Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Volumen LVII • Año X

Las instituciones hospitalarias en Puerto Rico, al igual que en Estados Unidos, deberán formar parte de un Programa de Administración, Manejo y Control de Antibióticos

El futuro de los antibióticos Apuntes históricos sobre el desarrollo y progreso clínico de las enfermedades

infecciosas

p.20

Hepatitis C: La epidemia silente y el esfuerzo científico por erradicarla p.46

Principios Generales del tratamiento de las Uveitis no

infecciosas

p.72

La Fibrilación Auricular y el

riesgo de muerte

p.94

New NewIndication.

Indication.New NewDosing DosingRegimen.

Regimen.

HUMIRA HUMIRAisisadministered administeredbybysubcutaneous subcutaneousinjection injection INITIAL INITIAL DOSE DOSE

FOLLOWED FOLLOWED BYBY

80 80mg mg

40 40mg mg

given given every every other other week week starting starting 1 week 1 week after after the the initial initial dose dose

TheThe first injection should bebe given under thethe supervision of of a healthcare professional.

A patient may self-inject first injection should given under supervision a healthcare professional.

A patient may self-inject HUMIRA after appropriate training andand monitoring by by a healthcare professional.

HUMIRA after appropriate training monitoring a healthcare professional.

Visit Visitwww.HumiraPro.com www.HumiraPro.comtotolearn learnmore moreabout aboutour our * * education educationprograms programsfor forNINIuveitis. uveitis. *Intermediate, *Intermediate, posterior, posterior, and and panuveitis. panuveitis.

Indication¹ Indication¹ Uveitis: Uveitis: HUMIRA HUMIRA is indicated is indicated forfor thethe treatment treatment of of non-infectious non-infectious intermediate, intermediate, posterior, posterior, andand panuveitis panuveitis in adult in adult patients. patients. ® ® 1 1 IMPORTANT IMPORTANTSAFETY SAFETYINFORMATION INFORMATIONFOR FORHUMIRA HUMIRA (adalimumab) (adalimumab)

SERIOUS SERIOUS INFECTIONS INFECTIONS

 Ifan If an infection infection develops, develops, monitor monitor carefully carefully andand initiate initiate appropriate appropriate therapy. therapy.  Drug  Drug interactions interactions with with biologic biologic products: products: A higher A higher raterate of serious of serious infections infections hashas been been observed observed in rheumatoid in rheumatoid arthritis arthritis patients patients treated treated with with rituximab rituximab who who received received subsequent subsequent treatment treatment with with a TNF a TNF blocker. blocker.

Concurrent Concurrent useuse of HUMIRA of HUMIRA with with biologic biologic DMARDs DMARDs (e.g., (e.g., anakinra anakinra or or abatacept) abatacept) or or other other TNF TNF blockers blockers is not is not recommended recommended based based on on thethe possible possible increased increased riskrisk forfor infections infections andand other other potential potential pharmacological pharmacological interactions. interactions.

Patients Patients treated treated with with HUMIRA HUMIRA areare at at increased increased risk risk forfor developing developing serious serious infections infections that that may may lead lead to to hospitalization hospitalization or or death. death.

Most Most patients patients who who developed developed these these infections infections were were taking taking concomitant concomitant immunosuppressants immunosuppressants such such asas methotrexate methotrexate or or corticosteroids. corticosteroids.

Discontinue Discontinue HUMIRA HUMIRA if aif patient a patient develops develops a serious a serious infection infection or or sepsis. sepsis.

Reported Reported infections infections include: include:  Active  Active tuberculosis tuberculosis (TB), (TB), including including reactivation reactivation of of latent latent TB.TB. MALIGNANCY MALIGNANCY Patients Patients with with TBTB have have frequently frequently presented presented with with disseminated disseminated Lymphoma Lymphoma and and other other malignancies, malignancies, some some fatal, fatal, have have been been or or extrapulmonary extrapulmonary disease. disease.

Test Test patients patients forfor latent latent TBTB before before reported in in children children and and adolescent adolescent patients patients treated treated with with HUMIRA HUMIRA use use and and during during therapy. therapy.

Initiate Initiate treatment treatment forfor latent latent reported TNF TNF blockers, blockers, including including HUMIRA. HUMIRA. Postmarketing Postmarketing cases cases of of TBTB prior prior to to HUMIRA HUMIRA use. use. hepatosplenic hepatosplenic T-cell T-cell lymphoma lymphoma (HSTCL), (HSTCL), a rare a rare type type of of T-cell T-cell  Invasive  Invasive fungal fungal infections, infections, including including histoplasmosis, histoplasmosis, lymphoma, have have been been reported reported in in patients patients treated treated with with TNF TNF coccidioidomycosis, coccidioidomycosis, candidiasis, candidiasis, aspergillosis, aspergillosis, blastomycosis, blastomycosis, lymphoma, blockers, blockers, including including HUMIRA. HUMIRA. These These cases cases have have had had a very a very and and pneumocystosis. pneumocystosis.

Patients Patients with with histoplasmosis histoplasmosis or or other other aggressive aggressive disease disease course course and and have have been been fatal. fatal.

The The majority majority invasive invasive fungal fungal infections infections may may present present with with disseminated, disseminated, of of reported reported TNF TNF blocker blocker cases cases have have occurred occurred in in patients patients with with rather rather than than localized, localized, disease. disease.

Antigen Antigen and and antibody antibody testing testing Crohn’s Crohn’s disease disease or or ulcerative ulcerative colitis colitis and and thethe majority majority were were in in forfor histoplasmosis histoplasmosis may may bebe negative negative in in some some patients patients with with adolescent adolescent and and young young adult adult males. males.

Almost Almost allall of of these these patients patients active active infection. infection.

Consider Consider empiric empiric anti-fungal anti-fungal therapy therapy in in had had received received treatment treatment with with azathioprine azathioprine or or 6-mercaptopurine 6-mercaptopurine patients patients at at risk risk forfor invasive invasive fungal fungal infections infections who who develop develop concomitantly concomitantly with with a TNF a TNF blocker blocker at at or or prior prior to to diagnosis. diagnosis.

It is It is severe severe systemic systemic illness. illness. uncertain uncertain whether whether thethe occurrence occurrence of of HSTCL HSTCL is is related related to to use use of of  Bacterial,  Bacterial, viral, viral, and and other other infections infections due due to to opportunistic opportunistic a TNF a TNF blocker blocker or or a TNF a TNF blocker blocker in in combination combination with with these these other other pathogens, pathogens, including including Legionella Legionella and and Listeria.

Listeria. immunosuppressants. immunosuppressants.

Carefully Carefully consider consider thethe risks risks and and benefits benefits of of treatment treatment with with  Consider thethe risks risks andand benefits benefits of HUMIRA of HUMIRA treatment treatment prior prior to initiating to initiating or or HUMIRA HUMIRA prior prior to to initiating initiating therapy therapy in in patients: patients: 1. 1. with with chronic chronic or or  Consider continuing continuing therapy therapy in ainpatient a patient with with known known malignancy. malignancy. recurrent recurrent infection, infection, 2. 2. who who have have been been exposed exposed to to TB,TB, 3. 3. with with a a In clinical trials, trials, more more cases cases of malignancies of malignancies were were observed observed among among history history of of opportunistic opportunistic infection, infection, 4. 4. who who resided resided in in or or traveled traveled  In clinical HUMIRA-treated HUMIRA-treated patients patients compared compared to control to control patients. patients. in in regions regions where where mycoses mycoses areare endemic, endemic, 5. 5. with with underlying underlying  Non-melanoma  Non-melanoma skinskin cancer cancer (NMSC) (NMSC) waswas reported reported during during clinical clinical trials trials conditions conditions that that may may predispose predispose them them to to infection. infection.

Monitor Monitor HUMIRA-treated HUMIRA-treated patients. patients.

Examine Examine all all patients, patients, particularly particularly those those patients patients closely closely forfor thethe development development of of signs signs and and symptoms symptoms of of forfor with with a history a history of prolonged of prolonged immunosuppressant immunosuppressant or PUVA or PUVA therapy, therapy, forfor thethe infection infection during during and and after after treatment treatment with with HUMIRA, HUMIRA, including including thethe possible possible development development of of TBTB in in patients patients who who tested tested negative negative presence presence of NMSC of NMSC prior prior to and to and during during treatment treatment with with HUMIRA. HUMIRA. forfor latent latent TBTB infection infection prior prior to to initiating initiating therapy. therapy.  In HUMIRA In HUMIRA clinical clinical trials, trials, there there waswas an an approximate approximate 3-fold 3-fold higher higher raterate  Do  Do notnot start start HUMIRA HUMIRA during during an an active active infection, infection, including including of lymphoma of lymphoma than than expected expected in the in the general general U.S. U.S. population. population.

Patients Patients localized localized infections. infections. with with chronic chronic inflammatory inflammatory diseases, diseases, particularly particularly those those with with highly highly active active disease disease and/or and/or chronic chronic exposure exposure to immunosuppressant to immunosuppressant therapies, therapies, may may  Patients  Patients older older than than 6565 years, years, patients patients with with co-morbid co-morbid conditions, conditions, be be at higher at higher riskrisk of lymphoma of lymphoma than than thethe general general population, population, even even in the in the and/or and/or patients patients taking taking concomitant concomitant immunosuppressants immunosuppressants may may bebe absence absence of TNF of TNF blockers. blockers. at at greater greater riskrisk of of infection. infection.

NOW NOWAPPROVED APPROVED

HUMIRA HUMIRAfor forNINIintermediate, intermediate,posterior, posterior,and andpanuveitis panuveitis* * AAsteroid-sparing steroid-sparingoption optionproven proventotoprolong prolongtime timetotoaacombination combinationofof 11 disease diseaseflflare are† †and anddecrease decreaseofofvisual visualacuity. acuity. †

† Disease Disease flare flare is is defined defined byby anan increase increase in in 1 or 1 or more more inflammatory inflammatory markers: markers: ACAC cells, cells, vitreous vitreous haze, haze, and/or and/or development development of of new new chorioretinal, chorioretinal, and/or and/or retinal retinal vascular vascular lesions. lesions.

 Postmarketing  Postmarketing cases cases of acute of acute andand chronic chronic leukemia leukemia were were reported reported HEMATOLOGIC HEMATOLOGIC REACTIONS REACTIONS with with TNF TNF blocker blocker use. use.

Approximately Approximately halfhalf of the of the postmarketing postmarketing cases cases  Rare  Rare reports reports of pancytopenia, of pancytopenia, including including aplastic aplastic anemia, anemia, have have been been of malignancies of malignancies in children, in children, adolescents, adolescents, andand young young adults adults receiving receiving reported reported with with TNF TNF blockers. blockers.

Medically Medically significant significant cytopenia cytopenia hashas been been TNF TNF blockers blockers were were lymphomas; lymphomas; other other cases cases included included rarerare malignancies malignancies infrequently infrequently reported reported with with HUMIRA. HUMIRA. associated associated with with immunosuppression immunosuppression andand malignancies malignancies notnot usually usually  Consider  Consider stopping stopping HUMIRA HUMIRA if significant if significant hematologic hematologic abnormalities abnormalities occur. occur. observed observed in children in children andand adolescents. adolescents.

CONGESTIVE CONGESTIVE HEART HEART FAILURE FAILURE

HYPERSENSITIVITY HYPERSENSITIVITY

 Worsening  Worsening or or new new onset onset congestive congestive heart heart failure failure (CHF) (CHF) may may occur; occur; exercise exercise caution caution andand monitor monitor carefully. carefully.

 Anaphylaxis  Anaphylaxis andand angioneurotic angioneurotic edema edema have have been been reported reported following following HUMIRA HUMIRA administration. administration.

If aIfserious a serious allergic allergic reaction reaction occurs, occurs, stop stop HUMIRA HUMIRA andand institute institute appropriate appropriate therapy. therapy.

AUTOIMMUNITY AUTOIMMUNITY

 Treatment  Treatment with with HUMIRA HUMIRA may may result result in the in the formation formation of autoantibodies of autoantibodies and, and, rarely, rarely, in development in development of aoflupus-like a lupus-like syndrome. syndrome.

Discontinue Discontinue treatment treatment if symptoms if symptoms of aoflupus-like a lupus-like syndrome syndrome develop. develop.

HEPATITIS HEPATITIS BB VIRUS VIRUS REACTIVATION REACTIVATION

 Use  Use of TNF of TNF blockers, blockers, including including HUMIRA, HUMIRA, may may increase increase thethe riskrisk of of reactivation reactivation of hepatitis of hepatitis B virus B virus (HBV) (HBV) in patients in patients who who areare chronic chronic carriers. carriers.

Some Some cases cases have have been been fatal. fatal.  Evaluate  Evaluate patients patients at risk at risk forfor HBV HBV infection infection forfor prior prior evidence evidence of HBV of HBV infection infection before before initiating initiating TNF TNF blocker blocker therapy. therapy.  Exercise  Exercise caution caution in patients in patients who who areare carriers carriers of HBV of HBV andand monitor monitor them them during during andand after after HUMIRA HUMIRA treatment. treatment.  Discontinue  Discontinue HUMIRA HUMIRA andand begin begin antiviral antiviral therapy therapy in patients in patients who who develop develop HBV HBV reactivation. reactivation.

Exercise Exercise caution caution when when resuming resuming HUMIRA HUMIRA after after HBV HBV treatment. treatment.

NEUROLOGIC NEUROLOGIC REACTIONS REACTIONS

IMMUNIZATIONS IMMUNIZATIONS

 Patients  Patients on on HUMIRA HUMIRA should should notnot receive receive livelive vaccines. vaccines.  Pediatric  Pediatric patients, patients, if possible, if possible, should should be be brought brought upup to date to date with with all all immunizations immunizations before before initiating initiating HUMIRA HUMIRA therapy. therapy.  The  The safety safety of administering of administering livelive or or live-attenuated live-attenuated vaccines vaccines in infants in infants exposed exposed to HUMIRA to HUMIRA in utero in utero is unknown. is unknown.

Risks Risks andand benefits benefits should should be be considered considered prior prior to vaccinating to vaccinating (live(live or or live-attenuated) live-attenuated) exposed exposed infants. infants.

ADVERSE ADVERSE REACTIONS REACTIONS

 TNF  TNF blockers, blockers, including including HUMIRA, HUMIRA, have have been been associated associated with with rarerare cases cases of new of new onset onset or or exacerbation exacerbation of central of central nervous nervous system system andand peripheral peripheral demyelinating demyelinating diseases, diseases, including including multiple multiple sclerosis, sclerosis, optic optic neuritis, neuritis, andand Guillain-Barré Guillain-Barré syndrome. syndrome.  Exercise  Exercise caution caution when when considering considering HUMIRA HUMIRA forfor patients patients with with these these disorders; disorders; discontinuation discontinuation of HUMIRA of HUMIRA should should be be considered considered if any if any of of these these disorders disorders develop. develop.  There  There is aisknown a known association association between between intermediate intermediate uveitis uveitis andand central central demyelinating demyelinating disorders. disorders.

 The  The most most common common adverse adverse reactions reactions in HUMIRA in HUMIRA clinical clinical trials trials (>10%) (>10%) were: were: infections infections (e.g., (e.g., upper upper respiratory, respiratory, sinusitis), sinusitis), injection injection sitesite reactions, reactions, headache, headache, andand rash. rash.

Reference: Reference: 1. HUMIRA 1. HUMIRA Injection Injection [package [package insert]. insert].

North North Chicago, Chicago, IL: IL: AbbVie AbbVie Inc.Inc. Please Please seesee Brief Brief Summary Summary of of fullfull Prescribing Prescribing Information Information onon thethe following following page. page. ©2016 ©2016 AbbVie AbbVie Inc.Inc.

North North Chicago, Chicago, IL 60064 IL 60064

64C-1859705 64C-1859705

June June 2016 2016

Printed Printed in U.S.A. in U.S.A.

HUMIRA® (adalimumab) WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY SERIOUS INFECTIONS Patients treated with HUMIRA are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death [see Warnings and Precautions].

Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids.

Discontinue HUMIRA if a patient develops a serious infection or sepsis.

Reported infections include: • Active tuberculosis (TB), including reactivation of latent TB. Patients with TB have frequently presented with disseminated or extrapulmonary disease. Test patients for latent TB before HUMIRA use and during therapy. Initiate treatment for latent TB prior to HUMIRA use.

• Invasive fungal infections, including histoplasmosis, coccidioidomycosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis, and pneumocystosis. Patients with histoplasmosis or other invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. Consider empiric anti-fungal therapy in patients at risk for invasive fungal infections who develop severe systemic illness.

• Bacterial, viral and other infections due to opportunistic pathogens, including Legionella and Listeria.

Carefully consider the risks and benefits of treatment with HUMIRA prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection.

Monitor patients closely for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with HUMIRA, including the possible development of TB in patients who tested negative for latent TB infection prior to initiating therapy [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions].

MALIGNANCY Lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported in children and adolescent patients treated with TNF blockers including HUMIRA [see Warnings and Precautions]. Post-marketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL), a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers including HUMIRA. These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. The majority of reported TNF blocker cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and the majority were in adolescent and young adult males. Almost all these patients had received treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine (6–MP) concomitantly with a TNF blocker at or prior to diagnosis. It is uncertain whether the occurrence of HSTCL is related to use of a TNF blocker or a TNF blocker in combination with these other immunosuppressants [see Warnings and Precautions].

INDICATIONS AND USAGE Rheumatoid Arthritis HUMIRA is indicated for reducing signs and symptoms, inducing major clinical response, inhibiting the progression of structural damage, and improving physical function in adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis. HUMIRA can be used alone or in combination with methotrexate or other non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs).

Juvenile Idiopathic Arthritis HUMIRA is indicated for reducing signs and symptoms of moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis in patients 2 years of age and older. HUMIRA can be used alone or in combination with methotrexate.

Psoriatic Arthritis HUMIRA is indicated for reducing signs and symptoms, inhibiting the progression of structural damage, and improving physical function in adult patients with active psoriatic arthritis. HUMIRA can be used alone or in combination with non-biologic DMARDs. Ankylosing Spondylitis HUMIRA is indicated for reducing signs and symptoms in adult patients with active ankylosing spondylitis.

Adult Crohn’s Disease HUMIRA is indicated for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in adult patients with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response to conventional therapy. HUMIRA is indicated for reducing signs and symptoms and inducing clinical remission in these patients if they have also lost response to or are intolerant to infliximab.

Pediatric Crohn’s Disease HUMIRA is indicated for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission in pediatric patients 6 years of age and older with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response to corticosteroids or immunomodulators such as azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate.

Ulcerative Colitis HUMIRA is indicated for inducing and sustaining clinical remission in adult patients with moderately to severely active ulcerative colitis who have had an inadequate response to immunosuppressants such as corticosteroids, azathioprine or 6-mercaptopurine (6-MP).

The effectiveness of HUMIRA has not been established in patients who have lost response to or were intolerant to TNF blockers.

Plaque Psoriasis HUMIRA is indicated for the treatment of adult patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis who are candidates for systemic therapy or phototherapy, and when other systemic therapies are medically less appropriate. HUMIRA should only be administered to patients who will be closely monitored and have regular follow-up visits with a physician [see Boxed Warning and Warnings and Precautions].

Hidradenitis Suppurativa HUMIRA is indicated for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa.

Uveitis HUMIRA is indicated for the treatment of non-infectious intermediate, posterior and panuveitis in adult patients.

CONTRAINDICATIONS None.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Serious Infections Patients treated with HUMIRA are at increased risk for developing serious infections involving various organ systems and sites that may lead to hospitalization or death [see Boxed Warning]. Opportunistic infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, parasitic, or other opportunistic pathogens including aspergillosis, blastomycosis, candidiasis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, legionellosis, listeriosis, pneumocystosis and tuberculosis have been reported with TNF blockers. Patients have frequently presented with disseminated rather than localized disease.

The concomitant use of a TNF blocker and abatacept or anakinra was associated with a higher risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis (RA); therefore, the concomitant use of HUMIRA and these biologic products is not recommended in the treatment of patients with RA [see Warnings and Precautions and Drug Interactions].

Treatment with HUMIRA should not be initiated in patients with an active infection, including localized infections. Patients greater than 65 years of age, patients with co-morbid conditions and/or patients taking concomitant immunosuppressants (such as corticosteroids or methotrexate), may be at greater risk of infection. Consider the risks and benefits of treatment prior to initiating therapy in patients: • with chronic or recurrent infection; • who have been exposed to tuberculosis; • with a history of an opportunistic infection; • who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis; or • with underlying conditions that may predispose them to infection.

PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION Tuberculosis Cases of reactivation of tuberculosis and new onset tuberculosis infections have been reported in patients receiving HUMIRA, including patients who have previously received treatment for latent or active tuberculosis. Reports included cases of pulmonary and extrapulmonary (i.e., disseminated) tuberculosis. Evaluate patients for tuberculosis risk factors and test for latent infection prior to initiating HUMIRA and periodically during therapy.

Treatment of latent tuberculosis infection prior to therapy with TNF blocking agents has been shown to reduce the risk of tuberculosis reactivation during therapy.

Consider anti-tuberculosis therapy prior to initiation of HUMIRA in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but having risk factors for tuberculosis infection. Despite prophylactic treatment for tuberculosis, cases of reactivated tuberculosis have occurred in patients treated with HUMIRA. Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient.

Strongly consider tuberculosis in the differential diagnosis in patients who develop a new infection during HUMIRA treatment, especially in patients who have previously or recently traveled to countries with a high prevalence of tuberculosis, or who have had close contact with a person with active tuberculosis.

Monitoring Closely monitor patients for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with HUMIRA, including the development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy. Tests for latent tuberculosis infection may also be falsely negative while on therapy with HUMIRA. Discontinue HUMIRA if a patient develops a serious infection or sepsis. For a patient who develops a new infection during treatment with HUMIRA, closely monitor them, perform a prompt and complete diagnostic workup appropriate for an immunocompromised patient, and initiate appropriate antimicrobial therapy.

Invasive Fungal Infections If patients develop a serious systemic illness and they reside or travel in regions where mycoses are endemic, consider invasive fungal infection in the differential diagnosis. Antigen and antibody testing for histoplasmosis may be negative in some patients with active infection. Consider appropriate empiric antifungal therapy, taking into account both the risk for severe fungal infection and the risks of antifungal therapy, while a diagnostic workup is being performed. To aid in the management of such patients, consider consultation with a physician with expertise in the diagnosis and treatment of invasive fungal infections.

Malignancies Consider the risks and benefits of TNF-blocker treatment including HUMIRA prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing a TNF blocker in patients who develop a malignancy.

Malignancies in Adults In the controlled portions of clinical trials of some TNF-blockers, including HUMIRA, more cases of malignancies have been observed among TNF-blocker-treated adult patients compared to control-treated adult patients. During the controlled portions of 39 global HUMIRA clinical trials in adult patients with rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA), ankylosing spondylitis (AS), Crohn’s disease (CD), ulcerative colitis (UC) plaque psoriasis (Ps), hidradenitis suppurativa (HS), and uveitis (UV) malignancies, other than non-melanoma (basal cell and squamous cell) skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 0.7 (0.48, 1.03) per 100 patient-years among 7973 HUMIRA-treated patients versus a rate of 0.7 (0.41, 1.17) per 100 patient-years among 4848 controltreated patients (median duration of treatment of 4 months for HUMIRA-treated patients and 4 months for control-treated patients). In 52 global controlled and uncontrolled clinical trials of HUMIRA in adult patients with RA, PsA, AS, CD, UC, Ps, HS and UV, the most frequently observed malignancies, other than lymphoma and NMSC, were breast, colon, prostate, lung, and melanoma. The malignancies in HUMIRA-treated patients in the controlled and uncontrolled portions of the studies were similar in type and number to what would be expected in the general U.S. population according to the SEER database (adjusted for age, gender, and race).

In controlled trials of other TNF blockers in adult patients at higher risk for malignancies (i.e., patients with COPD with a significant smoking history and cyclophosphamide-treated patients with Wegener’s granulomatosis), a greater portion of malignancies occurred in the TNF blocker group compared to the control group.

Non-Melanoma Skin Cancer During the controlled portions of 39 global HUMIRA clinical trials in adult patients with RA, PsA, AS, CD, UC, Ps, HS and UV, the rate (95% confidence interval) of NMSC was 0.8 (0.52, 1.09) per 100 patient-years among HUMIRA-treated patients and 0.2 (0.10, 0.59) per 100 patient-years among control-treated patients. Examine all patients, and in particular patients with a medical history of prior prolonged immunosuppressant therapy or psoriasis patients with a history of PUVA treatment for the presence of NMSC prior to and during treatment with HUMIRA. Lymphoma and Leukemia In the controlled portions of clinical trials of all the TNF-blockers in adults, more cases of lymphoma have been observed among TNF-blocker-treated patients compared to controltreated patients. In the controlled portions of 39 global HUMIRA clinical trials in adult patients with RA, PsA, AS, CD, UC Ps, HS and UV, 2 lymphomas occurred among 7973 HUMIRA-treated patients versus 1 among 4848 control-treated patients. In 52 global controlled and uncontrolled clinical trials of HUMIRA in adult patients with RA, PsA, AS, CD, UC, Ps, HS and UV with a median duration of approximately 0.7 years, including 24,605 patients and over 40,215 patient-years of HUMIRA, the observed rate of lymphomas was approximately 0.11 per 100 patient-years.

This is approximately 3-fold higher than expected in the general U.S. population according to the SEER database (adjusted for age, gender, and race). Rates of lymphoma in clinical trials of HUMIRA cannot be compared to rates of lymphoma in clinical trials of other TNF blockers and may not predict the rates observed in a broader patient population. Patients with RA and other chronic inflammatory diseases, particularly those with highly active disease and/or chronic exposure to immunosuppressant therapies, may be at a higher risk (up to several fold) than the general population for the development of lymphoma, even in the absence of TNF blockers.

Post-marketing cases of acute and chronic leukemia have been reported in association with TNF-blocker use in RA and other indications. Even in the absence of TNF-blocker therapy, patients with RA may be at a higher risk (approximately 2-fold) than the general population for the development of leukemia.

Malignancies in Pediatric Patients and Young Adults Malignancies, some fatal, have been reported among children, adolescents, and young adults who received treatment with TNF-blockers (initiation of therapy ≤ 18 years of age), of which HUMIRA is a member [see Boxed Warning]. Approximately half the cases were lymphomas, including Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. The other cases represented a variety of different malignancies and included rare malignancies usually associated with immunosuppression and malignancies that are not usually observed in children and adolescents. The malignancies occurred after a median of 30 months of therapy (range 1 to 84 months). Most of the patients were receiving concomitant immunosuppressants. These cases were reported post-marketing and are derived from a variety of sources including registries and spontaneous postmarketing reports.

Postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL), a rare type of T-cell lymphoma, have been reported in patients treated with TNF blockers including HUMIRA [see Boxed Warning]. These cases have had a very aggressive disease course and have been fatal. The majority of reported TNF blocker cases have occurred in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis and the majority were in adolescent and young adult males.

Almost all of these patients had received treatment with the immunosuppressants azathioprine or 6-mercaptopurine (6–MP) concomitantly with a TNF blocker at or prior to diagnosis. It is uncertain whether the occurrence of HSTCL is related to use of a TNF blocker or a TNF blocker in combination with these other immunosuppressants. The potential risk with the combination of azathioprine or 6-mercaptopurine and HUMIRA should be carefully considered.

Hypersensitivity Reactions Anaphylaxis and angioneurotic edema have been reported following HUMIRA administration.

If an anaphylactic or other serious allergic reaction occurs, immediately discontinue administration of HUMIRA and institute appropriate therapy. In clinical trials of HUMIRA in adults, allergic reactions (e.g., allergic rash, anaphylactoid reaction, fixed drug reaction, non-specified drug reaction, urticaria) have been observed.

Hepatitis B Virus Reactivation Use of TNF blockers, including HUMIRA, may increase the risk of reactivation of hepatitis B virus (HBV) in patients who are chronic carriers of this virus. In some instances, HBV reactivation occurring in conjunction with TNF blocker therapy has been fatal.

The majority of these reports have occurred in patients concomitantly receiving other medications that suppress the immune system, which may also contribute to HBV reactivation. Evaluate patients at risk for HBV infection for prior evidence of HBV infection before initiating TNF blocker therapy. Exercise caution in prescribing TNF blockers for patients identified as carriers of HBV. Adequate data are not available on the safety or efficacy of treating patients who are carriers of HBV with anti-viral therapy in conjunction with TNF blocker therapy to prevent HBV reactivation. In patients who develop HBV reactivation, stop HUMIRA and initiate effective anti-viral therapy with appropriate supportive treatment. The safety of resuming TNF blocker therapy after HBV reactivation is controlled is not known.

Neurologic Reactions Use of TNF blocking agents, including HUMIRA, has been associated with rare cases of new onset or exacerbation of clinical symptoms and/or radiographic evidence of central nervous system demyelinating disease, including multiple sclerosis (MS) and optic neuritis, and peripheral demyelinating disease, including Guillain-Barré syndrome. Exercise caution in considering the use of HUMIRA in patients with preexisting or recent-onset central or peripheral nervous system demyelinating disorders; discontinuation of HUMIRA should be considered if any of these disorders develop. There is a known association between intermediate uveitis and central demyelinating disorders.

Hematological Reactions Rare reports of pancytopenia including aplastic anemia have been reported with TNF blocking agents. Adverse reactions of the hematologic system, including medically significant cytopenia (e.g., thrombocytopenia, leukopenia) have been infrequently reported with HUMIRA. The causal relationship of these reports to HUMIRA remains unclear. Advise all patients to seek immediate medical attention if they develop signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias or infection (e.g., persistent fever, bruising, bleeding, pallor) while on HUMIRA. Consider discontinuation of HUMIRA therapy in patients with confirmed significant hematologic abnormalities.

Use with Anakinra Concurrent use of anakinra (an interleukin-1 antagonist) and another TNF-blocker, was associated with a greater proportion of serious infections and neutropenia and no added benefit compared with the TNF-blocker alone in patients with RA. Therefore, the combination of HUMIRA and anakinra is not recommended [see Drug Interactions].

Heart Failure Cases of worsening congestive heart failure (CHF) and new onset CHF have been reported with TNF blockers. Cases of worsening CHF have also been observed with HUMIRA. Exercise caution when using HUMIRA in patients who have heart failure and monitor them carefully.

Autoimmunity Treatment with HUMIRA may result in the formation of autoantibodies and, rarely, in the development of a lupus-like syndrome. If a patient develops symptoms suggestive of a lupus-like syndrome following treatment with HUMIRA, discontinue treatment [see Adverse Reactions].

Immunizations In a placebo-controlled clinical trial of patients with RA, no difference was detected in antipneumococcal antibody response between HUMIRA and placebo treatment groups when the pneumococcal polysaccharide vaccine and influenza vaccine were administered concurrently with HUMIRA. Patients on HUMIRA may receive concurrent vaccinations, except for live vaccines. No data are available on the secondary transmission of infection by live vaccines in patients receiving HUMIRA. It is recommended that pediatric patients, if possible, be brought up to date with all immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating HUMIRA therapy. Patients on HUMIRA may receive concurrent vaccinations, except for live vaccines.

The safety of administering live or live-attenuated vaccines in infants exposed to HUMIRA in utero is unknown. Risks and benefits should be considered prior to vaccinating (live or live-attenuated) exposed infants [see Use in Specific Populations].

Use with Abatacept In controlled trials, the concurrent administration of TNF-blockers and abatacept was associated with a greater proportion of serious infections than the use of a TNF-blocker alone; the combination therapy, compared to the use of a TNF-blocker alone, has not demonstrated improved clinical benefit in the treatment of RA. Therefore, the combination of abatacept with TNF-blockers including HUMIRA is not recommended [see Drug Interactions].

ADVERSE REACTIONS The most serious adverse reactions described elsewhere in the labeling include the following: • Serious Infections [see Warnings and Precautions] • Malignancies [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience The most common adverse reaction with HUMIRA was injection site reactions. In placebocontrolled trials, 20% of patients treated with HUMIRA developed injection site reactions (erythema and/or itching, hemorrhage, pain or swelling), compared to 14% of patients receiving placebo. Most injection site reactions were described as mild and generally did not necessitate drug discontinuation.

The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions during the double-blind, placebo-controlled portion of studies in patients with RA (i.e., Studies RA-I, RA-II, RA-III and RA-IV) was 7% for patients taking HUMIRA and 4% for placebo-treated patients. The most common adverse reactions leading to discontinuation of HUMIRA in these RA studies were clinical flare reaction (0.7%), rash (0.3%) and pneumonia (0.3%).

Infections In the controlled portions of the 39 global HUMIRA clinical trials in adult patients with RA, PsA, AS, CD, UC, HS and UV, the rate of serious infections was 4.3 per 100 patient-years in 7973 HUMIRA-treated patients versus a rate of 2.9 per 100 patient-years in 4848 controltreated patients. Serious infections observed included pneumonia, septic arthritis, prosthetic and post-surgical infections, erysipelas, cellulitis, diverticulitis, and pyelonephritis [see Warnings and Precautions].

Tuberculosis and Opportunistic Infections In 52 global controlled and uncontrolled clinical trials in RA, PsA, AS, CD, UC, Ps, HS and UV that included 24,605 HUMIRA-treated patients, the rate of reported active tuberculosis was 0.20 per 100 patient-years and the rate of positive PPD conversion was 0.09 per 100 patient-years. In a subgroup of 10,113 U.S. and Canadian HUMIRA-treated patients, the rate of reported active TB was 0.05 per 100 patient-years and the rate of positive PPD conversion was 0.07 per 100 patient-years. These trials included reports of miliary, lymphatic, peritoneal, and pulmonary TB. Most of the TB cases occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of latent disease. In these global clinical trials, cases of serious opportunistic infections have been reported at an overall rate of 0.05 per 100 patient-years. Some cases of serious opportunistic infections and TB have been fatal [see Warnings and Precautions].

Autoantibodies In the rheumatoid arthritis controlled trials, 12% of patients treated with HUMIRA and 7% of placebo-treated patients that had negative baseline ANA titers developed positive titers at week 24. Two patients out of 3046 treated with HUMIRA developed clinical signs suggestive of new-onset lupus-like syndrome. The patients improved following discontinuation of therapy. No patients developed lupus nephritis or central nervous system symptoms. The impact of long-term treatment with HUMIRA on the development of autoimmune diseases is unknown.

Liver Enzyme Elevations There have been reports of severe hepatic reactions including acute liver failure in patients receiving TNF-blockers. In controlled Phase 3 trials of HUMIRA (40 mg SC every other week) in patients with RA, PsA, and AS with control period duration ranging from 4 to 104 weeks, ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 3.5% of HUMIRA-treated patients and 1.5% of controltreated patients. Since many of these patients in these trials were also taking medications that cause liver enzyme elevations (e.g., NSAIDS, MTX), the relationship between HUMIRA and the liver enzyme elevations is not clear. In a controlled Phase 3 trial of HUMIRA in patients with polyarticular JIA who were 4 to 17 years, ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 4.4% of HUMIRA-treated patients and 1.5% of control-treated patients (ALT more common than AST); liver enzyme test elevations were more frequent among those treated with the combination of HUMIRA and MTX than those treated with HUMIRA alone. In general, these elevations did not lead to discontinuation of HUMIRA treatment. No ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in the open-label study of HUMIRA in patients with polyarticular JIA who were 2 to <4 years.

In controlled Phase 3 trials of HUMIRA (initial doses of 160 mg and 80 mg, or 80 mg and 40 mg on Days 1 and 15, respectively, followed by 40 mg every other week) in adult patients with CD with a control period duration ranging from 4 to 52 weeks, ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 0.9% of HUMIRA-treated patients and 0.9% of control-treated patients. In the Phase 3 trial of HUMIRA in pediatric patients with Crohn’s disease which evaluated efficacy and safety of two body weight based maintenance dose regimens following body weight based induction therapy up to 52 weeks of treatment, ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 2.6% (5/192) of patients, of whom 4 were receiving concomitant immunosuppressants at baseline; none of these patients discontinued due to abnormalities in ALT tests. In controlled Phase 3 trials of HUMIRA (initial doses of 160 mg and 80 mg on Days 1 and 15 respectively, followed by 40 mg every other week) in patients with UC with control period duration ranging from 1 to 52 weeks, ALT elevations ≥3 x ULN occurred in 1.5% of HUMIRA-treated patients and 1.0% of control-treated patients. In controlled Phase 3 trials of HUMIRA (initial dose of 80 mg then 40 mg every other week) in patients with Ps with control period duration ranging from 12 to 24 weeks, ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 1.8% of HUMIRA-treated patients and 1.8% of control-treated patients. In controlled trials of HUMIRA (initial doses of 160 mg at Week 0 and 80 mg at Week 2, followed by 40 mg every week starting at Week 4), in subjects with HS with a control period duration ranging from 12 to 16 weeks, ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 0.3% of HUMIRA-treated subjects and 0.6% of control-treated subjects. In controlled trials of HUMIRA (initial doses of 80 mg at Week 0 followed by 40 mg every other week starting at Week 1) in patients with uveitis with an exposure of 165.4 PYs and 119.8 PYs in HUMIRA-treated and control-treated patients, respectively, ALT elevations ≥ 3 x ULN occurred in 2.4% of HUMIRA-treated patients and 2.4% of control-treated patients.

Immunogenicity Patients in Studies RA-I, RA-II, and RA-III were tested at multiple time points for antibodies to adalimumab during the 6- to 12-month period. Approximately 5% (58 of 1062) of adult RA patients receiving HUMIRA developed low-titer antibodies to adalimumab at least once during treatment, which were neutralizing in vitro. Patients treated with concomitant methotrexate (MTX) had a lower rate of antibody development than patients on HUMIRA monotherapy (1% versus 12%). No apparent correlation of antibody development to adverse reactions was observed. With monotherapy, patients receiving every other week dosing may develop antibodies more frequently than those receiving weekly dosing. In patients receiving the recommended dosage of 40 mg every other week as monotherapy, the ACR 20 response was lower among antibody-positive patients than among antibody-negative patients. The long-term immunogenicity of HUMIRA is unknown.

In patients with polyarticular JIA who were 4 to 17 years of age, adalimumab antibodies were identified in 16% of HUMIRA-treated patients. In patients receiving concomitant MTX, the incidence was 6% compared to 26% with HUMIRA monotherapy. In patients with polyarticular JIA who were 2 to <4 years of age or 4 years of age and older weighing <15 kg, adalimumab antibodies were identified in 7% (1 of 15) of HUMIRA-treated patients, and the one patient was receiving concomitant MTX. In patients with AS, the rate of development of antibodies to adalimumab in HUMIRA-treated patients was comparable to patients with RA. In patients with PsA, the rate of antibody development in patients receiving HUMIRA monotherapy was comparable to patients with RA; however, in patients receiving concomitant MTX the rate was 7% compared to 1% in RA. In adult patients with CD, the rate of antibody development was 3%.

In pediatric patients with Crohn’s disease, the rate of antibody development in patients receiving HUMIRA was 3%. However, due to the limitation of the assay conditions, antibodies to adalimumab could be detected only when serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL. Among the patients whose serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL (approximately 32% of total patients studied), the immunogenicity rate was 10%.

In patients with moderately to severely active UC, the rate of antibody development in patients receiving HUMIRA was 5%. However, due to the limitation of the assay conditions, antibodies to adalimumab could be detected only when serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL. Among the patients whose serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL (approximately 25% of total patients studied), the immunogenicity rate was 20.7%.

In patients with Ps, the rate of antibody development with HUMIRA monotherapy was 8%.

However, due to the limitation of the assay conditions, antibodies to adalimumab could be detected only when serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL. Among the patients whose serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL (approximately 40% of total patients studied), the immunogenicity rate was 20.7%. In Ps patients who were on HUMIRA monotherapy and subsequently withdrawn from the treatment, the rate of antibodies to adalimumab after retreatment was similar to the rate observed prior to withdrawal.

In subjects with moderate to severe HS, the rate of anti-adalimumab antibody development in subjects treated with HUMIRA was 6.5%. However, because of the limitation of the assay conditions, antibodies to adalimumab could be detected only when serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL. Among subjects who stopped HUMIRA treatment for up to 24 weeks and in whom adalimumab serum levels subsequently declined to < 2 mcg/mL (approximately 22% of total subjects studied), the immunogenicity rate was 28%.

In patients with non-infectious uveitis, anti-adalimumab antibodies were identified in 4.8% (12/249) of patients treated with adalimumab. However, due to the limitation of the assay conditions, antibodies to adalimumab could be detected only when serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL. Among the patients whose serum adalimumab levels were < 2 mcg/mL (approximately 23% of total patients studied), the immunogenicity rate was 21.1%. Using an assay which could measure an anti-adalimumab antibody titer in all patients, titers were measured in 39.8% (99/249) of non-infectious uveitis patients treated with adalimumab.

No correlation of antibody development to safety or efficacy outcomes was observed.

The data reflect the percentage of patients whose test results were considered positive for antibodies to adalimumab or titers, and are highly dependent on the assay. The observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay is highly dependent on several factors including assay sensitivity and specificity, assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to adalimumab with the incidence of antibodies to other products may be misleading.

Other Adverse Reactions Rheumatoid Arthritis Clinical Studies The data described below reflect exposure to HUMIRA in 2468 patients, including 2073 exposed for 6 months, 1497 exposed for greater than one year and 1380 in adequate and well-controlled studies (Studies RA-I, RA-II, RA-III, and RA-IV). HUMIRA was studied primarily in placebo-controlled trials and in long-term follow up studies for up to 36 months duration.

The population had a mean age of 54 years, 77% were female, 91% were Caucasian and had moderately to severely active rheumatoid arthritis. Most patients received 40 mg HUMIRA every other week.

Table 1 summarizes reactions reported at a rate of at least 5% in patients treated with HUMIRA 40 mg every other week compared to placebo and with an incidence higher than placebo. In Study RA-III, the types and frequencies of adverse reactions in the second year open-label extension were similar to those observed in the one-year double-blind portion.

Table 1. Adverse Reactions Reported by ≥5% of Patients Treated with HUMIRA During Placebo-Controlled Period of Pooled RA Studies (Studies RA-I, RA-II, RA-III, and RA-IV) HUMIRA 40 mg subcutaneous Every Other Week (N=705)

(N=690)

17% 11% 7%

13% 9% 6%

9% 7%

8% 4%

8% 6% 7%

7% 4% 5%

Adverse Reaction (Preferred Term) Respiratory Upper respiratory infection Sinusitis Flu syndrome Gastrointestinal Nausea Abdominal pain Laboratory Tests* Laboratory test abnormal Hypercholesterolemia Hyperlipidemia (continued)

Placebo

Table 1. continued HUMIRA 40 mg subcutaneous Every Other Week (N=705)

Placebo

(N=690) Laboratory Tests* (continued) Hematuria 5% 4% Alkaline phosphatase increased 5% 3% Other Headache 12% 8% Rash 12% 6% Accidental injury 10% 8% Injection site reaction ** 8% 1% Back pain 6% 4% Urinary tract infection 8% 5% Hypertension 5% 3% * Laboratory test abnormalities were reported as adverse reactions in European trials ** Does not include injection site erythema, itching, hemorrhage, pain or swelling Juvenile Idiopathic Arthritis Clinical Studies In general, the adverse reactions in the HUMIRA-treated patients in the polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA) trials (Studies JIA-I and JIA-II) were similar in frequency and type to those seen in adult patients [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions].

Important findings and differences from adults are discussed in the following paragraphs.

In Study JIA-I, HUMIRA was studied in 171 patients who were 4 to 17 years of age, with polyarticular JIA. Severe adverse reactions reported in the study included neutropenia, streptococcal pharyngitis, increased aminotransferases, herpes zoster, myositis, metrorrhagia, and appendicitis. Serious infections were observed in 4% of patients within approximately 2 years of initiation of treatment with HUMIRA and included cases of herpes simplex, pneumonia, urinary tract infection, pharyngitis, and herpes zoster.

In Study JIA-I, 45% of patients experienced an infection while receiving HUMIRA with or without concomitant MTX in the first 16 weeks of treatment. The types of infections reported in HUMIRA-treated patients were generally similar to those commonly seen in polyarticular JIA patients who are not treated with TNF blockers. Upon initiation of treatment, the most common adverse reactions occurring in this patient population treated with HUMIRA were injection site pain and injection site reaction (19% and 16%, respectively). A less commonly reported adverse event in patients receiving HUMIRA was granuloma annulare which did not lead to discontinuation of HUMIRA treatment.

In the first 48 weeks of treatment in Study JIA-I, non-serious hypersensitivity reactions were seen in approximately 6% of patients and included primarily localized allergic hypersensitivity reactions and allergic rash.

In Study JIA-I, 10% of patients treated with HUMIRA who had negative baseline anti-dsDNA antibodies developed positive titers after 48 weeks of treatment. No patient developed clinical signs of autoimmunity during the clinical trial.

Approximately 15% of patients treated with HUMIRA developed mild-to-moderate elevations of creatine phosphokinase (CPK) in Study JIA-I. Elevations exceeding 5 times the upper limit of normal were observed in several patients. CPK levels decreased or returned to normal in all patients. Most patients were able to continue HUMIRA without interruption.

In Study JIA-II, HUMIRA was studied in 32 patients who were 2 to <4 years of age or 4 years of age and older weighing <15 kg with polyarticular JIA. The safety profile for this patient population was similar to the safety profile seen in patients 4 to 17 years of age with polyarticular JIA. In Study JIA-II, 78% of patients experienced an infection while receiving HUMIRA. These included nasopharyngitis, bronchitis, upper respiratory tract infection, otitis media, and were mostly mild to moderate in severity. Serious infections were observed in 9% of patients receiving HUMIRA in the study and included dental caries, rotavirus gastroenteritis, and varicella.

In Study JIA-II, non-serious allergic reactions were observed in 6% of patients and included intermittent urticaria and rash, which were all mild in severity.

Psoriatic Arthritis and Ankylosing Spondylitis Clinical Studies HUMIRA has been studied in 395 patients with psoriatic arthritis (PsA) in two placebocontrolled trials and in an open label study and in 393 patients with ankylosing spondylitis (AS) in two placebo-controlled studies. The safety profile for patients with PsA and AS treated with HUMIRA 40 mg every other week was similar to the safety profile seen in patients with RA, HUMIRA Studies RA-I through IV. Adult Crohn’s Disease Clinical Studies HUMIRA has been studied in 1478 adult patients with Crohn’s disease (CD) in four placebocontrolled and two open-label extension studies. The safety profile for adult patients with CD treated with HUMIRA was similar to the safety profile seen in patients with RA. Pediatric Crohn’s Disease Clinical Studies HUMIRA has been studied in 192 pediatric patients with Crohn’s disease in one double-blind study (Study PCD-I) and one open-label extension study. The safety profile for pediatric patients with Crohn’s disease treated with HUMIRA was similar to the safety profile seen in adult patients with Crohn’s disease.

During the 4 week open label induction phase of Study PCD-I, the most common adverse reactions occurring in the pediatric population treated with HUMIRA were injection site pain and injection site reaction (6% and 5%, respectively).

A total of 67% of children experienced an infection while receiving HUMIRA in Study PCD-I. These included upper respiratory tract infection and nasopharyngitis.

A total of 5% of children experienced a serious infection while receiving HUMIRA in Study PCD-I. These included viral infection, device related sepsis (catheter), gastroenteritis, H1N1 influenza, and disseminated histoplasmosis.

In Study PCD-I, allergic reactions were observed in 5% of children which were all nonserious and were primarily localized reactions.

Ulcerative Colitis Clinical Studies HUMIRA has been studied in 1010 patients with ulcerative colitis (UC) in two placebocontrolled studies and one open-label extension study. The safety profile for patients with UC treated with HUMIRA was similar to the safety profile seen in patients with RA. Plaque Psoriasis Clinical Studies HUMIRA has been studied in 1696 subjects with plaque psoriasis (Ps) in placebo-controlled and open-label extension studies. The safety profile for subjects with Ps treated with HUMIRA was similar to the safety profile seen in subjects with RA with the following exceptions. In the placebo-controlled portions of the clinical trials in Ps subjects, HUMIRA-treated subjects had a higher incidence of arthralgia when compared to controls (3% vs. 1%).

Hidradenitis Suppurativa Clinical Studies HUMIRA has been studied in 727 subjects with hidradenitis suppurativa (HS) in three placebo-controlled studies and one open-label extension study. The safety profile for subjects with HS treated with HUMIRA weekly was consistent with the known safety profile of HUMIRA. Flare of HS, defined as ≥25% increase from baseline in abscesses and inflammatory nodule counts and with a minimum of 2 additional lesions, was documented in 22 (22%) of the 100 subjects who were withdrawn from HUMIRA treatment following the primary efficacy timepoint in two studies.

Uveitis Clinical Studies HUMIRA has been studied in 464 patients with uveitis (UV) in placebo-controlled and openlabel extension studies. The safety profile for patients with UV treated with HUMIRA was similar to the safety profile seen in patients with RA. Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of HUMIRA. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to HUMIRA exposure.

Gastrointestinal disorders: Diverticulitis, large bowel perforations including perforations associated with diverticulitis and appendiceal perforations associated with appendicitis, pancreatitis

General disorders and administration site conditions: Pyrexia Hepato-biliary disorders: Liver failure, hepatitis Immune system disorders: Sarcoidosis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps): Merkel Cell Carcinoma (neuroendocrine carcinoma of the skin) Nervous system disorders: Demyelinating disorders (e.g., optic neuritis, Guillain-Barré syndrome), cerebrovascular accident Respiratory disorders: Interstitial lung disease, including pulmonary fibrosis, pulmonary embolism Skin reactions: Stevens Johnson Syndrome, cutaneous vasculitis, erythema multiforme, new or worsening psoriasis (all sub-types including pustular and palmoplantar), alopecia Vascular disorders: Systemic vasculitis, deep vein thrombosis DRUG INTERACTIONS Methotrexate HUMIRA has been studied in rheumatoid arthritis (RA) patients taking concomitant methotrexate (MTX). Although MTX reduced the apparent adalimumab clearance, the data do not suggest the need for dose adjustment of either HUMIRA or MTX. Biological Products In clinical studies in patients with RA, an increased risk of serious infections has been seen with the combination of TNF blockers with anakinra or abatacept, with no added benefit; therefore, use of HUMIRA with abatacept or anakinra is not recommended in patients with RA [see Warnings and Precautions]. A higher rate of serious infections has also been observed in patients with RA treated with rituximab who received subsequent treatment with a TNF blocker. There is insufficient information regarding the concomitant use of HUMIRA and other biologic products for the treatment of RA, PsA, AS, CD, UC, Ps, HS and UV. Concomitant administration of HUMIRA with other biologic DMARDS (e.g., anakinra and abatacept) or other TNF blockers is not recommended based upon the possible increased risk for infections and other potential pharmacological interactions.

Live Vaccines Avoid the use of live vaccines with HUMIRA [see Warnings and Precautions].

Cytochrome P450 Substrates The formation of CYP450 enzymes may be suppressed by increased levels of cytokines (e.g., TNFα, IL-6) during chronic inflammation. It is possible for a molecule that antagonizes cytokine activity, such as adalimumab, to influence the formation of CYP450 enzymes. Upon initiation or discontinuation of HUMIRA in patients being treated with CYP450 substrates with a narrow therapeutic index, monitoring of the effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., cyclosporine or theophylline) is recommended and the individual dose of the drug product may be adjusted as needed.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Limited clinical data are available from the Humira Pregnancy Registry. Excluding lost-to-follow-up, data from the registry reports a rate of 5.6% for major birth defects with first trimester use of adalimumab in pregnant women with rheumatoid arthritis (RA), and a rate of 7.8% and 5.5% for major birth defects in the disease-matched and non-diseased comparison groups [see Data]. Adalimumab is actively transferred across the placenta during the third trimester of pregnancy and may affect immune response in the in-utero exposed infant [see Clinical Considerations]. In an embryo-fetal perinatal development study conducted in cynomolgus monkeys, no fetal harm or malformations were observed with intravenous administration of adalimumab during organogenesis and later in gestation, at doses that produced exposures up to approximately 373 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg subcutaneous without methotrexate [see Data].

The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and miscarriage is 15-20%, respectively.

Clinical Considerations Fetal/Neonatal adverse reactions Monoclonal antibodies are increasingly transported across the placenta as pregnancy progresses, with the largest amount transferred during the third trimester [see Data]. Risks and benefits should be considered prior to administering live or live-attenuated vaccines to infants exposed to HUMIRA in utero [see Use in Specific Populations].

Data Human Data In a prospective cohort pregnancy exposure registry conducted in the U.S. and Canada between 2004 and 2013, 74 women with RA treated with adalimumab at least during the first trimester, 80 women with RA not treated with adalimumab and 218 women without RA (non-diseased) were enrolled. Excluding lost-to-follow-up, the rate of major defects in the adalimumab-exposed pregnancies (N=72), disease-matched (N=77), and non-diseased comparison groups (N=201) was 5.6%, 7.8% and 5.5%, respectively. However, this study cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and non-randomized study design. Data from the Crohn’s disease portion of the study is in the follow-up phase and the analysis is ongoing.

In an independent clinical study conducted in ten pregnant women with inflammatory bowel disease treated with HUMIRA, adalimumab concentrations were measured in maternal serum as well as in cord blood (n=10) and infant serum (n=8) on the day of birth.

The last dose of HUMIRA was given between 1 and 56 days prior to delivery. Adalimumab concentrations were 0.16-19.7 µg/mL in cord blood, 4.28-17.7 µg/mL in infant serum, and 0-16.1 µg/mL in maternal serum. In all but one case, the cord blood level of adalimumab was higher than the maternal serum level, suggesting adalimumab actively crosses the placenta. In addition, one infant had serum levels at each of the following: 6 weeks (1.94 µg/mL), 7 weeks (1.31 µg/mL), 8 weeks (0.93 µg/mL), and 11 weeks (0.53 µg/mL), suggesting adalimumab can be detected in the serum of infants exposed in utero for at least 3 months from birth.

Lactation Risk Summary Limited data from case reports in the published literature describe the presence of adalimumab in human milk at infant doses of 0.1% to 1% of the maternal serum level.

There are no reports of adverse effects of adalimumab on the breastfed infant and no effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for HUMIRA and any potential adverse effects on the breastfed child from HUMIRA or from the underlying maternal condition.

Pediatric Use Safety and efficacy of HUMIRA in pediatric patients for uses other than polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA) and pediatric Crohn’s disease have not been established.

Due to its inhibition of TNFα, HUMIRA administered during pregnancy could affect immune response in the in utero-exposed newborn and infant. Data from eight infants exposed to HUMIRA in utero suggest adalimumab crosses the placenta [see Use in Specific Populations]. The clinical significance of elevated adalimumab levels in infants is unknown.

The safety of administering live or live-attenuated vaccines in exposed infants is unknown.

Risks and benefits should be considered prior to vaccinating (live or live-attenuated) exposed infants.

Post-marketing cases of lymphoma, including hepatosplenic T-cell lymphoma and other malignancies, some fatal, have been reported among children, adolescents, and young adults who received treatment with TNF-blockers including HUMIRA [see Boxed Warning and Warnings and Precautions].

Juvenile Idiopathic Arthritis In Study JIA-I, HUMIRA was shown to reduce signs and symptoms of active polyarticular JIA in patients 4 to 17 years of age [see Clinical Studies]. In Study JIA-II, the safety profile for patients 2 to <4 years of age was similar to the safety profile for patients 4 to 17 years of age with polyarticular JIA [see Adverse Reactions]. HUMIRA has not been studied in patients with polyarticular JIA less than 2 years of age or in patients with a weight below 10 kg.

The safety of HUMIRA in patients in the polyarticular JIA trials was generally similar to that observed in adults with certain exceptions [see Adverse Reactions].

Pediatric Crohn’s Disease The safety and effectiveness of HUMIRA for reducing signs and symptoms and inducing and maintaining clinical remission have been established in pediatric patients 6 years of age and older with moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response to corticosteroids or immunomodulators such as azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate. Use of HUMIRA in this age group is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of HUMIRA in adults with additional data from a randomized,

double-blind, 52-week clinical study of two dose levels of HUMIRA in 192 pediatric patients (6 to 17 years of age) with moderately to severely active Crohn’s disease [see Clinical Studies]. The safety and effectiveness of HUMIRA has not been established in pediatric patients with Crohn’s disease less than 6 years of age.

Geriatric Use A total of 519 RA patients 65 years of age and older, including 107 patients 75 years of age and older, received HUMIRA in clinical studies RA-I through IV. No overall difference in effectiveness was observed between these patients and younger patients. The frequency of serious infection and malignancy among HUMIRA treated patients over 65 years of age was higher than for those under 65 years of age. Because there is a higher incidence of infections and malignancies in the elderly population, use caution when treating the elderly.

OVERDOSAGE Doses up to 10 mg/kg have been administered to patients in clinical trials without evidence of dose-limiting toxicities. In case of overdosage, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions or effects and appropriate symptomatic treatment instituted immediately.

NONCLINICAL TOXICOLOGY Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Long-term animal studies of HUMIRA have not been conducted to evaluate the carcinogenic potential or its effect on fertility.

PATIENT COUNSELING INFORMATION Patient Counseling Provide the HUMIRA “Medication Guide” to patients or their caregivers, and provide them an opportunity to read it and ask questions prior to initiation of therapy and prior to each time the prescription is renewed. If patients develop signs and symptoms of infection, instruct them to seek medical evaluation immediately.

Advise patients of the potential benefits and risks of HUMIRA. • Infections Inform patients that HUMIRA may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct patients of the importance of contacting their doctor if they develop any symptoms of infection, including tuberculosis, invasive fungal infections, and reactivation of hepatitis B virus infections.

• Malignancies Counsel patients about the risk of malignancies while receiving HUMIRA. • Allergic Reactions Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of severe allergic reactions. Advise latex-sensitive patients that the needle cap of the prefilled syringe contains latex.

• Other Medical Conditions Advise patients to report any signs of new or worsening medical conditions such as congestive heart failure, neurological disease, autoimmune disorders, or cytopenias.

Advise patients to report any symptoms suggestive of a cytopenia such as bruising, bleeding, or persistent fever.

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SUNDAY, SEPTEMBER 18, 2016 GYN Oncology

FRIDAY, SEPTEMBER 16, 2016 EVENING WELCOME RECEPTION

Keynote Speaker: Benjamin Anderson, University of Washington

Friday, September 16th Sunday, September 18th, 2016

Updates in GYN Oncology - Vikash Chatrani, Barbados Updates in GYN Radiation Therapy - Kellie Alleyne, Trinidad

SATURDAY, SEPTEMBER 17, 2016 Breast Cancer

Melanoma

The Ritz Carlton

Updates in Melanoma - Erole Hobdy, USVI/St KItts

Updates in Triple Negative Breast Cancer - Rogriguez-Monge, Puerto Rico Updates in HER2 Disease - Aurelio Castrellon, Florida Updates in ER+ Disease - Reshma Mahtani, Florida Considerations in Immunotherapy - Kavi Capildeo, Trinidad Updates in Radiation Therapy - Roberto Santiago, Puerto Rico Updates in Surgical Management of Breast Cancer - Bolivar Arboleda, Puerto Rico

Gastrointestinal Track

Updates in Radiation Therapy - Dylan Narinesingh, Trinidad Updates in Colorectal Cancer - Gillian Wharfe, Jamaica Updates in Esophageal Cancer and Gastric Cancer - Wesley Francis, Bahamas Updates in Pancreatic & Hepatobillary Cancer - Juan Del Rio Martin, Puerto Rico

Genitourinary Track

Lung Track

Castrellon, PROGRAM CHAIR • Aurelio Memorial Cancer Institute

RESERVATIONS:

Please Call 787-253-1700 REGISTRATION:

Updates in Radiation Therapy - Thomas McGowan - Bahamas Updates in Renal Cell and Urothelial Cancer - Theodore Turnquest, Bahamas

Updates in Chemotherapy for NSCLC - TBD Updates in Targeted Therapy in NSCLC - Luis Raez, Florida Updates in Radiation Therapy - Marisa Nimrod, Trinidad Updates in Immunotherapy - Edgardo Santos, Florida

6961 Avenida de Gobernadores, Carolina, Puerto Rico 00979

Email: Eva@totalhealthconferencing.com CONFERENCE REGISTRATION FEE: $150.00USD

Anderson, KEYNOTE SPEAKER • Ben Seattle Cancer Care

6TH ANNUAL PUERTO RICO FALL CANCER SYMPOSIUM 2016 “Translating Science Into Survival for Cancer Patients”

FRIDAY, OCTOBER 28 3:00 pm – 4:00 pmRegistration Opens &Visit Exhibits, Welcome & Introductions William Caceres, Luis E. Raez & Edgardo S. Santos

Session I 4:00pm – 8:30 pm (Spanish session)

Nursing Symposium on Symptom Management & Supportive Care Session

Moderator: Edgardo S. Santos & Adalberto Torres

Quality improvement monitoring to promote patient safety and adherence to oral chemotherapeutic agent: The Oncology Nurse Role.

Adrianne Vazquez

SATURDAY, OCTOBER 29

7:00 am – 9:00 am Registration Opens, Refreshment & Visit Exhibits, Breakfast & Learn Symposia (non-CME)

Session II 9:00 am – 10:30 am

Gastrointestinal Cancers and Prostate Cancer.

Moderator: William Caceres

Management and Novel Advances in Colorectal Cancer.

George Kim State-0f-The-Art on How to Sequence Treatment in Patients with Castrated Resistant Prostate Cancer.

Michael Hurwitz

Round Table Discussion Modern Antiemetics during Cancer Therapy.

William Caceres, George Kim & Michael Hurwitz Jessica McIntyre Refreshment & Visit Exhibits How to monitor and management complications from direct thrombin inhibitors. Session III 10:30 am – 1:30 pm Lung Cancer Session Adalberto Torres Moderator: Luis E. Raez Management of most common toxicities seen Personalized Medicine in Lung Cancer Based with checkpoint inhibitors. on Tumor Genetic Phenotype.

Mildred Flores Edgardo S. Santos Patient Advocacy presented by Addario Lung Chemotherapy and Immunotherapy for Advanced Cancer Foundation Advanced NSCLC:Histology-Performance StatusKeynote Speaker Quality of Life.

Luis E. Raez Dinner Symposia (non CME) Round Table Discussion and Q&A Luis E. Raez & Edgardo S. Santos

Lunch & Learn Symposia (non-CME) Coffee, Dessert & Visit Exhibits

Session IV 2:00 pm –4:00 pm

Hematology Malignancies Session Moderator: William Caceres

SUNDAY, OCTOBER 30

7:00 am – 9:00 am Registration Opens, Coffee & Visit Exhibits, Breakfast & Learn Symposia (non-CME) Session VI 9:00 am – 10:45 am Melanoma and GYN Malignancies Session Moderator: Gerado Colon-Otero

Immunotherapy, Targeted Therapy & Novel Regimens for Metastatic Melanoma.

Novel Approaches in the Management of Multiple Myloma.

Sanjiv Agarwala

Melisa Alsina

Novel Trends in the Management of Gynecologic Malignancies.

Targeted Therapy for B- & T-cell Non-Hodgkin’s Lymphomas.

Gerado Colon-Otero

Eduardo Sotomayor

Round Table Discussion and Q&A

Updates in CML and CLL William Caceres

Round Table Discussion and Q&A Eduardo Sotomayor, Melisa Alsina & William Caceres

Refreshment Break & Visit Exhibits

Sanjiv Agarwala & Gerado Colon-Otero

Coffee & Visit Exhibits Session VII 10:45 am – 1:10 pm Breast Cancer & Supportive of Care Session

Session V 4:00 pm – 5:30 pm

Brain tumors & Radiation therapy Moderator: Ana Botero

New Challenges in Brain Tumor Therapy Gordana Vlahovic

Oncology Applications for SBRT & Proton Therapy Ana Botero

Round Table Discussion and Q&A Gordana Vlahovic & Ana Botero

Moderator: Vicente Valero

Use of Biphosphonate & Anti-RANK Ligand Antibody in Breast Cancer and Other Solid Tumors: Efficacy & Management of Complication such as ONJ. Robert Marx

Management of Metastatic Breast Cancer (non Her-2 disease) Vicente Valero

HER-2 Therapy & Novel Pathways in Breast Cancer.

Andrew Seidman

Neoadjuvant and Adjuvant Therapy in Early Stage Breast Cancer (non-Her-2 therapy).

Noridza Rivera

Round Table Discussion and Q&A

La Concha Renaissance Hotel San Juan 1077 Ashford Avenue, San Juan, Puerto Rico

October 28 – 30, 2016

REGISTER ONLINE AT www.meccinc.com CONFERENCE DIRECTORS: William Caceres, M.D.

Luis E. Raez, M.D., FACP, FCCP Edgardo S. Santos, M.D., FACP

Robert Marx, Andrew Seidman, Vicente Valero & Noridza Rivera

Closing Remarks & Conference Outcomes Complete & return conference evaluation forms.

Chairs: William Caceres, Luis E. Raez, Edgardo S. Santos

For more information contact:

CONFERENCE MANAGEMENT

MECC (Meetings Events & Conference Coordinators, Inc.) 6619 South Dixie Highway #341, Miami, FL 33143 Telephone: 305/663-1628 Fax: 305/675-2718 Email: tvalls@meccinc.com

Or visiti our website at www.meccinc.com

44 El Programa de Enfermedades Infecciosas de la

Escuela de Medicina de la UPR por los últimos 12 años

14

El Plan de Acción Nacional para la

Lucha contra las bacterias resistentes a los antibióticos y Puerto Rico

67

Zika: su historia y su importancia para los Médicos y la Población

80

84

101

Retinopatía Diabética: Avances en el La Sociedad Trasfondo, Evolución, de virus la del Ébola, en deHospital Cardiología Foto del Grupo en simulacrotratamiento de paciente con Universitario nov 2014.

Avances Terapéuticos y dermatitis atópica Intervencionista amplía Retos en El Siglo XXI su enfoque profesional

Contenido: Programa de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico (p.36) • El potencial oncogénico del Virus del Papiloma Humano (p.52) • Trabajo en equipo: clave para el manejo exitoso de infecciones de pie diabético (p.58) • La profilaxis pre-exposición (PreEP) para evitar la infección por VIH (p.61) • Suplemento Oftalmología (p.71) • Noticias de Medicina, Investigaciones y Convenciones (p.114)

Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR JEFE Alberto Santiago Cornier, MD, PhD Ileana Santiago Álvarez VICEPRESIDENTA EDITORIAL MUNDO Y FUNDADORA Laila Paloma Lorraine CONTABILIDAD Julio Soto REDACCIÓN PERIODISMO CIENTÍFICO Carlos Lugo Marrero ARTE Y DISEÑO GRAFICO Natalia Zoé Rivera Torres DIRECTOR GENERAL Y FUNDADOR Carlos Alexis Lugo Marrero ASISTENTE DEL DIRECTOR Y FUNDADOR Pedro Carlos Lugo III OPERACIONES Ana María Flores Pérez, Alana Isabel Lugo Hernández FOTÓGRAFO Manuel Vega, Yarimar Jiménez DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente EDITOR FUNDADOR

PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVA

Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333 o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521

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Medicina y Salud Pública es una publicación de la REVISTA PUERTORRIQUEÑA DE MEDICINA Y SALUD PÚBLICA. Medicina y Salud Pública tiene como política corregir y aclarar cualquier información incorrecta que pueda ser publicada en su revista. Medicina y Salud Pública no asume responsabilidad alguna por los anuncios, artículos y otros servicios anunciados en nuestra publicación.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Jefe División de Genética del San Jorge Children's Hospital en San Juan, Puerto Rico.

Director Centro Investigaciones Clínicas del San Jorge Children's Hospital en San Juan, Puerto Rico.

Catedrático Asociado de la Universidad Central del Caribe, Departamento de Pediatría, Bayamón, Puerto Rico.

Catedrático Asociado de la Escuela de Medicina de Ponce, Departamento de Bioquímica, Ponce, Puerto Rico.

Práctica Privada Torre Médica Hospital San Jorge y SER de Puerto Rico.

Nuestra aportación a la producción científica, clínica y al tratamiento de las infecciones en Puerto Rico En medio siglo han ocurrido muchos descubrimientos en el mundo de la Ciencia. Y eso ha sido así porque han aparecido miles, tal vez millones de retos. Repasemos algunos.

Fue en el 1967 que la comunidad científica estadounidense planteó que la época de las enfermedades infecciosas estaba prácticamente controlada. Tal planteamiento se fundamentaba en la erradicación de la viruela, el control del polio, y la aparición de nuevas vacunas y antibióticos. Sin embargo, lejos de tan ansiada meta, la ciencia se enfrenta hoy a epidemias y enfermedades infecciosas que siguen arrebatando la vida de millones de seres humanos y sorprendiendo a los ministerios de salud de todas partes del mundo, incluyendo al Departamento de Salud de Puerto Rico. Basta mencionar la llegada a la Isla del virus del Chikungunya y los casos relacionados a la enfer medad respiratoria contagiosa provocada por los virus de la influenza. En algunos casos como la gastritis y la úlcera de estómago que se creían eran ocasionadas por el estrés, hoy día podemos vincularlas a la bacteria - Helicobacter pylori-. Ciertos

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

cánceres, como el de cuello uterino y el de hígado, son fundamentalmente producidos por virus.

En el 1975, César Milstein, científico argentino, produce, junto con George Kohler, los anticuerpos monoclonales que revolucionaron el diagnóstico microbiológico y el tratamiento de muchas enfermedades. Por la importancia de estos hallazgos en la Medicina, recibe el Premio Nobel.

Pero es el1980 el que nos estremece con la aparición de los primeros casos de sida, el mismo que hoy continúa siendo una causa significativa de muerte para ciertas poblaciones infectado a 56 millones de personas, incluyendo 20 millones que han fallecido por la enfermedad. Con estas cifras, la epidemia del sida es, junto a la pandemia de influenza de 1918 y la peste bubónica del siglo XIV, una de las más importantes infecciones que han afectado a la humanidad.

Tal como reveló nuestra Revista de Medicina y Salud Pública (MSP), la década del ochenta fue uno de los momentos claves en la historia de la enfermedad y Puerto Rico pudo hacer sus grandes aportaciones a la ciencia mundial con la doctora Carmen

Zorrilla descubriendo que los bebés de madres con sida nacieran sin la enfermedad. Pero fue en el 1978 que se presentó el primer caso de sida aunque el mismo fue comprobado en la década del ochenta por el infectólogo Javier Morales, el médico que atendió al paciente y que no se conformó con las limitaciones del primer diagnóstico teniendo la visión científica de solicitar que se conservaran las pruebas realizadas al paciente, para mediante la prueba ELISA comprobar que tal como sospechaba y no podía probar en aquel entonces, el deceso se debió al sida.

La lucha contra la tuberculosis en nuestros días "está dando buenos resultados" pero no son suficientes.

Muchos pacientes podrían haberse salvado. La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa más letal del planeta y la segunda causa mundial de mortalidad causada por un agente infeccioso, después del sida.

Quizá por lo que Antonio S. Pedreira llamaba insularismo, en Puerto Rico hemos llegado a pensar que ninguna enfermedad de gran envergadura podría llegar a nuestra isla. Sin embargo, es prudente revisar nuestra

posición geográfica para darnos cuenta de que la llegada de los principales agentes infecciosos se remonta a la época del Almirante Cristóbal Colón y que hoy, en pleno siglo 21, varias enfermedades que pensamos nunca serian amenazas, han puesto en alerta a las autoridades salubristas puertorriqueñas. Como muy bien relató en esta misma Revista la doctora Ángeles Rodríguez, Presidenta del Comité de Infecciones del Hospital del Maestro y ex Epidemiologa del Estado (2001-2003) en el 2005 el Virus del Nilo Occidental impactó a territorio estadounidense y en Puerto Rico identificaban su similitud con el virus del dengue, por lo que surgió la preocupación de que este virus respiratorio, con su reservorio en aves, pudiera pasar desapercibido en la isla.

En el 2009 el AH1n1 alcanzó niveles pandémicos en corto tiempo y surgió en México una cepa nueva. Dicha cepa llegó para quedarse y representó un gran reto para la salud pública a nivel mundial y en Puerto Rico. En el 2010 Puerto Rico registró casos de tuberculosis resistente y en el 2012: Enfermedades de Transmisión Sexual y el Virus de Inmunodeficiencia

Humana comienzan a resurgir entre parejas de adolescentes ante la falta de prevención.

En el 2013 surgió preocupación por el surgimiento de nuevas cepas de influenza aviar en humanos, al detectarse AH9N7 en China, la cual se une al AH5N1 que no se ha podido controlar en Medio Oriente. También se debe mantener vigilancia contra el virus respiratorio de oriente medio (MERS), el cual se estaba propagando por la península árabe sin conocer la causa. Pero fue en el 2013-2014 que surge la amenaza mundial del virus del Ébola. La enfermedad causó miles de muertes en África Occidental, hasta que se registró el primer caso en los Estados Unidos, donde un paciente por primera vez lo sobrevive. En el 2014 el Chikungunya llega a la Isla desde los hermanos países del Caribe y en el 2015 el virus del Zika. La malaria nos tocó con la visita de puertorriqueños a República Dominicana. Aunque la enfermedad fue erradicada hace más de dos décadas, Puerto Rico no cuenta con la estrategia ideal para prevenir un brote de este tipo.

Estamos en 2016, y ahora, nos enfrentamos a la crisis de antibióticos.

Actualmente, la clase médica enfrenta la resistencia de antibióticos ya que sólo se están creando medicamentos de la misma línea del fármaco original, pero no estructuras nuevas que den paso a la creación de un nuevo antibiótico.

La epidemia más impactante del siglo XX ha sido el sida, y con ella hemos entrado al siglo XXI. Frente a este hecho, nuestro infectólogos y profesionales de la salud se han comportado a la altura de lo que ocurre a nivel mundial. Mención honorífica se merece el distinguido colega, doctor Jorge Santana Bagur, director de la Unidad de Investigaciones Clínicas sobre el VIH/SID, desde donde dirige en Puerto Rico distintos proyectos de investigación y es una autoridad internacionalmente reconocida en el tema de VIH e infecciones.

Además hoy preside la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de la Isla.

En medio siglo han surgido muchos retos en la investigación científica, y en estos 16 años de una nueva era, nos preparamos para asumir muchos más. Esa es la naturaleza del campo investigativo en Medicina y Salud.

Estaremos ahí para reportar cada acontecimiento.

Comité Editorial Científico Alberto Santiago Cornier, MD, PhD

EDITOR

COMITÉ EDITORIAL José Cordero, MD, MPH - Pasado Decano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España).

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Suplemento Especial

Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico

años

protegiendo el

Sistema inmunológico el

de los puertorriqueños Junta Directiva

Dr. Jorge Santana Presidente Dra. Haydeé García Pasada Presidenta Dra. Marisel Bosques Tesorera Dr. Carlos Guzmán Secretario Dr. Agripino Lugo Vocal Dra. Glenda González Vocal Dra. Ruth Soto Vocal

Aumenta la resistencia a los antibióticos en el mundo La resistencia de las bacterias a los tratamientos antimicrobianos, entre ellos los antibióticos, es una verdadera amenaza según la OMS

A los antibióticos se los denomina frecuentemente balas mágicas por dar en el blanco en los microorganismos sin perjudicar al paciente. Sin embargo, su uso indiscriminado y erróneo ha contribuido a que ya no surtan efecto en muchos casos.

La penicilina es un ejemplo de tipo bactericida

La bacteria crece sin desarrollar su pared celular

Ingresa a la bacteria e inhibe la producción de peptidoglicano, sustancia que forma la pared de la bacteria.

La pared se vuelve débil y se rompe.

Sin su barrera la bacteria estalla.

CRONOLOGÍA 1928 Alexander Fleming descubre accidentalmente la penicilina, cuando investigaba sobre la gripe.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

1939

1956

El bacteriólogo norteamericano René Dubos, aisla la tirotricina, el primer antibiótico utilizado en enfermedades humanas.

Científicos en Eli Lilly and Company hallan la vancomicina, usada en casos de alergia a la penicilina y contra cepas bacterianas resistentes a estas.

Infografía Servicios combinados Revista de Medicina y Salud Pública (MSP) / Salud Pública Mex/ scienceaid.co.uk/ OMS, Janssen-Cilag/ AFP

Resistencia de números agentes infecciosos entre ellos 7 bacterias responsables de:

Su uso inapropiado es una de las principales causas de resistencia En los países pobres las dosis administradas son insuficientes

Neumonías

Una utilización excesiva en los países ricos Falta de control en su utilización en los animales destinados al consumo

Infecciones hematológicas (septicemia)

Consecuencia: pacientes enfermos durante más tiempo y riesgo de muerte

Diarreas Infecciones de vías urinarias Gonorrea

1981

Desde el descubrimiento de la cefotaxima, uno de los antibióticos más potentes, se han investigado más de diez similares.

Las estrategias de resistencia Las bacterias son seres vivos que evolucionan, capaces de adaptarse y de resistir a los antibióticos

Aparecen bactericidas más efectivos del grupo denominado fluoroquinolonas y quinolonas de amplio espectro. Sin embargo, los niveles de resistencia siguen creciendo.

Mutación del receptor Si el receptor cambia, tras una mutación, impide la vinculación con el antibiótico

Antibiótico Un antibiótico debe fijarse sobre un receptor para actuar

Bacteria

Bacterie E. colie

1990

Modificación del antibiótico Numerosas cepas resistentes fabrican una enzima que modifica la molécula del antibiótico

Tratamientos contra la bacteria, ineficaces al 50%

Impermeabilidad de la bacteria La bacteria cierra sus poros. El antibiótico no puede penetrar

Expulsión del antibiótico Algunas bacterias son capaces de rechazar los antibióticos por aspiración fuera de la célula

Aspiración

Enzima

Mutación del receptor

Poro cerrado

La bacteria “expulsa” los compuestos tóxicos

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MSP ACTUALIDAD ARTÍCULO MÉDICO

El Plan de Acción Nacional para la Lucha contra las bacterias resistentes a los antibióticos y Puerto Rico Por: Luis J. Lugo Vélez M.D. J.D. LL.M. FCLM Catedrático Auxiliar de Medicina Escuela de Medicina de Ponce Profesor Adjunto de Derecho Escuela de Derecho PUCPR

L

os hospitales deberán ser parte del Programa de Administración, Manejo y Control de Antibióticos como establece el Plan de Acción Nacional para la lucha contra las bacterias resistentes a estos medicamentos del presidente Barack Obama.

Resumen El problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos llevó a la Casa Blanca a desarrollar un plan nacional de acción para combatir la diseminación de infecciones multiresistentes.

El Centro para el Control de las Enfermedades estima que al menos 2 millones de personas adquieren infecciones resistentes, y 23,000 muertes son causadas por bacterias resistentes cada año en los Estados Unidos. El uso de antibióticos es el factor más importante que predispone al desarrollo de la resistencia. Una de las metas principales del plan es disminuir el uso inadecuado de los antibióticos en un 50% a nivel ambulatorio y un 20% a nivel intrahospitalario.

Abstract The problem of bacterial resistance to antibiotics led the White House to develop a national action plan to combat the spread of multi-resistant infections. The Center for Disease Control estimates that at least 2 million people acquire resistant infections and 23,000 deaths are caused by drug resistant bacteria every year in the United States. The use of antibiotics is the most important factor that predisposes to the development of resistance. One of the main goals of the plan is to reduce the inappropriate use of antibiotics by 50% on an outpatient basis and 20% to inpatient level.

Palabras claves resistencia, antibióticos, bacterias, infecciones. prevención, vigilancia, plan nacional de acción Keywords resistance, antibiotics, bacteria, infections, prevention, surveillance, national action plan

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

El surgimiento de la resis-tencia a los antibióticos es un problema mundial, no solo de los Estados Unidos o Puerto Rico. Según estimados del Centro para el Control de las Enfermedades cada año en los Estados Unidos 2 millones de personas adquieren infeccciones serias con bacterias que son resistentes a uno o más antibióticos utilizados para el tratamiento de dichas infecciones. De igual manera, alrededor de 23,000 personas mueren cada año como resultado directo de estas infecciones resistentes a los antibióticos.

Las infecciones causadas por bacterias multiresistentes añaden un costo considerable a un sistema de salud ya de por sí sobrecargado. La mayoría de estos casos van a requerir de tratamientos más costosos y de estadías prolongadas en los hospitales, además de resultar en incapacidad y muerte de muchos de ellos.

Estimados calculan un costo de 20 billones de dólares en costos directos al sistema de cuidado de salud, con costos adicionales a la sociedad de hasta 35 billones de dólares al año por la pérdida de productividad.

El factor más importante que predispone al desarrollo de resistencia es el uso de los antibióticos. Esto es así porque los antibióticos es uno de los medicamentos que más se prescribe por los médicos. Sin embargo, se estima que hasta el 50% de los antibióticos que se prescriben a las personas no son necesarios o no se prescriben de manera óptima para que resulten ser efectivos. Los antibióticos son utilizados también para prevenir infecciones y promover el crecimiento de animales para el consumo humano, lo que permite la entrada a la cadena alimenticia y eventual propagación de la resistencia.

Mejorar las prรกcticas al recetar antibiรณticos en hospitales

MSP ACTUALIDAD ARTÍCULO MÉDICO

La crisis creada por la resistencia antimicrobiana llevó al Presidente Obama a declarar la misma como un problema de seguridad nacional. En unas declaraciones ofrecidas el 27 de marzo de 2015 éste dijo: “Effective antibiotics are vital to our national security. They save the lives of service members wounded in battle. They prevent infections in one community from spreading far and wide. They're also a critical defense against bioterrorism. They are, quite simply, essential to the health of our people and people everywhere. So we should do everything in our power to ensure that antibiotics remain effective.

These vital drugs have saved countless lives over the past century. It's up to us to make sure they keep saving lives for years to come.”

Estas declaraciones del Presidente 18

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Obama surgen a raíz de la presentación ese día por parte de la Casa Blanca del “National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria”. Este plan se desarrolló como respuesta a la Orden Ejecutiva Número 13676 promulgada por el Presidente Obama, el día 18 de septiembre de 2014. Aunque su propósito principal es asistir en las actividades del gobierno de los Estados Unidos, también está diseñado para coordinar las actividades de los sectores de salud pública, cuidado de salud y salud veterinaria en un esfuerzo común que permita enfrentar la seria amenaza que representa para la humanidad la resistencia antimicrobiana.

Las principales metas de este plan de la Casa Blanca conlleva el establecimiento de estrategias a uno, tres y cinco años entre los distintos sectores de la salud, incluyendo a los pacientes.

Las cinco metas principales esbozadas por el plan nacional son las siguientes: 1. Disminuir el surgimiento de bacterias resistentes y prevenir la diseminación de infecciones resistentes.

2. Fortalecer los esfuerzos del programa National One-Health Surveillance para combatir la Resistencia.

3. Promover el desarrollo y utilización de pruebas diagnósticas rápidas e innovadoras para la identificación y caracterización de las bacterias resistentes.

4. Avanzar en la investigación básica y aplicada, y en el desarrollo de nuevos antibióticos, otros tratamientos y vacunas.

5. Mejorar la colaboración internacional y las capacidades para la prevención, vigilancia, control y la investigación y desarrollo de antibióticos contra la resistencia antimicrobiana.

MSP ACTUALIDAD ARTÍCULO MÉDICO

Para lograr alcanzar estas metas el gobierno federal apuesta al esfuerzo conjunto de varias agencias, entre estas el Centro para la Prevención y Control de las Enfermedades (CDC), el Instituto Nacional de la Salud (NIH), la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) y el Centro para los Servicios de Medicare y Medicaid (CMS).

Como parte principal de este esfuerzo el CDC estableció los estándares para el desarrollo y establecimiento de los programas para el manejo y control de antibióticos por parte de los proveedores y las organizaciones de cuidado de salud (Antibiotic Stewardship Programs), mientras que CMS establecerá, a patir del año 2018, el desarrollo de estos programas como una condición de participación en su red de proveedore. El NIH y la FDA por su parte promoveran la investigación

y desar rollo de nuevas pruebas preservar su utilidad y efectividad para diagnósticas y nuevos antibióticos. A el beneficio de las futuras generaciones nivel estatal se establecerán programas es un deber que nos toca a todos. de prevención y vigilancia de la resistencia a los antibióticos con el Referencias propósito de brindar apoyo y asistencia 1. Centers for Disease Control and Prevention, Antibiotic Resistance técnica a las facilidades de cuidado Theats in the United States,2013 de salud.

2. Id. El exito de esta iniciativa dependerá 3. Roberts RR, Hota B, Ahmad I, et de la participación activa de los distintos al. Hospital and societal costs of antimicrobial-resistant infections in a sectores que tienen que ver con el Chicago teaching hospital: implications cuidado de la salud, entre los que se for antibiotic stewardship. Clin Infect añade a la industria de la agricultura Dis.2009 Oct 15;49(8):1175-84 y los veterinarios ya que en este sector 4. Centers for Disease Control and se utilizan antibióticos de importancia Prevention, Antibiotic Resistance Theats in the United States,2013 médica. La meta del plan nacional para el año 2020 es reducir el uso 5. National Action Plan for Combating Antibiotic Resistant Bacteria. The inadecuado de antibióticos en un 50% White House, March 2015 a nivel ambulatorio y en un 20% a nivel 6. Id. intra-hospitalario.

Los antibióicos son un recurso valioso para la salud del ser humano por lo que Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS Apuntes históricos sobre su desarrollo en Puerto Rico hasta el siglo XX 1494

1492 La sífilis se manifestaba en la Isla de una forma leve, pero no venérea, como la frambesia, el “mal gálico” cómplices de la epidemia de bubas.

Durante la segunda expedición de Cristóbal Colón, el Almirante se contagia de una epidemia de influenza, causada por un mixovirus, transmitido por los cerdos y caballos traídos por ellos mismos desde España en ese viaje.

Peste Blanca La peste blanca o la tisis consumían a sus víctimas en plena juventud, infectando a ricos y pobres en toda la Isla.

1508

1519-1521

Entra el sarampión a Puerto Rico.

1519 Los negros esclavos traídos desde La Española fueron los responsables de una epidemia de viruelas, por lo que murió una tercera parte de los indios, junto con los españoles en la Isla.

Guayaco

El remedio indígena era el guayaco, una decocción del árbol guayaco, llamado el Palo Santo, traído desde la Española, por sus propiedades farmacológicas.

1855

El 10 de noviembre el cólera morbo entró por Naguabo, por el puerto de Húcares en un bergantín inglés desde la isla de San Tomás.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

“y junto con el clima los insectos” (las niguas), “parásitos y ratones”, son los mosquitos y las hormigas en Caparra, en gran parte, los responsables del traslado de los colonizadores hacia la Isleta de San Juan.

1856

El Cólera llega a Mayagüez para el mes de agosto. Se infectan por cólera 50,000 habitantes de la Isla.

26,820 murieron por cólera

5,469 esclavos por cólera

1883-1884

Terribles epidemias de fiebre amarilla y viruelas se desarrollan en la Isla causando la muerte del gobernador de turno, don Miquel de la Vega Inclán. La epidemia de viruela se pudo controlar con vacunación.

Epidemias comunes Las epidemias más comunes que atacaban a los europeos y a los habitantes de la Isla eran el tétano (el llamado mocezuelo en los recién nacidos); las fiebres intermitentes y catarrales; la sarna; las enfermedades venéreas y la disentería, igual que la viruela y las bubas.

1904

Los doctores Agustín Stahl y Coll y Toste continuaron con el debate sobre el origen de la sífilis en Puerto Rico. El Dr. Coll y Toste afirmaban, y los estudios actuales le dan la razón, que nuestros indígenas padecían sífilis antes que los europeos conquistadores.

Otras enfermedades

La malaria

letales y endémicas como la viruela en las poblaciones del Viejo Mundo fueron el sarampión y el tifus exantemático (el tabardillo) epidémico, los cuales llegaron al Nuevo Mundo con los viajes transatlánticos.

El desastre ecológico causado por la destrucción de los bosques para el monocultivo de la caña permitió la introducción de otros mosquitos, como el Anopheles albimanus, que contribuyó a la aparición de la malaria vivax.

De la disentería, nos comenta Fray Iñigo Abbad:

“Los naturales y extranjeros de esta Isla padecen generalmente diarreas y cursos de sangre.

Esta incendiada con la fuerza del calor, se aplica con mayor o menor exceso, según la complexión más o menos ardiente del individuo. La disolución de este líquido debilita tanto las fuerzas, y pulsos del paciente, que suele ocasionar síncopes fatales. Algunas veces los cursos de sangre producen calenturas pestilentes, y suelen extenderse por toda la Isla como accidente epidémico. En los años que padecen tormenta o huracán, atribuyen este mal …como el causante de las evacuaciones de sangre.”

El doctor Oscar Mandry pudo asociar los eventos climáticos de la época epidemiológicamente con otras epidemias de disentería bacteriana en Puerto Rico después de San Ciriaco (1899), San Felipe (1928) y San Ciprián (1932) en los comienzos de siglo XX.

Hoy continuamos la lucha en contra de los nuevos retos infecciosos emergentes, como el

zika, en gran parte causados por el cambio climático y la globalización de patógenos infecciosos.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Lo que es verdad de todos los males en el mundo es igualmente cierto para la plaga. La misma ayuda a los hombres a elevarse sobre ellos mismos. Siendo todo igual, cuando ves lo que conlleva la miseria, necesitas ser un loco, o un cobarde o un ciego, para ceder con gentileza a la plaga.

-Albert Camus, La Plaga,1948

Por: Bernard Christenson, MD FACP FIDSA Miembro de Asociación Americana para la Historia de la Medicina y el Museo de la Historia de Medicina de Puerto Rico

Resumen Este ensayo narra cómo Puerto Rico, desde su colonización fue constantemente amenazado y ofendido por las epidemias infecciosas y brotes. Durante los primeros cuatro siglos, sus habitantes fueron afectados por epidemias de cólera y viruela generalizada, pero también atormentados por tuberculosis, tifus, fiebre amarilla, brotes de malaria y disentería.

Este artículo, en un contexto histórico, muestra la extraordinaria lucha de su gente contra estos patógenos infecciosos.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Abstract This essay narrates how Puerto Rico, ever since its colonization was constantly threatened and aggrieved by infectious epidemics and outbreaks. During the first four centuries, its inhabitants were afflicted by widespread smallpox and cholera epidemics, but also tormented by tuberculosis, typhus, yellow fever, malaria and dysentery outbreaks. This article, in a historical context, shows the extraordinary struggles of its people against these infectious pathogens.

D

esde la aparición del hombre prehistórico, siempre hemos tenido un temor irracional a las pestes y las epidemias que atacaron a la Humanidad por los siglos. A pesar de los avances de la Medicina y del convencimiento de curar cualquier enfermedad infecciosa emergente, recientemente se demostró que el hombre moderno no puede enfrentar una epidemia altamente letal, como el virus de ébola, sin sentir ese temor ancestral que en ocasiones lo incapacita para reaccionar con rapidez a nivel nacional y mundial.

Con la creación de la subespecialidad de Enfermedades Infecciosas en Puerto Rico, más de una veintena de nuevas condiciones infecciosas han aparecido; todas ellas han estado impactando la práctica médica.

A pesar de nuestros temores, nos hemos enfrentado con éxito a enfermedades

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milenarias, como la viruela y el polio.

En las últimas décadas, hemos luchado en contra del temible SIDA, y ahora nos tocan de cerca las infecciones bacterianas multiresistentes y el virus zika. Ante los retos de un futuro desconocido, no podemos olvidar nuestro pasado, ni a los colegas y compatriotas del ayer que enfrentaron los brotes y las epidemias que nos atacaron sin piedad durante los primeros cuatro siglos de nuestra historia. Esta reseña histórica sobre esas epidemias y brotes nos muestra la valentía y el compromiso de hombres y mujeres puertorriqueños en su lucha incansable contra males desconocidos para ellos. Nunca serán olvidados.

Antes de la colonización europea del Nuevo Mundo, se ha documentado evidencia definitiva de ADN antiguo (ADNA) de enfermedades infecciosas como

la tuberculosis en la población indígena, pero se desconoce si esta infección ocurrió en proporciones epidémicas, como la sífilis. Sin embargo, todavía no se ha podido determinar si las cepas de M. tuberculosis encontradas en la América pre-colombina son diferentes a las cepas virulentas asociadas con las epidemias del siglo XVIII en Europa occidental. Hay referencias de cronistas de Indias, como Bernardino de Sahagún, que afirman que los mexicanos “tienen una tos perpetua y echan mucha flema, materia y sangraza cuajada” llamada chaqui oncoy, similar a la tuberculosis. Como enfermedad endémica en Puerto Rico, la peste blanca o la tisis consumían a sus víctimas en plena juventud, infectando a todos, ricos y pobres, de la sociedad puertorriqueña.

Desafortunadamente, tuvimos que esperar

hasta el descubrimiento del bacilo de Koch, y en Puerto Rico, hasta la contribución monográfica del médico puertorriqueño, Martín R. Corchado Juarbe, a finales de siglo XIX, para comenzar la búsqueda de su cura en el siglo XX. Una de las primeras fuentes sobre enfermedades, es la brevísima relación de la destrucción de las Indias del padre Bartolomé de las Casas, publicada en el 1552. Nos relata la destrucción de la población indígena, en gran parte por los abusos de los españoles y las enfermedades infecciosas que fueron introducidas por los españoles en la Española y “… las islas de Cuba, San Juan (Puerto Rico), Jamaica… e otras islas grandes e chicas…” Se ha estimado un descenso de un 95 por ciento de la población indígena precolombina hacia el 1650 por los efectos de las Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“"De acuerdo con las descripciones del cronista Fray Iñigo Abbad y Lasierra, surgió una gran epidemia de Viruela en el 1519 con la llegada de los negros esclavos traídos desde La Española. La misma causó la muerte de una tercera parte de los indios, junto con los españoles en la Isla"”

epidemias; o sea, de unos 100 millones de habitantes indígenas en las Américas solo quedaron unos 4,5 millones hacia el 1650. Hasta hace unos pocos años se creía que la primera gran epidemia en el Caribe y Puerto Rico fue causada por el virus de la viruela, pero durante la segunda expedición de Colón en 1494, el Almirante se contagió, junto con otros colonos. Era una epidemia de influenza, causada por un mixovirus, transmitido por los cerdos y caballos traídos por ellos mismos desde España en ese viaje. Esta infección, según el padre las Casas, pudo haber infectado a más de 40,000 habitantes solamente en La Española. Reapareció posteriormente en México en 1519 y recurrentemente en el Nuevo Mundo hasta el siglo XVIII. Más tarde, de acuerdo con las descripciones del cronista Fray Iñigo Abbad y Lasierra, surgió otra gran epidemia en el 1519. Esa vez los negros esclavos traídos desde La Española fueron los responsables de una epidemia de viruelas, por lo que murió una tercera parte de los indios, junto con los españoles en la Isla. En sus escritos, Fray Iñigo Abbad atribuía a la naturaleza 24

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y al hábitat mismo las enfermedades que padecían los puertorriqueños: …“se ha buscado la causa de rápidos progresos que hizo la viruela, en los vientos australes, que son periódicos; pero es más verosímil sean las demás exhalaciones, que arroja esta tierra; y a la verdad que estos vapores crasos, y los que elevan frecuentemente de las lagunas, ríos y tierras anegadas, forma atmósfera cubierta siempre de álitos pestíferos, que puedan imprimir y disponer la naturaleza de estos habitantes a mayores estragos”. Estas epidemias recurrentes de la viruela y otras que se vieron en la Isla, en gran parte, fueron traídas a consecuencia del contrabando, desde 1582 hasta el 1815, en ausencia de un comercio transatlántico estable con la Península Ibérica.

Fray Iñigo también menciona el “mal gálico” o la sífilis como cómplice de la epidemia de bubas: “Esta enfermedad cruel fue el azote terrible con que el cielo irritado quiso castigar en esta vida la licencia desenfrenada de los lascivos”. Pero fray Iñigo, sabiamente, tenía dudas sobre su origen: “Es opinión muy recibida que

los indios la comunicaron a los españoles en cambio de las viruelas; pero antes que se descubrieran las Indias o se hiciese su conquista, había bubas en España.” pero estaba seguro que “estas dos calamidades han sepultado muchos millones de vivientes en uno y otro hemisferio, porque las bubas cundieron en pocos años por toda la Europa con síntomas violentos, progresos rápidos y tan funestos que eran inútiles todos los esfuerzos de la medicina”.

Gracias a estudios recientes en los que se evaluaron miles de esqueletos de cementerios prehistóricos en América, hoy en día se puede concluir que la sífilis se manifestaba en la Isla mucho antes de 1492, aunque probablemente se manifestaba de una forma leve, pero no venérea, como la frambesia. Se encontraron marcas características de la enfermedad, mejor conocida como pinta en el mundo hispánico. No fue hasta el 1904, cuando los doctores Agustín Stahl y Coll y Toste continuaron con el debate sobre origen de la sífilis en Puerto Rico. El Dr. Coll y Toste afirmaba, y los estudios actuales le dan la razón, que nuestros indígenas la padecían

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“De la malaria, se desconoce su introducción en Puerto Rico, por falta de documentación histórica”

antes que los europeos conquistadores. Sin embargo, la percepción de los cronistas de la época y el saber popular europeo apuntaban a que no había duda de que la sífilis venía del Nuevo Mundo y que había exterminado a la mayoría de las grandes familias de Europa. El remedio indígena era el guayaco, una decocción del árbol guayaco, llamado el Palo Santo, traído desde la Española, por sus propiedades farmacológicas. Fray Iñigo comenta que “los indios para su curación, usaban el guayacán, palo santo…que abundaba en aquellas regiones, queriendo Dios poner el remedio junto con el mal…”

Luego el cronista francés, don André Pierre Ledrú, quien se enfermó, en su Viaje a Puerto Rico en 1797, nos cuenta que las enfermedades que sufrían los puertorriqueños y los europeos que llegaban a la Isla eran causadas por “la simultánea acción del calor y humedad, las frecuentes lluvias, los pantanos, una atmósfera impregnada a menudo de vapores nocivos, particularmente en las llanuras donde el aire circula difícilmente a través de los bosques, y los vientos del

Sudoeste y del Norte…” “A estas causas físicas y propias del clima de la Isla, hay que agregar las accidentales y morales— la falta del ejercicio, el inmoderado uso de los licores y bebidas cálidas, los desvelos, las pasiones de amor llevadas a su último grado; todo revela la efervescencia que produce en la sangre el calor”. Señalaba además, que las más comunes que atacaban a los europeos y a los habitantes eran el tétano (el llamado mocezuelo en los recién nacidos); las fiebres intermitentes y catarrales; la sarna; las enfermedades venéreas y la disentería, igual que la viruela y las bubas.

Otras enfermedades letales y endémicas como la viruela en las poblaciones del Viejo Mundo fueron el sarampión y el tifus exantemático (el tabardillo) epidémico, los cuales llegaron al Nuevo Mundo con los viajes transatlánticos. A finales de 1495, el sarampión entró a Santo Domingo, pero fue mucho peor cuando arribó la expedición de Ovando (1502), que afectó a los indígenas sobrevivientes de la viruela y otras pestilencias. Pasó a Puerto Rico en 1508 y se extendió a las Antillas y

Panamá (1523), México (1531), y luego se propagó a América Central (1532) y luego hacia el sur, facilitando la conquista del imperio Inca. Luego en Puerto Rico surgieron brotes sucesivos hasta que hubo una gran epidemia de tifus en la villa de San Germán en los años 1794 y 1799.

Un evento de trascendencia histórica en la medicina puertorriqueña fue cuando el catalán doctor y militar Francisco Oller (1751-1831), con argumentos convincentes, se acercó al gobernador de Puerto Rico, don Ramón de Castro, para hacer gestiones para obtener la vacuna de Jenner mediante la cual prevenir una epidemia de viruela (muy conocida como el Herodes de los niños) en Puerto Rico. Por sus contactos con un colega médico en la isla danesa de San Tomás, pudo obtener un inóculo de linfa vivo y, utilizando la metodología de Jenner, comenzó, junto con el doctor Emigdio Antique, a vacunar a unos 1557 residentes de la isleta de San Juan el 28 de noviembre del 1803. No solamente vacunó a sus dos hijas, sino también a las dos hijas del gobernador, al obispo Juan Alejo de Arizmendi y al alcalde don José Dávila. La Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Real Expedición Filantrópica de la Vacuna, ordenada por el rey Carlos IV y liderada por el doctor Francisco Javier de Balmis, arribó a las costas puertorriqueñas el 9 de febrero del 1804, en la corbeta María Pita con los niños expósitos. Con llegada con doctor de Balmis, la vacunación contra la viruela no resultó una novedad en Puerto Rico. Su recepción fue un tanto fría e indiferente debido a los costos de esta inesperada visita. Esto enfureció al doctor de Balmis, quien reaccionó en contra de los médicos locales, particularmente en contra del doctor Francisco Oller y del gobierno de turno. El doctor de Balmis alegó que su vacuna era la única verdadera, y comenzó a revacunar a los habitantes. Pero debido a la vacunación previamente exitosa, no hubo la esperada variolación. Con su orgullo un tanto lastimado, de Balmis, insultado, partió de la isla con prontitud y viajó hacia Venezuela para continuar su expedición el 12 de marzo de 1804. Su contribución organizada en la prevención de la viruela a nivel mundial no se puede ignorar pues contribuyó a establecer compromisos de los gobiernos con juntas, con el propósito de continuar la vacunación para el pueblo.

Lamentablemente hubo muchas lagunas y fallas en este proceso y surgieron otros brotes en la isla durante el restante del siglo XIX. La introducción de esclavos africanos a Barbados por los holandeses refugiados de Brasil, en los años de la década del 1640 para el trabajo arduo del cultivo de la caña, para satisfacer el apetito insaciable de la

“El 10 de noviembre de 1855, el cólera morbo entró por Naguabo, por el puerto de Húcares en un bergantín inglés desde la isla de San Tomás”

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población europea por lo dulce, también trajo en las entrañas de los barcos una nueva amenaza: el mosquito Aedes aegypti. De origen africano, el virus de la fiebre amarilla o el vómito negro no afectaba la población africana nativa significativamente, por tener ya cierta inmunidad a la misma.

Pero dentro de este conocido vector, el mismo que transmite los virus del dengue, chikungunya y el zika, su introducción al Caribe y el Nuevo Mundo en el siglo XVIII causó estragos en los europeos, los indios y los esclavos nacidos en las islas. Más de 50 por ciento de europeos colonizadores fallecieron en las islas del Caribe y en las costas de América Central hasta Florida.

Epidemiológicamente, luego de 1648, la fiebre amarilla causó poca mortalidad hasta 1804 en Puerto Rico, cuando debido a la epidemia, fallecieron inesperadamente las dos hijas del gobernador Ramón de Castro.

Sin embargo, hubo terribles epidemias de fiebre amarilla y viruelas durante los años 1883 y 1884. Se sabe que fallecieron varios cantantes de una tropa de ópera que se encontraban de gira en la ciudad señorial de Ponce y el gobernador de turno, don Miquel de la Vega Inclán, víctimas de fiebre amarilla, pero la epidemia de viruela se pudo controlar con vacunación.

Igualmente, con el desastre ecológico causado por la destrucción de los bosques para el monocultivo de la caña, también se permitió la introducción de otros mosquitos, como el Anopheles albimanus, que contribuyó a la aparición de la malaria vivax en el Caribe y luego en Méjico. De la malaria, una enfermedad febril con una historia milenaria, se desconoce su introducción en Puerto Rico, por falta de documentación histórica. No hay evidencia histórica que confirme que la malaria estuviera presente en la América precolombina. Cuando en sus escritos de 1797, el cronista Ledrú nos habla de las fiebres tercianas que afectaban los colonos que habitaban en las costas de la isla, ya era conocida como enfermedad endémica en la cuenca mediterránea en los siglos

XVI y XVII. Como nos relata Fray Iñigo Abbad, unos diez años antes que Ledrú: “las calenturas de costa, de tercianas… atacan a los criollos, a los europeos y africanos, especialmente los habitantes de los valles, tierras húmedas o nuevamente desmontadas. La espesura de exhalaciones pútridas que la fuerza del sol levanta de las tierras nuevas y lagunas, impregna el aire; este inficiona la masa de la sangre y resultan estas calenturas intermitentes, que suelen guardar en las accesiones la crisis de tercianas o cuartanas, cuya duración llega a cuatro o seis años, sin que hasta ahora, hayan encontrado medio de cortarlas.”

Gradualmente con la colonización de Brasil, la malaria llegó a todos los ríos de la Amazonia, donde había por lo menos especies del mosquito Anopheles, ya listas para infectar a los nuevos colonizadores con el parásito P. falciparum, su especie más virulenta. Con el descubrimiento de la corteza de la quina en Perú en 1630 para el tratamiento de las fiebres intermitentes, su uso fue gradualmente ganando aceptación por la clase médica española e europea, aunque siempre con algunas lagunas de importación y distribución para los enfermos febriles hasta el siglo XX. De la disentería, nos comenta Fray Iñigo Abbad: “Los naturales y extranjeros de esta Isla padecen generalmente diarreas y cursos de sangre. Esta incendiada con la fuerza del calor, se aplica con mayor o menor exceso, según la complexión más o menos ardiente del individuo. La disolución de este líquido debilita tanto las fuerzas, y pulsos del paciente, que suele ocasionar síncopes fatales. Algunas veces los cursos de sangre producen calenturas pestilentes, y suelen extenderse por toda la Isla como accidente epidémico. En los años que padecen tormenta o huracán, atribuyen este mal …como el causante de las evacuaciones de sangre.” Posteriormente, el doctor Oscar Mandry pudo asociar estos eventos climáticos epidemiológicamente con otras epidemias de disentería bacteriana en Puerto Rico después de San Ciriaco (1899),

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San Felipe (1928) y San Ciprián (1932) en los comienzos de siglo XX. En Puerto Rico, “y junto con el clima los insectos” … (las niguas), “parásitos y ratones” …son los mosquitos y las hormigas en Caparra, en gran parte, los responsables del traslado de los colonizadores hacia la Isleta de San Juan entre 1519 y 1521.

Indudablemente, el evento epidémico más significativo durante los primeros cuatro siglos de la historia puertorriqueña fue la gran epidemia del cólera del 1855 a 1856. Desde la aparición del vibro de cólera en Europa, en el verano de 1832, cruzó el Atlántico y emigró al Nuevo Mundo, convirtiéndose en la primera enfermedad de globalización contemporánea. Llegó la epidemia a La Habana en 1833, afectó más de 30,000 en la isla de Cuba, dejando más de 9,000 víctimas. Estas noticias de la epidemia en Cuba causaron pánico en Puerto Rico, y el gobierno español tuvo que adoptar medidas de vigilancia en sus puertos para evitar la difusión hacia la Isla.

Todavía se desconoce porqué la epidemia del cólera nunca llegó a Puerto Rico desde Cuba hasta la década de 1850: si las condiciones eran favorables por el comercio marítimo entre las islas o si las medidas de cuarentena de los barcos fueron efectivas.

El 10 de noviembre de 1855, el cólera morbo entró por Naguabo, por el puerto de Húcares en un bergantín inglés desde la isla de San Tomás, como apocalipsis bíblico con el contacto de los infectados y el consumo de aguas y comidas contaminadas. Según el Dr. Manuel Quevedo Báez, el cólera morbo hizo estragos en Puerto Rico “debido a la mala situación topográfica, los escasos recursos, los pantanos, que rodean la población, difíciles de segar, la mísera y el abandono en que viven algunas familias, circunstancias, todas que la Junta creyó abonadas, para que el mal se intensificarse, con pleno y fácil desarrollo”.

Llegó a Mayagüez para el mes de agosto de 1856. El evento epidémico está muy bien documentado por las crónicas de la época y en la novela histórica puertorriqueña,

El niño azul de Bernard Christenson. Por lo menos se infectaron 50,000 habitantes de la isla, 26,820 murieron (posiblemente murieron muchos más que no se reportaron) incluyendo por lo menos 5,469 esclavos o sea 12% de la población de la isla.

Naturalmente, la epidemia perjudicó económicamente a la isla, (muchos dueños de haciendas perdieron la mayoría de sus esclavos como en Mayagüez y Santa Isabel), por la ausencia de mano de obra para agricultura y la falta de construcción de nueva infraestructura. Hubo otro brote de cólera morbo en los municipios de Ponce, Utuado, Aguadilla, Guayama y Añasco en 1886, pero se pudo controlar por las Juntas de Sanidad.

En conclusión, las pestes y epidemias que afectaron la población puertorriqueña durante los primeros cuatro siglos marcaron la vida cotidiana de nuestro pueblo; ni las súplicas, ni las rogativas, ni los rezos de los feligreses en las iglesias pudieron contener las mismas. Solamente con extraordinaria valentía y enormes sacrificios, unos pocos médicos puertorriqueños durante estos siglos lucharon, a solas con escasos recursos.

Al igual que durante la epidemia del cólera morbo, los doctores Betances y Basora en Mayagüez y el doctor Lluveras en Naguabo, todos lucharon sin cuartel contra un enemigo invisible y mortal. No fue hasta el siglo XX que, con el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas con nuevos fármacos y los avances en la salud pública, se pudo reflejar una disminución significativa en la morbilidad y la mortalidad puertorriqueña. Hoy debemos continuar esta lucha en contra de los nuevos retos infecciosos emergentes, como el ébola y el zika, en gran parte causados por el cambio climático y la globalización de patógenos infecciosos.

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These These Post-marketing cases liver injury, including somewith fatalities, have also been reported withofdarunavir coadministered ritonavir.

These have have generally generally occurred occurred in patients in patients with with advanced advanced HIV-1 HIV-1 disease disease also been reported with darunavir coadministered with ritonavir. have generally occurred in patients with advanced HIV-1 diseaseThese taking taking multiple multiple concomitant concomitant medications, medications, having having co-morbidities co-morbidities have generally occurred withand/or advanced HIV-1 disease taking multiple concomitant medications, having co-morbidities including including hepatitis hepatitis B or B or Cinco-infection, Cpatients co-infection, and/or developing developing immune immune taking multiple concomitant medications, having co-morbidities including hepatitis B or C A co-infection, and/or developing immune reconstitution reconstitution syndrome. syndrome. causal A causal relationship relationship with with darunavir darunavir including hepatitis B or C co-infection, and/or developing immune reconstitution syndrome.

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During post-marketing post-marketing experience, experience, toxic toxic epidermal epidermal necrolysis, necrolysis, drug drug rash rash in patients receiving darunavir coadministered with ritonavir.

During post-marketing experience, toxic epidermal necrolysis, drug rash with with eosinophilia eosinophilia and and systemic systemic symptoms, symptoms, and and acute acute generalized generalized post-marketing toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophiliaexperience, and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous exanthematous pustulosis pustulosis have have been been reported reported in patients in patients receiving receiving ® ® with eosinophilia and systemic symptoms, and in acute generalized exanthematous pustulosis have been reported patients receiving darunavir darunavir coadministered coadministered with with ritonavir. ritonavir.

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Discontinue PREZCOBIX immediately signs or symptoms ofrash severe skin reactions develop, including, including, butifbut notnot limited limited to, to, severe severe rash or or rash rash accompanied accompanied with with immediately signs or symptoms ofrash severe skin reactions develop, including, butif not limited to, severe rash accompanied with fever, fever, general general malaise, malaise, fatigue, fatigue, muscle muscle ororor joint joint aches, aches, blisters, blisters, oral oral including, but not limited to, severe rash rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle oror joint aches, blisters, oral lesions, lesions, conjunctivitis, conjunctivitis, hepatitis hepatitis and/or and/or eosinophilia. eosinophilia.

Mild-to-moderate Mild-to-moderate fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, conjunctivitis, hepatitis and/or eosinophilia.

Mild-to-moderate rash rash was was also also reported reported and and often often occurred occurred within within the the firstfirst four four weeks weeks lesions, conjunctivitis, hepatitis and/or eosinophilia.

Mild-to-moderate rash was alsoand reported andwith often occurred within the first four weeks of of treatment treatment and resolved resolved with continued continued dosing dosing rash was alsoand reported andwith often occurreddosing within the first four weeks of treatment resolved continued • of Effects • treatment Effects onon Serum Serum Creatinine: Creatinine: Cobicistat Cobicistat decreases decreases estimated estimated and resolved with continued dosing • Effects onclearance Serum Creatinine: decreases estimated creatinine creatinine clearance (CrCl) (CrCl) due due toCobicistat to inhibition inhibition of of tubular tubular secretion secretion of of • creatinine Effects onclearance Serum Creatinine: decreases estimated (CrCl) due toCobicistat inhibition of tubular secretion of creatinine without without affecting affecting actual actual renal renal glomerular glomerular function. function.

This This clearance (CrCl) due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function. effect effect should should bebe considered considered when when interpreting interpreting changes changes in estimated inThis estimated ® glomerular ® ® ® creatinine without affecting actual function.

This effect be initiating considered when renal interpreting in estimated CrCl CrCl inshould patients in patients initiating PREZCOBIX PREZCOBIX . Prior . Prior tochanges to starting starting PREZCOBIX PREZCOBIX , , ® ® effect beinitiating considered when interpreting in estimated CrCl inshould patients PREZCOBIX . Prior tochanges starting PREZCOBIX , assess assess estimated estimated CrCl. CrCl. Patients Patients who who experience experience a confi a confi rmed rmed ® ® ® ® CrCl in patients initiating PREZCOBIX .than Prior to0.4 starting PREZCOBIX , assess estimated CrCl. Patients who experience a mg/dL confifrom rmed increase increase in serum in serum creatinine creatinine of of greater greater than 0.4 mg/dL from baseline baseline assess estimated CrCl. Patients who experience a confialternative rmed increase inbe serum creatinine of than 0.4 mg/dL from baseline should should be closely closely monitored monitored forgreater for renal renal safety. safety.

Consider Consider alternative increase serum creatinine of than 0.4 mg/dLinalternative from baseline should beinclosely monitored forgreater renal safety.

Consider medications medications that that do do notnot require require dosage dosage adjustments adjustments patients in patients with with should be closely monitored for dosage renal safety.

Considerinalternative medications that do not require adjustments patients with renal renal impairment impairment medications that do not require dosage adjustments in patients with renal impairment • renal Renal • Renal Impairment Impairment When When Used Used with with Tenofovir: Tenofovir: Renal Renal impairment, impairment, impairment • Renal Impairment When Used with Tenofovir: Renal impairment, including including cases cases of of acute acute renal renal failure failure and and Fanconi Fanconi syndrome, syndrome, • Renal Impairment When Used Tenofovir: Renal impairment, including cases of acute renal and Fanconi syndrome, hashas been been reported reported with with the the usefailure use ofwith of tenofovir tenofovir DFDF and and cobicistat, cobicistat, a a ® ® ® including ofPREZCOBIX acute renal failure and Fanconi has been cases reported with the use tenofovir DF and cobicistat, a ® component component of of PREZCOBIX . Coadministration . of Coadministration of syndrome, of PREZCOBIX PREZCOBIX ®use of tenofovir DF and cobicistat, ® has been reported therecommended component ofDF PREZCOBIX . Coadministration of who PREZCOBIX and and tenofovir tenofovir DF is with not is not recommended in patients in patients who have have anaan ® ® component ofCrCl PREZCOBIX . In Coadministration of who PREZCOBIX and tenofovir DF is<70 not recommended in patients have an®®CrCl, estimated estimated CrCl <70 mL/min. mL/min. all In all patients, patients, monitor monitor estimated estimated CrCl, and tenofovir DF is not recommended into patients who have an estimated CrCl <70 mL/min.

In all patients, monitor estimated CrCl, urine urine glucose, glucose, and and urine urine protein protein prior prior to initiating initiating and and during during therapy. therapy.

Revista Revista Puertorriqueña Puertorriqueña de Medicina de Medicina y Salúd y Salúd Pública Pública estimated CrCl <70yurine mL/min.

In all patients, monitor CrCl, urine glucose, and protein prior to initiating andestimated during therapy.

Revista Puertorriqueña de Medicina Salúd Pública urine glucose, and urine protein prior to initiating and during therapy.

Revista Revista Puertorriqueña Puertorriqueña de de Medicina Medicina yy Salúd Salúd Pública Pública

In patients In patients with with or or at at riskrisk forfor renal renal impairment, impairment, additionally additionally monitor monitor ® ® monitor In patients with or at Coadministration riskCoadministration for renal impairment, additionally serum phosphorus. of of PREZCOBIX serum phosphorus.

PREZCOBIX and and tenofovir tenofovir In In patients with or atwith risk forconcomitant renal impairment, additionally monitor serum Coadministration PREZCOBIX tenofovir DF DF in combination inphosphorus. combination with concomitant orofor recent recent useuse of ®of a and nephrotoxic a nephrotoxic

serum Coadministration PREZCOBIX tenofovir DF in combination with concomitant orofrecent use of ®®a and nephrotoxic agent agent isphosphorus. not is not recommended recommended DF in combination with concomitant or recent use of a nephrotoxic agent is not recommended ® ® • agent Antiretrovirals • Antiretrovirals Not Not Recommended: Recommended: PREZCOBIX PREZCOBIXis not is not is not recommended ® • Antiretrovirals Recommended: PREZCOBIX isdrugs not recommended recommended inNot combination in combination with with other other antiretroviral antiretroviral drugs that that require require ® ® • Antiretrovirals Recommended: PREZCOBIX isdrugs not recommended inNot combination with other antiretroviral that require pharmacokinetic pharmacokinetic boosting boosting or or which which contain contain thethe individual individual components components ® ® recommended in(darunavir combination with other antiretroviral drugs that require pharmacokinetic boosting orand which contain individual components of PREZCOBIX of PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) cobicistat) orthe or with with ritonavir ritonavir pharmacokinetic boosting or which containorthe individual of PREZCOBIX® (darunavir and cobicistat) with ritonavircomponents ® ® • of Sulfa • PREZCOBIX Sulfa Allergy: Allergy: Monitor Monitor patients patients with with a known a known sulfonamide sulfonamide allergy (darunavir and cobicistat) or with ritonavir allergy ® ® with a known sulfonamide allergy • Sulfa Allergy: Monitor patients after after initiating initiating PREZCOBIX PREZCOBIX . In. clinical In clinical studies studies with with darunavir darunavir ® • after Sulfa Allergy:PREZCOBIX Monitor patients with a studies known sulfonamide initiating . Inthe clinical with darunavir coadministered coadministered with with ritonavir, ritonavir, the incidence incidence and and severity severity ofallergy of rash rash were were ® ® after initiating PREZCOBIX . without Inthe clinical studies with darunavir coadministered with ritonavir, incidence severity ofallergy rash were similar similar in subjects in subjects with with or or without a history a history ofand of sulfonamide sulfonamide allergy coadministered with ritonavir, the aincidence severity ofallergy rash were similar in subjects with or without history ofand sulfonamide • similar Diabetes • Diabetes Mellitus/Hyperglycemia Mellitus/Hyperglycemia and and Hemophilia: New New onset onset in subjects with or without a history ofHemophilia: sulfonamide allergy • Diabetes Mellitus/Hyperglycemia andmellitus Hemophilia: New onset or or exacerbation exacerbation of of pre-existing pre-existing diabetes diabetes mellitus and and hyperglycemia hyperglycemia • Diabetes Mellitus/Hyperglycemia andmellitus Hemophilia: New Initiation onset or exacerbation of pre-existing diabetes and hyperglycemia have have been been reported reported in patients in patients receiving receiving protease protease inhibitors. inhibitors.

Initiation or of pre-existing diabetes mellitus hyperglycemia have been reported inofpatients receiving proteaseand inhibitors.

Initiation or exacerbation or dose dose adjustments adjustments of insulin insulin or or oraloral hypoglycemic hypoglycemic agents agents may may bebe have been reported inofpatients receiving protease inhibitors.

Initiation or dose adjustments insulininor hypoglycemic agents may be required. required.

Increased Increased bleeding bleeding hemophiliacs inoral hemophiliacs hashas been been reported reported in in or dose adjustments of insulin orhemophiliacs oral hypoglycemic agents may be required.

Increased bleeding ininhibitors. has been reported in patients patients receiving receiving protease protease inhibitors.

A causal A causal relationship relationship between between required.

Increased bleeding inevents hemophiliacs has been reported in patients receiving protease inhibitors.

A has causal relationship between protease protease inhibitors inhibitors and and these these events has notnot been been established established patients receiving inhibitors.

A causal relationship between protease inhibitorsprotease and these events has not been established • protease Fat • Fat Redistribution: Redistribution: Redistribution Redistribution and/or accumulation accumulation of of body body fatfat inhibitors and these eventsand/or has not been established • Fat Redistribution: Redistribution and/orantiretroviral accumulation of body fat have have been been observed observed in patients in patients receiving receiving antiretroviral therapy therapy • have Fat Redistribution: Redistribution and/orantiretroviral accumulation of body fat been observed in patients receiving therapy • have Immune • Immune Reconstitution Syndrome Syndrome including including thethe occurrence occurrence of of beenReconstitution observed in patients receiving antiretroviral therapy • Immune Reconstitution Syndrome including thehas occurrence of autoimmune autoimmune disorders disorders with with variable variable time time to to onset onset has been been reported reported • autoimmune Immune Reconstitution including the occurrence of disorders withSyndrome variable time to onset has been reported autoimmune disorders with variable time to onset has been reported Adverse Adverse Reactions Reactions Adverse Reactions • The • The most most common common clinical clinical adverse adverse reactions reactions (incidence (incidence ≥5%) ≥5%) of of at at Adverse Reactions • The most common clinical adverse (incidence ≥5%) of at least least moderate moderate intensity intensity (≥Grade (≥Grade 2) reactions were 2) were diarrhea, diarrhea, nausea, nausea, rash, rash, • least The most common clinical adverse reactions (incidence ≥5%) of at moderate intensity (≥Grade 2)vomiting were diarrhea, rash, headache, headache, abdominal abdominal pain, pain, and and vomiting during during thenausea, the darunavir darunavir clinical clinical least moderate intensity (≥Grade 2) werewas diarrhea, rash, headache, abdominal pain, anddarunavir vomiting during thenausea, darunavir clinical development development program, program, where where darunavir was coadministered coadministered with with headache, pain, and vomiting during the darunavir clinical development where darunavir was coadministered with ritonavir. ritonavir.

A abdominal clinical A program, clinical trialtrial (n=313) (n=313) was was conducted conducted with with darunavir darunavir and and development program, where of darunavir was coadministered with ritonavir.

A Adverse clinical trial (n=313) was conducted with darunavir and cobicistat. cobicistat.

Adverse reactions reactions of darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat at at 2424 weeks weeks ritonavir.

Adiffer clinical trial (n=313) conducted with darunavir and cobicistat.

Adverse reactions ofwas darunavir/cobicistat at 24trials weeks diddid notnot differ substantially substantially from from those those reported reported in clinical in clinical trials with with cobicistat.

Adverse reactions ofritonavir darunavir/cobicistat at 24 weeks did not differ substantially from those reported in clinical trials with darunavir darunavir coadministered coadministered with with ritonavir did not differ substantially with fromritonavir those reported in clinical trials with darunavir coadministered This This is not is not a complete a complete listwith list of of all all adverse adverse drug drug reactions reactions reported reported darunavir coadministered ritonavir ® adverse drug reactions reported This is not ause complete list of®all with with the the use of of PREZCOBIX PREZCOBIX . Please . Please refer refer to to thethe fullfull Prescribing Prescribing ® all adverse drug reactions reported This is a for complete list oflist with thenot use offor PREZCOBIX . list Please refer drug todrug thereactions. full Prescribing Information Information a complete a complete of of adverse adverse reactions. ® ® with the usefor of PREZCOBIX . Please refer drug to thereactions. full Prescribing Information a complete list of adverse Information for a complete list of adverse drug reactions.

Drug Drug Interactions Interactions ® ® Drug Interactions • No • No drug drug interaction interaction trials trials have have been been performed performed using using PREZCOBIX PREZCOBIX ® Interactions •Drug No drug interaction trials have been performed using PREZCOBIX or or with with darunavir darunavir coadministered coadministered with with cobicistat cobicistat as as single single entities. entities.

• or No drug interaction trials have been performed using PREZCOBIX with darunavir coadministered with cobicistat as single entities. ®® Drug Drug interaction interaction trials trials have have only only been been conducted conducted with with darunavir darunavir or with darunavirwith coadministered with cobicistat as single entities.

Drug interaction trials have only been conducted with darunavir coadministered coadministered with ritonavir ritonavir and and with with cobicistat cobicistat alone alone Drug interaction with trialsritonavir have only conducted with darunavir coadministered andbeen with cobicistat alone ® ® • coadministered Coadministration • Coadministration of of PREZCOBIX PREZCOBIX with with drugs drugs that that areare primarily primarily with ritonavir and®with cobicistat alone • Coadministration ofCYP3A PREZCOBIX with drugs are primarily metabolized metabolized by by CYP3A and/or and/or CYP2D6 CYP2D6 or or arethat are substrates substrates of of P-gp, P-gp, ® ® • Coadministration oforPREZCOBIX with drugs are primarily metabolized

by CYP3A and/or CYP2D6 or are of P-gp, BCRP, BCRP, OATP1B1, OATP1B1, or OATP1B3 OATP1B3 may may result result in that increased insubstrates increased plasma plasma metabolized by of CYP3A and/or CYP2D6 or are substrates of P-gp, BCRP, OATP1B1, orsuch OATP1B3 may result in increased plasma concentrations concentrations of such drugs, drugs, which which could could increase increase or or prolong prolong their their BCRP, OATP1B1, or Clinically OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic therapeutic effect. effect.

Clinically signifi signifi cant cant adverse adverse reactions, reactions, including including concentrations of drugs, which could increase prolong their therapeutic effect.

Clinically signifi cant adverse reactions, including life-threatening life-threatening or such or fatal fatal reactions, reactions, associated associated with with theor the concomitant concomitant therapeutic effect.

Clinically signifiassociated cant adverse reactions, including life-threatening or fatal reactions, with the concomitant medications medications may may also also occur occur life-threatening or also fatal occur reactions, associated with the concomitant medications may • medications Drugs • Drugs that that induce induce CYP3A CYP3A cancan decrease decrease thethe concentrations concentrations of of may also occur ® decrease ® • Drugs that induce CYP3A can the concentrations of cacy components components of of PREZCOBIX PREZCOBIX , which , which may may lead lead to to loss loss of of effieffi cacy and and ® decrease the concentrations of • components Drugs that induce CYP3A can of PREZCOBIX , which may lead to loss of efficacy and possible possible resistance resistance to to darunavir darunavir ® ® components of PREZCOBIX , which may lead to loss of efficacy and possible resistance to darunavir ® ® possible resistance to darunavir forfor Consult Consult the the fullfull Prescribing Prescribing Information Information forfor PREZCOBIX PREZCOBIX ® for Consult the full Prescribing Information for PREZCOBIX more more information information onon potentially potentially signi signi cant cant drug drug interactions, interactions, ® ® for Consult the full Prescribing Information for drug PREZCOBIX more information oncomments. potentially signicant interactions, including including clinical clinical comments. more information on potentially signi cant drug interactions, including clinical comments. including clinical Use Use in in Speci Speci c Populations c comments.

Populations ® ® Use in SpecicCategory Populations • Pregnancy: • Pregnancy: Category C. C. PREZCOBIX PREZCOBIX should should bebe used used during during ® Use in Speci cCategory Populations • Pregnancy: C.potential PREZCOBIX be used during pregnancy pregnancy only only if the if the potential benefi benefi t justifi tshould justifi es es the the potential potential risk. risk. ® ® • Pregnancy: Category C. PREZCOBIX should bebeen used during pregnancy only ifand the potential benefi t justifi es the potential risk. in in NoNo adequate adequate and well-controlled well-controlled studies studies have have been conducted conducted pregnancy only if the potential benefi t justifi es the potential risk. in No adequate and well-controlled studies have been conducted pregnant pregnant women women No adequate and well-controlled studies pregnant women ® ® have been conducted in • Hepatic • Hepatic Impairment: Impairment: PREZCOBIX PREZCOBIXis not is not recommended recommended forfor useuse in in women ® • pregnant Hepatic Impairment: PREZCOBIX is not recommended for use in patients patients with with severe severe hepatic hepatic impairment impairment ® ® • patients Hepaticwith Impairment: PREZCOBIX is not recommended for use in severe hepatic impairment patients with severe hepatic impairment This This is not is not a complete a complete listlist of of Uses Uses in Speci in Speci c Populations c Populations forfor ® ® This is not a complete list of Uses in Specic Populations for PREZCOBIX PREZCOBIX . .

027407-150618 027407-150618 This is not a ®complete list of Uses in Specic Populations for PREZCOBIX .

027407-150618 ® ® ARV=antiretroviral.

ARV=antiretroviral.

PREZCOBIX .

027407-150618 ARV=antiretroviral.

Reference: Reference: 1. Data 1. Data on on file.file.

Janssen Janssen Therapeutics, Therapeutics, Division Division of Janssen of Janssen ARV=antiretroviral.

ARV=antiretroviral.

Reference: 1.LP. Data on file. Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, Products, LP. Reference: Reference: 1.

1. Data Data on on file. file. Janssen Janssen Therapeutics, Therapeutics, Division Division of of Janssen Janssen Products, LP. Products, Products, LP. LP.

When When When selecting selecting selecting ARV ARV ARV therapy, therapy, therapy, When When When selecting selecting selecting ARV ARV ARV therapy, therapy, therapy, When When Whenselecting selecting selectingARV ARV ARVtherapy, therapy, therapy,

BUILD BUILD BUILD A A A BARRIER BARRIER BARRIER BUILD BUILD BUILDAAABARRIER BARRIER BARRIER FROM FROM FROM THE THE THE START START START FROM FROM FROMTHE THE THESTART START START

® ®h ®h PR PREZCOBIX PREZCOBIX PR PREZCOBIX PR COB COB COB has has h has aaaahigh hi aahigh hi high hi h h genetic h genetic genetic ii ii b barrier ii b barrier b barrier ii ii ii to to to resistance resistance resistance ii ii ii ® ®h ®h PREZCOBIX PR PREZCOBIX PR PREZCOBIX PR COB COB COB has has h has high hi high hi high hi h h genetic h genetic genetic b barrier b barrier b barrier to to to resistance resistance resistance 1 1 1 ® ®h ®h PREZCOBIX PR PREZCOBIX PR PREZCOBIX PR COB COB COB has has h has aARV aARV high hi aARV high hihigh hihsusceptibility hsusceptibility genetic hsusceptibility genetic genetic iib barrier ib barrier b barrier toto resistance resistance resistance iii to to to help help help preserve preserve preserve 1i 1i 1i to to to to help help help preserve preserve preserve ARV ARV ARV susceptibility susceptibility susceptibility 1 1 1 tototo help help help preserve preserve preserve ARV ARV ARV susceptibility susceptibility susceptibility

B:12.25 B:12.25 B:12.25 in in in B:12.25 B:12.25 B:12.25 in in in T:11.75 T:11.75 T:11.75 in in in B:12.25 B:12.25 B:12.25 in in in T:11.75 T:11.75 T:11.75 in in in S:11.25 S:11.25 S:11.25 in in in T:11.75 T:11.75 T:11.75 in in in S:11.25 S:11.25 S:11.25 in in in S:11.25 S:11.25 S:11.25 in in in

Indication Indication Indication Indication Indication Indication ® ® ® PREZCOBIX PREZCOBIX PREZCOBIX is indicated is indicated is indicated in in combination in combination combination with with with other other other antiretroviral antiretroviral antiretroviral agents agents agents forfor the for the treatment the treatment treatment of of of Indication Indication Indication ® ® ® PREZCOBIX PREZCOBIX PREZCOBIX is indicated is indicated isciency indicated in in combination in combination combination with with with other other other antiretroviral antiretroviral antiretroviral agents agents agents for for the for the treatment the treatment treatment of of of human human human immunode immunode immunode ciency ciency virus virus virus (HIV-1) (HIV-1) (HIV-1) infection infection infection in in treatment-naïve in treatment-naïve treatment-naïve and and treatment-experienced and treatment-experienced treatment-experienced ® ® ® PREZCOBIX PREZCOBIX PREZCOBIX is indicated is indicated is indicated in in combination in combination combination with with with other other other antiretroviral antiretroviral antiretroviral agents agents agents for for the for the treatment the treatment treatment ofI54L, ofI54L, of human human human immunode immunode immunode ciency ciency ciency virus virus virus (HIV-1) (HIV-1) (HIV-1) infection infection infection in in treatment-naïve in treatment-naïve treatment-naïve and and treatment-experienced and treatment-experienced treatment-experienced adults adults adults with with with no no darunavir no darunavir darunavir resistance-associated resistance-associated resistance-associated substitutions substitutions substitutions (V11I, (V11I, (V11I, V32I, V32I, V32I, L33F, L33F, L33F, I47V, I47V, I47V, I50V, I50V, I50V, I54L, human human human immunode immunode immunode ciency ciency ciency virus virus virus (HIV-1) (HIV-1) (HIV-1) infection infection infection insubstitutions in treatment-naïve in treatment-naïve treatment-naïve and and treatment-experienced and treatment-experienced treatment-experienced adults adults adults with with with no no darunavir no darunavir darunavir resistance-associated resistance-associated resistance-associated substitutions substitutions (V11I, (V11I, (V11I, V32I, V32I, V32I, L33F, L33F, L33F, I47V, I47V, I47V, I50V, I50V, I50V, I54L, I54L, I54L, I54M, I54M, I54M, T74P, T74P, T74P, L76V, L76V, L76V, I84V, I84V, I84V, L89V).

L89V).

L89V). adults adults adults with with with no no darunavir no darunavir darunavir resistance-associated resistance-associated resistance-associated substitutions substitutions substitutions (V11I, (V11I, (V11I, V32I, V32I, V32I, L33F, L33F, L33F, I47V, I47V, I47V, I50V, I50V, I50V, I54L, I54L, I54L, I54M, I54M, I54M, T74P, T74P, T74P, L76V, L76V, L76V, I84V, I84V, I84V, L89V).

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Janssen Janssen Janssen Therapeutics, Therapeutics, Therapeutics, Division Division Division of of Janssen of Janssen Janssen Products, Products, Products, LP LP LP Janssen Janssen Janssen Therapeutics, Therapeutics, Therapeutics, Division Division Division ofofof Janssen of Janssen Janssen Products, Products, Products, LP LP LP © Janssen © Janssen © Janssen Therapeutics, Therapeutics, Therapeutics, Division Division Division of Janssen Janssen of Janssen Products, Products, Products, LP LP 2016 LP 2016 2016 02/16 02/16 02/16 005977-151105 005977-151105 005977-151105 Janssen Janssen Janssen Therapeutics, Therapeutics, Therapeutics, Division Division Division ofofof Janssen of Janssen Janssen Products, Products, Products, LP LP LP © Janssen © Janssen © Janssen Therapeutics, Therapeutics, Therapeutics, Division Division Division of Janssen Janssen of Janssen Products, Products, Products, LP LP 2016 LP 2016 2016 02/16 02/16 02/16 005977-151105 005977-151105 005977-151105 © Janssen © Janssen © Janssen Therapeutics, Therapeutics, Therapeutics, Division Division Division of Janssen of Janssen of Janssen Products, Products, Products, LP LP 2016 LP 2016 2016 02/16 02/16 02/16 005977-151105 005977-151105 005977-151105

Revista Revista Revista Puertorriqueña Puertorriqueña Puertorriqueña de Medicina de Medicina de Medicina y Salúd y Salúd yPública Salúd Pública Pública 125125125 Revista Revista Revista Puertorriqueña Puertorriqueña Puertorriqueña de Medicina de Medicina de Medicina y Salúd y Salúd yPública Salúd Pública Pública 125125125 Revista Revista Revista Puertorriqueña Puertorriqueña Puertorriqueña de Medicina de Medicina de Medicina y Salúd y Salúd yPública Salúd Pública Pública 125125125

PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com PREZCOBIX.com

PREZCOBIX®

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Brief Summary of Prescribing Information. For complete prescribing information, please consult official package insert.

INDICATIONS AND USAGE PREZCOBIX® is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in treatment-naïve and treatmentexperienced adults with no darunavir resistance-associated substitutions (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V).

WARNINGS AND PRECAUTIONS Hepatotoxicity During the darunavir clinical development program (N=3063), where darunavir was co-administered with ritonavir 100 mg once or twice daily, drug-induced hepatitis (e.g., acute hepatitis, cytolytic hepatitis) was reported in 0.5% of subjects. Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis B or C, have an increased risk for liver function abnormalities including severe hepatic adverse reactions.

Post-marketing cases of liver injury, including some fatalities, have also been reported with darunavir co-administered with ritonavir. These have generally occurred in patients with advanced HIV-1 disease taking multiple concomitant medications, having co-morbidities including hepatitis B or C co-infection, and/or developing immune reconstitution syndrome. A causal relationship with darunavir co-administered with ritonavir has not been established.

Appropriate laboratory testing should be conducted prior to initiating therapy with PREZCOBIX and patients should be monitored during treatment. Increased AST/ALT monitoring should be considered in patients with underlying chronic hepatitis, cirrhosis, or in patients who have pre-treatment elevations of transaminases, especially during the first several months of PREZCOBIX treatment.

Evidence of new or worsening liver dysfunction (including clinically significant elevation of liver enzymes and/or symptoms such as fatigue, anorexia, nausea, jaundice, dark urine, liver tenderness, hepatomegaly) in patients on PREZCOBIX should prompt consideration of interruption or discontinuation of treatment.

Severe Skin Reactions During the darunavir clinical development program (n=3063), where darunavir was co-administered with ritonavir 100 mg once or twice daily, severe skin reactions, accompanied by fever and/or elevations of transaminases in some cases, was reported in 0.4% of subjects. Stevens-Johnson Syndrome was rarely (less than 0.1%) reported during the clinical development program. During post-marketing experience toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous pustulosis have been reported. Discontinue PREZCOBIX immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop. These can include but are not limited to severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, conjunctivitis, hepatitis and/or eosinophilia.

Mild-to-moderate rash was also reported and often occurred within the first four weeks of treatment and resolved with continued dosing.

Effects on Serum Creatinine Cobicistat decreases estimated creatinine clearance due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function. This effect should be considered when interpreting changes in estimated creatinine clearance in patients initiating PREZCOBIX, particularly in patients with medical conditions or receiving drugs needing monitoring with estimated creatinine clearance.

Prior to initiating therapy with PREZCOBIX, assess estimated creatinine clearance [see Dosage and Administration]. Dosage recommendations are not available for drugs that require dosage adjustments in PREZCOBIX-treated patients with renal impairment [see Drug Interactions, Clinical Pharmacology (12.2) in Full Prescribing Information]. Consider alternative medications that do not require dosage adjustments in patients with renal impairment.

Although cobicistat may cause modest increases in serum creatinine and modest declines in estimated creatinine clearance without affecting renal glomerular function, patients who experience a confirmed increase in serum creatinine of greater than 0.4 mg/dL from baseline should be closely monitored for renal safety.

New Onset or Worsening Renal Impairment when used with Tenofovir Disoproxil Fumarate Renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported when cobicistat, a component of PREZCOBIX, was used in an antiretroviral regimen that contained tenofovir DF. Co-administration of PREZCOBIX and tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated creatinine clearance below 70 mL/min [see Dosage and Administration].

• Document urine glucose and urine protein at baseline [see Dosage and Administration] and perform routine monitoring of estimated creatinine clearance, urine glucose, and urine protein during treatment when PREZCOBIX is used with tenofovir DF. Measure serum phosphorus in patients with or at risk for renal impairment when used with tenofovir DF. • Co-administration of PREZCOBIX and tenofovir DF in combination with concomitant or recent use of a nephrotoxic agent is not recommended.

See cobicistat full prescribing information for additional information regarding cobicistat.

Risk of Serious Adverse Reactions or Loss of Virologic response due to Drug Interactions Initiation of PREZCOBIX, which inhibits CYP3A, in patients receiving medications metabolized

by CYP3A, or initiation of medications metabolized by CYP3A in patients already receiving PREZCOBIX may increase plasma concentrations of these medications, which may increase the risk of clinically significant adverse reactions (including life-threatening or fatal reactions) associated with the concomitant medications. Co-administration of PREZCOBIX with CYP3A inducers may lead to lower exposures of darunavir and cobicistat and loss of efficacy of darunavir and possible resistance. Therefore, consider the potential for drug interactions prior to and during PREZCOBIX therapy; review concomitant medications during PREZCOBIX therapy; and monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs [see Contraindications, Drug Interactions].

When used with concomitant medications, PREZCOBIX may result in different drug interactions than those observed or expected with darunavir co-administered with ritonavir. Complex or unknown mechanisms of drug interactions preclude extrapolation of drug interactions with darunavir co-administered with ritonavir to certain PREZCOBIX interactions [see Drug Interactions and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Antiretrovirals not Recommended PREZCOBIX is not recommended in combination with other antiretroviral drugs that require pharmacokinetic boosting (i.e., another protease inhibitor or elvitegravir) because dosing recommendations for such combinations have not been established and co-administration may result in decreased plasma concentrations of the antiretroviral agents, leading to loss of therapeutic effect and development of resistance.

PREZCOBIX is not recommended in combination with products containing the individual components of PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) or with ritonavir. For additional recommendations on use of PREZCOBIX with other antiretroviral agents, [see Drug Interactions].

(darunavir and cobicistat) tablets, for oral use

DOSAGE AND ADMINISTRATION Recommended Dosage PREZCOBIX is a fixed-dose combination product containing 800 mg of darunavir and 150 mg of cobicistat. In treatment-naïve and treatment-experienced adults with no darunavir resistanceassociated substitutions, the recommended dosage of PREZCOBIX is one tablet taken once daily orally with food. Administer PREZCOBIX in conjunction with other antiretroviral agents.

Testing prior to Initiation of PREZCOBIX HIV Genotypic Testing HIV genotypic testing is recommended for antiretroviral treatment-experienced patients.

However, when HIV genotypic testing is not feasible, PREZCOBIX can be used in protease inhibitor-naïve patients, but is not recommended in protease inhibitor-experienced patients.

Creatinine Clearance Prior to starting PREZCOBIX, assess estimated creatinine clearance because cobicistat decreases estimated creatinine clearance due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function [see Warnings and Precautions]. When co-administering PREZCOBIX with tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF) assess estimated creatinine clearance, urine glucose, and urine protein at baseline [see Warnings and Precautions].

Patients with Renal Impairment PREZCOBIX co-administered with tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated creatinine clearance below 70 mL/min [see Warnings and Precautions and Adverse Reactions].

Patients with Hepatic Impairment PREZCOBIX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment [see Use in Specific Populations and Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

CONTRAINDICATIONS The concomitant use of PREZCOBIX and the following drugs (see Table 1) is contraindicated due to the potential for serious and/or life-threatening events or loss of therapeutic effect [see Drug Interactions, Table 2].

Table 1: Drugs That Are Contraindicated With PREZCOBIX Drug Class Drugs Within Clinical Comment Class That Are Contraindicated With PREZCOBIX Alpha 1Alfuzosin Potential for serious and/or life-threatening adrenoreceptor reactions such as hypotension. antagonist Antianginal Ranolazine Potential for serious and/or life threatening reactions.

Antiarrhythmic Dronedarone Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias.

Anti-gout Colchicine Contraindicated in patients with renal and/ or hepatic impairment due to potential for serious and/or life-threatening reactions.

Antimycobacterial Rifampin Potential for reduced plasma concentrations of darunavir, which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance.

Antipsychotic Lurasidone Potential for serious and/or life-threatening reactions.

Pimozide Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias.

Ergot Derivative Dihydroergotamine, Potential for serious and/or life-threatening Ergotamine, reactions such as acute ergot toxicity Methylergonovine characterized by peripheral vasospasm and ischemia of the extremities and other tissues.

GI Motility Agent Cisapride Potential for serious and/or life-threatening reactions such as cardiac arrhythmias.

Herbal Product St. John’s Wort Potential for reduced plasma concentrations (Hypericum of darunavir, which may result in loss of perforatum) therapeutic effect and development of resistance.

HMG-CoA Reductase Lovastatin, Potential for serious reactions such as Inhibitor Simvastatin myopathy including rhabdomyolysis (see Table 2 for dosing recommendations for certain other HMG-CoA reductase inhibitors).

PDE-5 inhibitor Sildenafil for Potential for sildenafil-associated adverse treatment of reactions (which include visual disturbances, pulmonary arterial hypotension, prolonged erection, and hypertension syncope).

Sedative/Hypnotic Orally administered Potential for serious and/or life-threatening Midazolam, reactions such as prolonged or increased Triazolam sedation or respiratory depression.

Triazolam and orally administered midazolam are extensively metabolized by CYP3A. Co-administration of triazolam or orally administered midazolam with PREZCOBIX may cause large increases in the concentrations of these benzodiazepines.

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PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Sulfa Allergy Darunavir contains a sulfonamide moiety. Monitor patients with a known sulfonamide allergy after initiating PREZCOBIX. In clinical studies with darunavir co-administered with ritonavir, the incidence and severity of rash were similar in subjects with or without a history of sulfonamide allergy.

Diabetes Mellitus/Hyperglycemia New onset diabetes mellitus, exacerbation of pre-existing diabetes mellitus, and hyperglycemia have been reported during postmarketing surveillance in HIV infected patients receiving HIV protease inhibitor (PI) therapy. Some patients required either initiation or dose adjustments of insulin or oral hypoglycemic agents for treatment of these events. In some cases, diabetic ketoacidosis has occurred. In those patients who discontinued PI therapy, hyperglycemia persisted in some cases. Because these events have been reported voluntarily during clinical practice, estimates of frequency cannot be made and causal relationships between HIV PI therapy and these events have not been established.

Fat Redistribution Redistribution/accumulation of body fat, including central obesity, dorsocervical fat enlargement (buffalo hump), peripheral wasting, facial wasting, breast enlargement, and “cushingoid appearance” have been observed in patients receiving antiretroviral therapy.

The mechanism and long-term consequences of these events are currently unknown. A causal relationship has not been established.

Immune Reconstitution Syndrome Immune reconstitution syndrome has been reported in patients treated with combination antiretroviral therapy, including PREZCOBIX. During the initial phase of combination antiretroviral treatment, patients whose immune systems respond may develop an inflammatory response to indolent or residual opportunistic infections (such as Mycobacterium avium infection, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP], or tuberculosis), which may necessitate further evaluation and treatment.

Autoimmune disorders (such as Graves’ disease, polymyositis, and Guillain-Barré syndrome) have also been reported to occur in the setting of immune reconstitution; however, the time to onset is more variable, and can occur many months after initiation of antiretroviral treatment.

Hemophilia There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin hematomas and hemarthrosis in patients with hemophilia type A and B treated with HIV PIs. In some patients, additional factor VIII was given. In more than half of the reported cases, treatment with HIV PIs was continued or reintroduced if treatment had been discontinued. A causal relationship between PI therapy and these episodes has not been established.

ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in other sections of the labeling: • Hepatotoxicity [see Warnings and Precautions] • Severe skin reactions [see Warnings and Precautions] • Effects on serum creatinine [see Warnings and Precautions] • New onset or worsening renal impairment when used with tenofovir disoproxil fumarate [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

During the darunavir clinical development program, where darunavir was co-administered with ritonavir 100 mg once or twice daily, the most common clinical adverse reactions (incidence greater than or equal to 5%) of at least moderate intensity (greater than or equal to Grade 2) were diarrhea, nausea, rash, headache, abdominal pain, and vomiting. See the darunavir full prescribing information for additional information on adverse reactions reported with darunavir co-administered with ritonavir. See cobicistat full prescribing information for clinical trial information on adverse reactions reported with cobicistat.

One single arm clinical trial was conducted with darunavir and cobicistat administered as single entities in 313 HIV-infected subjects. Adverse reactions evaluated through Week 24 did not differ substantially from those reported in clinical trials with darunavir co-administered with ritonavir.

Postmarketing Experience See the darunavir full prescribing information for postmarketing information.

DRUG INTERACTIONS No drug interaction trials have been performed with PREZCOBIX or with darunavir co-administered with cobicistat as single entities. Drug interaction trials have been conducted with darunavir co-administered with ritonavir and with cobicistat alone.

Potential for PREZCOBIX to affect Other Drugs When evaluated separately, darunavir and cobicistat both inhibited CYP3A and CYP2D6.

Cobicistat inhibits the following transporters: p-glycoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 and OATP1B3. Therefore, co-administration of PREZCOBIX with drugs that are primarily metabolized by CYP3A and/or CYP2D6 or are substrates of P-gp, BCRP, OATP1B1 or OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs, which could increase or prolong their therapeutic effect and can be associated with adverse events (see Table 2). Based on in vitro data, cobicistat is not expected to induce CYP1A2 or CYP2B6 and based on in vivo data, cobicistat is not expected to induce MDR1 or, in general, CYP3A to a clinically significant extent. The induction effect of cobicistat on CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1 is unknown, but is expected to be low based on CYP3A in vitro induction data.

Potential for Other Drugs to affect PREZCOBIX Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A, and to a minor extent, by CYP2D6. Drugs that induce CYP3A activity are expected to increase the clearance of darunavir and cobicistat, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and cobicistat which may lead to loss of therapeutic effect and development of resistance.

Co-administration of PREZCOBIX and other drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of darunavir and cobicistat (see Table 2).

Potentially significant Drug Interactions Table 2 provides dosing recommendations for expected clinically relevant interactions with PREZCOBIX. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events or loss of efficacy.

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction Clinical Comment Effect on Concomitant Concentration of Drug Class: Darunavir, Cobicistat, Drug Name or Concomitant Drug HIV-1 Antiviral Agents: Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) Didanosine should be administered one didanosine ↔ darunavir hour before or two hours after PREZCOBIX ↔ cobicistat (administered with food). ↔ didanosine HIV-1 Antiviral Agents: Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Co-administration with efavirenz is not efavirenz, ↓ cobicistat recommended because it may result in loss ↓ darunavir of therapeutic effect and development of resistance to darunavir. etravirine,

↓ cobicistat darunavir: effect unknown

Co-administration with etravirine is not recommended because it may result in loss of therapeutic effect and development of resistance to darunavir.

Co-administration with nevirapine is not recommended because it may result in loss of therapeutic effect and development of resistance to darunavir.

HIV-1 Antiviral Agents: CCR5 co-receptor antagonists maraviroc Maraviroc is a substrate of CYP3A. When ↑ maraviroc co-administered with PREZCOBIX, patients should receive maraviroc 150 mg twice daily.

Other Agents Clinical monitoring is recommended upon Antiarrhythmics: ↑ antiarrhythmics co-administration with antiarrhythmics. e.g. amiodarone, disopyramide, flecainide, lidocaine (systemic), mexiletine, propafenone, quinidine, neviraprine

↓ cobicistat darunavir: effect unknown

digoxin

↑ digoxin

Antibacterial Agents clarithromycin, erythromycin, telithromycin Anticancer Agents: dasatinib, nilotinib,

↑ darunavir ↑ cobicistat ↑ antibacterial ↑ anticancer agent

vinblastine, vincristine

Anticoagulants: apixaban,

↑ anticoagulant

When co-administering with digoxin, titrate the digoxin dose and monitor digoxin concentrations.

Consider alternative antibiotics with concomitant use of PREZCOBIX. A decrease in the dosage or an adjustment of the dosing interval of dasatinib or nilotinib may be necessary when coadministered with PREZCOBIX. Consult the dasatinib and nilotinib prescribing information for dosing instructions.

For vincristine and vinblastine, consider temporarily withholding the cobicistatcontaining antiretroviral regimen in patients who develop significant hematologic or gastrointestinal side effects when PREZCOBIX is administered concurrently with vincristine or vinblastine. If the antiretroviral regimen must be withheld for a prolonged period, consider initiating a revised regimen that does not include a CYP3A or P-gp inhibitor.

Concomitant use of apixaban is not recommended.

dabigatran etexilate,

Concomitant use with dabigatran etexilate is not recommended in specific renal impairment groups (depending on the indication). Please see the dabigatran US prescribing information for specific recommendations.

rivaroxaban,

Co-administration with rivaroxaban is not recommended.

warfarin

warfarin: effect unknown

Monitor the international normalized ratio (INR) when co-administering with warfarin.

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PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration of Drug Name Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug Consider alternative anticonvulsant or Anticonvulsants that ↓ cobicistat antiretroviral therapy to avoid potential induce CYP3A: darunavir effect changes in exposures. If co-administration e.g. carbamazepine, unknown is necessary, monitor for lack or loss of oxcarbazepine, virologic response. phenobarbital, phenytoin

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration of Drug Name Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug Monitor for a potential decrease of artemether: effect Antimalarial: antimalarial efficacy or potential QT unknown artemether/ prolongation. lumefantrine: effect lumefantrine unknown When used in combination with Antimycobacterials: ↑ rifabutin PREZCOBIX, the recommended dose of rifabutin cobicistat: effects rifabutin is 150 mg every other day. Monitor unknown for rifabutin-associated adverse reactions darunavir: effects including neutropenia and uveitis. unknown

phenobarbital, phenytoin

Anticonvulsants that are metabolized by CYP3A: e.g. clonazepam, carbamazepine Antidepressants: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs): e.g. paroxetine, sertraline,

phenobarbital: effect unknown phenytoin: effect unknown

Monitor phenobarbital or phenytoin concentrations.

↑ carbamazepine ↑ clonazepam

Clinical monitoring is recommended.

SSRIs: effects unknown ↑ TCAs

When co-administering with SSRIs, TCAs, or trazodone, careful dose titration of the antidepressant to the desired effect, including using the lowest feasible initial or maintenance dose, and monitoring for antidepressant response are recommended.

rifapentine

↓ darunavir

Antipsychotics: e.g. perphenazine, risperidone, thioridazine

↑ antipsychotic

quetiapine

↑ quetiapine

Tricyclic Antidepressants (TCAs): e.g. amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline Other antidepressants: ↑ trazodone trazodone Antifungals: ↑ darunavir itraconazole, ↑ cobicistat ketoconazole, posaconazole, ↑ itraconazole ↑ ketoconazole ↔ posaconazole (not studied) voriconazole

Voriconazole: effects unknown

Anti-gout: colchicine

↑ colchicine

Monitor for increased darunavir or cobicistat adverse reactions.

Specific dosing recommendations are not available for co-administration with itraconazole or ketoconazole. Monitor for increased itraconazole or ketoconazole adverse reactions.

Co-administration with voriconazole is not recommended unless benefit/ risk assessment justifies the use of voriconazole.

Treatment of gout flares – co-administration of colchicine: - 0.6 mg (1 tablet) x 1 dose, followed by 0.3 mg (half tablet) 1 hour later.

Treatment course to be repeated no earlier than 3 days.

Prophylaxis of gout flares – co-administration of colchicine: - If the original regimen was 0.6 mg twice a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once a day. If the original regimen was 0.6 mg once a day, the regimen should be adjusted to 0.3 mg once every other day.

Treatment of familial Mediterranean fever – co-administration of colchicine: Maximum daily dose of 0.6 mg (may be given as 0.3 mg twice a day).

Co-administration with colchicine is contraindicated in patients with renal or hepatic impairment [see Contraindications].

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b-Blockers: e.g. carvedilol, metoprolol, timolol Calcium Channel Blockers: e.g. amlodipine, diltiazem, felodipine, nifedipine, verapamil Corticosteroids (inhaled/nasal) metabolized by CYP3A: e.g. budesonide, fluticasone Corticosteroid systemic: e.g. dexamethasone

Corticosteroids (systemic) metabolized by CYP3A: e.g. budesonide, prednisolone

↑ beta-blockers

Co-administration with rifapentine is not recommended.

A decrease in the dose of antipsychotics that are metabolized by CYP3A or CYP2D6 may be needed when co-administered with PREZCOBIX. Initiation of PREZCOBIX in patients taking quetiapine: Consider alternative antiretroviral therapy to avoid increases in quetiapine exposure.

If co-administration is necessary, reduce the quetiapine dose to 1/6 of the current dose and monitor for quetiapineassociated adverse reactions. Refer to the quetiapine prescribing information for recommendations on adverse reaction monitoring.

Initiation of quetiapine in patients taking PREZCOBIX: Refer to the quetiapine prescribing information for initial dosing and titration of quetiapine.

Clinical monitoring is recommended for co-administration with beta-blockers that are metabolized by CYP2D6.

↑ calcium channel blockers

Clinical monitoring is recommended for co-administration with calcium channel blockers metabolized by CYP3A.

↑ corticosteroid

Co-administration with inhaled or nasal fluticasone or other corticosteroids that are metabolized by CYP3A may result in reduced serum cortisol concentrations.

Alternative corticosteroids should be considered, particularly for long-term use.

↓ darunavir ↓ cobicistat ↑ corticosteroids

Co-administration with dexamethasone or other corticosteroids that induce CYP3A may result in loss of therapeutic effect of and development of resistance to darunavir. Consider alternative corticosteroids.

↑ corticosteroid

Co-administration with corticosteroids that are metabolized by CYP3A, particularly for long-term use, may increase the risk for development of systemic corticosteroid effects including Cushing’s syndrome and adrenal suppression. Consider the potential benefit of treatment versus the risk of systemic corticosteroid effects.

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration of Drug Name Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug Initiation of bosentan in patients taking Endothelin receptor ↓ darunavir PREZCOBIX: antagonists: ↓ cobicistat In patients who have been receiving bosentan ↑ bosentan PREZCOBIX for at least 10 days, start bosentan at 62.5 mg once daily or every other day based upon individual tolerability.

Table 2: Potentially Significant Drug Interactions: Alterations in Dose or Regimen May Be Recommended Based on Drug Interaction Trials or Predicted Interaction (continued) Concomitant Effect on Clinical Comment Drug Class: Concentration of Drug Name Darunavir, Cobicistat, or Concomitant Drug Phosphodiesterase Co-administration with avanafil is not ↑ PDE-5 inhibitors PDE-5 inhibitors: recommended because a safe and e.g. effective avanafil dosage regimen has not avanafil, been established. sildenafil, tadalafil, Co-administration with PDE-5 inhibitors vardenafil may result in an increase in PDE-5 inhibitorassociated adverse reactions including hypotension, syncope, visual disturbances and priapism.

Initiation of PREZCOBIX in patients on bosentan: Discontinue use of bosentan at least 36 hours prior to initiation of PREZCOBIX. After at least 10 days following the initiation of PREZCOBIX, resume bosentan at 62.5 mg once daily or every other day based upon individual tolerability.

Hepatitis C Virus (HCV) NS3-4A protease inhibitors: boceprevir, telaprevir, simeprevir HMG-CoA Reductase Inhibitors: e.g. atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin Hormonal Contraceptives: progestin/estrogen

darunavir: effects unknown boceprevir: effects unknown telaprevir: effects unknown ↑ simeprevir ↑ atorvastatin ↑ fluvastatin ↑ pravastatin ↑ rosuvastatin pitavastatin: effect unknown

Immunosuppressants: cyclosporine, sirolimus, tacrolimus

↑ immunosuppressants

Immunosuppressant/ neoplastic: everolimus Inhaled beta agonist: salmeterol

progestin: effects unknown estrogen: effects unknown

Switching from darunavir co-administered with ritonavir to PREZCOBIX in patients on bosentan: Maintain bosentan dose.

No drug interaction data are available.

Co-administration with boceprevir, simeprevir, or telaprevir is not recommended.

For atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin pravastatin, and rosuvastatin, start with the lowest recommended dose and titrate while monitoring for safety [see Contraindications].

No data are available to make recommendations on co-administration with oral or other hormonal contraceptives.

Additional or alternative (non-hormonal) forms of contraception should be considered.

These immunosuppressant agents are metabolized by CYP3A. Therapeutic drug monitoring is recommended with concomitant use.

Co-administration of everolimus and PREZCOBIX is not recommended.

↑ salmeterol

Narcotic Analgesics metabolized by CYP3A: e.g. fentanyl, oxycodone

↑ fentanyl ↑ oxycodone

tramadol

↑ tramadol

Narcotic Analgesic for Treatment of Opioid Dependence: buprenorphine, buprenorphine/ naloxone, methadone

buprenorphine or buprenorphine/ naloxone: effects unknown methadone: effects unknown

Co-administration with salmeterol is not recommended and may result in increased risk of cardiovascular adverse events associated with salmeterol, including QT prolongation, palpitations, and sinus tachycardia.

Careful monitoring of therapeutic effects and adverse reactions associated with CYP3A-metabolized narcotic analgesics (including potentially fatal respiratory depression) is recommended with co-administration.

A dose decrease may be needed for tramadol with concomitant use.

Initiation of buprenorphine, buprenorphine/ naloxone or methadone in patients taking PREZCOBIX: Carefully titrate the dose of buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone to the desired effect; use the lowest feasible initial or maintenance dose.

Initiation of PREZCOBIX in patients taking buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone: A dose adjustment for buprenorphine, buprenorphine/naloxone or methadone may be needed. Monitor clinical signs and symptoms.

Sedatives/Hypnotics metabolized by CYP3A: e.g. buspirone, diazepam, estazolam parenterally administered midazolam, zoldipem

Use of PDE-5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension (PAH): • Co-administration with sildenafil is contraindicated [see Contraindications].

• The following dose adjustments are recommended for use of tadalafil with PREZCOBIX: Initiation of tadalafil in patients taking PREZCOBIX: In patients receiving PREZCOBIX for at least one week, start tadalafil at 20 mg once daily. Increase to 40 mg once daily based upon individual tolerability.

Initiation of PREZCOBIX in patients taking tadalafil: Avoid use of tadalafil during the initiation of PREZCOBIX. Stop tadalafil at least 24 hours prior to starting PREZCOBIX. After at least one week following the initiation of PREZCOBIX, resume tadalafil at 20 mg once daily. Increase to 40 mg once daily based upon individual tolerability.

• Patients switching from darunavir co-administered with ritonavir to PREZCOBIX: Maintain tadalafil dose.

Use of PDE-5 inhibitors for erectile dysfunction: Sildenafil at a single dose not exceeding 25 mg in 48 hours, vardenafil at a single dose not exceeding 2.5 mg dose in 72 hours, or tadalafil at a single dose not exceeding 10 mg dose in 72 hours can be used with increased monitoring for PDE-5 inhibitorassociated adverse reactions. ↑ sedatives/hypnotics With concomitant use, titration is recommended with sedatives/hypnotics metabolized by CYP3A and a lower dose of the sedatives/hypnotics should be considered with monitoring for increased and prolonged effects or adverse reactions.

Co-administration of parenteral midazolam should be done in a setting that ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.

Dose reduction for parenteral midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.

Co-administration with oral midazolam or triazolam is CONTRAINDICATED [see Contraindications].

Clinically relevant drug-drug interactions are not anticipated with concomitant use of darunavir and cobicistat with rilpivirine, dolutegravir, raltegravir, nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) other than didanosine, or acid modifying medications (antacids, H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors).

USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Pregnancy Category C: PREZCOBIX should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk.

No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women using darunavir, cobicistat, or PREZCOBIX. Antiretroviral Pregnancy Registry: To monitor maternal-fetal outcomes of pregnant women exposed to PREZCOBIX, an Antiretroviral Pregnancy Registry has been established. Physicians are encouraged to register patients by calling 1-800-258-4263.

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PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

PREZCOBIX (darunavir and cobicistat) tablets

Animal Data Cobicistat: Studies in animals have shown no evidence of teratogenicity or an effect on reproductive function. In offspring from rat and rabbit dams treated with cobicistat during pregnancy, there were no toxicologically significant effects on developmental endpoints.

The exposures at the embryo-fetal No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs) in rats and rabbits were respectively 1.4 and 3.3 times higher than the exposure in humans at the recommended daily dose of 150 mg.

Darunavir : Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice and rats in the presence or absence of ritonavir as well as in rabbits with darunavir alone. In these studies, darunavir exposures (based on AUC) were higher in rats (3-fold), whereas in mice and rabbits, exposures were lower (less than 1-fold) compared to those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir co-administered with ritonavir.

In the rat pre- and postnatal development study, a reduction in pup body weight gain was observed with darunavir alone or co-administered with ritonavir during lactation. This was due to exposure of pups to drug substances via the milk. Sexual development, fertility and mating performance of offspring were not affected by maternal treatment with darunavir alone or co-administered with ritonavir. The maximal plasma exposures achieved in rats were approximately 50% of those obtained in humans at the recommended clinical dose boosted with ritonavir.

In the juvenile toxicity study where rats were directly dosed with darunavir, deaths occurred from post-natal day 5 through 11 at plasma exposure levels ranging from 0.1 to 1.0 of the human exposure levels. In a 4 week rat toxicology study, when dosing was initiated on postnatal day 23 (the human equivalent of 2 to 3 years of age), no deaths were observed with a plasma exposure (in combination with ritonavir) of 0.1 of the human plasma exposure levels.

Nursing Mothers The Centers for Disease Control and Prevention recommend that HIV infected mothers in the United States not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV. Although it is not known whether darunavir or cobicistat are secreted in human milk, darunavir and cobicistat are secreted into the milk of lactating rats. Because of both the potential for HIV transmission and the potential for serious adverse reactions in nursing infants, instruct mothers not to breastfeed.

Pediatric Use Safety, effectiveness, and pharmacokinetics of PREZCOBIX in pediatric patients less than 18 years of age have not been established. Darunavir, and thus PREZCOBIX is not recommended in pediatric patients below 3 years of age in view of toxicity and mortality observed in juvenile rats dosed with darunavir [see Nonclinical Toxicology (13.2) in Full Prescribing Information].

Geriatric Use Clinical trials of PREZCOBIX did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. In general, caution should be exercised in the administration and monitoring of PREZCOBIX in elderly patients, reflecting the greater frequency of decreased hepatic function, and of concomitant disease or other drug therapy [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Hepatic Impairment No clinical trials were conducted with darunavir co-administered with cobicistat in hepatically impaired subjects and the effect of hepatic impairment on darunavir exposure when co-administered with cobicistat has not been evaluated. Based on the recommendations for darunavir co-administered with ritonavir, a dose adjustment for patients with mild or moderate hepatic impairment is not necessary. No pharmacokinetic or safety data are available regarding the use of darunavir in subjects with severe hepatic impairment. Therefore, PREZCOBIX is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information].

Renal Impairment A renal impairment trial was not conducted for darunavir co-administered with cobicistat [see Clinical Pharmacology (12.3) in Full Prescribing Information]. Cobicistat has been shown to decrease estimated creatinine clearance without affecting actual renal glomerular function.

Dosing recommendations are not available for drugs that require dosage adjustment for renal impairment when used in combination with PREZCOBIX [see Warnings and Precautions, and Clinical Pharmacology (12.2) in Full Prescribing Information].

Instructions for Use Advise patients to take PREZCOBIX with food every day as prescribed. Inform patients not to alter the dose of PREZCOBIX or discontinue therapy with PREZCOBIX without consulting their physician.

If a patient misses a dose of PREZCOBIX by more than 12 hours, tell the patient to wait and then take the next dose of PREZCOBIX at the regularly scheduled time. If the patient misses a dose of PREZCOBIX by less than 12 hours, tell the patient to take PREZCOBIX immediately, and then take the next dose of PREZCOBIX at the regularly scheduled time. If a dose of PREZCOBIX is skipped, tell the patient not to double the next dose. Inform the patient not to take more or less than the prescribed dose of PREZCOBIX. Hepatotoxicity Inform patients that drug-induced hepatitis (e.g., acute hepatitis, cytolytic hepatitis) and liver injury, including some fatalities, could potentially occur with PREZCOBIX. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs and symptoms of liver problems develop, including jaundice of the skin or eyes, dark (tea colored) urine, pale colored stools, nausea, vomiting, loss of appetite, or pain, aching, or sensitivity in the right upper quadrant of the abdomen.

Severe Skin Reactions Inform patients that skin reactions ranging from mild to severe, including Stevens-Johnson Syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and toxic epidermal necrolysis, could potentially occur with PREZCOBIX. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop, including but not limited to severe rash or rash accompanied with fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters, oral lesions, and/or conjunctivitis.

Renal Impairment Inform patients that renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported when cobicistat is used in combination with a tenofovir DF-containing regimen.

Drug Interactions PREZCOBIX may interact with many drugs; therefore, inform patients of the potential serious drug interactions with PREZCOBIX, and that some drugs should not be taken with PREZCOBIX, or some drugs may need a change in dose. Advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. John’s Wort.

Instruct patients receiving hormonal contraceptives to use additional or alternative contraceptive (non-hormonal) measures during therapy with PREZCOBIX because no data are available to make recommendations regarding use of hormonal contraceptives and PREZCOBIX. Fat Redistribution Inform patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy, including PREZCOBIX and that the cause and long-term health effects of these conditions are not known at this time.

OVERDOSAGE Human experience of acute overdose with PREZCOBIX is limited. No specific antidote is available for overdose with PREZCOBIX. Treatment of overdose with PREZCOBIX consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient. Since both darunavir and cobicistat are highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.

PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information).

A statement to patients and healthcare providers is included on the product’s bottle label: ALERT: Find out about medicines that should NOT be taken with PREZCOBIX. A Patient Package Insert for PREZCOBIX is available for patient information.

Information About HIV-1 Infection Inform patients that PREZCOBIX is not a cure for HIV-1 infection and they may continue to experience illnesses associated with HIV-1 infection, including opportunistic infections.

Inform patients that they should remain under the care of a physician when using PREZCOBIX. Advise patients to avoid doing things that can spread HIV-1 infection to others.

• Do not share needles or other injection equipment.

• Do not share personal items that can have blood or body fluids on them, like toothbrushes and razor blades.

• Do not have any kind of sex without protection. Always practice safe sex by using a latex or polyurethane condom to lower the chance of sexual contact with semen, vaginal secretions, or blood.

• Do not breastfeed. We do not know if PREZCOBIX can be passed to the baby through breast milk and whether it could harm the baby. Also, mothers with HIV-1 should not breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in the breast milk.

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Manufactured by: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778 Manufactured for: Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville NJ 08560 © Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2015 Revised: March 2016 050735-160405

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FELLOWS 1975-2005 Programa de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico Por: Carlos H. Ramírez Ronda, MD, MACP Catedrático de Medicina: Escuela de Medicina Universidad de Puerto Rico Pasado Director del Programa de Adiestramiento de Enfermedades Infecciosas en Puerto Rico

Palabras clave Enfermedades Infecciosas, Infectología, Medicina Tropical, Adiestramiento, Hospital de Veteranos, Hospital Universitario Keywords Infectious Diseases, Infectology, Tropical Medicine, Training, Veterans Hospital, University Hospital

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Dr. Ramón H. Bermúdez y Dr. Carlos H. Ramírez Ronda

Dr. Javier Morales-Ramírez y Dr. Agripino Lugo

Dr. Rafael Quiñones-Soto, Dr. Paul Harrington y Dr. José Gutiérrez

Dra. Zelma Fuxench Dra. Nilda Hernández Dra. Julie Rose Rodríguez Dr. José Maldonado

Dr. Ramón Ramírez-Ronda,

Dra. Amarylis Torres, Dr. Jorge Garib y Dr. Bernard Christenson

Dra. Melba Colón y Dra. Sonia Saavedra

Dr. Carlos R. Rivera Vázquez y Dr. Jorge Sánchez

Resumen Se presenta dentro del marco evolutivo de las Enfermedades Infecciosas en Puerto Rico una descripción de Programa de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas entre los años 19752005. La perspectiva que se presenta es una de evolución de una epidemiologia y morbilidad de las enfermedades tropicales y enfermedades asociadas a la pobreza. Estas eran corregidas en gran parte por medidas de salud pública hasta la era de las infecciones nosocomiales, uso y abuso de antimicrobianos, resistencia bacteriana y las infecciones por virus, hongos y microorganismos poco usuales.

La tradición, productividad y el impacto de los médicos en la isla tanto en la Escuela de Medicina Tropical como en otras instituciones, son la base para el desarrollo años más tarde de la especialidad. El adiestramiento formal en el área de Infectología, específicamente en el diagnóstico, estudio y tratamiento de Esquistosomiasis comienza en Puerto Rico en los años 60. El programa identificado como Programa de Adiestramiento en Enfermedades

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Infecciosas de Puerto Rico, acreditado por las agencias acreditadoras estadunidenses, comienza en 1975 en el Hospital de Veteranos con la participación de los Hospitales Universitario, Pediátrico y Municipal y la colaboración de la Escuela de Medicina de la UPR. El programa se establece para llenar las necesidades de Puerto Rico y se proyecta que para el año 2000 se necesitarían por lo menos 45 infectólogos. , La meta era tener un infectólogo en cada uno de los hospitales secundarios y terciarios para el 1990. El Programa de Enfermedades Infecciosas entre el 1975 y 2005 se mantuvo activo; se adiestraron más de 60 infectólogos, la productividad científica fue admirable entre 14-16 abstractos por año y entre 7-9 publicaciones por año. El Programa logró su cometido y hoy día tenemos en Puerto Rico infectólogos en cada hospital y dos programas acreditados de adiestramiento. ¿Cuántos necesitamos adiestrar? Para llenar las necesidades necesitamos uno por año, aún limitados por los fondos y candidatos.

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Dr. Jorge Santana y Dra. Gladys Sepúlveda

Dr. José Luis Ortiz y Dra. Ariane Vázquez

Dr. Ernesto Fleites, Dra. Nancy Ruiz y Dra. Nilda Zapata

Dr. Armando Torres y Dr. José Asencio

Dr. Miguel Colón

Dra. Marisol Martínez y Dra. Melba Colón Rentas

Dra. Vanessa Olivo, Dra. Ruth Amarylis Feliciano y Dra. Ingrid Fernández

Dra. Eva Trinidad y Dr. Osvaldo Labo

Dr. Carlos Estévez y la Dra. Yolanda Clavell

Dr. Luis Lugo y Dr. Gabriel Martínez

Dr. Tomas Lugo, Jorge Ruiz y Dr. Jorge Bertrán

Dra. Cecille Navarro, Dra. Sidia Cruz y Dr. Javier Figueroa

Dra. Glenda González y Dr. Félix Ruiz

Dra. Ruth Soto, Dra. Marjorie Perales y Dra. Wanda Torres

2005 Dr. Christian Tampe y Dr. Carlos R. Ramírez-Ramírez

Dra. Mayra Vélez, Dra. Mirelis Fabián y Dr. Luis Fontan

Dra. Bebelin Meléndez, Dra. Gisella Maldonado, y Dr. Luis Álvarez Lugo

Dra. Elba Arroyo, Dra. Mari-Carmen Rodriguez-Julbe y Dra. Carmen Rita Balleste

Abstract This is the evolutionary framework of Infectious Diseases in Puerto Rico, a description of Training Program in Infectious Diseases in the years 1975-2005. The perspective presented is one of evolution of a disease epidemiology and tropical diseases and poverty-related diseases. These were corrected to a large extent by public health measures to the era of nosocomial infections, use and misuse of antimicrobial resistance and bacterial infections by viruses, fungi and unusual microorganisms.

Tradition, productivity and impact of doctors on the island both in the School of Tropical Medicine and other institutions, are the basis for the development years later of the specialty. Formal training in the area of Infectious Diseases, specifically in the diagnosis, study and treatment of schistosomiasis in Puerto Rico begins in the 60s. The program identified as Training Program in Infectious Diseases, Puerto Rico, accredited by U.S. accreditation agencies,

Dra. Mayra Colón Dr. Luis Duharte, y Dra. Michelle Dra. Mérida González Colón y Dr. Humberto Guiot

beginning in 1975 at the Veterans Hospital involving University Hospitals, Pediatric and Municipal and collaboration of the School of Medicine UPR. The program was established to meet the needs of Puerto Rico and is projected for 2000 would require at least 45 infectious disease specialists. The goal was to have an infectious disease specialist in each of the secondary and tertiary hospitals for 1990. The Infectious Diseases Program between 1975 and 2005 remained active; were trained over 60 infectious disease, scientific productivity was admirable abstract 14-16 per year and between 7-9 publications per year. The program achieved its goal and today we have in Puerto Rico infectologists in each hospital and two accredited training programs.

How many need to train? To fill the needs we need one per year, still limited by the funds and candidates.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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"El Dr. Costa-Mandry organizó laboratorios para diagnosticar muchas de las condiciones médicas y fue un evento de impacto en la población.

Otros médicos distinguidos locales y la presencia de la Escuela de Medicina Tropical ayudaron a cambiar el entendimiento y control de enfermedades infecto-contagiosas"

Introducción La infectología como especialidad organizada en Puerto Rico nace en los años 60, pero como área de interés y de producción científica tiene muchos años más. El propósito de esta presentación no es narrar una historia completa de la infectología en Puerto Rico, sino el destacar el desarrollo de la especialidad como una organizada y reconocida por las agencias acreditadoras y enfatizar el período de 1975 al 2005.

Es necesario recalcar que siendo Puerto Rico un país tropical, las enfermedades tropicales fueron y han sido parte integral de la gama de condiciones que pueden afectar la población y que siempre han tenido un lugar predominante como factores que afectan la salud y que tienen repercusiones sociales y económicas. La infectología está de una manera u otra ligada a la salud pública y muchos de los avances en el control de enfermedades infecto-transmisibles se deben directamente a los avances en salud pública. Puerto Rico pasó de ser un país con una gama de enfermedades tropicales a unirse al universo de las enfermedades infecciosas adquiridas en el hospital, a la era de 38

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resistencia antimicrobiana, la era de infecciones virales y de vacunaciones masivas.

En los siglos entre “el descubrimiento” hasta la guerra hispanoamericana, las enfermedades infecto-contagiosas tuvieron impactos y la isla fue embestida por epidemias de cólera, de fiebre tifoidea, de otros males como el paludismo (malaria) y por otras atadas a razones socio-económicas condiciones como anemia, malnutrición y otros que contribuían a una frecuencia alta de enfermedades infecto- contagiosas y una morbilidad alta con mortalidad por encima de lo esperado.

Con el cambio de soberanía hay cambios en Puerto Rico que lleva a médicos del ejército a interesarse por las condiciones de salud e inician esfuerzos para entender mejor la etiología de las condiciones.

Por ejemplo el Dr. Bailey K. Ashford realizó estudios que relacionaron a la anemia de la época con uncinariasis y se tomaron medidas de salud pública para educar al pueblo y tratar a los afectados.

Esfuerzos de salud pública erradicaron la malaria. Médicos como los doctores Isaac González-Martínez, Ramón SuárezCalderón y Oscar Costa-Mandry entre

otros contribuyeron a entender y estudiar las enfermedades de esa época. El Dr. Costa-Mandry organizó laboratorios para diagnosticar muchas de las condiciones médicas y fue un evento de impacto en la población. Otros médicos distinguidos locales y la presencia de la Escuela de Medicina Tropical ayudaron a cambiar el entendimiento y control de enfermedades infecto-contagiosas. La labor de los Doctores Rurico Díaz-Rivera, Federico Hernández-Morales, Mario R. GarcíaPalmieri , Francisco Ramos-Morales, entre muchos otros en la descripción, educación sobre tratamiento y acciones a tomar sobre la bilharcia (Esquistosomiasis), tétanos, leptospirosis, entre otros, fueron pilares para formar un pueblo más sano y mejor tratado médicamente.

Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas El primer programa de adiestramiento en Enfermedades Infecciosas en la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico es iniciado por el Prof. Francisco Ramos Morales. Era un programa dirigido a la investigación de la Esquistosomiasis en Puerto Rico subsidiado por los Institutos

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Nacionales de Salud con sus programas de becas para adiestramiento e investigación.

Se estableció la clínica de Bilharcia que se ha mantenido activa (aunque el nombre fue modificado). Bajo el liderazgo del Dr. Ramos Morales conjuntamente con el Dr. Zoilo Roberto Sotomayor, se adiestraron en Puerto Rico al Dr. Luis Guillermo DeJesús, Dr. Rafael Correa-Coronas y al Dr. Robert Whitlock. Este programa se mantuvo activo por muchos años sirviendo bien a los pacientes y ofreciendo un servicio único. Durante los años ‘70 otro problema que había intrigado a la clase médica era el “Spue” tropical.

En esa época la condición se reconocía como hematológica y el Departamento de Hematología en colaboración con los Dres. Norman Maldonado, José J. Corcino y David Klipstein encontraron una asociación de colonización gastrointestinal con Klebsiella y la condición, mostrando la respuesta clínica a uso de antibióticos orales.

El dengue siempre ha estado con nosotros y sin embargo las descripciones clínicas de la condición en Puerto Rico eran limitadas. Entre los años 1972-73, durante un brote de dengue, se presentó un paciente con manifestaciones hemorrágicas que sucumbió a su condición y se reconoció como el primer caso de dengue hemorrágico con shock en PR. Fue publicado por los Dres. Carlos Ramírez-Ronda y Norman Maldonado.

Comienzo del Programa de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas En el año 1974 el Dr. Ramón H. Bermúdez, que había recibido su adiestramiento formal en el Programa de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Marquette en Wisconsin, regresó a Puerto Rico al Hospital de Veteranos de San Juan. En ese año estableció un Programa de Adiestramiento en el Hospital de Veteranos y su primer pupilo lo fue el Dr. Felipe Pérez, que después de ser adiestrado,

se fue EEUU a practicar medicina.

En el año 1975 fue aceptado para adiestrarse en Enfermedades Infecciosas el Dr. Carlos León-Valiente uniéndose a la facultad del Departamento de Medicina del Hospital de Veteranos y de la Escuela de Medicina de la UPR. El Dr. RamírezRonda regresaba a Puerto Rico después de haberse adiestrado en Enfermedades Infecciosas en la Universidad de Texas, Southwestern Medical School en Dallas, Texas bajo la tutela del Dr. Jay P. Sanford.

Los Dres. Bermúdez y Ramírez-Ronda decidieron establecer un Programa de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas de dos años de duración, buscar la acreditación con el American Board of Internal Medicine y registrarlo con el Infectious Diseases Society of America. El programa fue acreditado y el Primer Médico adiestrado “Fellow” fue el Dr. Carlos León-Valiente. Una vez terminado su adiestramiento, el Dr. LeónValiente se unió a la Facultad del Hospital Universitario Ramón Ruiz-Arnau y paso a ser consultor en infectología en el Hospital del Maestro, posición que todavía ocupa.

El Dr. León-Valiente fue Presidente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico.

El Programa se registró como “Infectious Diseases Training Program- San Juan VA Medical Center and University of Puerto Rico School of Medicine” y contaba como talleres de enseñanza al Hospital de Veteranos de San Juan, Hospital Universitario de Adultos, Laboratorio de Dengue de CDC, Hospital Municipal de San Juan y el Hospital Pediátrico Universitario.

Años más tarde el Programa de Adiestramiento en Enfer medades Infecciosas se modificó como la unión de dos programas acreditados y se llamaron Infectious Diseases Training Program – San Juan VA Medical Center and UPR School of Medicine y el Infectious Diseases Training Program – University Hospital and University of PR School of Medicine.

Desde el 2005 existen como programas separados con directores diferentes y con intercambio de “Fellows”.

Años de Establecimiento y Formación 1975-1990 Todo programa que comienza tiene que establecer su credibilidad y utilidad.

Aunque existía en la mente colectiva, la especialidad no existía en la mente de las agencias de pago en la isla. No era costumbre el consultar a un infectólogo ya que todos los médicos eran expertos en uso y abuso de antibióticos.

"Para demostrar su utilidad, tanto el Dr. Bermúdez como el Dr. Ramírez-Ronda solicitaron y obtuvieron privilegios de consulta en muchos hospitales: Hospital del Maestro, Hospital Auxilio Mutuo, Hospital Guadalupe, Hospital San Francisco, Hospital Metropolitano, Hospital Presbiteriano, Hospital Pavía, Doctors Hospital, Professional Building, Hospital San Carlos, Hospital Minillas, Hospital Damas y Hospital La Concepción" Las consultas surgieron y crecieron; venían de Ponce y ocasionalmente de San Germán. Se aprovechó cada oportunidad de hablar con los médicos la tomamos, estuvimos presentes en casi todas las reuniones médicas, la especialidad era reconocida y finalmente pudimos demostrar que añadíamos valor con nuestras interacciones.

Después de largo esfuerzo, las compañías aseguradoras nos empezaron a reconocer, con el apoyo del IDSA. Demostramos de necesidad de infectólogos y logramos las plazas necesarias para adiestrarlos. Nuestra meta era añadir un infectólogo en cada Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Se estableció una productividad envidiable de 1416 abstractos, 7-9 publicaciones por año” hospital en Puerto Rico para el 1995.

Se estableció Enfermedades Infecciosas como una entidad en la Medicina Organizada y se creó la Sección de Infectología de la Asociación Médica de Puerto Rico, así como un esfuerzo de tener presencia y de añadir valor a la práctica de la medicina, participando y organizando charlas, conferencias, simposios y otras actividades educativas. En 1982 se funda la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico.

El segundo grupo de “Fellows” lo compuso , el Dr. Javier Morales-Ramírez, hoy día Presidente de Best Options, y un reconocido investigador clínico en las áreas de VIH y hepatitis; y el Dr. Agripino Lugo, hoy día un destacado infectólogo en Humacao y ex-presidente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de la isla.

Tras años de retos y de exposición, hicimos presentaciones en San Francisco, Hawái, Chile, Puerto Rico, México, EEUU y otros.

El tercer grupo de Fellows fue compuesto por los Dres. Rafael Quiñones-Soto, Paul Harrington y José Gutiérrez. Durante años de desarrollo, se participó en estudios clínicos importantes en las áreas de la carboxypenicilinas, se consolidó la posición del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas como un lugar de investigación clínica con credibilidad.

Al terminar su adiestramiento, el Dr. Quiñones-Soto se localizó en Ponce donde fue el primer infectólogo y desempeñó una labor exitosa. Luego de dejar la consultoría activa ha estado en posiciones de enseñanza y administrativas. El Dr. Gutiérrez por su parte, ingresó a la Fuerza Aérea de EEUU asignado a varias bases militares. Llegó al rango de Coronel y fue Jefe de Medicina del Hospital de “Wright-Paterson AFB” en Ohio. Al retirarse de la USAF aceptó una posición como Jefe Asistente del Departamento de Medicina del VA Medical Center en San Juan, donde actualmente se 40

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

desempeña. El Dr. Harrington se movió a EEUU, primeramente a una posición en la Universidad de Florida y luego aceptó una posición en la práctica privada de infectología en EEUU. El cuarto grupo de Fellows estuvo compuesto por La Dra. Zelm a Fuxench, quien durante sus años de adiestramiento participó en una serie de estudios importantes con sus respectivas publicaciones en el área de resistencia antimicrobiana y estudios clínicos. En la actualidad se desempeña en la práctica privada de infectología en el Hospital San Pablo de Bayamón. PR. Por su parte, en sus años de formación la Dra. Nilda Hernández realizó estudios de resistencia en la cepas recobradas de pacientes inmunocomprometidos y llevó sus resultados a la presentación en el Congreso del Paciente Inmunocomprometido en Stirling, Escocia entre otros. Luego de completar su adiestramiento, pasó a la Facultad Médica del Hospital Municipal y a la consultoría privada en infectología en el Hospital Ashford Memorial y otros. Hoy día se dedica a peritaje médico. La Dra. Julie Rose Rodríguez se distinguió como Fellow especialista en los monobactamicos y sus estudios la llevaron a presentar sus datos en Viena, Austria y a Dubrovnik, Croacia. Después del Fellowship aceptó una posición en la enseñanza (Facultad de Medicina-VAMC) y luego estuvo en la consultoría privada. Más tarde se movió a EEUU. El Dr. José Maldonado se adiestró como parte de este grupo y se convirtió en un experto en el área de uso de antibióticos y control de infecciones, para luego volver al Centro Médico de Mayagüez a dirigir Enfermedades Infecciosas hasta su muerte varios años más tarde, QEPD. El quinto “fellow” fue el Dr. Ramón Ramírez-Ronda, que después de adiestrarse en nuestro programa se fue a Mayagüez y San Germán como Consultor en

Enfermedades Infecciosas y más tarde fue nombrado Director de la Clínica de Inmunología en Mayagüez, posición que todavía ocupa.

El sexto grupo lo integraron los Dres.

Amarylis Torres, Jorge Garib y Bernard Christenson. Tras su adiestramiento, la Dra. Torres se fue a practicar en el área de Mayagüez y luego se trasladó a EEUU a la práctica privada de la infectología. El Dr. Garib terminó su adiestramiento y estuvo participando en programas de cuidado de pacientes con VIH. El Dr. Christenson estableció su práctica en Bayamón y el Hospital San Pablo. Bernard es hoy un autor de novelas históricas, historiador y un conocedor y crítico del cine.

El séptimo grupo estuvo compuesto por las Dras. Melba Colón y Sonia Saavedra. Melba comenzó su práctica en Bayamón (Hospital Hermanos Meléndez) y en el Hospital Regional (hoy Hospital Universitario) Ramón Ruiz-Arnau. La Dra. Colón es hoy Jefa del Departamento de Medicina de la UCC en Bayamón. La Dra. Sonia Saavedra pasó a la Facultad del Programa de Enfermedades Infecciosas y del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Veteranos y Facultad de la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico. Hoy día es la jefa de la Sección de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Veteranos y está a cargo de Control de Infecciones.

El octavo grupo lo integraron los Doctores Carlos R. Rivera-Vázquez y Jorge Sánchez. El Dr. Rivera –Vázquez fue becado para adiestrarse en VIH en el San Francisco General Hospital y al regresar se unió a la facultad de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Veteranos y el Laboratorio de Enfermedades Infecciosas.

Estuvo a cargo del programa e investigación en VIH. Después de casi 20 años aceptó un nuevo reto como Director Médico en la industria farmacéutica. Hoy es

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presidente del Comité Médico de la “PR Pharmaceutical Association”. El Dr. Sánchez estableció su práctica en Caguas y en Santurce.

El noveno grupo lo compuso el Dr. Jorge Santana y la Dra. Gladys Sepúlveda. Ambos hoy líderes en el área de tratamiento del paciente infectado con VIH. Santana se integró a la Facultad en Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario y luego aceptó el reto de dirigir la Unidad de Estudios Clínicos de VIH en PR (ACTU).

Ha mantenido su consultoría en enfermedades infecciosas en el hospital de Manatí. Sepúlveda se trasladó a Ponce al Hospital de Distrito de aquella época, se estableció como líder y luego aceptó dirigir la Clínica de Inmunología de Ponce, que convierte en un centro de cuidado de excelencia y de investigación clínica.

Hoy día todavía dirige esta clínica. Los dos colegas de este grupo han aportado importantemente al cuidado de paciente infectado con VIH. El décimo grupo se compone del Dr. José Luis Ortiz y la Dra. Ariane Vázquez.

Después de su adiestramiento Ortiz aceptó el reto de la Clínica de Inmunología de Fajardo y estableció su práctica de consultor en enfermedades infecciosas tanto en el área de Fajardo como Aibonito y Cayey.

Luchador incansable que se traslada diariamente entre Caguas, Fajardo, Cayey y hasta hace unos años a Barranquitas.

Vázquez decidió experimentar con una práctica fuera de la isla con éxito. Luego de varios años, y por motivos personales, regresó a San Juan en donde es consultora en enfermedades infecciosas en el Hospital del Maestro.

El undécimo grupo lo integran el Dr.

Ernesto Fleites, la Dra. Nancy Ruiz y la Dra. Nilda Zapata. Después de terminar su adiestramiento y estar en la Facultad del Hospital Municipal, Fleites se dedicó a la consultoría en enfermedades infecciosas en Caguas. Ernesto nos dejó unos años más tarde, QEPD. Ruiz terminó su adiestramiento y aceptó una posición en la Clínica de VIH del Hospital Naval en Bethesda. Luego de varios años se movió a la industria farmacéutica en donde fue parte del equipo original de investigadores que desarrollo efavirenz (Sustiva). Luego pasó a una posición en otra compañía farmacéutica y hoy es la directora médica global en una farmacéutica. Zapata regresó a Ponce estableciéndose en el Hospital de Damas donde continua como consultora en enfermedades infecciosas. Es la Jefa del Departamento de Microbiología de la Escuela de Medicina de Ponce.

El duodécimo grupo estuvo compuesto por los Doctores Armando Torres y José Asencio. Torres continuó desarrollándose en el área administrativa en el Hospital de Veteranos. Asencio comenzó como consultor en enfermedades infecciosas.

Además de su práctica de consultoría, acepto dirigir la Clínica de Inmunología de Caguas. El Dr. Torres ha estado siempre activo en la SEIPR. El decimotercero fue Miguel Colón, que al terminar su adiestramiento se movió hacia la práctica privada de la consultoría infectológica hospitalaria en San Juan, incluyendo varios hospitales. Luego de varios años y continuando su práctica de consultoría, aceptó dirigir el programa de enseñanza de Medicina Interna en el Hospital Municipal. El Dr. Colón es el actual presidente de la SEIPR. El primer ciclo se cierra pero los acontecimientos no están completos si no mencionamos que durante este periodo la facultad del Programa de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico creció.

Comenzamos Ramón Bermúdez y este servidor, con la colaboración de Mary Medina (QEPD), Minerva Nevarez,

Doris Vera, Zydnia Pomales, Raúl LópezCorrea, Zoilo R. Sotomayor y muchos más. A principios de los años 80 se unió a la facultad Carlos Sánchez Sargenton y Guillermo Vázquez. Carlos se adiestró con el Dr. H Thadepalli, pero uno de esos años fue en Puerto Rico, mientras que el Dr. Thadepalli hizo una sabática en nuestro programa.. Guillermo se adiestró en la Universidad de Virginia en Richmond con el Dr. Richard Duma.

A la facultad en esos años se unió Julie Rodríguez y para 1985 Sonia Saavedra.

Al final de la década de los ‘80 se unieron Jorge Santana y Carlos Rivera Vázquez.

Durante esos años cada una de las personas trabajó duro y por el bien común. Se estableció una productividad envidiable de 14-16 abstractos por año, 7-9 publicaciones por año, representación de Puerto Rico en cada reunión nacional y en muchas internacionales. Esa productividad se mantuvo hasta el Siglo 21. Se acreditó completamente por segundo ciclo el Programa de Adiestramiento de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Veteranos y Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico. Se logró traer a Puerto Rico el tercer congreso Panamericano de Infectología con la participación de más de 20 países incluyendo Norte América, México, Centro América, Sur América, Europa (España, Francia, Grecia). Puerto Rico estaba en el mapa y el trabajo de cada uno de los integrantes daba fruto.

Años 1990-2004: Años de estabilización, productividad continua e integración negociada.

Este periodo de desarrollo, retos y oportunidades fue fructífero. La especialidad de Enfermedades Infecciosas estaba reconocida. Nuestra meta era continuar llenando las necesidades de infectólogos de nuestro Puerto Rico. En este periodo se decide acreditar separadamente los programas de adiestramiento en enfermedades infecciosas locales. Uno, Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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el del “San Juan VA Medical Center”, y el segundo, el del Hospital Universitario.

Los programas comparten el director y se mantienen funcionalmente completamente integrados con productividad, visibilidad y credibilidad continua.

El decimocuarto grupo fue integrado por las Doctoras Marisol Martínez y Melba Colón Rentas. Martínez comienzó una práctica institucional y luego aceptó una posición en la Directoría Médica de la industria farmacéutica. Años más tarde se trasladó a EEUU a proseguir su carrera.

La Dra. Colon-Renta, al terminar su adiestramiento, se relocaliza igualmente en EEUU. El decimoquinto grupo lo componen las Doctoras Vanessa Olivo, Ruth Amarylis Feliciano e Ingrid Fernández: un trío dinámico y productivo. Olivo termina su adiestramiento para establecer su práctica de consultoría en el área de Manatí, en donde permanece. Feliciano establece su práctica en el Hospital HIMA de Caguas y luego se une a la Dra. Diana Otero. La Dra. Ingrid Fernández se dedica a una práctica institucional y en el momento está en el Programa SIDA de San Juan y convirtiéndose en una expositora de la condición y su tratamiento.

El grupo decimosexto es de la Dra. Eva Trinidad, que después de su adiestramientoaceptó una posición en la Facultad de Medicina Interna del Hospital de Veteranos, moverse completamente a la consultoría privada y acepta el reto de ser Jefa de Medicina en el Hospital San Francisco. El Dr. Osvaldo Laboy regresó a Ponce como consultor en Enfermedades Infecciosas en varios hospitales de la Perla de Sur en donde continua ejerciendo.

El grupo decimoséptimo lo integran el Dr. Carlos Estévez que, después de terminar su adiestramiento, regresó a Mayagüez a consultoría privada en varios hospitales y la Dra. Yolanda Clavell, que, regresó a Ponce a consultoría privada con el Dr. Laboy.

El grupo decimoctavo lo integran dos Ponceños, el Dr. Luis Lugo, que después de su adiestramiento vuelve a Ponce a consultoría privada. Decide educarse en leyes y recibe su grado de abogado y lo 42

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solidifica con una Maestría en Leyes en Leyes de la Salud (Health Law). El segundo de este grupo es el Dr. Gabriel Martínez, que también a Ponce y se dedicó a la consultaría en infectología en el Hospital San Cristóbal, a la investigación clínica y a participar como facultativo en la Escuela de Medicina de Ponce.

Los integrantes del grupo decimonoveno son los Dres. Tomas Lugo, Jorge Ruiz y Jorge Bertrán. Tomas Lugo, una vez terminado su adiestramiento, acepta una posición en el Departamento de Medicina Ambulatoria de Hospital de Veteranos y Consultoría Privada de Infectología en la Región de Caguas. Jorge Ruiz se mueve a la práctica privada de la consultaría infectológica en hospitales del área metropolitana incluyendo al Hospital Ashford. Jorge Bertrán aceptó una posición en la Facultad Médica del Hospital Universitario y subsiguientemente es nombrado Director del Programa de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario.

Bertrán establece una práctica activa de consultaría privada de enfermedades infecciosas en el Hospital Auxilio Mutuo.

El vigésimo grupo lo integraron las Doctoras Cecille Navarro y Sidia Cruz y el Dr. Javier Figueroa. Cecille aceptó una posición de práctica institucional en Aguadilla. Cruz regresó a la Sultana de Oeste en donde tiene una práctica en Mayagüez de consultoría en enfermedades infecciosas. Figueroa se unió a la Facultad de Medicina del Hospital de Veteranos en donde todavía se desempeña en Medicina Interna y en el Programa de Adiestramiento en eI del Hospital de Veteranos.

El grupo vigésimo-primero lo integró la Dra. Glenda González y el Dr. Félix Ruiz. Al finalizar su adiestramiento.

González pasó a ser parte de la Facultad de Enfermedades Infecciosas en el Hospital de Veteranos y en la actualidad es la Directora del Programa de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas del San Juan VA Medical Center. Ruiz estableció su práctica en el área de Bayamón de consultoría en infectología y tiene una práctica activa.

El grupo vigésimo-segundo estuvo integrado por las Doctoras Ruth Soto, Marjorie Perales y Wanda Torres. Soto aceptó una posición en la Facultad Médica del Hospital Universitario en enfermedades infecciosas y tiene consultoría privada en Bayamón, practica institucional con un grupo de apoyo y tratamiento del paciente infectado con VIH. Torres se encaminó hacia Arecibo en donde tiene una consultoría en infectología en los hospitales del área. Ella miró a las áreas de necesidad y estableció su práctica de consultoría en enfermedades infecciosas en Fajardo.

El grupo vigésimo-tercero lo componen los Dres. Christian Tampe y Carlos R. Ramírez -Ramírez. Tampe terminó su adiestramiento y estableció su práctica de consultoría en infectología en el Centro Cardio-Vascular, un lugar donde carecían de consultores privados. Ramírez abrió una práctica privada de consultoría en infectología y en al momento está en el Hospital Pavía de Santurce.

El grupo vigésimo-cuarto lo integran las Doctoras Mayra Vélez y Mirelis Fabián, y el Dr. Luis Fontan. Este grupo se integró de tal manera que al terminar su adiestramiento todos deciden unirse en una práctica de consultoría privada y mantienen una práctica unida de consultoría en enfermedades infecciosas en el área central y sureste de Puerto Rico. A este grupo se unió la Dra. Bebelin Meléndez que pertenece al vigésimo-quinto grupo.

El grupo vigésimo-quinto fue integrado por las Doctoras Bebelin Meléndez y Gisella Maldonado, y el Dr. Luis Álvarez Lugo. El grupo fue tierra fértil para la consultoría privada en infectología y llenaron una necesidad. Después de terminar su adiestramiento, Bebelin se unió al grupo antes mencionado. Gisella se unió a Christian Tampe en el Centro Cardiovascular de Puerto Rico y Álvarez regresó al área de Humacao donde está en consultoría activa. El grupo vigésimosexto fue de tres doctoras: Elba Arroyo, que después de terminar decide hacer consultoría privada y en la actualidad se desempeña en los Hospitales Pavía,

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"Motivo para reflexionar. Los estudios de resistencia a los antibióticos por no infectólogos para establecer prioridades de uso y la delegación de la selección del “mejor” agente y el poder de decisión a otros profesionales no médicos como son los Pharm D Clínicos.

Si nosotros como infectólogos no tomamos las riendas y el control de los estudios, la responsabilidad de tomar las decisiones pertinentes y el control del uso de antibióticos, terminaremos con el paciente seriamente enfermo" Mari-Carmen Rodriguez-Julbe está en Consultoría privada en el Área Metropolitana y Carmen Rita Balleste quien tiene consultoría privada y ha aceptado una posición en la Facultad de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Veteranos.

Para el 2005, entra el vigésimo-séptimo grupo compuesto por las Doctoras Mayra Colón y Michelle González. Mayra aceptó una posición en la Facultad de Medicina del Hospital de Veteranos y Michelle, una posición en la Facultad Médica del Hospital Universitario en enfermedades infecciosas y tiene además consultoría privada en uno de los hospitales del área metropolitana.

El último grupo en que participé en la selección como Director de los Programas de Adiestramiento en Enfermedades Infecciosas fue el vigésimo-octavo, compuesto por los Dres. Luis Duharte, Mérida Colón y Humberto Guiot. Luis, al terminar su adiestramiento, aceptó una posición de consultoría privada en Florida Central. Mérida aceptó una posición en la Facultad de Medicina del Hospital de Veteranos y Humberto aceptó una posición en la Facultad de la Escuela de Medicina además de responsabilidades en consultoría privada.

No voy a mencionar aquellos distinguidos colegas que se han adiestrado después del 2005. Creo que les tocará a los Directores de Programas del momento contar su historia en otro tiempo.

Reflexiones La pregunta que tenemos que hacernos como infectólogos y como puertorriqueños es cuántos infectólogos necesitamos adiestrar por año. La pregunta puede ser retórica ya que si los que adiestramos se van fuera de PR, tenemos un barril sin fondo.

Claro está, tenemos que adiestrarlos para que puedan ejercer aquí, allá y en cualquier parte del mundo. Pero si tenemos la dicha de seleccionar personas comprometidas con Puerto Rico, como es la mayoría hasta el momentom entonces tenemos que producir los que son necesarios para el reemplazo, ya que las plazas de infectólogos en todos los hospitales están cubiertas. Tenemos más de un infectólogo en casi todos los hospitales de Puerto Rico. Ejemplos: Universitario Adulto, Universitario Pediátrico, Veteranos, Metropolitano, San Francisco, Auxilio, Pavía Santurce, Ashford, HIMA Caguas, Hospitales de Humacao, Menonitas, Hospitales de Ponce (Damas, San Lucas, San Cristóbal), la Concepción, Hospitales de Mayagüez, Hospitales de Arecibo.

Si la realidad socio-económica es que ya no nos retiramos a los 65, que la longevidad es real y si aceptamos que la práctica de la infectología se erosiona con las actividades de otras profesiones, tenemos que reflexionar. Ejemplo de erosión del rol del infectólogo es el control del uso de antibióticos, los estudios de resistencia a los antibióticos por no infectólogos para establecer prioridades de uso y la delegación de la selección del “mejor” agente el poder de decisión a otros profesionales no médicos como son los Pharm D Clínicos. Si nosotros como infectólogos no tomamos las riendas y el control de los estudios, la responsabilidad de tomar las decisiones pertinentes y control del uso de antibióticos además de la consulta, terminaremos con el paciente seriamente enfermo, con mucha responsabilidad y poca elección. No quiero sugerir que los otros profesionales de la salud se ignoren, pero creo que el infectólogo debe y tiene la responsabilidad de hacerlo liderando.

Para el 2003 teníamos casi la meta cumplida de un infectólogo en cada hospital de PR. Hace muchos años en un estudio quasi-actuarial se mencionaba que para el 1990 necesitábamos como mínimo 35 infectólogos: esa meta la logramos. Para el 2000 se necesitaban un total de 62-63 y para el 2005 de 70. Después del 2005 sólo se necesita remplazar a los que se retiran, se mueven a posiciones fuera de cuidado médico, muertes y otros. Como promedio es 0.75 por año: eso significa que la meta debe ser la producción de un infectólogo por año en todos los programas de Puerto Rico a menos que tengamos un programa de exportación, y esto no es rentable.

El reto es grande, hay que reflexionar y mirar hacia dónde vamos, lo cual es un rompecabezas para los Directores de Programa que aspiran a mantener sus programas vivos. En la situación económica que vivimos y con la visión de la reforma de salud federal con limitaciones en los rembolsos por programas de adiestramiento, hay que ver donde se hace la inversión. Puede ser que la idea de tener nuevamente un programa integrado sea conveniente para volver a la sanidad en el número de adiestrados. ¿Dos programas produciendo un infectólogo por año?

Otras especialidades lo hacen. Todo esto depende de los intereses institucionales, del deseo de la facultad de hacer consultas sin “Fellows” y de las peculiaridades de los líderes. Los factores restantes son: el número de médicos a adiestrase (en exceso), el presupuesto para adiestrar (en deficiencia) y la falta de deseo de afrontar la realidad.

El futuro es nuestro. Hagamos de él algo útil y fructífero. No nos olvidemos del pasado para no cometer los mismos errores en el futuro.

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MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Foto del Grupo en simulacro de paciente con virus del Ébola, en Hospital Universitario nov 2014.

El Programa de Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Medicina de la UPR por los últimos 12 años Por: Jorge Bertran Pasarell, MD, FACP, FIDSA Director, Infectious Diseases Program, University of Puerto Rico School of Medicine Associate Professor of Medicine, UPR School of Medicine Chief, Infectious Diseases Section, Hospital Auxilio Mutuo

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Resumen El Programa de Enfer medades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Puerto Rico UPR tiene la más alta acreditación por el Consejo de Acreditación de Educación Médica para Graduados (ACGME, siglas en inglés) hasta el año 2020. La formación de infectólogos con una alta exposición a enfermedades infecciosas dentro de diversos escenarios clínicos hace que estos programas sean extremadamente completos. Nuestros compañeros están certificados por la Junta Americana de Medicina Interna y se destacan en diversas presentaciones anuales locales y nacionales, también en foros reconocidos y sociedades clínicas y de investigación.

Abstract Infectious Diseases Program of the School of Medicine from the University of Puerto Rico UPR has the highest accreditation by the Accreditation Council on Graduate Medical Education (ACGME, acronym in English) until 2020. The formation of Infectious Diseases specialist with high exposure to infectious disease within various clinical scenarios makes these programs an extremely complete one. Our fellows are certified by the American Board of Internal Medicine and stand in various local and national annual presentations, also in recognized forums and clinical and research societies.

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“La excelencia académica del programa es uno de nuestro norte que además de ser excelentes clínicos, se certifiquen”

E

l Programa de Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico comenzó en julio 1987 y actualmente tiene la máxima acreditación otorgada por el Accreditation Council on Graduate Medical Education (ACGME, siglas en inglés) hasta el año 2020 sin citaciones.

La duración del Fellowship es de 2 años y se eligen de uno a dos residentes por año académico. Para ser elegibles los candidatos deben de haber completado tres años de un programa acreditado de Medicina Interna. El programa de Enfermedades Infecciosas cuenta con 7 facultativos debidamente certificados y con nombramientos académicos en la Escuela de Medicina, los cuales supervisan directamente a los fellows.

•Dr Carlos Sánchez, Jefe de Sección, •Dr. Jorge Bertrán, Director de Programa, •Dr Jorge Santana, •Dra. Michelle González, Asistente de Programa •Dr. Humberto Guiot, •Dra. Ruth Soto, •Dr. Héctor Gorbea.

La experiencia clínica se lleva a cabo en varias Instituciones Hospitalarias siendo el Hospital Universitario de Adultos el matriz donde los fellows pasan la gran mayoría de su adiestramiento.

Además existe una colaboración con el Hospital de Veteranos de San Juan, el Hospital Pediátrico y recientemente el Hospital Auxilio Mutuo donde también participan en el proceso de adiestramiento.

Una de las fortalezas de nuestro programa que nos diferencia de

muchos otros es la diversidad de patologías y condiciones médicas que nuestros residentes de Infectología están expuestos en sus dos años de adiestramiento. Como dato importante en el hospital universitario y sus programas afiliados a la Escuela de Medicina existen alrededor de 37 Programas de adiestramiento acreditados con sobre 400 residentes.

La formación del Infectólogo con esta exposición a diversos escenarios clínicos, hace de este programa uno extremadamente completo. A pesar de adiestrar en Infectología de Adultos rotaciones en Infectología pediátrica es parte del currículo. Nuestros fellows participan en varias clínicas como parte de su desarrollo, evaluando y manejando pacientes de Vih, hepatitis C, infecciones ortopédicas y de trasplante además de las clínicas de Infectologia General.

La excelencia académica del programa es uno de nuestro norte que además de ser excelentes clínicos, se certifiquen.

El 100% de nuestros fellows están certificados por el American Board of Internal Medicine y todos los egresados excepto uno al día de hoy están certificados en enfermedades Infecciosas.

En algunos años hemos alcanzados la percentila mayor en los in-trainings de Infectología. Entre otras ejecutorias de nuestra facultad y fellows es la educación de residentes y estudiantes de Medicina de la Universidad de Puerto Rico como parte del adiestramiento.

A su vez nuestros fellows se destacan con múltiples presentaciones locales y nacionales anuales en reconocidos foros y sociedades ya sean clínicas y de Investigación.

Puerto Rico se ha beneficiado de nuestro programa por años, no tan solo desarrollando Infectólogos para trabajar en Hospitales y clínicas, sino también aportando al embate de Enfer mexqdades Infecciosas.

Hemos trabajado en varios proyectos como investigadores, colabo-radores o asesores en varias epidemias que han llegado a la Isla o hemos sido amenazados en los últimos años como el chikungunya, y más recientemente en colaboración con el CDC (Center for Disease Control de Atlanta) y el virus del Zika y su transmisión en Puerto Rico. Nuestros facultativos participaron también conjunto al Departamento de Salud en un Task Force ante la amenaza del Virus del Ébola, y se adiestraron en el manejo y cuido del paciente infectado. Hemos trabajado en varios estudios clínicos de varias vacunas como la del virus del Herpes Zoster y Dengue.

El prog rama y la sección de Infectología tiene en su portfolio un número significativo de Publicaciones Médicas en revistas locales, nacionales e internacionales.

Reconocemos que durante los últimos años la crisis fiscal y el sistema de salud en Puerto Rico están atravesando por una situación muy difícil y crítica por ende muchos de nuestros egresados están partiendo en los últimos años hacia los Estados Unidos para mejores oportunidades de vida y empleo.

Nuestro programa se encuentra evaluando alternativas conforme a disponibilidad de trabajo en torno a la selección de nuevos residentes a nuestro programa.

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Hepatitis C: La epidemia silente y el esfuerzo científico por erradicarla Por: Jorge L. Santana Bagur, MD, FIDSA Presidente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico Associate Professor Medicine Principal Investigator/Director AIDS Clinical Trials Unit ACTU University of Puerto Rico School of Medicine

Figura. 1

30,000 -

20,000 15,000 -

Hepatitis C

10,000 5,000 -

Palabras Claves Hepatitis C, respuesta viral sostenida, agentes de acción directa, cura Keywords Hepatitis C, sustained virological response, direct acting antivirals, cure

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Otras condiciones infecciosas nacionalmente notificables*

25,000 Número de muertes

* Número anual de muertes asociadas con el virus de hepatitis C y todas las otras condiciones infecciosas nacionalmente notificables identificables como causas múltiples de muerte en los Estados Unidos entre 2003 y 2013. * VIH/Sida, Pulmonia Pneumococcica, Tuberculosis entre otras; Jonas , et.al CID 2016:62 (15 May) Hepatitis Viral.

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0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Resumen Hepatitis C se ha convertido en una amenaza alarmante de salud pública no solo por ser la causa principal de enfermedad terminal hepática sino también por ser la causa principal de trasplante de hígado prácticamente en el mundo. Nuevos tratamientos orales simples han demostrado una eficacia de cura cercana al 100%. La erradicación del virus es factible pero se necesitarán esfuerzos para identificar todos los pacientes que desconocen su enfermedad y compromisos reales sociopolíticos y culturales para lograrlo.

Abstract Hepatitis C has become one of the most alarming public health threats not only because it has become the number one cause of end stage liver disease but of liver transplant as well. New simple all oral treatment options have demonstrated efficacy close to a 100% of cure in treated patients. Theoretically eradication of the disease epidemic is viable but we will need great efforts to screen and link to care patients who are unaware of their infection as well as real commitment from the sociopolitical and cultural arena to achieve this goal.

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E

l virus de la Hepatitis C es uno de los cinco virus identificados (A, B, C, D y E) que causan enfermedad aguda y crónica transmitidos de persona a persona y que conllevan el riesgo de causar inflamación hepática, cirrosis y cáncer hepatocelular. Identificado para el año 1989 como una partícula con envoltura pequeña de RNA se conoció inicialmente como el virus ni A, ni B (ya que por exclusión se descartaban tanto la hepatitis A y B, finalmente se identifica propiamente Hepatitis C a principios de los 90 mediante la microscopia electrónica y el desarrollo de una serología específica para Hepatitis C. 1,2 Este virus se ha convertido en uno de los problemas de Salud Pública de mayor relevancia en los últimos años siendo la causa número uno de enfermedad viral transmitida por sangre y en los Estados Unidos es la primera causa de enfermedad hepática terminal que requiere trasplante hepático.

De acuerdo al Centro para el Control Enfermedades (CDC) por sus siglas en inglés, entre el 2003 y el 2013 el número de muertes asociadas con la hepatitis C en certificados de defunción en los EU aumento de 11,051 hasta 19,368, en adición a esto el número total de muertes por otras condiciones de reporte obligatorio incluyendo (VIH, neumococo y tuberculosis) entre otros disminuyó de 24,745 hasta 17,915 (Fig. 1)1, 3,4 Se estima que el virus de la hepatitis C infecta alrededor de 185 millones de personas en el mundo causando sobre 350,000 muertes al año. Existen cerca de 4.5 millones en los EU. Más de un 60 % de estos pacientes desconocen que están infectados siendo esto uno de los mayores problemas de transmisión y perpetuidad de la enfermedad. Si tomamos en perspectiva que sólo una tercera parte de los pacientes resuelven espontáneamente su enfermedad en el primer año el restante 70% se tornaran crónico-activo con replicación viral constante y detectable añadiendo más daño al hígado con el pasar de los años.1, 3, 4,15 En Puerto Rico los datos de incidencia y prevalencia son fragmentados y

escuetos. De acuerdo a seroprevalencias realizadas en el 2007 y el 2011 por varios investigadores del patio arrojan una prevalencia potencial entre 2.8-6.3 de la población isla/ San Juan.5 Ambos estudios comentaron sobre limitaciones y lagunas en el muestreo, no obstante lo que si es cierto es que se necesitan estudios longitudinales sólidos de prevalencia y vigilancia para estimar de manera más directa y asertiva la problemática existente que potencialmente pudiese alcanzar conservadoramente sobre 30-40 mil personas infectadas.

El virus, patofisiología e historia natural de la enfermedad La hepatitis C existe en el cuerpo como partículas lipo-virales que contienen lipoproteínas cargadas de colesterol que facilitan el acoplamiento del virus a unos receptores de baja densidad en los hepatocitos donde ocurren unas interacciones específicas entre proteínas de la envoltura con proteínas de superficie (estructurales y no estructurales). El material genético del RNA se vierte en el citoplasma (no integrado) de la célula funcionando como RNA mensajero donde se traduce por ribosomas para producir poli proteínas y proteasas virales conocidas como ( NS3/NS4A) para producir proteínas virales que manufacturan genomas de RNA vía la polimerasas dependiente de NS5A, NS5B completando el ciclo. Es aquí donde la mayoría de los nuevos fármacos de acción directa ejercen su actividad.

Existen 6 genotipos identificados de la hepatitis C, siendo el genotipo 1(a,b) el más común en EU , Europa, América Latina y Puerto Rico., seguidos comúnmente por los genotipos 2,3 . Los genotipos 4,5y 6 son menos frecuentes aunque son más prevalentes en especial el 4 en algunas partes del mundo. La transmisión mayormente ocurre por contacto de sangre mediante intercambios de agujas/ jeringuillas contaminadas, recipiente sangre contaminada previo al 1992 (hoy día en muy baja escala) contacto sexual hombresexo-hombre desprotegido, uso de cocaína,

realizar tatuajes no estériles o pobremente supervisados. 1,5 El CDC recomienda realizar la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C a toda persona nacida entre el 1945-1965 en adición a grupos identificados como de comportamiento riesgoso plenamente conocidos ya.3,13 El estudio Nacional de Salud y Nutrición en los EU (NHANES) por sus siglas en ingles reporto en 2011 que aproximadamente 1.2 % de la población en los EU estaba infectada con hepatitis C. Sin embargo este estudio posiblemente refleje un significativo bajo-reporte ya que no incluyo poblaciones marginadas como deambulantes, hospitalizados, personas en el servicio militar, encarcelados y asilos de ancianos.6 Debido a este bajo reporte y la cantidad de casos no diagnosticados el CDC ha estimado recientemente que por cada caso nuevo de infección sintomática reportada, actualmente ocurren 3.3 casos de infección aguda. Luego de la infección la hepatitis crónica conlleva a una activación crónica de inflamación (fibrosis) la cual progresa lentamente a la formación de tejido cicatricial- nodular (cirrosis) y eventualmente decompensación cirrótica con aumento de la presión portal, varices, ascitis y enfermedad terminal.

En algunos casos esto puede degenerar en cáncer hepatocelular en un espacio promedio de 15-20 años en gran cantidad de pacientes. En ocasiones también la hepatitis c puede manifestarse mediante condiciones extra hepáticas de afectación sistémica

Figura. 2 Envoltura

Core

Flavivirus RNA lineal RNA (9400 nucleótidos)

Glicoproteínas envoltura

55065 nm

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"Estamos ante un momento histórico en la medicina moderna. Tenemos la viabilidad de erradicar una epidemia mundial con la simple herramienta de un tratamiento curativo.

Sin embargo, el escenario es mucho más complejo de lo que imaginamos y donde permea un sinnúmero de factores políticos, socioculturales, económicos, de falta de voluntad y deseos de actuar para que esto sea una prioridad en la salud pública" incluyendo vasculitis, crioglobulinemia, enfermedad renal (síndrome hepato-renal), enfermedad cardiovascular y malignidades hematológicas. Todas estas manifestaciones conllevan un avalúo precoz y tratamiento lo antes posible irrespectivo del estadio hepático en que se encuentre el paciente.9 Avances en el Tratamiento En el frente del tratamiento de la hepatitis C y aunque en el presente escrito esta fuera del alcance y el propósito del mismo, es imperativo destacar el vertiginoso avance, cambio en el paradigma de tratamiento y la respuesta viral sostenida que se obtiene con estos nuevos fármacos de acción directa. Hasta tan reciente como 4 años atrás las herramientas de tratamiento que contábamos con Interferón peguilado y Ribavirina solo alcanzaban entre un 5064% de respuesta viral sostenida (cura) en ciertos pacientes con genotipos variados (G1, 2,4) Todo esto, sin mencionar los múltiples efectos adversos y toxicidades asociadas al Interferón los cuales llevaban en muchas ocasiones a fallo o pobre respuesta virológica Hoy día y con el advenimiento de estos nuevos agentes de acción directa se ha revolucionado y simplificado el manejo y tratamiento de la condición alcanzando al presente una respuesta viral sostenida de 97-100% con solo 8,12,16 o 24 semanas de tratamiento. Esto ocurre en la mayoría de los pacientes ya sean nuevos a tratamiento, experimentados y/o en muchas ocasiones cirróticos avanzados incluyendo pacientes pre y post trasplante hepático en prácticamente todos los regímenes disponibles. Es importante señalar que estas cifras se alcanzan con tratamientos orales en dosificaciones de 1 hasta 4 preparaciones (tabletas) comprimidas diaria en prácticamente todos los genotipos virales y con terapias libre 48

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de Interferón y en su mayoría también libres de Ribavirina.8.10.11, 14 Es posible erradicar la hepatitis C Cuando hablamos de CURA en una enfermedad o condición médica lo próximo que viene a la mente es; Podemos erradicar la infección? El termino erradicación genera emociones encontradas, euforia, conmoción y alegría, pero también puede generar frustración, enojo y desasosiego especialmente si la persona enferma o infectada no tiene acceso a dicha cura.

En términos científicos erradicación se traduce como la reducción del número reproductivo de un organismo (patógeno) a un valor menor a uno y mantener dicho control hasta que el número de nuevas infecciones cese.

A nivel poblacional el tér mino erradicación representa un reto aun mayor ya que entrarían en juego factores adicionales como número de pacientes infectados, accesibilidad de medicamentos y servicio, efectividad de la terapia y sobre todo costo de esos medicamentos y servicio.

Desde el punto de vista clínico la hepatitis C es potencialmente un objetivo erradicable.

No existe reservorio latente en el cuerpo que se conozca o haya manifestado, ni se conoce otro reservorio animal. Se puede obtener una respuesta inmunogénica tanto celular (T) como humoral (B) lo cual la hace atractiva para el desarrollo de vacunas9 y en adición, el tratamiento con los nuevos agentes de acción directa curan al paciente prácticamente en un 97-100% de las veces. Habiendo dicho esto nos confrontamos entonces con tres vertientes u obstáculos esenciales para poder lograr la acción correspondiente.

En primer lugar, la enfermedad suele ser indolente o asintomática en una gran proporción de pacientes infectados por lo tanto muchas personas desconocen

estar infectados.7 En segundo lugar, una gran cantidad de pacientes infectados pertenecen o comprenden poblaciones marginadas o de pobre acceso a servicios de salud tales como usuarios de drogas, deambulantes y reclusos en prisiones. Por último y quizás el factor limitante de mayor envergadura seria el costo exorbitante de estos nuevos medicamentos. Ante este escenario surgen entonces argumentos a favor y en contra del tratamiento y su costo-eficacia en disminuir o eliminar la transmisión, eliminar la infección crónica y reducir costos médicos asociados a la progresión de la enfermedad, reducir morbilidad y mortalidad disminuyendo la progresión hacia la cirrosis y reducir las muertes y trasplantes asociados.

Recientemente el Comité Asesor de la Academia Nacional de las Ciencias publico un documento (fase uno) donde demuestra estas barreras e interacciones de factores y concluyen; “Luego de analizar el problema de la hepatitis C en los Estados Unidos este comité concluye que el control es viable en un tiempo relativamente corto.

Eliminar el problema de salud pública de la hepatitis C tomara más tiempo y requerirá de mayores recursos y voluntad pública9 (Ver Tabla 1) Pero; cuanto más tiempo? Los dos pasos inmediatos a tomar en primera instancia serian; 1) reducir el impacto de la enfermedad y 2) reducir la transmisión y por ende la circulación del virus en la comunidad global. Sin embargo ante este racional nos confrontamos con una problemática. Para reducir el impacto de la enfermedad tenemos que considerar progresión de la enfermedad. Al ser los medicamentos y el manejo tan costosos el fenómeno universal que se ha suscitado es priorizar pacientes con enfermedad más avanzada ya que es lo justo y razonable.

No obstante, haciendo esto, dejamos

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Eliminando los problemas de salud pública de Hepatitis C en EE.UU. Tabla 1: Posibilidad de eliminar la Hepatitis C como un problema de Salud Pública en los Estados Unidos

factores críticos para el éxito y problemas intersectoriales

Meta

Viabilidad Factores Críticos

Deteniendo transmisión

Viable

Eliminando infección crónica

Viable

Reduciendo la morbilidad y mortalidad atribuible a infección en curso

Desacelerando la progresión Viable a cirrosis Reduciendo muertes

• No hay vacuna • Alcance a personas quienes se inyectan drogas con programas de reducción de daño • Programas comprensivos dirigidos a la adicción a drogas y alcohol • Tratar a aquellos transmitiendo el virus para prevenir nueva infección.

• Reducir la posibilidad de re-infección • Aumentando el acceso al tratamiento • Alerta sobre amenaza de la resistencia antiviral • Entendiendo el rol de la adherencia al tratamiento • Problemas de evaluación y estadio de la fibrosis • Obesidad, VIH, y uso de alcohol pueden agravar la progresión de la enfermedad • Erradicando el virus antes de la progresión avance a fibrosis puede casi eliminar complicaciones y riesgo de muerte.

• Necesidad de modelos confiables de progresión a enfermedad

Barreras Intersectoriales • Vigilancia esporádica y falta fondos disponibles • Solamente cerca de la mitad de personas crónicamente infectados han sido diagnosticados • Muchas infecciones nuevas están asociadas con el uso de drogas inyectables, los grupos más afectados son difíciles de tamizar • Poblaciones pobres, marginadas y difícil de alcanzar son difíciles de reclutar y mantener en el cuidado publico • Los altos costos de drogas antiretrovirales de acción directa hacen el tratamiento universal inalcanzable • Hepatitis C no se consideraba una prioridad de salud pública hasta recientemente • El estigma mantiene a las personas de más alto riesgo lejos del cuidado • La capacidad limitada del sistema de salud en las prisiones para tratar los confinados HCV-infectados

* Traducido y Adaptado Documento Preliminar Erradicación de Hepatitis C en EU Academia Nacional de las Ciencias 2016.

descubierto una gran cantidad de pacientes en distintos estadios clínicos y/o que no conocen su diagnóstico todavía. Más aun, estas decisiones conllevan otras controversias que se han suscitado en muchos estados y países tales como negar el tratamiento a pacientes usuarios de drogas hasta tanto y en cuanto presenten evidencia arbitraria (de varios meses) de rehabilitación o sobriedad antes de ser elegible para tratamiento. En adición a esto se ha utilizado el argumento de negar o dilatar tratamiento hasta que se demuestre el comienzo de avance o deterioro hepático.

Ambos preceptos están basados en la presunción que el uso de drogas interfiere con el cumplimiento (adherencia) de la terapia y/o que se evitara de esta manera la posibilidad de re infección y por otro lado al dilatar el tratamiento hasta que

el paciente realmente lo necesite ante el inminente deterioro hepático se eficientiza en los recursos disponibles.12 Estas 2 opiniones merecen crítica ya que en primer lugar el argumento que la sobriedad precluye la adherencia a los medicamentos es controversial y no tiene fundamentos en la literatura (no podemos olvidarnos de los logros alcanzados en VIH), en segundo lugar retardar tratamiento aumenta el riesgo de desarrollar cáncer hepatocelular. De más está decir que ambas opiniones conllevan además el riesgo de individuos capaces de infectar a otros. Inclusive, ante estos y otros argumentos tanto la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedad Hepática (AASLD) y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosa (IDSA) por sus siglas en ingles recomiendan fuertemente

que todos los pacientes se traten para prevenir progresión de enfermedad.17 Si volvemos atrás por un momento y nos replanteamos si tratar todos los pacientes y convertir esta enfermedad en una de prevalencia rara o mejor aún, si la erradicación sería factible nos trae de vuelta a una amarga realidad. No empece a los medicamentos potentes que tenemos, ante la ausencia de una vigilancia y tamizaje apropiado y a una capacidad de tratamiento escalable será sumamente difícil eliminar la hepatitis C en los EU. El Dr. Chhatwal16 y su grupo en Boston presentaron datos recientes donde las tendencias actuales y de no hacer nada dramático, demuestran que aun para el 2025 más de 500,00 personas infectadas estarían ajenas a su diagnóstico. Los nuevos medicamentos de acción directa reducirán el número Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“Lo que si es cierto es que al costo actual de estos medicamentos no existe presupuesto de gobierno o nación capaz de tratar a todos sus pacientes en este momento” de muertes más de la mitad entre el año 2016 y el 2050 pero 317,000 personas morirán de la enfermedad durante ese periodo. Ciento cincuenta mil pacientes desarrollaran cáncer hepatocelular, 198,000 desarrollaran cirrosis descompensada y 31,000 trasplantes de hígado serán necesarios. A este ritmo se tomaría al menos 10 años en que el número de candidatos a tratamientos este por debajo de 50,000 personas.

Conclusión Estamos ante un momento histórico en la medicina moderna. Tenemos la viabilidad de erradicar una epidemia mundial con la simple herramienta de un tratamiento curativo. Sin embargo el escenario es mucho más complejo de lo que imaginamos y donde permean un sinnúmero de factores políticos, socioculturales, económicos de codicia y de falta de voluntad y deseo de actuar.

Desafortunadamente la hepatitis C no es al momento una prioridad de salud pública.

No existe una figura o celebridad icónica que despierte el interés y estimule al público y a los políticos a tomar conciencia como lo hemos visto con otras condiciones como el cáncer y el VIH. Nótese que no hemos hablado del costo exorbitante de los medicamentos. Esto obedece a que desconocemos los costos reales y los acuerdos o negociaciones entre la industria farmacéutica, gobierno y aseguradoras. Lo que si es cierto es que al costo actual de estos medicamentos no existe presupuesto de gobierno o nación capaz de tratar a todos sus pacientes en este momento.

Sin embargo, es mandatorio que se dé la exigencia y la negociación para lograr de la manera que sea, unos precios justos y razonables mediante mecanismos de posicionamiento o fuerza y/o de adquisición involuntaria de patentes como 50

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

se ha hecho en momentos de seguridad nacional.

Desafortunadamente sabemos que este fenómeno está lejos de ser realidad y poco probable.17 Podemos y debemos como individuos y pueblo estimular la conciencia colectiva de identificar y diagnosticar esta condición para poder comenzar a caminar juntos hacia un futuro más concreto donde se pueda sensibilizar políticos, comunidad y líderes de opinión ante la realidad de que una inversión inmediata salvara muchas vidas y rendirá frutos socioeconómicos en el futuro inmediato.

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

El potencial oncogénico del Virus del Papiloma Humano Por: Humberto M. Guiot, MD, FACP+; Ana P. Ortiz, PhD, MPH*++; Vivian Colón López, PhD, MPH*++; Diana T. Medina Laabes, MS*++, Cristina Muñoz Massó, MS, MT*, Maribel Tirado Gómez, MD*+ +Escuela de Medicina, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico, ++Escuela Graduada de Salud Pública, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico, *Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico

Resumen El virus del papiloma humano (VPH) puede ocasionar cambios celulares que desemboquen en el desarrollo de cáncer. Los cánceres vinculados al VPH incluyen el cáncer de vulva, vagina, cérvix, orofaringe, pene y ano. Entre las personas que viven con el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, el cáncer de ano es el cáncer con mayor aumento en incidencia, por lo cual conviene diseñar estrategias de prevención, cernimiento y tratamiento para esta malignidad.

Abstract The human papilloma virus (HPV) can cause cellular changes leading to the development of cancer.

HPV-related cancers include vulvar, vaginal, cervical, oropharyngeal, penile, and anal cancer. Among people living with the human immunodeficiency virus and AIDS, anal cancer is the cancer with the highest increment in incidence. For this reason, it is important to develop strategies for the prevention, screening and treatment of anal cancer and other HPV-related malignancies.

Palabras clave cáncer, neoplasia, VPH, VIH, SIDA, Puerto Rico

Keywords cancer, neoplasia, HPV, HIV, AIDS, Puerto Rico

Introducción En el 1911, el virólogo estadounidense Peyton Rous pudo vincular cierto virus con el desarrollo de cáncer en aves.1 Lo interesante de su descubrimiento fue que había comprobado que algunos tumores podían ser transmisibles. Décadas más tarde, otros científicos evidenciarían el potencial cancerígeno de varios virus en seres humanos, incluyendo el virus de Epstein-Barr (causante de linfomas y otras malignidades), los virus de hepatitis B y C (causantes de cáncer hepatocelular), virus de herpes humano-8 (causante de sarcoma de Kaposi) y otros. En el 2008, luego de muchos años de trabajo en este campo, se galardonó al científico alemán Harald zur Hausen con el Premio Nóbel de Fisiología o Medicina por descubrir la relación entre el virus del papiloma humano (VPH) y el desarrollo de cáncer de cérvix.2 Sus investigaciones han dado paso a la identificación de diferentes serotipos de VPH y al desarrollo de vacunas contra el VPH, además de que contribuyeron al desarrollo de un nuevo paradigma médico 52

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

donde se reconoce que el cáncer puede ser ocasionado por infecciones. Tanto es así, que actualmente se estima que 15% de todos los casos de cáncer surgen por acción de virus humanos oncogénicos.3 Este artículo pretende describir brevemente la patogénesis del VPH en el surgimiento de ciertos tipos de cáncer, detallar la epidemiología los cánceres asociados al VPH y, dentro de ese grupo, destacar la importancia del cáncer de ano en Puerto Rico por ser la malignidad con mayor tendencia al aumento específicamente entre los pacientes viviendo con VIH/SIDA.4,5 VPH y el desarrollo de Cáncer Existen más de 160 serotipos de VPH6 y 40 de ellos se transmiten de persona a persona mediante contacto sexual de piel a piel.7,8,9 En muchos individuos infectados con el VPH, el cuerpo logra deshacerse del virus y con frecuencia no se desarrollan síntomas. En muchas otras personas, el

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

“Las proteínas E6 y E7 son los productos tempranos de los genes del VPH y contribuyen a la inmortalidad celular12 en el epitelio escamoso del huésped al alterar la regulación del crecimiento y los mecanismos de reparación genética. Las proteínas tardías L1 y L2 también son importantes en la infección por VPH y son de mucha relevancia clínica, ya que las vacunas contra el VPH existentes en la actualidad se basan en la proteína L1" VPH puede causar ciertas condiciones.

Por ejemplo, los serotipos 6 y 11 del VPH se vinculan con más de 90% de verrugas anogenitales. En una manifestación más rara y más severa, hay otros serotipos del VPH, como el 16 y 18, que se asocian al desarrollo de cáncer de múltiples órganos, incluyendo vulva, vagina, cérvix, orofaringe, pene y ano. Aunque los serotipos de VPH 16 y 18 se consideran los de mayor riesgo para el desarrollo de cáncer, hay otro serotipos (como el 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 y 73) que también pueden ocasionar cambios oncogénicos.10 Por su potencial oncogénico, todos estos serotipos se les conoce como “VPH de alto riesgo”.

En las mucosas, el VPH se aproxima a las células basales que pueden quedar expuestas después de cierto trauma tisular, establece en esa área una infección, su cilco viral altera la diferenciación normal del epitelio y finalmente induce a cambios en la sobrevida, apoptosis y estabilidad celular que promueven el desarrollo de un fenotipo maligno.11 Las proteínas E6 y E7 son los productos tempranos de los genes del VPH y contribuyen a la inmortalidad celular12 en el epitelio escamoso del huésped al alterar la regulación del crecimiento y los mecanismos de reparación genética. Las proteínas tardías L1 y L2 también son importantes en la infección por VPH y son de mucha relevancia clínica, ya que las vacunas contra el VPH existentes en la actualidad se basan en la proteína L1, mientras que otras vacunas que se encuentran en evaluación se basan en actividad contra la proteína L2 del VPH.13

Unidos, entre los años 2004 al 2008, se documentaron aproximadamente 27,000 nuevos casos de cáncer atribuibles al VPH cada año, incluyendo cáncer de cérvix, vagina y vulva en mujeres, cáncer de pene en hombres y cáncer de orofaringe y de ano tanto en hombres como en mujeres.14 Entre los casos de cáncer relacionados al VPH diagnosticados en los Estados Unidos entre los años 2005-2009, los más comunes en mujeres fueron cáncer de cérvix (55%), ano (15%) vulva (15%), orofaringe (11%) y vagina (4%), mientras que los más comunes en hombres fueron cáncer de orofaringe (78%), ano (14%) y pene (8%).15 Según datos del Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés), de estos nuevos casos de cáncer por año, más del 90% de los casos de cáncer de cérvix, así como los casos de cáncer de ano, son causados por el VPH. De igual forma, más de 70% de los casos de cáncer de vagina y de orofaringe, además de más de 60% de los casos de cáncer de pene y de vulva, se le atribuyen al VPH también.16 Según el Reporte Anual a la Nación Sobre el Status de Cáncer, 1975-2009, entre diferentes grupos étnicos, los tipos de cáncer relacionados al VPH pueden tener particularidades distintas. Entre los años 2000 y 2009, el cáncer oral aumentó un 4.9% entre los hombres nativos americanos y un 3.9% en los hombres blancos, mientras aumentó solamente un 1.7% en mujeres blancas. El cáncer de vulva aumentó entre los mujeres blancas y las afroamericanas, mientras que el cáncer de pene ha aumentado entre los Epidemiología de los tipos de hombres asiáticos. Otra peculiaridad es el cáncer asociados a VPH cambio en patrones que han tenido ciertos Según datos del Reporte Semanal de tipos de cáncer vinculados al VPH en las Morbilidad y Mortalidad (MMWR, por últimas décadas. A manera de ejemplo, los sus siglas en inglés) del 2012, en los Estados casos de cáncer de orofaringe vinculados

al VPH han aumentado por un 225%,17 por lo cual, de seguir esta tendencia, se espera que sobrepasen los casos anuales de cáncer de cérvix para el año 2020. Por otro lado, entre los años 1975 y 2009 los casos de cáncer de ano se han duplicado.15 En Puerto Rico también se ha documentado el impacto de los cánceres asociados al VPH, tanto a nivel epidemiológico como a nivel económico.

Tomando datos de Puerto Rico de los años 2008 al 2012, el cáncer de orofaringe está entre los 10 tipos de cáncer con mayor incidencia en hombres, mientras que el cáncer de cérvix se sitúa entre los 10 tipos de cáncer con mayor incidencia en mujeres18 y, como se mencionó anteriormente, ambos están vinculados al VPH. En Puerto Rico, el impacto económico estimado de los casos de cáncer asociados a VPH en el 2004 fue alto, aproximadamente 7.5% (cerca de $5 millones) del total de costos de cáncer.19 VPH, Cáncer de Ano y VIH/SIDA: Un triángulo para mantener en la mirilla A pesar de ser un cáncer relativamente raro, se ha reportado un aumento significativo en la incidencia de cáncer de ano en la población general de Estados Unidos en las últimas décadas.20 En los pacientes que tienen VIH, el aumento en incidencia es todavía mayor, sobre todo en el grupo de hombres que tienen sexo con hombres.4 Importantemente, entre las personas viviendo con VIH/SIDA, el cáncer de ano es la malignidad con la mayor tendencia al aumento en las últimas décadas,4,5 por lo cual lo resaltamos de los otros tipos de cáncer asociados a VPH. La forma en que el VIH/SIDA y el VPH coexistiendo en un mismo paciente interactúan para fomentar el desarrollo de cáncer de ano es objeto de Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

53

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

“Un estudio reciente para determinar la relación entre el VPH y el desarrollo de lesiones premalignas de ano en pacientes viviendo con VIH/SIDA de Puerto Rico, encontró una prevalencia alta de pacientes (79.4% de un total de 111 pacientes) con infección en el ano por serotipos de VPH de alto riesgo y una alta prevalencia de lesiones premalignas, diagnosticadas como neoplasia intraepitelial anal grado 2 ó 3 por biopsia (44.5% de un total de 137 pacientes)” muchas investigaciones recientes a nivel epidemiológico y clínico.

Entre los años 2000 a 2008 se diagnosticaron en Puerto Rico 441 nuevos casos de cáncer de ano y se reportaron 26 muertes por esta condición.21 Según datos del Registro Central de Cáncer de Puerto Rico para el período de 1987 a 2009, la incidencia de cáncer de ano es mayor en mujeres (1.7 por cada 100,000) que en hombres (0.9 por cada 100,000). Sin embargo, en términos generales, se reportó que la tendencia de cáncer de ano aumentó, particularmente en los hombres, a razón de un 26.9% entre el período de 2001 a 2004 en comparación con el período de 1992 a 1996.22 Puerto Rico tiene una de las prevalencias más altas de infección por VIH entre todos los estados y territorios de los Estados Unidos: 584.3 por 100,000.23 La alta prevalencia de personas viviendo con VIH en Puerto Rico contribuye a que la incidencia de cáncer de ano en la isla haya ido en aumento entre los años 1985 al 2005. El aumento de cáncer de ano en los hombres es estadísticamente significativo al considerar a los hombres viviendo con VIH/SIDA (porciento anual de cambio = 3.23%, p<0.05).24 En adición, se ha podido documentar que las personas viviendo con VIH/SIDA en Puerto Rico tienen un exceso de riesgo de cáncer de ano, entre 52-87 veces mayor que la población general (hombres: Razón de incidencia estandarizada IR = 86.8; 95% CI, 51.5–137.2; mujeres: Razón de incidencia estandarizada = 52.8; 95% CI, 10.9–154.3). Este exceso en riesgo es mayor que para los otros tipos de cáncer asociados a VPH.25 Estudios Clínicos en VPH, VIH y Cáncer de Ano en Puerto Rico Con el interés de colaborar con los esfuerzos mundiales de investigación 54

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

en esta área, investigadores del Centro Comprensivo de Cáncer y del Recinto de Ciencias Médicas de la UPR han trabajado durante los pasados cinco años en investigaciones enfocadas en el desarrollo de conocimiento e infraestructura para el desarrollo de investigación clínica y de la conducta en el área de cáncer para las personas viviendo con VIH/SIDA en la isla.

En un estudio reciente realizado por Diana Medina-Laabes, sus mentores y colaboradores en la única Clínica de Neoplasia Anal de Puerto Rico para determinar la relación entre el VPH y el desarrollo de lesiones premalignas de ano en pacientes viviendo con VIH/SIDA de Puerto Rico, se encontró una prevalencia alta de pacientes (79.4% de un total de 111 pacientes) con infección en el ano por serotipos de VPH de alto riesgo y una alta prevalencia de lesiones premalignas, diagnosticadas como neoplasia intraepitelial anal grado 2 ó 3 por biopsia (44.5% de un total de 137 pacientes). Un hallazgo importante de este estudio indica que las personas de esta clínica viviendo con VIH y que a su vez tienen infección con VPH de alto riesgo en el ano tienen 11.1 veces (95% CI: 2.06, 69.65) más probabilidad de tener lesiones premalignas (neoplasia intraepitelial anal grado 2 ó 3) en comparación con aquellas personas que no tienen infección con VPH de alto riesgo.26 Para continuar investigando en el área de VPH y cáncer de ano en los pacientes que viven con VIH, hemos comenzado una colaboración con el AIDS Malignancy Consortium (AMC por sus siglas en inglés).

ANCHOR (Anal Cancer Prevention Study, AMC Protocol #A01), es un estudio clínico longitudinal de fase III que busca determinar los estándares de cuidado para la prevención y el tratamiento de cáncer de ano para hombres y mujeres mayores de 35 años que viven con VIH/SIDA. Para más

información sobre el estudio ANCHOR en Puerto Rico, puede acceder a la página https://anchorstudy.org o contactar a nuestra coordinadora de AMC, Cristina Muñoz, a través de cristina.munoz3@upr. edu o del teléfono (787) 679-4330.

Vacunación La estrategia principal para evitar el desarrollo de los cánceres vinculados al VPH es la vacunación. Existen dos vacunas recombinantes (una cuatrivalente y otra nonavalente) aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) en contra de los serotipos del VPH de más riesgo oncogénico, así como de dos serotipos asociados a verrugas anogenitales. Las mismas están aprobadas para uso en hombres y mujeres, y están recomendadas para la prevención de cáncer de cérvix, vagina, vulva, ano y verrugas genitales. Existe una tercera vacuna recombinante (bivalente) aprobada sólo en mujeres para la prevención de cáncer cervical, de vagina y vulva. Aunque estas tres vacunas tienen indicación y están endosadas por las academias más importantes, los porcientos de vacunación contra el VPH en Puerto Rico todavía son bajos y es un área donde todavía hay espacio para mejorar.27 Es importante reconocer cuáles son las barreras a la hora de proveer vacunación en contra del VPH en nuestros pacientes para tratar de eliminarlas y aumentar los porcientos de vacunación en Puerto Rico.28 Un estudio realizado por el Centro Comprensivo de Cáncer demostró que al aumentar la tasa de vacunación de niñas y niños entre los 11 a los 18 años de edad con la vacuna tetravalente de VPH, reduciría significativamente la incidencia y la mortalidad por cáncer asociados a VPH, así como los costos al sistema de salud.

A manera de ejemplo, en Australia, donde los porcientos de vacunación contra

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

el VPH en niñas son altos (alrededor de 80%), se ha visto una disminución notable en la prevalencia de infecciones por VPH, lesiones precancerosas y verrugas genitales en mujeres.29,30 Conclusión El VPH puede llevar al desarrollo de cáncer en diferentes áreas del cuerpo, incluyendo vulva, vagina, cérvix, orofaringe, pene y ano. El cáncer de cérvix en mujeres y de orofaringe en hombres se encuentran entre los tipos de cáncer más comunes en Puerto Rico, mientras que el cáncer de ano está en aumento tanto en hombres como en mujeres, pero muy notablemente entre pacientes viviendo con VIH. Se hace imprescindible continuar las investigaciones sobre VPH y cáncer en Puerto Rico para poder beneficiar a nuestra población.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

55

OFFICIALLY LICENSED

AN OFFICIAL BEST OF ASCO® MEETING A PROGRAM LICENSED BY THE AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY®

SUNDAY, SEPTEMBER 18, 2016 GYN Oncology

FRIDAY, SEPTEMBER 16, 2016 EVENING WELCOME RECEPTION

Keynote Speaker: Benjamin Anderson, University of Washington

Friday, September 16th Sunday, September 18th, 2016

Updates in GYN Oncology - Vikash Chatrani, Barbados Updates in GYN Radiation Therapy - Kellie Alleyne, Trinidad

SATURDAY, SEPTEMBER 17, 2016 Breast Cancer

Updates in Triple Negative Breast Cancer - Rogriguez-Monge, Puerto Rico Updates in HER2 Disease - Aurelio Castrellon, Florida Updates in ER+ Disease - Reshma Mahtani, Florida Considerations in Immunotherapy - Kavi Capildeo, Trinidad Updates in Radiation Therapy - Roberto Santiago, Puerto Rico Updates in Surgical Management of Breast Cancer - Bolivar Arboleda, Puerto Rico

Lung Track

Melanoma

The Ritz Carlton

Updates in Melanoma - Erole Hobdy, USVI/St KItts

6961 Avenida de Gobernadores, Carolina, Puerto Rico 00979

Gastrointestinal Track

Updates in Radiation Therapy - Dylan Narinesingh, Trinidad Updates in Colorectal Cancer - Gillian Wharfe, Jamaica Updates in Esophageal Cancer and Gastric Cancer - Wesley Francis, Bahamas Updates in Pancreatic & Hepatobillary Cancer - Juan Del Rio Martin, Puerto Rico

RESERVATIONS:

Please Call 787-253-1700 REGISTRATION:

Genitourinary Track

Updates in Chemotherapy for NSCLC - TBD Updates in Targeted Therapy in NSCLC - Luis Raez, Florida Updates in Radiation Therapy - Marisa Nimrod, Trinidad Updates in Immunotherapy - Edgardo Santos, Florida

Email: Eva@totalhealthconferencing.com CONFERENCE REGISTRATION FEE: $150.00USD

Updates in Radiation Therapy - Thomas McGowan - Bahamas Updates in Renal Cell and Urothelial Cancer - Theodore Turnquest, Bahamas

6TH ANNUAL PUERTO RICO FALL CANCER SYMPOSIUM 2016 “Translating Science Into Survival for Cancer Patients”

FRIDAY, OCTOBER 28

3:00 pm – 4:00 pm Registration Opens &Visit Exhibits, Welcome & Introductions Session I 4:00pm – 8:30 pm (Spanish session) Nursing Symposium on Symptom Management & Supportive Care Session Quality improvement monitoring to promote patient safety and adherence to oral chemotherapeutic agent: The Oncology Nurse Role.

Modern Antiemetics during Cancer Therapy.

How to monitor and management complications from direct thrombin inhibitors.

Management of most common toxicities seen with checkpoint inhibitors.

Patient Advocacy presented by Addario Lung Cancer Foundation Dinner Symposia (non CME)

SATURDAY, OCTOBER 29

7:00 am – 9:00 am Registration Opens, Refreshment & Visit Exhibits, Breakfast & Learn Symposia (non-CME)

Session II

9:00 am – 10:30 am Gastrointestinal Cancers and Prostate Cancer.

Management and Novel Advances in Colorectal Cancer.

State-0f-The-Art on How to Sequence Treatment in Patients with Castrated Resistant Prostate Cancer.

Round Table Discussion Refreshment & Visit Exhibits

Session III 10:30 am – 1:30 pm

Session IV

Session V Lung Cancer Session Personalized Medicine in Lung Cancer Based on Tumor Genetic Phenotype.

Chemotherapy and Immunotherapy for Advanced NSCLC:Histology-Performance Status-Quality of Life.

Round Table Discussion and Q&A Lunch & Learn Symposia (non-CME) Coffee, Dessert & Visit Exhibits

La Concha Renaissance Hotel San Juan 1077 Ashford Avenue, San Juan, Puerto Rico

2:00 pm –4:00 pm Hematology Malignancies Session Novel Approaches in the Management of Multiple Myloma.

Targeted Therapy for B- & T-cell Non-Hodgkin’s Lymphomas.

Updates in CML and CLL Round Table Discussion and Q&A Refreshment Break & Visit Exhibits 4:00 pm – 5:30 pm Brain tumors & Radiation therapy New Challenges in Brain Tumor Therapy Oncology Applications for SBRT and Proton Therapy Round Table Discussion and Q&A

SUNDAY, OCTOBER 30

7:00 am – 9:00 am Registration Opens, Coffee & Visit Exhibits, Breakfast & Learn Symposia (non-CME)

Session VI

9:00 am – 10:45 am Melanoma and GYN Malignancies Session Immunotherapy, Targeted Therapy & Novel Regimens for Metastatic Melanoma.

Novel Trends in the Management of Gynecologic Malignancies.

Round Table Discussion and Q&A Coffee & Visit Exhibits

Session VII 10:45 am – 1:10 pm

October 28 – 30, 2016

Breast Cancer & Supportive of Care Session Use of Biphosphonate & Anti-RANK Ligand Antibody in Breast Cancer and Other Solid

Tumors: Efficacy and Management of Complication such as ONJ. Management of Metastatic Breast Cancer (non Her-2 disease) HER-2 Therapy and Novel Pathways in Breast Cancer.

Neoadjuvant and Adjuvant Therapy in Early Stage Breast Cancer (non-Her-2 therapy).

Round Table Discussion and Q&A Closing Remarks & Conference Outcomes Complete & return conference evaluation forms

REGISTER ONLINE AT www.meccinc.com For more information contact:

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MSP ARTÍCULO MÉDICO

Trabajo en equipo: clave para el manejo exitoso de infecciones de pie diabético 1

Por: Michelle M. González Ramos, MD1 y Carmen Rita Ballesté Frank, MD2 Catedrática Asociada, Programa de Entrenamiento en Enfermedades Infecciosas, Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico; 2 FIDSA

Resumen Diabetes mellitus es un problema de salud que ha ido en aumento global en la última década, convirtiéndose en la causa principal de amputaciones no traumáticas en los Estados Unidos. Aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes que padecen de diabetes desarrollan una úlcera de pie, dando paso a la entidad conocida como pie diabético. Una gran cantidad de estos pacientes desarrollan infecciones contiguas al área de la úlcera, las cuales pueden tener una variedad de presentaciones clínicas, desde celulitis superficial hasta osteomielitis. El tratamiento de antibióticos para el paciente con pie diabético varía dependiendo de la severidad de la presentación.

Existe una variedad de tratamientos adjuvantes para el manejo del paciente de pie diabético, los cuales se utilizan en combinación con antibióticos con el fin de salvar la extremidad.

El paciente diabético que presenta ulceración del pie debe recibir un manejo integral por un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud, incluyendo un especialista en enfermedades infecciosas que ayude a escoger el tratamiento adecuado de antibióticos. El trabajo en equipo es la clave del éxito y la educación al paciente como a todos los involucrados

Abstract Diabetes mellitus has been in increasing trend during the past decade, becoming the main cause of nontraumatic amputations in the US. Approximately 15 percent of patients who suffer from diabetes will develop a foot ulcer. Associated infections are seen in a considerable amount of patients with diabetic foot, which can vary in severity from a superficial cellulitis to osteomyelitis.

Treatment for patients with diabetic foot infections depends on clinical presentation and severity of disease. Other adjuvant therapies can be used in conjunction with antibiotics in patients with limb threatening infections. Patients with diabetic foot infections need a multidisciplinary approach from a team composed of several healthcare professionals, including an Infectious Disease specialist, who should be in charge of choosing adequate antibiotic therapy. Team work is the key to the successful management of patients with diabetic foot infections and has demonstrated to have a direct impact on quality of life through preservation of the affected extremity.

Palabras claves pie diabético, antibiótico, infección, diabetes, úlcera, osteomielitis

Keywords diabetic foot, antibiotic, infection, diabetes, ulcer, osteomyelitis

D

iabetes mellitus es un problema de salud que ha ido en aumento global en la última década, convirtiéndose en la causa principal de amputaciones no traumáticas en los Estados Unidos. Se estima que el riesgo de amputaciones en esta población de pacientes es 15 veces mayor y que 20 por ciento de los pacientes que padecen de úlcera de pie a consecuencia de la diabetes sufrirán una amputación en una extremidad inferior durante el transcurso

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

en el cuidado primario es la base para un desenlace positivo, preservación de la extremidad y mejor calidad de vida.

de su enfermedad. Los pacientes que padecen de diabetes tienen mayor frecuencia de infecciones asociadas a su desbalance metabólico, pues tienen el sistema inmunológico comprometido por disminución en la función de los glóbulos blancos. Las infecciones en esta población siguen en aumento pues los pacientes tienen una duración de vida más larga, lo cual conlleva a un aumento en la incidencia de complicaciones a largo plazo. Aproximadamente el 15 por ciento

de los pacientes que padecen de diabetes desarrollan una úlcera de pie, dando paso a la entidad conocida como pie diabético.

El pie diabético es el resultado del efecto combinado de las malformaciones óseas, la angiopatía, la neuropatía y el mayor riesgo de infecciones, los cuales provocan alteraciones tisulares o úlceras secundarias a microtauma. La neuropatía periférica, la cual es la complicación más prevalente de la diabetes, junto con la insuficiencia periferovascular, son factores importantes

MSP ARTÍCULO MÉDICO

asociados a un resultado pobre, ya que afecta la respuesta inflamatoria a infección.

Entre los factores de riesgo para desarrollar úlcera de pie diabético se encuentra el ser de sexo masculino, padecer de diabetes por un término de más de 10 años, padecer de neuropatía diabética, anormalidades en la estructura del pie, ser fumador, pobre control de diabetes, insuficiencia renal, utilizar calzado no adecuado, caminar descalzo, pobre higiene y tener historial de una úlcera o amputación previa. La incidencia de amputaciones secundarias en los pacientes que han padecido de una úlcera diabética puede ser hasta un 85 por ciento, siendo el aspecto plantar del pie el área más comúnmente afectada.

Las infecciones en pie diabético son frecuentemente difíciles de diagnosticar cuando no se presentan de manera típica, pues pueden ocurrir sin signos clásicos como rubor, calor, tumor o dolor. Las que no amenazan la integridad de la extremidad son aquellas que se presentan como una celulitis superficial sin síntomas sistémicos. La mayor parte de estas infecciones son causadas por organismos gram positivos y su manejo consiste en antibióticos por boca por siete a catorce días. Alternativas de tratamiento para manejo de infecciones en pacientes que no requieren hospitalización incluyen amoxicilina-clavulanato, trimetropin sulfa, doxiciclina, clindamicina, cefalosporinas (cefalex ina o cefpodox ima) y las quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina

y moxifloxacina). Por otra parte, aquellas que sí amenazan la integridad de la extremidad del paciente son las que se manifiestan con una celulitis más profunda y extensa, muchas veces con complicaciones como abscesos profundos, gangrena, necrosis de tejidos blandos u osteomielitis. Estos pacientes pueden presentar manifestaciones de toxicidad sistémica como f iebre, escalofríos, taquicardia, hipotensión, confusión, vómitos, hiperglicemia severa y acidosis.

El tratamiento recomendado para este tipo de presentación consiste en hospitalización y antibióticos intravenosos de amplio espectro que cubran flora polimicrobiana.

Alternativas de tratamiento empírico para pacientes con criterios para hospitalización incluyen las penicilinas (ampicilinasulbactam o piperacilina-tazobactam), cefalosporinas (ceftazidima, cefepime), aztreonam y los carbapenems (ertapenem, imipenem, meropenem o doripenem) en combinación con vancomicina en lo que se obtiene cultivo del área afectada para ayudar a diseñar una terapia dirigida al organismo causando la infección. La presencia de organismos resistentes a terapia convencional de antibióticos, como los estafilococos aureus resistentes a meticilina y los bacilos gram negativos con beta lactamasas de espectro extendido, han ido en aumento en los últimos años y tienen un impacto al momento de escoger tratamiento empírico en algunas poblaciones de pacientes que están a

alto riesgo de desarrollar estos tipos de infecciones, como aquellos que han tenido estos organismos anteriormente o los que provienen de un área de alta prevalencia.

Otras alternativas para cubierta para estafilococo aureus resistente a meticilina incluyen daptomicina y linezolid. Los organismos anaeróbicos son patógenos infrecuentes y no se toman en consideración de manera rutinaria al momento de escoger terapia de antibióticos para pacientes de pie diabético en ausencia de gangrena. La penetración de antibióticos en tejido es otro factor importante a considerar al momento de decidir tratamiento para estos pacientes.

Las fluoroquinolonas, algunas tetraciclinas, clindamicina, y linezolid son antibióticos que tienen una excelente biodisponibilidad oral y penetración a hueso, sinovio y tejido necrótico. El largo de tratamiento para las infecciones amenazantes a la integridad de la extremidad consiste de dos a cuatro semanas.

Osteomielitis, o infección de hueso en el área contigua a la úlcera, es una complicación a tomar en consideración cuando ésta es profunda o grande en tamaño, máximo en presencia de isquemia, visibilidad del hueso, fetidez, tejido friable o anormalidad en el color de la piel. Osteomielitis también puede estar presente en un número considerable de pacientes con úlcera en ausencia de signos de infección. El riesgo de osteomielitis en pacientes hospitalizados por pie diabético puede fluctuar entre 20 y 66 por ciento.

Alternativas de tratamiento empírico para infecciones de pie diabético Infecciones no amenazantes a la integridad de la extremidad

Infecciones amenazantes a la integridad de la extremidad

Dicloxacilina Amoxicilina-clavulanato Trimetropin sulfa Doxiciclina Clindamicina Cefalexina Cefpodoxima Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina

Ampicilina-sulbactam Doripenem Piperacilina-tazobactam Aztreonam Ceftazidima + Cefepime Vancomicina Ciprofloxacina • (Linezolid y Daptomicina son Levofloxacina alternativas a la vancomicina) + Moxifloxacina o Metronidazole Ertapenem Tigeciclina Imipenem Ceftarolina Meropenem Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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“El manejo quirúrgico para la remoción de esfacelos y tejido necrótico debería ocurrir dentro de las primeras 48 horas de admisión” El manejo del paciente con osteomielitis consiste en seis semanas de antibióticos, el cual debería ser guiado preferiblemente por un cultivo profundo de tejido o de una biopsia de hueso antes de comenzar tratamiento. Se ha confirmado en varios estudios que el relapso de osteomielitis es mayor en pacientes que se manejan de manera conservadora sin intervención quirúrgica. Los marcadores de inflamación en sangre, como la proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación globular, son herramientas importantes en el diagnóstico de osteomielitis en combinación con estudios de imagen. Gran cantidad de los pacientes con osteomielitis tienen una velocidad de sedimentación globular de 70mm/h o mayor. Los marcadores de inf lamación también se utilizan de manera seriada para monitorear respuesta a antibióticos a lo largo del tratamiento de osteomielitis. El estudio de imagen preferido para diagnóstico de osteomielitis es la resonancia magnética, pero muchas veces una placa sencilla puede dar información suficiente para hacer el diagnostico de manera costo-efectiva si la úlcera del paciente es crónica.

El uso de productos tópicos con enzimas proteolíticas, alginato o hidrogeles son de utilidad en pacientes que no son candidatos a cirugía. Las esponjas de gentamicina son otro instrumento que ha demostrado mejorar la tasa de curación en combinación con antibióticos sistémicos. Varios estudios han examinado el uso de factores de generación de colonias de granulocitos como tratamiento adjuvante en pacientes de pie diabético y han demostrado que hay una disminución en el riesgo de intervenciones quirúrgicas y amputaciones.

Las terapias de células madres también han sido utilizadas exitosamente en la revascularización de úlceras isquémicas a través del trasplante de células de médula

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ósea y la estimulación de angiogénesis, pero no han demostrado tener un impacto en la mejoría de procesos infecciosos. Los tratamientos de cámara hiperbárica, durante los cuales se incrementa la cantidad de oxígeno a los tejidos favoreciendo cicatrización, junto con los sistemas de cicatrización asistida por vacío, son otras modalidades que han sido utilizadas con éxito pero no han sido clínicamente probadas como alternativas para el manejo de los pacientes con osteomielitis. La mayoría de los pacientes con ulceración de pie diabético toman alrededor de 20 semanas de sanación completa.

El paciente diabético que presenta ulceración del pie debe recibir un manejo integral por un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud, compuesto por un cirujano, el médico primario, especialistas en cuidado de la piel, un especialista en endocrinología y un especialista en enfermedades infecciosas que ayude a escoger el tratamiento adecuado de antibióticos. El manejo quirúrgico para la remoción de esfacelos y tejido necrótico debería ocurrir dentro de las primeras 48 horas de admisión para evitar el riesgo de que la infección continúe expandiéndose, además de ayudar a determinar la extensión de la destrucción de tejido y la posibilidad de extensión a hueso. El cirujano también es responsable de evaluar la vascularización arterial de la extremidad para que el tratamiento sea exitoso, ya que se estima que la mitad de estos pacientes tienen enfermedad periferovascular y la revascularización es clave para el proceso de sanación. El tratamiento óptimo para estos pacientes incluye prevención mediante la identificación de aquellos que están a alto riesgo de desarrollar úlceras y educación en medidas preventivas, tales como el examen rutinario del pie, inspección e higiene diaria, evitar auto

tratamiento de lesiones, eliminación de presión en el área afectada y buscar ayuda médica de manera temprana.

La tasa en aumento en casos de diabetes mellitus a nivel mundial trae nuevos retos para los profesionales de la salud que a diario trabajan con esta población de pacientes. La utilización adecuada de antibióticos en el manejo de infecciones de pie diabético es esencial para el bienestar del paciente, prevención de complicaciones asociadas y la preservación de los mismos como herramientas de tratamiento. El trabajo en equipo es la clave del éxito y la educación al paciente como a todos los involucrados en el cuidado primario es la base para un desenlace positivo, preservación de la extremidad y mejor calidad de vida.

Referencias: Braunwald, E., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Longo, D., and Larry, J. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 2001: 2007,2125-6.

Del Castillo Tirado, R.A. et al. Guía de práctica clínica en el pie diabético. Archivos de Medicina 2014; Vol 10 No 2:1.

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La profilaxis pre-exposición (PreEP) para evitar la infección por VIH Por: Ruth Soto Malavé, MD*

*Infectóloga, certificada por la Junta Americana de Medicina Interna en Enfermedades Infecciosas, Profesor asistente en el Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico, Investigador en VIH y hepatitis C y Facultad médica en PRCoNCRA.

Resumen La epidemia de VIH continua y nuestro enfoque en la lucha para detener esta epidemia debe incluir un esfuerzo continuo de prevención. Son varias las medidas de prevención que podemos utilizar incluyendo intervenciones de carácter conductual o biomédico y es muy importante que el clínico conozca los aspectos básicos de su utilización, incluyendo la profilaxis pre-exposición conocida por prEP y que está disponible localmente.

Abstract The epidemic of HIV continues and our approach in the fight to stop this epidemic must include a constant effort of prevention. There are different the measures of prevention that we can use including interventions of behavioral or biomedical character and it is very important that the clinical one knows the basic aspects of his utilization, including pre-exposure prophylaxis known for prEP and what of this is available locally.

Trasfondo La epidemia del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no ha terminado. A nivel mundial ocurren alrededor de dos millones de infecciones nuevas de VIH cada año. En los Estados Unidos (incluido Puerto Rico) hay alrededor de 50,000 infecciones de VIH nuevas cada año. Datos del Departamento de Salud de Puerto Rico reportan que el número de personas viviendo con VIH aumento de 39,455 en el 2006 a 47,668 en el 2016. El número mayor de personas que se diagnostican con VIH en PR están entre 25 y 44 años de edad, edad de plena actividad sexual, laboral, y humana. Todavía el número mayor de casos en PR se ve en usuarios de drogas intravenosas pero el número de casos va en aumento en las poblaciones de hombres que tienen sexo con hombres y el contacto heterosexual constituye también otro factor de riesgo importante.

Ante la imposibilidad de curar esta enfermedad el impacto económico, social y a nivel individual es uno a largo plazo y la prevención adquiere un carácter increíblemente importante.

Sabemos que hasta ahora no existe una vacuna efectiva y ante esta necesidad se han desarrollado sobre el tiempo estrategias distintas de tipo conductual y biomédicas para reducir la adquisición del VIH. Estas medidas de prevención incluyen múltiples modalidades e indudablemente la combinación de modalidades aumenta la posibilidad de éxito. Modalidades reconocidas lo son; el uso de condones, la profilaxis luego de exposición ocupacional o no ocupacional, la abstinencia, la circuncisión voluntaria masculina, los programas de intercambio de agujas, el tratamiento antirretroviral (ARV) a las personas infectadas con VIH, la profilaxis pre-exposición (prEP), el tratamiento de las infecciones de transmisión sexual, los microbicidas, las estrategias de reducción de riesgo y la detección de las enfermedades de transmisión sexual y el mismo VIH. Todas estas estrategias tienen su rol a diversos niveles y algunas tienen aplicabilidad solo en sectores específicos o situaciones específicas y no todas han sido igualmente efectivas. A si mismo las modalidades son comúnmente utilizadas en combinación.

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“Puerto Rico no tiene un programa que ofrezca prEP. El Departamento de Salud emitió la ordenanza 343 en octubre del 2015 que ordena que se desarrollen estrategias para la prevención del VIH”

Modalidades de Prevención Vamos a hablar de algunas de ellas y su significancia. Cuando hablamos de una medida tan accesible como el uso de condones sabemos que su efectividad predicha es de 96-100%, pero su efectividad en la vida real es de aproximadamente 80%. El uso de condones requiere de un uso consistente (100% de las veces) y como sabemos este uso depende de la receptividad de la pareja y el compromiso de uso del individuo. En el caso de la profilaxis post exposición esta se da en el escenario en el que se tiene una exposición a un sujeto VIH positivo o con sospecha de VIH y luego se comienza una intervención de tipo farmacológica.

La mayoría de la data en términos del uso de terapia antiretroviral postexposición comienza con el uso de esta en la mujer embarazada para disminuir la transmisión madre-hijo y es en esta población donde está mejor definido su efectividad. En el caso del uso luego de exposición no ocupacional la mayoría de la data está limitada a estudios en animales, estudios observacionales y extrapolación de otras datas. La profilaxis se basa en la utilización de fármacos antirretrovirales, usualmente tres agentes que en la gran mayoría de los casos se utiliza tenofovir-emtricitabina con raltegravir, inmediatamente luego de un contacto sexual de riesgo o la exposición ocupacional o percutánea. Este tipo de profilaxis debe ser comenzada no más tarde de las 72 horas de haber ocurrido la exposición. En el caso de la ocupacional su utilización es mucho más fácil ya que en la mayoría de los casos existe un protocolo institucional

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que garantiza el acceso inmediato luego del accidente y cubre los costos del mismo. En el caso de la exposición no ocupacional, ya sea sexualmente o por el uso de drogas intravenosas, el costo de dichos medicamentos, en muchos casos, debe ser cubierto por la persona y el acceso pronto a los antiretrovirales es una limitación.

Desde el comienzo de la terapia antiretroviral para las personas infectadas se fue demostrando el impacto que la reducción en la carga viral de El paciente tenía en la transmisibilidad del virus a otras personas. En los 2010 y 2011 dos estudios dieron base a lo que hoy en día se reconoce como tratamiento para la prevención del VIH. En mayo del 2011 se publica los resultados del estudio HPTN 052, estudio que fue detenido tempranamente por el panel de seguridad. Este estudio aleatorizaba la pareja heterosexual infectada a recibir tratamiento de inmediato o tratamiento retrasado (cuando su contaje de CD4 estuviera por debajo de 250 células).

El estudio encontró que las personas en tratamiento tenían un 96% menos de probabilidad de transmitir el VIH a sus parejas. Este estudio ocasiono un gran revuelo en la comunidad científica y demostró, que en los casos que se trataban y obtenían la supresión viral, era muy raro el que transmitieran el VIH a su pareja. Esto en un concepto poblacional se podría expresar como “la carga viral de la comunidad” y su importancia a nivel de salud pública, en términos de la reducción en la incidencia de VIH, ha sido demostrada en data de ciudades como San Francisco o Columbia Británica. El problema es

que la experiencia en la vida real nos dice que la adherencia a la terapia antiretroviral no es tan alta como en estudios clínicos y es necesario la supresión viral para alcanzar esta meta de prevención. Con relación a la supresión de la carga viral de las personas infectadas las estadísticas no son muy alentadoras. La data del Centro para el control de las enfermedades de Atlanta (CDC) para el 2014 estima que de un total de 1.2 millones de personas que viven con VIH, 840,000 personas no han alcanzado la supresión de su carga viral; de estas personas infectadas 60% no han entrado a un cuidado regular de su VIH y cerca de un 20% desconoce que está infectada.

Según data del CDC solo el 30% de los pacientes con VIH en los Estados Unidos han alcanzado la supresión viral y esta cifra ha permanecido estable (26% en el 2009 vs 30% en el 2011).

PrEP Para las personas libres de VIH (noinfectadas) el uso de fármacos ARV es una modalidad basada en evidencia para prevenir infecciones nuevas, para aquellos que están a mayor riesgo.

Estas personas si están dispuestas y comprometidas a tomar medicamentos tienen en PrEP una medida que puede reducir el riesgo de adquirir VIH en más de un 90%. Es importante señalar que este grado de efectividad requiere un compromiso de adherencia. Hasta el momento el único fármaco para la profilaxis aprobado por el FDA (en pacientes de más de 18 años) es tenofovir dexiproxil fumarato-emtricitabina (TDF-FTC), conocido como Truvada.

La recomendación actual para su uso

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es personas no-infectadas con alto riesgo de contraer VIH. El paciente que se considere candidato debe tener una evaluación médica y es importante el identificar condiciones que lo pongan a riesgo aumentado de resultado adverso con el uso diario de TDF-FTC, como por ejemplo problemas de función renal, infección aguda por VIH, hepatitis B u osteoporosis. Es también importante el constatar que no existan barreras para la continuidad diaria de este medicamento. Debemos obtener un historial de conducta sexual de la persona así como de su pareja.

Para explorar si son de alto riesgo se considera durante los últimos 6 meses el historial siguiente; • Si tienen sexo sin condones o inconsistentemente usa el condón ( esto no incluye dentro de una relación monógama con una persona VIH negativa) • Si tiene relaciones sexuales con una pareja VIH positiva • Si tiene sexo bajo el uso de drogas • Si ha tenido cualquier infección bacteriana transmitida sexualmente (ITS) • Si tiene un alto número de parejas sexuales • Trabajadores sexuales • Vive en un área de alta prevalencia de VIH • Historial de haber tenido que usar profilaxis post-exposición por más de dos ocasiones en los últimos 12 meses Como parte de esta evaluación se debe indagar sobre la posibilidad de parejas ocasionales aun en relaciones monógamas y sabemos que estos temas pueden ser de difícil abordaje. Así mismo el expresarse sobre patrones de conducta sexual expone la privacidad del sujeto y algunas personas pueden ser evasivas, algunos clínicos no se sientes cómodos y requiere de una gran sensibilidad el desarrollar este tema. En internet hay un instrumento para interpretar el riesgo de adquirir

HIV en hombres que tienen sexo con hombres que se puede encontrar en http://sdet.ucsd.edu. Sin embargo es bueno destacar que este instrumento no ha sido estandarizado para todas las poblaciones y su uso de forma general requiere más evaluación. PrEP por lo general no se considera necesario para sujetos con conductas de bajo riesgo (ej., uso consistente de condones) y requiere un monitoreo de laboratorios para lo cual la persona tiene que estar dispuesta. Así mismo hay que destacar que PrEP no elimina el riesgo de otras enfermedades de transmisión sexual y por lo general la conducta de alto riesgo continúa y es muy importante el hacer cernimiento de ETS durante todo el curso de PrEP cada 4 meses, así como continuar la educación en prevención, incluyendo el uso de condones. Todos los individuos deben tener evaluación de base para ITS y VIH. Para hacer una evaluación de riesgo en usuarios de drogas también se obtiene una evaluación de conducta en los últimos 6 meses que permite identificar factores de riesgo aumentado como son: • Uso de heroína o cocaína inyectada • Compartir agujas o equipo • Inyectar en galerias de inyección • Recientemente haber estado en un programa de sustitución de opiáceos como buprenorfina o metadona • Riesgo sexual aumentado según se detalla arriba Los usuarios de drogas deben además ser instruidos a no compartir equipos o agujas y motivados a entrar a un programa de sustitución de opioides.

Para información detallada puede buscar http://www.cdc.gov/hiv/risk/ prep/.

PrEP en Puerto Rico A nivel jurisdiccional, PR no tiene un programa que ofrezca prEP. El Departamento de Salud emitió la ordenanza 343 en octubre del 2015 que ordena que se desarrollen estrategias

para la prevención del VIH que sigan la estrategia nacional de prevención de VIH/SIDA 2020, lo cual incluye acceso total a la profilaxis pre-exposición.

En esta ordenanza se encarga a la OCASET el desarrollar toda la infraestructura necesaria y tendremos que darle seguimiento a estas gestiones.

Existen esfuerzos en el sector privado que van dirigidos a la educación en prevención y a facilitar el acceso a prEP. Como ejemplo de esto Puerto Rico Network for Clinical Research on AIDS (PRCoNCRA), una organización de base comunitaria con más de 25 años de existencia mantiene programas para la prevención del VIH. Entre estos programas cabe destacar el programa PREPARATE. Este es un programa de pares que busca concientizar y educar a los individuos en cómo prevenir el VIH. El mismo utiliza un gama de estrategias como intervenciones persona a persona, a través de las redes sociales, programas de alcance comunitario en lugares de riesgo y escuelas, referido a pruebas de VIH y ITS, enlace a tratamiento y evaluaciones de riesgo y referidos para prEP, entre otros. Así mismo PRCoNCRA está desarrollando un ensayo clínico que próximamente proveerá Truvada como prEP a los participantes del mismo.

Otro ejemplo de esfuerzos del sector privado es programa Ararat de Ponce el cual esta activamente ofreciendo ayuda a personas para lograr acceso al medicamento Truvada.

Esta organización está proveyendo asistencia para obtener el medicamento ya sea por el plan médico, los programas de acceso de la compañía farmacéutica o a través de programas de ayuda para el pago de deducibles, en aquellos casos que cualifiquen.

En cuanto a otro tipo de exposición, el Departamento de Salud ofrece en sus clínicas de inmunología de Caguas y Arecibo y en el centro latinoamericano de ETS (CLETS) un programa de prevención post exposición de tipo no

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“Existen esfuerzos en el sector privado que van dirigidos a la educación en prevención y a facilitar el acceso a prEP. Como ejemplo de esto Puerto Rico Network for Clinical Research on AIDS (PRCoNCRA), una organización de base comunitaria con más de 25 años de existencia mantiene programas para la prevención del VIH” ocupacional que ofrece ARV luego de una exposición a VIH. Este programa requiere, como indicamos arriba, que esta exposición haya sido dentro de las 72 horas previas. Los teléfonos de contacto de las clínicas son; CLETS 787-771-4699, Inmunología Caguas 787-653-0550 ext.1143 e Inmunología Arecibo 787-765-2929 ext. 6331.

Este tema de la prevención del VIH sin duda alguna tiene una gran importancia y nosotros los clínicos, que vemos pacientes saludables en encuentros de medicina preventiva o consultas generadas por ETS o por otros tipos de problemas tenemos una oportunidad de oro para contribuir a detener esta epidemia. Así mismo debe haber mayores esfuerzos en el sector público para educar sobre la prevención de VIH y proveer activamente herramientas de prevención, incluyendo acceso a prEP. A nivel comunitario en Puerto Rico todos debemos llevar la voz de prevención y tratar de empoderar a nuestros pacientes y nuestra Sociedad Puertorriqueña en la Prevención, tal como lo hacemos con la enfermedad cardiovascular o el cáncer, por ejemplo.

Referencias Recommendations for HIV prevention with adults and adolescents with HIV in the United States, 2014, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta Georgia Preexposure prophylaxis for the prevention of HIV infection in the United States-2014 Clinical Practice Guideline, US Public Health Service Evolving uses of oral rever se transcriptase inhibitor in the HIV-1

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HOJA INFORMATIVA 2016 ESTADÍSTICAS MUNDIALES SOBRE EL VIH/SIDA- 2015 Personas que viven con el VIH (2015)

[34 millones - 39.8 millones]

personas en todo el mundo vivían con el VIH

2.1 millones 1.1 millones contrajeron la infección por el VIH

fallecieron a causa de enfermedades como el sida

78 millones

35 millones

personas han contraído la infección por el VIH desde el comienzo

fallecieron a causa de enfermedades como el sida desde el comienzo de la epidemia

[69.5 - 87.6 millones]

17 millones

personas con el VIH tuvieron acceso a la terapia antirretrovírica 77%

adultos

46%

Nuevas infecciones por el VIH 6%

2.1 millones [1.8 - 2.4 millones]

Los casos en niños han descendido en un 50% desde 2010.

Inversiones

49%

junio 15.8 millones en de 2015

7.5 millones

en el año 2010

Adultos: [43%–50%] que vivían con el VIH tuvo

acceso al tratamiento en 2015, mientras que en 2010 el índice se situaba en un 23% [21%–25%].

Niños: [42%–55%] que vivían con el VIH tuvo acceso al tratamiento en 2015, mientras que en 2010 el índice se situaba en un 21% [18%–23%].

Embarazadas: [69%–86%] que vivían con el VIH tuvo acceso a medicamentos antirretrovíricos en 2015 para prevenir la transmisión del VIH a sus bebés.

En 2015, 1.1 millones [940,000 - 1.3 millones] de personas en todo el mundo fallecieron por causas relacionadas con el sida, en comparación con los datos registrados en 2005, con 2 millones [1.7 - 2.3 millones] de muertes.

muertes

Tuberculosis y VIH

150,000 [110,000–190,000]

niños contrajeron la infección por el VIH en 2015, una cifra inferior a la de 2010, con 290,000 [250,000–350,000] nuevos casos.

personas vivían con el VIH

Muertes relacionadas con el sida

personas contrajeron la infección por el VIH en todo el mundo, mientras que en 2010 la cifra alcanzaba los 2.2 millones [2 - 2.5 millones].

50%

[34 - 39.8 millones]

A partir de diciembre de 2015

[29.6 - 40.8 millones]

De los casos de nuevas infecciones por el VIH han disminuido desde 2010.

36.7

millones

Personas que viven con el VIH con acceso a la terapia antirretrovírica

[1.8 millones - 2.4 millones] [940,000 - 1.3 millones]

embarazadas

personas tuvieron acceso a la terapia antirretrovírica

36.7 millones

niños

17 millones

Principal causa de muerte muertes

Se estima que, a finales de 2015, se habían invertido 19,000 millones de dólares estadounidenses en la respuesta al sida en países de ingresos medios y bajos (entre los que no se incluyen aquellos que han pasado a formar parte recientemente de las categorías de ingresos altos).

entre las personas que viven con el VIH

recursos 57% Los nacionales representaron un 57% del total de los recursos destinados al VIH en 2015 en dichos países.

muertes relacionadas con el sida se deben a la Tuberculosis

tuberculosis VIH77% Con positivos que empezaron En 2014

o continuaron la terapia antirretrovírica

ONUSIDA

Necesitarán 26,200 millones de dólares estadounidenses para la respuesta al sida en 2020, y 23,900 millones en 2030.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

65

MSP ARTÍCULO MÉDICO

ZIKA su historia y su

importancia para los Médicos y la Población Zika; arbovirus, flaviviridae Por: Lemuel Martínez Bonilla, M.D. Infections Disease Board Certified

Resumen: El virus del Zika es el arbovirus más reciente que esta causando epidemias en las Américas. Y pese a parecer un nuevo virus, el mismo se conoce desde el 1947. En sus inicios fue poco estudiado al entenderse que era un virus poco patogénico y hasta subclínico. Pero su mayor impacto ha sido en sus secuelas neurológicas en los fetos y hasta en adultos.

Es importante entender su historia y lo difícil de su diagnóstico, pero más aun hay que entender su impacto en la salud publica. Intervenciones a ese nivel posiblemente sean nuestra mejor arma contra el virus por los próximos años.

Abstract: Zika virus is the latest arboviral infection causing epidemics in the Americas.

Despite seem to be a new virus to the public view, this virus have been known since 1947. Upon its discovery it was thought to be harmless to humans and there were doubts it could cause disease.

But with this epidemic it has been clear that its major impact is in the post infection timeframe, causing neurological disease both in adults and in fetal development.

Is important to known the history of Zika and the challenge of proper diagnosis to understand its impact in public health.

Because is at this level that will have our best opportunity to control this virus in the upcoming years.

Circulo Rojo: Isla de Yap Areas Rojas: Virus en humanos Areas Amarillas: Serología en humanos Ares Verdes: Virus en mosquito

Introducción: Desde los primeros relatos humanos, las enfermedades han tenido un gran impacto social que han definidos guerras, destruido naciones, incluso en ocasiones casi han llevado a la población humana al punto de colapso a nivel mundial.

Esto no llevo a estudiar afanosamente las causas de estas enfermedades. Si bien es cierto que el descubrimiento de las bacterias por Anton van Leeuwenhoek en los anos 1660 fue un gran avance científico, no fue hasta 200 años más tarde que las bacterias se relacionaron con enfermedades. Pero a medida que se detectaban bacterias como los agentes responsables de ciertas enfermedades, otras enfermedades parecían no guardar relación con bacterias. Alrededor del año 1879, Adolf Eduard Mayer describe la transmisión de enfermedades por productos sin bacterias, y en 1898 Friedrich Loeffler y Paul Frosch identificaron que

estos productos sin bacterias contenían partículas infecciosas a las que hoy conocemos como virus.

El primer virus humano descrito lo fue la Fiebre Amarilla. Interesantemente este virus probablemente es originario de África, y se riega por las Américas gracias a la trata de esclavos y la introducción de un aliado peculiar, el Aedes aegypti. Ya para el año 1881 Carlos Finlay en Cuba identificaba la relación de los mosquitos con la Fiebre Amarilla. Finlay trabajó intensamente en controlar los criaderos de mosquitos y su trabajo logró una reducción en las infecciones en ese país. Ya para el 1901 Walter Reed confirma que la Fiebre Amarilla es causada por un virus (al cual llamaron con el mismo nombre) y de ahí en adelante se realizaron muchos esfuerzos para erradicar la enfermedad. Uno de estos esfuerzos fue llevado por la Fundación Rockefeller, la cual en 1929 enfoca esfuerzos en África en busca de crear una vacuna Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

67

MSP ARTÍCULO MÉDICO

contra la Fiebre Amarilla. En el año 1936 la Fundación Rockefeller crea el Instituto de Investigación de Fiebre Amarilla en Entebbe, Uganda. La creación de este instituto fue clave para descubrir una gran cantidad de virus, todos existentes en esa región africana. Allí, alrededor de 80 años atrás, se descubren varios de los virus que en la última década han atraído mucha atención pública como el virus del Oeste del Nilo (West Nile) y los 2 virus que han causado epidemias en años recientes en las islas del Pacifico, las Américas y el Caibe, Chikungunya y Zika. Tanto Chikungunya como Zika parecían poco importantes y hasta se dudó si estos podrían causar enfermedad en humanos. Sus síntomas clínicos parecían poco significativos y su región geográfica era bien limitada, razón por la cual estas enfermedades no se estudiaron a cabalidad y quedaron en el olvido. Décadas después se comenzaban a reportar epidemias de Chikungunya y Zika en algunas regiones de África y hasta Asia, pero aun así no se generaba mayor interés en estudiar las mismas.

Todas estas enfermedades contaban con un denominador común, y es que todas podían ser trasmitidas por el mismo vector, el mosquito Aedes. Pese a saber que en las Américas y el Caribe contábamos con el vector, subestimamos el impacto de estas enfermedades en nuestra sociedad. Una vez llega la epidemia de Chikungunya nos recordó lo poco preparados que estábamos para enfrentar enfermedades transmitidas por mosquitos. Hoy enfrentamos un nuevo reto, el reto del Zika. Una enfermedad que su historia es similar a sus síntomas, silente y escurridiza. Pero ha demostrado tener un gran impacto sobre los más vulnerables, los fetos. Y este daño puede ser tanto irreversible como letal.

Virus del Zika: La enfermedad del Zika es causada por el virus del mismo nombre, el cual es parte de la familia de virus Flaviviridae. Esta familia de virus incluye a la Fiebre Amarilla, virus del Dengue, virus del Oeste de Nilo (West Nile) y virus de Encefalitis Japonesa. Este virus del Zika era desconocido hasta el año 1947, cuando fue aislado en la sangre de monos Rhesus en el bosque Zika en 68

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Uganda1. Inicialmente no se sospechó que este pudiese causar enfermedad en los humanos ya que este virus se mantenía principalmente en primates y en mosquitos de áreas boscosas (Aedes africanus)5.

Pero estudios serológicos subsecuentes en Uganda demostraban que al menos sí lograba infectar humanos4. Esto se siguió demostrando a partir de la década del 1960 cuando se comenzaron a detectar infecciones humanas en África y en Asia, aunque con síntomas leves. Pero esta noción de que el virus del Zika era inconsecuente fue cambiando a partir del 2007. Fue en ese año que en la isla de Yap se reporta la primera epidemia a gran escala y se comienza a detectar un patrón más preciso de los síntomas del Zika. Durante esta epidemia se comienza a reportar que el Zika produce un malestar leve caracterizado por salpullido, dolor articular y conjuntivitis2,3.

Años más tarde se logra hacer un estudio serológico, el cual demostró que el 73% de la población mayor de 3 años tenía evidencia de infección con Zika. Aquí es donde se confirma por primera vez que el virus escapa de África y Asia hacia el Pacífico, y su potencial de impacto epidemiológico en países no endémicos (Figura 1).

Pese a esta primera epidemia en Yap no hubo grandes intentos de detención y la epidemia prosiguió sigilosamente por el océano Pacífico hasta alcanzar la Isla de Pascuas en febrero 2014. Interesantemente el patrón de desplazamiento de la epidemia del Zika fue similar a la del Chikungunya por el Pacífico, de Oeste a Este. Pero más interesante aún es que décadas atrás científicos africanos ya habían identificado que brotes de Zika tendían a ocurrir luego de brotes de Chikungunya.

Zika en las Américas: A principios del año 2015 que se reporta un grupo de pacientes en Brasil con una enfermedad febril con salpullido, confirmando la llegada del Zika al continente americano. Y a medida que los casos en Brasil fueron aumentando, comenzaron a surgir reportes de las múltiples complicaciones del Zika, algunas tiempo después haber terminado la infección primaria. Aquí comienzan

a aflorar las complicaciones nefastas de esta enfermedad. Zika ya no es una enfermedad leve inconsecuente, ahora Zika se convierte en una emergencia de salud pública mundial.

Signos y Síntomas Lo principal que mantuvo al Zika en un cierto anonimato lo fue la falta aparente de signos y síntomas únicos que lo diferenciaran de otras enfermedades. El Zika se manifiesta con un fiebres tenues, menores de 39.0 grados Celsius. Estas usualmente se acompañan de salpullido, dolor en las articulaciones (usualmente articulaciones pequeñas), dolor muscular, conjuntivitis, dolor de cabeza y linfadenopatía. Los síntomas tienden a durar de 2 a 7 días.

No todos los síntomas se presentan juntos por lo que Zika se podría confundir con enfermedades endémicas como Dengue y Chikungunya. Esto dificulta su detección temprana. Esto sin contar que el 80% de los pacientes no presentan síntoma alguno.

En la figura 2 se presentan los síntomas con su frecuencia clínica.

En cuanto a anor malidades de laboratorios, estas son igualmente poco frecuentes y poco específicas. Los más frecuentemente reportados son marcadores de inflamación elevados (sed rate, CRP y ferritina), LDH aumentado y neutropenia leve. Se reportan conteos de células blanca normales y hasta elevadas. Las enzimas hepáticas y las plaquetas tienden a mantenerse en los niveles normales de referencia contrario a Chikungunya y Dengue.

Symptoms Macular or papular rash Subjective fever Arthralgia Conjunctivitis Myalgia Headache Retro-orbital pain

N % (n=31) 28 90% 20 20 17 15 14 12

65% 65% 55% 48% 45% 39%

Figura 2. Síntomas.

MSP ARTÍCULO MÉDICO

Complicaciones El impacto más significativo que ha dejado el Zika a su paso, lo han sido sus complicaciones neurológicas. Este virus ha demostrado neurotropismo, o sea, una afinidad al sistema nervioso humano mucho mayor a lo esperado. Y es precisamente ahí que provoca su mayor daño. En todos los países en donde se han reportado brotes, se identifica un aumento significativo en casos de Guillain-Barre. Este síndrome se caracteriza por una debilidad ascendente que puede afectar los músculos respiratorios llegando a requerir ventilación mecánica.

También se reportan casos de myelitis y encefalitis. Estas complicaciones se comienzan a presentar tanto temprano en el curso de la enfermedad hasta 3 semanas más tarde.

Pero la complicación más temida y que más ha acaparado la atención en términos de salud pública lo ha sido la microcefalia.

Estos casos ocurren cuando una mujer embarazada contrae Zika en las etapas tempranas del desarrollo fetal. Al parecer el riesgo mayor ocurre en el primer y segundo trimestre del embarazo. También se han descrito abortos espontáneos, ceguera y sordera en los neonatos. Reportes iniciales han informado que el riesgo de microcefalia podría ser desde un 1% hasta un 13%.

Inicialmente se entendía que el riego al feto en el tercer trimestre era bajo8, pero estudios que se están llevando a cabo actualmente en Brasil por el CDC señalan al posible desarrollo de microcefalia tardía, en la que los niños nacen con tamaños de cerebro normales pero sus cerebros dejan de desarrollarse luego de nacidos (data aun

no publicada). Estos casos identificados parecen haberse infectado durante el tercer trimestre de embarazo. De confirmarse esta información significaría que el Zika representa un gran riesgo para los bebes intrauterinos en cualquier momento de su desarrollo. Otros daños neurológicos identificados los son problemas en los ojos de los infantes asociado a espasmos de las extremidades inferiores y superiores11. Aún queda por determinarse si hay otros daños neurológicos más leves, como problemas de aprendizaje.

Diagnóstico, Transmisión y Tratamiento El diagnóstico de Zika debe suponerse por los hallazgos clínicos, pero se debe intentar confirmar por pruebas de laboratorio. En personas con síntomas agudos dentro de los primeros 5 a 7 días, la prueba de PCR en sangre es preferida. Pero pasados los 5-7 días se deben ordenar anticuerpos IgM. El mayor problema de las pruebas de anticuerpos lo es la reacción cruzada con anticuerpos de Dengue, por ambos ser de la misma familia de virus Flaviviridae. Por lo tanto, se debe considerar ordenar anticuerpos para ambos virus para poder lograr una mejor evaluación de los resultados. De ambos salir positivos, los anticuerpos de Zika deben ser al menos 4 veces más altos cuantitativamente que los anticuerpos de Dengue. Pero todo clínico debe estar al tanto de que los pacientes puede tener más de una infección arboviral al mismo tiempo, inclusive 3 simultáneamente (Dengue, Chikungunya y Zika)9 lo que dificulta más aun la interpretación de

Figura #3

laboratorios. Recientemente se demostró que la presencia del virus del Zika en orina es por un tiempo más prolongado que en otros fluidos corporales. El virus se puede detectar en un promedio de 10 días a partir de los síntomas, inclusive cuando ya no se detecte el virus en la sangre10. Esta vía es un potencial de diagnóstico no invasivo muy atractivo que a su vez evitaría la reacción causada con otros arbovirus.

El potencial de riesgo de un feto también debe ser determinado. Toda mujer embarazada que resida en un país con transmisión activa o que haya visitado un lugar done haya epidemia activa, debe tener una evaluación con ultrasonido fetal buscando calcificaciones intracraneales.

Estos son los primeros cambios detectados ya que la microcefalia es un hallazgo tardío en el desarrollo. De detectarse calcificaciones se procede a las pruebas de serología sanguínea de la madre y evaluación de Zika PCR en el líquido amniótico de ser posible. En casos que una embarazada reporta una enfermedad febril con salpullido, se debe proceder a las pruebas serológicas de inmediato, y sonogramas fetales seriados. Estos casos deben ser reportados al departamento de Salud para monitoreo cercano.

La transmisión usual del Zika es por picadas de mosquitos Aedes. Por lo tanto se deben evitar las picadas de mosquitos tanto usando ropa adecuada (camisas de manga largas y pantalones largos) como con repelentes adecuados. Los repelentes deben contener picaridina, IR3535, o diethyltoluamide (DEET) preferiblemente al 30%. Los repelentes deben usarse según indicados por el fabricante, pero usualmente se aplican al menos 3 veces al día, y deben ser usados tanto dentro como afuera de la casa. También se han reportado contagio por aguja contaminada y es muy posible el contagio por transfusiones de sangre. En la actualidad toda transfusión de sangre en Puerto Rico es evaluada para Zika antes de ser transfundida.

Otra modo de contagio lo son las relaciones sexuales. Los hombres luego de ser infectados por Zika, pueden mantener virus en el semen por hasta 62 días11. Por esta razón hombres que hayan tenido una enfermedad compatible con Zika deben abstenerse de tener relaciones sexuales Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

69

MSP ARTÍCULO MÉDICO

con su pareja embarazada, y de no estar embarazada deben usar protección de barrera. La transmisión sexual de hombre a hombre ya también ha sido documentada13.

Es por esto que no solo el virus puede llegar a áreas donde hay mosquitos Aedes, sino que tiene el potencial de llegar a cualquier región done hayan personas.

Las mujeres infectadas puedes trasmitir el virus a su bebe durante la gestación, pero por el momento no se ha detectado riego de transmisión por leche materna.

Actualmente se recomienda que madres que hayan tenido Zika alimenten a sus bebés recién nacidos con leche materna.

Al momento no existe tratamiento específico para Zika. El tratamiento se basa en disminuir la inflamación, la fiebre y el dolor durante la duración de los síntomas. El manejo debe ser considerando la posibilidad de que el paciente este infectado o coninfectado con Dengue, por lo que se debe evitar los antiinflamatorios no esteroidales.

Tampoco existe una recomendación de terminación de embarazo al tener serología positiva para Zika ni tampoco al detectar calcificaciones intracraneales.

A este momento no hay data científica suficiente para recomendar tan dramática intervención.

En sí, la mejor intervención seria controlar el vector, el mosquito Aedes. En Puerto Rico hubo campañas de fumigación y de control de aguas estancadas en donde se logró erradicar la malaria. Pero esto fue dado a que la malaria es un parásito y existe tratamiento para combatirla. Se erradico el parasito, pero aún quedan poblaciones de mosquitos capaces de transmitirla. Recientemente en Brasil se intentó el control del Aedes introduciendo mosquitos genéticamente alterados. El costo de esta intervención es onerosa y aunque la data sugiere una reducción inicial significativa, la erradicación nunca se ha logrado ni tan siquiera a nivel experimental. Por lo que una vacuna pareciere como la alternativa más viable a largo plazo. La creación de vacunas siempre es un proceso lento, y la historia nos recuerda que muchas han fallado en sus etapas iniciales. Actualmente se comenzó la primera etapa de vacunación contra el Zika en humanos. La respuesta inmunológica y seguridad están por verse. Se esperan 70

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

los primeros resultados para enero 2017.

A nivel mundial el Zika ya fue declarada como emergencia mundial a la salud pública. El epicentro del brote en las Américas lo ha sido Brasil, donde se celebran este año las olimpiadas. Estará por verse si el Zika aparecerá en países remotos al brote debido al turismo y a los atletas. Actualmente en el estado de la Florida ya se reportan casos autóctonos, demostrando que la epidemia sigue en progreso.

A nivel local, actualmente en Puerto Rico el Departamento de Salud ha reportado 5,582 casos de Zika hasta el 21 de julio del 2016. Hasta el momento se han reportado 27 casos de Guillain-Barre asociados o sospechosos de Zika (5 de agosto del 2016). Solo ha habido un feto con defecto congénito y una sola muerte. Se espera que los casos sigan en aumento, por lo que todas las intervenciones de educación y la agresividad de la población en tomar acción para disminuir lugares con agua estancada tendrá un impacto en la incidencia de casos. Como se ha demostrado en el pasado, controlar el vectores es esencial. Sin duda el mosquito Aedes se ha convertido en posiblemente el animal más peligroso del mundo. La esperanza de mosquitos alterados genéticamente es atractiva, pero sin controlar sus áreas de reproducción, su impacto sería limitado y temporal. Es importante que hagamos intervenciones dramáticas por el impacto socio-económico que le conlleva a las familias tener hijos con problemas neurológicos tanto a corto como a largo plazo. Una nueva generación que está por nacer espera por nuestras acciones.

Continuación Figura #3

Referencias:

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I. Isolations and serological specificity. Trans R Soc Trop Med Hyg 1952;46:509-20.

2. Duffy MR, Chen TH, Hancock WT, et al. Zika virus outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia. N Engl J Med 2009;360:2536-43.

3. Hayes EB. Zika virus outside Africa. Emerg Infect Dis. 2009 4. Dick GW Zika virus. II. Pathogenicity and physical properties. Trans R Soc Trop Med Hyg 1952;46:521–34 10.1016/0035-9203(52)90043-6 5. Pierson TC, Diamond MS. Flaviviruses. In: Knipe DM, Howley PM, Cohen IC, et al., eds.

Fields virology. 6th ed. Vol. 1. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2014:746-794.

6. Anthony S. Fauci, M.D., and David M. Morens, M.D. Perspective N Engl J Med 2016; 374:601-604 7. Camila Zanluca, Vanessa Campos Andrade de Melo, et al. First report of autochthonous transmission of Zika virus in Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 110(4): 569572, June 2015 8. Oscar Pacheco, M.D. Zika Virus Disease in Colombia — Preliminary Report. N Engl J Med June 15, 2016 9. Villamil-Gómez WE, et al. Dengue, chikungunya and Zika co-infection in a patient from Colombia. J Infect Public Health (2015) 10. Gourinat, A.-C., O’Connor, O., Calvez, E., Goarant, C., & Dupont-Rouzeyrol, M. (2015).

Detection of Zika Virus in Urine. Emerging Infectious Diseases, 21(1), 84–86.

11. AU Atkinson B, Hearn P, Afrough B, Lumley S, Carter D, Aarons EJ, Simpson AJ, Brooks TJ, Hewson R SO Detection of Zika Virus in Semen.

Emerg Infect Dis. 2016 May;22(5):940.

12. Ventura CV, Maia M, Ventura BV, et al. Ophthalmologic findings in infants with microcephaly and presumable intra-uterus zika virus infection. Arq Bras Oftalmol 2016; 79: 1–3.

13. Deckard DT, Chung WM, Brooks JT, et al. Male-to-Male Sexual Transmission of Zika Virus — Texas, January 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65:372–374.

Suplemento Especial Oftalmología

PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LAS

UVEÍTIS

NO INFECCIOSAS

Dr. Roberto Gallego Pinazo Dr. David Salom Alonso Dr. Salvador García Delpech Dr. Manuel Díaz Llopis

Además Retinopatía Diabética: Trasfondo, Evolución, Avances Terapéuticos y Retos en El Siglo XXI

La uveítis, comportamiento clínico y epidemiológico en Puerto Rico Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

71

MSP ENTREVISTA OFTALMOLOGÍA

PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS Dr. Roberto Gallego Pinazo1, Dr. David Salom Alonso1, Dr. Salvador García Delpech1, Dr. Manuel Díaz Llopis1,2

1. PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS Los trastornos inflamatorios oculares cuentan con un gran potencial de pérdida visual. A la hora de afrontar el tratamiento de un paciente con uveítis es primordial diferenciar si nos encontramos ante un episodio agudo, una fase interbrote o una uveítis crónica, puesto que las actitudes terapéuticas son del todo distintas en cada una de estas circunstancias. Así, en casos de uveítis aguda la estrategia terapéutica debe ser más agresiva y enfocada a corto plazo a fin de controlar de forma rápida y efectiva la actividad inflamatoria intraocular. Para ello el tratamiento fundamental son los corticoides.

En cambio, el tratamiento de los episodios interbrote o las uveí- tis crónicas requieren una perspectiva temporal más amplia. El planteamiento debe entonces ser moderado y a largo plazo con el objetivo de emplear la mínima cantidad y dosis de fármacos para controlar la inflamación y, al mismo tiempo, inducir el menor nú- mero de efectos secundarios no deseados. En este caso se pueden contemplar cinco escalones secuenciales bien definidos que de manera consecutiva se irán adoptando en casos refractarios al tratamiento pautado (Figura 1).

2. FÁRMACOS EMPLEADOS EN LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS 2.1 CORTICOIDES Los corticoides juegan un papel primordial en el control del brote inflamatorio agudo. Sin embargo, la terapia corticoidea aislada, a largo plazo, es incapaz de controlar la inflamación ocular y por lo tanto de prevenir la 72

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

pérdida visual en los pacientes con uveítis crónicas y debe, desde el inicio, asociarse a otros inmunosupresores “ahorradores de corticoides”, generalmente como primera elección la Ciclosporina A o el Metotrexato. a. Corticoides en el brote inflamatorio agudo: Corticoides colirios Son útiles cuando existe inflamación en el segmento anterior. Los efectos secundarios más relevantes son el aumento de la presión intraocular (PIO) y el desarrollo de cataratas, comunes a los corticoides peri e intraoculares.

Corticoides perioculares Se administran con una jeringa de insulina y una aguja de 25G, generalmente en la región inferoexterna del globo.

El más utilizado es el acetónido de Triamcinolona (TRIGON®), del que se administran 40 mg en 1ml, repetible hasta un máximo de 5-10 veces con intervalos habitualmente trimestrales.

Corticoides intraoculares Las inyecciones intravítreas de acetónido de Triamcinolona [4-20 mg en 0,1 ml (TRIGON®)] o de Fosfato de Dexametasona [0,4mg en 0,1ml (FORTECORTIN®) se reservan para brotes muy graves que afecten a la mácula y/o nervio óptico (segmento posterior).

Se han mostrado seguros y eficaces en el tratamiento del edema macular uveítico (1). Las posibles complicaciones que pueden desarrollar son aumento de PIO (glaucoma), cataratas y endoftalmitis infecciosa o estéril (2).

Corticoides sistémicos Los corticoides sistémicos orales son especialmente útiles en el control del brote inflamatorio agudo a dosis de 1-1,5 mg/kg/

día de Prednisona oral (DACORTIN®).

Una vez controlada la inflamación se irá disminuyendo la dosis progresivamente, por ejemplo empezando por reducir 10mg cada 3 días hasta alcanzar 30mg diarios; entonces reduciremos cada vez Cuadernos 3 19/6/09 11:49 Página 55 56 Monográfico · Principios generales del tratamiento de las uveítis no infecciosas Cuadernos de Autoinmunidad menos dosis en intervalos cada vez mayores de tiempo, hasta llegar a una dosis segura de 5 a 10 mg/día, que puede mantenerse durante meses e incluso años (3).

Menos utilizada en el brote agudo de las uveítis, pero igualmente efectiva, es la administración de 1000mg diarios durante 3 días de Metilprednisolona vía intravenosa. Sin embargo será el tratamiento de elección si se asocia afectación del sistema nervioso central (p.e. Síndrome de Vogt Koyanagi Harada).

Existe la alternativa de administrar por vía oral estas megadosis de corticoides en una toma única de 1 gramo de Metilprednislona (SOLUMODERIN®) mezclado con zumo de naranja y asociando suplementos de potasio (BOI-K®) (4). b. Corticoides de mantenimiento a largo plazo Corticoides sistémicos Los corticoides orales, como terapia de mantenimiento, se deben emplear siempre asociados a otros inmunosupresores.

Suelen utilizarse dosis de Prednisona (DACORTIN®) de 5- 10 mg diarios, que son seguras y no tienden a inducir efectos secundarios a largo plazo para los pacientes. Para evitar en lo posible el desarrollo de efectos secundarios se recomienda la realización de ejercicio físico diario, restricción en la dieta de los

hidratos de carbono, así como asociar suplementos de calcio y vitamina D diarios (IDEOS® 2 comprimidos diarios) y de bifosfonatos semanales (FOSAMAX® 1 comprimido semanal), control de la tensión arterial y analítica completa cada 3-5 meses.

Depósitos de corticoides intravítreos Existen diversos implantes intraoculares que liberan de forma prolongada diferentes corticoides (5). Los depósitos intravítreos de F luocinolona (RETISERT®, MEDIDUR®), Dexametasona (POSURDEX®) o Triamcinolona (SURMODICS®) son sistemas que evitan los efectos sistémicos de los corticoides consiguiendo altos niveles intraoculares durante meses o años (Figuras 2 y 3). Cuentan con un riesgo seguro de catarata (100%) y una alta probabilidad de glaucoma (30%).

2.2. INHIBIDORES DE LINFOCITOS T Ciclosporina A La Ciclosporina A (CsA) (SANDIMMUN®) es un fár maco inmunosupresor que actúa sobre las células T circulantes y, por ello, su efecto es más rápido que el de otros inmunosupresores clásicos (Azatioprina, Clorambucilo…), pudiendo observarse su eficacia máxima entre los 7 y 15 días tras el inicio del tratamiento. Al no ser citotóxica sobre los linfocitos, su efecto es dosis dependiente y reversible. Se recomienda una dosis de inicio de 3-5 mg/kg/día para, una vez controlada la inflamación, reducir 1mg/kg/día hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2-3 mg/kg/día (6).

Los principales efectos secundarios son la disfunción renal, la hipertensión arterial, la gingivitis y el hirsutismo.

Tacrolimus El Tacrolimus (FK-506) (PROGRAF®) es un macrólido que cuenta con una potente actividad supresora sobre las células T, la proliferación de linfocitos B dependientes de los T helpers, la formación de linfoquinas y la expresión del receptor para la interleuquina 2. La dosis administrada oscila entre 0,05 y 2 mg/kg/día vía oral (7). Es algo más potente, pero mucho más costoso y difícil de obtener en el Sistema Nacional de Salud, que la CsA. Los efectos secundarios

MSP ENTREVISTA OFTALMOLOGÍA

Tipos de Uveítis

Según su causa Idiopática: se desconoce su causa; representan el 50% de los casos de uveítis.

Infecciosa: las que se producen a causa de una infección como puede ser la toxoplasmosis o un herpes zoster.

No infecciosa: Autoinmune: No está ligada a ninguna otra enfermedad Asociada a alguna enfermedad sistémica: Puede aparecer tras otros síntomas propios de enfermedades sistémicas o, por el contrario, ser la primera manifestación de una de ellas Más del 50% de las espondiloartritis se diagnostican después del primer brote de uveítis Según zona afectada

Anterior

Intermedia

son similares a los de la CsA y, de hecho, la utilización simultánea de ambos es incompatible.

2.3. ANTIMETABOLITOS Azatioprina La Azatioprina (IMUREL®) es un fármaco inmunosupresor que interfiere FIGURA 1. Escalones terapéuticos secuenciales en uveítis no infecciosas.

El paso al siguiente escalón supone la asociación de éste con el anterior.

Cuadernos 3 19/6/09 11:49 Página 56 57 Principios generales del tratamiento de las uveítis no infecciosas Monográfico Cuadernos de Autoinmunidad con la incorporación de purina en el DNA. La dosis utilizada habitualmente es de 50 a 100 mg al día. Actualmente se puede predecir la respuesta a la Azatioprina mediante la determinación en sangre del nucleó- tido 6-Tioguanina (8). Como efectos secundarios más frecuentes puede desarrollar hepatotoxicidad, alteraciones gastrointestinales y mielosupresión.

Metotrexato El Metotrexato presenta una moderada acción inmunosupresora, pero cuenta con un excelente perfil de seguridad y tolerancia. En las uveítis se administran por vía oral entre 7,5 y 15 mg en dosis única semanal y su utilidad fundamental es

Posterior

Panuveítis Afecta toda la membrana del ojo

la de servir de “ahorrador de corticoides”.

Es el fármaco inmunosupresor de elección en sarcoidosis, en la infancia o para asociar a fármacos biológicos. Los efectos secundarios más frecuentes son las citopenias y los síntomas digestivos.

Micofenolato Mofetilo El Micofenolato de Mofetilo (CELLCEPT®) bloquea la síntesis de DNA mediante la inhibición de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa.

La dosis utilizada va desde 500 mg a 2 g diarios. En pacientes con uveítis es un fármaco útil para ser asociado a los corticoides y la ciclosporina (9). Los efectos secundarios más frecuentes son las molestias gastrointestinales.

2.4.AGENTES ALQUILANTES En general, los agentes alquilantes son inmunosupresores en desuso por los importantes problemas que asocian. Por un lado, a largo plazo, pueden inducir la aparición de neoplasias (leucemias, linfomas); por otro, pueden presentar un efecto “explosivo” sobre el sistema hematopoyético (“todo o nada”), produciendo pancitopenias bruscas. En sujetos jóvenes debe evitarse su empleo, reservándose exclusivamente para casos especialmente refractarios de uveítis en ancianos.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

73

MSP ENTREVISTA OFTALMOLOGÍA

Clorambucilo El Clorambucilo (LEUKERAN®) es un agente alquilante de acción lenta. La dosis utilizada es de 2- 5mg/día. Se tarda de 1 a 3 meses para observar el efecto inmunosupresor. Puede emplearse en forma de dosis de choque con incremento y reducción progresivas de las dosis (10).

Ciclofosfamida La Ciclofosfasmida (CITOXAN®) es un agente alquilante de acción rápida que se administra a dosis de 20- 100mg al día por vía oral. Los pulsos de 7501000mg de Ciclofosfamida intravenosa cada 4 semanas, también se han mostrado eficaces en casos resistentes, siendo esta una vía de administración alternativa muy atractiva que reduce la toxicidad sobre el sistema urinario.

Es típica la cistitis hemorrágica como efecto adverso, debiendo recomendar la ingesta abundantes de líquidos durante el tratamiento.

2.5.TERAPIAS BIOLÓGICAS La progresiva mejoría del conocimiento básico del sistema inmune ha permitido el desarrollo de nuevos tratamientos conocidos como biológicos. Éstos constituyen uno de los avances más notorios en los últimos años en el tratamiento de las uveítis no infecciosas.

Incluyen gran variedad de fármacos con mecanismos de acción diferentes pero que, por lo general, incluyen a anticuerpos moFIGURA 2. Implante RETISERT® que libera fluocinolona de forma prolongada durante 36 meses FIGURA 3. Implante MEDIDUR® que libera fluocinolona (izquierda) e implante SURMODICS® que libera triamcinolona (derecha) Cuadernos 3 19/6/09 11:49 Página 57 noclonales, dirigidos contra marcadores de superficie celular, o a formas recombinantes de moléculas inhibitorias naturales.

Previamente al inicio del tratamiento con terapias biológicas, es imprescindible descartar la existencia de patologías como tuberculosis latente o enfermedades desmielinizantes, que pueden ser agravadas con el uso de estos tratamientos.

Infliximab El Infliximab (REMICADE®) es un anticuerpo monoclonal quimérico cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear 74

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Impacto en la calidad de vida

La uveítis puede limitar notablemente la calidad de vida de los pacientes y en algunos casos, puede tener gran impacto a nivel físico y emocional.

Dolor

Pérdida de visión

Incapacidad Pérdida para conducir de la y trabajar independencia

el TNF-α, una citoquina producida por gran variedad de cé- lulas que presenta múltiples actividades proinflamatorias.

La administración consiste en infusión intravenosa de 5-10 mg/kg de Infliximab cada 1-2 meses. Una vez conseguida la inactivación de la enfer medad se disminuye al máximo la dosis de corticoides (5-15 mg/día) y la dosis y número de fármacos inmunosupresores para mantener al paciente libre de brotes.

El Infliximab es considerado como un fármaco con baja toxicidad aunque son frecuentes las reacciones durante la infusión, generalmente tratadas sin consecuencias con antihistamínicos y analgésicos. Es conveniente asociar Metotrexato a fin de disminuir la producción de autoanticuerpos asociada a las infusiones múltiples.

Adalimumab El Adalimumab (HUMIRA®) es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado dirigido contra el TNFα, que se administra en inyección subcutánea a dosis de 40mg cada 2 semanas. Cuando hemos observado recurrencias con esta pauta administramos 40mg de Adalimumab semanalmente, mejorando el control de la enfermedad (11). El efecto secundario más frecuente del Adalimumab es el desarrollo de una

Sensación de aislamiento

Miedo a perder la visión

reacción autolimitada en lugar de la inyección.

En resumen, el Adalimumab cuenta con las siguientes ventajas frente al Infliximab: al ser totalmente humanizado tiene mucho menor riesgo de desarrollar reacciones; además, la administración subcutá- nea es más cómoda, tanto para el paciente como para el médico (totalmente ambulatorio, sin ingreso hospitalario y sin hacer uso del hospital de día). Por todo ello, se constituye en el tratamiento biológico de elección en uveítis.

Etanercept El Etanercept (ENBREL®) es un aná- logo del receptor del TNF que se une a las citoquinas libres TNF-α y TNF-β bloqueándolas. Se administra vía subcutánea a dosis de 0,4mg/kg dos veces a la semana. Consideramos que es un fármaco de escasa utilidad en el tratamiento de las uveítis, dado que su eficacia es muy inferior a la de Infliximab o Adalimumab.

Alemtuzumab El Alemtuzumab (CAMPATH®) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la molécula CD52 que se encuentra en la superficie de linfocitos y monocitos. Existe experiencia respecto a su uso en las inflamaciones oculares documentada en casos puntuales (12).

MSP ENTREVISTA OFTALMOLOGÍA

Rituximab El Rituximab (MABTHERA®) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano que se une específicamente al antígeno CD20 de los linfocitos B, induciendo la muerte celular por apoptosis. Dada su actividad, es especialmente útil en los síndromes mascarada por linfomas intraoculares.

La experiencia en el 58 Monográfico · Principios generales del tratamiento de las uveítis no infecciosas Cuadernos de Autoinmunidad FIGURA 4. Paciente con tromboflebitis en el ojo derecho secundaria a Enfermedad de Behçet. Aspecto inicial (izquierda) y tras 4 semanas de tratamiento con prednisona y ciclosporina A (derecha) FIGURA 5. Paciente con Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada. La imagen muestra la tomografía de coherencia óptica de la mácula del ojo derecho al debut, con desprendimiento seroso marcado (izquierda) y la extraordinaria mejoría tras 4 días de megadosis orales de Metilprednisolona (derecha) Cuadernos 3 19/6/09 11:49 Página 58 59 Principios generales del tratamiento de las uveítis no infecciosas · MonográficoCuadernos de Autoinmunidad contexto de las inflamaciones intraoculares se limita a casos clínicos puntuales (13).

Efalizumab Efalizumab (RAPTIVA®) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la integrina CD11a, subunidad alfa de la proteína LFA-1 que participa en la presentación de antígenos y en la adhesión de los linfocitos T al endotelio vascular. Se administra una dosis semanal de 125 mg por vía subcutánea.

Ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave. Se ha mostrado eficaz en el tratamiento del edema macular asociado a uveítis intermedias y posteriores (14).

Daclizumab El Daclizumab (ZENAPAX®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la subunidad-α del receptor de la IL-2 en la superficie de los linfocitos T alterando su diferenciación y proliferación (15). A pesar de su gran eficacia y excelente tolerancia, este fármaco va a ser retirado en el presente año por el propio laboratorio.

Tocilizumab El Tocilizumab (ACTEMRA®) es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el receptor de la IL-6, siendo útil en casos de artritis reumatoide refractaria a terapias biológicas.

2.6.FÁRMACOS BIOLÓGICOS INTRAVÍTREOS Inhibidores del Factor Vascular de Crecimiento Endotelial(VEGF) El edema macular cistoideo (EMC) es una de las principales causas de alteración visual permanente en el contexto de la inflamación intraocular (16). Si bien los tratamientos que reducen dicha inflamación suelen mejorar el engrosamiento del territorio macular, en ocasiones puede existir un EMC refractario a la terapia antiinflamatoria.

Asimismo, pueden desarrollarse complejos neovasculares subretinianos inflamatorios en la región macular que produzcan un deterioro visual notable. En estos casos, el empleo de fármacos inhibidores del VEGF puede resultar de gran utilidad dado que cuentan con una extraordinaria efectividad en neutralizar el aumento de la permeabilidad vascular a nivel local. No obstante, el efecto se prolonga sólo durante un período de tiempo tras su administración (4- 6 semanas habitualmente). Se inyectan bajo anestesia tópica mediante una punción intraocular en la cavidad vítrea a través de la pars plana del ojo con una aguja de 30 ó 32 Gauge.

Los fármacos inhibidores del VEGF de que disponemos en la actualidad son Bevacizumab (AVASTIN®), Pegaptanib ( M AC U G E N ® ) y R a n i b i z u m a b (LUCENTIS®). Existen publicaciones que confirman la eficacia de estos agentes frente al EMC secundarios a uve- ítis (17,18), por lo que deben tenerse en consideración al plantear una estrategia terapéutica.

Plasmina Autóloga La inyección intravítrea de plasmina autóloga produce una vitreólisis farmacológica que puede resultar de gran utilidad en la resolución de EMC refractarios asociados a uveí- tis. La técnica de obtención de plasmina es sencilla a partir del plasma del propio paciente mezclado con uroquinasa (19) y su empleo

puede evitar la cirugía de vitrectomía en casos seleccionados.

3.SEGUIMIENTO Para el seguimiento de los pacientes con uveítis no infecciosas nos tendremos que fijar en 4 aspectos: 1) Monitorización de la aparición de brotes agudos, pues su frecuencia nos indicará el grado de control inmunosupresor que tenemos del paciente.

Como regla general debemos considerar que un paciente está mal controlado y, por lo tanto, precisa subir un escalón en el plan terapéutico cuando el paciente presente cualquier brote agudo en un año relativamente grave (agudeza visual por debajo del 50% inicial).

2) Monitorización del desarrollo de complicaciones oftalmológicas como el desarrollo de cataratas, edema macular quístico, glaucoma, neovascularización retiniana o hemorragias vítreas. Estas complicaciones por sí solas pueden ser causa de una disminución grave de la agudeza visual si no se detectan y tratan correctamente.

3) Monitorización del desarrollo de efectos adversos sistémicos de los tratamientos empleados. Basta con la realización trimestral de una analítica completa comprobando función renal y hepática, hemograma y control de tensión arterial.

4) Vigilar las posibles manifestaciones generales de las distintas patologí- as autoinmunes que estamos tratando para poder alertar a los médicos internistas que tengamos alrededor.

4.PERLAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS Una uveítis no infecciosa, por lo general, obliga a diseñar y comenzar un tratamiento crónico anti-recidivas por el riesgo potencial de cegueCuadernos 3 19/6/09 11:49 Página 59 60 Monográfico · Principios generales del tratamiento de las uveítis no infecciosas Cuadernos de Autoinmunidad ra uni o bilateral en cualquier futuro brote. El tratamiento deberá ser mantenido al menos entre 1 y 10 años, dependiendo de la patología y del caso particular.

Dicho tratamiento anti-recidivas debe Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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comenzar con.

1. Corticoides orales a dosis bajas: Prednisona (DACORTIN®), 5- 10 mg/ día.

Prevención de efectos secundarios cortisónicos: Vitamina D + Calcio (IDEOS® 2 comprimidos al día) y Bifosfonatos (FOSAMAX® 1 comprimido a la semana).

2. Ciclosporina A (SANDIMMUN®), 3-5 mg/kg/día en pacientes menores de 40 años. Metotrexato sería una buena alternativa a la CsA. 3. Azatioprina (IMUREL®) o Micofenolato (CELLCEPT®) son el tercer escalón terapéutico si siguen existiendo episodios inflamatorios.

Tacrolimus (PROGRAF®) sería una alternativa a ellos, recordando no asociarlo con la Ciclosporina.

4. En caso de recidivas a pesar de lo anterior el Adalimumab (HUMIRA®) es el tratamiento de elección, aunque existen otras opciones (Infliximab, Daclizumab).

Su alta eficacia y mayor experiencia hacen plantear el ascenderlos al segundo o tercer escalón.

5. En último lugar, aunque debe procurarse evitar su empleo, quedaría la asociación de agentes alquilantes como Clorambucilo (LEUKERAN®) o Ciclofosfamida (CITOXAN®).

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Este artículo fue publicado primeramente en la revista Cuadernos de Autoinmunidad y los autores de este artículo pertenecen a: 1 Hospital Universitario La Fe de Valencia. Servicio de Oftalmología 2 Facultad de Medicina. Universidad de Valencia

MSP ENTREVISTA OFTALMOLOGÍA

La uveítis, comportamiento clínico y epidemiológico en Puerto Rico La uveítis es la forma principal de inflamación ocular y puede estar asociada a diferentes etiologías. Constituyen una causa de deterioro visual y de ceguera, con una incidencia anual que varía, según distintas poblaciones estudiadas, entre 17 y 52 personas por cada 100 000 habitantes, con una prevalencia que oscila desde 17 por cada 100 000 habitantes en los Estados Unidos. Se estima que la uveítis es causa del 10% del déficit visual en el mundo occidental y que alrededor del 35% de los pacientes presenta baja visión o ceguera legal. La Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) entrevistó la Dra. Carmen Santos, Oftalmóloga especializada en Uveítis, para conocer el impacto de la enfermedad en Puerto Rico.

L

Dra. Carmen Santos, Oftalmóloga especializada en Uveítis.

Catedrática Asistente y Profesora Departamento de Oftalmología Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico

Resumen El cuidado médico de las inflamaciones en el ojo, la uveítis infecciosa o no infecciosa, es uno complicado y muy especializado. La uveitis podría estar asociada con otras condiciones de salud y es importante un diagnóstico temprano y correcto para evitar perdida severa de visión.

Summary The health care of the eye inflammation, infectious or non-infectious uveitis, it is a complicated and highly specialized.

Uveitis may be associated with other health conditions and it is important an early and correct diagnosis to avoid severe vision loss.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

a uveítis es una inflamación de la capa media del ojo, ubicada entre la esclerótica por fuera y la retina por dentro. Esta capa se llama la úvea y se compone de tres partes, el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. A veces, por extensión, puede afectar también a la retina y a la esclerótica.

“Cuando la capa intermedia del ojo se inflama causa una enfermedad ocular llamada uveítis. Dependiendo donde esté localizada esa inflamación y su causa es que se determina el tratamiento a seguir”, manifestó la doctora Carmen Santos, Oftalmóloga especializada en Uveítis.

La úvea se compone de tres partes de diferente tejido que rodean la cavidad gelatinosa del ojo llamada vítreo. La parte la de atrás se conoce como la coroides, en el medio se ubica el cuerpo ciliar y al frente está el iris, que es lo que le da el color al ojo. Cuando la inflamación es alrededor del iris es una uveítis anterior, cuando es alrededor del cuerpo ciliar es intermedia y cuando es en la coroides o retina es uveítis posterior. Cuando la inflamación afecta todas las capas, se conoce como una uveítis generalizada o panuveitis.

“La uveítis puede ser por causas infecciosas o por causas no infecciosas.

En la mayor parte de los casos, al menos en los países desarrollados, en pacientes saludables, la mayor de las causas son no infecciosas, pero es importante descartar

las causas infecciosas de cualquier tipo de uveítis antes de empezar tratamiento porque las causas infecciosas requieren un tratamiento diferente”, explicó la Galeno especializada en estos tratamientos.

“Si no se diagnostica correctamente el tipo de uveítis que tiene el paciente, el tratamiento aplicado puede no ser el correcto, afectando negativamente la condición”, destacó.

Un dato relevante de la uveítis es que afecta a personas de cualquier edad. Más de la mitad de los pacientes son personas menores de 50 años que están en etapa productiva y que un diagnóstico de uveítis los afectaría drásticamente. En casos extremos, la ausencia de visión parcial o total podría ser una de las consecuencias más severa de la condición.

“Las uveitis infecciosas pueden ser causadas por bacterias como la tuberculosis, o sífilis. También frecuentemente es causada por viruses, siendo los más frecuentes los de la familia herpes. Los parásitos especialmente, toxoplasmosis, causan uveitis posterior especialmente en niños y adolecentes”, detalló la Dra. Santos.

Toxoplasmosis es la causa más común de uveitis posterior infecciosa en el mundo entero y una de las más frecuentes que vemos en Puerto Rico, usualmente en niños. Es una infección provocada por un parásito diminuto (toxoplasma gondii) que puede vivir dentro de las células de los seres humanos y de los animales. La

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“El medicamento inmunosupresor es un químico de farmacología que disminuye la respuesta inmune de todos los anticuerpos.

El inmunomodulador es un fármaco de acción selectiva”

toxoplasmosis es transmitida al ingerir quistes que excretan los gatos. Estos quistes pueden contaminar el agua y frutas o vegetales. También se alojan en los músculos de animales que los ingieren y los humanos se contaminan al comer esta carne si no está bien cocinada.

Las uveitis de causas no infecciosas son variadas y algunas están asociadas a enfermedades sistémicas. Algunas solo afectan un ojo, la mayor parte son bilaterales. En condiciones normales, el sistema inmune defiende al organismo de sustancias extrañas o sustancias nocivas.

En algunos casos algo parece modificar algunas de nuestras células y el sistema inmune al no reconocerlas ataca a nuestros propios tejidos. Esto se conoce como una condición autoinmune. La mayor parte de las uveitis no infecciosas se cree que son debido a un proceso autoinmune y el tratamiento va dirigido a suprimir a nuestro propio sistema inmune.

“Una de las uveitis no infecciosas que vemos comúnmente en Puerto Rico es Sarcoidosis, que es una condición pulmonar que afecta el ojo en muchas ocasiones”, argumentó la especialista con oficina en el área de San Juan. La Sarcoidosis es una enfermedad de causa desconocida que produce inflamación.

Esta enfermedad puede afectar los órganos del cuerpo, especialmente los pulmones los ojos y la piel. La uveitis anterior es la manifestación ocular mas común de Sarcoidosis aunque puede causar cualquier tipo de uveitis.

Otra de las enfermedades con que se asocia la uveítis no infecciosa es la artritis

inflamatoria o autoinmune. Artritis juvenil es la causa más común de uveítis no infecciosa en niños, y una causa común en algunos adultos jóvenes, más comúnmente varones, con predisposición genética.

“Es muy importante destacar que algunas uveítis se limitan solamente al ojo y no están asociadas a otras enfermedades”, recalcó la Dra. Santos, quien también ofrece servicios clínicos en el Centro Médico de Río Piedras.

El tratamiento de la uveítis no infecciosa consiste en esteroides para controlar la inflamación, en gotas, a veces por boca, intravenosos, en inyecciones alrededor o dentro del ojo y hasta por implantes intraoculares que están liberando esteroides todo el tiempo.

“En ocasiones el tratamiento con esteroides no es suficiente para controlar la uveítis más severa, aquella que puede dejar ciego al paciente, o, las dosis de esteroides que se requieren para control de la uveitis no son aceptables por los efectos secundarios que tienen los esteroides.

Entonces, entramos en medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores, que son los tratamientos que se utilizan para tratar la artritis reumatoide, lupus, u otras condiciones autoinmunes que usualmente tratan los reumatólogos”, reveló.

El medicamento inmunosupresor es un químico de farmacología que disminuye la respuesta inmune de todos los anticuerpos.

El inmunomodulador es un fármaco de acción selectiva. Bloquea con preferencia los mecanismos más implicados en forma directa en el proceso de inflamación,

especialmente los linfocitos B y T. Estos son las células encargadas de la defensa específica del sistema inmune.

Aunque la uveítis se ve mucho en Puerto Rico, no es tan común como las cataratas o glaucoma. A pesar de que su prevalencia o incidencia no está bajo estudio en la Isla, la Dra. Santos delata el aumento de casos en el país entre puertorriqueños de cualquier edad, particularmente entre adultos mayores de 50 años y niños.

“Puede ser que el acceso a mas servicios de salud y el entrenamiento que reciben nuestros residentes de oftalmología en uveitis permite el diagnostico y referido más temprano de estos pacientes”.

Cabe decir que especialistas en uveitis son escasos. Hay muchos programas de residencia en oftalmología en Estados Unidos que no cuentan con especialistas en uveitis. En Puerto Rico somos afortunados. Nuestro programa de residencia de oftalmología de la Escuela De Medicina de Puerto Rico cuenta con dos especialistas en uveitis, uno de ellos la Dra. Santos. Además hay otros dos especialistas de uveitis en la isla para atender a estos pacientes.

Finiquitó enfatizando que la uveítis es una condición que de no tratarse a tiempo y adecuadamente, podría tener consecuencias infortunadas para el paciente como perdido parcial o total de la visión.

Por: Gladyra I. Archilla, Especial para la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) msp@editorialmundo.com

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Retinopatía Diabética:

Trasfondo, Evolución, Avances Terapéuticos y Retos en El Siglo XXI Por: Armando Luis Oliver, MD

Catedrático Auxiliar, Departamento de Oftalmología, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico Oftalmólogo sub-especialista en inmunología ocular, uveítis y cirugía vitreoretiniana Diplomado de la Junta Americana de Oftalmología Miembro de la Academia Americana de Oftalmología, Sociedad Americana de Uveítis y la Sociedad Americana de Especialistas en Retina

Resumen La retinopatía diabética es la causa más común de ceguera en pacientes de edad productiva en los Estados Unidos. Los exámenes de cribado son de vital importancia para la detección temprana de la condición. El tratamiento de la retinopatía diabética ha evolucionado substancialmente durante los últimos 50 años. Aunque la fotocoagulación con láser continúa siendo el estándar de tratamiento para algunos estadios avanzados de la condición, el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos como lo son los bloqueadores del Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF) ha permitido el que se pueda mejorar la agudeza visual en muchos de los pacientes e inclusive en algunos casos hasta revertir la retinopatía. La alta carga de visitas y el algo costo de estos nuevos medicamentos constituyen, sin duda, un reto para nuestro sistema de salud.

Palabras Claves Retinopatía Diabética, Factor de Crecimiento Vascular Endotelial, VEGF Keywords Diabetic Retinopathy, Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF

Abstract Diabetic retinopathy is the leading cause of blindness in working age patients in the United States. Screening tests are vital for early detection of the condition. Treatment of diabetic retinopathy has substantially evolved over the last 50 years. Although laser photocoagulation remains the standard of care for some advanced stages of the condition, the development of new pharmacological agents such as Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) antagonists, has allowed for the improvement of visual acuity in many patients and even to revert the diabetic retinopathy in many others. The high elevated visit burden and the high cost of some of these new medications, are certainly a challenge for our health care system.

Tabla 1. Intervalos de examinación recomendados para pacientes con diabetes mellitus aun no diagnosticados con retinopatía diabética.

Tipo de Diabetes

Evaluación Inicial

Seguimiento Recomendado

Tipo 1

A los 5 años de haber sido diagnosticado con diabetes

Anual

Tipo 2

Al momento de ser diagnosticado con diabetes

Anual

Embarazo

Justo luego de la concepción y temprano en el primer trimestre

Sin retinopatía o con retinopatía no proliferativa leve o moderada: cada 3-12 meses

(Diabetes Tipo 1 o Tipo 2)

Con retinopatía severa noproliferativa o peor: cada 1-3 meses 80

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MSP SECCIÓN OFTALMOLOGÍA

La retinopatía diabética es una condición donde la red capilar de la retina, al ser expuesta a un estado de hiperglucemia durante extensos periodos de tiempo, sufre un daño estructural, el cual a su vez causa isquemia, edema y neovascularización reactiva de la retina. Se estima, que dicha condición está presente en casi un 99% de los diabéticos tipo 1 y 60% de los diabéticos tipo 2 luego de 20 años de haber sido diagnosticados con diabetes. El descontrol glucémico, la hipertensión arterial, la enfermedad carotidea, la enfermedad renal diabética avanzada y la anemia son factores que alteran negativamente el curso de esta condición. Desafortunadamente, la retinopatía diabética, sigue siendo la primera causa de ceguera en pacientes de edad productiva, en nuestra nación americana.

Como salubristas, nuestro mayor reto para poder enfrentar efectivamente a la retinopatía diabética, es la detección temprana. Desafortunadamente, la retinopatía diabética puede ser completamente asintomática, aun en sus estados avanzados y estando el paciente a pocos meses de quedarse severamente e irreversiblemente ciego. El estándar dorado en pruebas de cribado para la detección de la retinopatía diabética es el examen de fondo de ojo, con las pupilas dilatadas, mediante biomicroscopía. Dicho examen, debe ser llevado a cabo por un médico oftalmólogo. La Tabla 1 nos expone los intervalos de examinación recomendados por la Academia

Figura 1a

Americana de Oftalmología para pacientes con diabetes mellitus que aún no tienen diagnosticada la retinopatía diabética.

El tratamiento de la retinopatía diabética ha evolucionado significativamente en los últimos 50 años. Muchos se sorprenderían en saber que tan reciente como al principio de la década de los 1960, la hipofisectomía, resección de la glándula pituitaria, era considerada como tratamiento para las etapas severas de esta condición. Sin duda, esto se consideraría barbárico ante los estándares de hoy día. Luego, ya para la década de los 1980 y gracias a un conjunto de ensayos aleatorios multicéntricos que se realizaron a través de varios estados, incluyendo Puerto Rico, quedo establecido el rol de los rayos laser en el tratamiento de la retinopatía diabética.

La retinopatía diabética afecta las estructuras de la retina por medio de tres mecanismos principales: el edema macular, la isquemia retiniana y la neovascularización. La macula es el centro funcional de la retina, es la estructura que nos permite reconocer caras y leer, entre otras actividades primordiales del diario vivir. El daño capilar causado por la diabetes, propicia un ambiente donde el escape de suero puede ocurrir, lo cual a su vez hace que la macula se hinche, ver Figs.

1a y 1b. Este mismo daño microvascular suele progresar hasta el punto donde ocurre oclusión de la red capilar, tanto en la macula como en el resto de la retina.

Este proceso de isquemia retiniana, de por sí, podría llevar a la pérdida de visión

permanente cuando envuelve la mácula.

En adición al daño directo, la isquemia retiniana favorece el que una proteína conocida como Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF por Vascular Endothelial Growth Factor en inglés), sea producida en mayor cantidad dentro del tejido. Es este VEGF lo que estimula la neovascularización; un crecimiento de vasos sanguíneos frágiles, que suelen estar acompañados por tejido fibroso, sobre la superficie de la retina. Estos neovasos suelen sangrar fácilmente dentro del ojo. De igual manera, este tejido fibroso neovascular, podría llegar a distorsionar la integridad de las estructuras intraoculares y hasta llegar a causar un desprendimiento de retina.

Paciente diabético con edema macular.

Fig. 1a Edema macular presente antes de tratamiento, agudeza visual 20/200. Fig. 1b Dos semanas luego de tratamiento con inyección de aflibercept (Eylea®) intraocular, agudeza visual 20/60.

El tratamiento ablativo con rayos laser, ha sido por varias décadas el estándar de tratamiento para los estadios más avanzados de la retinopatía diabética. Ya para la década de 1980, nos era posible reconocer, que pacientes estaban a alto riesgo de tener pérdida de visión severa; o sea, perder su capacidad de ambular libremente sin asistencia. Fue en esta década, que quedo científicamente establecido, que el tratamiento conocido como fotocoagulación panretiniana, donde se aplica rayos laser a la retina

Figura 1b Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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periférica, disminuía por un 50%, el riesgo anual de que un paciente en alto riesgo se quedase profundamente ciego.

Fue para dicha década, que también se estableció el tratamiento con láser para el edema macular, no obstante, dicho tratamiento, aunque preservaba la visión en una mayoría de los casos, rara vez causaba una mejoría en la agudeza visual.

Al inicio de los años 2000, el uso de corticosteroides intraoculares cobró fama, pues por primera vez los retinólogos reconocieron que una serie de medicinas les permitía revertir el edema macular de una manera rápida y contundente.

Desafortunadamente, el efecto de los corticosteroides intraoculares suele ser pasajero y los efectos secundarios como la hipertensión ocular, el glaucoma y las cataratas limitaban su uso. Hoy día, los corticosteroides intraoculares se siguen utilizando como agentes de segunda línea de tratamiento. En los Estados Unidos, contamos con dos implantes de corticosteroides intraoculares aprobados por la administración de medicamentos y alimentos (FDA por sus siglas en ingles) para el tratamiento del edema macular diabético; estos son el Ozurdex® (Allergan Plc., Parsippany-Troy Hills, New Jersey, USA) y el Iluvien® (Alimera Sciences Inc., Alpharetta, Georgia, USA), cuyos efectos terapéuticos pueden durar hasta 6 meses o 3 años, respectivamente.

La última década, ha sido testigo de grandes avances en el tratamiento de la retinopatía diabética. Hoy día, además

de poder mejorar la agudeza visual de la mayoría de nuestros pacientes con edema macular, hemos logrado revertir la retinopatía diabética, aun en sus estadios neovasculares, por medio de farmacoterapia intraocular. La clave de estos avances ha estado en el desarrollo de medicamentos capaces de bloquear el VEGF dentro del ojo. Hoy día los retinólogos cuentan con dos medicamentos bloqueadores de VEGF, aprobados por la FDA para administración intraocular en el tratamiento del edema macular diabético, estos son ranibizumab (Lucentis® Genentech Inc., San Francisco, California, USA) y aflibercept (Eylea®, Regeneron Pharmaceuticals Inc., Tarrytown, New York, USA). En adición a estos dos medicamentos, por más de una década, los retinólogos a nivel nacional e internacional han utilizado bevacizumab (Avastin®, Genentech Inc., San Francisco, California, USA), un tercer fármaco bloqueador de VEGF que, a pesar de no estar aprobado por la FDA para uso intraocular, tiene un efecto comparable. La Tabla 2 resume los medicamentos disponibles en los Estados Unidos para el tratamiento del edema macular diabético.

A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la retinopatía diabética, el manejo efectivo de dicha condición continúa representando un gran reto salubrista. Para ser efectivos, muchos de los nuevos medicamentos requieren ser administrados por un retinólogo, mensualmente y por periodos de tiempo

que podrían extenderse hasta varios años.

Todo esto se traduce a que un paciente, una vez diagnosticado, podría requerir de una a tres visitas mensuales al retinólogo por varios años. Esto sin duda representa una alta carga de visitas tanto para el paciente, el médico y el personal ancilar.

Cabe también añadir que el costo de dichos fármacos podría alcanzar $15,000 por ojo, anuales. Definitivamente, el progreso ha llegado acompañado de un coste. Mientras nuestros científicos y médicos trabajan diariamente en desarrollar modalidades de tratamiento que sean más eficientes para el sistema de salud, nuestro reto continúa siendo el asegurar que nuestros pacientes mantengan un acceso efectivo a las terapias disponibles.

Siendo nuestra meta primordial, el prevenir que nuestros pacientes diabéticos pierdan visión y culminen ciegos, cabe recalcar que la detección temprana de la retinopatía sigue siendo clave, ya que los tratamientos suelen ser más efectivos en las etapas tempranas de la condición. En fin, todo suele validar aquel viejo refrán que decía, “Más vale un kilo de prevención que una onza de curación”.

Referencia American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practive Pattern® Guidelines. Diabetic Retinopathy.

San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2016. Available at: www.aao.org/ppp

Tabla 2 Medicamento

Nombre Genérico

Mecanismo de Acción

Aprobación por la FDA Para Edema Macular Diabético

Costo por Dosis (aproximado)

Kenalog-40®

triamcinolona

Corticosteroide

No

$30

Etiquetado: “No es para uso intraocular”

Triesence®

triamcinolona

Corticosteroide

No

$124

Aprobado para tratar uveítis y para uso oftálmico intraoperatorio

Avastin®

bevacizumab

Anti-VEGF-A

No

$50

Tratamiento mensual

Lucentis® 0.3mg

ranibizumab

Anti-VEGF-A

2012

$1,170

Tratamiento mensual

aflibercept

Anti-VEGF-A &

2014

$1,800

Tratamiento mensual por los primeros 5 meses, luego cada dos meses.

Eylea®

Anti-PIGF Ozurdex® Iluvien®

82

Comentarios

dexametasona

Corticosteroide

2014

$1,300

Duración aproximada de 6 meses

fluocinolona

Corticosteroide

2014

$8,800

Duración aproximada de 3 años

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Mayo 1. Mayo 1.

Health Mayo Health Clinic.

Health Clinic.

Hidradenitis Clinic.

Hidradenitis Hidradenitis Suppurativa.

Suppurativa.

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Publicado Publicado elHealth 9Clinic. de el 9abril de el 9Clinic. abril de de 2013. abril deHidradenitis 2013. de Accedido 2013.

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Health Mayo Health Clinic.

Hidradenitis Hidradenitis Suppurativa.

Suppurativa.

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General Medicine.

Medicine.

8thsweat ed, 8th McGraw ed, 8thIn: McGraw ed, Hill, McGraw New Hill,Goldsmith New Hill, YorkKatz New York Chicago, York Chicago, Chicago, ppGilchrest 947-959.

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Dermatology.

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MSP SECCIÓN DERMATOLOGÍA

Avances en el tratamiento de la dermatitis atópica Por: Francisco Colón Fontánez, MD, FAAD Dermatólogo Pediátrico • Catedrático Asociado de Dermatología • Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas • Hospital de Niños San Jorge

Resumen L a d e r m at i t i s at ó p i c a e s u n a condición inflamatoria crónica de la piel caracterizada por picor y enrojecimiento.

Es más prevalente durante la niñez. El 70% de los pacientes tiene un historial familiar de atopia (asma, rinitis alérgica y/o dermatitis. Los alérgenos pueden ser sustancias en contacto con la piel (fragancias, químicos, fibras de ropa, etc), partículas ambientales por vía aérea (polvo, polen, hongo, contaminantes) y en un menor número de casos, ciertos alimentos (huevo, leche de vaca, maní, soya, mariscos, trigo, entre otros).

Palabras claves Fibrilación Auricular o atrial, Arritmia, Accidente cerebrovascular, Stroke Coagulo, Anticoagulantes Summary Atopic der matitis is a chronic inflammatory skin condition characterized by itching and redness. It is more prevalent during childhood. The 70% of patients have a family history of atopy (asthma, allergic rhinitis and / or dermatitis.

Allergens can be substances in contact with skin (fragrances, chemical, textile fibers, etc.), environmental particles by air (dust, pollen, mushroom, contaminants) and in fewer cases, certain foods (egg, cow's milk, peanuts, soybeans, shellfish, wheat, among others).

Abstract Fibrilación Auricular o atrial, Arritmia, Accidente cerebrovascular, Stroke Coagulo, Anticoagulantes

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Introducción La dermatitis atópica es más prevalente durante la niñez. Aproximadamente el 60% de los pacientes desarrolla la condición durante el primer año de edad y el 90% para los 5 años. El 70% de los pacientes tiene un historial familiar de atopia (asma, rinitis alérgica y/o dermatitis. La piel de estos pacientes responde de forma exagerada a diferentes estímulos (alérgenos). Los alérgenos pueden ser sustancias en contacto con la piel (fragancias, químicos, fibras de ropa, etc), partículas ambientales por vía aérea (polvo, polen, hongo, contaminantes) y en un menor número de casos, ciertos alimentos (huevo, leche de vaca, maní, soya, mariscos, trigo, entre otros).

Los términos dermatitis atópica y eczema atópico son sinónimos. La prevalencia de la dermatitis atópica en niños en los Estados Unidos es aproximadamente un 10.7%. En algunos estados puede llegar a ser un 18.1%.

Patogénesis La dermatitis atópica tiene una patogénesis compleja que envuelve factores genéticos, inmunológicos y ambientales que llevan a una barrera de piel disfuncional y a una desregulación del sistema inmunológico. Dos factores de riesgo parecen estar consistente y fuertemente asociados al desarrollo de dermatitis atópica: un historial familiar de atopia y mutaciones en el gen FLG. Las probabilidades de desarrollar dermatitis atópica son de 2 a 3 veces más alta en niños con uno de los padres con la condición, y ésta aumenta de 3 a 5 veces si ambos padres padecen la condición. El gen FLG codifica la proteína profilagrina que se degrada en monómeros de filagrina. Casi el 50% de los pacientes con dermatitis atópica tienen al menos un gen FLG mutado. En el estrato córneo la filagrina se incorpora a la envoltura lipídica, interacciona con la keratina y se procesa aún más, degradándose en amino

ácidos que asisten en la retencíon de agua.

La filagrina es entonces esencial para la homeostasis y función de barrera epidermal, regulando la permeabilidad de la piel al agua y partículas externas como lo son los alérgenos. Las ceramidas (esfingolípidos) 1 y 3 están reducidas significativamente en los pacientes con dermatitis atópica afectando de igual forma la función de barrera epidermal y por ende sus respuestas inflamatorias.

En las lesiones activas de dermatitis atópica se han encontrado alteraciones en todas las células envueltas en los procesos inflamatorios.

Hay un número aumentado de células de Langerhans que tienen a su vez niveles elevados del receptor de alta afinidad para inmunoglobulina E. Esto, contribuye a un estado hiperreactivo en donde las linfocitos T se activan con concentraciones bien bajas de antígenos. Los linfocitos T activados en las lesiones agudas de dermatitis atópica son predominantemente T ayudantes tipo 2 (Th2). Los Th2 producen interleuquinas 4, 5 y 13, que a su vez inducen a los linfocitos B (productores de anticuerpos) a producir niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE).

Los macrófagos de pacientes con dermatitis atópica tienen niveles aumentados del receptor de alta afinidad IgE causando una sobreproducción de prostaglandina E2 e interleuquina 10. El AMP cíclico produce una modulación negativa de las respuestas inflamatorias e inmunes. En dermatitis atópica parece haber niveles aumentados de la enzima fosfodiesterasa (inhibe AMP cíclico), ocasionando una hipereactividad inmunológica que lleva a inflamacíon. Tanto las células cebadas como los basófilos, son estimulados por la IgE liberando histamina en exceso lo que explica en parte el picor en estos pacientes. Otros mediadores de picor deben estar envueltos ya que en la mayoría de los pacientes, el uso de antihistamínicos orales no es suficiente para controlar el picor. La interleuquina 5

MSP SECCIÓN DERMATOLOGÍA

es crítica para la sobrevivencia, diferenciación y activación de los eosinófilos y los basófilos.

Los mismos queratinocitos contribuyen al estado de hiper-reactividad produciendo un sinnúmero de citoquinas y quimioquinas. Los eosinófilos humanos producen interlequina 12 que lleva a un eventual cambio hacia lesiones crónicas de dermatitis atópica. En estas lesiones crónicas hay una presencia aumentada de los linfocitos T ayudantes tipo 1 (Th1) e interferón gamma.

Diagnóstico La dermatitis atópica se diagnostica clínicamente utilizando el historial médico, los signos asociados y la morfología/distribución de las lesiones en piel. En el año 2003 la Academia Americana de Dermatología llegó a un consenso acerca de los criterios que son diagnósticos de la condición. Existen dos hallazgos esenciales que tienen que estar presentes: el prurito y la presencia de lesiones eczematosas crónicas en distribución típica para la edad del paciente (cara, cuello y áreas extensoras en infantes /niños y áreas flexurales en cualquier edad). Existen a su vez unos hallazgos importantes que se observan en la mayoría de los casos y dan apoyo al diagnóstico, a saber: comienzo a temprana edad, historial personal o familiar de atopia, xerosis y reactividad de la inmunoglobulina E. No existe al presente un marcador bioquímico confiable o específico que pueda distinguir la condición de otras condiciones médicas. La elevación de inmunoglobulina E está presente en un 80% de los casos pero no es un hallazgo específico. Hasta un 55% de la población normal tiene niveles elevados de algún IgE alérgeno-específico. Otras condiciones médicas como lo son las infecciones parasíticas, ciertos cánceres y enfermedades autoinmunes, pueden tener niveles de IgE elevados. Además, el nivel de la IgE no correlaciona con la severidad clínica entre los pacientes.

Tratamientos Rutinarios El tratamiento básico de la condición consiste en evitar el contacto con los alérgenos antes mencionados lo más posible y establecer un régimen de hidratación agresiva en toda la piel, combinado con el uso de corticosteroides sobre las áreas enrojecidas y con picor. Es bien frecuente utilizar antihistamínicos orales para controlar el picor. El rascado crónico puede llevar al desarrollo de excoriaciones y

laceraciones que se impetiginizan, requiriendo el uso de antibióticos tópicos, orales y en casos severos intravenosos. En ciertas ocasiones en donde la respuesta al tratamiento tópico ha fallado, cursos cortos de esteroides orales ó intravenosos son necesarios para alcanzar una mejoría.

Tratamientos Selectivos Los inhibidores de la calcineurina tópicos fueron una opción terapeútica innovadora y bien esperanzadora cuando salieron al mercado hace mas de 10 años atrás.

El tacrolimus ungüento (0.03 y 0.1%) y el pimecrolimus en crema (1%) fueron aprobados por la Administración Federal de Drogas (FDA en inglés) en los años 2000 y 2001 respectivamente. Los inhibidores de la calcineurina, inhiben la transcripción y liberación de citoquinas inflamatorias y otros mediadores de los linfocitos T. En año 2005 la FDA hizo público una alerta sobre el posible riesgo de cáncer (especialmente linfoma), con el uso de ambos medicamentos. Desde el año 2006 los productos tienen un recuadro negro dentro de su literatura. Esta acción ha causado una disminución significativa en su uso desde entonces. Los estudios a largo plazo en pacientes pediátricos luego de lanzados los productos al mercado de hasta 6.5 años de duración, no han mostrado un aumento de cáncer comparados con la población general. Queda por verse si con el tiempo la acumulación de data positiva, puede revertir el estigma negativo sobre ellos. Al presente, tanto el tacrolimus como el pimecrolimus siguen siendo los únicos tratamientos para la dermatitis atópica que tuvieron indicación para uso prolongado en niños de 2 años en adelante. Por el recuadro negro, la indicación actual es como droga de segunda línea y uso a corto plazo en pacientes de 2 años de edad en adelante que no estén inmunocomprometidos y no hayan respondido a tratamientos convencionales.

Para el año 2014 la Academia Americana de Dermatología publica unas guías para el diagnóstico y manejo de la dermatitis atópica dividida en 4 partes. En estas guías, el uso de los inhibidores de la calcineurina están recomendados tanto para tratamiento agudo como crónico de la condición y son recomendados para evitar el uso prolongado de corticosteroides (con sus ya conocidas secuelas como lo son la atrofia epidermal,

descoloración, estrías y posible supresión del eje hipotalámico-hipofisiario).

Solo 4 inmunosupresores orales han mostrado eficacia y relativa seguridad en el manejo de casos severos de dermatitis atópica, a saber: ciclosporina, metotrexato, azatioprina y micofenolato mofetil. Todos deben ser reservados para casos severos y utilizados por médicos con experiencia y conocimiento en las dosis, tiempo de uso y monitoreo de efectos secundarios. Los biológicos son sustancias o agentes basados en proteínas que son producidos por organismos vivos y usados como terapia en contra de varios desórdenes inflamatorios autoinmunes como lo son la psoriasis y la artritis reumatoidea entre otros. Ejemplos de biológicos lo son los anticuerpos monoclonales, receptores solubles y citoquinas. Al presente no hay ningún biológico aprobado por la FDA para el tratamiento de la dermatitis atópica. En un artículo pionero sobre el uso de biológicos en dermatitis atópica publicado en el año 2009 en la revista de la Academia Americana de Dermatología, quedó demostrado que los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (siglas TNF en inglés) como lo son el etanercept. adalimumab e infliximab, no son efectivos en el manejo de la dermatitis atópica. Se evidencia también en ese artículo que interferón gama es el que tiene más evidencia científica de efectividad, pero el alto costo y sus reacciones adversas tipo síndrome viral han limitado su uso. Existen al presente dos estudios randomizados con placebo que evaluaron la efectividad de omalizumab en dermatitis atópica mostrando resultados mixtos. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado en contra de la inmunoglobulina E (IgE), aprobado por la FDA para asma severa recalcitrante y urticaria crónica idiopática. Existen en la literatura médica varios reportes de casos mostrando muy buena respuesta clínica con el uso del rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido en contra del antígeno CD 20 presente en los linfocitos B. El rituximab tiene aprobación de FDA para ciertos tipos de linfomas/leucemias, artritis reumatoidea que falle a tratamiento con anti-TNF y ciertas poliangitis. Sus posibles efectos secundarios serios como lo son arritmias cardiacas, dolor de pecho, toxicidad renal, reacciones severas en la piel, e inclusive la muerte, han frenado el utilizarlo con frecuencia. Las inmunoglobulinas Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

85

MSP SECCIÓN DERMATOLOGÍA

intravenosas han mostrado muy buena efectividad en el tratamiento de casos severos de dermatitis atópica. Los mejores resultados porcentuales se observan con los niños.

Combinaciones de omalizumab/rituximab omalixumab/inmunoglobulinas, también se han reportado en la literatura médica.

Tratamientos en el Horizonte Varios biológicos están bajo estudio, a saber: el receptor de interleuquina 31 (IL31), IL-22, IL-13 (tralokinumab), IL-12/23 (ustekinumab) e IL-4 (dupilumab). De todos los anteriores, solo dupilumab está en fase 3 de investigación. El dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano que se pega a la subunidad alfa del receptor de IL-4 en los linfocitos T ayudantes, bloqueando así su respuesta inmunológica. Este bloqueo también detiene el efecto de la IL-13 sobre los linfocitos T ayudantes. Al presente, esta droga parece ser tan o más efectiva que cualquiera de las opciones sistémicas existentes y con un perfil de seguridad bien alto. Es en resumen la droga más esperada y ofrecerá una esperanza de mejor calidad de vida para muchos pacientes. Los estudios son todos en pacientes mayores de 18 años por lo que su uso en niños, que son la mayoría de los casos, tendrá que esperar. La dosis que muy probablemente sea aprobada es de 300 mg semanales.

Existen dos agentes orales que recientemente han recibido mucha atención como posibles alternativas en el manejo de la dermatitis atópica: apremilast y el citrato de tofacitinib. El apremilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4 aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis psoriática y la psoriasis en placa en el año 2014. Existe un estudio piloto que se originó en el 2011 y aún está en fase 2, sobre el uso de apremilast en la dermatitis atópica.

Los resultados parciales de este estudio publicados en el 2012 en la revista Archivos de Dermatología son alentadores. El inhibidor de la quinasa de Janus 1 y 3 conocido como citrato de tofacitinib, fue aprobado para el tratamiento de artritis reumatoidea en el año 2012. En el año 2015 esta droga no logró que la FDA otorgara la aprobación para su uso en psoriasis, aludiendo carencia de data suficiente en su perfil de seguridad.

Este año, en febrero, una nueva fórmula de liberación extendida fue aprobada para la artritis reumatoidea. En la revista de la 86

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Academia Americana de Dermatología de septiembre de 2015, se publicaron los resultados del uso de citrato de tofacitinib en 6 pacientes con dermatitis atópica que habían fallado otras terapias convencionales.

La mejoría que se observó en esos pacientes fue muy buena, pero definitivamente es muy prematuro predecir si estudios como ese se repetirán y si la droga mostrará igual o mejor efectividad. En el año 2015 en el Congreso Mundial de Dermatología se presentó una data preliminar de un estudio fase 2, doble ciego, randomizado y multicéntrico con citrato de tofacitinib al 2% en ungüento.

Este medicamento se le aplicó dos veces al día por 4 semanas a un total de 65 pacientes adultos con dermatitis atópica. Hubo una disminución de un 82% en el índice de área y severidad de la dermatitis comparado con solo un 30% de reducción en el grupo placebo. Otra droga tópica que parece ser prometedora lo es el crisabarole, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. El crisabarole es una molécula pequeña que contiene boro. Esta droga se encuentra en fase 3 de investigación y la data publicada de su efectividad es muy positiva.

Conclusión La mayoría de los tratamientos actuales se basa en el uso de emolientes, esteroides tópicos y antihistamínicos. En muchos pacientes ese tratamiento tradicional y conservador no es efectivo para controlar la condición.

La aprobación de los inhibidores de calcineurina entrando el siglo 21, fue un avance importante en su manejo, pero se quedaron algo distantes de ser las drogas casi milagrosas que esperábamos. Los inmunosupresores orales se utilizan en casos severos, refractarios a tratamiento convencional y han sido útiles, pero sus efectos adversos son un detente para su uso en muchos casos. Aún esperamos esa droga maravillosa que logre ofrecer una efectividad terapéutica que raye en la total supresión de las manifestaciones clínicas de la condición. Como sucedió con la psoriasis, la artritis reumatoidea y las enfermedades gastrointestinales autoinmunes, en los últimos 3 años ha surgido un despertar en la búsqueda de nuevos medicamentos para la dermatitis atópica. El biológico que está en fase 3 de investigación y que promete ser de excelente eficacia con pocos efectos secundarios lo es el dupilumab (anticuerpo

Humano, que se pega a la subunidad alfa del receptor de IL-4 en los linfocitos T ayudantes). Otras drogas tópicas con resultados preliminares muy buenos lo son los inhibidores de fosfodiesterasa 4 y de la quinasa de Janus 1 y 3.

Referencias

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Diagnosis and assessment of atopic dermatitis.

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2. Eichenfield LF, Tom WL, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2014 Jul; 71(1):116-32.

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4. Sidbury R, Davis DM, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 4.

Prevention of disease flares and use of adjunctive therapies and approaches. J Am Acad Dermatol.

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5. Bremmer MS, Bremmer SF, et al. Are biologics safe in the treatment of atopic dermatitis? A review with a focus on immediate hypersensitivity reactions.

J Am Acad Dermatol. 2009 Oct; 61(4):666-76.

6. Samrao A, Berry TM, et al. A pilot study of an oral phosphoiesterase inhibitor (apremilast) for atopic dermatitis in adults. Arch Dermatol. 2012 Aug; 148(8):890-7.

7. Siegfried EC, Jaworski JC, Hebert AA. Topical calcineurin inhibitors and lymphoma risk: evidence update with implications for daily practice. Am J Clin Dermatol. 2013 Jun; 14(3):163-78.

8. Levy LL, Urban J, King BA. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib citrate. J Am Acad Dermatol. 2015 Sept; 73(3):395-9.

9. Beck LA, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate to severe atopic dermatitis. N Eng J Med. 2014; 371(2):130-9.

10. Fukuyama T, Ehling S, et al. Topically administered Janus-kinase inhibitors tofacitinib and oclacitinib display impressive antipruritic and anti-inflammatory responses in a model of allergic dermatitis. J Pharmacol Exp Ther. 2015; 354(3):394-405.

11. Hanifin JM, Reed ML. A populaton based survey of eczema prevalence in the United States. Dermatitis 2007; 18(2):82-91.

In moderate to severe plaque psoriasis

Itâ&#x20AC;&#x2122;s about time to consider

ALSO

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GROWING DEMAND,* GREATER ACCESS 1 STELARA® is available as a first-line biologic on the 3 largest national plans and the largest PBM in the country.† Learn more at STELARAhcp.com.

STELARA® is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for phototherapy or systemic therapy.

STELARA® is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with active psoriatic arthritis. STELARA® can be used alone or in combination with methotrexate (MTX).

STELARA®, available as 45 mg and 90 mg, is a subcutaneous injection intended for use under the guidance and supervision of a physician with patients who will be closely monitored and have regular follow-up. Patients may self-inject with STELARA® after physician approval and proper training. Patients should be instructed to follow the directions provided in the Medication Guide.2 Selected Safety Information STELARA® is an immunosuppressant and may increase the risk of infections, reactivation of latent infections, and malignancies. Serious adverse reactions have been reported in STELARA®-treated patients, including bacterial, fungal, and viral infections, malignancies, hypersensitivity reactions and one case of Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS).

STELARA® should not be given to patients who have had clinically significant hypersensitivity to ustekinumab (or excipients) or patients with any clinically important active infection. Patients should be evaluated for tuberculosis prior to initiating treatment with STELARA®. Live vaccines should not be given to patients receiving STELARA®. If RPLS is suspected, discontinue STELARA®.

Please see related and other Important Safety Information for STELARA® within this advertisement. *Over 93,000 patients treated with STELARA® in the United States from September 2009 to February 2015. Estimations are based on calculations using product utilization data collected in the United States for STELARA® to determine patient type, average dose per administration, total number of administrations, and patient persistency rates.1 †

Largest national plans represent health plans with the greatest number of overall patient lives.1

A THERAPY TO START WITH PHOENIX 2: PASI 75 response by weight after 2 doses at Week 122 PHOENIX 1 AND PHOENIX 2: PASI 75 RESPONSE AT WEEK 12 BY PRIOR THERAPY

Patients responding (%)

STELARA® 45 mg or 90 mg

74% vs 5% (19/378) of placebo

63% vs 1% (4/287) of placebo

(565/760)

(360/571)

BIOLOGIC-NAÏVE

BIOLOGIC-EXPOSED

• The primary endpoint was PASI 75 at Week 12 (45 mg: 67% [273/409]; 90 mg: 76% [311/411]; placebo: 4% [15/410]; P<0.0001 vs placebo for each dose).2,3 • Treatment success (defined as PGA score of Cleared or Minimal) was achieved at Week 12 in 7 out of 10 patients in the 45-mg and 90-mg groups (68% [277/409] and 73% [300/411], respectively) compared with 4% (18/410) of placebo patients (P<0.0001).2,3 PHOENIX 2 evaluated 1,230 patients who began the study receiving STELARA® 45 mg or 90 mg or placebo. Patients randomized to STELARA® received STELARA® at Weeks 0 and 4, followed by the same dose every 12 weeks through Week 28. Patients in the placebo group (n=410) crossed over to receive either STELARA® 45 mg or 90 mg at Weeks 12 and 16, followed by the same dose every 12 weeks. Eligible patients were adults with a diagnosis of plaque psoriasis for ≥6 months involving ≥10% body surface area (BSA), PASI score ≥12, and who were candidates for phototherapy or systemic therapy.2,3

QUARTERLY MAINTENANCE DOSING (EVERY 12 WEEKS) AFTER 2 STARTER DOSES AT WEEKS 0 AND 42 STELARA® IS THE ONLY BIOLOGIC THAT SELECTIVELY TARGETS IL-12 AND IL-232 • STELARA® is a human IgG1κ monoclonal antibody that binds with specificity to the p40 protein subunit used by both the IL-12 and IL-23 cytokines.2

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STELARA® is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with active psoriatic arthritis. STELARA® can be used alone or in combination with methotrexate (MTX).

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STELARA® should not be given to patients who have had clinically significant hypersensitivity to ustekinumab (or excipients) or patients with any clinically important active infection. Patients should be evaluated for tuberculosis prior to initiating treatment with STELARA®. Live vaccines should not be given to patients receiving STELARA®. If RPLS is suspected, discontinue STELARA®.

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CONSISTENT RESULTS OVER TIME PHOENIX 1: PASI 75 response at Week 76 and in an open-label extension through Week 244 in patients who were rerandomized to continue every-12-week dosing after responding to STELARA® at Weeks 28 and 40 1,4 PHOENIX 1: PASI 75 RESPONSE IN PATIENTS WHO WERE RERANDOMIZED TO CONTINUE TREATMENT AFTER RESPONDING TO STELARA® AT WEEKS 28 AND 403,4 Open-label extension*

Patients responding (%)

Week 76

Week 100

Week 148

Week 244

84%

(134/159) 45 mg or 90 mg

(123/158) 45 mg or 90 mg

(123/149) 45 mg or 90 mg

(112/140) 45 mg or 90 mg

*After Week 76, treatment was unblinded and concomitant topicals were allowed.1,4

• The primary endpoint was PASI 75 at Week 12 (45 mg: 67% [171/255]; 90 mg: 66% [170/256]; placebo: 3% [8/255]; P<0.0001 vs placebo for each dose).2,5 • Treatment success (defined as PGA score of Cleared or Minimal) was achieved in 6 out of 10 patients taking STELARA® (45 mg: 59% [151/255] and 90 mg: 61% [156/256]) at Week 12 vs 4% (10/255) of patients taking placebo (P<0.0001 vs placebo for each dose).2,5 PHOENIX 1 evaluated 766 patients who received STELARA® or placebo.

The study design was identical to PHOENIX 2 through Week 28. Inclusion criteria were consistent with PHOENIX 2. At Week 40, 322 of the 511 patients initially randomized to STELARA® who were PASI 75 responders at both Weeks 28 and 40 were rerandomized either to continue every-12week dosing with STELARA® (n=162) or to placebo (n=160). Patients rerandomized to STELARA® at Week 40 were considered treatment failures if they discontinued STELARA® due to unsatisfactory therapeutic effect, experienced an adverse event of worsening of psoriasis, or started nontopical protocol-prohibited medications.1,2,5 After Week 76, treatment was unblinded and treatment failure rules were relaxed to allow for use of concomitant topical medications, except for high-potency corticosteroids. The analyses at Weeks 76, 100, 148, and 244 include all patients rerandomized at Week 40 to continue every-12week dosing with STELARA®, except those who discontinued STELARA® due to an adverse event or were lost to follow-up.4,5

SAFETY DATA IN PATIENTS WITH UP TO 5 YEARS OF EXPOSURE Safety data reflect exposure in 3,117 psoriasis patients, including 1,855 exposed for ≥1 year; 1,653 exposed for ≥2 years; 1,569 exposed for ≥3 years; 1,482 exposed for ≥4 years; 1,435 exposed for ≥4.5 years†; and 838 exposed for ≥5 years.2,6 In the placebo-controlled period of clinical studies of psoriasis patients (average follow-up of 12.6 weeks for placebo-treated patients and 13.4 weeks for STELARA®-treated patients): 27% of STELARA®-treated patients reported infections (1.39 per patient-year of follow-up) compared with 24% of placebo-treated patients (1.21 per patient-year of follow-up); serious infections occurred in 0.3% of STELARA®-treated patients (0.01 per patient-year of follow-up) and in 0.4% of placebo-treated patients (0.02 per patient-year of follow-up).2 In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical trials (median follow-up of 3.2 years, representing 8,998 patient-years of exposure): 72.3% of STELARA®-treated patients reported infections (0.87 per patient-year of follow-up); serious infections were reported in 2.8% of patients (0.01 per patient-year of follow-up); 1.7% of STELARA®-treated patients reported malignancies excluding non-melanoma skin cancers (NMSC) (0.60 per hundred patient-years of follow-up); NMSC was reported in 1.5% of STELARA®-treated patients (0.52 per hundred patient-years of follow-up).2 The most frequently observed malignancies other than NMSC during the clinical trials were prostate, melanoma, colorectal, and breast.2 Malignancies other than NMSC in STELARA®-treated patients during the controlled and uncontrolled portions of studies were similar in type and number to what would be expected in the general US population according to the SEER database (adjusted for age, gender, and race).2,6‡ Placebo patients who crossed over at Week 12 are included in the ≥4.5-year but not in the ≥5-year exposure category (ie, ≥240 weeks between first and last doses of STELARA®).6 ‡ Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database (2009), adjusted for age, gender, and race, compared with STELARA® through the 2011 analysis.6 †

IMPORTANT SAFETY INFORMATION Infections STELARA® (ustekinumab) may increase the risk of infections and reactivation of latent infections. Serious bacterial, fungal, and viral infections, some requiring hospitalization, were reported. Serious infections included diverticulitis, cellulitis, pneumonia, appendicitis, cholecystitis, sepsis, osteomyelitis, viral infections, gastroenteritis and urinary tract infections.

STELARA® should not be given to patients with a clinically important active infection and should not be administered until the infection resolves or is adequately treated. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms suggestive of an infection occur. Exercise caution when considering use of STELARA® in patients with a chronic infection or a history of recurrent infection.

Theoretical Risk for Vulnerability to Particular Infections Individuals genetically deficient in IL-12/IL-23 are particularly vulnerable to disseminated infections from mycobacteria, Salmonella, and Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccinations. Serious infections and fatal outcomes have been reported in such patients. It is not known whether patients with pharmacologic blockade of IL-12/IL-23 from treatment with STELARA® will be susceptible to these types of infections. Consider appropriate diagnostic testing as dictated by clinical circumstances.

Pre-Treatment Evaluation of Tuberculosis (TB) Evaluate patients for TB prior to initiating treatment with STELARA®. STELARA® should not be given to patients with active TB. Initiate treatment of latent TB before administering STELARA®. Patients should be monitored closely for signs and symptoms of active TB during and after treatment with STELARA®.

Malignancies STELARA® is an immunosuppressant and may increase the risk of malignancy. Malignancies were reported among patients who received STELARA® in clinical studies. The safety of STELARA® has not been evaluated in patients who have a history of malignancy or who have a known malignancy.

There have been reports of the rapid appearance of multiple cutaneous squamous cell carcinomas in patients receiving STELARA® who had risk factors for developing non-melanoma skin cancer (NMSC). All patients receiving STELARA®, especially those >60 years or those with a history of PUVA or prolonged immunosuppressant treatment, should be monitored for the appearance of NMSC.

Hypersensitivity Reactions STELARA® is contraindicated in patients with clinically significant hypersensitivity to ustekinumab or excipients. Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis and angioedema, have been reported. If an anaphylactic or other clinically significant hypersensitivity reaction occurs, institute appropriate therapy and discontinue STELARA®.

Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) One case of RPLS has been reported in a STELARA®-treated patient. If RPLS is suspected, administer appropriate treatment and discontinue STELARA®.

RPLS is a neurological disorder, which is not caused by an infection or demyelination. RPLS can present with headache, seizures, confusion, and visual disturbances. RPLS has been associated with fatal outcomes.

Immunizations Prior to initiating therapy with STELARA®, patients should receive all immunizations recommended by current guidelines. Patients being treated with STELARA® should not receive live vaccines. BCG vaccines should not be given during treatment or within one year of initiating or discontinuing STELARA®. Exercise caution when administering live vaccines to household contacts of STELARA® patients, as shedding and subsequent transmission to STELARA® patients may occur. Non-live vaccinations received during a course of STELARA® may not elicit an immune response sufficient to prevent disease.

Concomitant Therapies The safety of STELARA® in combination with other immunosuppressive agents or phototherapy has not been evaluated.

Ultraviolet-induced skin cancers developed earlier and more frequently in mice. In psoriasis studies, the relevance of findings in mouse models for malignancy risk in humans is unknown. In psoriatic arthritis studies, concomitant MTX use did not appear to influence the safety or efficacy of STELARA®.

Allergen Immunotherapy STELARA® may decrease the protective effect of allergen immunotherapy (decrease tolerance) which may increase the risk of an allergic reaction to a dose of allergen immunotherapy. Therefore, caution should be exercised in patients receiving or who have received allergen immunotherapy, particularly for anaphylaxis.

The most common adverse reactions (≥3% and higher than that with placebo) in psoriasis clinical trials for STELARA® 45 mg, STELARA® 90 mg, or placebo were: nasopharyngitis (8%, 7%, 8%), upper respiratory tract infection (5%, 4%, 5%), headache (5%, 5%, 3%), and fatigue (3%, 3%, 2%), respectively. In psoriatic arthritis (PsA) studies, a higher incidence of arthralgia and nausea was observed in patients treated with STELARA® when compared with placebo (3% vs 1% for both).

Please see Brief Summary of Prescribing Information for STELARA® within this advertisement.

References: 1. Data on file. Janssen Biotech, Inc. 2. STELARA® Prescribing Information. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 3. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, et al; for the PHOENIX 2 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371(9625):1675-1684. 4. Kimball AB, Papp KA, Wasfi Y, et al; on behalf of the PHOENIX 1 investigators. Long-term efficacy of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis treated for up to 5 years in the PHOENIX 1 study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(12):1535-1545. 5. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al; for the PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371(9625):1665-1674. 6. Papp KA, Griffiths CEM, Gordon K, et al; on behalf of the PHOENIX 1, PHOENIX 2, and ACCEPT Investigators. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol. 2013;168(4):844-854. © Janssen Biotech, Inc. 2015 6/15 035790-150617

011842-140312

Most Common Adverse Reactions

Brief Summary of Prescribing Information for STELARA® (ustekinumab) STELARA® Injection, for subcutaneous use See package insert for Full Prescribing Information INDICATIONS AND USAGE: Psoriasis (Ps) STELARA® is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for phototherapy or systemic therapy. Psoriatic Arthritis (PsA) STELARA® is indicated for the treatment of adult patients (18 years or older) with active psoriatic arthritis. STELARA® can be used alone or in combination with methotrexate (MTX). CONTRAINDICATIONS: Clinically significant hypersensitivity to ustekinumab or to any of the excipients (see Warnings and Precautions). WARNINGS AND PRECAUTIONS: Infections STELARA® may increase the risk of infections and reactivation of latent infections. Serious bacterial, fungal, and viral infections were observed in subjects receiving STELARA® (see Adverse Reactions). STELARA® should not be given to patients with any clinically important active infection. STELARA® should not be administered until the infection resolves or is adequately treated. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms suggestive of an infection occur. Exercise caution when considering the use of STELARA® in patients with a chronic infection or a history of recurrent infection. Serious infections requiring hospitalization occurred in the psoriasis and psoriatic arthritis development programs. In the psoriasis program, serious infections included diverticulitis, cellulitis, pneumonia, appendicitis, cholecystitis, sepsis, osteomyelitis, viral infections, gastroenteritis and urinary tract infections. In the psoriatic arthritis program, serious infections included cholecystitis. Theoretical Risk for Vulnerability to Particular Infections Individuals genetically deficient in IL-12/IL-23 are particularly vulnerable to disseminated infections from mycobacteria (including nontuberculous, environmental mycobacteria), salmonella (including nontyphi strains), and Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccinations. Serious infections and fatal outcomes have been reported in such patients. It is not known whether patients with pharmacologic blockade of IL-12/ IL-23 from treatment with STELARA® will be susceptible to these types of infections. Appropriate diagnostic testing should be considered, e.g., tissue culture, stool culture, as dictated by clinical circumstances.

Pre-treatment Evaluation for Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis infection prior to initiating treatment with STELARA®. Do not administer STELARA® to patients with active tuberculosis. Initiate treatment of latent tuberculosis prior to administering STELARA®. Consider anti-tuberculosis therapy prior to initiation of STELARA® in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Patients receiving STELARA® should be monitored closely for signs and symptoms of active tuberculosis during and after treatment. Malignancies STELARA® is an immunosuppressant and may increase the risk of malignancy. Malignancies were reported among subjects who received STELARA® in clinical studies (see Adverse Reactions). In rodent models, inhibition of IL-12/IL-23p40 increased the risk of malignancy (see Nonclinical Toxicology). The safety of STELARA® has not been evaluated in patients who have a history of malignancy or who have a known malignancy.

There have been post marketing reports of the rapid appearance of multiple cutaneous squamous cell carcinomas in patients receiving STELARA® who had pre-existing risk factors for developing nonmelanoma skin cancer. All patients receiving STELARA® should be monitored for the appearance of nonmelanoma skin cancer. Patients greater than 60 years of age, those with a medical history of prolonged immunosuppressant therapy and those with a history of PUVA treatment should be followed closely (see Adverse Reactions). Hypersensitivity Reactions Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis and angioedema, have been reported post-marketing. If an anaphylactic or other clinically significant hypersensitivity reaction occurs, institute appropriate therapy and discontinue STELARA® (see Adverse Reactions). Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome One case of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS) was observed in the clinical trial safety databases for psoriasis and psoriatic arthritis. The subject, who had received 12 doses of STELARA® over approximately two years, presented with headache, seizures and confusion. No additional STELARA® injections were administered and the subject fully recovered with appropriate treatment. RPLS is a neurological disorder, which is not caused by demyelination or a known infectious agent. RPLS can present with headache, seizures, confusion and visual disturbances. Conditions with which it has been associated include preeclampsia, eclampsia, acute hypertension, cytotoxic agents and immunosuppressive therapy. Fatal outcomes have been reported. If RPLS is suspected, administer appropriate treatment and discontinue STELARA®.

Immunizations Prior to initiating therapy with STELARA®, patients should receive all immunizations appropriate for age as recommended by current immunization guidelines. Patients being treated with STELARA® should not receive live vaccines. BCG vaccines should not be given during treatment with STELARA® or for one year prior to initiating treatment or one year following discontinuation of treatment.

Caution is advised when administering live vaccines to household contacts of patients receiving STELARA® because of the potential risk for shedding from the household contact and transmission to patient. Non-live vaccinations received during a course of STELARA® may not elicit an immune response sufficient to prevent disease. Concomitant Therapies In psoriasis studies the safety of STELARA® in combination with other immunosuppressive agents or phototherapy has not been evaluated. In psoriatic arthritis studies, concomitant MTX use did not appear to influence the safety or efficacy of STELARA® (see Drug Interactions). Ultraviolet-induced skin cancers developed earlier and more frequently in mice genetically manipulated to be deficient in both IL-12 and IL-23 or IL-12 alone (see Nonclinical Toxicology). ADVERSE REACTIONS: The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the label: • Infections (see Warnings and Precautions) • Malignancies (see Warnings and Precautions) • Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (see Warnings and Precautions) Clinical Studies Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Psoriasis Clinical Studies The safety data reflect exposure to STELARA® in 3117 psoriasis subjects, including 2414 exposed for at least 6 months, 1855 exposed for at least one year,1653 exposed for at least two years, 1569 exposed for at least three years, 1482 exposed for at least four years and 838 exposed for at least five years. Adverse reactions listed below are those that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the STELARA® groups than the placebo group during the placebo-controlled period of Ps STUDY 1 and Ps STUDY 2 (see Clinical Studies). The numbers (percentages) of adverse reactions reported for placebo-treated patients (n=665), patients treated with 45 mg STELARA® (n=664), and patients treated with 90 mg STELARA® (n=666), respectively, were: Nasopharyngitis: 51 (8%), 56 (8%), 49 (7%); Upper respiratory tract infection: 30 (5%), 36 (5%), 28 (4%); Headache: 23 (3%), 33 (5%), 32 (5%); Fatigue: 14 (2%), 18 (3%), 17 (3%); Diarrhea: 12 (2%), 13 (2%), 13 (2%); Back pain: 8 (1%), 9 (1%), 14 (2%); Dizziness: 8 (1%), 8 (1%), 14 (2%); Pharyngolaryngeal pain: 7 (1%), 9 (1%), 12 (2%); Pruritus: 9 (1%), 10 (2%), 9 (1%); Injection site erythema: 3 (<1%), 6 (1%), 13 (2%); Myalgia: 4 (1%), 7 (1%), 8 (1%); Depression: 3 (<1%), 8 (1%), 4 (1%). Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the controlled period of Ps STUDIES 1 and 2 through week 12 included: cellulitis, herpes zoster, diverticulitis and certain injection site reactions (pain, swelling, pruritus, induration, hemorrhage, bruising, and irritation).

One case of RPLS occurred during clinical trials (see Warnings and Precautions). Infections In the placebocontrolled period of clinical studies of psoriasis subjects (average follow-up of 12.6 weeks for placebotreated subjects and 13.4 weeks for STELARA®-treated subjects), 27% of STELARA®-treated subjects reported infections (1.39 per subject-year of follow-up) compared with 24% of placebo-treated subjects (1.21 per subject-year of follow-up). Serious infections occurred in 0.3% of STELARA®-treated subjects (0.01 per subject-year of follow-up) and in 0.4% of placebo-treated subjects (0.02 per subject-year of follow-up) (see Warnings and Precautions). In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical trials (median follow up of 3.2 years), representing 8998 subject-years of exposure, 72.3% of STELARA®-treated subjects reported infections (0.87 per subject-years of follow-up). Serious infections were reported in 2.8% of subjects (0.01 per subject-years of follow-up). Malignancies In the controlled and non-controlled portions of psoriasis clinical trials (median follow up of 3.2 years, representing 8998 subjectyears of exposure), 1.7% of STELARA®-treated subjects reported malignancies excluding non-melanoma skin cancers (0.60 per hundred subject-years of follow-up). Non-melanoma skin cancer was reported in 1.5% of STELARA®-treated subjects (0.52 per hundred subject-years of follow-up) (see Warnings and Precautions). The most frequently observed malignancies other than non-melanoma skin cancer during the

STELARA® (ustekinumab) clinical trials were: prostate, melanoma, colorectal and breast. Malignancies other than non-melanoma skin cancer in STELARA®-treated patients during the controlled and uncontrolled portions of studies were similar in type and number to what would be expected in the general U.S. population according to the SEER database (adjusted for age, gender and race).1 Psoriatic Arthritis Clinical Studies The safety of STELARA® was assessed in 927 patients in two randomized, double-blind, placebo-controlled studies in adult patients with active psoriatic arthritis (PsA). The overall safety profile of STELARA® in patients with PsA was consistent with the safety profile seen in psoriasis clinical studies. A higher incidence of arthralgia, nausea, and dental infections was observed in STELARA®-treated patients when compared with placebo-treated patients (3% vs. 1% for arthralgia and 3% vs. 1% for nausea; 1% vs. 0.6% for dental infections) in the placebo-controlled portions of the PsA clinical trials. Immunogenicity Approximately 6% of patients treated with STELARA® in psoriasis and psoriatic arthritis clinical studies developed antibodies to ustekinumab, which were generally low-titer. No apparent association between the development of antibodies to ustekinumab and the development of injection site reactions was seen. No ustekinumab-related serious hypersensitivity reactions were observed in psoriasis and psoriatic arthritis clinical trials. In psoriasis studies, the majority of patients who were positive for antibodies to ustekinumab had neutralizing antibodies. The data above reflect the percentage of subjects whose test results were positive for antibodies to ustekinumab and are highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay.

Additionally, the observed incidence of antibody positivity in an assay may be influenced by several factors, including sample handling, timing of sample collection, concomitant medications and underlying disease.

For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to ustekinumab with the incidence of antibodies to other products may be misleading. Post-marketing Experience Adverse reactions have been reported during post-approval use with STELARA®. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to STELARA® exposure. Immune system disorders: Serious hypersensitivity reactions (including anaphylaxis and angioedema), other hypersensitivity reactions (including rash and urticaria).

Skin reactions: Pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis. DRUG INTERACTIONS: Drug interaction studies have not been conducted with STELARA®. Live Vaccines Live vaccines should not be given concurrently with STELARA® (see Warnings and Precautions). Concomitant Therapies In psoriasis studies the safety of STELARA® in combination with immunosuppressive agents or phototherapy has not been evaluated. In psoriatic arthritis studies, concomitant MTX use did not appear to influence the safety or efficacy of STELARA® (see Warnings and Precautions). CYP450 Substrates The formation of CYP450 enzymes can be altered by increased levels of certain cytokines (e.g., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) during chronic inflammation. Thus, STELARA®, an antagonist of IL-12 and IL-23, could normalize the formation of CYP450 enzymes. Upon initiation of STELARA® in patients who are receiving concomitant CYP450 substrates, particularly those with a narrow therapeutic index, monitoring for therapeutic effect (e.g., for warfarin) or drug concentration (e.g., for cyclosporine) should be considered and the individual dose of the drug adjusted as needed (see Clinical Pharmacology). Allergen Immunotherapy STELARA® has not been evaluated in patients who have undergone allergy immunotherapy. STELARA® may decrease the protective effect of allergen immunotherapy (decrease tolerance) which may increase the risk of an allergic reaction to a dose of allergen immunotherapy. Therefore, caution should be exercised in patients receiving or who have received allergen immunotherapy, particularly for anaphylaxis. USE IN SPECIFIC POPULATIONS: Pregnancy Pregnancy Category B Pregnancy Registry There is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to STELARA® during pregnancy. Patients should be encouraged to enroll by calling 1-877-311-8972. There are no adequate and well controlled studies of STELARA® in pregnant women. Developmental toxicity studies conducted with monkeys found no evidence of harm to the fetus due to ustekinumab. STELARA® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Ustekinumab was tested in two embryo-fetal development toxicity studies with cynomolgus monkeys. No teratogenic effects or other adverse developmental effects were observed in fetuses from pregnant monkeys that were administered ustekinumab during the period of organogenesis either twice weekly via subcutaneous injections or weekly by intravenous injections at doses up to 45 times the maximum recommended human dose (MRHD) (on a mg/kg basis at a maternal dose of 45 mg/kg). In a combined embryo-fetal development and pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered subcutaneous doses of ustekinumab twice weekly up to 45 times the MRHD (on a mg/kg basis at a maternal dose of 45 mg/kg) from the beginning of organogenesis to Day 33 after delivery. Neonatal deaths occurred in the offspring of one monkey administered ustekinumab at 22.5 mg/kg and one monkey dosed at 45 mg/kg. No ustekinumab-related effects on functional, morphological, or immunological development were observed in the neonates from birth through six months of age. Nursing Mothers Caution should be exercised when STELARA ® is administered to a nursing woman. The unknown risks to the infant from gastrointestinal or systemic exposure to ustekinumab should be weighed against the known benefits of breast-feeding. Ustekinumab is excreted in the milk of lactating monkeys administered ustekinumab. IgG is excreted in human milk, so it is expected that STELARA® will be present in human milk. It is not known if ustekinumab is absorbed systemically after ingestion; however, published data suggest that antibodies in breast milk do not enter the neonatal and infant circulation in substantial amounts. Pediatric Use Safety and effectiveness of STELARA® in pediatric patients have not been evaluated. Geriatric Use Of the 4031 subjects exposed to STELARA®, a total of 248 were 65 years or older (183 patients with psoriasis and 65 patients with psoriatic arthritis), and 29 subjects were 75 years or older. Although no differences in safety or efficacy were observed between older and younger subjects, the number of subjects aged 65 and over is not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects. OVERDOSAGE: Single doses up to 6 mg/kg intravenously have been administered in clinical studies without dose-limiting toxicity. In case of overdosage, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions or effects and appropriate symptomatic treatment be instituted immediately. PATIENT COUNSELING INFORMATION: See FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use). Instruct patients to read the Medication Guide before starting STELARA® therapy and to reread the Medication Guide each time the prescription is renewed. Infections Inform patients that STELARA® may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the doctor, and contacting their doctor if they develop any symptoms of infection. Malignancies Patients should be counseled about the risk of malignancies while receiving STELARA®. Allergic Reactions Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious allergic reactions. Instruction on Injection Technique The first self-injection should be performed under the supervision of a qualified healthcare professional. If a patient or caregiver is to administer STELARA®, he/ she should be instructed in injection techniques and their ability to inject subcutaneously should be assessed to ensure the proper administration of STELARA® [see Medication Guide and Instructions for Use]. Patients should be instructed to inject the full amount of STELARA® according to the directions provided in the Medication Guide and Instructions for Use. The needle cover on the prefilled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex), which may cause allergic reactions in individuals sensitive to latex. Needles and syringes should be disposed of in a puncture-resistant container. Patients or caregivers should be instructed in the technique of proper syringe and needle disposal, and be advised not to reuse these items.

REFERENCES: 1Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence - SEER 6.6.2 Regs Research Data, Nov 2009 Sub (1973-2007) - Linked To County Attributes - Total U.S., 1969-2007 Counties, National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Surveillance Systems Branch, released April 2010, based on the November 2009 submission.

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MSP SECCIÓN CARDIOLOGÍA

La Fibrilación Auricular y el riesgo de muerte

Por: José Vázquez Tanus MD FACA FAARM BCIM ABAARM Investigador Principal para Research & Cardiovascular Corp. en Ponce PR

Resumen La Fibrilación Auricular o atrial es la arritmia más común, reconocer los síntomas es clave para evitar la muerte o un daño corporal que perdure toda la vida. Lo más importante es establecer lo que se conoce como CHADS2 Score, regla de predicción para estimar el riesgo de un derrame (stroke) cerebral de un paciente con Fibrilación Auricular (FA).

El médico de cabecera o cardiólogo debe hacer las pruebas rutinarias de detección de ritmo cardiaco para poder determinar el tratamiento.

Summary Known for a long time, atrial fibrillation is the most common arrhythmia of our times having multiple temporary or permanent causes with permanent solution in some cases and in other cases there is not possible solution for this pathology, but it can be prevented. One of the most fearsome results from this disease is stroke, also known as brain attack.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente en la población y la que más consultas y hospitalizaciones conlleva.

Cuáles son los efectos

BLOQUEO

La falta de sangre y de oxígeno en el cerebro provoca accidentes cerebrovasculares y daño cerebral.

Cuando llega al cerebro bloquea el flujo sanguíneo a una parte de éste

Cómo se produce RECORRIDO

FIBRILACIÓN AURRICULAR

Hace que el corazón deje de bombear de manera efectiva

EMBOLIA

La fibrilación produce un coágulo en la aurícula izquierda

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Carótida

El coágulo pasa al torrente sanguíneo y viaja hacia el cerebro

Coágulo Aorta Corazón

Aurícula

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

izquierda

Palabras claves Fibrilación Auricular o atrial, Arritmia, Accidente cerebrovascular, Coagulo, Anticoagulantes Abstract Atrial fibrillation, Arrhythmia, Stroke, Clot, Anticoagulant

¿Por qué se produce el coágulo en la Fibrilación Auricular?

El ritmo del corazón es uno ordenado y regular con latidos precisos que todos nosotros medimos como nuestro pulso y que normalmente fluctúa entre 60 a 100 latidos por minutos dependiendo de las actividades corporales, físicas, mentales y metabólicas entre otras. Cuando una persona sufre de fibrilación auricular, cualquier sea su causa, el ritmo normal regular, abruptamente se pierde y se crea un ritmo caótico que aumenta y disminuye irregularmente, dicha irregularidad causa un cambio hemodinámico en el movimiento de la sangre. Este movimiento crea a su vez que la sangre se acumule dentro de la aurícula con la tendencia a formación de coágulos que eventualmente migrarán por todo el cuerpo pasando por arteria de todo calibre que terminan en cualquiera de los órganos incluyendo el cerebro y produciendo los resultados catastróficos y muy temidos antes mencionados.

MSP SECCIÓN CARDIOLOGÍA

“El medicamento inmunosupresor es un químico de farmacología que disminuye la respuesta inmune de todos los anticuerpos” ¿Cómo evitamos la fibrilación auricular?

Existen múltiples causas reversibles y no reversibles de la fibrilación auricular o atrial entre otras, problemas de tiroides, pobre oxigenación, problemas pulmonares, ingesta excesiva de alcohol, problemas del corazón y de las válvulas cardiacas. La más común y temida en la población, es la fibrilación auricular no valvular persistente crónica que se asocia con diversas condiciones cardiovasculares como: la hipertensión, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva o fallo cardiaco, enfermedad de las arterias coronarias, arterias que nutren el corazón de sangre, problemas de desbalance de electrolitos, colesterol elevado, triglicéridos elevados entre otras. Por tanto hay que mantener todas estas bajo estricto control.

La prevención es lo más importante.

No siempre la fibrilación auricular da síntomas por eso la prevención es lo más importante, esta no tiene edad pero suele ocurrir con más frecuencia en las décadas de los 50 en adelante siendo los 75 años uno de los factores en consideración para la clasificación terapéutica y la intensidad del tratamiento. Si el paciente padece de alguna de las condiciones asociadas a la Fibrilación Auricular hay que mantenerla bajo control y aunque no tenga ningún síntoma, es importante que el médico de cabecera o cardiólogo haga pruebas rutinarias de detección de ritmo cardiaco como el electrocardiograma y el realizar un historial y examen físico completo que dará una buena idea de la situación del paciente.

Los síntomas más comunes, pueden ser muy variados desde palpitaciones, sudoración, mareos, malestar gástrico, dolor de espalda alta, malestar de cabeza, dificultad al hablar, fatiga, sentimiento de muerte, desorientación, dificultad al mover una o más de nuestras extremidades, ceguera de origen súbito, entre otras.

Reconocer los síntomas Este es sin duda el aspecto más importante de la Fibrilación Auricular, el reconocer los síntomas es sin duda clave por qué puede significar la vida, la muerte o un

daño corporal que perdure para toda la vida y esté acompañado de serias secuelas de incapacidades desde pérdidas de función corporal en términos de movilidad, pérdida del habla, disminución en las habilidades de memoria, función, reconocer nuestros familiares y amigos entre otros.

Estratificar la condición es lo más importante Lo más importante es establecer lo que se conoce como CHADS2 Score. El mismo es una regla de predicción para estimar el riesgo de un derrame (stroke) cerebral de un paciente con Fibrilación Auricular (FA), toda vez que estas aumentan la probabilidad que un paciente con FA desarrolle un problema trombo embolico. El mismo se define por sus siglas como: continuación: C : Congestive Heart Failure H: Hipertensión A : Age mayor o igual a 75 y/o D : Diabetes Mellitus S2: Un “stroke” previo o un evento trombo embolico.

Cada uno de ellos con excepción de S2 provee la puntuación de 1, S2 provee una puntuación de 2, por ser este un factor de alto riesgo. Mientras más alto el numero, mayor es el riesgo de padecer un fenómeno trombo embolico en pacientes con FA. Siguiendo el “Annual Stroke Risk” (2), a mayor CHAD score,

mayor la incidencia de un stroke.

Existe el CHADS2 Score Vascular que amplifica aun más la estratificación de riesgo de padecer un stroke o evento trombo embolico durante la FA teniendo en consideración de igual forma la diferencia en sexo. ¿Qué hacer?

Lo más importante, es que el paciente busque ayuda inmediata, indicar lo que está sintiendo a un familiar o amigo si la persona está acompañada o simplemente dirigirse a una la sala de emergencia más cercana. De la persona no poder llegar y está sola, debe llamar al 911 y explicar la situación, si tuviese cambios neurológicos y no puede elaborar una oración o hablar, con el simple hecho de decir la palabra "STROKE" es suficiente para que el personal de emergencias médicas sepa reconocer la seriedad de la llamada y acudir en auxilio inmediatamente.

Como profesionales de la salud es imperativo que conozcamos a cabalidad lo que implica padecer de FA y conocer que existe un aumento 5 veces mayor de padecer un evento cerebrovascular si nuestros pacientes padecen de AF, que existe un 34% de aumento de estos eventos y un 52.4% de aumento en mortalidad a un año según el estudio ARISTOTLE (Ref. 1) del cual fui Cardiólogo Investigador Principal para Research & Cardiovascular Corp. en Puerto Rico.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP SECCIÓN CARDIOLOGÍA

Si hay un diagnóstico de Fibrilación Auricular lo primero es controlar la velocidad del pulso si el paciente tiene este acelerado lo que se conoce como taquicardia, esta aceleración de pulso es usualmente uno de los síntomas más comunes y en pacientes con condiciones ya conocidas como hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva, estas podrían empeorar dramáticamente. Para este control existen una variedad de medicamentos que controlan la velocidad de esta arritmia e incluso pueden hasta revertir la misma, y debemos seguir los algoritmos provistos por el Advance Cardiac Life Support (ACLS) del American Heart Association.

La anticoagulación: Es este el aspecto de mayor importancia al tratar la Fibrilación Auricular con anticoagulantes, toda vez que queremos evitar a toda costa que se formen coágulos y migren hacia áreas donde puedan causar un daño severo a cualquiera de los órganos o el temible derrame cerebral que tanto hemos hablado. Recientemente se han descubierto nuevos agentes anticoagulantes que han demostrado ser superiores y con menos eventos de sangrado que la droga que por mucho tiempo nos sirvió como anticoagulante, la Warfarina, esta requiere de un constante monitoreo de tiempos de coagulación a través de pruebas de sangre y restricción de alimentos que contienen vitamina K, como son todos alimentos verdes tan necesarios en nuestro diario vivir. Entre los noveles agentes de anticoagulación se encuentran Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran, Betrixaban, Darexaban y Endoxaban con mecanismos de acción diferente a la Warfarina y no requiriendo monitoreo de pruebas de sangre.

Estos agentes tienen un mecanismo de acción un tanto diferente pudiéndose derivar de su nombre, ejemplo, Api (identificador)xa(Factor Xa)-ban(inhibidor) en otras palabras, medicamentos qué inhiben el Factor Xa en la cadena de coagulación. Es aquí donde abundaremos un poco mas por lo especifico y novel de este tratamiento.

Si miramos por un momento la cascada de anticoagulación (ver figura 1) podemos evaluar y entender el factor protagónico del Factor Xa y sus propiedades inhibitorias a nivel terapéutico, prolongando PT, (prothrombin time) PTT, (parcial Thromboplastin Time) INR con una variabilidad muy disminuida y manteniendo un INR (International normalizad ratio) una medida basada en los resultados de PT para pacientes que en su mayoría utilizan Warfarina.

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Es esta variabilidad disminuida la que hace magistral la acción de estos nuevos inhibidores ya que evita la variabilidad no disminuida con picos y valles altos aumentando de esa forma la aparición de coágulos o el otro extremo, la aparición de hemorragias, razón por la cual se hace inminente el monitorear a nuestros pacientes muy frecuentemente. Igualmente como menciono anteriormente no estando estos inhibidores dependiente de la vitamina K, retira de forma total la restricción de no utilizar todos aquellos alimentos ricos en Vitamina K. Por tanto, es de suma importancia que todo paciente que padezca y tenga todos los criterios de Fibrilación Auricular No Valvular debe estar tratados con medicamentos para la anti coagulación, preferiblemente los nuevos agentes que han probado ser más efectivos y con menos eventos de sangrado. Estos agentes han sido extensa y cuidadosamente estudiados en estudios clínicos muy bien estructurados y en el cual como investigador principal tuve la oportunidad de participar.

Todos cuentan con la aprobación de Food & Drug Administration.

Como investigador principal estuve trabajando muy de cerca con los participantes a nivel local y fue nuestro centro de investigación en Ponce PR clave para evaluar sujetos de nuestro medio y posteriormente proveer a FDA la data necesaria para juiciosamente emitir una recomendación de aprobación de la droga.

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MSP ENTREVISTA CARDIOLOGÍA

La Sociedad de Cardiología Intervencionista amplía su enfoque profesional La Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional, es una organización que se fundó en el verano del 2008 con el esfuerzo particular de los doctores Pedro Colón, Humberto Quintana, José Rodríguez Escudero, Manuel Areces y el Dr. Juan Franqui Rodríguez.

Resumen Entre las metas principales del nuevo presidente de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencionista, Dr Eric Carro Jiménez se encuentra la integración de todos los Cardiólogos Intervencionistas de la Isla. Con este fin, se busca la participación de todos, particularmente de los médicos más jóvenes que se han allegado a la Sociedad.

Summary Among the main goals of the new president of the Puerto Rican Society of Interventional Cardiology, Dr Eric is the integration of all Interventional Cardiologists in the territory of Puerto Rico. To this end, the participation of all is sought, particularly the younger doctors who have come to the Company.

E

Dr. Eric Carro Jiménez, Cardiólogo Intervencionista y Periferovascular, Especialista en Medicina Vascular y con siete años de experiencia es el presidente entrante de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional.

l presidente saliente es el propio Dr. Rodríguez, quien por tres años lideró una entidad médica que otorgó a los doctores de esta especialidad alternativas de educación continua y la inclusión de mejores tecnologías para su desempeño médico laboral.

“También fue una gran oportunidad para que, nosotros los cardiólogos intervencionistas confraternizáramos con la industria que nos apoya como con los nuevos especialistas que regresan al país después de certificarse como Cardiólogos Intervencionistas en el exterior”, expresó el Dr. Rodríguez.

La organización bonafide que agrupa unos 40 médicos, tiene como criterio único de admisión, estar licenciado y realizar su práctica de Cardiología de Intervención en Puerto Rico. La misma es voluntaria y no cobra cuota.

El primer presidente fue el Dr. Pedro Colón en el 2008, seguido por Rodríguez desde el 2013, y ahora el presidente

entrante es el Dr. Eric Carro.

“Nosotros queremos seguir creciendo de la mano de los más jóvenes. Médicos que decidieron regresar a la Isla después de lograr su especialización ante el éxodo que tenemos de médicos de otras especializaciones. Nosotros en Puerto Rico estamos recibiendo de vuelta uno o dos por año y eso es muy bueno”, argumentó el Dr. Juan Franqui Rodríguez.

“Aún así tenemos mucha necesidad de cardiólogos intervencionistas. Ahora mismo solo hay cinco programas de cardiología intervencionista ubicados en el Hospital Pavía, en el Centro cardiovascular, en Hermanos Meléndez, HIMA San Pablo y Hospital de Veteranos. Fuera del área metro está Menonita en Cayey, dos en Ponce, en San Lucas y Damas, y en el oeste, el Centro Médico de Mayagüez”, enumeró el ahora ex Presidente.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP ENTREVISTA CARDIOLOGÍA

“Nosotros queremos seguir creciendo de la mano de los más jóvenes. Médicos que decidieron regresar a la Isla después de lograr su especialización ante el éxodo que tenemos de médicos de otras especializaciones”

“La zona norte hacia el oeste como desde el sur al este, carece de centros de servicio”, añadió.

“Nuestro enfoque no es el mismo que el de otras Asociaciones de Cardiología en Puerto Rico. Poseemos uno de intervención que aunque lo podemos encontrar en los Estados Unidos, localmente no lo había y lo creamos a través de la Sociedad y la convención que hemos”, recordó el Dr. Carro Jiménez.

Así, la meta principal de la Sociedad P u e r t o r r i q u e ñ a d e C a rd i o l o g í a Intervencional es proponer nuevos escenarios para la educación y la confraternización entre profesionales de esta rama.

“A eso le sumaremos este nuevo año, cuando retome la presidencia a mediados de agosto, incorporar la táctica de los medios de comunicación como plataforma para la educación del paciente a través de ellos”, explicó el Galeno natural de San Juan.

A la Convención Anual se incluyen personas de renombre internacional con vasto conocimiento sobre la especialidad para conferenciarles sobre temas de actualidad en la Cardiología Intervencionista.

“La Convención es un foro para nosotros, los cardiólogos intervencionistas puertorriqueños, presentar casos importantes que hemos tenido en Puerto Rico. Además, es un foro donde se invita a los recién graduados a compartir lo último en la especialidad, según lo aprendieron o hicieron en Estados Unidos”, esbozó el Dr. Carro Jiménez.

La confraternización lograda entre los especialistas boricuas es importante para el colectivo pues es una gran oportunidad para compartir con representantes de 102

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

la industria temas profesionales fuera del ajoro del laboratorio invasivo de sus oficinas u hospitales.

“El trabajo del Dr. Juan Franqui es y ha sido encomiable durante los años que lleva liderándola. Sin embargo, cuando se me pidió que asumiera la nueva presidencia, lo hago con mucho gusto.

Es una encomienda que me han dado mis colegas, sabiendo que es bastante trabajosa porque el presidente es quien tiene que ver con las organizaciones de eventos a través de todo el año”, destacó.

Entre las metas principales del nuevo presidente es la integración de todos los Cardiólogos Intervencionistas de la Isla. Asegurarse de la participación de todos, particularmente de los médicos más jóvenes que se han allegado a la Sociedad.

“Hemos tenido la dicha de que uno o dos especialistas de Cardiología Intervencionista regresan al país al año tras finalizar sus estudios. Más aún cuando el éxodo de médicos puertorriqueño es tan alto. Puerto Rico necesita sus médicos y el Gobierno tiene que ingeniárselas para evitarlo. Debe haber armonía. Puerto Rico es bendecido de que regresen a trabajar aquí”, agregó.

El Dr. Carro Jiménez recalcó que el médico boricua se distingue por ser muy ‘fajón’ y de gran experiencia clínica.

Por eso gusta tanto en los hospitales de Estados Unidos.

No todos los intervencionistas hacen intervenciones coronarias y periferovasculares. Esos son principalmente los de la nueva generación. Los graduados después del 2000, más o menos. En los últimos años el entrenamiento es dual, tanto en intervenciones del sistema cardiovascular como periferovascular,

incluyendo todas las nuevas tecnologías.

Los veteranos de la Sociedad, los que han sido nuestros profesores y admiramos mucho, son parte de la riqueza de la organización. Entro a la Junta de Directiva en unidad a los valores de los cardiólogos intervencionistas de ayer, de hoy y del mañana.

“Es momento en que la Sociedad evolucione sin obviar la educación, de expandir lo que es la SPCI a la comunidad médica de una manera más activa, amplia y solidaria con otras sociedades medicas de PR como la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología y el Colegio Americano de Cardiologِía, (ACC). Yo quiero estrechar relaciones de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional y armonizar entre y las otras especialidades intervencionistas de Puerto Rico, que a veces trabajamos un poco separados, y aunque somos especialidades distintas, nos complementamos. Debemos siempre de vernos como aliados y no competencias.

Hay enfermedad suficiente y todos tenemos algo que aportar”, concluyó.

Las Cardiólogos Intervencionistas dependen de los referidos de los Cardiólogos, Internistas, Médicos Primarios, Cirujanos y Podiatras. Entre otros. Por tanto, abrir nuestra convención a otros colegas, es más que un deber, es nuestro compromiso con la ciencia y la salud.

Por: Gladyra I. Archilla, Especial para la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) msp@editorialmundo.com

¿ESTA SU PACIENTE

PROTEGIDO?

RAPIDEZ DE ACCIÓN. RAPIDEZ DE ELIMINACIÓN.

Inhibición de plaquetas cuando más lo necesita.

Bloquea el enlace final de la agregación plaquetaria > 90% inhibición de plaquetas en 10 minutos1 Protege mientras las terapias orales P2Y12 están biodisponible.1 Único inhibidor GP IIb/IIIa de corta infusión ACC/AHA/SCAI Recomiendan como Clase I 2, 3

INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD

“High- Dose Bolus” (HDB): Administrar dosis intravenosa de 25 mcg/kg durante 5 minutos y después 0.15 mcg/kg/min hasta un máximo de 18 horas. En pacientes con clerance de creatinina ≤ 60 ml /min, administrar 25 mcg/kg en 5 minutos y luego 0.075 mcg/kg/min.

Indicación: Aggrastat está indicado para reducir la tasa de eventos cardiovasculares tromboticos (punto final combinado de muerte, infarto al miocardio o isquemia refractaria / procedimiento cardiaco repetido).

En pacientes con no elevación del segmento ST (non-ST elevation) síndrome coronario agudo (NSTE-ACS).

Contraindicación: Hipersensibilidad algún componente de Aggrastat; historial de trombocitopenia con previa exposición al Aggrastat; sangrado interno activo, historial de predisposición a hemorragia, procedimiento quirúrgicos mayores o trauma físico severo durante el mes anterior.

Advertencia y Precauciones: Aggrastat puede causar sangrado grave. Si el sangrado no puede ser controlado descontinuar Aggrastat.

Trombocitopenia: Descontinuar Aggrastat y Heparina.

Reacciones Adversas: Sangrado es la reacción adversa más común reportada.

Le invitamos a reporte cualquier evento adverso del medicamento a FDA. Visitando MedWatch o llamando 1-800-FDA-1088.

Referencias 1. Mardikar HM et al. Am Heart J 2007;154:344e1-344e5 2. Levine GN et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:e44-e122 3. Amsterdam EA et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:2645-2687

Aggrastat es una marca registrada de Medicure Pharma. © 2016 Medicure Pharma. Todos los derechos reservados.

Favor de revisar la información de prescripción en la próxima página.

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PA-TP-PR-01

Contacta a su especialista: 1-800-509-0544 (#5) o visita www.aggrastatHDB.com

BRIEF SUMMARY OF PRESCRIBING INFORMATION

Non-Bleeding

For full prescribing information visit www.medicure.com/aggrastat/pi.pdf

The incidences of non-bleeding adverse events that occurred at an incidence of >1% and numerically higher than control, regardless of drug relationship, are shown below:

You are encouraged to report negative side effects of prescription drugs to the FDA. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Medicure at 1-800-509-0544 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

Table 3: Non-bleeding Adverse Reactions in PRISM-PLUS AGGRASTAT + heparin (N=1953) %

INDICATIONS AND USAGE AGGRASTAT is indicated to reduce the rate of thrombotic cardiovascular events (combined endpoint of death, myocardial infarction, or refractory ischemia/repeat cardiac procedure) in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS). ®

DOSAGE AND ADMINISTRATION Refer to package insert for administration & dosing instructions by weight and creatinine clearance.

CONTRAINDICATIONS AGGRASTAT is contraindicated in patients with: ▪ Severe hypersensitivity reaction to AGGRASTAT (i.e., anaphylactic reactions).

▪ A history of thrombocytopenia following prior exposure to AGGRASTAT. ▪ Active internal bleeding or a history of bleeding diathesis, major surgical procedure or severe physical trauma within the previous month.

WARNINGS AND PRECAUTIONS General Risk of Bleeding Bleeding is the most common complication encountered during therapy with AGGRASTAT. Most bleeding associated with AGGRASTAT occurs at the arterial access site for cardiac catheterization. Minimize the use of traumatic or potentially traumatic procedures such as arterial and venous punctures, intramuscular injections, nasotracheal intubation, etc. Concomitant use of fibrinolytics, oral anticoagulants and antiplatelet drugs increases the risk of bleeding.

Thrombocytopenia Profound thrombocytopenia has been reported with AGGRASTAT. Monitor platelet counts beginning about 6 hours after treatment initiation and daily thereafter. If the platelet count decreases to <90,000/mm3, monitor platelet counts to exclude pseudothrombocytopenia. If thrombocytopenia is confirmed, discontinue AGGRASTAT and heparin. Previous exposure to a glycoprotein (GP) IIb/IIIa receptor antagonist may increase the risk of developing thrombocytopenia [see Adverse Reactions].

ADVERSE REACTIONS

In the PRISM (Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management), PRISMPLUS (Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management — Patients Limited

by Unstable Signs and Symptoms) and RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis) trials, 1946 patients received AGGRASTAT in combination with heparin and 2002 patients received AGGRASTAT alone for about 3 days. Forty-three percent of the population was >65 years of age and approximately 30% of patients were female. In clinical studies with the recommended regimen (25 mcg/kg bolus followed by a 0.15 mcg/kg/min maintenance infusion), AGGRASTAT was administered in combination with aspirin, clopidogrel and heparin or bivalirudin to over 8000 patients for typically ≤24 hours. Approximately 30% of the population was >65 years of age and approximately 25% were female.

Bleeding PRISM-PLUS Regimen The incidences of major and minor bleeding using the TIMI criteria in the PRISM-PLUS study are shown below.

Table 1: TIMI Major and Minor Bleeding in PRISM-PLUS

Major Bleeding Minor Bleeding Transfusions *

AGGRASTAT* + heparin (N=773)

Heparin alone (N=797)

1.4% 10.5% 4.0%

0.8% 8.0% 2.8%

0.4 mcg/kg/min initial infusion; 0.10 mcg/kg/min maintenance infusion.

‡ Major = Hemoglobin drop of >5.0 g/L with or without an identified site, intracranial hemorrhage, or cardiac tamponade. § Minor = Hemoglobin drop of >3.0 g/L with bleeding from a known site, spontaneous gross hematuria, hematemesis or hemoptysis The incidence rates of TIMI major bleeding in patients undergoing percutaneous procedures in PRISM-PLUS are shown below.

Table 2: TIMI Major Bleeding Associated with Percutaneous Procedures in PRISM-PLUS AGGRASTAT + heparin Prior to Procedures Following Angiography Following PTCA

N 773 697 239

% 0.3 1.3 2.5

Heparin alone N 797 708 236

% 0.1 0.7 2.2

The incidence rates of TIMI major bleeding in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG) in PRISM-PLUS within one day of discontinuation of AGGRASTAT were 17% on AGGRASTAT plus heparin (N=29) and 35% on heparin alone (N=31).

Recommended (“High-Dose Bolus”) Regimen Rates of major bleeds (including any intracranial, intraocular or retroperitoneal hemorrhage, clinically overt signs of hemorrhage associated with a drop in hemoglobin of >3 g/dL or any drop in hemoglobin by 4g/dL, bleeding requiring transfusion of ≥2U blood products, bleeding directly resulting in death within 7 days or hemodynamic compromise requiring intervention) were consistent with the rates observed in subjects administered the PRISM-PLUS regimen of AGGRASTAT. There was a trend toward greater bleeding in ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients treated with fibrinolytics prior to administration of AGGRASTAT using the recommended regimen during rescue PCI. B.P.I. 01

Heparin alone (N=1887) %

2 6 2

1 5 1

4 5

3 4

3

2

3

2

2

1

Thrombocytopenia Patients treated with AGGRASTAT plus heparin, were more likely to experience decreases in platelet counts than were those on heparin alone. These decreases were reversible upon discontinuation of AGGRASTAT. The percentage of patients with a decrease of platelets to <90,000/mm3 was 1.5%, compared with 0.6% in the patients who received heparin alone. The percentage of patients with a decrease of platelets to <50,000/mm3 was 0.3%, compared with 0.1% of the patients who received heparin alone.

Post-Marketing Experience The following additional adverse reactions have been identified during post-approval use of AGGRASTAT. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to the drug exposure.

Hypersensitivity: Severe allergic reactions including anaphylactic reactions have occurred during the first day of AGGRASTAT infusion, during initial treatment, and during readministration of AGGRASTAT. Some cases have been associated with severe thrombocytopenia (platelet counts <10,000/mm3). No information is available on the formation of antibodies to tirofiban.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS

Clinical Trial Experience

Bleeding (TIMI Criteria)‡ §

Body as a Whole Edema/swelling Pain, pelvic Reaction, vasovagal Cardiovascular System Bradycardia Dissection, coronary artery Musculoskeletal System Pain, leg Nervous System/Psychiatric Dizziness Skin & Skin Appendage Sweating

Pregnancy Pregnancy Category B: There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Tirofiban has been shown to cross the placenta in pregnant rats and rabbits.

Studies with tirofiban HCl at intravenous doses up to 5 mg/kg/day (about 5 and 13 times the maximum recommended daily human dose for rat and rabbit, respectively, when compared on a body surface area basis) have revealed no harm to the fetus.

Nursing Mothers It is not known whether tirofiban is excreted in human milk. However, significant levels of tirofiban were shown to be present in rat milk. Because many drugs are excreted in human milk, and because of the potential for adverse effects on the nursing infant, discontinue nursing or discontinue AGGRASTAT. Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use Of the total number of patients in controlled clinical studies of AGGRASTAT, 43% were 65 years and over, while 12% were 75 and over. With respect to efficacy, the effect of AGGRASTAT in the elderly (≥65 years) appeared similar to that seen in younger patients (<65 years). Elderly patients receiving AGGRASTAT with heparin or heparin alone had a higher incidence of bleeding complications than did younger patients, but the incremental risk of bleeding in patients treated with AGGRASTAT in combination with heparin compared to the risk in patients treated with heparin alone was similar regardless of age. No dose adjustment is recommended for the elderly population.

Renal Insufficiency Patients with moderate to severe renal insufficiency have decreased plasma clearance of AGGRASTAT. Reduce the dosage of AGGRASTAT in patients with severe renal insufficiency [see Dosage and Administration (2) and Clinical Pharmacology (12.3) sections of the PI]. Safety and efficacy of AGGRASTAT has not been established in patients on hemodialysis.

OVERDOSAGE In clinical trials, inadvertent overdosage with AGGRASTAT occurred in doses up to 2 times the recommended dose for initial infusion doses. Inadvertent overdosage occurred in doses up to 9.8 times the 0.15 mcg/kg/min maintenance infusion rate.

The most frequently reported manifestation of overdosage was bleeding, primarily minor mucocutaneous bleeding events and minor bleeding at the sites of cardiac catheterization.

Overdosage of AGGRASTAT should be treated by assessment of the patient’s clinical condition and cessation or adjustment of the drug infusion as appropriate.

AGGRASTAT can be removed by hemodialysis.

PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to watch closely for any signs of bleeding or bruising.

AGGRASTAT is manufactured for: MEDICURE INTERNATIONAL, INC. by: BAXTER HEALTHCARE CORPORATION Deerfield, Illinois 60015 USA Distributed by: MEDICURE PHARMA, INC. Somerset, NJ 08873 USA 1-800-509-0544 *Registered trademark of Medicure International Inc.© 2015 Copyright used under license. All rights reserved.

Intravia is a registered trademark of Baxter International Inc.

MSP SERVICIO PÚBLICO

HUMIRA alcanza su décima indicación con UVEITIS (NO INFECCIOSA)

L

a Administración Federal de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó en los Estados Unidos el uso de un nuevo medicamento para tratar a Adultos con Uveítis No Infecciosa de Tipo Intermedio, Posterior y Panuveítis. La droga lleva por nombre adalimumab y es reconocida comercialmente como HUMIRA. Es la empresa AbbVie, una compañía biofarmacéutica global, la responsable de su reproducción y es la primera y única terapia que no es un corticosteroide. Su aprobación es la 10ma. indicación aprobada para HUMIRA en América, seguida por una reciente autorización producida en Europa. En 2014, la FDA le otorgó a HUMIRA una designación de orphan drug para el tratamiento de ciertos tipos de uveítis no infecciosa Los corticosteroides son hormonas producidas

por las glándulas suprarrenales, situadas encima de los riñones, precisamente en una parte que se llama la corteza suprarenal.

“Esta aprobación le provee a los pacientes la primera opción de tratamiento contra una enfermedad del ojo que puede exacerbarse y afectar la visión”, expresó Mike Severino, M.D., vicepresidente ejecutivo, investigación y desarrollo y principal oficial científico, AbbVie, reclamando el compromiso de la empresa en atender satisfactoriamente a los pacientes que viven con enfermedades inmunológicas graves.

“Estas aprobaciones proveen una opción valiosa para los pacientes que experimentan exacerbaciones y disfunción visual relacionadas a este grupo de enfermedades inflamatorias de los ojos”, comentó Glenn J. Jaffe, M.D., Duke University, Durham, North Carolina.

“Previo a esta aprobación, los oftalmólogos

y reumatólogos no tenían opciones de tratamientos aprobados por la FDA aparte de los corticosteroides. HUMIRA va dirigido y bloquea el α-TNF, una fuente específica de inflamación que puede estar relacionada a la uveítis1 y 2”, añadió.

La aprobación de la FDA está basada en los resultados de dos estudios principales de fase 3, VISUAL-I y VISUAL-II, que demostraron que los pacientes adultos con uveítis no infecciosa, activa y controlada, de tipo intermedio, posterior y panuveítis tratados con HUMIRA tuvieron un riesgo significativamente menor de fracaso del tratamiento (una combinación de exacerbación uveítica y disminución en la agudeza visual) en comparación con placebo.

Se dijo que no se identificaron nuevos riesgos de seguridad en pacientes adultos con uveítis no infecciosa tratados con HUMIRA una semana sí y otra no.

Exitoso el cambio a Toujeo de Sanofi para tratar la diabetes Un reciente estudio científico realizado sobre en poblaciones más grandes de pacientes y su el medicamento Toujeo de la familia Sanofi, costo-efectividad”, indicó Ritzel. reveló que es efectivo para tratar los adultos Por su parte, Riccardo Perfetti, director del con un diagnóstico positivo de Diabetes Tipo equipo médico global de diabetes de Sanofi 2, incluyendo pacientes bajo tratamiento con expresó que la empresa tiene el compromiso insulina basal. de evaluar el uso de Toujeo en circunstancias El profesor Robert Ritzel, investigador del reales y está realizando tres estudios de programa de estudios clínicos de Toujeo y médico envergadura llamados ACHIEVE, REACH and a cargo de la Clínica de Endocrinología, Diabetes REGAINCONTROL [Logre, Alcance y Retome y Medicina Antiadicción del Hospital Schwabing el Control] con pacientes de diabetes tipo 2 que en Múnich, Alemania, declaró que los estudios comenzarán tratamiento con insulina basal o que clínicos adecuados y controlados son esenciales cambiarán la insulina basal que usan. En estos para cumplir con los requisitos reglamentarios. estudios participarán más de 4,500 pacientes “Y para guiar la toma de decisiones clínicas, la en Estados Unidos y Europa. Se espera que los prueba agregado en un entorno de cuidado real resultados iniciales del Programa de Estudios es de particular pertinencia para los profesionales en la Vida Real estén listos en 2017. de la salud, los pagadores y otras organizaciones SobreToujeo al momento de evaluar la seguridad y eficacia Toujeo es una insulina basal para uso una vez

al día cimentada en una molécula ampliamente usada (la insulina glargina). Toujeo ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas de los EE. UU. (FDA), la Comisión Europea, HealthCanada, la Administración de Productos Terapéuticos en Australia y la MHLW en el Japón (donde está aprobada con el nombre de marca Lantus® XR) y está bajo revisión de otras autoridades regulatorias en todo el mundo.

Es un medicamento disponible con receta, es una insulina de acción prolongada que se usa para controlar el nivel de azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus.

• Toujeo contiene 3 veces más insulina en 1 mL que la insulina tradicional (100 unidades/mL).

• Toujeo no debe usarse para tratar la cetoacidosis diabética.

• Toujeo no debe usarse en niños.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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MSP SERVICIO PÚBLICO

SPED INFORMA

El diabético en tiempos de desastres Por: Jorge De Jesús MD FACE Comité Educación a la Comunidad Sociedad Puertorriqueña Endocrinología y Diabetología

En Puerto Rico hay una alta prevalencia de diabetes.

Nuestra Isla está localizada en un área de alta incidencia de actividad sísmica y del paso de huracanes.

Todos estamos expuestos a las inclemencias que la naturaleza nos trae, pero su paciente diabético: En especial los niños y envejecientes, son más susceptibles a las consecuencias que cualquiera de estos eventos pueda traer.

Una catástrofe nos afecta a todos, pero el diabético, que tiene unas peculiaridades en utilización de medicamentos, requerimientos nutricionales; insulinas y agentes inyectables que deben mantenerse a una particular temperatura; el panorama se les complica…. les puede costar la vida.

Es por esta razón que se hacen recomendaciones para que el paciente con diabetes o sus familiares estén preparados en caso de que el “Día Menos Pensado” nos madrugue sin estar preparados:

¿Qué debemos recomendarle al paciente diabético?...

“La Mochila” 106

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Pague tan poco como $5 por receta*.

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Merck pudiera ayudar. www.merckhelps.com

MSP PUNTOS DE VISTA

Educación y longevidad Por: Enrique Vázquez Quintana, MD, FACS

*El autor fue presidente del Colegio de Médicos-Cirujanos de Puerto Rico Número de caso en el Tribunal Supremo CC-2012-0982

Resumen: S e pud ier a dec i r que l a longevidad es una forma abreviada de la inmortalidad. La inversión económica en servicios de salud mejora la salud de un pueblo hasta cierto nivel como es evidente otros factores afectan la longevidad.

Múltiples estudios han demostrado que una mejor educación redunda en mejor salud y una longevidad mayor. Se ha demostrado una relación directa entre el nivel educativo alcanzado y la mortalidad a cualquier edad. La esperanza de vida es inferior para las personas con menor nivel educativo.

Las personas más estudiadas conocen mejor el funcionamiento de su cuerpo y tienden a llevar un comportamiento saludable.

Cuidándose de factores de riesgos como el fumar, la obesidad, la bebida y la utilización de drogas Summary: It could be said that longevity is a shortened form of immortality.

Economic investment in health services improves the health of a people to a certain level and other factors that affect longevity is evident. Multiple studies have shown that better education leads to better health and greater longevity.

It has shown a direct relationship between educational attainment and mortality at any age. Life expectancy is lower for people with less education. The most studied ones know best the functioning of their bodies and tend to keep a healthy behavior taking care of risk factors such as smoking, obesity, drinking and drug use.

A

A los humanos siempre les han interesado y preocupado los conceptos de longevidad e inmortalidad. Se pudiera decir que la longevidad es una forma abreviada de la inmortalidad. Prominentes filósofos como José Ortega y Gasset, Miguel de Unamuno, Immanuel Kant, el poeta argentino Jorge Luis Borges y la escritora Marie Shelley, creadora del monstruo Frankenstein, han escrito ensayos sobre la inmortalidad.

Los educadores están convencidos de que la educación es la salvación del pueblo. La educación tiene una mayor aplicación en lo que respecta a la salud. En Estados Unidos se invierte 17% del ingreso nacional bruto en salud, el doble de lo invertido por otras naciones del llamado primer mundo. Sin embargo, esa inversión directa en salud no ha resultado en una mayor longevidad de los norteamericanos. La inversión económica en servicios de salud mejora la salud de un pueblo hasta cierto nivel. De ahí en adelante, inversiones mayores no redundan en una mejoría en la longevidad. Es evidente que otros factores afectan la longevidad. Múltiples estudios han demostrado que una mejor educación redunda en mejor salud y una longevidad mayor.

En los países europeos se ha demostrado una relación directa entre el nivel educativo alcanzado y la mortalidad a cualquier edad. La esperanza de

vida es inferior para las personas con menor nivel educativo.

Mientras mayor sea el grado de educación mayor será la longevidad. Los que poseen maestría duran más que los que sólo aprobaron un bachillerato y los que poseen un doctorado viven más que los que obtuvieron una maestría. No se conoce con exactitud cómo es que una mayor educación aumenta la longevidad.

Pero se sabe que los educados conocen el funcionamiento de su cuerpo y tienden a llevar un comportamiento saludable. Por ejemplo: el fumar, la obesidad, la bebida y la utilización de drogas se reducen por cada año de educación. Interesantemente los educados informan que han utilizado drogas ilícitas más frecuentemente, pero descontinuaron su uso más rápidamente. Los más educados tienen mayor capacidad para planificar su futuro y tienen voluntad para posponer la gratificación instantánea como el comer o beber en exceso.

En el libro Education and Health: Evaluating Theories and Evidence de la autoría de David Cutler y Adriana Lleras-Muney se menciona la relación causal entre educación y longevidad.

Los datos en ese libro demuestran que los más educados tienen una menor mortalidad en las enfermedades agudas y crónicas más frecuentes; tales como: enfermedad cardíaca, derrame cerebral por hipertensión, elevación de colesterol, enfisema, diabetes, asma y úlceras. La

función física y mental es mejor en los más educados. Los más educados son menos propensos a manifestar que padecen de pobre salud; sin embargo, informan que no padecen de ansiedad o depresión. El añadir cuatro años de educación baja la mortalidad a cinco años en un 1.8% de la población, reduce el riesgo de enfermedad cardíaca en 2.16% y el riesgo de diabetes en 1.3%.

Cien años atrás las causas de muerte más frecuentes eran tuberculosis, enfermedades infecciosas, diarrea y pulmonía.

Al presente las principales causas de muerte son las enfermedades cardíacas, cáncer, derrames cerebrales, diabetes y la enfermedad de Alzheimer.

Lo que no ha cambiado es el hecho de que las personas con los niveles más bajos de educación tienen una mayor incidencia de muerte temprana.

El profesor Richard Miech de la Universidad de Colorado explica que dinero, poder, prestigio, conocimiento y conexiones sociales beneficiosas permiten que las personas con educación superior puedan obtener ventajas de los desarrollos en la salud.

Similarmente, un estudio de la Universidad de Harvard encontró que personas con diploma de escuela superior tienen la expectativa de vivir siete años más que los que no poseen esa educación.

Si queremos mejorar la salud de nuestro pueblo, tenemos que invertir más en la educación.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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PARA ARTRITIS REUMATOIDE (AR) DE MODERADA A SEVERA

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INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD ¿Cuál es la información más importante que debe conocerse sobre XELJANZ/XELJANZ XR? Infecciones graves. XELJANZ/XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Algunas personas tienen infecciones graves mientras toman XELJANZ/XELJANZ XR, incluida la tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden extenderse por todo el cuerpo. Algunas personas han fallecido por causa de dichas infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle una prueba de TB antes de comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR y monitorearlo para ver si existen indicios y síntomas de una infección de TB durante el tratamiento. No debe comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR si tiene algún tipo de infección, a menos que su profesional del cuidado de la salud le diga que está bien.

Usted puede estar en mayor riesgo de desarrollar culebrilla.

Cáncer y problemas del sistema inmunológico. XELJANZ/XELJANZ XR puede aumentar el riesgo de ciertos cánceres, cambiando la forma en que funciona su sistema inmunológico. Han ocurrido linfomas y otros cánceres, incluidos cánceres de la piel, en pacientes que toman XELJANZ/XELJANZ XR. Algunas personas que han tomado XELJANZ con otros medicamentos específicos para prevenir el rechazo del trasplante de riñón, han tenido problemas con ciertos glóbulos blancos que se descontrolaban (trastorno linfoproliferativo asociado con el virus de Epstein Barr).

Desgarres (perforación) en el estómago o los intestinos. Algunas personas que toman XELJANZ/XELJANZ XR presentan desgarres en el estómago o intestino. Esto ocurre con mayor frecuencia en personas que también toman medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, por sus siglas en inglés), corticosteroides o metotrexato. Hable cuanto antes con su profesional del cuidado de la salud si tiene fiebre y dolor en la zona del estómago que no desaparece y/o algún cambio en los hábitos de movimientos intestinales.

Cambios en resultados de análisis de laboratorio. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre antes de que comience a recibir XELJANZ/XELJANZ XR, y en ciertos momentos mientras toma XELJANZ/XELJANZ XR, para ver si se producen los siguientes efectos secundarios: • cambios en recuento de linfocitos. Los linfocitos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones.

• recuentos bajos de neutrófilos. Los neutrófilos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones.

• recuentos bajos de glóbulos rojos. Esto puede indicar que tiene anemia, lo cual puede hacerle sentir débil y cansado.

Su profesional del cuidado de la salud debe realizar rutinariamente ciertos análisis de hígado. No debe recibir XELJANZ/XELJANZ XR si su recuento de linfocitos, de neutrófilos o de glóbulos rojos es demasiado bajo, o si sus análisis de hígado son demasiado altos. Su profesional del cuidado de la salud puede parar su tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR por un período de tiempo, si es necesario, debido a cambios en los resultados de estos análisis de sangre. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre para verificar sus niveles de colesterol de 4-8 semanas después de que haya comenzado a tomar XELJANZ/XELJANZ XR, y según sea necesario después de este tiempo.

Antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud si: • piensa que tiene una infección o si tiene síntomas de una infección tales como: fiebre, sudor o escalofríos, tos, sangre en la flema, calor, enrojecimiento o dolor en la piel o aftas en el cuerpo, quemazón al orinar o ganas de orinar más frecuente de lo normal, dolores musculares, falta de aliento, pérdida de peso, diarrea o dolor de estómago, o sentirse muy cansado • lo están tratando para una infección • suele padecer de muchas infecciones o tiene infecciones que son recurrente • tiene diabetes, VIH o un sistema inmunológico débil. Las personas con estas condiciones tienen mayor probabilidad de contraer infecciones • tiene TB, o ha estado en contacto cercano con alguien que tiene TB • vive o ha vivido o ha viajado a ciertos lugares del país (como los valles Ohio y el Río Mississippi y el Suroeste de EE. UU.), donde hay una mayor posibilidad de contraer ciertos tipos de infecciones micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). Estas infecciones pueden producirse o volverse más severo si usa XELJANZ/XELJANZ XR. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en un área en donde estas infecciones sean comunes.

Las radiografías muestran que XELJANZ ayuda a detener un mayor daño articular.

• tiene, o ha tenido, hepatitis B o C o tiene problemas de hígado • alguna vez ha tenido algún tipo de cáncer • tiene problemas de riñón • tiene dolor en la zona del estómago (abdominal) o le han diagnosticado diverticulitis (una inflamación en partes del intestino grueso), o úlceras estomacales o intestinales o estrechamiento en el tracto digestivo • ha tenido una reacción a tofacitinib o a alguno de los ingredientes de XELJANZ/XELJANZ XR • ha recibido recientemente, o tiene planes recibir, una vacuna. Las personas que toman XELJANZ/XELJANZ XR no deben recibir vacunas de microbios vivos, pero sí pueden recibir vacunas inactivas • tiene otras condiciones médicas • tiene planes de quedar embarazada o está embarazada. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR perjudicará al bebé por nacer Registro del Embarazo: Pfizer tiene un registro para mujeres embarazadas que toman XELJANZ/XELJANZ XR. El propósito de este registro es comprobar la salud de la madre embarazada y su bebé. Si está embarazada o queda embarazada mientras está tomando XELJANZ/XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud sobre cómo inscribirse en este registro del embarazo, o puede llamar directamente al registro, al 1-877-311-8972 para inscribirse • tiene planes de lactar o está lactando a su bebé Después de haber comenzado a tomar XELJANZ/XELJANZ XR, llame a su profesional del cuidado de la salud cuanto antes si tiene síntomas de infección. XELJANZ/XELJANZ XR puede aumentar la probabilidad de que contraiga infecciones, o empeorar una infección que usted ya tenga.

Hable con su profesional del cuidado de la salud sobre todos los medicamentos que usa, en especial cualquier otro medicamento para tratar la artritis reumatoide. Usted no debe tomar tocilizumab (Actemra®), etanercept (Enbrel®), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), rituximab (Rituxan®), abatacept (Orencia®), anakinra (Kineret®), certolizumab pegol (Cimzia®), golimumab (Simponi®), azatioprina, ciclosporina u otros medicamentos inmunosupresores mientras tome XELJANZ/XELJANZ XR. Tomar XELJANZ/XELJANZ XR con estos medicamentos puede aumentar su riesgo de infección.

Informe a su profesional del cuidado de la salud si está utilizando medicamentos que afectan la forma en que trabajan ciertas enzimas hepáticas.

Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro de si su medicamento es uno de estos.

Tomar XELJANZ XR Cuando toma XELJANZ XR, puede ver algo en sus heces parecido a una tableta. Esto es la cubierta de la tableta vacía después que su cuerpo ha absorbido el medicamento. ¿Cuáles son otros posibles efectos secundarios de XELJANZ? XELJANZ/XELJANZ XR puede causar efectos secundarios graves, incluida infección por activación de la hepatitis B o C en personas que tienen el virus en la sangre. Si porta el virus de la hepatitis B o C en la sangre (virus que afecta el hígado), este puede activarse mientras usa XELJANZ/XELJANZ XR. Hable con su profesional del cuidado de la salud si tiene algunos de los siguientes síntomas de una posible infección de hepatitis B o C: se siente muy cansado, tiene poco o ningún apetito, movimientos intestinales de color arcilla, escalofríos, dolores musculares, erupción cutánea, tiene la piel o los ojos amarillentos, vómitos, fiebre, molestias estomacales u orina oscura.

Los efectos secundarios comunes de XELJANZ/XELJANZ XR incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriado común, sinusitis), dolor de cabeza, diarrea y congestión nasal, dolor de garganta y descarga nasal (nasofaringitis).

Se le exhorta a informar los efectos secundarios negativos de los medicamentos con receta a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088.

Por favor, vea la Información del Paciente adicional en la próxima página.

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XELJANZ también está disponible como una tableta una vez al día.

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Abril 2016.

RESUMEN BREVE PARA EL CONSUMIDOR XELJANZ (ZEL’JANS’) XELJANZ XR (ZEL’JANS’ EKS-AHR) (tofacitinib) ¿Cuál es la información más importante que debo conocer sobre XELJANZ/ XELJANZ XR? XELJANZ/ XELJANZ XR puede causar efectos secundarios graves, incluido: 1.Infecciones graves.

XELJANZ/ XELJANZ XR es una medicina que puede afectar su sistema inmunitario. XELJANZ/ XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Algunas personas tienen infecciones graves mientras toman XELJANZ/ XELJANZ XR, incluida la tuberculosis (TB) e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden extenderse por todo el cuerpo. Algunas personas han fallecido por causa de dichas infecciones.

• Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle una prueba de TB antes de comenzar a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR. • Su profesional del cuidado de la salud debe monitorearlo para ver si existen indicios y síntomas de una infección de TB durante el tratamiento con XELJANZ/ XELJANZ XR. No debe comenzar a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR si tiene algún tipo de infección, a menos que su profesional del cuidado de la salud le diga que está bien.

Usted puede estar en mayor riesgo de desarrollar culebrilla.

Antes de comenzar a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR, dígale a su profesional del cuidado de la salud si: • piensa que tiene una infección o si tiene síntomas de una infección como: - calor, enrojecimiento o dolor en la piel, - fiebre, sudor o escalofríos aftas en el cuerpo - dolores musculares - diarrea o dolor de estómago - tos - quemazón al orinar o ganas de orinar más - falta de aliento frecuente de lo normal, - sangre en la flema - sentirse muy cansado - pérdida de peso • lo están tratando para una infección • suele padecer de muchas infecciones o tiene infecciones que son recurrentes • tiene diabetes, VIH o un sistema inmunológico débil. Las personas con estas condiciones tienen mayor probabilidad de contraer infecciones • tiene TB, o ha estado en contacto cercano con alguien que tiene TB • vive o ha vivido, o ha viajado a ciertos lugares del país (como los valles Ohio y el Río Mississippi y el Suroeste de EE. UU.), donde hay una mayor posibilidad de contraer ciertos tipos de infecciones micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). Estas infecciones pueden producirse o volverse más severo si usa XELJANZ/ XELJANZ XR. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en un área en donde estas infecciones sean comunes • tiene, o ha tenido, hepatitis B o C Después de haber comenzado a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR, llame a su profesional del cuidado de la salud cuanto antes si tiene síntomas de infección. XELJANZ/ XELJANZ XR puede aumentar la probabilidad de que contraiga infecciones, o empeorar una infección que usted ya tenga.

2. Cáncer y problemas del sistema inmunológico.

XELJANZ/ XELJANZ XR puede aumentar el riesgo de ciertos cánceres, cambiando la forma en que funciona su sistema inmunológico.

• Pueden ocurrir linfomas y otros cánceres, incluidos cánceres de la piel, en pacientes que toman XELJANZ/ XELJANZ XR. Hable con su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer.

• Algunas personas que han tomado XELJANZ con otros medicamentos específicos para prevenir el rechazo del trasplante de riñón, han tenido problemas con ciertos glóbulos blancos que se descontrolaban (trastorno linfoproliferativo asociado con el virus de Epstein Barr).

3. Desgarres (perforación) en el estómago o los intestinos.

• Hable con su profesional del cuidado de la salud si ha tenido diverticulitis (una inflamación en partes del intestino grueso), o úlceras estomacales o intestinales. Algunas personas que toman XELJANZ/ XELJANZ XR pueden presentar desgarres en el estómago o intestino. Esto ocurre con mayor frecuencia en personas que también toman medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, por sus siglas en inglés), corticosteroides o metotrexato.

• Hable cuanto antes con su profesional del cuidado de la salud si tiene fiebre y dolor en la zona del estómago que no desaparece y algún cambio en los hábitos de movimientos intestinales.

4. Cambios en ciertos resultados de análisis de laboratorio.

Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre antes de que comience a recibir XELJANZ/ XELJANZ XR, y mientras tome XELJANZ/ XELJANZ XR, para ver si se producen los siguientes efectos secundarios: • cambios en recuento de linfocitos. Los linfocitos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones.

• recuentos bajos de neutrófilos. Los neutrófilos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones.

• recuentos bajos de glóbulos rojos. Esto puede indicar que tiene anemia, lo cual puede hacerle sentir débil y cansado.

Su profesional del cuidado de la salud debe realizar rutinariamente ciertos análisis de hígado.

No debe recibir XELJANZ/ XELJANZ XR si su recuento de linfocitos, de neutrófilos o de glóbulos rojos es demasiado bajo, o si sus análisis de hígado son demasiado altos.

Su profesional del cuidado de la salud puede parar su tratamiento con XELJANZ/ XELJANZ XR por un período de tiempo, si es necesario, debido a cambios en los resultados de estos análisis de sangre.

También puede tener cambios en otros análisis de laboratorio, como en sus niveles de colesterol en la sangre. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre para verificar sus niveles de colesterol de 4-8 semanas después de que haya comenzado a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR y según sea necesario después de este tiempo. Tener niveles normales de colesterol es importante para la buena salud cardiaca.

Vea, “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de XELJANZ/ XELJANZ XR?” para más información sobre los efectos secundarios ¿Qué es XELJANZ/ XELJANZ XR? XELJANZ/ XELJANZ XR es un medicamento con receta llamado inhibidor de cinasa de Janus (JAK, por sus siglas en inglés).

XELJANZ/ XELJANZ XR se utiliza para tratar adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa, para los cuales el metotrexato no funcionó bien.

Se desconoce si XELJANZ/ XELJANZ XR es seguro y eficaz en niños.

Respuestas y Apoyo *Ciertos servicios son impulsados por Pfizer RxPathwaysTM

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¿Qué debo decirle a mi profesional de la salud antes de tomar XELJANZ/ XELJANZ XR? XELJANZ/ XELJANZ XR puede no ser adecuado para su caso. Antes de tomar XELJANZ/ XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud si: • tiene una infección. Vea, “¿Cuál es la información más importante que debe saber sobre XELJANZ/ XELJANZ XR” • tiene problemas de hígado • tiene problemas de riñón • tiene dolor en la zona del estómago (abdominal) o le han diagnosticado diverticulitis (una inflamación en partes del intestino grueso), o úlceras estomacales o intestinales • ha tenido una reacción a tofacitinib o a alguno de los ingredientes de XELJANZ/ XELJANZ XR • ha recibido recientemente, o tiene planes de recibir una vacuna. Las personas que toman XELJANZ/ XELJANZ XR no deben recibir vacunas de microbios vivos, pero sí pueden recibir vacunas inactivas.

• tiene otras condiciones médicas.

• tiene planes de quedar embarazada o está embarazada. Se desconoce si XELJANZ / XELJANZ XR perjudicará al bebé por nacer -Registro del Embarazo: Pfizer tiene un registro para mujeres embarazadas que toman XELJANZ/ XELJANZ XR. El propósito de este registro es comprobar la salud de la madre embarazada y su bebé. Si está embarazada o queda embarazada mientras está tomando XELJANZ/ XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud sobre cómo inscribirse en este registro del embarazo, o puede llamar directamente al registro, al 1-877-311-8972 para inscribirse • tiene planes de lactar o está lactando a su bebé. Usted y su profesional del cuidado de la salud deben decidir entre tomar XELJANZ/ XELJANZ XR o lactar. No debe hacer ambos.

Hable con su profesional del cuidado de la salud sobre todos los medicamentos que usa, incluidos medicamentos con receta y medicamentos sin receta, vitaminas y suplementos herbarios. XELJANZ/ XELJANZ XR, y otros medicamentos pueden, afectar otros tratamientos y causar efectos secundarios.

En especial, informe a su profesional del cuidado de la salud si usa: • cualquier otro medicamento para tratar su artritis reumatoide. Usted no debe tomar tocilizumab (Actemra®), etanercept (Enbrel®), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), rituximab (Rituxan®), abatacept (Orencia®), anakinra (Kineret®), certolizumab pegol (Cimzia®), golimumab (Simponi®), azatioprina, ciclosporina u otros medicamentos inmunosupresores mientras tome XELJANZ/ XELJANZ XR. Tomar XELJANZ/ XELJANZ XR con estos medicamentos puede aumentar su riesgo de infección.

• medicamentos que afectan la forma en que trabajan ciertas enzimas hepáticas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro de si su medicamento es uno de éstos.

Conozca los medicamentos que usa. Mantenga una lista de estos para mostrarla a su profesional del cuidado de la salud y al farmacéutico cuando obtenga un medicamento nuevo. ¿Cómo debo tomar XELJANZ/ XELJANZ XR? • Tome XELJANZ/ XELJANZ XR como se lo indique su profesional del cuidado de la salud.

• Tome XELJANZ 2 veces al día, con o sin comida.

• Tome XELJANZ XR 1 vez al día, con o sin comida.

• Trague XELJANZ/XELJANZ XR entera e intacta. No la triture, parta ni mastique.

• Cuando toma XELJANZ XR, puede ver algo en sus heces parecido a una tableta. Esto es la cubierta de la tableta vacía después que su cuerpo ha absorbido el medicamento.

• Si toma demasiado XELJANZ/ XELJANZ XR, llame a su profesional del cuidado de la salud o acuda de inmediato a la sala de emergencia más cercana. ¿Cuáles son posibles efectos secundarios de XELJANZ/ XELJANZ XR? XELJANZ/ XELJANZ XR puede causar efectos secundarios graves incluido: • Vea, “¿Cuál es la información más importante que debe saber sobre XELJANZ/ XELJANZ XR?” • Infección por activación de la de hepatitis B o C en personas que tienen el virus en la sangre. Si porta el virus de la hepatitis B o C en la sangre (virus que afecta el hígado), este puede activarse mientras usa XELJANZ/ XELJANZ XR. Su profesional del cuidado de la salud puede hacer los análisis de sangre antes de que comience el tratamiento con XELJANZ/ XELJANZ XR, y mientras use XELJANZ/ XELJANZ XR. Hable con su profesional del cuidado de la salud si tiene alguno de los siguientes síntomas de una posible infección de hepatitis B o C: - escalofríos - se siente muy cansado - piel o los ojos amarillentos - molestias estomacales - poco o ningún apetito, - dolores musculares - vómitos - orina oscura - movimientos intestinales de color arcilla - fiebre - erupción de la piel Los efectos secundarios comunes de XELJANZ/ XELJANZ XR incluyen: • infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriado común, sinusitis) • dolor de cabeza • diarrea • congestión nasal, dolor de garganta y descarga nasal (nasofaringitis) Hable con su profesional del cuidado de la salud si tiene efectos secundarios que le molestan, o que no desaparece. Éstos no son todos los efectos secundarios posibles de XELJANZ/ XELJANZ XR. Para más información, pregúntele a su profesional del cuidado de la salud o a su farmacéutico.

Llame a su médico para consejos médicos sobre los efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA, llamando al 1-800-FDA-1088.

También puede reportar efectos secundarios a Pfizer al 1-800-438-1985.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de XELJANZ/ XELJANZ XR. A veces se recetan medicamentos para fines que no son los mencionados en un resumen breve. No utilice XELJANZ/ XELJANZ XR para una condición para la cual no haya sido recetado. No dé XELJANZ/ XELJANZ XR a otras personas, incluso aunque tengan los mismos síntomas que usted. Puede causarles daño.

Este resumen breve resume la información más importante sobre XELJANZ/ XELJANZ XR. Si desea más información, hable con su profesional del cuidado de la salud. Puede pedirle a su farmacéutico o a su profesional del cuidado de la salud la información sobre XELJANZ/ XELJANZ XR que está escrita para profesionales médicos.

Este resumen breve está basado en la información de prescripción LAB-0445-10.0 y la Guía del medicamento LAB-0535-4.0 de XELJANZ/XELJANZ XR. Revisado Febrero 2016.

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ABUELITA, ¡QUÉ TOS FERINA TAN GRANDE TÚ TIENES! Entienda el peligro que enfrenta su nieto con la tos ferina. Es una enfermedad muy contagiosa que puede ser particularmente grave, incluso mortal, para los bebés. Lamentablemente, muchos de los que la propagan ni siquiera saben que la tienen.

Si tiene un nuevo nieto, o viene uno en camino, hable con su profesional de la salud sobre cómo puede ayudar a protegerse usted y a proteger a su familia contra la tos ferina, lo que incluye vacunarse.

El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda que todos, incluidas las personas que rodean a los bebés, se aseguren de tener al día su vacuna contra la tos ferina.

Pregunte a su profesional de la salud si la vacuna contra la tos ferina es adecuada para usted y para su familia.

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All rights reserved. Printed in USA. 272238R0_SPAN February 2015

Visite BigBadCough.com/print para más información.

BREVES MÉDICOS

www.medicinaysaludpublica.com

Por: Carlos A. Lugo Marrero- Editor Periodismo Científico Periodistas: Jeniffer Wiscovich, Gladyra Archilla, Pablo Venes.

Histórica transmisión en directo de mastectomía y reconstrucción de seno por MSP

La técnica avanzada de realizar una mastectomía, preservando el pezón y la areola, y una reconstrucción de seno en una misma cirugía, que fue realizada por el doctor Bolívar Arboleda y la doctora Diana Avilés, respectivamente, en el Hospital HIMA San Pablo, en Caguas, fue transmitida históricamente por la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) durante a través de sus diferentes plataformas cibernéticas que incluyó su página web www. medicinaysaludpublica.com, Facebook Live Revista Medicina y Salud Pública y Twitter @revistamsp, teniendo un alcance de mas de cien mil personas. Es la primera vez que en Puerto Rico se transmite en directo un procedimiento quirúrgico utilizando las redes sociales y el cirujano contestando las interrogantes Equipo de cirujanos del Centro de Trasplante del Hospital Auxilio del público entre los que se encontraban estudiantes de medicina de Puerto Mutuo, liderados por el Dr. Juan del Río (a la derecha), junto al Rico y países de Latinoamérica como México, Colombia y Costa Rica, entre otros. Dr. Bernardo Campos González (centro derecha). Suministrada.

Trasplantado el primer paciente pediátrico en la historia de la medicina puertorriqueña El año 2016 marcará para siempre un nuevo hito en la historia de la medicina puertorriqueña y del próximo año en adelante, tanto los galenos de la isla así como la familia de un joven de 16 años celebrarán el aniversario del momento más importante de sus vidas: el día en que por primera vez se trasplanta en Puerto Rico a un paciente pediátrico con un diagnóstico de hepatitis autoinmune que progresó a cirrosis.

Tal y como adelantó en exclusiva la Revista de Medicina y Salud Pública (MSP) a principios de este año, fue el pasado de 2 de junio del 2016 que los médicos del Hospital Auxilio Mutuo, capitaneados por el Dr. Bernardo Campos González, cirujano de trasplante de adulto y niño, hicieron realidad el nuevo reto que habían aceptado, trasplantando un nuevo hígado.

Fotoperiodista: Yarimar Jimenez.

Celebra 40 años de Medicina la Universidad Central del Caribe Si algo ha distinguido a la Universidad Central del Caribe (UCC) desde su fundación es el compromiso constante con la comunidad, hecho que le ha conferido celebrar 40 años de servicio.

“Desde que la institución fue fundada siempre se ha destacado por ofrecer un servicio a las comunidades marginadas. Nuestros estudiantes son preparados muy abarcadoramente en todos los aspectos”, comentó José Ginel Rodríguez, presidente de la institución que ubica en los predios del hospital Dr. Ramón Ruíz Arnau en Bayamón.

Dra. Magaly Martínez Ferrer, investigadora del cáncer genital en varones puertorriqueños.

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Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

De izquierda a derecha: Dr. William Méndez, Director Programa de Residentes; Dr. Heriberto Casanova, Dr. César Luque, Dra. Hana López, Dr. Juan Velázquez, Dr. Alex Cedeño y Dr. Segundo Rodríguez, Director del Depto de Cirugía.

100% de los Residentes de Cirugía de Ciencias Médicas aprueba exámenes en su primer intento El Departamento de Cirugía de la Escuela de Medicina del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) de la Universidad de Puerto Rico (UPR) está de plácemes por los resultados que obtuvieron los residentes egresados este año en las pruebas de certificación que ofrece la Junta Americana de Cirugía (ABS, por sus siglas en inglés). El 100 por ciento de los residentes graduados de la clase 2016 logró aprobar la referida evaluación en su primer intento.

Estudiantes de nuevo ingreso de la Escuela de Medicina y la Escuela de Medicina Dental (EMD) del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) de la Universidad de Puerto Rico.

Estudiantes de medicina y odontología estrenan sus batas blancas Más de 150 estudiantes de nuevo ingreso de la Escuela de Medicina y la Escuela de Medicina Dental (EMD) del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) de la Universidad de Puerto Rico (UPR) recibieron su bata blanca en emotivas ceremonias, como símbolo de su entrada a las profesiones de medicina y odontología respectivamente.

De manera similar, 41 estudiantes de nuevo ingreso al Programa de Doctor en Medicina Dental (Clase 2020) y 10 estudiantes del Programa de Ubicación Avanzada de la EMD (Clase 2018) recibieron sus batas blancas y realizaron el Juramento al Código de Honor, oficiado por el rector y la doctora Ana N. López Fuentes, Decana de la EMD.

La estudiante de la Ponce Health Science University, Mariela R. Martínez, se convirtió en la única puertorriqueña en recibir el premio de la Asociación Médica de los Estados Unidos (AMA, por sus siglas en inglés).Foto: Fabiola Plaza.

Doctores Ricardo Santiago Trinidad y Valentín del Río Santiago, cardiólogos intervencionales del Manatí Medical Center (MMC). Suministrada.

Estudiante de Medicina boricua recibe premio de la Asociación Médica de los Estados Unidos

Logran establecer nuevo centro cardiovascular para la región norte de Puerto Rico

La estudiante de la Ponce Health Science University, Mariela Martínez, Gracias a la labor de especialistas en cardiología intervencional del se convirtió en la única puertorriqueña en recibir el premio de la Asociación Manatí Medical Center (MMC), la región norte del país cuenta con el Médica de los Estados Unidos (AMA, por sus siglas en inglés) por su Cardiovascular and Interventional Institute dentro de las facilidades trabajo como líder estudiantil en el área de la Medicina. hospitalarias, para atender a los pacientes con fallo cardíaco, síndromes El galardón se les otorga a estudiantes de Medicina provenientes de coronarios agudos y otras condiciones asociadas al corazón. grupos minoritarios y que realizan trabajos en la comunidad de manera El mismo es dirigido por el Dr. Carlos Anaya, radiólogo intervencional voluntaria en virtud de apoyar la calidad de vida de estos grupos. y el Dr. Valentín del Río Santiago, cardiólogo intervencional quien identificó esta necesidad y se convirtió en uno de los propulsores del establecimiento del centro.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Crece la investigación científica en la búsqueda de marcadores de cáncer uterino asociado a VPH La Dra. Josefina Romagueras, profesora del Departamento de Ginecología y Obstetricia del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) y una de las voces principales sobre la concienciación y prevención de VPH en Puerto Rico, establece que la búsqueda científica de marcadores de VPH oncogénicos permitiría que los clínicos del país pudieran en un futuro detectar qué mujeres estarían a mayor riesgo de desarrollar cáncer del cuello de la matriz.

“Estamos evaluando unos marcadores de pacientes con células premalignas que puedan ser utilizados para identificar a las pacientes que están más a riesgo de desarrollar uterino. Los mismos se miden en la orina, sangre y las muestras que se toman del cuello de la matriz, para predecir

Puerto Rico cuenta con el primer Centro de Fibrosis Pulmonar, fundado por el Dr. Jesse Román Rodríguez

Dr. Jesse Román Rodríguez, oriundo de Mayagüez y experto que logró el primer Centro de Fibrosis Pulmonar en Puerto Rico. Copyright MSP.

Triunfo para la medicina puertorriqueña. Dr. Jesse Román Rodríguez, científico boricua, logra establecer el primer Centro de Fibrosis Pulmonar en Puerto Rico que integrará un panel de especialistas en neumología, cirugía, radiología, entre otras subespecialidades, para brindarle una mejor calidad de vida a estos pacientes.

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qué mujeres con células premalignas y el virus van a desarrollar cáncer”, detalló la especialista a la Revista de Medicina de Salud Pública (MSP).

De este estudio se han reclutado sobre 400 pacientes de la isla identificadas con células premalignas. Otro de los estudios de los que es parte la Doctora es sobre los factores de riesgo de la mujer puertorriqueña para que desarrolle cáncer de cuello de la matriz y que tienen la prueba de Papanicolaouanormal. El mismo es en colaboración con la Universidad de Johns Hopkins.

Celebrarán primera actividad en beneficio de pacientes este próximo 19 de noviembre el grupo Cervivor, dedicado al apoyo de mujeres diagnosticadas con VPH, celebrará por primera vez en la isla una actividad que busca educar a

Dra. Josefina Romagueras ginecóloga obstetra. Copyright MSP. los medios de prensa, médicos y pacientes sobre cómo llevar el mensaje de prevención de cáncer de cérvix y riesgo de contraer el virus. La misma se llevará a cabo en San Juan. Los interesados pueden acceder a www.cervivor.org para más detalles.

Adelantan la investigación del síndrome GuillainBarré en Puerto Rico Dr. Carlos Luciano. (Suministrada).

En medio del resurgimiento de casos de anomalías congénitas posiblemente asociadas con el virus Zika en países de Latinoamérica, Puerto Rico da un paso al frente en el estudio científico del síndrome de Guillain-Barré, donde investigadores buscan marcadores inmunológicos que ayuden a predecir la severidad de la enfermedad sobre un paciente, anunció en exclusiva a la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública (MSP) el Dr. Carlos Luciano, director de la Sección de Neurología del Recinto de Ciencias Médicas (RCM). “Estamos participando por

primera vez en un estudio internacional donde se evalúan las respuestas inmunológicas y se está tratando de hacer una asociación predictiva sobre cuáles pacientes pudieran desarrollar la enfermedad de forma agresiva o de aquellos que tendrán la condición en menor grado”, explicó el neurólogo Hace dos años el equipo de científicos puertorriqueños se han dado la tarea de identificar marcadores en sangre que conduzcan al estudio a ser uno más robusto en su aportación de datos empíricos sobre la enfermedad a nivel mundial.

Anuncian nuevo medicamento para atacar el cáncer terminal El medicamento KEYTRUDA, científicamente conocido como pembrolizumab, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, (FDA, por sus siglas en inglés) para utilizarse en como el primer tratamiento anti PD-1 a una dosis fija de 200 mg cada tres semanas en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (CCECC) El Dr. Héctor Vélez Cortés, Hematólogo Oncólogo con progresión de la enfermedad durante o después reconoce que KEYTRUDA es un armamento adicional y sin precedentes para tratar el cáncer de cuello y cabeza. de la quimioterapia que contiene platino.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

Foto: Florentino Velázquez.

Convenciones

Dr. Eduardo Nadal, presidente de la Asociación Puertorriqueña de Medicina Física y Rehabilitación durante su convención anual, donde da inició su cargo como Presidente de la entidad.

Las doctoras Eneida de la Torre (Presidenta entrante) y Sheila Valentín Nogueras (Pasada Presidenta) durante la convención de la Sociedad Dermatológica de Puerto Rico.

Con un emotivo homenaje a la trayectoria del Dr. Luis Molinary, se llevó a cabo el congreso anual número 22 de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología en Río Grande. En la foto el Dr. Luis A. Rosado, Presidente de la Sociedad Puertorriqueña de Cardiología.

Con una nutrida asistencia de Ginecólogos de toda la isla,se llevó a cabo el Sunshine Seminar 2016 en Río Grande. En la foto de izquierda a derecha el Dr. Manuel Martínez presidente de Caribe GYN y el l Dr. Nabal Bracero presidente de Sunshine Seminar.

Una centena de médicos formaron parte del quinto Congreso Anual de la Sociedad de Cirugía Vascular y Endovascular de Puerto Rico. El evento agrupó conferencias de expertos locales y del exterior sobre los avances en la cirugía vascular. En la foto el Dr. Fernando L. Joglar, Cirujano Vascular, Presidente SCVEPR.

Dr. Eric Carro, Cardiólogo Intervencionista y Periferovascular, Especialista Medicina Vascular, inició su cargo como Presidentede la Sociedad de Cardiólogos Intervencionistas de Puerto Rico.

Con el fin de educar y llevar el mensaje sobre los avances contra la enfermedad de cancer de seno, la Sociedad Puertorriqueña de Senología celebró el Caribbean Breast Symposium en Isla Verde. En la foto el Dr. Bolívar Arboleda MD, FACS, FICS Presidente de la Organización.

Con la intención de lograr unificar las asociaciones psiquiátricas del país en una sola dirección, se celebró en Río Grande la Primera Cumbre de Asociaciones Psiquiátricas de Puerto Rico. En la foto el Dr. Nicolás Hernández, Presidente de la Academia Psiquiatría de Puerto Rico.

El futuro de la profesión de neurología en Puerto Rico y lo que deben conocer los neurólogos sobre el canabis, fueron algunos de los temas que resaltaron durante la celebración de las Jornadas Neurológicas.

En la foto la Dra. Karina Rodríguez, Presidenta de la Academia Puertorriqueña de Neurología.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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Dr. Jorge L. Santana Bagur:

El poder del conocimiento reta las enfermedades

Jorge L. Santana Bagur, MD, FIDSA

Catedrático Asociado Medicina Sección Infectologia Recinto Ciencias Médicas

Cuando se habla de compromiso, dedicación y honradez intelectual son muchos los que piensan en él casi instantáneamente.

Por eso, el reconocido infectólogo puertorriqueño, Dr. Jorge Santana Bagur, se convirtió recientemente en el nuevo presidente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Puerto Rico, posición que le brindará la oportunidad al científico de continuar dando la batalla por el abuso de antibióticos y la resistencia bacteriana en la Isla.

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Se trata de un competente catedrático asociado del Recinto de Ciencias Médicas (RCM) y director de la Unidad de Investigaciones Clínicas sobre SIDA (ACTU, por sus siglas en inglés).

La resistencia a los antibióticos, el Virus de Inmunodeficiencia Humana y la Hepatitis C han sido considerados por el Dr. Santana Bagur los mayores problemas de salud pública en Puerto Rico.

El experimentado infectólogo ha sido vital

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

para alertar y prepararnos para el resurgimiento del VIH, la Hepatitis C y el Dengue y advertirnos de enfermedades como el Ébola, la llegada del chikungunya y el Zika.

Igual de importante fue su voz de alerta ante los casos de influenza.

Santana Bagur se viene destacando en la lucha contra las bacterias multiresistentes y la batalla para promover un cambio cultural en los hospitales del país para el manejo adecuado

de los antibióticos y de paso, promover el peritaje clínico y la importancia que tienen los infectólogos en el manejo agudo de las infecciones. Igualmente ha advertido que la fuga de médicos incluye a siete infectólogos.

Puerto Rico valora la aportación de Santana Bagur, y la continuidad de su trabajo.

Valores como él nos brindan la oportunidad de aumentar la fe en nuestra clase médica y en nuestros profesionales de la salud.

www.medicinaysaludpublica.com

MSP Somos Ciencia 2-5 de septiembre

Convención Asociación de Médicos Pediatras región Oeste (AMPRO) Mayaguez Resort & Casino Hotel

10 de septiembre

Update in the treatment of Liver Diseases Congress

17 de septiembre

Mignaliz Vega

939-245-1257 302-893-2136

Hotel La Concha San Juan

HEMS- Rina Vega

787-548-0047 / 787-409-6497

Convención Anual Sociedad de Nefrología de Puerto Rico

Hotel La Concha San Juan

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

16-18 de septiembre

Best of ASCO 2016 Annual Meeting

Ritz Carlton Hotel Isla Verde

American Society of Clinical Oncology

eva@totalhealthconferencing.com

17 de septiembre

IX Convención Anual Sociedad Psiquiátrica del Oeste

Rincón Beach Resort Hotel Añasco, PR

AMEC

787-289-8989 amec@amec-pr.com

17 de septiembre

33ra Conferencia Epilepsia del Caribe

Condado Plaza Hotel San Juan, PR

Sociedad Puertorriqueña de Epilepsia

787-782-6200 / info@sociedadepilepsiapr.org

17 de septiembre

Need to know Screening and Diagnosis of Diabetic Retinopathy

Club Rotario de Rio Piedras Rio Piedras, PR

Feliciano Communications

787-964-6394 / 787-777-1425 (Fax) feliciano@felicianocomm.com

17 de septiembre

2016 Colorectal Cancer Summit

Sheraton Convention Center Hotel

HEMS- Rina Vega

787-548-0047 / info@hemspr.com

22-24 de septiembre

Puerto Rico Urological Association Convention

Hotel Sheraton Convention Center. San Juan, PR

Aixa Vélez

787-649-7681

24 de septiembre

Annual Scientific Meeting Asociación Puertorriqueña de Médicos Alergistas

Hotel Sheraton Convention Center, San Juan, PR

Educational Partners & Coaching, Inc.

787-646-0780

29 de sept - 2 octubre

SPOT Annual Meeting- Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología

Dorado Beach Hotel Dorado, PR

Gladys Rodríguez Vilma López

787-723-6751

30 de sept - 2 octubre

Cursos Obligatorios sobre Dengue, Autismo, Bioética manejo y control de Antibióticos y del dolor

Casa del Médico Mayagüez, PR

Feliciano Communications

787-964-6394 / 787-777-1425 (Fax) feliciano@felicianocomm.com

30 de septiembre

Conferencia Anual de la Asociación de Psicólogos Escolares de Puerto Rico

Biblioteca y Centro de Investigación Social Jesús T. Piñero, Universidad del Este Carolina, PR

APEP

787-764-7594 /info@apeppr.org

7-10 de octubre

Convención Anual de Asociación de Hematología y Oncología Médica de Puerto Rico (AHOMPR)

Windham Grand Rio Mar Hotel, Río Grande, PR

Germaine Quiñones

787-608-1407 ahomprgq@gmail.com

15 de octubre

3er Simposio de la Academia de Medicina General

Ponce Hilton Hotel Ponce, PR

SR Consultants & Events Santiago Rivera

939-292-4115 srconsultantsandevents@gmail.com

19-22 de octubre

Convención Anual de la Asociación de Hospitales de PR

Hotel Sheraton Convention Center, San Juan, PR

Rubi Rodríguez Rey Claudio

787-764-0290

22-23 de octubre

SOCRAD Breast Imaging Annual Summit

Hotel Sheraton Convention Center, San Juan, PR

Serra & Serra Group 787-406-4571

787-640-5776 / 787-748-6022 info@serrayserra.com

28-30 de octubre

6th Annual Puerto Rico Fall Cancer Symposium 2016

Hotel La Concha San Juan

Terri Valls

305-663-1628 / 305-675-2718 fax tvalls@meccinc.com /www.meccinc.com

4-6 de noviembre

Convención Asociación de Médicos Pediatras de la Región Este (AMPRE)

Embassy Suites Hotel Isla Verde

Merna Morales Business Planners, Inc.

787-706-0442 787-706-0480 fax

11-13 de noviembre

15th Annual Convention Puerto Rico HIV Treaters Medical Association

Embassy Suites Dorado del Mar, Dorado, PR

Educational Partners & Coaching, Inc.

787-646-0780

18-20 de noviembre

19na Convención Anual Sociedad Puertorriqueña de Neumología

Hotel Sheraton Convention Center, San Juan, PR

Merna Morales Business Planners, Inc.

787-706-0442 / 787-706-0480 Fax

9-11 de diciembre

Convención Anual Colegio de Médicos Cirujanos de PR

Centro de Convenciones, San Juan, PR

Eduardo Collazo

16-18 de diciembre

38 th Annual Scientific SPED-AACE Intenational Meeting: Endocrine Update

Ritz Carlton Hotel Isla Verde

Educational Partners & Coaching, Inc.

787-751-7959 787-646-0780 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública

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