, un oftalmólogo entrenado para tratar la retinopatía diabética debe hacer un seguimiento cuidadoso de la condición. Si el paciente tiene retinopatía avanzada (proliferativa) el oftalmólogo puede observar: nuevos vasos sanguíneos, en el nervio óptico o en la retina, los cuales pueden sangrar porque son frágiles. Una vez el oftalmólogo observa que están proliferando nuevos vasos sanguíneos en la retina (la llamada neovascularización) o que se desarrolla edema macular, por lo general se necesita tratamiento efectivo

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y rápido. El retinólogo (un oftalmólogo sub-especializado en enfermedades de retina y vítreo) puede ordenar se hagan imágenes, tales como: fotografías de las retinas, tomografía de coherencia óptica15, ultrasonido (si la sangre en el vítreo no permite la visualización de la retina) y angiografía con fluoresceína (para ver los vasos de la retina).16 Tratamiento para pacientes con Retinopatía Diabética El tratamiento para la retinopatía diabética incluye cirugía no cortante (que puede ser láser) y cirugía cortante. La cirugía (no cortante) del ojo con rayos láser crea áreas de pequeñas ablaciones en la retina. Este tratamiento se llama fotocoagulación.18 Se usa para prevenir y tratar la proliferación de vasos sang uíneos anor ma les, para evitar que los vasos gotereen o para reducir el tamaño de los vasos anormales. Además se pueden usar fármacos19 que se inyectan en el globo ocular, que pueden ayudar a evitar la proliferación de vasos sanguíneos anormales. Por otro lado, una cirugía llamada vitrectomía se usa en pacientes que han sufrido hemorragia dentro del ojo, en el llamado humor vítreo. Usualmente durante la vitrectomía se le añade la aplicación intra-operatoria de rayos láser. 20 Además, la vitrectomía puede ser parte de la cirugía para reparar un desprendimiento de retina. Conclusiones Un buen control de la glucemia puede ayudar a evitar las complicaciones oftálmicas de los pacientes con diabetes. El co-manejo efectivo de los pacientes diabéticos, la detección temprana de las manifestaciones y patologías oculares en dichos pacientes ayudarán a prevenir la pérdida irreparable asociada a las complicaciones de la diabetes. Por ende, los pacientes diabéticos necesitan ser referidos por sus médicos primarios y especialistas al oftalmólogo, para que este último les examine. De tal manera se evaluarán todas las condiciones que pueden aquejar a los pacientes diabéticos

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y que pueden potencialmente producirles pérdida de visión. Bibliografía 1. Calvo-Maroto AM, Perez-Cambrodí RJ, Albarán-Diego C, Pons A, Cerviño A. Eye (Lond). Optical quality of the diabetic eye: a review. 2014 Nov; 28(11):1271-80. 2. Adeoti C, Isawumi M, Ashaye A, Olomola B. The anterior segment of the eye in diabetes. Clin Ophthalmol. 2012; 6:667-71. 3. Najafi L, Malek M, Valojerdi AE, Aghili R, Khamseh ME, Fallah AE, Tokhmehchi MR, Behrouz MJ. Dry eye and its correlation to diabetes microvascular complications in people with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct; 27(5):45962. 4. Rosenberg ME, Tervo TM, Immonen IJ, Muller LJ, Grönhagen–Riska C, Vesaluoma MH, Corneal Structure and Sensitivity in Type 1 Diabetes Mellitus. Invest. Ophthalmol. Vis Sci September 2000 vol. 41 no. 10 2915-2921. 5. Dhasmana R, Singh IP, Nagpal RC. Corneal changes in diabetic patients after manual small incision cataract surgery. J Clin Diagn Res. 2014 Apr 8 (4): VC03VC06. 6. Schultz RO, Matsuda M, Yee RW, Edelhauser HF, Schultz KJ. Corneal Endothelial Changes in Type I and Type II Diabetes Mellitus. October 1984, Volume 98, Issue 4, Pages 401-410. 7. Richter GM, Choudhury F, Torres M, Azen SP, Varma R; Los Angeles Latino Eye Study Group. Risk factors for incident cortical, nuclear, posterior subcapsular, and mixed lens opacities: the Los Angeles Latino eye study. Ophthalmology. 2012 Oct; 119(10):2040-7 8. García-Serrano JL, Quijada Pinos C, El Rubaidi García A, Brieba López del Amo MM. Impacto de la comorbilidad en la cirugía de la catarata. Microcirugía Ocular. 2004; 4(1). 9. Suñer I. Extracción de catarata en presencia de Retinopatía Diabética. Highlights of Ophthalmology. 2003; 31(3):13-6. 10. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Authors/Writing Committee, Baker CW, Almukhtar T, Bressler NM, Glassman AR, Grover S, Kim SJ, Murtha TJ, Rauser ME,

Stockdale C. Macular edema after cataract surgery in eyes without preoperative central-involved diabetic macular edema. JAMA Ophthalmol. 2013 Jul; 131(7):870-9. 11. Zhao D, Cho J, Kim MH, Friedman DS, Guallar E. Diabetes, Fasting Glucose, and the Risk of Glaucoma: A Metaanalysis. Ophthalmology. 2015 Jan; 122(1):72-78. 12. Zhou M, Wang W, Huang W, Zhang X. Diabetes mellitus as a risk factor for open-angle glaucoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014 Aug 19; 9(8):e102972. 13. Varma R, Torres M, Peña F, Klein R, Azen SP; Los Angeles Latino Eye Study Group. Prevalence of diabetic retinopathy in adult Latinos: the Los Angeles Latino eye study. Ophthalmology. 2004 Jul; 111(7):1298 -306. 14. Nittala MG, Keane PA, Zhang K, Sadda SR. Risk factors for proliferative diabetic retinopathy in a Latino American population. Retina. 2014 Aug; 34(8):15949. 15. American Academy of Ophthalmology Retina Panel. Preferred Practice Pattern Guidelines. Diabetic retinopathy. 2012. Available at: www.aao.org/ppp. 16. Kim SJ, Equi R, Bressler NM. Analysis of macular edema after cataract surgery in patients with diabetes using optical coherence tomography. Ophthalmology. 2007 May; 114(5):881-9. 17. Kozak I, El-Emam SY, Cheng L, Bartsch DU, Chhablani J, Freeman WR, Arevalo JF Fluorescein angiography versus optical coherence tomographyguided planning for macular laser photocoagulation in diabetic macular edema. Retina. 2014 Aug; 34(8):1600-5. 18. Evans JR, Michelessi M, Virgili G. Laser photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 24; 11:CD011234. 19. Han SY, Bae JH, Oh J, Yu HG, Song SJ. Intravitreal ranibizumab for subfoveal choroidal neovascularization from age-related macular degeneration with combined severe diabetic retinopathy. Diabetes Metab J. 2015 Feb; 39(1):46-50. 20. Wahab S, Das Hargun L. Combined phacoemulsif ication, vitrectomy and endolaser photocoagulation in patients with diabetic retinopathy and cataract. J Coll Physicians Surg Pak. 2014 Oct; 24(10):736-9.

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Complicaciones de la piel en el paciente diabético

Por: José M. García Mateo, MD, FACE. Endocrinólogo y Lipidólogo. Certificado por American Board of Endocrinology, Diabetes and Metabolism y American Board of Clinical Lipidology

Acanthosis Nigricans

Eruptive Xanthomas

Dermopatia Diabetica

Candida albicans rash

Keywords: diabetes, skin manifestations, skin Palabras claves: diabetes, manifestaciones cutáneas, enfermedades de la piel, infecciones diseases, infections in diabetic patients en el paciente diabético

Abstract The skin in diabetic patients may also indicate the effects of the disease. Many people with diabetes are exposed to skin problems of different types. Sometimes skin problems can be the first sign that a person has diabetes. In fact, up to 33% of people with diabetes have cutaneous manifestat ions.Keeping your diabetes under control is the most important factor in preventing the sk inrelated complications of diabetes. It is important to be able to recognize these signs in order to treat them appropriately. Some sk in manifestations may not seem important, however, they should receive immediate medical attention.

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Resumen La piel en el paciente diabético también puede mostrar los efectos de la enfermedad. Los pacientes diabéticos están expuestos a problemas en la piel de diferentes tipos. Hasta un 33% de las personas con diabetes presentan manifestaciones cutáneas. Hay un gran número de alteraciones en la piel que se asocian en mayor o menor grado con la presencia de la diabetes. De hecho, estas manifestaciones cutáneas pueden ser expresión de la enfermedad o, simplemente, predecirla. Algunas manifestaciones en la piel podrían no parecer importantes, sin embargo, deben recibir atención médica inmediata. Mantener la diabetes bajo control es lo más importante para prevenir complicaciones en la piel asociadas a la enfermedad.

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Introducción La diabetes puede afectar cualquier parte del cuerpo, incluida la piel. Hasta 33 por ciento de las personas con diabetes tienen en algún momento en la vida una afección a la piel causada o afectada por la diabetes. De hecho, a veces tales problemas son el primer indicio de que la persona tiene diabetes. Afortunadamente, es posible prevenir o tratar fácilmente la mayoría de las afecciones de la piel si se detectan a tiempo. Algunos de estos problemas son trastornos de la piel que cualquier persona puede tener, pero son más comunes en las personas con diabetes. Incluyen infecciones con bacterias y con hongos, y picazón. Otros problemas de piel se presentan particular o solamente en personas con diabetes. Incluyen dermopatía diabética, necrobiosis lipoídica diabética, ampollas diabéticas y xantomatosis eruptiva. Infecciones con bacterias Se presentan varios tipos de infecciones con bacterias en las personas con diabetes: • orzuelos (infecciones de las glándulas del párpado) • forúnculos foliculitis (infección de los folículos del pelo) • carbuncos (infecciones más profundas de la piel y el tejido debajo de ésta) • infecciones alrededor de las uñas Por lo general, los tejidos inflamados están calientes, hinchados y rojizos, y duelen. Las bacterias más comunes son los estafilococos. Anteriormente, las infecciones bacterianas eran potencialmente mortales, especialmente para las personas con diabetes. Hoy en día, este tipo de muerte es poco común gracias a los antibióticos y mejores métodos de control de la glucosa en la sangre. Pero incluso ahora, las personas con diabetes tienen más infecciones bacterianas que otras personas. Los médicos consideran que las personas con diabetes pueden reducir la posibilidad de estas infecciones mediante un buen cuidado de la piel.

Infecciones con hongos Las infecciones micóticas o con hongos en personas con diabetes a menudo se deben a Cándida albicans. Este hongo tipo levadura puede causar erupciones que causan picazón en áreas húmedas, rojizas, rodeadas de pequeñas ampollas y escamas. Estas infecciones a menudo surgen en los pliegues calientes y húmedos de la piel. Las áreas problemáticas son debajo de los senos, alrededor de las uñas, entre los dedos, en las comisuras de la boca, debajo del prepucio (en los hombres sin circuncisión) y en las axilas y la ingle. Las infecciones fúngicas comunes incluyen tiña inguinal, pie de atleta, tiña e infección vaginal que causa comezón. Si cree que tiene una infección de hongos, llame a su médico. Afecciones de la piel relacionadas con la diabetes Acantosis nigricans Es una afección en la que se presentan parches elevados de apariencia bronceada o marrón en los lados del cuello, las axilas y

la ingle. A veces también salen en las manos, codos y rodillas. La acantosis nigricans generalmente afecta a las personas que tienen mucho sobrepeso. El mejor tratamiento es perder peso. Algunas cremas pueden ayudar a que las manchas mejoren. Dermopatía diabética La diabetes puede causar cambios en los vasos sanguíneos más pequeños. Estos cambios pueden causar problemas de la piel llamados dermopatía diabética. A menudo la dermopatía se presenta como manchas escamosas marrones. Estas manchas pueden ser ovaladas o circulares. Algunas personas piensan que son manchas por la edad. Este trastorno ocurre más a menudo en la parte frontal de las piernas. Pero es posible que las piernas no se vean afectadas al mismo grado. Las manchas no duelen, ni se abren ni pican. La dermopatía es inofensiva y no requiere tratamiento.

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Necrobiosis lipoídica diabética Esta produce manchas similares a la dermopatía diabética, pero en menor cantidad, más grandes y más profundas. La necrobiosis a menudo surge como una zona opaca, rojiza y elevada. Después de un tiempo, parece una cicatriz brillante con borde violeta. Es posible ver los vasos sanguíneos debajo de la piel más fácilmente. A veces causa picazón y dolor. A veces las manchas se abren. La necrobiosis es poco común. Las mujeres adultas son más propensas a ella. Mientras las llagas no se abran, no necesita tratamiento. Pero si tiene llagas abiertas, vaya al médico para que le haga un tratamiento. Reacciones alérgicas Pueden ocurrir como reacción a medicamentos como las pastillas de insulina o para la diabetes. Si piensa que está teniendo una reacción a un medicamento, debe consultar con su médico. Esté atento a erupciones, depresiones o protuberancias en los puntos donde se inyecta insulina. A mpol l a s d i abét ic a s ( Bu l los i s diabeticorum) En ocasiones poco frecuentes, a las personas con diabetes les salen ampollas. Las ampollas diabéticas pueden salir en el dorso de las manos, dedos, pies y a veces en las piernas o antebrazos. Estas llagas parecen ampollas debidas a quemaduras y a menudo les salen a personas con neuropatía diabética. A veces son grandes, pero no duelen ni causan enrojecimiento a su alrededor. Se curan solas, generalmente sin causar cicatrices, en aproximadamente tres

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semanas. El único tratamiento es controlar el nivel de glucosa en la sangre. Xantomatosis eruptiva Es otra afección causada por la diabetes no controlada. Consiste en dilataciones de la piel que se ven firmes, amarillentas y parecen guisantes o arvejas. Cada bulto tiene un halo rojo y quizá pique. Esta afección ocurre con mayor frecuencia en el dorso de las manos, pies, brazos, piernas y glúteos. El trastorno generalmente ocurre en hombres jóvenes con diabetes de tipo 1. A menudo, la persona tiene un alto nivel de triglicéridos y grasa en la sangre. Al igual que las ampollas diabéticas, estas protuberancias desaparecen cuando se restablece el control de la diabetes. Esclerosis digital A veces, las personas con diabetes tienen la piel apretada, gruesa y cerosa en el revés de las manos. A veces, la piel en los dedos de los pies y la frente también se engrosa. Las articulaciones de los dedos se ponen rígidas y no pueden moverse como deberían. En pocas ocasiones, las rodillas, tobillos o codos también se ponen tiesos. Esta afección se presenta en, aproximadamente, un tercio de las personas que tienen diabetes de tipo 1. El único tratamiento es controlar el nivel de glucosa en la sangre. Todas estas afecciones deben ser evaluadas y tratadas adecuadamente para prevenir complicaciones. Unas son más comunes que otras. Su médico evaluará y decidirá si necesita la intervención de un especialista en condiciones de la piel (dermatólogo).

Referencias: 1. American Diabetes Association (April 2015) AACE/ACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. 2. Endocrine Practice vol (21), 4. 3. American Diabetes Association ( January 2015) ADA Standarts of Medical Care in Diabetes. Supl Diabetes Care. 4. Fonseca, V. (2006). Clinical Diabetes. Saunders.

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USO SYNTHROID® (comprimidos de levothyroxine sodium, USP) es una hormona tiroidea sintética de venta con receta que se usa para tratar una afección denominada hipotiroidismo, excepto en los casos de hipotiroidismo temporal, que habitualmente se encuentra asociado con una inflamación de la glándula tiroides (tiroiditis). Su función es reemplazar una hormona que es producida normalmente por su glándula tiroides. En general, el tratamiento de reemplazo tiroideo debe tomarse de por vida.

INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD • Las hormonas tiroideas, incluida SYNTHROID, no deben usarse solas o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o la pérdida de peso. En pacientes con niveles normales de la hormona tiroidea, las dosis de SYNTHROID usadas diariamente para el reemplazo hormonal no son útiles para la pérdida de peso. Dosis mayores pueden causar eventos graves o incluso potencialmente mortales, especialmente cuando se usan en combinación con ciertos fármacos que reducen el apetito. • No use SYNTHROID si tiene hipertiroidismo o tiroides hiperactiva, problemas suprarrenales sin corregir, síntomas de ataque cardíaco o es alérgico a cualquiera de sus ingredientes. • En el caso de las mujeres, el tratamiento a largo plazo con SYNTHROID se ha visto asociado con un aumento de la pérdida ósea, especialmente en las mujeres que reciben dosis altas o en aquellas que reciben dosis altas después de la menopausia. • Dígale a su médico si es alérgico a algún alimento o fármaco, si está o planea quedar embarazada, si está amamantando o si toma algún otro fármaco además de productos recetados y de venta libre. • Notifique a su médico sobre cualquier otra afección médica que pueda tener, especialmente enfermedades cardíacas, diabetes, trastornos de la coagulación y problemas de la glándula suprarrenal o hipófisis. Es posible que deba cambiarse la dosis de otros fármacos que pueda estar tomando para controlar estas afecciones mientras toma SYNTHROID. Si tiene diabetes, controle sus niveles de azúcar en sangre y/o de glucosa en orina según lo indique su médico e infórmele de inmediato sobre cualquier cambio. Si toma anticoagulantes, debe controlar con frecuencia su estado de coagulación sanguínea.

• Use SYNTHROID solo como se lo indique su médico. No interrumpa ni cambie la cantidad que toma o la frecuencia con la que lo toma, a menos que así lo indique su médico. • Los productos como los suplementos de hierro y calcio y los antiácidos pueden reducir la capacidad del cuerpo para absorber SYNTHROID, de manera que SYNTHROID debe tomarse 4 horas antes o después de tomar estos productos • Tome SYNTHROID como una dosis única, preferentemente con el estómago vacío, entre media hora y una hora antes del desayuno. La capacidad del cuerpo de absorber SYNTHROID mejora cuando se toma con el estómago vacío. • Comunique a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes síntomas: ritmo cardíaco rápido o irregular, dolor en el pecho, dificultad para respirar, calambres en las piernas, dolor de cabeza, nerviosismo, irritabilidad, insomnio, temblores, cambios en el apetito, aumento o pérdida de peso, vómitos, diarrea, sudoración excesiva, intolerancia al calor, fiebre, cambios en el período menstrual, protuberancias rojas en la piel o erupciones cutáneas, o cualquier otro evento médico inusual. • Informe a su médico o dentista que está tomando SYNTHROID antes de someterse a una cirugía. • Una vez que se haya estabilizado la respuesta del cuerpo a SYNTHROID, es importante realizarse análisis de laboratorio, según lo indique su médico, al menos una vez al año. Esta es la información más importante de seguridad que debe conocer acerca de SYNTHROID. Para obtener más información, hable con su médico. Se le recomienda que informe sobre los efectos secundarios negativos de los medicamentos con receta a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088 (1-800-332-1088). Si no puede costear su medicamento, comuníquese con www.pparx.org o llame al número de teléfono gratuito (1-888-4PPA-NOW) (1-888-477-2669) para obtener ayuda.

Véase la Información para Pacientes adicional en la próxima página. Para más inforación o copia de la Información sobre Prescipción completa, llame a AbbVie al 800-241-1643 o visite Synthroid.com.

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Uno de cada 6 puertorriqueños padece de diabetes

Datos epidemiológicos de la diabetes en Puerto Rico Por: Frances M. Colón Pratts; Pharm D., CDE Catedrática Auxiliar, Farmacéutica Clínica NOVA Southeastern University, Colegio de Farmacia San Juan Puerto Rico

Abstract Diabetes is a chronic condition that affects the endocrine function of the pancreas. In 2014, 9% of adults had diabetes, according to the World Health Organization. We have identif ied several modif iable and non-modif iable risk factors to develop diabetes and some of them directly impact the Puerto Rican population. The goal of this article is to review the available literature on the epidemiology of diabetes in Puerto Rico. We reviewed literature through electronic databases of Medline and LILACS (Latin American and Caribbean Center on Health Sciences Information), where we selected articles concerning to the epidemiology of diabetes in Puerto Rico. In addition, we evaluated data reported by the Department of Health of Puerto Rico, the International Diabetes Federation, and the Center for Disease Control and Prevention (CDC). In 2012, the prevalence of diabetes among Puerto Rican adults was 16.4%. The prevalence of diabetes is higher among persons aged 65-74 years - higher among women than men. Mortality from diabetes in Puerto Rico shows an upward trend and is the third leading cause of death in Puerto Rico. Data on prevalence, incidence and mortality associated with diabetes are essential in developing new strategies and improve existing public policies aimed at the prevention and treatment of the condition in our country.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Resumen La diabetes es una condición crónica que afecta la función endocrina del páncreas. Según la Organización Mundial de la Salud, en el 2014, la prevalencia mundial estimada para la diabetes fue de 9% en adultos. Se han identificado varios factores de riesgos modificables y no modificables para desarrollar diabetes y varios de ellos afectan directamente a la población puertorriqueña. El objetivo primordial de este artículo es examinar la literatura disponible sobre la epidemiología de la diabetes en Puerto Rico. Se llevó a cabo una revisión de la literatura a través de las bases de datos electrónicas de Medline y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), en donde se seleccionaron artículos concernientes a la epidemiologia de la diabetes en Puerto Rico. Al igual, datos reportados por el Departamento de Salud de Puerto Rico, la Federación Internacional de Diabetes, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades, fueron evaluados. La prevalencia de diabetes en adultos puertorriqueños para el año 2012 fue de 16.4%. La diabetes mostró tener mayor prevalencia en adultos entre las edades de 65 a 74 años, particularmente en las mujeres. La diabetes es considerada la tercera causa de muerte en Puerto Rico. La mortalidad por diabetes en Puerto Rico muestra una tendencia ascendente. Datos sobre la prevalencia, incidencia y mortalidad asociada a la diabetes son indispensable al momento de desarrollar nuevos programas y mejorar políticas públicas existentes dirigidas a la prevención y tratamiento de la condición en nuestro país.

Keywords: diabetes in Puerto Rico, epidemiology, diabetes, type 2 diabetes, type 1 diabetes Palabras Claves: Puerto Rico,epidemiología, diabetes, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1

“La prevalencia de diabetes en adultos puertorriqueños para el año 2012 fue de 16.4%. La diabetes mostró tener mayor prevalencia en adultos entre las edades de 65 a 74 años, particularmente en las mujeres. La diabetes es considerada la tercera causa de muerte en Puerto Rico. La mortalidad por diabetes en Puerto Rico muestra una tendencia ascendente”

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Introducción La diabetes es una condición crónica que afecta la función endocrina del páncreas. La diabetes se clasifica en: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y diabetes gestacional. La diabetes tipo 1 se caracteriza por la ausencia absoluta de insulina. Usualmente comprende el 5 a 10% de los casos de diabetes y su inicio es característicos en niños, jóvenes y/o adultos jóvenes. La diabetes tipo 2 comprende el 90 a 95% de los casos. Ocurre como resultado a una producción de insulina que no es adecuada para mantener unos niveles normales de glucosa en sangre, esta producción de insulina va disminuyendo paulatinamente a medida que avanza la enfermedad. Finalmente se observa una resistencia a la insulina, en donde el cuerpo no es capaz de utilizar la misma efectivamente. La diabetes gestacional, es diagnosticada en el embarazo como consecuencia a la presencia de niveles altos de glucosa en sangre durante este periodo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el 2014, la prevalencia global estimada de la diabetes fue de 9% en adultos de 18 años o más, y estima que para el año 2030, 366 millones de personas padecerán de diabetes.1,2 En los Estados Unidos la prevalencia de diabetes se reportó en 9.3% de la población para el año 2012.3 De estos, aproximadamente 1.25 millones se clasificaron como diabéticos tipo 1.3 En este mismo año, la incidencia de nuevos casos de diabetes en Estados Unidos fue de 1.7millones.3 Resultados:

Prevalencia de Diabetes en Puerto Rico Conforme, con el PR-BRFSS la prevalencia de diabetes en adultos para el año 2012 fue de 16.4% predominando en el grupo entre las edades de 65 a 74 años y en mujeres.5 Es importante señalar que PR es la jurisdicción de EU con la más alta prevalencia de casos de diabetes según lo reporta este estudio.5 A continuación gráficas de prevalencias de diabetes en Puerto Rico.

En cuanto a la mortalidad por diabetes, se estima que en el año 2012, 1.5 millones de muertes a nivel mundial fueron causadas por la diabetes.1 En el 2010, la diabetes fue considerada como la séptima causa de muerte en los Estados Unidos.3 La OMS, considera que la diabetes será la séptima causa de muerte en el mundo, para el 2030.1 Se han identificado varios factores de riesgos modificables y no modificables para desarrollar diabetes y varios de ellos afectan directamente a la población puertorriqueña. Es importante destacar el hecho de que los puertorriqueños son el grupo hispano con mayor prevalencia de diabetes en los Estados Unidos, estimándose en 14.8%.3 De hecho, el ser hispano, particularmente de origen puertorriqueño, es considerado como un factor de riesgo no modificable para desarrollar diabetes tipo 2. Otros factores asociados a aumentar el riesgo de padecer de diabetes son: estar sobrepeso u obeso, inactividad física, diagnóstico de diabetes gestacional e hipertensión. Según los resultados publicados por el Puerto Rico “Behavioral Risk Factor Surveillance System” (PR-BRFSS) para el año 2013, el 66.6% de los puertorriqueños se encontraban clasificados como sobrepeso (38.7%) u obesos (27.9%).4 Por otro lado, datos obtenidos por en este cuestionario indican que para este mismo año, el 48% de los puertorriqueños encuestados reveló no haber realizado actividades físicas durante el último mes, mientras que el 66.4% reportó no realizar actividad física aeróbica de 150 minutos o más por semana.4

Metodología y Herramientas de Recolección de Datos: Se llevó a cabo una revisión de la literatura que recoge los datos epidemiológicos de diabetes en Puerto Rico. La revisión incluyó datos reportados por el Departamento de Salud de Puerto Rico, la Federación Internacional de Diabetes, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la OMS y la ADA. La búsqueda se realizó a través de las bases de datos electrónicas de Medline y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), utilizando términos como: “epidemiologia”, “prevalencia”, “incidencia”, “Puerto Rico”, “diabetes”, “diabetes tipo 2”, “diabetes tipo 1”, entre otros. Los artículos más relevantes fueron seleccionados. El PR-BRFSS es una herramienta clave para estimar la prevalencia de casos de diabetes en Puerto Rico. La misma es una encuesta nacional realizada desde el año 1995 anualmente por el CDC, a través del Departamento de Salud de Puerto Rico. En esta encuesta se indaga por vía telefónica el auto-reporte del diagnóstico de diabetes en adultos de 18 años o más, no institucionalizados; si los entrevistados responden “si” a la siguiente pregunta: ¿Alguna vez algún médico, enfermera u otro profesional de la salud le informó que tenía diabetes? Según la Federación Internacional de Diabetes, Puerto Rico es el país con mayor prevalencia de diabetes en adultos entre las

12.5%

11.9%

12.5%

12.4%

12.8%

13.5%

16.4%

0 Grafica 1: Prevalencia de Diabetes en Puerto Rico, 2005-2012 Adaptada de la fuente: Departamento de Salud. (2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico. *Los datos adquiridos para los años 2011 y 2012, fueron obtenidos utilizando una metodología distinta a los derivados en los años anteriores, por lo que no deben ser comparados.

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Gráfica 2:

Prevalencia de Diabetes por Género en Puerto Rico, 2005-2012

Mujeres

17.5

edades de 20 a 79 años, en comparación con otras regiones de América del Sur y Centro América, reportando una prevalencia de 13% en el 2014, estimando que 1 de cada 6 adultos en Puerto Rico padece de diabetes.6 • Prevalencia de Diabetes por Región Según datos del Departamento de Salud, para el año 2008, la regiones de mayor prevalencia de diabetes en Puerto Rico fueron: la sub región de Aguadilla (13.8%), la región de Ponce (13.4%), la región de Arecibo (13.2%) y la región de Mayagüez (13.0%) en adultos de 18 años o más.7 Por otra parte, un estudio cuyo objetivo principal fue crear estimados de prevalencia de diabetes por municipios en Puerto Rico, en adultos de 20 años o más, reveló que para el año 2009 la prevalencia, fue mayor para los siguientes municipios: Lajas (18.0%), Arecibo

Prevalencia (%)

Adaptada de la fuente: Departamento de Salud. (2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico. *Los datos adquiridos para los años 2011 y 2012, fueron obtenidos utilizando una metodología distinta a los derivados en los años anteriores, por lo que no deben ser comparados.

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Hombres

12.4

11.4

2005

12.5 12.6

2006

12.5

13.2

2007

2008

(17.9%), Vieques (17.0%), San Sebastian (16.9%) y Maunabo (16.9%).8 El “Selected Metropolitan/Micropolitan Area Risk Trends” (SMART por sus siglas en inglés), es un proyecto que utiliza el BRFSS para estudiar los datos de áreas metropolitanas (50,000 o más habitantes) y micropolitanas (de 10,000 a 50,000 habitantes) seleccionadas. En el 2012, la región metropolitana de Ponce mostraba una mayor prevalencia de casos diabetes, al compararlo con el resto de la isla.9 • Incidencia de Diabetes Tipo 1 La incidencia de diabetes aumentó de 13.1 a 18.7 casos por cada 100,000 niños por año, entre 1985 a 1994, en pacientes menores de 15 años.10 La edad promedio para el diagnóstico de diabetes tipo 1 fue 8.6 años y 8.4 años, en niñas y niños respectivamente.10 Por otro lado, la OMS inició un proyecto

2009

12.7

12.1

2010

2011

2012

en 1990 cuyo objetivo principal fue investigar y monitorear los patrones de incidencia de diabetes tipo 1 en niños de 14 años o menos, conocido como “Multinational Project for Childhood Diabetes” (DiaMond). En este se muestra, que Puerto Rico es el territorio con la más alta incidencia de diabetes tipo 1, con 17.4 casos por cada 100,000 habitantes por año, de América Central y el Caribe, entre 1900 a 1994. La incidencia en niños y niñas fue de 16.2 y 18.7 casos por cada 100,000 habitantes por año respectivamente.11 • Prevalencia de Diabetes Tipo 2 (Corregir) Se estima que el 90 a 95% de los casos de diabetes, son de tipo 2. En adición se conoce que el riesgo de diabetes tipo 2 aumenta a medida que se envejece. Como dato curiosos, se muestran datos publicados sobre la prevalencia diabetes tipo 2 en Gráfica 3:

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

18 a 24 años

2.7

0.5

0.4

0.3

2.3

25 a 34 años

2.3

3.2

2.2

4.6

2.8

2.2

35 a 44 años

5.1

5.7

5.3

4.9

7.8

5.4

5.3

5.7

45 a 54 años

12.9

13.4

16.4

11.6

11.8

13.7

20.9

55 a 64 años

24.5

21.2

24.4

25.5

25.8

24.9

25.3

28.6

65 años o más

31.8

30.3

28.7

31.2

31.9

30.1

33.2

*Los datos adquiridos para los años 2011 y 2012, fueron obtenidos utilizando una metodología distinta a los derivados en los años anteriores, por lo que no deben ser comparados. 68

14.2

13.4

13.2

11.6

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Prevalencia de Diabetes por Grupo de Edad en Puerto Rico, 2005-2012 Adaptada de la fuente: Departamento de Salud. (2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico.

SUPLEMENTO SPED

jóvenes puertorriqueños como resultado de la revisión de la literatura. La prevalencia estimada de diabetes tipo 2 en niños y/o jóvenes menores de 20 años, entre 1995 a 2003, fue de 13.5 casos por cada 100,000 habitantes por año.12 La diabetes tipo 2 mostró tener mayor prevalencia en el grupo de jóvenes entre las edades de 15 a 19 años y en niñas (69%).12 • Mortalidad asociada a Diabetes Desde el 2009 al 2011 los casos de muertes asociadas a la diabetes han ido en ascenso. El número de muertes para los años 2009 a 2012, es mayor en hombres en comparación con las mujeres. 5 Para el 2012, se han reportado preliminarmente 3,155 muertes vinculadas a la diabetes, 1,579 de ellas en hombres y 684 (22%) de ellas en personas de 85 años o más.5 La diabetes es la tercera causa de muerte en Puerto Rico.7 A continuación datos de mortalidad asociada a la diabetes en Puerto Rico. Discusión y Conclusión: La prevalencia de la diabetes en Puerto Rico ha ido en acenso durante los últimos años y muestra ser mayor en adultos entre las edades de 65 a 74 años, particularmente en las mujeres. La enfermedad afecta de manera negativa la calidad de vida de aquellos que la padecen y afecta indirectamente otros sectores de la sociedad (ej. familiares, sistema de salud, entre otros). Las complicaciones que surgen a raíz de la condición contribuyen grandemente a la mortalidad y morbilidad en Puerto Rico. Las complicaciones macrovasculares han sido identificadas como la causa principal de muerte en los pacientes diabéticos, mientras que complicaciones microvasculares como la enfermedad renal terminal, de igual manera, contribuyen a la mortalidad. La diabetes es considerada la tercera causa de muerte en Puerto Rico, lo que es alarmante ya que a nivel mundial la diabetes es la séptima causa de muerte. En adición, la diabetes es la causa principal de fallo renal, amputaciones no-traumáticas de las extremidades inferiores y nuevos casos de ceguera en los adultos. Los puertorriqueños poseen factores no modificables que los predispone al padecimiento de la diabetes, sin embargo factores como el sobrepeso, la obesidad y la inactividad física podrían ser puntos claves en la prevención de la enfermedad.

Entender la epidemiologia de la diabetes en Puerto Rico es esencial para reconocer y concientizar sobre el impacto de esta condición en nuestro sistema de salud. Datos sobre la prevalencia, incidencia y mortalidad asociada a la diabetes son indispensable al momento de desarrollar nuevos programas y mejorar políticas públicas existentes dirigidas a la prevención y tratamiento de la condición en nuestro país. Referencias:

1. World Health Organization. Diabetes fact sheet No 312 [article online], 2015. Available from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs312/en/. Accessed 30 April 2015. 2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004; 27 (5):1047-1053. 3. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistic Report: Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States, 2014. Atlanta, GA: U.S Department of Health and Human Services; 2014. 4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Behavioral Risk Factor Surveillance System Survey Data. Atlanta, Georgia: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, [2013]. 5. Departamento de Salud. (2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico. 6. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2014. 7. Instituto de Estadística de Puerto Rico, Estado Libre Asociado de Puerto Rico. Nuevas Estadísticas de Diabetes. 8. Tierney EF, Burrows NR, Barker LE, et al. Small area variation in diabetes prevalence in Puerto Rico. Rev Panam Salud Publica. 2013; 33 (6): 398-406. 9. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Behavioral Risk Factor Surveillance System Survey Data. Atlanta, Georgia: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, [2012]. 10. Frazer de Llado T, Gonzalez de Pijem L, Hawn B. Incidence of IDDM in children living in Puerto Rico. Diabetes Care. 1998; 21(5): 744-748. 11. Kar vonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte R, Tuomilehto J. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care. 2000; 23(10): 1516-26. 12. Perez-Perdomo R, Perez-Cardona C, Allende-Vigo M, Rivera-Rodriguez M, RodriguezLugo L. Type 2 diabetes mellitus among young in Puerto Rico, 2003. P R Health Sci J. 2005; 24(2):111-7.

Gráfica 4: Muertes por diabetes en Puerto Rico, 2005-2012

2005

2006

1,378 1,422

1,250 1,359

2,800

2007 1,349 1,383

2,609

2008

2,732

2009

1,401 1,451

2010

1,452 1,363

2,852

1,503 1,456

2,815

2011

2,959

2012

1,656 1,456

1,579 1,536

3,225

3,115

Fuente: Departamento de Salud. (2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico. *Los datos adquiridos para el año 2012, son preliminares. Gráfica 5:

Muertes por diabetes en Puerto Rico por grupo de edad, 2012 Edad <10 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 +

0 2 0 3 4 5 16 39 58 106 172 265 394 432 489 446 684

Fuente: Departamento de Salud. (2014). Resumen General de la Salud en Puerto Rico. San Juan, Puerto Rico. *Los datos adquiridos para el año 2012, son preliminares.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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FARXIGATM (dapagliflozin) FOR MANY ADULTS WITH TYPE 2 DIABETES, IN ADDITION TO DIET AND EXERCISE

IT STARTS WITH REMOVAL Approximately 70 g/day with 10 mg dose at 12 weeks*

*In a pharmacodynamic study, FARXIGA™ (dapaglifozin) 10 mg resulted in excretion of approximately 70 grams of glucose in the urine per day at Week 12. Results may vary. The recommended starting dose is 5 mg.

INDICATION AND LIMITATION OF USE FOR FARXIGA FARXIGA is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus. FARXIGA is not recommended for patients with type 1 diabetes mellitus or for the treatment of diabetic ketoacidosis.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION secretagogue to reduce the risk of hypoglycemia when Contraindications used in combination with FARXIGA. • History of a serious hypersensitivity reaction to FARXIGA • Genital Mycotic Infections: FARXIGA increases the risk of • Severe renal impairment, end stage renal disease, or genital mycotic infections. Patients with a history of genital patients on dialysis mycotic infections were more likely to develop genital Warnings and Precautions mycotic infections. Monitor and treat appropriately. • Hypotension: FARXIGA causes intravascular volume • Increases in Low-Density Lipoprotein Cholesterol contraction. Symptomatic hypotension can occur (LDL-C): Increases in LDL-C occur with FARXIGA. After after initiating FARXIGA, particularly in patients with initiating FARXIGA, monitor LDL-C and treat per standard 2 impaired renal function (eGFR <60 mL/min/1.73 m ), of care. elderly patients, or patients on loop diuretics. Before • Bladder cancer: Across 22 clinical studies, newly initiating FARXIGA in patients with one or more of these diagnosed cases of bladder cancer were reported characteristics, assess and correct volume status. After in 0.17% of FARXIGA-treated patients and 0.03% of initiating therapy, monitor for signs and symptoms of placebo/comparator-treated patients. After excluding hypotension. patients in whom exposure to study drug was <1 year • Impairment in Renal Function: FARXIGA increases at the time of diagnosis of bladder cancer, there were serum creatinine and decreases eGFR. Elderly patients 4 cases with FARXIGA and no cases with placebo/ and patients with impaired renal function may be more comparator. Bladder cancer risk factors and hematuria (a susceptible to these changes. Adverse reactions related to potential indicator of pre-existing tumors) were balanced renal function can occur after initiating FARXIGA. Before between treatment arms at baseline. There were too initiating FARXIGA, evaluate renal function and monitor periodically thereafter. Discontinue FARXIGA when eGFR is few cases to determine whether the emergence of these events is related to FARXIGA. persistently <60 mL/min/1.73 m2. There are insuffcient data to determine whether FARXIGA • Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin and has an effect on pre-existing bladder tumors. FARXIGA Insulin Secretagogues: Insulin and insulin secretagogues should not be used in patients with active bladder cancer. are known to cause hypoglycemia. FARXIGA can increase Use with caution in patients with a prior history of bladder the risk of hypoglycemia when combined with these cancer. agents. Consider a lower dose of insulin or the insulin

†

IN CLINICAL TRIALS, FARXIGA

REMOVED GLUCOSE. REDUCED A1C WITH ADDITIONAL WEIGHT AND BP BENEFITS. REMOVES GLUCOSE ■

A glucuretic, Farxiga™ (dapagliflozin) removes glucose and associated calories1,2

SIGNIFICANT A1C REDUCTIONS ■

A1C Change (Baseline 9.2%): -2.1% reduction in A1C among treatment-naïve patients with FARXIGA 5 mg + metformin vs -1.2% with FARXIGA 5 mg monotherapy and -1.4% with metformin XR alone at 24 weeks (P<0.001)1,3†

ADDITIONAL BENEFITS WEIGHT REDUCTIONS ■ -6.0 lb significant weight reduction among treatment-naïve patients with FARXIGA 5 mg + metformin XR (P<0.001 vs Metformin XR) vs -5.7 lb with FARXIGA 5 mg monotherapy and -2.9 lb with metformin XR alone at 24 weeks1,3‡ BLOOD PRESSURE REDUCTIONS ■ -4.5 mmHg and -5.3 mmHg reductions relative to placebo + metformin in seated systolic blood pressure with FARXIGA 5 mg + metformin and FARXIGA 10 mg + metformin (P<0.05 vs placebo) at 24 weeks1,4§ ■

-0.7% and -0.8% A1C reductions with FARXIGA 5 mg and FARXIGA 10 mg + metformin compared with -0.3% with metformin alone at 24 weeks (P<0.001)1,4‡

CONVENIENT ONCE-DAILY DOSING ■ ■

Recommended starting dose of 5 mg once daily, in the morning, with or without food1 10 mg dose available for additional A1C control1

Results are from multiple clinical studies. Please visit AboutFarxiga.com for study designs. FARXIGA is not indicated for weight loss or the treatment of hypertension. †

Primary end point. ‡Secondary end point. §Other end point.

Learn more at AboutFarxiga.com

Please see adjacent Brief Summary of US Full Prescribing • Macrovascular Outcomes: There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular Information for FARXIGA. risk reduction with FARXIGA or any other antidiabetic References: 1. FARXIGA [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb drug. Company; January 2014. 2. Bailey CJ, Day C. SGLT2 inhibitors: glucuretic treatment for type 2 diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10:193-199. Adverse Reactions 3. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, et al. Dapaglifozin, metformin XR, • In a pool of 12 placebo-controlled studies, the most or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2012;66(5):446-456. 4. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien common adverse reactions (≥5%) associated with A, List JF. Effect of dapaglifozin in adult patients with type 2 diabetes who have FARXIGA 5 mg, 10 mg, and placebo respectively were inadequate glycaemic control with metformin: a randomized, double-blind, female genital mycotic infections (8.4% vs 6.9% vs 1.5%), placebo-controlled trial. Lancet. 2010;375:2223-2233. nasopharyngitis (6.6% vs 6.3% vs 6.2%), and urinary tract infections (5.7% vs 4.3% vs 3.7%). Use in Specifc Populations • Pregnant Women: There are no adequate and wellcontrolled studies of FARXIGA in pregnant women. Consider appropriate alternative therapies, especially during the second and third trimesters. • Nursing Mothers: It is not known whether FARXIGA is excreted in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from FARXIGA, discontinue nursing or discontinue FARXIGA. • Geriatric Use: A higher proportion of patients ≥65 years treated with FARXIGA had adverse reactions related to volume depletion and renal impairment or failure compared to patients treated with placebo. No FARXIGA dose change is recommended based on age.

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FARXIGA™ (dapagliﬂozin) Tablets

Impairment of Renal Function Table 5: Incidence of Major* and Minor† Hypoglycemia in Placebo-Controlled Studies Use of FARXIGA was associated with increases in serum creatinine and decreases in eGFR (see Placebo FARXIGA 5 mg FARXIGA 10 mg Table 3). In patients with normal or mildly impaired renal function at baseline, serum creatinine and Monotherapy* (24 weeks) N=75 N=64 N=70 eGFR returned to baseline values at Week 24. Renal-related adverse reactions, including renal failure Major [n (%)] 0 0 0 and blood creatinine increase, were more frequent in patients treated with FARXIGA (see Table 4). Minor [n (%)] 0 0 0 Elderly patients and patients with impaired renal function were more susceptible to these adverse Add-on to Metformin* (24 weeks) N=137 N=137 N=135 reactions (see Table 4). Sustained decreases in eGFR were seen in patients with moderate renal Major [n (%)] 0 0 0 impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2). Minor [n (%)] 0 2 (1.5) 1 (0.7) Table 3: Changes in Serum Creatinine and eGFR Associated with FARXIGA Active Control Add-on to Metformin N=408 – N=406 in the Pool of 12 Placebo-Controlled Studies and Moderate Renal versus Glipizide (52 weeks) Impairment Study Major [n (%)] 3 (0.7) – 0 Minor [n (%)] 147 (36.0) – 7 (1.7) Pool of 12 Placebo-Controlled Studies Add-on to Glimepiride* (24 weeks) N=146 N=145 N=151 Placebo FARXIGA 5 mg FARXIGA 10 mg Major [n (%)] 0 0 0 N=1393 N=1145 N=1193 Minor [n (%)] 3 (2.1) 8 (5.5) 9 (6.0) Baseline Mean Serum Creatinine (mg/dL) 0.853 0.860 0.847 Add-on to Pioglitazone* (24 weeks) N=139 N=141 N=140 86.0 85.3 86.7 eGFR (mL/min/1.73 m2) Major [n (%)] 0 0 0 Minor [n (%)] 0 3 (2.1) 0 Week 1 Change Serum Creatinine (mg/dL) −0.003 0.029 0.041 0.4 −2.9 −4.1 eGFR (mL/min/1.73 m2) Add-on to DPP4 inhibitor (24 weeks) N=226 – N=225 Major [n (%)] 0 – 1 (0.4) Week 24 Change Serum Creatinine (mg/dL) −0.005 −0.001 0.001 Minor [n (%)] 3 (1.3) – 4 (1.8) eGFR (mL/min/1.73 m2) 0.8 0.8 0.3 Add-on to Insulin with or without N=197 N=212 N=196 Moderate Renal Impairment Study other OADs‡ (24 weeks) Major [n (%)] 1 (0.5) 1 (0.5) 1 (0.5) Placebo FARXIGA 5 mg FARXIGA 10 mg Minor [n (%)] 67 (34.0) 92 (43.4) 79 (40.3) N=84 N=83 N=85 Baseline Mean

Serum Creatinine (mg/dL) eGFR (mL/min/1.73 m2)

1.46 45.6

1.53 44.2

1.52 43.9

Week 1 Change

Serum Creatinine (mg/dL) eGFR (mL/min/1.73 m2)

0.01 0.5

0.13 −3.8

0.18 −5.5

Week 24 Change

Serum Creatinine (mg/dL) eGFR (mL/min/1.73 m2)

0.02 0.03

0.08 −4.0

0.16 −7.4

Week 52 Change

Serum Creatinine (mg/dL) eGFR (mL/min/1.73 m2)

0.10 −2.6

0.06 −4.2

0.15 −7.3

Table 4:

Proportion of Patients with at Least One Renal Impairment-Related Adverse Reaction Pool of 6 Placebo-Controlled Studies (up to 104 weeks)*

Pool of 9 Placebo-Controlled Studies (up to 104 weeks)†

Baseline Characteristic

Placebo

FARXIGA 5 mg

FARXIGA 10 mg

Placebo

FARXIGA 10 mg

Overall population Patients (%) with at least one event

n=785 13 (1.7%)

n=767 14 (1.8%)

n=859 16 (1.9%)

n=1956 82 (4.2%)

n=2026 136 (6.7%)

65 years of age and older Patients (%) with at least one event

n=190 4 (2.1%)

n=162 5 (3.1%)

n=159 6 (3.8%)

n=655 52 (7.9%)

n=620 87 (14.0%)

eGFR ≥30 and <60 mL/min/1.73 m2 Patients (%) with at least one event

n=77

n=88

n=75

n=249

n=251

5 (6.5%)

7 (8.0%)

9 (12.0%)

40 (16.1%)

71 (28.3%)

65 years of age and older and eGFR ≥30 and <60 mL/min/1.73 m2

n=41

n=43

n=35

n=141

n=134

Patients (%) with at least one event

2 (4.9%)

3 (7.0%)

4 (11.4%)

27 (19.1%)

47 (35.1%)

* Subset of patients from the pool of 12 placebo-controlled studies with long-term extensions. † Subset of patients from the pool of 13 placebo-controlled studies with long-term extensions.

The safety of FARXIGA was evaluated in a study of patients with moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2) [see Clinical Studies (14) in full Prescribing Information]. In this study 13 patients experienced bone fractures for treatment durations up to 104 weeks. No fractures occurred in the placebo group, 5 occurred in the FARXIGA 5 mg group, and 8 occurred in the FARXIGA 10 mg group. Eight of these 13 fractures were in patients who had a baseline eGFR of 30 to 45 mL/min/1.73 m2. Eleven of the 13 fractures were reported within the ﬁrst 52 weeks. There was no apparent pattern with respect to the anatomic site of fracture. Hypoglycemia The frequency of hypoglycemia by study [see Clinical Studies (14) in full Prescribing Information] is shown in Table 5. Hypoglycemia was more frequent when FARXIGA was added to sulfonylurea or insulin [see Warnings and Precautions].

* Major episodes of hypoglycemia were defined as symptomatic episodes requiring external (third party) assistance due to severe impairment in consciousness or behavior with a capillary or plasma glucose value <54 mg/dL and prompt recovery after glucose or glucagon administration. † Minor episodes of hypoglycemia were defined as either a symptomatic episode with a capillary or plasma glucose measurement <63 mg/dL regardless of need for external assistance, or an asymptomatic capillary or plasma glucose measurement <63 mg/dL that does not qualify as a major episode. ‡ OAD = oral antidiabetic therapy

Genital Mycotic Infections Genital mycotic infections were more frequent with FARXIGA treatment. Genital mycotic infections were reported in 0.9% of patients on placebo, 5.7% on FARXIGA 5 mg, and 4.8% on FARXIGA 10 mg, in the 12-study placebo-controlled pool. Discontinuation from study due to genital infection occurred in 0% of placebo-treated patients and 0.2% of patients treated with FARXIGA 10 mg. Infections were more frequently reported in females than in males (see Table 1). The most frequently reported genital mycotic infections were vulvovaginal mycotic infections in females and balanitis in males. Patients with a history of genital mycotic infections were more likely to have a genital mycotic infection during the study than those with no prior history (10.0%, 23.1%, and 25.0% versus 0.8%, 5.9%, and 5.0% on placebo, FARXIGA 5 mg, and FARXIGA 10 mg, respectively). Hypersensitivity Reactions Hypersensitivity reactions (e.g., angioedema, urticaria, hypersensitivity) were reported with FARXIGA treatment. Across the clinical program, serious anaphylactic reactions and severe cutaneous adverse reactions and angioedema were reported in 0.2% of comparator-treated patients and 0.3% of FARXIGA-treated patients. If hypersensitivity reactions occur, discontinue use of FARXIGA; treat per standard of care and monitor until signs and symptoms resolve. Laboratory Tests Increase in Hematocrit In the pool of 13 placebo-controlled studies, increases from baseline in mean hematocrit values were observed in FARXIGA-treated patients starting at Week 1 and continuing up to Week 16, when the maximum mean difference from baseline was observed. At Week 24, the mean changes from baseline in hematocrit were −0.33% in the placebo group and 2.30% in the FARXIGA 10 mg group. By Week 24, hematocrit values >55% were reported in 0.4% of placebo-treated patients and 1.3% of FARXIGA 10 mg–treated patients. Increase in Serum Inorganic Phosphorus In the pool of 13 placebo-controlled studies, increases from baseline in mean serum phosphorus levels were reported at Week 24 in FARXIGA-treated patients compared with placebo-treated patients (mean increase of 0.13 versus −0.04 mg/dL, respectively). Higher proportions of patients with marked laboratory abnormalities of hyperphosphatemia (≥5.6 mg/dL for age 17-65 years or ≥5.1 mg/dL for age ≥66 years) were reported on FARXIGA at Week 24 (0.9% versus 1.7% for placebo and FARXIGA 10 mg, respectively). Increase in Low-Density Lipoprotein Cholesterol In the pool of 13 placebo-controlled studies, changes from baseline in mean lipid values were reported in FARXIGA-treated patients compared to placebo-treated patients. Mean percent changes from baseline at Week 24, were 0.0% versus 2.5% for total cholesterol and −1.0% versus 2.9% for LDL cholesterol, in the placebo and FARXIGA 10 mg groups, respectively.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Pregnancy Category C There are no adequate and well-controlled studies of FARXIGA in pregnant women. Based on results of reproductive and developmental toxicity studies in animals, dapagliﬂozin may affect renal development and maturation. In a juvenile rat study, increased incidence and/or severity of renal pelvic and tubular dilatations were evident at the lowest tested dose which was approximately 15 times clinical exposure from a 10 mg dose.

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FARXIGA™ (dapagliﬂozin) Tablets

These outcomes occurred with drug exposures during periods of animal development that correlate with the late second and third trimesters of human pregnancy. During pregnancy, consider appropriate alternative therapies, especially during the second and third trimesters. FARXIGA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. In a juvenile toxicity study, when dapagliflozin was dosed directly to young rats from postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 1, 15, or 75 mg/kg/day, increased kidney weights and renal pelvic and tubular dilatations were reported at all levels. Exposure at the lowest tested dose was 15 times the maximum clinical dose, based on AUC. The renal pelvic and tubular dilatations observed in juvenile animals did not fully reverse within the approximate 1-month recovery period. In a prenatal and postnatal development study, maternal rats were dosed from gestation day 6 through lactation day 21 at doses of 1, 15, or 75 mg/kg/day, and pups were indirectly exposed in utero and throughout lactation. Increased incidence or severity of renal pelvic dilatation was observed in adult offspring of treated dams at 75 mg/kg/day (maternal and pup dapagliflozin exposures were 1415 times and 137 times, respectively, the human values at the clinical dose). Dose-related reductions in pup body weights were observed at doses ≥1 mg/kg/day (approximately ≥19 times the clinical dose). No adverse effects on developmental endpoints were noted at 1 mg/kg/day, or approximately 19 times the clinical dose. In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, dapagliflozin was administered for intervals coinciding with the first trimester period of organogenesis in humans. No developmental toxicities were observed in rabbits at any dose tested. In rats, dapagliflozin was neither embryolethal nor teratogenic at doses up to 75 mg/kg/day or 1441 times the maximum clinical dose of 10 mg. At higher doses in rats, malformations of blood vessels, ribs, vertebra, manubria, and skeletal variations in fetuses at ≥150 mg/kg or 2344 times the 10 mg clinical dose were observed. Nursing Mothers It is not known whether FARXIGA is excreted in human milk. Dapagliflozin is excreted in rat milk reaching levels 0.49 times that found in maternal plasma. Data in juvenile rats directly exposed to dapagliflozin showed risk to the developing kidney (renal pelvic and tubular dilatations) during maturation. Since human kidney maturation occurs in utero and during the first 2 years of life when lactational exposure may occur, there may be risk to the developing human kidney. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from FARXIGA, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue FARXIGA, taking into account the importance of the drug to the mother. Pediatric Use Safety and effectiveness of FARXIGA in pediatric patients under 18 years of age have not been established. Geriatric Use No FARXIGA dosage change is recommended based on age. A total of 1424 (24%) of the 5936 FARXIGA-treated patients were 65 years and older and 207 (3.5%) patients were 75 years and older in a pool of 21 double-blind, controlled, clinical safety and efficacy studies of FARXIGA. After controlling for level of renal function (eGFR), efficacy was similar for patients under age 65 years and those 65 years and older. In patients ≥65 years of age, a higher proportion of patients treated with FARXIGA had adverse reactions related to volume depletion and renal impairment or failure compared to patients treated with placebo [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Renal Impairment The safety and efficacy of FARXIGA were evaluated in a study that included patients with moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2). Compared to placebo-treated patients, patients with moderate renal impairment treated with FARXIGA did not have improvement in glycemic control [see Clinical Studies (14.7) in full Prescribing Information] and had more renalrelated adverse reactions and more bone fractures [see Dosage and Administration, Warnings and Precautions, and Adverse Reactions]; therefore, FARXIGA should not be initiated in this population. Based on its mechanism of action, FARXIGA is not expected to be effective in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m2) or ESRD [see Contraindications]. Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment. However, the benefit-risk for the use of dapagliflozin in patients with severe hepatic impairment should be individually assessed since the safety and efficacy of dapagliflozin have not been specifically studied in this population [see Clinical Pharmacology (12.3) in full Prescribing Information].

OVERDOSAGE There were no reports of overdose during the clinical development program for FARXIGA. In the event of an overdose, contact the Poison Control Center. It is also reasonable to employ supportive measures, as dictated by the patient’s clinical status. The removal of dapagliﬂozin by hemodialysis has not been studied. Manufactured by: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543 USA Marketed by: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543 and AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington, DE 19850 Product of Ireland Issued: 01/2014 FARXIGA is a trademark of the AstraZeneca group of companies. ©AstraZeneca 2014 Rev. 1/14 2996301 6/14

en la evaluación y manejo de pacientes infectados por el virus de la hepatitis C SUPLEMENTO SEIPR

Por: Bárbara Rosado Carrión, MD, AGAF, FACP*

*Gastroenteróloga y Especialista en Trasplante Hepático Catedrática Auxiliar de la Escuela de Medicina de Ponce y Ciencias de la Salud Gastro-Hepatology & Geriatrics Center ~ Galería del Sur Mall Suite 200 ~ Ave. Hostos 1046 ~ Ponce PR 00716 Tel. 787-842-0170 y 787-842-0175

Abstract The treatment for hepatitis C (HCV) virus infection has evolved significantly since 2011 after the introduction of direct antiviral agents, highly potent drugs that inhibit the replication of the virus achieving a cure that reaches more than 95 percent of the cases. This is an area in constant change due to the incursion of new therapies (Interferon free) with different mechanisms of action so you have to be vigilant to frequent updates of the societies of hepatology (AASLD) and infectious diseases (IDSA) in relation to new treatments. Below a summary of updated guidelines in the diagnosis and management of hepatitis c virus infection. Resumen El tratamiento para la infección del virus de la hepatitis C (VHC) ha evolucionado significativamente desde el 2011 luego de la introducción de agentes antivirales de acción directa, altamente efectivos, que inhiben la replicación del virus logrando una cura real que alcanza más del 95 porciento de los casos. Este es un campo en constante cambio debido a la incursión de nuevas terapias libre de Interferón (IFN) con mecanismos de acción diferentes por lo que hay que estar vigilantes a las actualizaciones frecuentes de las sociedades de hepatología (AASLD) y enfermedades infecciosas (IDSA) con relación a nuevos tratamientos. A continuación un resumen de las guías actualizadas en el diagnóstico y manejo de la infección del virus de la hepatitis C. Keywords: Hepatitis C virus, Sustained Virologic Response, cirrhosis, Direct antiviral agents, liver failure, liver transplant, HIV, Interferon (IFN), Ribavirin (RBV) Palabras claves: virus de la hepatitis C (VHC), respuesta virológica sostenida (SVR), cirrosis, antivirales de acción directa, fallo hepático, trasplante hepático, VIH, Interferón (IFN), Ribavirin (RBV)

Personas a quien se le debe realizar la prueba del anticuerpo del VHC El VHC se transmite principalmente a través de la exposición percutánea a sangre. En la actualidad el riesgo más importante es la inyección de drogas ilícitas representando el 60 porciento de las infecciones agudas por el VHC. La selección de pacientes a quien se le debe de realizar la prueba del virus de la hepatitis C está basada en la identificación de poblaciones con factores de alto riesgo ya sea por exposición, conductas de riesgo, condiciones médicas o por haber nacido entre el 1945 al 1965. En el 2012 el CDC emitió unas recomendaciones de ofrecer la prueba del VHC (una sola vez) a personas nacidas entre el 1945 al 1965 aun en ausencia de factores de riesgo. Esto es basado en evidencia científica que reflejó una alta prevalencia de 5 veces mayor en comparación a otros grupos de edades, lo cual representa tres cuartas partes de todas las infecciones por el VHC. (Ver tabla 1). A quienes se le debe realizar la prueba de VHC (Tabla 1) Toda persona que haya recibido transfusiones de sangre y sus componentes o recipientes de órganos antes del 1992 Recipientes de factores de coagulación antes del 1987 Los niños nacidos de madres infectadas con el VHC Pacientes recibiendo hemodiálisis Profesionales de la salud expuestos a pinchazos o contacto con sangre de personas infectadas con el VHC Realizarse un tatuaje en lugares no regulados Las personas que alguna vez fueron encarceladas Personas infectadas con el virus de VIH Hombres que tienen relaciones sexuales con hombres sin protección o conductas sexuales de alto riesgo Elevaciones de las aminotransferasas o enfermedad hepática crónica Donantes de órganos solidos

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Epidemiología Se estima que a nivel mundial hay 170 millones de personas infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis C y aproximadamente 3.2 millones de personas en Estados Unidos padecen de la condición. En Puerto Rico hay alrededor de 90,000 personas infectadas (2.3 % de prevalencia; 6% en San Juan) con el virus de la Hepatitis C. Desafortunadamente, más del 50 % de las personas infectadas desconocen el diagnóstico y solamente el 5-6% de las personas identificadas son tratadas. Actualmente la infección crónica con el virus de la hepatitis C es una de las causas principales de cirrosis hepática la cual puede progresar a fallo hepático, carcinoma hepatocelular y complicaciones de hipertensión portal (ascitis, varices esofágicas). Además, representa la indicación principal para trasplante hepático en los Estados Unidos y PR. Se estima que en las próximas décadas la morbilidad y mortalidad relacionada a complicaciones de la infección y el costo medico ira en un aumento considerable. Por otra parte existe data robusta que demuestra que la progresión de la enfermedad hepática y el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular se reduce dramáticamente con la eliminación del virus.

a inmunosupresión conduce a la progresión de la fibrosis más rápida, sobre todo la coinfección por el VIH y el trasplante de órganos sólidos. Por lo tanto, los pacientes inmunocomprometidos deben ser priorizados para la terapia antiviral, incluso si tienen fibrosis hepática leve en la presentación. Una evaluación precisa de la fibrosis es vital en la evaluación de la urgencia para el tratamiento. El grado de fibrosis hepática es uno de los factores pronósticos más robustos usados para predecir la progresión de la enfermedad y los resultados clínicos. Se recomienda que toda persona infectada con el VHC se evalué para determinar el grado de fibrosis mediante biopsia hepática o marcadores no invasivos (fibrosure, APRI, elastografia transitoria (fibroscan). Esta recomendación ayuda a establecer prioridades y delinear estrategias de tratamiento. Aquellos pacientes en donde se establezca la presencia de cirrosis tienen una urgencia mayor de ser tratados. Aunque los pacientes con enfermedad más avanzada pueden tener una menor respuesta a la terapia contra el VHC, también tienen más probabilidades de obtener el mayor beneficio. Además, los pacientes cirróticos deben ser sometidos a programas de vigilancia para carcinoma hepatocelular, identificación de varices gastroesofágicas mediante estudios endoscópicos y deben ser vacunados en contra del virus de la hepatitis A y hepatitis B de no tener inmunidad para evitar la alta mortalidad asociada a la

superinfeccion de estos virus. La biopsia de hígado puede ofrecer una información objetiva sobre la cantidad de tejido cicatricial o fibrosis en el hígado que puede ayudar a guiar las estrategias de tratamiento y seguimiento subsiguiente. El índice de fibrosis Metavir (F0-F4) y la puntuación de fibrosis Ishak (0-6) se utilizan comúnmente para identificar la cantidad de colágeno hepático. Una biopsia de hígado también puede ayudar evaluar el grado de la inflamación del hígado o ayuda a identificar condiciones coexistentes como la esteatosis hepática o sobrecarga de hierro. Sin embargo, el procedimiento tiene un riesgo bajo pero real de complicaciones y error de muestreo que hace su uso en la mayoría de los pacientes menos deseable. La elastograf ía transitoria por vibración controlada (FibroScan) (Figura 1) es una forma puede proporcionar información al instante con respecto a la rigidez del hígado y puede distinguir confiablemente pacientes con una alta probabilidad de cirrosis. El método más eficaz para la evaluación de la fibrosis es la combinación de biomarcadores directos y elastografía hepática transitoria vibración controlada. Una biopsia debe considerarse para cualquier paciente que tiene resultados discordantes entre las 2 modalidades que podrían afectar la toma de decisiones clínicas. La necesidad de biopsia de hígado con este enfoque se reduce notablemente. Los individuos con cirrosis clínicamente evidente no requieren evaluación adicional (biopsia o la evaluación no invasiva).

Evaluación Diagnostico y Factores de Riesgos Asociados con la Progresión de la Enfermedad Hepática Si el resultado de la prueba del anticuerpo al VHC es positivo se debe confirmar la infección activa o viremia utilizando la prueba de ARN cuantitativo (con un nivel de detección de 25 UI/mL o menos). Esta prueba también se puede considerar en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes con hepatitis aguda en donde la prueba del anticuerpo puede arrojar un falso negativo. La prueba de ARN cuantitativa se debe de realizar previo al inicio de terapia antiviral. La ausencia de carga viral detectable 12 semanas después de haber cesado la terapia es lo que define la cura o respuesta virológica sostenida. (RVS 12). El genotipo del VHC se debe obtener para guiar la selección del régimen antiviral de acción directa más apropiado y determinar su duración. Personas infectadas con el VHC deben recibir la educación y las intervenciones pertinentes dirigidas a reducir la progresión de la enfermedad hepática y prevenir la transmisión del VHC. El consumo de alcohol, la coinfección con el VHB y VIH son factores conocidos que aceleran la fibrosis y están relacionados con un peor pronóstico. La abstinencia de alcohol y la identificación y manejo de condiciones coexistentes (VIH, VHB, hígado graso no alcohólico entre otros) es altamente recomendable para evitar la progresión de la enfermedad. Otros factores asociados con el aumento de la progresión de la fibrosis más rápida son: sexo masculino, duración de la infección, y tener mayor edad al momento de la infección. (Ver tabla 2). ( Poynard, 2001 ) Factores de Riesgo asociados con aumento en la progresión de fibrosis (Tabla 2) Duración prolongada de la infección Adquirir la infección a una edad mayor Sexo masculino Coinfección (VHB, VIH) Consumo de alcohol (>50g/día) Inmunosupresión o trasplante de órganos Obesidad y resistencia a la Insulina Hígado graso no alcohólico Grado de Inflamación (mayor de 2) y etapa de fibrosis (mayor de 2)

Genotipo 3

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RIBS

LIVER

FIBROSCAN PROBE

Vibrator

Elastic shear wave

sobrevida menor comparado a otros pacientes que se someten a un trasplante de hígado por otras indicaciones. Por lo tanto, la eliminación del virus previo al trasplante debe ser considerado para evitar recurrencia en el órgano trasplantado. Las nuevas terapias orales libre de IFN lucen prometedoras en el manejo de esta población de pacientes. La coinfección con VIH acelera la progresión de la fibrosis en las personas infectadas con el VHC y aumenta la mortalidad secundario a descompensación hepática y cáncer de hígado por lo que se le debe dar prioridad a esta población independiente de la etapa de fibrosis.

Transducer

Figura 1 Por qué se debe tratar el VHC y cuando iniciar la terapia La evidencia apoya claramente el tratamiento de todas las personas infectadas con el VHC, excepto aquellos con una expectativa de vida limitada (menos de 12 meses) debido a condiciones comórbidas no relacionadas con el hígado. Se recomienda la iniciación urgente de tratamiento para algunos pacientes, como aquellos con fibrosis avanzada o cirrosis compensada (ver Tabla 3 ). El objetivo del tratamiento de las personas infectadas con el VHC es reducir la mortalidad y las consecuencias adversas para la salud relacionados con el hígado, incluyendo la enfermedad hepática terminal y carcinoma hepatocelular. La meta inmediata de la terapia del VHC es alcanzar la respuesta virológica sostenida (RVS) definida como la ausencia de ARN (carga viral) del VHC 12 semanas después de finalizar la terapia. La RVS es un indicador de cura de la infección por VHC y ha demostrado ser duradera en estudios prospectivos en más de 99% de los pacientes seguidos durante 5 años o más. La cura virológica se asocia con una reducción de más del 70% en el riesgo de cáncer de hígado y una reducción del 90% en el riesgo de mortalidad relacionada con el hígado. La fatiga debilitante que sufren los pacientes infectados y la mortalidad por manifestaciones extrahepáticas incluyendo vasculitis crioglobulinémica y otros trastornos linfoproliferativos se reducen sustancialmente en los pacientes que lograron una RVS. La asociación americana para el estudio de enfermedades hepáticas (AASLD) en conjunto con la sociedad de enfermedades infecciosas recomiendan el tratamiento inmediato a aquellos pacientes con fibrosis avanzadas (F 3 y F4), recipientes de un trasplante de hígado y los pacientes con manifestaciones extrahepáticas serias por estar a mayor riesgo de sufrir complicaciones serias y enfermedad hepática progresiva. (Ver Tabla 3). Otras poblaciones con alto riesgo de progresión de la enfermedad hepática (Metavir F2) y con alto riesgo de transmitir el VHC a otras personas deben tener prioridad al momento de considerar tratamiento. En personas infectadas por el VHC que han recibido el trasplante de hígado, la infección en el órgano trasplantado se produce universalmente y hasta un 30 porciento de los casos sin tratamiento desarrollan cirrosis en cinco años posterior al trasplante. La recurrencia de la infección por VHC en el órgano trasplantado ha resultado en una 76

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Cuándo y en Quien iniciar Terapia para el VHC (Tabla 3) Prioridad más alta para el tratamiento debido a un mayor riesgo de sufrir complicaciones serias

Fibrosis avanzada (Metavir F3) o cirrosis compensada (Metavir F4) Trasplante de órganos Tipo 2 o 3 crioglobulinemia mixta (por ejemplo, vasculitis) La proteinuria, síndrome nefrótico o glomerulonefritis membranoproliferativa Alta Prioridad para el tratamiento debido al alto riesgo de complicaciones

Fibrosis (Metavir F2) Coinfección VIH-1 Coinfección Virus de la hepatitis B (VHB) Enfermedades coexistentes hígado (por ejemplo, NASH) Fatiga debilitante Diabetes mellitus Tipo 2 (resistencia a la insulina) Porfiria cutánea tarda Alta Prioridad para el tratamiento debido al alto riesgo de complicaciones

Fibrosis (Metavir F2) Coinfección VIH-1 Coinfección Virus de la hepatitis B (VHB) Enfermedades coexistentes hígado (por ejemplo, NASH) Fatiga debilitante Diabetes mellitus Tipo 2 (resistencia a la insulina) Porfiria cutánea tarda Personas con elevado riesgo de transmisión del VHC

Los hombres que tienen sexo con hombres con prácticas sexuales de alto riesgo Usuarios de drogas inyectables activos Personas encarceladas Las personas en hemodiálisis Mujeres infectadas por el VHC en edad fértil que deseen quedar embarazada Profesionales de la salud infectados por el VHC que realizan procedimientos

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Tratamiento inicial de la infección por VHC El tratamiento inicial de la infección por el VHC incluye a los pacientes con hepatitis C crónica que nunca han sido tratados y pacientes previamente tratados con IFN, PEG-IFN, RBV, o drogas antivirales de acción directa (AAD). Los regímenes orales que incluyen las drogas de acción directa se han convertido en la terapia de elección debido al porciento alto de cura virológica (RVS), su perfil de seguridad y la simpleza del tratamiento. El régimen a utilizar va a estar dictado por el genotipo y subgenotipo, la presencia de cirrosis y/o el tipo de terapia previamente utilizada ( PEG-IFN/RBV con o sin Inhibidor de proteasa). Se debe tomar en consideración las comorbilidades del paciente y las interacciones entre medicamentos. Si la RBV va a ser utilizada como parte de la terapia se debe de educar al paciente con relación al riesgo de teratogenicidad (pacientes en edad reproductiva) y acerca de la posibilidad de inducir anemia lo que pudiera tener un efecto adverso en el paciente con enfermedad cardiaca. Tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 1 Hay tres combinaciones orales (libre de IFN) aprobadas con agentes altamente potentes de acción directa para pacientes genotipo 1 que ofrecen una cura virológica de un 95-100 porciento tanto en el paciente nunca tratado como el tratado previamente sin importar su respuesta previa o el tipo de terapia recibida. Es meritorio mencionar que los pacientes cirróticos compensados alcanzaron una excelente respuesta virológica sostenida aun aquellos que fallaron tratamiento con inhibidores de proteasas (Telaprevir o Boceprevir). La selección, la duración de la terapia y la adición de RBV pudiera variar de acuerdo con el subgenotipo (a versus b) y si hay presencia de cirrosis. En general, los pacientes con el genotipo 1a tienden a tener mayores tasas de recaída que los pacientes con el genotipo 1b específicamente con ciertas terapias. La infección con el genotipo 1 que no pueda ser subtipificada debe ser tratada de manera similar a pacientes infectados con el genotipo 1a. Se recomiendan tres opciones con una eficacia similar en general para los pacientes sin tratamiento previo o previamente tratados con infección por VHC genotipo 1 a y genotipo b, incluyendo pacientes sin cirrosis o cirrosis compensada. Las tres opciones son: la combinación de Simeprevir 150 mg con Sovaldi 400mg con o sin RBV, Ledispavir 90 mg /Sovaldi 400mg (una tableta fija) +/- RBV y el régimen de paritaprevir (150 mg), ritonavir (100 mg), and ombitasvir (25 mg) y dasabuvir (250 mg) con o sin RBV. Estas terapias han sido recomendadas como

de primera línea para pacientes con genotipo 1. (Ver tabla 4 ) La introducción de estos agentes de acción directa acarrea un riesgo potencial de interacción con medicamentos concomitantes recetados o de acceso libre sin prescripción por lo que es altamente recomendable verificar interacciones antes de iniciar terapia. 1.Simeprevir (inhibidor de proteasa) + Sofosbuvir (inhibidor de polimerasa)

El estudio clínico de fase II, COSMOS, evaluó el uso de sofosbuvir más simeprevir en pacientes con o sin tratamiento previo, incluyendo pacientes cirróticos. ( Lancet, 2014 ). Se incluyeron 80 pacientes con Fibrosis 0-2 con respuesta nula a PEG-IFN/RBV, 87 pacientes Fibrosis 3-4 nunca tratados y pacientes con respuesta nula a PEGIFN/RBV. Una tableta de Sofosbuvir diaria (400 mg) más simeprevir (150 mg) con o sin RBV basada en el peso durante 12 semanas (sin cirrosis) o 24 semanas (con cirrosis) es recomendada para pacientes sin tratamiento previo o tratados previamente con PEG-IFN con el VHC genotipo 1 a y 1b. La RVS 12 en los pacientes sin cirrosis fue de in 95% con 12 semanas de duración y un 100% en cirróticos cuando la terapia se extendió a 24 semanas. 2. Ledipasvir (inhibidor de NS5A) + Sofosbuvir (inhibidor de polimerasa) A. Pacientes sin tratamiento previo (Naive) con o sin cirrosis

La combinación de dosis fija diaria de ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas se recomienda para los pacientes sin tratamiento previo con infección por VHC genotipo 1 a o 1 b con o sin cirrosis. (ION-1, ION 3; NEJN 2014). La respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12) fue de un 94% a 100 % sin importar el subgenotipo o la presencia de cirrosis. La data del estudio del ION 3 demostró que se pudiera acortar la terapia a 8 semanas de duración en pacientes no cirróticos con una carga viral de base de menos de 6 millones UI/mL sin afectar la respuesta virológica sostenida. (RVS 97%). B. Pacientes con tratamiento previo a PEG-IFN o a PEG-IFN en combinación con inhibidor de proteasa (IP) con o sin cirrosis compensada

Se recomienda la combinación de dosis fija diaria de ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas para los pacientes con infección por el VHC genotipo 1a que no tienen cirrosis, en los que el tratamiento previo de PEGIFN/ RBV +/- IP ha fallado (SVR 95%). Sin embargo, para pacientes cirróticos previamente tratados se recomienda ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) durante 24 semanas para los pacientes genotipo 1a o 1b, dado que la RVS fue de un 100% (ION 2) en los que el tratamiento previo de PEG-IFN y RBV había fallado. Las guías publicadas por el AASLD/ IDSA también recomiendan la posibilidad de acortar a 12 semanas el tratamiento si se combina ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) + RBV basada en el peso. 3. Paritaprevir/r( inhibidor de proteasa/ritonavir + ombitasvir (inhibidor de NS5A) + dasabuvir (inhibidor de polimersa) con o sin RBV ajustada al peso. A. Genotipo 1 a

La combinación de dosis fija diaria de paritaprevir (150 mg) / ritonavir (100 mg) / ombitasvir (25 mg) más dasabuvir dosificado dos veces al día (250 mg) y RBV durante 12 semanas (sin cirrosis) o 24 semanas (cirrosis) se recomienda para los pacientes sin o con tratamiento previo. La RVS 12 fue de un 95 a 97% en combinación con RBV. (Sapphire I, II, Pearl IV, Turqouse-II). B. Genotipo 1 b

Para pacientes infectados de HCV por genotipo 1 b se recomienda la combinación de dosis fija diaria de paritaprevir (150 mg) / ritonavir (100 mg) / ombitasvir (25 mg) más dasabuvir dosificado dos veces al día (250 mg) durante 12 semanas sin RBV para los pacientes no cirróticos con o sin tratamiento previo. La RVS alcanzada en este subgenotipo fue de 100% superior a la obtenida en los pacientes con el genotipo 1 a. En pacientes cirróticos genotipo 1 b la adición de RBV es recomendable para alcanzar una RVS de alrededor de 100%. En los estudios clínicos con este régimen no se incluyeron pacientes previamente tratados con inhibidores de proteasas (Boceprevir o Telaprevir). Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 2 y 3 Genotipo 2

Genotipo 3

Se recomienda sofosbuvir diaria (400 mg) y RBV ajustada al peso (1000 mg [<75 kg] a 1200 mg [> 75 kg]) durante 12 semanas para los pacientes con o sin tratamiento previo para VHC genotipo 2. La extensión del tratamiento de 16 semanas pudiera ser considerada en pacientes con cirrosis.

Se recomienda sofosbuvir diaria (400 mg) y RBV ajustada al peso durante 24 semanas para los pacientes sin o con tratamiento previo. Ver tablas 4 y 5

Recomendaciones en pacientes nunca tratados o previamente tratados SIN Cirrosis (Guías del AASLD y IDSA 2014) (TABLA 4) Genotipo 1a Ledispavir + Sofosbuvir Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV Sofosbuvir + Simeprevir 1b Ledispavir + Sofosbuvir Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir Sofosbuvir + Simeprevir 2 Sofosbuvir + RBV 3 Sofosbuvir + RBV

Duración 12 semanas 12 semanas 12 semanas 24 semanas

Recomendaciones en pacientes cirroticos previamente tratados Guías del AASLD y IDSA (Tabla 5) Genotipo 1a Ledispavir + Sofosbuvir Ledispavir + Sofosbuvir + RBV Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV Sofosbuvir + Simeprevir +/- RBV 1b Ledispavir + Sofosbuvir Ledispavir + Sofosbuvir + RBV Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV Sofosbuvir + Simeprevir 2 Sofosbuvir + RBV 3 Sofosbuvir + RBV

Duración 24 semanas 12 semanas 24 semanas 24 semanas 24 semanas 12 semanas 12 semanas 24 semanas 12 semanas (se pudiera extender a 16) 24 semanas

Perfil de seguridad Todas las terapias antes

mencionadas tienen un perfil de seguridad excelente con una tasa de descontinuación tasa de descontinuación de menos de un 2 %.

Conclusión: La introducción de la terapia oral con agentes antivirales de acción directa ha revolucionado el paradigma del tratamiento de la infección con el virus de la hepatitis C, ofreciendo un alto porciento de cura con un perfil de seguridad y tolerabilidad excelente independientemente del genotipo y de la presencia de cirrosis. El beneficio de eliminar el virus se ha demostrado en numerosos estudios en donde se ha evidenciado una disminución dramática en la mortalidad asociada a la descompensación hepática y al desarrollo de cáncer de hígado. Los pacientes con cirrosis están a mayor riesgo de complicaciones por lo que son una población que necesita tratamiento urgente. Referencias:

1.Lawitz E et al., Lancet 2014. Vol 384. No 9956. 1756-1765 2. Afdal et. Al. N Eng J Med 2014 ; 370 :1889-98 3.Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370: 1879-88 4. AASLD and IDSA guidelines: http:// www.hcvguidelines.org 5. http://www.cdc.gov/hepatitis/HCV 6. Yartel AK. Hepatology 2013;58 7. Feld J. et al. NEJM April 2014 8. Zeuzem S. et al. NEJM April 2014 9. Andreone P. et al ; Gastroenterology 2014 ;147 :359-365 10. Poordad F. et al. NEJM April 2014 11. Perez CM. Et al. BMC Infect Dis. 2010

T:8.5”

T:11.25”

www.tivicay.com

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NUEVAS OPCIONES

para el tratamiento de VIH y cuándo comenzarlo… Una mirada al mundo Por: Iván Meléndez-Rivera, MD, AFMP, AAHIVS Director Médico – Centro Ararat, Inc., Ponce PR

Keywords: HIV, Antiretroviral therapy, new medications, treatment initiation

Palabras claves: VIH, Terapia antirretroviral, nuevos med icamentos, comienzo de terapia

l tratamiento para la condición por VIH ha sido uno de los más estudiados en las últimas tres décadas. Mono terapias y terapias con dos medicamentos pasaron a ser historia hace más de dos décadas. El advenimiento de una triple terapia para tratar el virus de VIH en el 1996 trajo consigo una era de disminución de mortalidad, aunque no resultó del todo efectiva para mejorar la calidad de vida del paciente. Las terapias utilizadas entre 1990 y 2002 requerían una gran cantidad de pastillas y el manejo de múltiples efectos secundarios. No es hasta el 2003 que se logra tener un inhibidor de la proteasa, con pocas tabletas y un bajo perfil de efectos secundarios. Las innovaciones en el tratamiento surgen durante la tercera década del descubrimiento del VIH/Sida. En este momento, aparecen nuevos medicamentos con formas más efectivas para inhibir la replicación viral, como los inhibidores de la fusión, los inhibidores de la integrasa y los bloqueadores del CCR5. Estos medicamentos promueven un avance terapéutico significativo en los aspectos inmunológicos, virológicos y genéticos (Tabla 1). Con los medicamentos ya existentes, se logró probar que “mayor no necesariamente es mejor” cuando se trata de la terapia antirretroviral.

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Abstract Antiretroviral therapy (ART) has undergone a remarkable evolution from AZT monotherapy in the late 1980s, to effective combination therapy in the mid-1990s, to today’s well-tolerated single-tablet regimens. Questions about the optimal time to start treatment remain unanswered and getting ART to everyone who needs it worldwide still a challenge.

Resumen La terapia antirretroviral ha experimentado una notable evolución desde la monoterapia con AZT a finales de la década de los 80 , pasando por la triple terapia de combinación efectiva surgida a mediados de la década de los 90, hasta los regímenes de una sola pastilla muy bien tolerados en la actualidad. No obstante, aún existen preguntas sobre el momento óptimo para comenzar el tratamiento y la terapia antirretroviral a todo aquel que lo necesita a nivel mundial. Esta situación todavía representa un reto por resolver.

Los medicamentos existentes se afinan logrando que sean menos tóxicos, con menos eventos adversos y más tolerables para el paciente, seguros y fáciles de tomar. Se reduce el número de tabletas al día hasta llegar a combinaciones de una sola tableta diaria que contiene la triple terapia. Cuando se considera la importancia de la adherencia en el tratamiento, las co-formulaciones de medicamentos surgidas en los últimos dos años son las que han copado la atención en las nuevas páginas de la historia del tratamiento para el VIH. El desarrollo de las terapias antirretrovirales en el 2014 incluyó la aprobación de un régimen completo en una sola tableta, y dos componentes adicionales de la terapia antirretroviral. La llegada del cobicistad –un reforzador fármaco-cinético, sin actividad antiviral— ha permitido que, en el 2015, se aprueben co-formulaciones de dos inhibidores de proteasa ya exitosos por su alta capacidad de supresión viral y buena tolerabilidad, que disminuyen la cantidad diaria de tabletas requeridas. Entre los candidatos que prometen en la línea de producción del tratamiento antirretroviral, se encuentra una versión mejor tolerada del tenofovir, un NNRTI con menos efectos neuropsiquiátricos; unos medicamentos inyectables de larga duración

SUPLEMENTO SEIPR

que pudieran ser útiles para tratamiento o profilaxis preexposición y, en un futuro cercano, existe la posibilidad de una tableta de dosificación única que incluya a los inhibidores de la proteasa. Las pruebas de laboratorio que ayudan al manejo de la condición también han evolucionado de manera significativa.

En la actualidad, es posible realizar pruebas de resistencia genotípica en pacientes con una carga viral no detectable utilizando el DNA del virus de VIH. Esta prueba provee la información de las mutaciones archivadas, por lo que ofrece una mayor seguridad al realizar un cambio de régimen antirretroviral en pacientes con carga viral no detectable.

Clase de Medicamento Antirretroviral

Abreviatura

Inicialmente aprobado para tratar VIH

Como Ataca el VIH

Inhibidores de la Trancriptasa reversa de nucleosidos y nucleotidos Inhibidores de la transcriptasa reversa de no nucleosidos

ITRN

1987

ITRNN

1997

Inhibidores de la Proteasa

1995

Inhibidores de Fusión o de Entrada Inhibidores de Integrasa

IF/IE

2003

2007

ITRN, interfiere con la acción de una proteína del VIH llamada transcriptasa reversa, que el virus necesita para realizar nuevas copias de sí mismo. ITRNN, también impide que el VIH se replique dentro de las células mediante la inhibición de la proteína de la transcriptasa reversa. IP, inhiben la proteasa que es otra proteína responsable del proceso de replicación del virus de VIH Inhibidores de la fusión o de la entrada de prevén que el VIH se enlace o entre en las células inmunitarias. Inhibidores de la integrasa interfieren con la enzima integrasa que el VIH necesita para insertar su material genético en las células humanas

Tabla 1

Aún con los adelantos logrados en las terapias de combinación antirretroviral, el comienzo indicado para su administración a nivel mundial no se ha podido definir de una forma absoluta. Más de

Según el reporte de brechas para julio 2014 del Programa de VIH/Sida de las Naciones Unidas (UNAIDS, por sus siglas en inglés)

LAS ESTADÍSTICAS DE VIH A NIVEL MUNDIAL SON: personas viven con el VIH en estos momentos

En 2013 personas se infectaron con el VIH

son menores de 15 años

Desde el comienzo de la pandemia, cerca 78 39 millones millones han contraído el VIH muerto por causas

240,000 menores de 15 años

casi

relacionadas con el SIDA

CADA DÍA MAS DE

5,700 personas contraen VIH - casi 240 cada hora

personas murieron de SIDA

personas que viven con el VIH (37% del total) tenían acceso a la terapia antirretroviral Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Elegibilidad a Terapia Antirretroviral a nivel Mundial Figura 1

Número estimado en millones de personas elegibles para TAR en 2014 según guía de comienzo

Todos los que tengan Dx de VIH “Hacer prueba y tratar”

28.6

CD4≤500 Recomendado desde 2013

17.6

CD4≤350 + T-como-P Aumento en uso desde 2012

CD4≤350 Recomendado desde 2010 CD4≤200 Recomendado desde 2002

La Figura 1 nos presenta los diferentes cambios, según las Guías de Tratamiento del Departamento de Salud Federal, en la recomendación para el comienzo de la terapia antirretroviral. Tal vez los cambios más dramáticos ocurrieron en el 2012 y en el 2014, cuando se iniciaba la terapia antirretroviral como forma para prevenir la transmisión de VIH a terceros y también el comienzo del tratamiento a toda persona que dé positivo a una prueba de VIH, respectivamente. Cuando comparamos las estadísticas de la población mundial positiva al VIH en 2014 y de las guías para el comienzo de la terapia, las mismas no son cónsonas con la disponibilidad de recursos para proveer el tratamiento a todos aquellos pacientes que así lo requieren a nivel mundial.

a erradicación del virus de VIH no puede ser lograda con los medicamentos antirretrovirales actuales, aun cuando una nueva droga potente se añada a un régimen que mantiene el virus suprimido en plasma. Esta situación se debe mayormente a que un grupo de células T CD4 latentemente infectadas se establecen en las etapas agudas de la infección y persiste con una viremia prolongada, aun cuando haya ocurrido una supresión prolongada a la viremia en plasma. El uso de

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

una terapia antirretroviral eficaz que lleve a la supresión plasmática del virus ha sido probado como alternativa eficaz para la prevención de la trasmisión del VIH. Por esta misma razón, se posibilitó la campaña de ofrecer tratamiento a toda persona con una prueba positiva al VIH independientemente de su nivel de CD4. En resumen, la terapia antirretroviral ha experimentado una notable evolución desde la monoterapia con AZT a finales de los años ochenta, pasando por la triple terapia de combinación efectiva a mediados de la década de los noventa, hasta los regímenes de una o dos pastillas muy bien tolerados en el día de hoy. Sin embargo, todavía permanecen preguntas sin respuesta, desde el punto de vista de recursos, en cuanto al momento óptimo para comenzar el tratamiento y la terapia antirretroviral a todo aquel que lo necesita en el planeta tierra. Referencias • D Cooper. Antiretroviral Therapy: Past, Present, and Future. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. N’Galy-Mann Lecture. Presentation 19. • Department of Health and Human Services. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 8, 2015 • Rodger A et al. HIV transmission risk through condomless sex if HIV+ partner on suppressive ART: PARTNER study. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, abstract 153LB, 2014. • h t t p : //w w w. a i d s m a p . c o m /r e s o u r c e s / treatmentsdirectory/A-to-Z-of-investigational-drugs/ page/1331192/ • DA Margolis, CC Brinson, GH Smith, et al. Cabotegravir and Rilpivirine as 2-Drug Oral Maintenance Therapy: LATTE W96 Results. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 554LB. • Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al. Treatment intensification dose not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 9, 2009; 106(23): 9403-9408. • Chun TW, Engel D, Berry MM, Shea T, Corey L, Fauci AS. Early establishment of a pool of latenly infected, resting CD4 (+) T cells during primary HIV1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 21, 1998; 95(15): 8869-8873. • Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4 + T Cells. Nat Med. Jun 2003; 9(6): 727-728. • UNAIDS Gap Report 2014; UNAIDS Fact Sheet 2014. Last updated July 2014

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WITH NEW PREZCOBIX™

, , You re with them even when you re not When patients leave your office, you’ll know they have the durability of darunavir with the convenience of an FDC.1,2 An FDC of DRV (800 mg) and cobicistat (150 mg) that helps reduce pill burden1 – The recommended dose of PREZCOBIX™ is one tablet taken once daily with food as part of combination ARV therapy for HIV-1–infected adults with no DRV RAMs*1 Demonstrated durability over 192 weeks with darunavir coadministered with ritonavir†2 – 70%‡ of TN patients had achieved an undetectable viral load (<50 copies/mL) with DRV/r in the 192-week snapshot analysis – Virologic failure rates§ were 12% for Once-Daily DRV/r and 15% for LPV/r

Warnings and Precautions • Hepatotoxicity: Drug-induced hepatitis has been reported with darunavir coadministered with ritonavir in 0.5% of subjects during the clinical development program (N=3063). Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis B or C, have an increased risk for liver function abnormalities, including severe hepatic adverse reactions Post-marketing cases of liver injury, including some fatalities, have also been reported with darunavir coadministered with ritonavir. These have generally occurred in patients with advanced HIV-1 disease taking multiple concomitant medications, having co-morbidities including hepatitis B or C co-infection, and/or developing immune reconstitution syndrome. A causal relationship with darunavir coadministered with ritonavir has not been established Appropriate laboratory testing should be conducted prior to initiating therapy with PREZCOBIX™ and patients should be monitored during treatment. Increased AST/ALT monitoring should be considered in patients with underlying chronic hepatitis, cirrhosis, or in patients who have pre-treatment elevations of transaminases, especially during the first several months of PREZCOBIX™ treatment Evidence of new or worsening liver dysfunction (including clinically significant elevation of liver enzymes and/or symptoms such as fatigue, anorexia, nausea, jaundice, dark urine, liver tenderness, hepatomegaly) in patients on PREZCOBIX™ should prompt consideration of interruption or discontinuation of treatment

• Effects on Serum Creatinine: Cobicistat decreases estimated creatinine clearance (CrCl) due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function. This effect should be considered when interpreting changes in estimated CrCl in patients initiating PREZCOBIX™. Prior to starting PREZCOBIX™, assess estimated CrCl. Patients who experience a confirmed increase in serum creatinine of greater than 0.4 mg/dL from baseline should be closely monitored for renal safety. Consider alternative medications that do not require dosage adjustments in patients with renal impairment • Renal Impairment When Used with Tenofovir: Renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported with the use of tenofovir DF and cobicistat, a component of PREZCOBIX™. Coadministration of PREZCOBIX™ and tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated CrCl <70 mL/min. In all patients, monitor estimated CrCl, urine glucose, and urine protein prior to initiating and during therapy. In patients with or at risk for renal impairment, additionally monitor serum phosphorus. Coadministration of PREZCOBIX™ and tenofovir DF in combination with concomitant or recent use of a nephrotoxic agent is not recommended • Antiretrovirals Not Recommended: PREZCOBIX™ is not recommended in combination with other antiretroviral drugs that require pharmacokinetic boosting or which contain the individual components of PREZCOBIX™ (darunavir and cobicistat) or with ritonavir • Sulfa Allergy: Monitor patients with a known sulfonamide allergy after initiating PREZCOBIX™. In clinical studies with darunavir coadministered with ritonavir, the incidence and severity of rash were similar in subjects with or without a history of sulfonamide allergy

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Important Safety Information Contraindications • Coadministration: The concomitant use of PREZCOBIX™ and the following drugs is contraindicated due to the potential for serious and/or life-threatening events or loss of therapeutic effect: alfuzosin, ranolazine, dronedarone, colchicine, rifampin, lurasidone, pimozide, dihydroergotamine, ergotamine, methylergonovine, cisapride, St. John’s Wort (Hypericum perforatum), lovastatin, simvastatin, sildenafil for pulmonary arterial hypertension, oral midazolam, and triazolam

• Severe Skin Reactions: Severe skin reactions (0.4%, N=3063), accompanied by fever and/or elevations of transaminases in some cases, and Stevens-Johnson syndrome (<0.1%) have been reported in patients receiving darunavir coadministered with ritonavir. During post-marketing experience, toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous pustulosis have been reported in patients receiving darunavir coadministered with ritonavir. Discontinue PREZCOBIX™ immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop, including, but not limited to, severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, conjunctivitis, hepatitis and/or eosinophilia. Mild-tomoderate rash was also reported and often occurred within the first four weeks of treatment and resolved with continued dosing

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Indication PREZCOBIX™ is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V).

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• Hepatic Impairment: PREZCOBIX™ is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment This is not a complete list of Uses in Specific Populations for PREZCOBIX™.

• Fat Redistribution: Redistribution and/or accumulation of body fat have been observed in patients receiving antiretroviral therapy • Immune Reconstitution Syndrome including the occurrence of autoimmune disorders with variable time to onset has been reported Adverse Reactions • The most common clinical adverse reactions (incidence ≥5%) of at least moderate intensity (≥Grade 2) were diarrhea, nausea, rash, headache, abdominal pain, and vomiting during the darunavir clinical development program, where darunavir was coadministered with ritonavir. A clinical trial (n=313) was conducted with darunavir and cobicistat. Adverse reactions of darunavir/cobicistat at 24 weeks did not differ substantially from those reported in clinical trials with darunavir coadministered with ritonavir This is not a complete list of all adverse drug reactions reported with the use of PREZCOBIX™. Please refer to the full Prescribing Information for a complete list of adverse drug reactions.

027407-150108 *DRV RAMs=darunavir resistance-associated mutations: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, and L89V. † These data—from a randomized, open-label, 192-week, Phase 3 study—show the proportion of TN adult patients achieving HIV-1 RNA <50 copies/mL over 192 weeks, which includes patients within Weeks 186 to 198, the last available measurement. ‡ 95% CI: 1.9; 16.1. § Includes patients who discontinued prior to Week 192 for lack of efficacy, patients with ≥50 copies/mL in the 192-week window (186-198 weeks), and patients who had a change in their background regimen that was not permitted by the protocol. ARV=antiretroviral; CI=confidence interval; DRV=darunavir; DRV/r=darunavir coadministered with ritonavir; FDC=fixed-dose combination; LPV/r=lopinavir/ritonavir; TN=treatment-naïve. References: 1. PREZCOBIX™ [Prescribing Information]. Titusville, NJ: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP. 2. Data on file. Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP.

Please see Brief Summary of Prescribing Information on adjacent pages for more details.

Drug Interactions • No drug interaction trials have been performed using PREZCOBIX™ or with darunavir coadministered with cobicistat as single entities. Drug interaction trials have only been conducted with darunavir coadministered with ritonavir and with cobicistat alone • Coadministration of PREZCOBIX™ with drugs that are primarily metabolized by CYP3A and/or CYP2D6 or are substrates of P-gp, BCRP, OATP1B1, or OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect. Clinically significant adverse reactions, including life-threatening or fatal reactions, associated with the concomitant medications may also occur • Drugs that induce CYP3A can decrease the concentrations of components of PREZCOBIX™, which may lead to loss of efficacy and possible resistance to darunavir Consult the full Prescribing Information for PREZCOBIX™ for more information on potentially significant drug interactions, including clinical comments.

PREZCOBIX.com Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP Distributed by: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville, NJ 08560 © Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP 2015 01/15 005977-131107

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Use in Specific Populations • Pregnancy: Category C. PREZCOBIX™ should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk. No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women

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• Diabetes Mellitus/Hyperglycemia and Hemophilia: New onset or exacerbation of pre-existing diabetes mellitus and hyperglycemia have been reported in patients receiving protease inhibitors. Initiation or dose adjustments of insulin or oral hypoglycemic agents may be required. Increased bleeding in hemophiliacs has been reported in patients receiving protease inhibitors. A causal relationship between protease inhibitors and these events has not been established

PREZCOBIX™

(darunavir and cobicistat) tablets, for oral use Brief Summary of Prescribing Information. For complete prescribing information, please consult official package insert. INDICATIONS AND USAGE PREZCOBIX is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V). DOSAGE AND ADMINISTRATION Recommended Dosage PREZCOBIX is a fixed-dose combination product containing 800 mg of darunavir and 150 mg of cobicistat. In treatment-naïve and treatmentexperienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions, the recommended dosage of PREZCOBIX is one tablet taken once daily orally with food. Administer PREZCOBIX in conjunction with other antiretroviral agents. Testing Prior to Initiation of PREZCOBIX HIV Genotypic Testing: HIV genotypic testing is recommended for antiretroviral treatmentexperienced patients. However, when HIV genotypic testing is not feasible, PREZCOBIX can be used in protease inhibitor-naïve patients, but is not recommended in protease inhibitor-experienced patients. Creatinine Clearance: Prior to starting PREZCOBIX, assess estimated creatinine clearance because cobicistat decreases estimated creatinine clearance due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function [see Warnings and Precautions]. When coadministering PREZCOBIX with tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF) assess estimated creatinine clearance, urine glucose, and urine protein at baseline [see Warnings and Precautions]. Patients with Renal Impairment PREZCOBIX coadministered with tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated creatinine clearance below 70 mL/min because dose adjustment of tenofovir DF is required below 50 mL/min and such dose adjustments have not been established for coadministration with cobicistat, a component of PREZCOBIX [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions]. Patients with Hepatic Impairment PREZCOBIX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment [see Use in Specific Populations and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. CONTRAINDICATIONS The concomitant use of PREZCOBIX and the following drugs (see Table 1) is contraindicated due to the potential for serious and/or life-threatening events or loss of therapeutic effect [see Drug Interactions, Table 2]. Table 1: Drugs That Are Contraindicated With PREZCOBIX Drug Class Drugs Within Clinical Comment Class That Are Contraindicated With PREZCOBIX Alpha 1-adrenoreceptor Alfuzosin Potential for serious and/or antagonist life-threatening reactions such as hypotension. Antianginal Ranolazine Potential for serious and/or life threatening reactions. Antiarrhythmic Dronedarone Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias. Anti-gout Colchicine Contraindicated in patients with renal and/or hepatic impairment due to potential for serious and/or lifethreatening reactions. Antimycobacterial Rifampin Potential for reduced plasma concentrations of darunavir, which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance. Antipsychotic Lurasidone Potential for serious and/or life-threatening reactions. Pimozide Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) Table 1: Drugs That Are Contraindicated With PREZCOBIX (continued) Drug Class Drugs Within Clinical Comment Class That Are Contraindicated With PREZCOBIX Ergot Derivative Dihydroergotamine, Potential for serious and/or Ergotamine, life-threatening reactions Methylergonovine such as acute ergot toxicity characterized by peripheral vasospasm and ischemia of the extremities and other tissues. GI Motility Agent Cisapride Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias. Herbal Product St. John’s Wort Potential for reduced (Hypericum plasma concentrations perforatum) of darunavir,which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance. HMG-CoA Reductase Lovastatin, Potential for serious Inhibitor Simvastatin reactions such as myopathy including rhabdomyolysis (see Table 2 for dosing recommendations for certain other HMG-CoA reductase inhibitors). PDE-5 inhibitor Sildenafil for Potential for sildenafiltreatment of associated adverse pulmonary arterial reactions (which include hypertension visual disturbances, hypotension, prolonged erection, and syncope). Sedative/Hypnotic Orally administered Potential for serious and/or Midazolam, life-threatening reactions Triazolam such as prolonged or increased sedation or respiratory depression. Triazolam and orally administered midazolam are extensively metabolized by CYP3A. Coadministration of triazolam or orally administered midazolam with PREZCOBIX may cause large increases in the concentrations of these benzodiazepines. WARNINGS AND PRECAUTIONS Hepatotoxicity During the darunavir clinical development program (N=3063), where darunavir was coadministered with ritonavir 100 mg once or twice daily, drug-induced hepatitis (e.g., acute hepatitis, cytolytic hepatitis) was reported in 0.5% of subjects. Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis B or C, have an increased risk for liver function abnormalities including severe hepatic adverse reactions. Post-marketing cases of liver injury, including some fatalities, have also been reported with darunavir coadministered with ritonavir. These have generally occurred in patients with advanced HIV-1 disease taking multiple concomitant medications, having co-morbidities including hepatitis B or C co-infection, and/or developing immune reconstitution syndrome. A causal relationship with darunavir coadministered with ritonavir has not been established. Appropriate laboratory testing should be conducted prior to initiating therapy with PREZCOBIX and patients should be monitored during treatment. Increased AST/ALT monitoring should be considered in patients with underlying chronic hepatitis, cirrhosis, or in patients who have pretreatment elevations of transaminases, especially during the first several months of PREZCOBIX treatment. Evidence of new or worsening liver dysfunction (including clinically significant elevation of liver enzymes and/or symptoms such as fatigue, anorexia, nausea, jaundice, dark urine, liver tenderness, hepatomegaly) in patients on PREZCOBIX should prompt consideration of interruption or discontinuation of treatment.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat)

Severe Skin Reactions During the darunavir clinical development program (n=3063), where darunavir was coadministered with ritonavir 100 mg once or twice daily, severe skin reactions, accompanied by fever and/or elevations of transaminases in some cases, was reported in 0.4% of subjects. StevensJohnson Syndrome was rarely (less than 0.1%) reported during the clinical development program. During post-marketing experience toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous pustulosis have been reported. Discontinue PREZCOBIX immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop. These can include but are not limited to severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, conjunctivitis, hepatitis and/or eosinophilia. Mild-to-moderate rash was also reported and often occurred within the first four weeks of treatment and resolved with continued dosing. Effects on Serum Creatinine Cobicistat decreases estimated creatinine clearance due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function. This effect should be considered when interpreting changes in estimated creatinine clearance in patients initiating PREZCOBIX, particularly in patients with medical conditions or receiving drugs needing monitoring with estimated creatinine clearance. Prior to initiating therapy with PREZCOBIX, assess estimated creatinine clearance [see Dosage and Administration]. Dosage recommendations are not available for drugs that require dosage adjustments in PREZCOBIXtreated patients with renal impairment [see Drug Interactions, Clinical Pharmacology (12.2) in Full Prescribing Information]. Consider alternative medications that do not require dosage adjustments in patients with renal impairment. Although cobicistat may cause modest increases in serum creatinine and modest declines in estimated creatinine clearance without affecting renal glomerular function, patients who experience a confirmed increase in serum creatinine of greater than 0.4 mg/dL from baseline should be closely monitored for renal safety. New Onset or Worsening Renal Impairment When Used with Tenofovir Disoproxil Fumarate Renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported when cobicistat, a component of PREZCOBIX, was used in an antiretroviral regimen that contained tenofovir DF. Coadministration of PREZCOBIX and tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated creatinine clearance below 70 mL/min [see Dosage and Administration]. • Document urine glucose and urine protein at baseline [see Dosage and Administration] and perform routine monitoring of estimated creatinine clearance, urine glucose, and urine protein during treatment when PREZCOBIX is used with tenofovir DF. Measure serum phosphorus in patients with or at risk for renal impairment when used with tenofovir DF. • Coadministration of PREZCOBIX and tenofovir DF in combination with concomitant or recent use of a nephrotoxic agent is not recommended. See cobicistat full prescribing information for additional information regarding cobicistat. Risk of Serious Adverse Reactions or Loss of Virologic Response Due to Drug Interactions Initiation of PREZCOBIX, which inhibits CYP3A, in patients receiving medications metabolized by CYP3A, or initiation of medications metabolized by CYP3A in patients already receiving PREZCOBIX may increase plasma concentrations of these medications, which may increase the risk of clinically significant adverse reactions (including life-threatening or fatal reactions) associated with the concomitant medications. Coadministration of PREZCOBIX with CYP3A inducers may lead to lower exposures of darunavir and cobicistat and loss of efficacy of darunavir and possible resistance. Therefore, consider the potential for drug interactions prior to and during PREZCOBIX therapy; review concomitant medications during PREZCOBIX therapy; and monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs [see Contraindications, Drug Interactions]. When used with concomitant medications, PREZCOBIX may result in different drug interactions than those observed or expected with darunavir coadministered with ritonavir. Complex or unknown mechanisms of drug interactions preclude extrapolation of drug interactions with darunavir coadministered with ritonavir to certain PREZCOBIX interactions [see Drug Interactions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Antiretrovirals Not Recommended PREZCOBIX is not recommended in combination with other antiretroviral drugs that require pharmacokinetic boosting (i.e., another protease inhibitor or elvitegravir) because dosing recommendations for such combinations have not been established and coadministration may result

in decreased plasma concentrations of the antiretroviral agents, leading to loss of therapeutic effect and development of resistance. PREZCOBIX is not recommended in combination with products containing the individual components of PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) or with ritonavir. For additional recommendations on use of PREZCOBIX with other antiretroviral agents, see Drug Interactions. Sulfa Allergy Darunavir contains a sulfonamide moiety. Monitor patients with a known sulfonamide allergy after initiating PREZCOBIX. In clinical studies with darunavir coadministered with ritonavir, the incidence and severity of rash were similar in subjects with or without a history of sulfonamide allergy. Diabetes Mellitus/Hyperglycemia New onset diabetes mellitus, exacerbation of pre-existing diabetes mellitus, and hyperglycemia have been reported during postmarketing surveillance in HIV infected patients receiving HIV protease inhibitor (PI) therapy. Some patients required either initiation or dose adjustments of insulin or oral hypoglycemic agents for treatment of these events. In some cases, diabetic ketoacidosis has occurred. In those patients who discontinued PI therapy, hyperglycemia persisted in some cases. Because these events have been reported voluntarily during clinical practice, estimates of frequency cannot be made and causal relationships between HIV PI therapy and these events have not been established. Fat Redistribution Redistribution/accumulation of body fat, including central obesity, dorsocervical fat enlargement (buffalo hump), peripheral wasting, facial wasting, breast enlargement, and “cushingoid appearance” have been observed in patients receiving antiretroviral therapy. The mechanism and long-term consequences of these events are currently unknown. A causal relationship has not been established. Immune Reconstitution Syndrome Immune reconstitution syndrome has been reported in patients treated with combination antiretroviral therapy, including PREZCOBIX. During the initial phase of combination antiretroviral treatment, patients whose immune systems respond may develop an inflammatory response to indolent or residual opportunistic infections (such as Mycobacterium avium infection, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP], or tuberculosis), which may necessitate further evaluation and treatment. Autoimmune disorders (such as Graves’ disease, polymyositis, and GuillainBarré syndrome) have also been reported to occur in the setting of immune reconstitution; however, the time to onset is more variable, and can occur many months after initiation of antiretroviral treatment. Hemophilia There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin hematomas and hemarthrosis in patients with hemophilia type A and B treated with HIV PIs. In some patients, additional factor VIII was given. In more than half of the reported cases, treatment with HIV PIs was continued or reintroduced if treatment had been discontinued. A causal relationship between PI therapy and these episodes has not been established. ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in other sections of the labeling: • Hepatotoxicity [see Warnings and Precautions] • Severe skin reactions [see Warnings and Precautions] • Effects on serum creatinine [see Warnings and Precautions] • New onset or worsening renal impairment when used with tenofovir disoproxil fumarate [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. During the darunavir clinical development program, where darunavir was coadministered with ritonavir 100 mg once or twice daily, the most common clinical adverse reactions (incidence greater than or equal to 5%) of at least moderate intensity (greater than or equal to Grade 2) were diarrhea, nausea, rash, headache, abdominal pain, and vomiting. See the darunavir full prescribing information for additional information on adverse reactions reported with darunavir coadministered with ritonavir. See cobicistat full prescribing information for clinical trial information on adverse reactions reported with cobicistat. One single arm clinical trial was conducted with darunavir and cobicistat administered as single entities in 313 HIV-infected subjects. Adverse reactions evaluated through Week 24 did not differ substantially from those reported in clinical trials with darunavir coadministered with ritonavir. Postmarketing Experience See the darunavir full prescribing information for postmarketing information.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat)

DRUG INTERACTIONS No drug interaction trials have been performed with PREZCOBIX or with darunavir coadministered with cobicistat as single entities. Drug interaction trials have been conducted with darunavir coadministered with ritonavir and with cobicistat alone. Potential for PREZCOBIX to Affect Other Drugs When evaluated separately, darunavir and cobicistat both inhibited CYP3A and CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: p-glycoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 and OATP1B3. Therefore, coadministration of PREZCOBIX with drugs that are primarily metabolized by CYP3A and/or CYP2D6 or are substrates of P-gp, BCRP, OATP1B1 or OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect and can be associated with adverse events (see Table 2). Based on in vitro data, cobicistat is not expected to induce CYP1A2 or CYP2B6 and based on in vivo data, cobicistat is not expected to induce MDR1 or, in general, CYP3A to a clinically significant extent. The induction effect of cobicistat on CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1 is unknown, but is expected to be low based on CYP3A in vitro induction data. Potential for Other Drugs to Affect PREZCOBIX Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A, and to a minor extent, by CYP2D6. Drugs that induce CYP3A activity are expected to increase the clearance of darunavir and cobicistat, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and cobicistat which may lead to loss of therapeutic effect and development of resistance. Coadministration of PREZCOBIX and other drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of darunavir and cobicistat (see Table 2). Potentially Significant Drug Interactions Table 2 provides dosing recommendations for expected clinically relevant interactions with PREZCOBIX. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events or loss of efficacy.

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration Drug Name of Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug HIV-1 Antiviral Agents: Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) Didanosine should be didanosine ↔ darunavir administered one hour before ↔ cobicistat or two hours after PREZCOBIX ↔ didanosine (administered with food). HIV-1 Antiviral Agents: Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Coadministration with efavirenz, ↓ cobicistat efavirenz is not recommended ↓ darunavir because it may result in loss of therapeutic effect and development of resistance to darunavir. etravirine,

↓ cobicistat darunavir: effect unknown

Coadministration with etravirine is not recommended because it may result in loss of therapeutic effect and development of resistance to darunavir.

Coadministration with nevirapine is not recommended because it may result in loss of therapeutic effect and development of resistance to darunavir. HIV-1 Antiviral Agents: CCR5 co-receptor antagonists maraviroc Maraviroc is a substrate of ↑ maraviroc CYP3A. When coadministered with PREZCOBIX, patients should receive maraviroc 150 mg twice daily. neviraprine

digoxin

↑ digoxin

Antibacterial Agents clarithromycin, erythromycin, telithromycin Anticancer Agents: dasatinib, nilotinib,

↑ darunavir ↑ cobicistat ↑ antibacterial ↑ anticancer agent

vinblastine, vincristine

Anticoagulants: apixaban,

↑ anticoagulant

When coadministering with digoxin, titrate the digoxin dose and monitor digoxin concentrations. Consider alternative antibiotics with concomitant use of PREZCOBIX. A decrease in the dosage or an adjustment of the dosing interval of dasatinib or nilotinib may be necessary when coadministered with PREZCOBIX. Consult the dasatinib and nilotinib prescribing information for dosing instructions. For vincristine and vinblastine, consider temporarily withholding the cobicistat-containing antiretroviral regimen in patients who develop significant hematologic or gastrointestinal side effects when PREZCOBIX is administered concurrently with vincristine or vinblastine. If the antiretroviral regimen must be withheld for a prolonged period, consider initiating a revised regimen that does not include a CYP3A or P-gp inhibitor. Concomitant use of apixaban is not recommended.

dabigatran etexilate,

Concomitant use with dabigatran etexilate is not recommended in specific renal impairment groups (depending on the indication). Please see the dabigatran US prescribing information for specific recommendations.

rivaroxaban,

Coadministration with rivaroxaban is not recommended.

↓ cobicistat darunavir: effect unknown

warfarin

warfarin: effect unknown

Monitor the international normalized ratio (INR) when coadministering with warfarin.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat)

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration Drug Name of Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug Treatment of gout flares Anti-gout: ↑ colchicine – coadministration of colchicine colchicine: - 0.6 mg (1 tablet) x 1 dose, followed by 0.3 mg (half tablet) 1 hour later. Treatment course to be repeated no earlier than 3 days. Prophylaxis of gout flares – coadministration of colchicine: - If the original regimen was 0.6 mg twice a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once a day. If the original regimen was 0.6 mg once a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once every other day. Treatment of familial Mediterranean fever - coadministration of colchicine: Maximum daily dose of 0.6 mg (may be given as 0.3 mg twice a day).

phenobarbital, phenytoin

phenobarbital: effect unknown phenytoin: effect unknown

Monitor phenobarbital or phenytoin concentrations.

Anticonvulsants that are metabolized by CYP3A: e.g. clonazepam, carbamazepine Antidepressants: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs): e.g. paroxetine, sertraline,

↑ carbamazepine ↑ clonazepam

Clinical monitoring is recommended.

SSRIs: effects unknown ↑ TCAs

When coadministering with SSRIs, TCAs, or trazodone, careful dose titration of the antidepressant to the desired effect, including using the lowest feasible initial or maintenance dose, and monitoring for antidepressant response are recommended.

Tricyclic Antidepressants (TCAs): e.g. amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline Other antidepressants: ↑ trazodone trazodone Antifungals: ↑ darunavir itraconazole, ↑ cobicistat ketoconazole, posaconazole, ↑ itraconazole ↑ ketoconazole ↔ posaconazole (not studied)

voriconazole

Voriconazole: effects unknown

Antimalarial: artemether/ lumefantrine Monitor for increased darunavir or cobicistat adverse reactions. Specific dosing recommendations are not available for coadministration with itraconazole or ketoconazole. Monitor for increased itraconazole or ketoconazole adverse reactions. Coadministration with voriconazole is not recommended unless benefit/risk assessment justifies the use of voriconazole.

Antimycobacterials: rifabutin

artemether: effect unknown lumefantrine: effect unknown ↑ rifabutin cobicistat: effects unknown darunavir: effects unknown

rifapentine

↓ darunavir

b-Blockers: e.g. carvedilol, metoprolol, timolol Calcium Channel Blockers: e.g. amlodipine, diltiazem, felodipine,

↑ beta-blockers

nifedipine, verapamil

↑ calcium channel blockers

Coadministration with colchicine is contraindicated in patients with renal or hepatic impairment [see Contraindications]. Monitor for a potential decrease of antimalarial efficacy or potential QT prolongation. When used in combination with PREZCOBIX, the recommended dose of rifabutin is 150 mg every other day. Monitor for rifabutinassociated adverse reactions including neutropenia and uveitis. Coadministration with rifapentine is not recommended. Clinical monitoring is recommended for coadministration with beta-blockers that are metabolized by CYP2D6. Clinical monitoring is recommended for coadministration with calcium channel blockers metabolized by CYP3A.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat)

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration Drug Name of Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug Corticosteroids Coadministration with ↑ corticosteroid (inhaled/nasal) inhaled or nasal fluticasone or other corticosteroids that metabolized by CYP3A: are metabolized by CYP3A e.g. may result in reduced serum budesonide, cortisol concentrations. fluticasone Alternative corticosteroids should be considered, particularly for long-term use. Coadministration with Corticosteroid ↓ darunavir systemic: dexamethasone or other ↓ cobicistat e.g. corticosteroids that induce ↑ corticosteroids dexamethasone CYP3A may result in loss of therapeutic effect of and development of resistance to darunavir. Consider alternative corticosteroids.

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration Drug Name of Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug No data are available to progestin: effects Hormonal make recommendations unknown Contraceptives: on coadministration with estrogen: effects progestin/estrogen oral or other hormonal unknown contraceptives. Additional or alternative (non-hormonal) forms of contraception should be considered. These immunosuppressant Immunosuppressants: ↑ cyclosporine, immunosuppressants agents are metabolized by CYP3A. Therapeutic drug sirolimus, monitoring is recommended tacrolimus with concomitant use.

Corticosteroids (systemic) metabolized by CYP3A: e.g. budesonide, prednisolone

Endothelin receptor antagonists: bosentan

↑ corticosteroid

↓ darunavir ↓ cobicistat ↑ bosentan

Coadministration with corticosteroids that are metabolized by CYP3A, particularly for long-term use, may increase the risk for development of systemic corticosteroid effects including Cushing’s syndrome and adrenal suppression. Consider the potential benefit of treatment versus the risk of systemic corticosteroid effects. Initiation of bosentan in patients taking PREZCOBIX: In patients who have been receiving PREZCOBIX for at least 10 days, start bosentan at 62.5 mg once daily or every other day based upon individual tolerability. Initiation of PREZCOBIX in patients on bosentan: Discontinue use of bosentan at least 36 hours prior to initiation of PREZCOBIX. After at least 10 days following the initiation of PREZCOBIX, resume bosentan at 62.5 mg once daily or every other day based upon individual tolerability.

Hepatitis C Virus (HCV) NS3-4A protease inhibitors: boceprevir, telaprevir, simeprevir HMG-CoA Reductase Inhibitors: e.g. atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin

darunavir: effects unknown boceprevir: effects unknown telaprevir: effects unknown ↑ simeprevir ↑ atorvastatin ↑ fluvastatin ↑ pravastatin ↑ rosuvastatin pitavastatin: effect unknown

Immunosuppressant/ neoplastic: everolimus Inhaled beta agonist: ↑ salmeterol salmeterol

Narcotic Analgesics metabolized by CYP3A: e.g. fentanyl, oxycodone

↑ fentanyl ↑ oxycodone

tramadol

↑ tramadol

Narcotic Analgesic for Treatment of Opioid Dependence: buprenorphine, buprenorphine/ naloxone, methadone

buprenorphine or buprenorphine/ naloxone: effects unknown methadone: effects unknown

Switching from darunavir coadministered with ritonavir to PREZCOBIX in patients on bosentan: Maintain bosentan dose. No drug interaction data are available. Coadministration with boceprevir, simeprevir, or telaprevir is not recommended. For atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin pravastatin, and rosuvastatin, start with the lowest recommended dose and titrate while monitoring for safety [see Contraindications].

Neuroleptics: e.g. perphenazine, risperidone, thioridazine

↑ neuroleptics

Coadministration of everolimus and PREZCOBIX is not recommended. Coadministration with salmeterol is not recommended and may result in increased risk of cardiovascular adverse events associated with salmeterol, including QT prolongation, palpitations, and sinus tachycardia. Careful monitoring of therapeutic effects and adverse reactions associated with CYP3A-metabolized narcotic analgesics (including potentially fatal respiratory depression) is recommended with coadministration. A dose decrease may be needed for tramadol with concomitant use. Initiation of buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone in patients taking PREZCOBIX: Carefully titrate the dose of buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone to the desired effect; use the lowest feasible initial or maintenance dose. Initiation of PREZCOBIX in patients taking buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone: A dose adjustment for buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone may be needed. Monitor clinical signs and symptoms. A decrease in the dose of neuroleptics that are CYP3A- or CYP2D6metabolized may be needed when coadministered with PREZCOBIX.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat)

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration Drug Name of Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug Coadministration with avanafil Phosphodiesterase ↑ PDE-5 inhibitors is not recommended because PDE-5 inhibitors: a safe and effective avanafil e.g. dosage regimen has not been avanafil, established. sildenafil, tadalafil, Coadministration with PDE-5 vardenafil inhibitors may result in an increase in PDE-5 inhibitorassociated adverse reactions including hypotension, syncope, visual disturbances and priapism.

Use of PDE-5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension (PAH): • Coadministration with sildenafil is contraindicated [see Contraindications]. • The following dose adjustments are recommended for use of tadalafil with PREZCOBIX: Initiation of tadalafil in patients taking PREZCOBIX: In patients receiving PREZCOBIX for at least one week, start tadalafil at 20 mg once daily. Increase to 40 mg once daily based upon individual tolerability. Initiation of PREZCOBIX in patients taking tadalafil: Avoid use of tadalafil during the initiation of PREZCOBIX. Stop tadalafil at least 24 hours prior to starting PREZCOBIX. After at least one week following the initiation of PREZCOBIX, resume tadalafil at 20 mg once daily. Increase to 40 mg once daily based upon individual tolerability. • Patients switching from darunavir coadministered with ritonavir to PREZCOBIX: Maintain tadalafil dose. Use of PDE-5 inhibitors for erectile dysfunction: Sildenafil at a single dose not exceeding 25 mg in 48 hours, vardenafil at a single dose not exceeding 2.5 mg dose in 72 hours, or tadalafil at a single dose not exceeding 10 mg dose in 72 hours can be used with increased monitoring for PDE-5 inhibitor-associated adverse reactions.

parenterally administered midazolam, zoldipem

Coadministration of parenteral midazolam should be done in a setting that ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation. Dose reduction for parenteral midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered. Coadministration with oral midazolam or triazolam is CONTRAINDICATED [see Contraindications].

Clinically relevant drug-drug interactions are not anticipated with concomitant use of darunavir and cobicistat with rilpivirine, dolutegravir, raltegravir, nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) other than didanosine, or acid modifying medications (antacids, H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors). USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Pregnancy Category C: PREZCOBIX should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk. No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women using darunavir, cobicistat, or PREZCOBIX. Antiretroviral Pregnancy Registry: To monitor maternal-fetal outcomes of pregnant women exposed to PREZCOBIX, an Antiretroviral Pregnancy Registry has been established. Physicians are encouraged to register patients by calling 1-800-258-4263. Animal Data: Cobicistat: Studies in animals have shown no evidence of teratogenicity or an effect on reproductive function. In offspring from rat and rabbit dams treated with cobicistat during pregnancy, there were no toxicologically significant effects on developmental endpoints. The exposures at the embryo-fetal No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs) in rats and rabbits were respectively 1.4 and 3.3 times higher than the exposure in humans at the recommended daily dose of 150 mg. Darunavir: Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice and rats in the presence or absence of ritonavir as well as in rabbits with darunavir alone. In these studies, darunavir exposures (based on AUC) were higher in rats (3-fold), whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) compared to those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir coadministered with ritonavir. In the rat pre- and postnatal development study, a reduction in pup body weight gain was observed with darunavir alone or coadministered with ritonavir during lactation. This was due to exposure of pups to drug substances via the milk. Sexual development, fertility and mating performance of offspring were not affected by maternal treatment with darunavir alone or coadministered with ritonavir. The maximal plasma exposures achieved in rats were approximately 50% of those obtained in humans at the recommended clinical dose boosted with ritonavir.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

In the juvenile toxicity study where rats were directly dosed with darunavir, deaths occurred from post-natal day 5 through 11 at plasma exposure levels ranging from 0.1 to 1.0 of the human exposure levels. In a 4 week rat toxicology study, when dosing was initiated on post-natal day 23 (the human equivalent of 2 to 3 years of age), no deaths were observed with a plasma exposure (in combination with ritonavir) of 0.1 of the human plasma exposure levels. Nursing Mothers The Centers for Disease Control and Prevention recommend that HIV infected mothers in the United States not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV. Although it is not known whether darunavir or cobicistat are secreted in human milk, darunavir and cobicistat are secreted into the milk of lactating rats. Because of both the potential for HIV transmission and the potential for serious adverse reactions in nursing infants, instruct mothers not to breastfeed. Pediatric Use Safety, effectiveness, and pharmacokinetics of PREZCOBIX in pediatric patients less than 18 years of age have not been established. Darunavir, and thus PREZCOBIX is not recommended in pediatric patients below 3 years of age in view of toxicity and mortality observed in juvenile rats dosed with darunavir [see Nonclinical Toxicology (13.2) in Full Prescribing Information]. Geriatric Use Clinical trials of PREZCOBIX did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. In general, caution should be exercised in the administration and monitoring of PREZCOBIX in elderly patients, reflecting the greater frequency of decreased hepatic function, and of concomitant disease or other drug therapy [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Hepatic Impairment No clinical trials were conducted with darunavir coadministered with cobicistat in hepatically impaired subjects and the effect of hepatic impairment on darunavir exposure when coadministered with cobicistat has not been evaluated. Based on the recommendations for darunavir coadministered with ritonavir, a dose adjustment for patients with mild or moderate hepatic impairment is not necessary. No pharmacokinetic or safety data are available regarding the use of darunavir in subjects with severe hepatic impairment. Therefore, PREZCOBIX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Renal Impairment A renal impairment trial was not conducted for darunavir coadministered with cobicistat [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Cobicistat has been shown to decrease estimated creatinine clearance without affecting actual renal glomerular function. Dosing recommendations are not available for drugs that require dosage adjustment for renal impairment when used in combination with PREZCOBIX [see Warnings and Precautions, and Clinical Pharmacology (12.2) in Full Prescribing Information]. OVERDOSAGE Human experience of acute overdose with PREZCOBIX is limited. No specific antidote is available for overdose with PREZCOBIX. Treatment of overdose with PREZCOBIX consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient. Since both darunavir and cobicistat are highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). A statement to patients and healthcare providers is included on the product’s bottle label: ALERT: Find out about medicines that should NOT be taken with PREZCOBIX. A Patient Package Insert for PREZCOBIX is available for patient information. Information About HIV-1 Infection Inform patients that PREZCOBIX is not a cure for HIV-1 infection and they may continue to experience illnesses associated with HIV-1 infection, including opportunistic infections. Inform patients that they should remain under the care of a physician when using PREZCOBIX. Advise patients to avoid doing things that can spread HIV-1 infection to others. • Do not share needles or other injection equipment. • Do not share personal items that can have blood or body fluids on them, like toothbrushes and razor blades.

• D o not have any kind of sex without protection. Always practice safe sex by using a latex or polyurethane condom to lower the chance of sexual contact with semen, vaginal secretions, or blood. • Do not breastfeed. We do not know if PREZCOBIX can be passed to the baby through breast milk and whether it could harm the baby. Also, mothers with HIV-1 should not breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in the breast milk. Instructions for Use Advise patients to take PREZCOBIX with food every day as prescribed. Inform patients not to alter the dose of PREZCOBIX or discontinue therapy with PREZCOBIX without consulting their physician. If a patient misses a dose of PREZCOBIX by more than 12 hours, tell the patient to wait and then take the next dose of PREZCOBIX at the regularly scheduled time. If the patient misses a dose of PREZCOBIX by less than 12 hours, tell the patient to take PREZCOBIX immediately, and then take the next dose of PREZCOBIX at the regularly scheduled time. If a dose of PREZCOBIX is skipped, tell the patient not to double the next dose. Inform the patient not to take more or less than the prescribed dose of PREZCOBIX. Hepatotoxicity Inform patients that drug-induced hepatitis (e.g., acute hepatitis, cytolytic hepatitis) and liver injury, including some fatalities, could potentially occur with PREZCOBIX. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs and symptoms of liver problems develop, including jaundice of the skin or eyes, dark (tea colored) urine, pale colored stools, nausea, vomiting, loss of appetite, or pain, aching, or sensitivity in the right upper quadrant of the abdomen. Severe Skin Reactions Inform patients that skin reactions ranging from mild to severe, including Stevens-Johnson Syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and toxic epidermal necrolysis, could potentially occur with PREZCOBIX. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop, including but not limited to severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, and/ or conjunctivitis. Renal Impairment Inform patients that renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported when cobicistat is used in combination with a tenofovir DF-containing regimen. Drug Interactions PREZCOBIX may interact with many drugs; therefore, inform patients of the potential serious drug interactions with PREZCOBIX, and that some drugs should not be taken with PREZCOBIX, or some drugs may need a change in dose. Advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. John’s Wort. Instruct patients receiving hormonal contraceptives to use additional or alternative contraceptive (non-hormonal) measures during therapy with PREZCOBIX because no data are available to make recommendations regarding use of hormonal contraceptives and PREZCOBIX. Fat Redistribution Inform patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy, including PREZCOBIX and that the cause and long-term health effects of these conditions are not known at this time. Manufactured by: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778 Manufactured for: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville NJ 08560 © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2015 027414-150108

LOS CDC RECOMIENDAN LA VACUNACIÓN RUTINARIA DE NIÑOS Y NIÑAS DE 11 O 12 AÑOS DE EDAD CONTRA LAS ENFERMEDADES Y EL CÁNCER RELACIONADO CON EL VPH. EL MOMENTO PARA PROTEGERLOS ES ANTES DE QUE QUEDEN EXPUESTOS AL VIRUS.

Existen cerca de 40 tipos de virus del papiloma humano (VPH), y se estima que podrían infectar entre el 75% y 80% de los hombres y las mujeres en algún momento de su vida. En la mayoría de los casos, el VPH desaparece espontáneamente. Sin embargo, no existe ninguna manera de predecir quién podrá o no eliminar el virus. En las personas que no pueden eliminar ciertos tipos, el VPH puede causar cáncer de cuello uterino en las mujeres y cáncer de ano y verrugas genitales en hombres y mujeres. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) recomiendan la vacunación rutinaria de niños y niñas de 11 o 12 años de edad contra las enfermedades y el cáncer relacionado con el VPH. GARDASIL® [Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6, 11, 16, and 18) Vaccine, Recombinant] es la única vacuna contra el VPH que ayuda a brindar protección contra 4 tipos de VPH. GARDASIL también ayuda a brindar protección a niñas y mujeres jóvenes de entre 9 y 26 años de edad contra 2 tipos de VPH que causan aproximadamente el 75% de los casos de cáncer de cuello uterino, el 70% de los casos de cáncer vaginal y hasta el 50% de los casos de cáncer vulvar. GARDASIL brinda protección a niños y hombres jóvenes de entre 9 y 26 años de edad contra aproximadamente el 80% de los casos de cáncer de ano y aproximadamente el 90% de los casos de verrugas genitales. Es posible que GARDASIL no brinde una protección total a todas las personas, ni tampoco brindará protección contra las enfermedades provocadas por otros tipos de VPH o enfermedades que no sean ocasionadas por el VPH. Debido a que GARDASIL no previene todos los tipos de cáncer de cuello uterino, es importante que las mujeres continúen realizándose exámenes de rutina para detectar la presencia de cáncer de cuello uterino. GARDASIL no trata el cáncer ni las verrugas genitales. GARDASIL se administra en 3 inyecciones durante un período de 6 meses.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE

No deben recibir la vacuna aquellas personas que sean alérgicas a los componentes de GARDASIL, incluidas las personas con alergia grave a la levadura. GARDASIL no está indicado para embarazadas. Los efectos secundarios incluyen dolor, hinchazón, picazón, moretones, y enrojecimiento en el lugar de la inyección, dolor de cabeza, fiebre, náuseas, mareos, vómitos y desmayos. Pueden producirse desmayos después de recibir GARDASIL. En algunas ocasiones, las personas que se desmayan pueden caerse y lastimarse. Por este motivo, es posible que el profesional de cuidados de la salud de su hijo le solicite a su hijo que se siente o se recueste durante 15 minutos después de recibir GARDASIL. Es posible que algunas personas que se desmayan tengan temblores o rigidez. Posiblemente el profesional de cuidados de la salud de su hijo deba evaluarlo o brindarle un tratamiento. Solo un médico o un profesional de cuidados de la salud pueden decidir si GARDASIL es adecuado para su hijo. Se le recomienda que informe a la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) acerca de los efectos secundarios negativos de los fármacos recetados. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088. Lea la Información para el paciente en la próxima página para obtener información más detallada. Hable con el médico de su hijo sobre GARDASIL. Gardasil.com • 1-800-GARDASIL ¿Tiene problemas para pagar su medicamento de Merck? Quizás Merck pueda ayudarlo. Visite merck.com/merckhelps. VACC-1119405-0013 06/14

USPPI 9883616 Información para los pacientes acerca de ® GARDASIL (se pronuncia “gard-Ah-sill”) Nombre genérico: [Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6, 11, 16, and 18) Vaccine, Recombinant] Lea esta información con atención antes de recibir GARDASIL.1 Usted (la persona que reciba GARDASIL) necesitará 3 dosis de la vacuna. Es importante que lea este prospecto cada vez que reciba una dosis. Este prospecto no reemplaza una charla con su proveedor de cuidados de la salud respecto de GARDASIL. ¿Qué es GARDASIL? GARDASIL es una vacuna (inyección) que se utiliza en niñas y mujeres de 9 a 26 años de edad para ayudar a brindar protección contra las siguientes enfermedades causadas por el virus del papiloma humano (VPH): • Cáncer de cuello uterino • Cáncer vaginal y vulvar • Cáncer de ano • Verrugas genitales • Lesiones precancerosas vaginales, vulvares, anales y en el cuello uterino GARDASIL se utiliza en niños y hombres de 9 a 26 años de edad para ayudar a brindar protección contra las siguientes enfermedades causadas por el VPH: • Cáncer de ano • Verrugas genitales • Lesiones precancerosas anales Las enfermedades que se detallan anteriormente tienen muchas causas, y GARDASIL protege solamente contra aquellas que son causadas por ciertos tipos de VPH (denominados tipo 6, tipo 11, tipo 16 y tipo 18). En la mayoría de los casos, estos 4 tipos de VPH son responsables de las enfermedades mencionadas anteriormente. GARDASIL no puede protegerlo contra enfermedades causadas por otros tipos de VPH, u otros virus y bacterias. GARDASIL no trata la infección por VPH. GARDASIL no le transmitirá el VPH ni ninguna de las enfermedades mencionadas anteriormente. ¿Cuál es la información importante que debo conocer sobre GARDASIL? • Debe continuar realizándose los exámenes de rutina para detectar la presencia de cáncer de cuello uterino. • Es posible que GARDASIL no proteja por completo a todos los que reciban la vacuna. • GARDASIL no lo protegerá contra los tipos de VPH que ya tenga. ¿Quiénes no deben recibir GARDASIL? No debe recibir GARDASIL si tiene, o ha tenido: • una reacción alérgica luego de recibir una dosis de GARDASIL. • una reacción alérgica grave a la levadura, al hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo o al polisorbato 80. ¿Qué debo decirle a mi proveedor de cuidados de la salud antes de recibir GARDASIL? Avise a su proveedor de cuidados de la salud si: • está embarazada o tiene intenciones de estarlo. No se recomienda el uso de GARDASIL en mujeres embarazadas. • tiene problemas inmunitarios, como infección por VIH, cáncer, o toma medicamentos que afectan su sistema inmunitario. • tiene fiebre de más de 100°F (37.8°C). • tuvo una reacción alérgica a otra dosis de GARDASIL. • toma medicamentos, incluso los que se pueden comprar sin receta. Su proveedor de cuidados de la salud le ayudará a decidir si debe recibir la vacuna. ¿Cómo se administra GARDASIL? GARDASIL es una inyección que generalmente se administra en el músculo del brazo. Deberá recibir 3 inyecciones de acuerdo con el siguiente calendario: • Dosis 1: en la fecha que elijan usted y su proveedor de cuidados de la salud. • Dosis 2: 2 meses después de la dosis 1. • Dosis 3: 6 meses después de la dosis 1. Pueden producirse desmayos después de recibir GARDASIL. En algunas ocasiones, las personas que se desmayan pueden caerse y lastimarse. Por este motivo, es posible que su proveedor de cuidados de la salud le solicite que se siente o se recueste durante 15 minutos después de recibir GARDASIL. Es posible que algunas personas que se desmayan tengan temblores o rigidez. Posiblemente su proveedor de cuidados de la salud deba evaluarlo o brindarle un tratamiento. Marca comercial registrada de Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. Copyright © 2006, 2009 Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. Todos los derechos reservados

Asegúrese de recibir las 3 dosis a su debido tiempo para obtener la mejor protección. Si olvida una dosis, hable con su proveedor de cuidados de la salud. ¿Se pueden administrar otras vacunas y medicamentos al mismo tiempo que GARDASIL? GARDASIL puede administrarse al mismo tiempo que RECOMBIVAX HB®1 [hepatitis B vaccine (recombinant)] o Menactra [Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine] y Adacel [Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed (Tdap)]. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de GARDASIL? Los efectos secundarios más frecuentes con GARDASIL son: • dolor, hinchazón, picazón, moretones y enrojecimiento en el lugar de la inyección • dolor de cabeza • fiebre • náuseas • mareos • vómitos • desmayos Los efectos secundarios no aumentaron cuando se administró GARDASIL al mismo tiempo que RECOMBIVAX HB [hepatitis B vaccine (recombinant)]. Se produjo una mayor hinchazón en el lugar de la inyección cuando GARDASIL se administró al mismo tiempo que Menactra [Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine] y Adacel [Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed (Tdap)]. Avise a su proveedor de cuidados de la salud si tiene alguno de los siguientes problemas, ya que pueden ser signos de reacción alérgica: • dificultad para respirar • sibilancias (broncoespasmo) • urticaria • sarpullido Avise a su proveedor de cuidados de la salud si tiene: • glándulas hinchadas (en el cuello, las axilas o la ingle) • dolor articular • cansancio inusual, debilidad o confusión • escalofríos • malestar general • dolor de piernas • dificultad para respirar • dolor de pecho • dolores musculares • debilidad muscular • convulsiones • dolor estomacal intenso • sangrado o formación de hematomas con mayor facilidad de lo normal • infección en la piel Si tiene síntomas que le preocupan, incluso después de varios meses de haber recibido la vacuna, comuníquese de inmediato con su proveedor de cuidados de la salud. Pida a su proveedor de cuidados de la salud una lista completa de los efectos secundarios. ¿Cuáles son los componentes de GARDASIL? Los componentes son proteínas de los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH, hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo, proteína de levadura, cloruro de sodio, L-histidina, polisorbato 80, borato de sodio y agua para inyección. Este prospecto es un resumen de la información sobre GARDASIL. Si desea recibir más información, consulte con su proveedor de cuidados de la salud o visite www.gardasil.com. Fabricado y distribuido por: Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ 08889, EE. UU. Emitido en abril de 2011

VACC-1119405-0013 06/14

www.medicinaysaludpublica.com

N OT I C I A S

Belinda Z. Burgos González: Periodista. Carlos Alexis Lugo Marrero*: Director Fundador. Fotos: Yarimar Jiménez * Afiliado a la Asociación de Periodistas de Puerto Rico (ASPRO)

Convenciones y Conferencias Médicas

Academia de Médicos Generales de Puerto Rico celebra su quinta convención

El Dr. Francis P. Baco habló sobre las controversias en el manejo de lípidos en los pacientes de diabetes y colesterol alto como parte de la convención anual de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología. De izquierda a derecha: Dr. José Rivera Vocal, Dra. Rocío López, Dra. Sally Priester, Dr. Eugenio Barbosa, Dr. José Fossas en conjunto la Ángeles Acosta, especialista en autismo de la Escuela de Medicina del Recinto de Ciencias Médicas

El presidente de la Academia de Médicos Generales de Puerto Rico, doctor Eugenio Barbosa, destacó la labor de los médicos generales de la isla en medio de los retos que enfrenta el sistema de salud actual y aseguró que continúan trabajando para ofrecerle los mejores servicios al paciente en cuanto a referidos y pruebas de cernimiento. Las expresiones del doctor Barbosa, quien fundó la academia en el 2008, se dieron en el marco de la quinta convención de la organización médica que se llevó a cabo en el Wyndham Hotel Río Mar en Río Grande. Entre los temas destacados estuvieron: Manejo y cuidado de la Diabetes, Autismo, Avances en el Tratamiento de la Hipertensión, Condición de Incontinencia Fecal, Manejo de la Obesidad, Manejo de la Artritis Reumatoide, entre otros.

Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología enfatiza en la necesidad de crear un registro de diabetes en la isla La presidenta de la Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED), la doctora Horidel Febo Reyes, enfatizó en la necesidad de crear un registro de diabetes en Puerto Rico ante la necesidad de estadísticas endémicas que les permita a los médicos tener un panorama real de la prevalencia de dichas condiciones. Las expresiones de la doctora Febo Reyes se dieron en el marco de la convención de SPED, en el hotel Wyndham Río Mar de Río Grande, que contó con la asistencia de 101 médicos entre los que se destacaron internistas, pediatras, especialistas en cirugías, entre otros. La convención enfatizó en brindarle las últimas herramientas clínicas disponibles

para el manejo de la diabetes, tiroides, colesterol, enfermedades cardiovasculares, rol de la vitamina D y calcio como tratamiento a la diabetes, enfermedades del hígado, entre otras. “Realmente ya no damos abasto (ante el aumento de la diabetes y enfermedades de tiroides). Tenemos que tener un rol bien activo en cuanto a la educación para mejorar los estilos de vida del país. La diabetes es tan prevalente en nuestra isla que cada día son más los pacientes diabéticos quienes llenan nuestras oficinas. La obesidad, el sobrepeso, la genética y el hecho de somos latinos ya es un factor de riesgo”, explicó.

Asociación de Psiquiatras de la Región de Bayamón celebró su convención

El Doctor Fred Goodwin explicó sobre los diferentes tratamientos existentes para la Bipolaridad durante la convención de la Asociación de Psiquiatras de la Región de Bayamón.

Dra. Susan Swedo durante su simposio acerca de los aspectos médicos del autismo en la “Annual Meeting 2015” de la Asociación de Psiquiatras de la Región de Bayamón.

La Asociación de Psiquiatras Región de Bayamón (APREBA) celebró su “Annual Meeting 2015″ donde se destacaron temas como el Déficit de Atención en adultos, Los nuevos avances en el Alzheimer’s y sobre Autismo. Otro de los temas destacados durante

la convención fue el autismo en adultos pues la enfermedad es difícil de detectar si el paciente no ha sido diagnosticado durante su niñez. Asimismo, no existe un tratamiento estipulado para el autismo y muchos adultos con esta condición desconocen que la tienen.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Convenciones y Conferencias Médicas GALERIA

Doctor David Soto, presidente de la Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación. La Asociación dedicó su convención a la rehabilitación oncológica.

Cardiólogo Orlando Rodríguez, presidente de La American College of Cardiology Puerto Rico Chapter, que celebró su convención número 26.

Asociación Puertorriqueña de Psiquiatras en Niños y Adolescentes celebró su convención encabezada por su nueva presidenta, la doctora Maryangelisse Ríos Pelati.

Décima Convención Anual de la Sociedad Puertorriqueña de Enfermedades Infecciosas en el Mayagüez Resort & Casino.

Decenas de médicos primarios participaron de la Convención Anual número 58 de la Academia de Médicos de Familia de Puerto Rico.

Dra. Idhaliz Flores, directora del Comité de Puerto Rico en el Congreso Anual número 48 de la Sociedad para el Estudio de la Reproducción (SSR), que se llevó a cabo en el Centro de Convenciones de Puerto Rico.

Gastroenterólogos hablaron sobre los adelantos en el tratamiento de enfermedades hepáticas y digestivas y su manejo adecuado como parte del evento Enfermedades Digestivas del Caribe.

Dra. Frances Hernández, presidenta de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico (SDPR), que celebró el pasado 20 de junio su convención número 44 en el Ponce Hilton Hotel.

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N OT I C I A S SERVICIO Público

Lanzan campaña contra la meningitis

Lanzan campaña sobre el cuidado de la Tiroides

Los artistas Gilberto Santa Rosa y Alexandra Malagón encabezan la campaña sobre la concienciación de las condiciones tiroideas auspiciadas por AbbVie. Foto Suministrada.

Amy Purdy, paciente de meningitis meningocócica, logró convertirse en medallista en los Juegos Paralímpicos de 2014.

La ganadora de la medalla Paralympic y corredora de clase mundial de tabla para deslizarse en nieve, Amy Purdy, se unió a Pfizer para lanzar la campaña “Tome Acción contra la Meningitis” para exhortar a los padres a conocer más acerca de cómo pueden ayudar a proteger a sus adolescentes y adultos jóvenes contra la meningitis meningocócica.

La compañía biofarmacéutica AbbVie lanzó una campaña educativa para concienciar sobre la importancia del cuidado y manejo de las condiciones tiroideas apadrinada por los artistas Gilberto Santarrosa y su esposa, la actriz Alexandra Malagón, mientras que el

José Juan Barea es la nueva cara en campaña para educar acerca de la enfermedad de Crohn en Puerto Rico

Doctor Luis Raúl Ortiz, endocrinólogo.

endocrinólogo Luis Ruiz realizó una conferencia en la Casa del Médico en Ponce, donde orientó a los pacientes sobre las condiciones de la tiroides y explicó sobre los síntomas que podrían relacionarse con el desarrollo de la enfermedad.

Sociedad contra la Leucemia y Linfoma premia al Hombre y Mujer del Año

El baloncelista puertorriqueño José Juan Barea, junto a su familia en en el lanzamiento de la campaña “¿Yo lo apoyo y tú?”.

El baloncelista puertorriqueño José Juan Barea es la nueva cara de la campaña “¿Yo lo apoyo, y tú?”, de la compañía biofarmacéutica AbbVie, que busca concienciar a la población sobre la enfermedad de Crohn, una inflamación que afecta el tracto digestivo que muchas veces no es diagnosticada a tiempo entre los puertorriqueños. La campaña de AbbVie es en alianza con la Asociación Puertorriqueña de Gastroenterólogos (APG), la Dra. Esther Torres, directora del Centro

de Enfermedades Inflamatorias del Intestino de la Universidad de Puerto Rico (UPR) y de la familia Barea. Algunos de los síntomas de la enfermedad pueden incluir diarreas, dolor abdominal, sangrado rectal, fiebre y pérdida de peso. La campaña de concienciación sobre la enfermedad de Crohn orientará a la población sobre cómo identificar los síntomas de la condición y cuándo deberían recibir atención médica.

Doctor Iván Meléndez, Médico de Familia.

El doctor Iván Meléndez fue galardonado Man of the Year por la Sociedad contra la Leucemia y Linfoma por reucaudar la mayor aportación de fondos en beneficios de los pacientes con cáncer en la sangre.

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ento de Ciencias oácido asiona ong. sociada e estos ltad en

El perfil del paciente cardíaco comienza revelando que los casos de infarto y fallo congestivo se registran más entre los varones que las féminas.

Los varones representa el mayor porcentaje de casos entre los infartos y el número de hospitalizaciones por fallo congestivo, según datos reveladoswww.medicinaysaludpublica.com por el Centro Dotal de Investigaciones

N OT I C I A S

cuanto al historial médico, el 90% pacientes padecían de hipertensión y 60% diabéticos. El factor de riesgo al fallo cardiaco fueron el cigarrillo (19% varones versus el 8% en mujeres). Entre las complicaciones de estos pacientes estuvo la pulmonía con un 8% y la mortalidad fue de 5.8% en general.

Asociación Puertorriqueña de Psiquiatras en Niños y Adolescent encabezada por su nueva presidenta, la doctora Maryangelisse

Convenciones y Conferencias Médicas GALERIA www.medicinaysaludpublica.com

Con

N OT I C I A S N OT I C I A S

nda Z. Burgos González: Periodista. Carlos Alexis Lugo Marrero*: Director Fundador. Fotos: Yarimar Jiménez * Afiliado a la Asociación de Periodistas de Puerto RicoZ. (ASPRO) Belinda Burgos González: Periodista. Carlos Alexis Lugo Marrero*: Director Fundador. Fotos: Yarimar Jiménez

que las e estos xidativo es en la

cuas drias, lo rasar ones de ado con medad species

* Afiliado a la Asociación de Periodistas de Puerto Rico (ASPRO)

Investigadores del Recinto de Ciencias Médicas encuentran

biomarcador que podría acelerar el rechazo de un corazón trasplantado

Ponce Health Sciences University celebra undécima conferencia científica

internacional por la American Federation for Medical Research (AFMR). Los seis residentes y “fellows” que revelaron varios avances científicos en cardiología fueron: Juan Nieves Rivera, Gisela Decenas de médicos primarios participan de la Convención An Puig, Bladimir Sánchez Pérez, Héctor BanchsAcademia de Médicos de Familia de Puerto Rico. l daño Viñas yen Wilma González. la de Servicios de Salud (CDISS) de la Escuela de sminuir Doctor David Soto, presidente de la Asociación Puertorriqueña de de Medicina Física Doctor David Soto, la Asociación Pue La American College of Cardiology Puerto Rico Chapter celebró supresidente convenciónde número El doctor Pablo Iván Altieri, medicina, Puerto Rico será sedeprofesor por vezMédicas. de un estudio Medicina del Recinto deprimera Ciencias xidante 26 en el Hotel Ritz Carton de San Juan donde los cardiólogos adiestraron en las y Rehabilitación. La Asociación dedica su convención a la rehabilitación oncológica. y Rehabilitación. Lase Asociación dedica su convención cardiología fisiología deEnid la la Escuela de Medicina enSegún, suyFase 1 y con él, comunidad científica la tecnologías no invasivas para el tratamiento de condiciones cardiovasculares. ra del la doctora García Rivera, directorade del vitamos nuevas del RCM, fue elelmentor e investigador principal Fundación de Investigación le dará la bienvenida a la enza CDISS, perfil del paciente cardíaco comienza ondrias, de losinvestigación estudios. medicamento compuesto revelando en queSativex, los casos de infarto y fallo ofallo de los Otro por estudio importante que destacó derivados cannabinoides medicinales. onesde congestivo sederegistran másseentre los varones dida La Escuela de Enfermería del Recinto de Ciencias Médicas en lasEnpremiaciones es lamédica producción deatraviesa medio de la rebelión por la que que las féminas. de la Universidad de Puerto Rico fue reconocida como la arterioesclerosis por unseproceso inflamatorio la isla con la aprobación del uso medicinal de los entes Según el estudio, evaluaron 3,314 expedientes ntender mejor de la isla en el 2015. Suministrada. en pacientes condepsoriasis. Este es uno de los para derivados cannabinoides como raron de casos fallo congestivos, quealternativa se registraron idades. donde relaciona psoriasis Los estudios de seis investigadores de Cardiología primeros nuevos tratamientos médicos, Puerto Rico las la enreportes el 53% de los se varones versus 47%enaltece en las on de proceso del Recinto de Ciencias Médicas revelaron que el con unsuféminas. imagen inflamatorio. como escenario para estudio Huntintong viven rfiles El promedio de científico edad entre loselperfiles ategias osticados. que Puerto han realizado colesterol bueno en los pacientes cardíacos podría Cabe señalar del Sativex (combinación de los canabbinoides nientes. los evaluados fueronRico 70 se años (68 años en los Ganadores del11th 11th Annual Scientific Conference de la Ganadores del Annual Scientific Conference de la Ponce demientras trasplante corazón desdeante En ser un biomarcador que podría provocar el rechazo 149 operaciones THC y CBD) en pacientes oncológicos las Ponce Science University, destaca principales ).esEn hombres 73deaños en mujeres). dan HealthHealth Science University, queque destacó laslasprincipales epartamento de de un corazón trasplantado. que elteorías cirujano Iván González el ayudan investigaciones deestudiantes estudiantesyymédicos médicosresidentes residentes El perfil del paciente cardíaco comienza que apuntan amédico, queCancel los compuestos investigaciones científicas de ElElSativex hamedicamento sido aprobado en 15 países mundo. entes cuantoque al historial elrealizó 90% pacientes s de la Sativex, administrado aalrededor travésrevelando dedel un aerosol, nto de Ciencias Gastroenterólogos hablan sobre los adelantos en el tratamien de los de infarto fallo congestivo se registran más de la la institución. primero unlos 27síntomas dede junio de 1999. al Dichosolo hallazgo fue uno de premiados a nivel ha casos ido aprobado eny varios 15 países alrededor del mundo – para asociados cancerdiabéticos. como lo es el os. padecían hipertensión y 60% hepáticas y digestivas y su manejo adecuado como parte del e un aminoácido Europa, entre los varones féminas. Italia, Canadá, que entrelas otrosexcepto Estados Unidos. dolor crónico. on el El factor de riesgo al fallo cardiaco fueron el bar si el Digestivas del Caribe.Puertorriqueña Puertorriqueña de Enfermedades que ocasiona Asociación Puertorriqueña de Psiquiatras en Niños y Adolescentes celebró su convención Décima Convención Anual de la Sociedad Asociación de Infecciosas Psiquiatras en Niños y Ad Los oncólogos a cargoversus de laelinvestigación que eres). cigarrillo (19% varones 8% en mujeres). anos. Los varones representa el mayor porcentaje La Ponce Health Science University realizó la presidenta, la doctora Mary en el Mayagüez Resort & Casino. encabezada por su nueva presidenta, la doctora Maryangelisse Ríos Pelati. encabezada por su nueva Huntintong. a principios de de julioestos son:pacientes Eddiemar entes Entre las complicaciones de casos entre los infartos y el número de comenzará undécima conferencia científica de la institución rática asociada Mirelis Acosta yconDeana quienes lidad estuvo la pulmonía un 8%Hallman, y la mortalidad hospitalizaciones por fallo congestivo, según datos Ortiz, que este año reunió a 103 científicos. erebro de estos a laenFundación fue de 5.8% general. de Investigación. revelados por el Centro Dotal de Investigaciones pertenecen Las investigaciones abarcaron desde estudios n dificultad en clínicos en ciencias básicas, salud pública, ciencias conductuales, entre otras, y fueron realizadas tanto mostró que las por médicos residentes como por estudiantes. rebro de estos Estudio de la Escuela de Medicina de Ponce revela:Mujeres no reciben Entre los ganadores se distinguieron el grupo daño oxidativo de Héctor Díaz Zabala, quien bajo la asesoría ntado biomarcador que podría acelerar el rechazo de un corazón trasplantado ncionales en la un diagnóstico certero de dolor pélvico en salas de emergencias de la bióloga molecular Julie Dutil, realizó una investigación en las variaciones genéticas del tumor on for internacional por lacon American Federation for Idhaliz Flores, junto la estudiante doctoral mitocondrias, lo de cáncer de seno en féminas puertorriqueñas ntes y Medical Research (AFMR). Los seis residentes y de Salud Pública María del Mar Pacheco, quienes s de ratones de así como el colectivo investigador de Siomara tíficos “fellows” que revelaron varios avances científicos junto a otros investigadores, revisaron sobre 75 sintetizado con Hernández Rivera, asesorado por la doctora Gisela en cardiología fueron: Juan Nieves Rivera, Gisela expedientes médicos de pacientes quedeacudieron a esas especies Sobre 70 neurólogos participan del APN Congress 2015 de Neurology Clinical Practice: A de la Conv Decenas de médicos primarios participan de la Convención Anual número 58 la Decenas médicosinprimarios participan Caroline B. Appleyard, quienes realizaron nchsPuig, Bladimir Sánchez Pérez, Héctor Banchsmultidisciplinary Approach en el Hotel Marriot de Isla Verde. En launa misma se resaltan los Rico. Academia de Médicos de Familia de Puerto Rico. Academia de Médicos de Familia de Puerto a la sala de emergencia del Hospital San Lucas de siona el daño investigación en el impacto físico como del estrés y laesclerosis múltiple últimos avances clínicos en condiciones neurológicas Parkinson, Viñasque y Wilma González. Ponce acudieron con dolor agudo en la pelvis. ias. Al disminuir y fibromialgia, entre otras importantes condiciones. percepción de dolor utilizando un modelo animal dicina, El doctor Pablo Iván Altieri, profesor de medicina, Las pacientes que acudieron a sala de emergencias os antioxidante de endometriosis. dicina evitamos y fisiología de la Escuela de Medicina decardiología la institución hospitalaria registraron dolores orque Otras investigaciones premiadas lo fueron: Las ncipal del RCM, fue el mentor e investigador principal de moderados a severos y en su historial clínico s mitocondrias, Experiencias Clínicas en Desórdenes Cognitivos de los estudios. en su mayoría presentaban quistes de ovarios, el cerebro de los y Neurocognitivos en pacientes de HIV en Puerto stacó Otro estudio importante que se destacó endometriosis, habían experimentado una cirugía no la pérdida de Dicho hallazgo fue ypremiado por laArce American Federation for en las premiaciones es la producción de La Escuela de Enfermería delRosa Recinto de Ciencias Médicas Rico; Psicología de la Población Pediátrica en los Damaris Colón Rivera Carmen (al centro), son n de de cesárea o esterilización, entre otros. La edad a. Medical Research (AFMR). de la Universidad de en Puerto Rico fue como la las primeras enfermeras completar un reconocida grado doctoral Hospitales y La Función de los Macrófagos en atorio arterioesclerosis por un proceso inflamatorio de estas mujeres predominó entre los 21 a 30 ermitió entender en Puerto mejor Rico de layisla el 2015. Suministrada. en en la medicina puertorriqueña. Enfermedades Inflamatorias del Intestino. de los en pacientes con psoriasis. Este es uno de los años y ninguna fue hospitalizada. Pese a que s posibilidades. “En este foro se enaltecen las investigaciones riasis primeros reportes donde se relaciona psoriasis Los estudios de seis investigadores de Cardiología canismo de la Un estudio inicial de la Ponce Health Sciences las pacientes recibieron un buen protocolo de que se llevan a cabo tanto en la escuela como con un proceso inflamatorio. del Recinto de Ciencias Médicas revelaron que el lar estrategias University reflejó que las pacientes con dolor tratamiento para aliviar el dolor pélvico durante en nuestros hospitales afiliados”, dijo orgullosa izado Cabe señalar que Puerto Rico se han realizado colesterol bueno en los pacientes cardíacos podría tos pacientes. pélvico que acuden a salas de emergencias podrían los servicios recibidos en la sala de emergencia, la Dra. Kenira Thompson, presidenta del Ponce desde 149 operaciones de trasplante de corazón desde ser un biomarcador que podría provocar el rechazo ue hace es dan ser atendidas sin un diagnóstico certero en dicha las mismas no recibieron un diagnóstico Research Institute. izó el que el cirujano Iván González Cancel realizó el de un corazón trasplantado. síntomas de la condición y que de paso, no son referidas a los específico de dolor pélvico ni tampoco recibieron La Asociación de Cardiólogas de Puerto Rico llevaGastroenterólogos celebró el evento y conferencias “Avances Gastroenterólogos hablan sobre losun adelantos en el tratamiento de enfermedades hablan sobre los adelantos en el primero un 27 de junio de 1999. Dicho hallazgo fue uno de varios premiados a nivel referido a un especialista para el manejo especialistas que ayuden al manejo de ylosuque de Ecocardiografías 2015”, en el Hotel Intercontinental Verde, donde se educan a hepáticas y digestivas manejo adecuado como parte del evento Enfermedades hepáticasdeyIsla digestivas y su manejo adecuado como p comprobar si el pudiera ser una enfermedad crónica decenas de cardiólogos y técnicos de ecocardiografías avances en la detención y Digestivas del Caribe. como la de la condición o posibles causantes de esta. Digestivassobre del Caribe. La investigadora principal del estudio, la Dra. en humanos. diagnóstico temprano de enfermedades cardiovasculares y congénitas. endometriosis. El estudio fue ideado por la bióloga molecular, Flores, explicó que “es la primera vez que miramos a fondo el problema del manejo de dolor pélvico alúd Pública Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública 73 en salas de emergencia en Puerto Rico.” Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública 98

Varones dominan la prevalencia entre infartos Iniciará el primer el estudio en derivados de y fallo congestivo en Puerto Rico cannabinoides medicinales en Puerto Rico

Investigadores del Recinto de Ciencias Médicas encuentran

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Belinda Z. Burgos González: Periodista. Carlos Alexis Lugo Marrero*: Director Fundador. Fotos: Yarimar Jiménez * Afiliado a la Asociación de Periodistas de Puerto Rico (ASPRO)

El cáncer de cabeza y cuello afecta más a los hombres que a las mujeres puertorriqueñas.

Virus del Papiloma Humano constituye un factor de riesgo para el cáncer de cabeza y cuello según investigadores del Recinto de Ciencias Médicas Investigadores del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) encontraron que el Virus del Papiloma Humano (VPH) podría ser un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de cabeza y cuello. La doctora Adriana Báez Bermejo, profesora de los Departamentos de Farmacología y Otorrinolaringología del RCM, es quien junto a otros investigadores estudia hace más de dos décadas el cáncer de cabeza y cuello en los puertorriqueños, también llamado cáncer de orofaringe. “Muchos puertorriqueños con cáncer de cabeza y cuello tienen como factor de riesgo el Virus del Papiloma Humano. Además de fumar y beber, la literatura dice que hay otros factores de riegopara el desarrollo de este tipo de cáncer como el Virus del Papiloma Humano específicamente el tipo 16”, sostuvo la doctora.

“Cuando detectamos el ADN del virus en el tejido tumoral del paciente con cáncer de cabeza y cuello podemos concluir que el VPH 16 es uno de los factores para que esta persona desarrollara cáncer de cabeza y cuello. Hay estudios en Estados Unidos y Europa que sustentan que personas jóvenes entre 30 a 40 años que han desarrollado cáncer en la orofaringe (parte de atrás de la garganta) tienen como factor de riesgo el VPH tipo 16. Usualmente este tipo de cáncer se diagnostica en personas mayores de 50 años y tiende a afectar más a varones que féminas” relató. Actualmente, según el Registro de Cáncer de Puerto Rico, el cáncer de la orofaringe afecta más a los hombres que a las mujeres (15.0% versus 3.1% por cada 100 mil habitantes).

Macrófagos en el colon de una rata con inflamación aguda. Cambios inflamatorios leves (A) y severos (B) son evidentes en regiones contiguas del colon de una rata a la cual se le indujo colitis aguda. Suministrada.

Científicos de la Ponce Health Sciences University estudian el efecto de un probiótico sobre el cáncer de colon asociado a colitis Ponce Health Sciences University es el centro investigativo donde se lleva a cabo un estudio que busca entender el efecto de un probiótico sobre ciertas células inmunes del intestino grueso, conocidos como macrófagos, que en vez de actuar en defensa del tracto digestivo promueven el desarrollo del cáncer de colon asociado a colitis. Los investigadores a cargo del estudio son la doctora Caroline Appleyard y Raymond Isidro, del Departamento de Fisiología y Farmacología de la institución académica. “Nosotros hemos estudiado el efecto del probiótico en un modelo

de cáncer de colon asociado a colitis y el efecto del probiótico in vitro. El estudio in vitro mostró que el probiótico sí tiene efecto sobre los macrófagos, el cual depende del fenotipo de estas células. En los macrófagos proinflamatorios aumentó elfenotipo proinflamatorio mientras que en los macrófagos antiinflamatorios produjo un fenotipo más balanceado entre lo proinflamatorio y lo antiinflama torio. Tenemos en proceso un estudio que evaluará el efecto del probiótico sobre los macrófagos, usando un modelo de colitis aguda en ratas”, reveló Raymond Isidro.

Investigadores de la Ponce Health u n a n o v e l t e c n o l o g í a d e Science University encontraron por inmunohostoquímica denominada primera vez que la proteína Lysyl como “Tissue Microarray” (TAM), Investigación de la Ponce Health Sciences University revela Oxidase (LOX) está contenida en que permitió analizar varios tejidos que una proteína podría estar relacionada con el desarrollo mayor expresión en pacientes con a la vez y midió la expresión de endometriosis e infertilidad aunque la proteína LOX en pacientes con de endometriosis en las pacientes aún no se puede determinar si la endome-triosis e infertilidad. La enzima es la responsable de la misma reflejó que la enzima está Investigadores de la Ponce Health Science University encontraron por severidad de la enfermedad. sobreexpresada en las lesiones primera vez que la proteína Lysyl Oxidase (LOX) está contenida en mayor El estudio fue encabezado por endometrióticas. expresión en pacientes con endometriosis e infertilidad aunque aún doctora Lynnette Ruiz Ortiz,LOXEn investigación analizaron 164 no se puede determinar si la enzima es la responsable de la severidad y la midió la expresión de la proteína enlapacientes con se endometriosis conjuntoLacon un equipo de la biopsias se registraron 29 lesiones de la enfermedad. El estudio fue encabezado por la doctora Lynnette e en infertilidad. misma reflejó que enzima yestá sobreexpresada en investigadores entre los que se de endometriosis en ovarios, 19 Ruiz Ortiz, en conjunto con un equipo de investigadores entre los que las lesiones endometrióticas. la bióloga molecular lesiones de endometriosis se destacaron la bióloga molecular Idhaliz Flores y los endrocrinólogos Endestacaron la investigación se analizaron 164 biopsias y se registraron 29 lesionesen Flores y losenendrocrinólogos tubos de Falopio, 34enlesiones reproductivos Nabal Bracero y Pedro Beauchamp. El estudio fue realizado deIdhaliz endometriosis ovarios, 19 lesiones de endometriosis tubos dede El estudio fue realizado con una novel tecnología de inmunohostoquímica denominada reproductivos Nabal Bracero y endometriosis en el peritoneo, con una novel tecnología de inmunohostoquímica denominada como Falopio, 34 lesiones de endometriosis en el peritoneo, 4 lesiones en el4 como “Tissue Microarray” (TAM), que permitió analizar varios tejidos a la vez y midió Pedro Beauchamp. Microarray” (TAM), permitiócon analizar varios tejidos a la vez y 7 lesiones en el intestino. lesiones en el ombligo y 7 lesiones la“Tissue expresión de la proteína LOX que en pacientes endometriosis e infertilidad. Foto ombligo El estudio fue realizado con en el intestino. Suministrada.

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MSP Somos Ciencia 3-5 de julio

Convención de Verano Colegio de Cirujanos Dentistas de PR

El Conquistador Resort, Fajardo, PR

17-19 de julio

Congreso de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

El Conquistador Resort, Fajardo, PR

socprcardio@gmail.com

19-26 de julio

42 Annual Meeting Association of Haitian Physicians Abroad (AMHE)

El Conquistador Resort, Fajardo, PR

mdbruno@amhecec.org www.aohpa.wildapricot.com

31 de julio 2 de agosto

Convención Anual Asociación de Reumatólogos de Puerto Rico

St. Regis Bahía Beach Resort

Serra & Serra Group info@serrayserra.com

5-8 de agosto

3er Cumbre de l as Américas de Nutrición y Salud

Sheraton Puerto Rico Hotel ycuadrado@nutricionpr.org & Casino, San Juan,PR

7-9 de agosto

Convención Anual Caribe Gyn

Hilton Ponce Golf & Casino Resort, Ponce, PR

7-9 de agosto

4th Annual Convention Sociedad de Cirugía Vascular y Endovascular de PR (SCVEPR)

Ritz Carlton, Isla Verde, PR

AMEC amec@amec-pr.com

787-289-8989

8 de agosto

Taller de Medicamentos Manejo del Dolor

Ritz Carlton, Isla Verde, PR

AMEC amec@amec-pr.com

787-289-8989

8 de agosto

Simposio Gastroenterología Pediátrica Asociación de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica de Puerto Rico

Caribe Hilton, San Juan, PR

Business Planners, Inc.

14-16 de agosto

Convencion Anual Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional

Ritz Carlton Reserve, Dorado, PR

Ideas PREP, Inc.

Enid Rivera 787-925-6555

29 de agosto

Taller de Medicamentos Manejo del Dolor

Ritz Carlton, Isla Verde, PR

AMEC amec@amec-pr.com

787-289-8989

29-30 de agosto

Convención Asociación Puertorriqueña de Médicos Alergistas

Condado Plaza Hotel, San Juan, PR

Educational Partners & Coaching, Inc

787-646-0780

4-6 de septiembre

Convención Anual Asociación de Hematología y Oncología Médica de Puerto Rico

Hilton Ponce Golf & Casino Resort, Ponce, PR

ahomprgq@gmail.com

Germaine Quiñones 787-608-1477

4-7 de septiembre

33 Convención Anual Asociación de Médicos Pediatras Región Oeste (AMPRO)

Mayagüez Resort & Casino

mlizco@gmail.com

Mignaliz Vega Morales 302-893-2136/ 939-245-1257

5-7 de septiembre

56 Convención Sociedad de Médicos Graduados Escuela de Medicina UPR

Ritz Carlton Hotel, Isla Verde, PR

sgem.rcm@upr.edu

787-758-2525 ext. 2038

12 de septiembre

Taller de Medicamentos Manejo del Dolor

Intercontinental Hotel Isla Verde, PR

AMEC amec@amec-pr.com

25-27 de septiembre

1er Congreso de Hipertensión Pulmonar

San Juan, PR

Business Planners, Inc.

Merna Morales 787-706-0442 / 787-706-0480 fax

17-18 de octubre

Emergency Neurological Life Support

Sheraton Puerto Rico Hotel Serra & Serra Group & Casino, San Juan,PR info@serrayserra.com

787-406-4571

24-25 de octubre

SOCRAD Breast Summit 2015

Hotel San Juan & Casino, Isla Verde

Serra & Serra Group info@serrayserra.com

787-406-4571

30 de oct1 de nov

2do Simposio Academia de Medicina General

Ponce Hilton Ponce, PR

SR Consultants & Events srconsultantsandevents@gmail.com

6-8 de noviembre

14th Annual Convention Puerto Rico HIV Treaters Medical Association

Embassy Suites Dorado del Educational Partners & Mar, Dorado, PR Coaching, Inc.

6-8 de noviembre

11ma Convención Annual Asociación de Médicos Pediatras Región Este (AMPRE)

Embassy Suites, Isla Verde, San Juan, PR

Business Planners, Inc.

Merna Morales 787-706-0442 / 787-706-0480 fax

20-22 de noviembre

18va Convención Anual Sociedad Puertorriqueña de Neumología

Sheraton Convention Center, San Juan, PR

Business Planners, Inc.

Merna Morales 787-706-0442 / 787-706-0480 fax

11-13 de diciembre

37th Annual Scientific & 7th Joint SPED-AACE International Meeting: Endocrine Update Puerto Rican Endocrinology and Diabetes Society

San Juan Hotel, San Juan, PR

Educational Partners & Coaching, Inc.

787-646-0780

787-764-1969 María Elena Meléndez 787-620-2228

787-406-4571

Germaine Quiñones 787-608-1477

Merna Morales 787-706-0442 787-706-0480 fax

787-289-8989

Santiago Rivera 939-292-4115 787-646-0780

Graduaciones Médicas 2015

La Escuela de Enfermería del Recinto de Ciencias Médicas fue reconocida en su aniversario número 75 y marcó un nuevo paso en beneficio de la profesión por tener en su currículo dos estudiantes que por primera vez completaron grados doctorales en la clase graduanda 2015.

GRADUACIÓN

del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico.

“Son momentos de retos en el sistema de salud. No podemos perder nuestro norte como colectivo médico. Hay q salir de la oficina, laboratorios y hospitales para ofrecer a la comunidad los mejores servicios” -Doctor Noel Aymat, rector del Recinto de Ciencias Médicas.

Facultad Médica del Recinto de Ciencias Médicas con los graduandos que completaron grados doctorales. Entre ellos se destacan las estudiantes Karen Ortiz, Carmen Arce y Damaris Colón Rivera (al centro), quienes hicieron historia en la medicina puertorriqueña al graduarse por primera vez en Doctorados en Salud Pública y Enfermería.

Damaris Colón Rivera y Carmen Rosa Arce (al centro), son las primeras enfermeras en completar un grado doctoral en Puerto Rico y en la medicina puertorriqueña.

102

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Gilberto Vega, presidente del Consejo General de Estudiantes Recinto de Ciencias Médicas junto con la doctora Nitza Rivera, Decana de Estudiantes.

Graduaciones Médicas 2015

El presidente de la Ponce Health Science University, doctor David V. Linihan, reconoció a la estudiante Christina Lopez Beauchamp por su excelencia académica.

Reconocimiento especial a Jesús Reyes Pereyra por la “Academia Médica del Sur”, por su excelencia académica en el Programa de Medicina.

La Ponce Health Sciences University graduó a sobre 143 médicos e investigadores en una ceremonia que se llevó a cabo en el Ponce Hilton Hotel. “Puerto Rico se ubica al frente en la lucha por resolver los problemas de salud a través de Norteamérica y Puerto Rico. Las destrezas que estos jóvenes tienen al graduarse es algo que necesitamos”, manifestó el doctor David V. Lenihan, presidente de la Ponce Health Sciences University.

OTORGACIÓN

de grados de la Ponce Health Sciences University.

El programa de Doctorado en Medicina, el más antiguo de la institución universitaria, cumplió su trigésimo quinto año.

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103

Graduaciones Médicas 2015

GRADUACIÓN

de la Cuadragésima Cuarta Colación de G rados de la Universidad del Central del Caribe en Bayamón. Reconocida la estudiante Yarisma Frometa Pastrana, por completar en cuatro años el grado de Doctorado en Medicina con el promedio más alto.

Facultad médica y docente de la Universidad Central del Caribe en Bayamón.

El Doctor Honoris Causa fue otorgado a Joaquín Arbona Lago, destacado en Humanidades .

Doctor José Ginel, presidente de la Universidad Central del Caribe en Bayamón, felicitó al grupo de residentes de medicina interna que se graduaron este año.

La Universidad Central del Caribe graduó a 135 profesionales de la salud.

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Graduaciones Médicas 2015

Dra. Yocasta Brugal, presidenta y decana de la Escuela de Medicina San Juan Bautista quien se dirige a la con estudiantes de la Clase de Medicina 2015.

GRADUACIÓN

clase médica de la Universidad San Juan Bautista.

Dra. Yocasta Brugal junto con Lucas Valdivieso, Presidente de Síndicos y el Dr. Mario Agrait, Presidente Clase 2015.

Graduandos de la Escuela de Medicina del 2015.

Dr. Mario Agrait, Dra. Sandra Chinapén y Dra. Daphne Diaz.

Dra. Yaritza Diaz- Coordinadora Programa de Salud Pública. Srta Emily Morales y Sr. Milton TorresPresidente Clase Salud Pública 2015.

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VALGA LA ACLARACIÓN Puerto Rico fue el primer país del mundo que se deshizo de la transmisión del VIH de madre a hijo. No fue Cuba. Carmen D. Zorrilla, MD

Catedrática Departamento Obstetriciay Ginecología Directora del Centro Materno Infantil (CEMI) del Recinto de Ciencias Médicas Investigadora del VIH Escuela de Medicina UPR

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n momento que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha certificado a Cuba como el primer país del mundo que se deshizo de la transmisión materno-infantil del VIH, se hace asignatura obligada corregir tal distinción y dar a conocer la verdad histórica al mundo científico y la sociedad en general. La Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) ha difundido y documentado, sin omisiones, este hecho. Y hoy, nuevamente, debemos reconocer este logro con la finalidad de aclarar una historia mal contada: no fue Cuba el primer país del mundo en conseguir este logro. Si bien este suceso en la mayor de las Antillas es loable, en el marco de la verdad y justicia se hace preciso clarificar que han sido investigadores puertorriqueños -liderados por la doctora Carmen D. Zorrilla-, quienes establecieron los métodos de investigación y consiguieron resultados asombrosos, hace tanto tiempo como en la década de 1990. Es decir, eso que hoy se ha hecho alcanzable en otros países como Cuba, era una simple quimera para 1987, tiempo en que la doctora Zorrilla empezó su trabajo de investigación y

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declaró su misión de vida: despintar el tatuaje de la muerte en aquellos niños que nacían con VIH. Fue la doctora Zorrilla quien comenzó a atender la condición de las mujeres embarazadas con VIH y logró el relevante avance científico de eliminar el contagio del virus de la madre al bebé, utilizando el medicamento AZT, aprobado por la Administración Federal de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés). Los datos son verificables: desde 1997 solo un bebé ha nacido con VIH en el Centro de Estudios Materno Infantiles (CEMI) del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) de la Universidad de Puerto Rico (UPR), donde Zorrilla es directora y ha puesto en marcha su conocimiento científico. No se ha festejado en Washington, pero se ha estado celebrando silenciosamente en cada sala de parto, cada familia, cada madre y, cada criatura que lleva una vida saludable gracias a esta prestigiosa erudita boricua. La doctora Zorrilla no ha buscado titularidad ni medallas -bueno decirlo-, pero nos corresponde a nosotros hacer la aclaración porque un pasado no resuelto se puede hacer eterno. Es por ellos que A Ciencia Cierta felicita a esta gran científica y le da el reconocimiento que le negó la OMS.