Desvelando el Cáncer de Seno by Revista Medicina y Salud Pública (MSP)

AGENDA MÉDICA páginas 82-83

Desvelando

CÁNCER DE SENO

ÚLCERAS POR CARACTERÍSTICAS ADULTOS MAYORES EN RIESGO ERRADICACIÓN DE LA HEPATITIS INMUNOTERAPIA PRESIÓN. PREVENCIÓN, ECOGRÁFICAS DE SUFRIR CAÍDAS Y C EN PUERTO RICO: ¿ES ESTO PARA EL TRATAMIENTO DEL HÍGADO EN MUJERES DETERIORO COGNITIVO REAL EN ESTOS TIEMPOS DE CÁNCER Y CONSEJOS CON DIABETES TIPO 2 DEBIDO A LA POLIFARMACIA CONSTRICCIÓN ECONÓMICA? DE RIÑÓN Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Cuando el mieloma múltiple recurre,

mire hacia el futuro con SARCLISA ¿Qué es SARCLISA?

SARCLISA es un medicamento recetado usado en combinación con pomalidomida y dexametasona para tratar a adultos que han recibido al menos 2 terapias previas, incluidos lenalidomida y un inhibidor de proteasoma, para tratar el mieloma múltiple. No se conoce si SARCLISA es seguro y eficaz en niños.

Está comprobado que SARCLISA ayuda a extender el tiempo que las personas viven sin empeoramiento del mieloma múltiple En un estudio de 307 personas con mieloma múltiple recividante y refractario, SARCLISA administrado con Pomalyst® (pomalidomida) y dexametasona (Pd) extendió el tiempo que las personas vivieron sin empeoramiento del mieloma múltiple en comparación con Pd sola (mediana de 11.5 meses vs. 6.5 meses).

Información de seguridad importante

No reciba SARCLISA si tiene antecedentes de una reacción alérgica severa al isatuximab-irfc o a cualquiera de los ingredientes de SARCLISA (vea una lista de los ingredientes en la Información completa para la Prescripción). Antes de recibir SARCLISA, infórmele a su profesional del cuidado de la salud acerca de todas sus condiciones médicas, incluido si: • está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. SARCLISA puede hacerle daño al feto. No debe recibir SARCLISA durante el embarazo. — Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método de control del embarazo efectivo durante el tratamiento y por 5 meses después de la última dosis de SARCLISA. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de los métodos de control del embarazo que puede usar durante este tiempo. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si cree que está embarazada o si queda embarazada durante el tratamiento de SARCLISA. • está lactando o tiene planes de lactar. No se conoce si SARCLISA pasa a la leche materna. No debe lactar durante el tratamiento con SARCLISA.

Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados y los que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios. ¿Cómo recibiré SARCLISA? • SARCLISA lo administra su profesional del cuidado de la salud por vía intravenosa (IV) en su vena. • SARCLISA se administra en ciclos de tratamientos de 28 días (4 semanas), junto con las medicinas pomalidomida y dexametasona. — En el ciclo 1, SARCLISA se administra, por lo general, semanalmente. — Comenzando en el ciclo 2, SARCLISA se administra, por lo general, cada 2 semanas. Su profesional del cuidado de la salud decidirá por cuánto tiempo debe recibir SARCLISA. • Si no asiste a alguna cita, llame a su profesional del cuidado de la salud lo antes posible para reprogramar su cita. • Su profesional del cuidado de la salud le dará medicinas antes de cada dosis de SARCLISA, para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión (hacerlas menos frecuentes y severas). ¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de SARCLISA? SARCLISA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: • Reacciones a la infusión. Las reacciones a la infusión son comunes con SARCLISA y, algunas veces, son severas.

Conozca si SARCLISA puede ser adecuado para usted. Visite SARCLISA.com/considering-sarclisa.

— Su profesionaldel cuidado de la salud le recetará medicinas antes de cada infusión de SARCLISA para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión o para ayudar a que cualquier reacción a la infusión sea menos severa. Se le dará seguimiento por la posibilidad de reacciones a la infusión durante cada dosis de SARCLISA. — Su profesional del cuidado de la salud puede reducir la velocidad o detener la infusión, o suspender el tratamiento de SARCLISA completamente si tiene una reacción a la infusión. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguno de los siguientes síntomas de reacción a la infusión durante o en el lapso de 24 horas después de una infusión de SARCLISA: sentirse falto de aliento, tos, escalofríos, náusea. • Disminución del recuento de glóbulos blancos. La disminución del recuento de glóbulos blancos es común con SARCLISA y ciertos glóbulos blancos pueden disminuir de manera severa. Puede correr un mayor riesgo de adquirir ciertas infecciones, como infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Su profesional del cuidado de la salud verificará sus recuentos de glóbulos durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud puede recetarle antibióticos o antivirales para ayudar a prevenir infección, o una medicina para ayudar a aumentar sus recuentos de glóbulos blancos durante el tratamiento con SARCLISA.

Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguna fiebre o síntomas de infección durante el tratamiento con SARCLISA. • Riesgo de cánceres nuevos. Han ocurrido cánceres nuevos en personas durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud le dará seguimiento por la posibilidad de cánceres nuevos durante el tratamiento con SARCLISA. • Cambios en las pruebas de sangre. SARCLISA puede afectar los resultados de las pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre. Su profesional del cuidado de la salud le hará pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre antes de comenzar el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a todos sus profesionales del cuidado de la salud que está recibiendo tratamiento con SARCLISA antes de recibir transfusiones de sangre. Los efectos secundarios más comunes de SARCLISA incluyen: infección pulmonar (neumonía), disminución del recuento de glóbulos rojos (anemia), infección del tracto respiratorio superior, disminución del recuento de plaquetas (trombocitopenia), diarrea. Estos no son todos los efectos secundarios posibles de SARCLISA. Para más información, pregúntele a su profesional del cuidado de la salud o al farmacéutico. Vea el resumen breve de SARCLISA en la próxima página. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Información para el paciente SARCLISA® (sar-cli-sa) (isatuximab-irfc) en inyección SARCLISA se usa en combinación con otros medicamentos conocidos como pomalidomida y dexametasona. Debe leer también la Guía del medicamento que viene con pomalidomida. Puede solicitar a su profesional del cuidado de la salud o farmacéutico información acerca de dexametasona.

¿Qué es SARCLISA? SARCLISA es un medicamento recetado usado en combinación con pomalidomida y dexametasona para tratar a adultos que han recibido al menos 2 terapias previas, incluidos lenalidomida y un inhibidor de proteasoma, para tratar el mieloma múltiple. No se conoce si SARCLISA es seguro y eficaz en niños. No debe recibir SARCLISA si tiene antecedentes de una reacción alérgica severa al isatuximab-irfc o a cualquiera de los ingredientes de SARCLISA. Vea la lista completa de ingredientes de SARCLISA al final de esta página.

¿Qué debo decirle a mi profesional del cuidado de la salud antes de recibir SARCLISA? Antes de recibir SARCLISA, infórmele a su profesional del cuidado de la salud acerca de todas sus condiciones médicas, incluido si: • está embarazada o tiene planes de quedar embarazada. SARCLISA puede hacerle daño al feto. No debe recibir SARCLISA durante el embarazo. — Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método de control del embarazo efectivo durante el tratamiento y por 5 meses después de la última dosis de SARCLISA. Hable con su profesional del cuidado de la salud acerca de los métodos de control del embarazo que puede usar durante este tiempo. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si cree que está embarazada o si queda embarazada durante el tratamiento de SARCLISA. • está lactando o tiene planes de lactar. No se conoce si SARCLISA pasa a la leche materna. No debe lactar durante el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud acerca de todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados y los que no requieren receta, vitaminas y suplementos herbarios.

¿Cómo recibiré SARCLISA? • SARCLISA lo administra su profesional del cuidado de la salud por vía intravenosa (IV) en su vena. • SARCLISA se administra en ciclos de tratamientos de 28 días (4 semanas), junto con las medicinas pomalidomida y dexametasona. — En el ciclo 1, SARCLISA se administra, por lo general, semanalmente. — Comenzando en el ciclo 2, SARCLISA se administra, por lo general, cada 2 semanas. Su profesional del cuidado de la salud decidirá por cuánto tiempo debe recibir SARCLISA. • Si no asiste a alguna cita, llame a su profesional del cuidado de la salud lo antes posible para reprogramar su cita. • Su profesional del cuidado de la salud le dará medicinas antes de cada dosis de SARCLISA, para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión (hacerlas menos frecuentes y severas).

¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de SARCLISA? SARCLISA puede causar efectos secundarios graves, entre ellos: • Reacciones a la infusión. Las reacciones a la infusión son comunes con SARCLISA y, algunas veces, son severas. — Su profesional del cuidado de la salud le recetará medicinas antes de cada infusión de SARCLISA para ayudar a reducir el riesgo de reacciones a la infusión o para ayudar a que cualquier reacción a la infusión sea menos severa. Se le dará

seguimiento por la posibilidad de reacciones a la infusión durante cada dosis de SARCLISA. — Su profesional del cuidado de la salud puede reducir la velocidad o detener la infusión, o suspender el tratamiento de SARCLISA completamente si tiene una reacción a la infusión. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguno de los siguientes síntomas de reacción a la infusión durante o en el lapso de 24 horas después de una infusión de SARCLISA: — sentirse falto de aliento — tos

— escalofríos — náusea

• Disminución del recuento de glóbulos blancos. La disminución del recuento de glóbulos blancos es común con SARCLISA y ciertos glóbulos blancos pueden disminuir de manera severa. Puede correr un mayor riesgo de adquirir ciertas infecciones, como infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Su profesional del cuidado de la salud verificará sus recuentos de glóbulos durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud puede recetarle antibióticos o antivirales para ayudar a prevenir infección, o una medicina para ayudar a aumentar sus recuentos de glóbulos blancos durante el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a su profesional del cuidado de la salud de inmediato si desarrolla alguna fiebre o síntomas de infección durante el tratamiento con SARCLISA. • Riesgo de cánceres nuevos. Han ocurrido cánceres nuevos en personas durante el tratamiento con SARCLISA. Su profesional del cuidado de la salud le dará seguimiento por la posibilidad de cánceres nuevos durante el tratamiento con SARCLISA. • Cambios en las pruebas de sangre. SARCLISA puede afectar los resultados de las pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre. Su profesional del cuidado de la salud le hará pruebas de sangre para determinar su tipo de sangre antes de comenzar el tratamiento con SARCLISA. Déjele saber a todos sus profesionales del cuidado de la salud que está recibiendo tratamiento con SARCLISA antes de recibir transfusiones de sangre. Los efectos secundarios más comunes de SARCLISA incluyen: • infección pulmonar (neumonía) • disminución del recuento de glóbulos rojos (anemia) • infección del tracto respiratorio superior

• disminución del recuento de plaquetas (trombocitopenia) • diarrea

Estos no son todos los efectos secundarios posibles de SARCLISA. Para más información, pregúntele a su profesional del cuidado de la salud o al farmacéutico. Llame a su médico para obtener consejo acerca de los efectos secundarios. Puede notificar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

¿Cuáles son los ingredientes de SARCLISA? Ingrediente activo: isatuximab-irfc Ingredientes inactivos: histidina, histidina clorhidrato monohidratado, polisorbato 80, sucrosa y agua para inyección. SARCLISA es una marca registrada de Sanofi © 2020 sanofi-aventis U.S. LLC. Para más información, visite www.sanofi-aventis.us o llame al 1-800-633-1610. Esta Información para el paciente ha sido aprobada por la Administración Federal de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.

Expedido: marzo 2020

CONTENIDO

CÁNCER DE SENO: DE LA EPIDEMIOLOGÍA AL TRATAMIENTO

LA ELASTOGRAFÍA DE ONDAS DE CORTE DETECTA CAMBIOS ASINTOMÁTICOS DEL HÍGADO EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2

CORRELACIÓN ENTRE VIH Y VHC: MIRADA PANORÁMICA AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

ERRADICACIÓN DE LA HEPATITIS C EN PUERTO RICO: ¿ES ESTO REAL EN ESTOS TIEMPOS DE CONSTRICCIÓN ECONÓMICA?

ADENOMAS HIPOFISARIOS DOBLES CON SOMATOTROFO SINCRÓNICO Y CORTICOTROFO CLÍNICO

EDITOR FUNDADOR Juan Carlos Orengo Valverde, MD, MPH, PhD EDITOR Alberto Santiago Cornier, MD, PhD PRINCIPAL OFICIAL EJECUTIVO Pedro Carlos Lugo Hernández III, P.A PRESIDENTA Y FUNDADORA Glorybelle Hernández Figueroa, MBA VICEPRESIDENTA Y FUNDADORA Laila Paloma Lugo, MBA CONTABILIDAD Julio Soto ADMINISTRACIÓN Marta Ivelisse Vélez Ramos, MBA, MARKETING Y SERVICIOS 360 Alexelena Cayere, Yasmin Morell PERIODISTAS Belinda Burgos, Grenda Rivera, Mayra Acevedo, Luis Penchi ARTISTAS GRÁFICOS Natalia Zoé Rivera Torres DIRECTORA AUDIOVISUAL Fabiola Plaza REALIZADORA AUDIOVISIAL Salomé Mateus FOTOS Revista Medicina y Salud Pública DIRECCIÓN GENERAL Carlos Alexis Lugo Marrero DISTRIBUCIÓN OFICINAS Y TORRES MÉDICAS Editorial Mundo ENVÍO DE REVISTAS Y DISTRIBUCIÓN A GRUPOS MÉDICOS Servicio de correo postal/Comunicación Inteligente Para ventas y otros servicios pueden comunicarse al 787.848.3333, msp@editorialmundo.com o www.medicinaysaludpublica.com Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública ISSN 1937-8521 COMITÉ EDITORIAL CIENTÍFICO COMITÉ EDITORIAL Olga Rodríguez, MD - Decana Escuela de Medicina de Ponce (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD, Sub editora y fundadora (Puerto Rico), José Cordero, MD, MPH - Exdecano Escuela Graduada Salud Pública Recinto de Ciencias Médicas UPR (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Jesús Cruz-Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD, LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), José Capriles, MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), Luis Adrian Rivera Pomales, MD, PEMBA, MPH, CMQ (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sebate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappas, PsyD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, Msc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdrás Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres-Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez-Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra-Majem, MD, PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España). Síguenos en www.medicinaysaludpublica.com, www.facebook.com/revistamsp, en Twitter @revistamsp, en LinkedIn como Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública. Las normas editoriales de la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública para la publicación de artículos originales y cartas al editor pueden ser accesadas en la página web: www.medicinaysaludpublica.com, y solicitadas a través de msp@editorialmundo.com. Medicina y Salud Pública es propiedad de publicaciones mundo. Medicina es una publicación de la REVISTA PUERTORRIQUEÑA DE MEDICINA Y SALUD PÚBLICA. Medicina y Salud Pública tiene como política corregir y aclarar cualquier información incorrecta que pueda ser publicada en su revista. Medicina y Salud Pública no asume responsabilidad alguna por los anuncios, artículos y otros servicios anunciados en nuestra publicación.

SKYRIZI IS NOW AVAILABLE AS A SINGLE 150 mg INJECTION For adults with moderate to severe plaque psoriasis

1 INJECTION 4 TIMES A YEAR

After Week 0 and 4 Injections

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

SKYRIZI is the only 4-dose-a-year biologic in psoriasis that offers a single-dose pen 1 Same SKYRIZI you know and trust, now in a single 150 mg/mL injection 1* Consistent efficacy and safety profile1-2 In-office or at-home administration after proper training 1 SKYRIZI is also available in a 150 mg/mL prefilled syringe * Bioequivalence was demonstrated bet ween a single 150 mg/mL injection and t wo 75 mg/0.8 3 mL injections in a prefilled syringe. Bioequivalence was also demonstrated bet ween 150 mg/mL prefilled syringe and prefilled pen. 3

ADMINISTRATION INSTRUCTIONS 1 SK Y RIZI is intended for use under the guidance and super vision of a healthcare professional. Patients may self-injec t SK Y RIZI af ter training in subcutaneous injec tion technique. Provide proper training to patients and /or caregivers on the s u b c u t a n e o u s in j e c t i o n t e c h n i q u e o f S K Y R I Z I a c c o r d i n g t o t h e I n s t r u c t i o n s f o r U s e .

INDICATION 1 SKYRIZI is indicated for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy or phototherapy.

IMPORTANT SAFET Y INFORMATION 1 Infection • SKYRIZI® (risankizumab-rzaa) may increase the risk of infection. Do not initiate treatment with SKYRIZI in patients with a clinically important active infection until it resolves or is adequately treated. • In patients with a chronic infection or a history of recurrent infection, consider the risks and benefits prior to prescribing SKYRIZI. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important infection occur. If a patient develops such an infection or is not responding to standard therapy, closely monitor and discontinue SKYRIZI until the infection resolves. Pre-Treatment Evaluation for Tuberculosis (TB) • Prior to initiating treatment with SKYRIZI, evaluate for TB infection and consider treatment in patients with latent or active TB for whom an adequate course of treatment cannot

be confirmed. Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after SKYRIZI treatment. Do not administer SKYRIZI to patients with active TB. Administration of Vaccines • Avoid use of live vaccines in patients treated with SKYRIZI. Medications that interact with the immune system may increase the risk of infection following administration of live vaccines. Prior to initiating SKYRIZI, complete all age appropriate vaccinations according to current immunization guidelines. Adverse Reactions • Most common (≥1%) adverse reactions associated with SKYRIZI include upper respiratory infections, headache, fatigue, injection site reactions, and tinea infections. SKYRIZI is available in a 150 mg/mL prefilled syringe and pen.

Please see the Brief Summary of the Full Prescribing Information on the following page. References: 1. SKYRIZI [package insert]. North Chicago, IL: AbbVie Inc. 2. Data on file, ABVRRTI71470. AbbVie Inc. 3. Lon HK, Cheng L, Nudurupati S, et al. Pharmacokinetic comparability of risankizumab formulations in prefilled syringe and auto-injector for subcutaneous injection. Clin Ther. 2021;43(3):629-636. doi:10.1016/j.clinthera.2021.01.009 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

North Chicago, IL 60064

US-SKZ-210068

May 2021

Printed in U.S.A.

DO NOT RE-SIZE US-SKZ-210068

SKYRIZI (sky-RIZZ-ee) (risankizumab-rzaa) injection, for subcutaneous use ®

INDICATIONS AND USAGE SKYRIZI® is indicated for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy or phototherapy. CONTRAINDICATIONS None. WARNINGS AND PRECAUTIONS Infections SKYRIZI may increase the risk of infections. In clinical studies, infections occurred in 22.1% of the SKYRIZI group compared to 14.7% of the placebo group through 16 weeks of treatment. Upper respiratory tract infections and tinea infections occurred more frequently in the SKYRIZI group than in the placebo group. Subjects with known chronic or acute infections were not enrolled in clinical studies [see Adverse Reactions]. The rate of serious infections for the SKYRIZI group and the placebo group was ≤ 0.4%. Treatment with SKYRIZI should not be initiated in patients with any clinically important active infection until the infection resolves or is adequately treated. In patients with a chronic infection or a history of recurrent infection, consider the risks and benefits prior to prescribing SKYRIZI. Instruct patients to seek medical advice if signs or symptoms of clinically important infection occur. If a patient develops such an infection or is not responding to standard therapy, monitor the patient closely and do not administer SKYRIZI until the infection resolves. Tuberculosis Evaluate patients for tuberculosis (TB) infection prior to initiating treatment with SKYRIZI. Across the Phase 3 psoriasis clinical studies, of the 72 subjects with latent TB who were concurrently treated with SKYRIZI and appropriate TB prophylaxis during the studies, none developed active TB during the mean follow-up of 61 weeks on SKYRIZI. Two subjects taking isoniazid for treatment of latent TB discontinued treatment due to liver injury. Of the 31 subjects from the IMMHANCE study with latent TB who did not receive prophylaxis during the study, none developed active TB during the mean follow-up of 55 weeks on SKYRIZI. Consider anti-TB therapy prior to initiating SKYRIZI in patients with a past history of latent or active TB in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed. Monitor patients for signs and symptoms of active TB during and after SKYRIZI treatment. Do not administer SKYRIZI to patients with active TB. Administration of Vaccines Avoid use of live vaccines in patients treated with SKYRIZI. Medications that interact with the immune system may increase the risk of infection following administration of live vaccines. Prior to initiating therapy with SKYRIZI, complete all age-appropriate vaccinations according to current immunization guidelines. No data are available on the response to live or inactive vaccines. ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of labeling: • Infections [see Warnings and Precautions] Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse drug reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. A total of 2234 subjects were treated with SKYRIZI in clinical development trials in plaque psoriasis. Of these, 1208 subjects with psoriasis were exposed to SKYRIZI for at least one year. Data from placebo- and active-controlled trials were pooled to evaluate the safety of SKYRIZI for up to 16 weeks. In total, 1306 subjects were evaluated in the SKYRIZI 150 mg group. Table 1 summarizes the adverse drug reactions that occurred at a rate of at least 1% and at a higher rate in the SKYRIZI group than the placebo group during the 16-week controlled period of pooled clinical trials. Table 1. Adverse Drug Reactions Occurring in ≥ 1% of Subjects on SKYRIZI through Week 16 Adverse Drug Reactions Upper respiratory infectionsa

SKYRIZI N = 1306 n (%)

Placebo N = 300 n (%)

170 (13.0)

29 (9.7)

Headacheb

46 (3.5)

6 (2.0)

Fatiguec

33 (2.5)

3 (1.0)

Injection site reactionsd

19 (1.5)

3 (1.0)

Tinea infectionse

15 (1.1)

1 (0.3)

Includes: respiratory tract infection (viral, bacterial or unspecified), sinusitis (including acute), rhinitis, nasopharyngitis, pharyngitis (including viral), tonsillitis b Includes: headache, tension headache, sinus headache, cervicogenic headache c Includes: fatigue, asthenia d Includes: injection site bruising, erythema, extravasation, hematoma, hemorrhage, infection, inflammation, irritation, pain, pruritus, reaction, swelling, warmth e Includes: tinea pedis, tinea cruris, body tinea, tinea versicolor, tinea manuum, tinea infection, onychomycosis Adverse drug reactions that occurred in < 1% but > 0.1% of subjects in the SKYRIZI group and at a higher rate than in the placebo group through Week 16 were folliculitis and urticaria. Specific Adverse Drug Reactions Infections In the first 16 weeks, infections occurred in 22.1% of the SKYRIZI group (90.8 events per 100 subject-years) compared to 14.7% of the placebo group (56.5 events per 100 subject-years) and did not lead to discontinuation of SKYRIZI. The rates of serious infections for the SKYRIZI group and the placebo group were ≤0.4%. Serious infections in the SKYRIZI group included cellulitis, osteomyelitis, sepsis, and herpes zoster. In ULTIMMA-1 and ULTIMMA-2, through Week 52, the rate of infections

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(73.9 events per 100 subject-years) was similar to the rate observed during the first 16 weeks of treatment. Safety Through Week 52 Through Week 52, no new adverse reactions were identified, and the rates of the adverse reactions were similar to those observed during the first 16 weeks of treatment. During this period, serious infections that led to study discontinuation included pneumonia. Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products, including other risankizumab products, may be misleading. By Week 52, approximately 24% (263/1079) of subjects treated with SKYRIZI at the recommended dose developed antibodies to risankizumab-rzaa. Of the subjects who developed antibodies to risankizumab-rzaa, approximately 57% (14% of all subjects treated with SKYRIZI) had antibodies that were classified as neutralizing. Higher antibody titers in approximately 1% of subjects treated with SKYRIZI were associated with lower risankizumab-rzaa concentrations and reduced clinical response. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors outcomes in women with plaque psoriasis who become pregnant while treated with SKYRIZI. Patients should be encouraged to enroll by calling 1-877-302-2161. Risk Summary Limited available data with SKYRIZI use in pregnant women are insufficient to evaluate a drug associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcome. Human IgG is known to cross the placental barrier; therefore, SKYRIZI may be transmitted from the mother to the developing fetus. In an enhanced pre- and post-natal developmental toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered subcutaneous doses of 5 and 50 mg/kg risankizumab-rzaa once weekly during the period of organogenesis up to parturition. At the 50 mg/kg dose [20 times the maximum recommended human dose (MRHD); 2.5 mg/kg based on administration of a 150 mg dose to a 60 kg individual], increased fetal/ infant loss was noted in pregnant monkeys (see Data). No risankizumabrzaa-related effects on functional or immunological development were observed in infant monkeys from birth through 6 months of age. The clinical significance of these findings for humans is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Animal Data An enhanced pre- and post-natal developmental toxicity study was conducted in cynomolgus monkeys. Pregnant cynomolgus monkeys were administered weekly subcutaneous doses of risankizumab-rzaa of 5 or 50 mg/kg from gestation day 20 to parturition and the cynomolgus monkeys (mother and infants) were monitored for 6 months after delivery. No maternal toxicity was noted in this study. There were no treatment-related effects on growth and development, malformations, developmental immunotoxicology or neurobehavioral development. However, a dose-dependent increase in fetal/infant loss was noted in the risankizumab-rzaa-treated groups (32% and 43% in the 5 mg/kg and 50 mg/kg groups, respectively) compared to the vehicle control group (19%). The increased fetal/infant loss in the 50 mg/kg group was considered to be related to risankizumab-rzaa treatment. The no observed adverse effect level (NOAEL) for maternal toxicity was identified as 50 mg/kg (20 times the MRHD, based on mg/kg comparison) and the NOAEL for developmental toxicity was identified as 5 mg/kg (2 times the MRHD, based on mg/kg comparison). In the infants, mean serum concentrations increased in a dose-dependent manner and were approximately 17-86% of the respective maternal concentrations. Following delivery, most adult female cynomolgus monkeys and all infants from the risankizumab-rzaa-treated groups had measurable serum concentrations of risankizumab-rzaa up to 91 days postpartum. Serum concentrations were below detectable levels at 180 days postpartum. Lactation Risk Summary There are no data on the presence of risankizumab-rzaa in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Maternal IgG is known to be present in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for SKYRIZI and any potential adverse effects on the breastfed infant from SKYRIZI or from the underlying maternal condition. Pediatric Use The safety and efficacy of SKYRIZI in pediatric patients less than 18 years of age have not yet been established. Geriatric Use Of the 2234 subjects with plaque psoriasis exposed to SKYRIZI, 243 subjects were 65 years or older and 24 subjects were 75 years or older. No overall differences in risankizumab-rzaa exposure, safety or effectiveness were observed between older and younger subjects who received SKYRIZI. However, the number of subjects aged 65 years and older was not sufficient to determine whether they respond differently from younger subjects. OVERDOSAGE In the event of overdosage, monitor the patient for any signs or symptoms of adverse reactions and administer appropriate symptomatic treatment immediately.

PROFESSIONAL BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION NONCLINICAL TOXICOLOGY Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity and mutagenicity studies have not been conducted with SKYRIZI. No effects on male fertility parameters were observed in sexually mature male cynomolgus monkeys subcutaneously treated with 50 mg/kg risankizumab-rzaa (at 20 times the clinical exposure at the MRHD, based on mg/kg comparison) once weekly for 26 weeks. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use). Infections Inform patients that SKYRIZI may lower the ability of their immune system to fight infections. Instruct patients of the importance of communicating any history of infections to the healthcare provider and contacting their healthcare provider if they develop any symptoms of an infection [see Warnings and Precautions]. Administration of Vaccines Advise patients that vaccination with live vaccines is not recommended during SKYRIZI treatment and immediately prior to or after SKYRIZI treatment. Medications that interact with the immune system may increase the risk of infection following administration of live vaccines. Instruct patients to inform the healthcare practitioner that they are taking SKYRIZI prior to a potential vaccination [see Warnings and Precautions]. Administration Instruction Instruct patients or caregivers to perform the first self-injected dose under the supervision and guidance of a qualified healthcare professional for training in preparation and administration of SKYRIZI, including choosing anatomical sites for administration, and proper subcutaneous injection technique. If using SKYRIZI 75 mg/0.83 mL, instruct patients or caregivers to administer two 75 mg single-dose syringes to achieve the full 150 mg dose of SKYRIZI. Instruct patients or caregivers in the technique of pen or syringe disposal. Pregnancy Advise patients that there is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women with plaque psoriasis exposed to SKYRIZI during pregnancy and patients can call 1-877-302-2161 [see Use in Specific Populations]. Manufactured by: AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064, USA US License Number 1889 SKYRIZI® is a registered trademark of AbbVie Biotechnology Ltd. © 2019-2021 AbbVie Inc. Ref: 20067753-R2 Revised: April, 2021 LAB-4850 MASTER

US-SKZ-210068

29 Apr 2021 4:47 PM

EDITORIAL E

ALBERTO SANTIAGO CORNIER, EDITOR JEFE DIVISIÓN DE GENÉTICA DEL SAN JORGE CHILDREN’S HOSPITAL DIRECTOR CENTRO INVESTIGACIONES CLÍNICAS DEL SAN JORGE CHILDREN’S HOSPITAL CATEDRÁTICO ASOCIADO DE LA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL CARIBE, DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA CATEDRÁTICO ASOCIADO DE LA PONCE HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, DEPARTAMENTO DE SALUD PÚBLICA PRÁCTICA PRIVADA TORRE MÉDICA HOSPITAL SAN JORGE Y SER DE PUERTO RICO

l COVID -19 trajo consigo la resurrección de varios términos de la salud pública que parecían guardados en la sana distancia del pasado: brotes, epidemia, pandemia, inmunidad comunitaria, rastreo de casos, vigilancia epidemiológica y varios otros. Pareciera que son palabras nuevas y que integran una discusión personal para convencerse entre sí sobre la interpretación correcta de cada una. Incluso, tenemos un sector de la población que las manosea para oponerse a los datos obtenidos con rigurosidad científica. Este panorama oscurantista es preocupante. Tenemos científicos, médicos y profesionales de la salud que han protagonizado la historia y los eventos protagónicos en salud pública desde hace siglos. De sus mentes disciplinadas surgieron las estrategias salubristas basadas en evidencia. De su ingenio nacieron los términos del campo de la epidemiología y de la vigilancia epidemiológica. Ellos establecieron las diferencias entre brotes, epidemia y pandemia. Esta última palabra, precisamente, conmociona la psiquis mundial en estos momentos tras la llegada del COVID-19. Sin embargo, la ciudadanía debe entender que este virus no es la única pandemia al acecho. Enfermedades como el hígado graso no alcohólico (EHGNA), la diabetes, infartos al miocardio, dengue, entre otras, son epidemias que siempre han vivido con nosotros. En el caso de esta primera, la enfermedad hepática

más frecuente en todo el mundo, tiene una tasa de prevalencia global estimada entre el 24 y el 25%, según estudio. Igualmente, estas estadísticas podrían aumentar junto con las tasas de adultos con obesidad y diabetes mellitus tipo 2. Según repetidas advertencias de gastroenterólogos puertorriqueños, el EHGNA podría llegar a ser una epidemia en el 2030, la primera causa de trasplante hepático y el desencadenante de casos de cirrosis y cáncer de hígado. Alrededor de 400 mil personas en Puerto Rico padecen de diabetes. El EHGNA figura como el catalizador de comorbilidades de enfermedades tan serias como los infartos y el síndrome metabólico. El COVID-19 es un virus que, como todos los demás, se está integrando a la inmunidad comunitaria y vivirá con nosotros de ahora en adelante. Es imperativo que más profesionales de salud seamos parte de la educación en las comunidades. No basta con buscar estrategias de adherencia a tratamientos e impulsar los cuidados para protegerse contra el COVID-19. Nuestra responsabilidad también radica en educar a los ciudadanos en su rol como pacientes. Una vez hecho esto, las condiciones que nos acompañan día a día no seguirán ganando terreno para cobrar más vidas entre los pacientes puertorriqueños. Nuestro rol es curar y curaremos previniendo.

LA ELASTOGRAFÍA DE ONDAS DE CORTE DETECTA CAMBIOS ASINTOMÁTICOS DEL HÍGADO EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Por: Dr. Bárbara L. Riestra-Candelariaα†, Juan Carlos Jorge σ, Miriam Rodríguez ρ, Gory Ballester-OrtizѠ & Loida A. González-Rodríguez¥ Autor α: PhD Departmento de Medicina, Endocrinología, Diabetes, División de Metabolismo, Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico, San Juan, PR. Dirección: Departamento de Anatomía y Biología y Biología Celular, Universidad Central del Caribe. Bayamón, PR. †

Autor σ: Doctorado Departamento de Anatomía y Neurobiología, Facultad de Medicina, Universidad de Puerto Rico, San Juan, PR. Autor ρ: Departamento de Imágenes Médicas de BSD, Facultad de Ciencias y Tecnología. Universidad Central del Caribe. Bayamón, PR. Autor Ѡ: MD Departamento de Ciencias Radiológicas, Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico. San Juan, PR. Autor para correspondencia ¥: MD Departamento de Medicina, Endocrinología, División de Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, Universidad de Puerto Rico. San Juan, PR. correo electrónico: loida.gonzalez@upr.edu

GJMR-D Classification: NLMC Code: WK 810 Estrictamente de acuerdo con el cumplimiento y las regulaciones de:

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

© 2020. Dra. Bárbara L. Riestra-Candelaria, Juan Carlos Jorge, Miriam Rodríguez, Gory Ballester-Ortiz & Loida A. González Rodríguez. Este es un artículo de investigación / revisión, distribuido bajo los términos de la Licencia de Reconocimiento-No Comercial 3.0 Unported de Creative Commons http://creativecommons.org/ licenses/by-nc/3.0/), que permite todo uso, distribución y distribución no comercial. reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citada.

SE RECLUTARON

CONTROLES

33 PACIENTES CON PARTICIPANTES ENTRE 21 Y 74 AÑOS DE EDAD EN DOS CENTROS CLÍNICOS:

DIABETES MELLITUS TIPO 2 CONFIRMADA

Clínica Hospitalaria de Endocrinología Universitaria en Puerto Rico

RESUMEN El daño al hígado es una consecuencia clínica común de la diabetes mellitus crónica tipo 2 (DM2). Este estudio evalúa si la elastografía de ondas de corte por ultrasonido y la hemodinámica de la vena porta y la arteria hepática pueden complementar los datos de estudios clínicos tradicionales para el seguimiento de la salud del hígado en pacientes con DM2.

Clínica de Endocrinología, asociada con una Escuela de Medicina puertorriqueña

MÉTODOS Se reclutaron sesenta y cuatro (64) participantes (31 controles y 33 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 confirmada) entre 21 y 74 años de edad. El tamaño del hígado, la rigidez y la hemodinámica de la vena porta y la arteria hepática fueron evaluado. Se controlaron la hemoglobina glucosilada (HbA1c), el aspartato aminotransferasa (AST), la alanina a minotransferasa (ALT) y la fosfatasa alcalina (ALP). Se empleó la prueba t de Student con significancia alcanzada ap <0.05. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

RESULTADOS Se detectaron diferencias significativas asintomáticas entre los pacientes con DMT2: (1) Tamaño del hígado más grande (p = 0,04); (2) Mayor rigidez del hígado (p = 0.04); (3) Niveles más altos de fosfato alcalino (p = 0,03); (4) Niveles más altos de HbA1c (<0,001) y (7) presencia de fibrosis hepática de moderada a grave. El estadio DM2 F1 tiene mayor rigidez hepática (0,006) y niveles de HbA1c (<0,001).

TABLA 1 HBA1C, ENZIMAS HEPÁTICAS Y RIGIDEZ POR GRUPOS

DISCUSIÓN El uso de la elastografía de ondas transversales proporciona una valiosa evaluación clínica de primera línea de la salud del hígado en pacientes con DM2. ABSTRACT Damage to the liver is a common clinical consequence of chronic diabetes mellitus type 2 (DM2). This study evaluates whether ultrasound shear wave elastography and hemodynamics of the portal vein and the hepatic artery can complement traditional clinical work-up data for the monitoring of liver health among DM2 patients. METHODS Sixty-four (64) participants (31 controls and 33 patients with confirmed type 2 diabetes mellitus) between 21 to 74 years of age were recruited. Liver size, stiffness and hemodynamics of the portal vein and the hepatic artery were evaluated. Glycated hemoglobin (HbA1c), aspartate aminotransferase (AST), alanine a minotransferase (ALT), and alkaline phosphatase (ALP) were monitored. Student’s t-test was employed with significance attained at p <0.05. RESULTS Asymptomatic significant differences were detected among DMT2 patients: (1) Largest Liver size (p=0.04); (2) Higher liver stiffness (p=0.04); (3) Higher alkaline phosphate levels (p=0.03); (4) Higher HbA1c levels (<0.001) and (7) presence of moderate to severe liver fibrosis. DM2 F1 stage has higher liver stiffness (0.006) and HbA1c levels (<0.001).

CONTROL

DM2

P VALUE

RIGIDEZ (KPA)

6.6 (1.5)

7.9 (2.1)

0.01

TAMAÑO DEL HÍGADO (CM)

14.3 (1.6)

15.5 (2.8)

0.04

HBA1C (%)

5.4(0.3)

7.7 (1.7)

< 0.001

ALT (UNIDADES / L)

25.7 (14.4)

34.2 (27.1)

0.12

AST (UNIDADES / L)

21.8 (6.0)

25.5 (15.2)

0.21

ALK PHOSP (UNIDADES / L)

71.8 (15.2)

82.7 (23.9)

0.03

DM2 = DIABETES MELLITUS TIPO 2

INTRODUCCIÓN Según la Federación Internacional de Diabetes, en 2019, la diabetes afecta a 463 millones de personas en todo el mundo. Es motivo de gran preocupación que se espera que esta prevalencia aumente a 700 millones para 2045.1 Efectos perjudiciales sobre la salud del hígado, como la esteatosis o el hígado graso, son consecuencias habituales de la diabetes mellitus crónica tipo 2 (DM2). Más del 70% de los pacientes adultos con DM2 pueden desarrollar esteatosis o enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), con importantes efectos perjudiciales anatómicos y fisiológicos.2-4 De hecho, la EHGNA es una epidemia mundial de gran impacto financiero, con una prevalencia estimada de hasta el 30% de la población mundial, muy probablemente debido al hecho de que la obesidad y la diabetes son factores de riesgo de esta condición fatal, si no se tratan.5-7 La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) suele preceder a la NAFLD, ya que el hígado se inflama y se desarrolla fibrosis8-9. La fibrosis se caracteriza por un exceso de tejido conectivo que produce un aumento de la densidad hepática, que a su vez, eventualmente conduce a una

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disfunción orgánica. La fibrosis hepática puede empeorar y convertirse en cirrosis y cáncer. Desafortunadamente, como es el caso de NAFLD, la fibrosis hepática también puede ser asintomática. Por lo tanto, una laguna en los algoritmos clínicos estándar para el manejo a largo plazo de la DM2, es poder monitorear la salud del hígado con un enfoque rentable. A pesar de que las enzimas hepáticas se utilizan como detección de enfermedades hepáticas, es posible que no se correlacionen con la gravedad de la enfermedad.10 La biopsia hepática se considera el estándar de oro para confirmar la patología hepática, pero es una herramienta de diagnóstico costosa. Además, es un procedimiento invasivo de alto riesgo con posibles efectos secundarios injustificados.11 Por el contrario, la elastografía hepática de ondas de corte es una herramienta de diagnóstico no invasiva y rentable que mide la elasticidad y el endurecimiento del tejido hepático en todo el órgano. 12 -14 Nuestro objetivo es determinar si el uso de la elastografía hepática de ondas de corte, puede complementar los datos de estudios clínicos tradicionales para el seguimiento de la salud del hígado en pacientes con DM2.

MATERIAL Y MÉTODOS a) Temas Se reclutaron sesenta y cuatro (64) participantes (31 controles y 33 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 confirmada) entre 21 y 74 años de edad en dos centros clínicos: una clínica hospitalaria de endocrinología universitaria en Puerto Rico y una clínica de endocrinología, asociada con una escuela de medicina puertorriqueña. El reclutamiento se realizó con los siguientes criterios de exclusión: enfermedad hepática previa, hiperlipidemia, traumatismo en cuadrante superior derecho, enfermedad renal crónica, obesidad mórbida, alcoholismo y enfermedad cardíaca. El estudio adherido al protocolo de investigación aprobado por la Oficina de Protección de Participantes Humanos en Investigación del Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico (número de protocolo A9000113). Todos los participantes firmaron y proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes del reclutamiento. Todas las imágenes ecográficas fueron realizadas por uno de los autores (BLRC) que es un ecografista experimentado; y fueron evaluados de forma independiente por el mismo radiólogo de diagnóstico que es el presidente de la Sociedad Radiológica de Puerto Rico (GBO).

b) Resultados de las pruebas de laboratorio Los resultados de las pruebas de laboratorio se obtuvieron de los registros médicos: niveles en sangre de hemoglobina glucosilada (HbA1c), enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST ], alanina aminotransferasa [ALT] y fosfatasa alcalina [ALP]. Los informes de las pruebas de laboratorio se obtuvieron dentro de una ventana de tiempo de 6 meses de la sesión de ecografía. Para el propósito de este estudio, se utilizaron los niveles de HbA1c para confirmar la diabetes, mientras que los niveles de ALT, AST y ALP se utilizaron como indicadores de la función hepática. c) Imágenes ecográficas del hígado Se realizó un estudio de ecografía abdominal en tiempo real para evaluar la anatomía hepática y la hemodinámica de la vena porta y la arteria hepática, con un equipo de ultrasonido Logiq E9 (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.) con una sonda convexa C1-6-VN 2D. Se obtuvieron imágenes de ecografía hepática y medidas craneocaudales con el paciente en posición oblicua anterior izquierda (15º - 20º) con el brazo derecho colocado por encima de la cabeza. La exploración se realizó en la región axilar anterior (AAR). La medición craneocaudal

del lóbulo hepático derecho (RLL) se trazó desde el hemidiafragma derecho más alto visualizado en la imagen de ultrasonido hasta el extremo inferior del lóbulo derecho, lo más paralelo posible a la pared anterior del hígado.15 También se obtuvieron Imágenes de ultrasonido de la vena porta principal (VPM) y la arteria hepática (HA) en posición oblicua para evaluar el diámetro de la vena VPM (cm), la velocidad de la VPM (cm / seg), el índice de pulsatilidad de la VPM (PI = V2 / V1), la velocidad de la HA ( cm / seg) e índice resistivo HA (RI = V1 - V2 / V1). Para la rigidez del hígado, se obtuvieron imágenes de RLL con los participantes del estudio colocados en una posición oblicua anterior izquierda (15 ° -20 °), con el brazo derecho colocado por encima de la cabeza y con la piel expuesta desde la cadera hasta la apófisis xifoides. Se escaneó el cuadrante superior derecho intercostal para obtener una imagen longitudinal de una determinada región de interés (ROI) en el segmento VIII del hígado, a una profundidad de <8 cm debajo de la piel para evitar vasos sanguíneos, áreas de sombra y límites anatómicos entre órganos. Se pidió a los pacientes que contuvieran la respiración y evitaran la inspiración profunda mientras se tomaban las medidas de la elastografía. Se informan los valores

TABLA 2 HBA1C, ENZIMAS HEPÁTICAS Y RIGIDEZ POR CATEGORÍA DE FIBROSIS C-F0

DM2-F0

P VALUE

C-F1

DM2-F1

P VALUE

C-F2

DM2-F2

P VALUE

RIGIDEZ (KPA)

5.1 (0.6)

4.4 (1.1)

0.28

6.6 (0.7)

7.2 (0.6)

0.006

8.9 (0.4)

8.8 (0.4)

0.83

TAMAÑO DEL HÍGADO (CM)

14.2 (1.7)

14.8 (1.8)

0.57

14.2 (1.7)

15.8 (3.1)

0.13

14.6 (0.7

13.7 (1.0)

0.24

HBA1C (%)

5.4 (0.4)

7.7 (2.0)

0.01

5.4 (0.3)

7.6 (1.9)

< 0.001

5.3 (0.3)

7.8 (2.4)

0.06

ALT (UNIDADES/L)

22.1 (11.0)

27.3 (12.3)

0.56

25.5 (16.2)

37.6 (31.3)

0.11

37.0 (7.5)

28.0 (12.4)

0.32

AST (UNIDADES/L)

21.3 (6.2)

23.0 (6.8)

0.66

21.3 (6.0)

27.3 (16.6)

0.20

27.7 (3.8)

22.0 (5.3)

0.18

ALK PHOSP (UNIDADES/L)

68.6 (17.3)

92.5 (12.4)

0.04

72.4 (14.0)

83.3 (28.0)

0.14

82.3 (17.1)

67.0 (18.8)

0.32

C= CONTROL, DM2=DIABETES MELLITUS TIPO 2 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

TABLA 1 HBA1C, ENZIMAS HEPÁTICAS Y RIGIDEZ POR GRUPOS CONTROL

DM2

P VALUE

DIÁMETRO DE LA VENA PORTA (CM)

1.1 (0.2)

1.0 (0.2)

0.05

VELOCIDAD DE LA VENA PORTA (CM / SEG)

26.1 (5.7)

25.7 (7.3)

0.80

VENA PORTA ÍNDICE PULSÁTIL

0.3 (0.13)

0.2 (0.07)

0.002

VELOCIDAD DE LA ARTERIA HEPÁTICA (CM / SEG)

92.6 (22.0)

82.0 (19.9)

0.06

ÍNDICE RESISTIVO DE LA ARTERIA HEPÁTICA

0.7 (0.07)

0.8 (0.09)

0.002

DM2 = DIABETES MELLITUS TIPO 2

medios (en kPa). La presencia y el grado de fibrosis se identificaron siguiendo la clasificación de la escala METAVIR para GE LogiqE9: hígado sano F0 (<5,48 kPa), fibrosis normal a leve F1 (5,48 - 8,29 kPa), fibrosis leve a moderada F2 (8,29 - 9,40 kPa), moderada a fibrosis grave F3 (9,40 11,9 kPa) y cirrosis F4 (> 11,9 kPa). d) Análisis estadístico Los datos mostrados se expresan como media ± desviación estándar a menos que se especifique lo contrario. Los análisis se realizaron con el software XLSTAT-Biomed (Versión 2018.5, Add in soft, Nueva York, Nueva York, EE. UU.). La normalidad se evaluó mediante la prueba de ShapiroWilk y la homogeneidad de la varianza se evaluó de acuerdo con los resultados de normalidad.16 Los datos distribuidos normalmente se analizaron con una prueba “t de Student”; de lo contrario, se utilizó la prueba de Mann-Whitney. La significación estadística se alcanzó ap <0,05. Cuando la significación alcanzó los cuatro puntos decimales, el valor de p se informa como <0,001; de lo contrario, se informa el valor específico. II. RESULTADOS Se observaron diferencias significativas en la ecografía del hígado entre los controles y los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 1). Los pacientes con DM2 mostraron hígados más grandes (p = 0,04) y más rígidos (p = 0,01) en comparación con los pacientes controles. También se midieron HbA1c, ALT, AST y, como era de esperar, los niveles de HbA1 confirmaron el estado de diabetes 14

(p <0,001). Con respecto a la función hepática, el fosfato alcalino (p = 0,03) fue significativamente mayor entre los pacientes con DM2 (Tabla 1). Se detectó una distribución distinta de pacientes cuando se estratificó por categoría de fibrosis. Específicamente, la distribución de los pacientes control fue la siguiente: F0 (n = 6), F1 (n = 19), F2 (n = 3), F3 (n = 1) y F4 (n = 0), mientras que la distribución de los pacientes con DM2 fueron los siguientes: F0 (n = 4), F1 (n = 18), F2 (n = 4), F3 (n = 7), F4 (n = 1). La Tabla 2 muestra los valores de HbA1c, enzimas hepáticas y rigidez cuando se estratifica por categoría de fibrosis. Es de interés que se observó una diferencia significativa entre los grupos F1 para la rigidez del hígado (p = 0,006) y los niveles de HbA1 (p <0,001). En cuanto a la hemodinámica de los vasos sanguíneos, no se encontró diferencia estadística en la velocidad de la vena porta principal (VPM) y la velocidad de la arteria hepática (VHA) entre los controles y los pacientes con DM2 (tabla 3). Por el contrario, se observó una diferencia significativa entre el diámetro de MPV (p = 0,05), el índice de pulsatilidad (PI) de MPV (p = 0,002) y el índice de resistencia de la arteria hepática (HARI; p = 0,002). V. DISCUSIÓN La ecografía diagnóstica con elastografía de ondas de corte del hígado, muestra algunas diferencias asintomáticas en pacientes con DM2. Este estudio informó que el tamaño del hígado era mayor y la rigidez del hígado

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era mayor en los grupos de DM2 en comparación con los controles. Aunque el mayor número de pacientes de nuestra cohorte mostró estar en una categoría de estadio temprano (F1), el grupo de diabéticos mostró una mayor proporción de pacientes en estadios avanzados (F2 a F4) de fibrosis hepática. De acuerdo con estudios previos, no se detectaron diferencias significativas en los niveles de las enzimas hepáticas AST o ALT, lo que respalda aún más la opinión emergente de que las enzimas hepáticas pueden no siempre correlacionarse con la gravedad de la enfermedad hepática10. Se necesitan herramientas de diagnóstico para el seguimiento a largo plazo de la salud del hígado. Entre los parámetros hemodinámicos de interés, encontramos un mayor índice de resistencia de la arteria hepática (IRAH) en los pacientes diabéticos, lo que concuerda con los hallazgos de mayor rigidez hepática en este grupo. Este hallazgo es similar a otros estudios que encontraron una correlación positiva entre el IRA y el grado de fibrosis17-18. Nuestro estudio también encontró un índice de pulsatilidad de la vena porta (IPVP) más bajo entre los pacientes con DM2. Existe evidencia de disminución del índice de pulsatilidad venosa en pacientes con NAFLD19-20. Tomados en conjunto; estos hallazgos sugieren un mecanismo compensatorio de la distensibilidad vascular que es secundario a la infiltración grasa del hígado. Esta hipótesis justifica una mayor investigación. Durante la última década, la EHNA se ha convertido en uno de los principales indicadores para el trasplante de hígado.21-22 Nuestro estudio detectó cambios significativos en la rigidez hepática en pacientes diabéticos en etapas tempranas (F1), donde los cambios pueden ser potencialmente reversibles con un tratamiento temprano para evitar más complicaciones clínicas. Esto es de gran importancia en la atención preventiva, ya que las etapas avanzadas de la fibrosis hepática se han asociado con un mayor riesgo cardiovascular y mortalidad23. Si los cambios observados en los parámetros hemodinámicos se correlacionan con la enfermedad cardiovascular en nuestra cohorte de pacientes amerita una evaluación adicional. Hay una serie de limitaciones de este estudio. En primer lugar, se trata de un estudio transversal que no controló por

el momento con diagnóstico de DM2. Por lo tanto, es interesante realizar un estudio longitudinal en el que se debe monitorear el momento de la enfermedad. En segundo lugar, este estudio no incluyó muestras de biopsia hepática, aunque sigue siendo la confirmación estándar de oro del daño hepático. En tercer lugar, podría haber sido valioso recopilar datos sobre los niveles de plaquetas y albúmina como parte del panel de sangre para evaluar aún más los cambios bioquímicos a largo plazo entre los pacientes con DM2. Este estudio apoya la noción de que la ecografía hepática con elastografía de ondas de corte es una herramienta útil para el diagnóstico y clasificación de la fibrosis hepática en pacientes con DM212-14. Una de las principales ventajas de este abordaje clínico es la capacidad de evaluar la elasticidad del tejido mientras se obtiene una imagen visual del área de interés en tiempo real. Además, permite la evaluación de diferentes áreas del órgano dentro de una sola sesión de imágenes. Como procedimiento no invasivo, es clínicamente factible realizar un seguimiento del paciente a lo largo del tiempo para evaluar la salud del hígado e implementar una intervención terapéutica temprana cuando sea necesario. Tomados en conjunto, creemos que el uso de la elastografía de ondas de corte en entornos de escasos recursos y de ritmo rápido proporciona una evaluación clínica de primera línea y perspicaz de la salud del hígado entre los pacientes con DM2. AGRADECIMIENTO El Dr. Luis E. Vázquez-Quiñones (Facultad de Ciencias y Tecnología, Universidad Ana G. Méndez, Cupey, Puerto Rico) brindó asesoría en análisis estadísticos. Este estudio fue apoyado por la concesión de subvención Título V del Departamento de Educación de los EE. UU. # P031S160068 y por el Centro Hispano de Excelencia Facultad de Medicina de la Universidad de Puerto Rico, Número de subvención: D34HP24463 Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. Administración de Recursos y Servicios de Salud Oficina de la Fuerza Laboral de la Salud. ©2020. Dra. Bárbara L. RiestraCandelaria, Juan Carlos Jorge, Miriam Rodríguez, Gory Ballester-Ortiz & Loida A. González-Rodríguez. Este es un artículo de investigación / revisión, distribuido

bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento-No comercial 3.0 Unported http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0/), que permite todo uso, distribución y distribución no comercial. reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citada. REFERENCIAS

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CÁNCER DE RIÑÓN AVANZADO

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Dra. Omayra Reyes Santiago Hematóloga Oncóloga

l cáncer de riñón en los adultos ha ido aumentando en incidencia en los últimos años. Cada año en Estados Unidos se diagnostican 76,000 nuevos casos y casi 14,000 muertes por cáncer de riñón. Este tipo de malignidad es más común entre hombres a partir de los 60 años. Su diagnóstico, regularmente, se obtiene de forma incidental, cuando se realizan, por ejemplo, estudios de imágenes abdominales por otras razones. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se logra en etapas tempranas de la enfermedad. En etapas más avanzadas, sus síntomas se presentan con dolor en el costado bajo o masa palpable, sangre en la orina, y en casos menos comunes, puede presentar aparición de varices de los testículos en el varón. Los factores de riesgo para esta enfermedad incluyen: el uso crónico del cigarrillo, obesidad, presión arterial elevada, factores genéticos hereditarios, entre otros. Resección quirúrgica en etapas tempranas de la enfermedad puede ser curativa, pero en hasta una tercera parte de los pacientes eventualmente su enfermedad regresará. Además, un 15% de los pacientes con cáncer renal pueden debutar con enfermedad localmente avanzada o metastática, para lo cual la cirugía no es curativa. La decisión de tratamiento para pacientes con enfermedad avanzada está basada en los factores pronósticos de cada paciente, que pueden incluir, capacidad funcional del paciente, nivel de hemoglobina, glóbulos blancos y plaquetas, niveles de calcio, entre otros factores.

La inmunoterapia con inhibidores de punto de cotejo se ha convertido en parte esencial del tratamiento de cáncer renal. Esta terapia consiste en anticuerpos monoclonales dirigidos en contra de las proteínas conocidas como PD-1 y CTLA 4. A través de esta terapia se logra una respuesta inmune en contra de las células cancerosas, lo que significa que se combate la enfermedad. Estos tratamientos han demostrado ser sumamente efectivos en cáncer renal con un buen perfil de seguridad y con un manejo de toxicidades más manejables. Los inhibidores de punto de cotejo, como los anti PD-1, han demostrado en estudios clínicos una alta eficacia, basada en la tasa de respuesta global y una sobrevida libre de progresión mayor, en comparación con los tratamientos convencionales, que antes de la aprobación de las inmunoterapias, eran las tratamientos de elección. Con estos tratamientos innovadores se han observado respuestas completas.

ESTOS ANTICUERPOS MONOCLONALES DIRIGIDOS EN CONTRA DE PD-1, HAN CAMBIADO EL PARADIGMA DEL TRATAMIENTO DE CÁNCER RENAL. HABLE CON SU PROVEEDOR DE SALUD, Y PREGUNTE SI USTED ES UN CANDIDATO PARA ESTAS NUEVAS TERAPIAS.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

INDICATION FOR CYRAMZA CYRAMZA, in combination with docetaxel, is indicated for the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with disease progression on or after platinum-based chemotherapy. Patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) genomic tumor aberrations should have disease progression on FDA-approved therapy for these aberrations prior to receiving CYRAMZA. For safety and dosing guidelines for CYRAMZA, see respective Important Safety Information and Brief Summary of Prescribing Information on the following pages.

SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION FOR CYRAMZA HEMORRHAGE • CYRAMZA increased the risk of hemorrhage and gastrointestinal hemorrhage, including Grade ≥3 hemorrhagic events. In 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade hemorrhage ranged from 13-55%. Grade 3-5 hemorrhage incidence ranged from 2-5%. • Patients with NSCLC receiving therapeutic anticoagulation or with evidence of major airway invasion by cancer were excluded from REVEL. In addition, patients with NSCLC with a recent history of gross hemoptysis, those receiving chronic therapy with NSAIDs or other anti-platelet therapy other than once daily aspirin or with radiographic evidence of major airway or blood vessel invasion or intratumor cavitation were excluded from REVEL and RELAY; therefore the risk of pulmonary hemorrhage in these groups of patients is unknown. • Permanently discontinue CYRAMZA in patients who experience severe (Grade 3 or 4) bleeding.

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INDICATION FOR ALIMTA ALIMTA is indicated in combination with pembrolizumab (pembro) and platinum chemotherapy for the initial treatment of patients with nonsquamous metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations. Limitation of Use: ALIMTA is not indicated for the treatment of patients with squamous cell non-small cell lung cancer.

SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION FOR ALIMTA Contraindication ALIMTA is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reaction to pemetrexed. For safety and dosing guidelines for ALIMTA, see respective Important Safety Information and Brief Summary of Prescribing Information on the following pages.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION FOR CYRAMZA WARNINGS AND PRECAUTIONS Hemorrhage CYRAMZA increased the risk of hemorrhage and gastrointestinal hemorrhage, including Grade ≥3 hemorrhagic events. In 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade hemorrhage ranged from 13-55%. Grade 3-5 hemorrhage incidence ranged from 2-5%. Patients with NSCLC receiving therapeutic anticoagulation or with evidence of major airway invasion by cancer were excluded from REVEL. In addition, patients with NSCLC with a recent history of gross hemoptysis, those receiving chronic therapy with NSAIDs or other anti-platelet therapy other than once daily aspirin or with radiographic evidence of major blood vessel invasion or intratumor cavitation were excluded from REVEL and RELAY; therefore the risk of pulmonary hemorrhage in these groups of patients is unknown. Permanently discontinue CYRAMZA in patients who experience severe (Grade 3 or 4) bleeding. Gastrointestinal Perforations CYRAMZA can increase the risk of gastrointestinal perforation, a potentially fatal event. In 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade and Grade 3-5 gastrointestinal perforations ranged from <1-2%. Permanently discontinue CYRAMZA in patients who experience a gastrointestinal perforation. Impaired Wound Healing CYRAMZA has the potential to adversely affect wound healing. CYRAMZA has not been studied in patients with serious or non-healing wounds. Withhold CYRAMZA for 28 days prior to elective surgery. Do not administer CYRAMZA for at least 2 weeks following a major surgical procedure and until adequate wound healing. The safety of resumption of CYRAMZA after resolution of wound healing complications has not been established. Arterial Thromboembolic Events (ATEs) Serious, sometimes fatal, ATEs, including myocardial infarction, cardiac arrest, cerebrovascular accident, and cerebral ischemia, occurred across clinical trials. In 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade ATE was 1-3%. Grade 3-5 ATE incidence was <1-2%. Permanently discontinue CYRAMZA in patients who experience an ATE. Hypertension An increased incidence of severe hypertension occurred in patients receiving CYRAMZA. Across five clinical studies, excluding RELAY, in 1916 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade hypertension ranged from 11-26%. Grade 3-5 hypertension incidence ranged from 6-15%. In 221 patients with NSCLC receiving CYRAMZA in combination with erlotinib in the RELAY study, the incidence of new or worsening hypertension was higher (45%), as was the incidence of Grade 3-5 hypertension (24%). Of the patients experiencing new or worsening hypertension in RELAY (N=100 CYRAMZA and erlotinib; N=27 placebo and erlotinib), 13% of those treated with CYRAMZA and erlotinib required initiation of 3 or more antihypertensive medications compared to 4% of patients treated with placebo and erlotinib.

Control hypertension prior to initiating treatment with CYRAMZA. Monitor blood pressure every two weeks or more frequently as indicated during treatment. Withhold CYRAMZA for severe hypertension until medically controlled. Permanently discontinue CYRAMZA for medically significant hypertension that cannot be controlled with antihypertensive therapy or in patients with hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy. Infusion-Related Reactions (IRR) RR, including severe and life-threatening IRR, occurred in CYRAMZA clinical trials. Symptoms of IRR included rigors/ tremors, back pain/spasms, chest pain and/or tightness, chills, flushing, dyspnea, wheezing, hypoxia, and paresthesia. In severe cases, symptoms included bronchospasm, supraventricular tachycardia, and hypotension. In 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA in which premedication was recommended or required, the incidence of all Grade IRR ranged from <1- 9%. Grade 3-5 IRR incidence was <1%. Premedicate prior to each CYRAMZA infusion. Monitor patients during the infusion for signs and symptoms of IRR in a setting with available resuscitation equipment. Reduce the infusion rate by 50% for Grade 1-2 IRR. Permanently discontinue CYRAMZA for Grade 3- 4 IRR. Worsening of Pre-existing Hepatic Impairment Clinical deterioration, manifested by new onset or worsening encephalopathy, ascites, or hepatorenal syndrome, was reported in patients with Child-Pugh B or C cirrhosis who received single agent CYRAMZA. Use CYRAMZA in patients with Child-Pugh B or C cirrhosis only if the potential benefits of treatment are judged to outweigh the risks of clinical deterioration. Based on safety data from REACH-2, in patients with Child-Pugh A liver cirrhosis, the pooled incidence of hepatic encephalopathy and hepatorenal syndrome was higher for patients who received CYRAMZA (6%) compared to patients who received placebo (0%). Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) PRES (also known as Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) has been reported in <0.1% of 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA. Symptoms of PRES include seizure, headache, nausea/vomiting, blindness, or altered consciousness, with or without associated hypertension. Permanently discontinue CYRAMZA in patients who develop PRES. Symptoms may resolve or improve within days, although some patients with PRES can experience ongoing neurologic sequelae or death. Proteinuria Including Nephrotic Syndrome In 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade proteinuria ranged from 3-34%. Grade ≥3 proteinuria (including 4 patients with nephrotic syndrome) incidence ranged from <1-3%. Monitor for proteinuria. Withhold CYRAMZA for urine protein levels that are 2 or more grams over 24 hours. Reinitiate CYRAMZA at a reduced dose once the urine protein level returns to less than 2 grams over 24 hours. Permanently discontinue CYRAMZA for urine protein levels greater than 3 grams over 24 hours or in the setting of nephrotic syndrome.

Thyroid Dysfunction In 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of Grade 1-2 hypothyroidism ranged from <1-3%; there were no reports of Grade 3-5 hypothyroidism. Monitor thyroid function during treatment with CYRAMZA. Embryo-Fetal Toxicity CYRAMZA can cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with CYRAMZA and for 3 months after the last dose. Lactation Because of the potential risk for serious adverse reactions in breastfed children from ramucirumab, advise women not to breastfeed during treatment with CYRAMZA and for 2 months after the last dose. Adverse Reactions REVEL: The most common adverse reactions (all Grades) observed in patients treated with CYRAMZA with docetaxel at a rate of ≥5% and ≥2% higher than placebo with docetaxel were neutropenia (55% vs 46%), fatigue/asthenia (55% vs 50%), stomatitis/mucosal inflammation (37% vs 19%), epistaxis (19% vs 7%), febrile neutropenia (16% vs 10%), peripheral edema (16% vs 9%), thrombocytopenia (13% vs 5%), lacrimation increased (13% vs 5%), and hypertension (11% vs 5%). The most common serious adverse reactions with CYRAMZA with docetaxel were febrile neutropenia (14%), pneumonia (6%), and neutropenia (5%). The use of granulocyte colony-stimulating factors was 42% in CYRAMZA with docetaxel- treated patients versus 37% in patients who received placebo with docetaxel. Treatment discontinuation due to adverse reactions occurred more frequently in CYRAMZA with docetaxeltreated patients (9%) than in placebo with docetaxel-treated patients (5%). The most common adverse reactions leading to treatment discontinuation of CYRAMZA were IRR (0.5%) and epistaxis≈(0.3%). For patients with non-squamous histology, the overall incidence of pulmonary hemorrhage was 7% and the incidence of Grade ≥3 pulmonary hemorrhage was 1% for CYRAMZA with docetaxel compared to 6% overall incidence and 1% for Grade ≥3 pulmonary hemorrhage for placebo with docetaxel. For patients with squamous histology, the overall incidence of pulmonary hemorrhage was 10% and the incidence of Grade ≥3 pulmonary hemorrhage was 2% for CYRAMZA with docetaxel compared to 12% overall incidence and 2% for Grade ≥3 pulmonary hemorrhage for placebo with docetaxel. Clinically relevant adverse reactions reported in ≥1% and <5% of CYRAMZA with docetaxel-treated patients in REVEL were hyponatremia (4.8%) and proteinuria (3.3%).

RELAY: The most common adverse reactions (all Grades) observed in patients treated with CYRAMZA with erlotinib at a rate of ≥5% and ≥2% higher than placebo with erlotinib were infections (81% vs 76%), diarrhea (70% vs 71%), hypertension (45% vs 12%), stomatitis (42% vs 36%), alopecia (34% vs 20%), epistaxis (34% vs 12%), proteinuria (34% vs 8%), peripheral edema (23% vs 4%), headache (15% vs 7%), gastrointestinal hemorrhage (10% vs 3%), gingival bleeding (9% vs 1%), and pulmonary hemorrhage (7% vs 2%). The most common serious adverse reactions with CYRAMZA with erlotinib were pneumonia (3.2%), cellulitis (1.8%), and pneumothorax (1.8%). Red blood cell transfusions were given to 3.2% of CYRAMZA-treated patients versus 0 patients who received placebo. Treatment discontinuation of all study drugs due to adverse reactions occurred in 13% of CYRAMZA with erlotinibtreated patients, with increased alanine aminotransferase (1.4%) and paronychia (1.4%) being the most common. The most common adverse reactions leading to treatment discontinuation of CYRAMZA were proteinuria (8.6%) and hyperbilirubinemia (6%). Of the 221 patients who received CYRAMZA with erlotinib, 119 (54%) were 65 and over, while 29 (13%) were 75 and over. Adverse reactions occurring at a 10% or higher incidence in patients receiving CYRAMZA with erlotinib and with a 10% or greater difference between patients aged 65 or older compared to patients aged less than 65 years were: diarrhea (75% versus 65%), hypertension (50% versus 40%), increased ALT (49% versus 35%), increased AST (49% versus 33%), stomatitis (46% versus 36%), decreased appetite (32% versus 19%), dysgeusia (23% versus 12%), and weight loss (19% versus 6%). Please see Brief Summary of Prescribing Information for CYRAMZA on subsequent pages. RB-L HCP ISI 29MAY2020

IMPORTANT SAFETY INFORMATION FOR ALIMTA CONTRAINDICATION

Bullous and Exfoliative Skin Toxicity

ALIMTA is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reaction to pemetrexed.

Serious and sometimes fatal, bullous, blistering, and exfoliative skin toxicity, including cases suggestive of Stevens-Johnson Syndrome/toxic epidermal necrolysis, can occur with ALIMTA. Permanently discontinue ALIMTA for severe and life-threatening bullous, blistering, or exfoliating skin toxicity.

WARNINGS AND PRECAUTIONS Myelosuppression and Increased Risk of Myelosuppression Without Vitamin Supplementation ALIMTA can cause severe myelosuppression resulting in a requirement for transfusions and which may lead to neutropenic infection. The risk of myelosuppression is increased in patients who do not receive vitamin supplementation. Prior to treatment with ALIMTA, patients must be instructed to initiate supplementation with oral folic acid. Intramuscular injections of vitamin B12 are also required prior to ALIMTA treatment. Folic acid and vitamin B12 supplementation should be continued during treatment and for 21 days after the last dose of ALIMTA as they may reduce the severity of treatment-related hematologic and gastrointestinal toxicities. Obtain a complete blood count at the beginning of each cycle. Do not administer ALIMTA until the ANC is at least 1500 cells/mm3 and platelet count is at least 100,000 cells/mm3. Permanently reduce ALIMTA in patients with an ANC of less than 500 cells/mm3 or platelet count of less than 50,000 cells/mm3 in previous cycles. In Studies JMDB and JMCH, among patients who received vitamin supplementation, incidence of Grade 3-4 neutropenia was 15% and 23%, the incidence of Grade 3-4 anemia was 6% and 4%, and incidence of Grade 3-4 thrombocytopenia was 4% and 5%, respectively. In Study JMCH, 18% of patients in the ALIMTA arm required red blood cell transfusions compared to 7% of patients in the cisplatin arm. In Studies JMEN, PARAMOUNT, and JMEI, where all patients received vitamin supplementation, incidence of Grade 3-4 neutropenia ranged from 3% to 5%, and incidence of Grade 3-4 anemia ranged from 3% to 5%. Renal Failure ALIMTA can cause severe, and sometimes fatal, renal toxicity. Determine creatinine clearance before each dose and periodically monitor renal function during treatment with ALIMTA. The incidences of renal failure in clinical studies in which patients received ALIMTA with cisplatin were 2.1% in Study JMDB and 2.2% in Study JMCH. The incidence of renal failure in clinical studies in which patients received ALIMTA as a single agent ranged from 0.4% to 0.6% (Studies JMEN, PARAMOUNT, and JMEI). Withhold ALIMTA in patients with a creatinine clearance of less than 45 mL/min.

Interstitial Pneumonitis Serious interstitial pneumonitis, including fatal cases, can occur with ALIMTA treatment. Withhold ALIMTA for acute onset of new or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnea, cough, or fever pending diagnostic evaluation. If pneumonitis is confirmed, permanently discontinue ALIMTA. Radiation Recall Radiation recall can occur with ALIMTA in patients who have received radiation weeks to years previously. Monitor patients for inflammation or blistering in areas of previous radiation treatment. Permanently discontinue ALIMTA for signs of radiation recall. Increased Risk of Toxicity With Ibuprofen in Patients With Renal Impairment Exposure to ALIMTA is increased in patients with mild to moderate renal impairment who take concomitant ibuprofen, increasing the risks of adverse reactions of ALIMTA. In patients with creatinine clearances between 45 mL/min and 79 mL/min, avoid administration of ibuprofen for 2 days before, the day of, and 2 days following administration of ALIMTA. If concomitant ibuprofen use cannot be avoided, monitor patients more frequently for ALIMTA adverse reactions, including myelosuppression, renal, and gastrointestinal toxicity. Embryo-Fetal Toxicity Based on findings from animal studies and its mechanism of action, ALIMTA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, intravenous administration of pemetrexed to pregnant mice during the period of organogenesis was teratogenic, resulting in developmental delays and increased malformations at doses lower than the recommended human dose of 500 mg/m2. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ALIMTA and for 6 months after the final dose. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ALIMTA and for 3 months after the final dose.

DRUG INTERACTIONS Ibuprofen increases exposure (AUC) of pemetrexed. In patients with creatinine clearance between 45 mL/min and 79 mL/min: • Avoid administration of ibuprofen for 2 days before, the day of, and 2 days following administration of ALIMTA. • Monitor patients more frequently for myelosuppression, renal, and gastrointestinal toxicity, if concomitant administration of ibuprofen cannot be avoided. ADVERSE REACTIONS Severe adverse reactions (Grade 3-4) occurring in ≥20% of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA in combination with pembrolizumab and platinum chemotherapy (carboplatin or cisplatin) versus ALIMTA with platinum chemotherapy + placebo for initial treatment (KEYNOTE-189), respectively, were fatigue (12% vs 6%); diarrhea (5% vs 3%); dyspnea (3.7% vs 5%); vomiting (3.7% vs 3%); nausea (3.5% vs 3.5%); rash (2% vs 2.5%); decreased appetite (1.5% vs 0.5%); constipation (1% vs 0.5%); and pyrexia (0.2% vs 0%). Common adverse reactions (all grades) occurring in ≥20% of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA in combination with pembrolizumab and platinum chemotherapy (carboplatin or cisplatin) versus ALIMTA with platinum chemotherapy + placebo for initial treatment (KEYNOTE-189), respectively, were nausea (56% vs 52%); fatigue (56% vs 58%); constipation (35% vs 32%); diarrhea (31% vs 21%); decreased appetite (28% vs 30%); rash (25% vs 17%); vomiting (24% vs 23%); cough (21% vs 28%); dyspnea (21% vs 26%); and pyrexia (20% vs 15%). USE IN SPECIFIC PATIENT POPULATIONS Lactation: There is no information regarding the presence of pemetrexed or its metabolites in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from ALIMTA, advise women not to breastfeed during treatment with ALIMTA and for one week after the last dose. Males of Reproductive Potential: ALIMTA may impair fertility in males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible. Pediatric Use: The safety and effectiveness of ALIMTA in pediatric patients have not been established. Adverse reactions observed in pediatric patients studied were similar to those observed in adults.

Patients with Renal Impairment: ALIMTA is primarily excreted by the kidneys. Decreased renal function results in reduced clearance and greater exposure (AUC) to ALIMTA compared with patients with normal renal function. No dose is recommended for patients with creatinine clearance less than 45 mL/min. Geriatric: The incidences of Grade 3-4 anemia, fatigue, thrombocytopenia, hypertension, and neutropenia were higher in patients 65 years of age and older as compared to younger patients: in at least one of five randomized clinical trials. For safety and dosing guidelines, see Brief Summary of Prescribing Information for ALIMTA on the following pages. PM_HCP_ISI_NSCLC1L_Combo_30 JAN2019

CYRAMZA® (ramucirumab) injection, for intravenous use Brief Summary: Consult the package insert for complete prescribing information. INDICATIONS AND USAGE Non-Small Cell Lung Cancer: CYRAMZA, in combination with erlotinib, is indicated for the treatment of patients with first-line metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 (L858R) mutations. CYRAMZA, in combination with docetaxel, is indicated for the treatment of patients with metastatic NSCLC with disease progression on or after platinum-based chemotherapy. Patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) genomic tumor aberrations should have disease progression on FDA-approved therapy for these aberrations prior to receiving CYRAMZA. CONTRAINDICATIONS None. WARNINGS AND PRECAUTIONS Hemorrhage CYRAMZA increased the risk of hemorrhage and gastrointestinal hemorrhage, including Grade ≥3 hemorrhagic events. Across six clinical studies in 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade hemorrhage ranged from 13-55%. Grade 3-5 hemorrhage incidence ranged from 2-5%. Patients with NSCLC receiving therapeutic anticoagulation or with evidence of major airway invasion by cancer were excluded from REVEL. In addition, patients with NSCLC with a recent history of gross hemoptysis, those receiving chronic therapy with NSAIDs or other anti-platelet therapy other than once daily aspirin or with radiographic evidence of major airway or blood vessel invasion or intratumor cavitation were excluded from REVEL and RELAY; therefore, the risk of pulmonary hemorrhage in these groups of patients is unknown. Permanently discontinue CYRAMZA in patients who experience severe (Grade 3 or 4) bleeding. Gastrointestinal Perforations CYRAMZA can increase the risk of gastrointestinal perforation, a potentially fatal event. Across six clinical studies in 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade and Grade 3-5 gastrointestinal perforations ranged from <1-2%. Permanently discontinue CYRAMZA in patients who experience a gastrointestinal perforation. Impaired Wound Healing Impaired wound healing can occur in patients who receive drugs that inhibit the VEGF or VEGFR pathway. CYRAMZA, a VEGFR2 antagonist, has the potential to adversely affect wound healing. CYRAMZA has not been studied in patients with serious or non-healing wounds. Withhold CYRAMZA for 28 days prior to elective surgery. Do not administer CYRAMZA for at least 2 weeks following a major surgical procedure and until adequate wound healing. The safety of resumption of CYRAMZA after resolution of wound healing complications has not been established. Arterial Thromboembolic Events Serious, sometimes fatal, arterial thromboembolic events (ATEs), including myocardial infarction, cardiac arrest, cerebrovascular accident, and cerebral ischemia, occurred across clinical trials. Across six clinical studies in 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade ATE was 1-3%. Grade 3-5 ATE incidence was <1-2%. Permanently discontinue CYRAMZA in patients who experience an ATE. Hypertension An increased incidence of severe hypertension occurred in patients receiving CYRAMZA. Across five clinical studies, excluding RELAY, in 1916 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade hypertension ranged from 11-26%. Grade 3-5 hypertension incidence ranged from 6-15%. In 221 patients with NSCLC receiving CYRAMZA in combination with erlotinib in the RELAY study, the incidence of new or worsening hypertension was higher (45%), as was the incidence of Grade 3-5 hypertension (24%). Of the patients experiencing new or worsening hypertension in RELAY (N=100 CYRAMZA and erlotinib; N=27 placebo and erlotinib), 13% of those treated with CYRAMZA and erlotinib required initiation of 3 or more antihypertensive medications compared to 4% of patients treated with placebo and erlotinib. Control hypertension prior to initiating treatment with CYRAMZA. Monitor blood pressure every two weeks or more frequently as indicated during treatment. Withhold CYRAMZA for severe hypertension until medically controlled. Permanently discontinue CYRAMZA for medically significant hypertension that cannot be controlled with antihypertensive therapy or in patients with hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy. Infusion-Related Reactions Infusion-related reactions (IRR) including severe and life threatening IRR occurred in CYRAMZA clinical trials. The majority of IRR across trials occurred during or following a first or second CYRAMZA infusion. Symptoms of IRR included rigors/tremors, back pain/spasms, chest pain and/or tightness, chills, flushing, dyspnea, wheezing, hypoxia, and paresthesia. In severe cases, symptoms included bronchospasm, supraventricular tachycardia, and hypotension. Across six clinical studies in 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA in which premedication was recommended or required, the incidence of all Grade CYRAMZA® (ramucirumab) injection, for intravenous use

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IRR ranged from <1-9%. Grade 3-5 IRR incidence was <1%. Premedicate prior to each CYRAMZA infusion. Monitor patients during the infusion for signs and symptoms of IRR in a setting with available resuscitation equipment. Reduce the infusion rate by 50% for Grade 1-2 IRR. Permanently discontinue CYRAMZA for Grade 3-4 IRR. Worsening of Pre-existing Hepatic Impairment Clinical deterioration, manifested by new onset or worsening encephalopathy, ascites, or hepatorenal syndrome, was reported in patients with Child-Pugh B or C cirrhosis who received single agent CYRAMZA. Use CYRAMZA in patients with Child-Pugh B or C cirrhosis only if the potential benefits of treatment are judged to outweigh the risks of clinical deterioration. Based on safety data from REACH-2, in patients with Child-Pugh A liver cirrhosis, the pooled incidence of hepatic encephalopathy and hepatorenal syndrome was higher for patients who received CYRAMZA (6%) compared to patients who received placebo (0%). Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) (also known as Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome [RPLS]) has been reported in <0.1% of 2137 patients enrolled in six clinical studies with CYRAMZA. Symptoms of PRES include seizure, headache, nausea/ vomiting, blindness, or altered consciousness, with or without associated hypertension. Confirm the diagnosis of PRES with magnetic resonance imaging and permanently discontinue CYRAMZA in patients who develop PRES. Symptoms may resolve or improve within days, although some patients with PRES can experience ongoing neurologic sequelae or death. Proteinuria Including Nephrotic Syndrome Across six clinical studies in 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of all Grade proteinuria ranged from 3-34%. Grade ≥3 proteinuria (including 4 patients with nephrotic syndrome) incidence ranged from <1-3%. Monitor proteinuria by urine dipstick and/or urinary protein creatinine ratio. If the result of the urine dipstick is 2+ or greater, perform a 24-hour urine collection for protein measurement. Withhold CYRAMZA for urine protein levels that are 2 or more grams over 24 hours. Reinitiate CYRAMZA at a reduced dose once the urine protein level returns to less than 2 grams over 24 hours. Permanently discontinue CYRAMZA for urine protein levels greater than 3 grams over 24 hours or in the setting of nephrotic syndrome. Thyroid Dysfunction Across six clinical studies in 2137 patients with various cancers treated with CYRAMZA, the incidence of Grade 1-2 hypothyroidism ranged from <1-3%; there were no reports of Grade 3-5 hypothyroidism. Monitor thyroid function during treatment with CYRAMZA. Embryo-Fetal Toxicity Based on its mechanism of action, CYRAMZA can cause fetal harm when administered to pregnant women. Animal models link angiogenesis, VEGF and VEGFR2 to critical aspects of female reproduction, embryo-fetal development, and postnatal development. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with CYRAMZA and for 3 months after the last dose. ADVERSE REACTIONS Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. CYRAMZA Administered in Combination with Erlotinib The safety of CYRAMZA was evaluated in RELAY. Patients had previously untreated EGFR exon 19 deletion or exon 21 (L858R) substitution mutation-positive metastatic NSCLC. Patients had ECOG PS 0 or 1. RELAY excluded patients with bilirubin greater than the ULN, central nervous system (CNS) metastases, clinically active interstitial lung disease (ILD), uncontrolled hypertension, major surgery within 28 days, radiographic evidence of major blood vessel invasion or encasement by cancer or intra-tumor cavitation, or gross hemoptysis within the preceding 2 months. The study also excluded patients receiving chronic nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) or anti-platelet therapy other than once daily aspirin. Patients received either CYRAMZA 10 mg/kg or placebo intravenously every two weeks in combination with erlotinib 150 mg taken orally once daily. Patients randomized to CYRAMZA received a median of 21 doses; the median duration of exposure was 11 months, and 90 (41% of 221) patients received CYRAMZA for at least 12 months. The most common serious adverse reactions in patients who received CYRAMZA with erlotinib were pneumonia (3.2%), cellulitis (1.8%), and pneumothorax (1.8%). Red blood cell transfusions were given to 3.2% of CYRAMZA-treated patients versus 0 patients who received placebo. Treatment discontinuation of all study drugs due to adverse reactions occurred in 13% of CYRAMZA with erlotinib-treated patients, with increased alanine aminotransferase (1.4%) and paronychia (1.4%) being the most common. The most common adverse reactions leading to treatment discontinuation of CYRAMZA were proteinuria (8.6%) and hyperbilirubinemia (6%). The most common adverse reactions (all grades) observed in CYRAMZA with erlotinib-treated patients at a rate of ≥30% of patients and ≥2% higher than placebo with erlotinib-treated patients were infections, hypertension, stomatitis, proteinuria, alopecia, and epistaxis. The most common laboratory abnormalities ≥30% and ≥2% higher than the placebo were increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, anemia, thrombocytopenia, and neutropenia. Table 4 provides the frequency and severity of adverse reactions (CTCAE, version 4.0) and Table 5 provides the incidence and severity of laboratory abnormalities in RELAY. CYRAMZA® (ramucirumab) injection, for intravenous use

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Table 1: Adverse Reactions Occurring in ≥5% of Patients with a ≥2% Difference Between Arms in RELAY CYRAMZA + Erlotinib Placebo + Erlotinib (N=221) (N=225) Adverse Reactions All Grades Grade ≥3 All Grades Grade ≥3 (%) (%) (%) (%) Infections Infectionsa,b 81 17 76 7 Vascular Hypertension 45 24 12 5 Gastrointestinal Diarrhea 70 7 71 1 Stomatitis 42 2 36 1 Gastrointestinal 10 1 3 <1 hemorrhagec Gingival bleeding 9 0 1 0 Renal and Urinary Proteinuriac 34 3 8 0 Skin and Subcutaneous Tissue Alopecia 34 N/Ad 20 N/Ad Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Epistaxis 34 0 12 0 Pulmonary hemorrhagec,e 7 <1 2 <1 General Peripheral edema 23 <1 4 0 Nervous System Headache 15 <1 7 0 Abbreviations: N/A = not applicable. a Includes all preferred terms that are part of the System Organ Class Infections and Infestations. Most common (≥1%) Grade ≥3 infections and frequencies for CYRAMZA with erlotinib compared to placebo with erlotinib, respectively, include pneumonia (3% versus 0%), cellulitis (1% versus 0%), paronychia (4% versus 3%), skin infection (1% versus 0%), and urinary tract infection (1% versus 0%). b Includes 3 fatal events in the CYRAMZA arm. c Gastrointestinal hemorrhage, proteinuria, and pulmonary hemorrhage are consolidated terms. d Grade ≥3 does not exist in CTCAE. e Includes 1 fatal event in the CYRAMZA arm. Table 2: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline in ≥20% (All Grades) of Patients Receiving CYRAMZA with Erlotinib with a Difference Between Arms of ≥2% in RELAY CYRAMZA + Erlotiniba Placebo + Erlotiniba Laboratory Abnormality All Grades Grade ≥3 All Grades Grade ≥3 (%) (%) (%) (%) Chemistry Alanine aminotransferase 74 11 60 13 increased Aspartate aminotransferase 71 6 47 4 increased Alkaline phosphatase 25 <1 16 1 increased Hypokalemia 24 5 18 2 Hematology Anemia 42 5 25 2 Thrombocytopenia 41 3 12 3 Neutropenia 33 7 21 4 a The denominator used to calculate the incidence varied based on the number of patients with a baseline and at least one on-study laboratory measurement: CYRAMZA-treated patients (range 215-218 patients) and placebo-treated patients (range 224-225 patients). CYRAMZA Administered in Combination with Docetaxel The safety of CYRAMZA was evaluated in REVEL. Patients had NSCLC with disease progression on or after one platinum-based therapy for locally advanced or metastatic disease and ECOG PS 0 or 1. REVEL excluded patients with bilirubin greater than the ULN, uncontrolled hypertension, major surgery within 28 days, radiographic evidence of major airway or blood vessel invasion by cancer, radiographic evidence of intra-tumor cavitation, or gross hemoptysis within the preceding 2 months, and patients receiving therapeutic anticoagulation or chronic antiplatelet therapy other than once daily aspirin. Patients received either CYRAMZA 10 mg/kg or placebo intravenously in combination with docetaxel 75 mg/m2 intravenously every 21 days. Due to an increased incidence of neutropenia and febrile neutropenia in patients enrolled in East Asian sites, REVEL was amended and 24 patients (11 patients receiving CYRAMZA with docetaxel, 13 patients receiving placebo with docetaxel) at East Asian sites received a starting dose of docetaxel at 60 mg/m2 every three weeks. Patients randomized to CYRAMZA received a median of 4.5 doses; the median duration of exposure CYRAMZA® (ramucirumab) injection, for intravenous use

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was 3.5 months, and 195 (31% of 627) patients received CYRAMZA for at least six months. The most common serious adverse reactions in patients who received CYRAMZA with docetaxel were febrile neutropenia (14%), pneumonia (6%), and neutropenia (5%). The use of granulocyte colony-stimulating factors was 42% in CYRAMZA with docetaxel-treated patients versus 37% in patients who received placebo with docetaxel. The most common adverse reactions leading to treatment discontinuation of CYRAMZA were IRR (0.5%) and epistaxis (0.3%). For patients with non-squamous histology, the overall incidence of pulmonary hemorrhage was 7% and the incidence of Grade ≥3 pulmonary hemorrhage was 1% for CYRAMZA with docetaxel compared to 6% overall incidence and 1% for Grade ≥3 pulmonary hemorrhage for placebo with docetaxel. For patients with squamous histology, the overall incidence of pulmonary hemorrhage was 10% and the incidence of Grade ≥3 pulmonary hemorrhage was 2% for CYRAMZA with docetaxel compared to 12% overall incidence and 2% for Grade ≥3 pulmonary hemorrhage for placebo with docetaxel. Treatment discontinuation due to adverse reactions occurred more frequently in CYRAMZA with docetaxel-treated patients (9%) than in placebo with docetaxel-treated patients (5%). The most common adverse reactions (all grades) observed in CYRAMZA with docetaxel-treated patients at a rate of ≥30% and ≥2% higher than placebo with docetaxel were neutropenia, fatigue/asthenia, and stomatitis/mucosal inflammation. Table 3 provides the frequency and severity of adverse reactions (NCI CTCAE, version 4.0) in REVEL. Table3: Adverse Reactions Occurring in ≥5% of Patients with a ≥2% Difference Between Arms in REVEL CYRAMZA + Docetaxel Placebo + Docetaxel (N=627) (N=618) Adverse Reactions All Grades Grade 3-4 All Grades Grade 3-4 (%) (%) (%) (%) Hematology Neutropeniaa 55 49 46 40 Febrile neutropenia 16 16 10 10 Thrombocytopeniaa 13 3 5 <1 General Fatigue/Asthenia 55 14 50 11 Peripheral edema 16 0 9 <1 Gastrointestinal Stomatitis/Mucosal 37 7 19 2 inflammation Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Epistaxis 19 <1 7 <1 Eye Lacrimation increased 13 <1 5 0 Vascular Hypertensiona 11 6 5 2 a Neutropenia, thrombocytopenia, and hypertension are consolidated terms. Clinically relevant adverse drug reactions reported in ≥1% and <5% of CYRAMZA with docetaxel-treated patients in REVEL were hyponatremia (4.8%) and proteinuria (3.3%). Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is the potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of incidence of antibodies to CYRAMZA with the incidences of antibodies to other products may be misleading. In clinical trials, 86/2890 (3%) of CYRAMZA-treated patients tested positive for treatment-emergent anti-ramucirumab antibodies by an enzymelinked immunosorbent assay (ELISA). Neutralizing antibodies were detected in 14 of the 86 patients who tested positive for treatment-emergent anti-ramucirumab antibodies. Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of CYRAMZA. Because such reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. • Blood and lymphatic system: Thrombotic microangiopathy • Neoplasms benign, malignant and unspecified: Hemangioma • Respiratory, thoracic, and mediastinal: Dysphonia • Vascular: Arterial (including aortic) aneurysms, dissections, and rupture USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary Based on its mechanism of action, CYRAMZA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available data on CYRAMZA use in pregnant women. Animal models link angiogenesis, VEGF and VEGFR2 to critical aspects of female reproduction, embryo-fetal CYRAMZA® (ramucirumab) injection, for intravenous use

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development, and postnatal development. No animal studies have been conducted to evaluate the effect of ramucirumab on reproduction and fetal development. Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Data Animal Data No animal studies have been specifically conducted to evaluate the effect of ramucirumab on reproduction and fetal development. In mice, loss of the VEGFR2 gene resulted in embryo-fetal death and these fetuses lacked organized blood vessels and blood islands in the yolk sac. In other models, VEGFR2 signaling was associated with development and maintenance of endometrial and placental vascular function, successful blastocyst implantation, maternal and feto-placental vascular differentiation, and development during early pregnancy in rodents and non-human primates. Disruption of VEGF signaling has also been associated with developmental anomalies including poor development of the cranial region, forelimbs, forebrain, heart, and blood vessels. Lactation Risk Summary There is no information on the presence of ramucirumab in human milk or its effects on the breastfed child or on milk production. Human IgG is present in human milk, but published data suggest that breast milk antibodies do not enter the neonatal and infant circulation in substantial amounts. Because of the potential risk for serious adverse reactions in breastfed children from ramucirumab, advise women not to breastfeed during treatment with CYRAMZA and for 2 months after the last dose. Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating CYRAMZA. Contraception Based on its mechanism of action, CYRAMZA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with CYRAMZA and for 3 months after the last dose. Infertility Females Advise females of reproductive potential that based on animal data CYRAMZA may impair fertility. Pediatric Use The safety and effectiveness of CYRAMZA in pediatric patients have not been established. Juvenile Animal Toxicity Data In animal studies, effects on epiphyseal growth plates were identified. In cynomolgus monkeys, anatomical pathology revealed adverse effects on the epiphyseal growth plate (thickening and osteochondropathy) at all doses tested (5-50 mg/kg). Ramucirumab exposure at the lowest weekly dose tested in the cynomolgus monkey was 0.2 times the exposure in humans at the recommended dose of ramucirumab as a single agent. Geriatric Use Of the 221 patients in RELAY, 119 (54%) were 65 and over, while 29 (13%) were 75 and over. Overall, no clinically meaningful differences in effectiveness were observed between these patients and younger patients. Adverse reactions occurring at a 10% or higher incidence in patients receiving CYRAMZA with erlotinib and with a 10% or greater difference between patients aged 65 or older compared to patients aged less than 65 years were: diarrhea (75% versus 65%), hypertension (50% versus 40%), increased ALT (49% versus 35%), increased AST (49% versus 33%), stomatitis (46% versus 36%), decreased appetite (32% versus 19%), dysgeusia (23% versus 12%) and weight loss (19% versus 6%). Of the 1253 patients in REVEL, 455 (36%) were 65 and over and 84 (7%) were 75 and over. Of the 627 patients who received CYRAMZA with docetaxel in REVEL, 237 (38%) were 65 and over, while 45 (7%) were 75 and over. In an exploratory subgroup analysis of REVEL, the hazard ratio for overall survival in patients less than 65 years old was 0.74 (95% CI: 0.62, 0.87) and in patients 65 years and over was 1.10 (95% CI: 0.89, 1.36). Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with mild (total bilirubin within ULN and aspartate aminotransferase [AST] >ULN or total bilirubin >1 to 1.5 times ULN and any AST) or moderate (total bilirubin >1.5 to 3 times ULN and any AST) hepatic impairment. Clinical deterioration was reported in patients with Child-Pugh B or C cirrhosis who received single agent CYRAMZA. Rx only Additional information can be found at www.cyramza.com

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ALIMTA® (pemetrexed for injection), for Intravenous Use Initial U.S. Approval: 2004 BRIEF SUMMARY: Consult the package insert for complete prescribing information.

at doses lower than the recommended human dose of 500 mg/m2. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ALIMTA and for 6 months after the final dose. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ALIMTA and for 3 months after the final dose.

INDICATIONS AND USAGE

ADVERSE REACTIONS

Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) ALIMTA (pemetrexed) is indicated: • in combination with pembrolizumab and platinum chemotherapy, for the initial treatment of patients with metastatic non-squamous NSCLC, with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations. • in combination with cisplatin for the initial treatment of patients with locally advanced or metastatic, non-squamous, non-small cell lung cancer (NSCLC). • as a single agent for the maintenance treatment of patients with locally advanced or metastatic, non-squamous NSCLC whose disease has not progressed after four cycles of platinum-based first-line chemotherapy. • as a single agent for the treatment of patients with recurrent, metastatic non-squamous, NSCLC after prior chemotherapy. Limitations of Use: ALIMTA is not indicated for the treatment of patients with squamous cell non-small cell lung cancer.

Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reactions rates cannot be directly compared to rates in other clinical trials and may not reflect the rates observed in clinical practice.

CONTRAINDICATIONS: ALIMTA is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity reaction to pemetrexed. WARNINGS AND PRECAUTIONS Myelosuppression and Increased Risk of Myelosuppression without Vitamin Supplementation ALIMTA can cause severe myelosuppression resulting in a requirement for transfusions and which may lead to neutropenic infection. The risk of myelosuppression is increased in patients who do not receive vitamin supplementation. Prior to treatment with ALIMTA, patients must be instructed to initiate supplementation with oral folic acid. Intramuscular injections of vitamin B12 are also required prior to ALIMTA treatment. Folic acid and vitamin B12 supplementation should be continued during treatment and for 21 days after the last dose of ALIMTA as they may reduce the severity of treatment-related hematologic and gastrointestinal toxicities. Obtain a complete blood count at the beginning of each cycle. Do not administer ALIMTA until the ANC is at least 1500 cells/mm3 and platelet count is at least 100,000 cells/mm3. Permanently reduce ALIMTA in patients with an ANC of less than 500 cells/mm3 or platelet count of less than 50,000 cells/mm3 in previous cycles. In Studies JMDB and JMCH, among patients who received vitamin supplementation, incidence of Grade 3-4 neutropenia was 15% and 23%, the incidence of Grade 3-4 anemia was 6% and 4%, and incidence of Grade 3-4 thrombocytopenia was 4% and 5%, respectively. In Study JMCH, 18% of patients in the ALIMTA arm required red blood cell transfusions compared to 7% of patients in the cisplatin arm. In Studies JMEN, PARAMOUNT, and JMEI, where all patients received vitamin supplementation, incidence of Grade 3-4 neutropenia ranged from 3% to 5%, and incidence of Grade 3-4 anemia ranged from 3% to 5%. Renal Failure ALIMTA can cause severe, and sometimes fatal, renal toxicity. Determine creatinine clearance before each dose and periodically monitor renal function during treatment with ALIMTA. The incidences of renal failure in clinical studies in which patients received ALIMTA with cisplatin were: 2.1% in Study JMDB and 2.2% in Study JMCH. The incidence of renal failure in clinical studies in which patients received ALIMTA as a single agent ranged from 0.4% to 0.6% (Studies JMEN, PARAMOUNT, and JMEI). Withhold ALIMTA in patients with a creatinine clearance of less than 45 mL/min. Bullous and Exfoliative Skin Toxicity Serious and sometimes fatal, bullous, blistering and exfoliative skin toxicity, including cases suggestive of StevensJohnson Syndrome/Toxic epidermal necrolysis can occur with ALIMTA. Permanently discontinue ALIMTA for severe and life-threatening bullous, blistering or exfoliating skin toxicity. Interstitial Pneumonitis Serious interstitial pneumonitis, including fatal cases, can occur with ALIMTA treatment. Withhold ALIMTA for acute onset of new or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnea, cough, or fever pending diagnostic evaluation. If pneumonitis is confirmed, permanently discontinue ALIMTA. Radiation Recall Radiation recall can occur with ALIMTA in patients who have received radiation weeks to years previously. Monitor patients for inflammation or blistering in areas of previous radiation treatment. Permanently discontinue ALIMTA for signs of radiation recall. Increased Risk of Toxicity with Ibuprofen in Patients with Renal Impairment Exposure to ALIMTA is increased in patients with mild to moderate renal impairment who take concomitant ibuprofen, increasing the risks of adverse reactions of ALIMTA. In patients with creatinine clearances between 45 mL/min and 79 mL/min, avoid administration of ibuprofen for 2 days before, the day of, and 2 days following administration of ALIMTA. If concomitant ibuprofen use cannot be avoided, monitor patients more frequently for ALIMTA adverse reactions, including myelosuppression, renal, and gastrointestinal toxicity. Embryo-Fetal Toxicity

Non-Squamous NSCLC First-line Treatment of Metastatic Non-squamous NSCLC with Pembrolizumab and Platinum Chemotherapy The safety of ALIMTA in combination with pembrolizumab and investigator’s choice of platinum (either carboplatin or cisplatin) was investigated in Study KEYNOTE-189, a multicenter, double-blind, randomized (2:1), active-controlled trial in patients with previously untreated, metastatic non-squamous NSCLC with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations. A total of 607 patients received ALIMTA, pembrolizumab, and platinum every 3 weeks for 4 cycles followed by ALIMTA and pembrolizumab (n=405), or placebo, ALIMTA, and platinum every 3 weeks for 4 cycles followed by placebo and ALIMTA (n=202). Patients with autoimmune disease that required systemic therapy within 2 years of treatment; a medical condition that required immunosuppression; or who had received more than 30 Gy of thoracic radiation within the prior 26 weeks were ineligible. The median duration of exposure to ALIMTA was 7.2 months (range: 1 day to 1.7 years). Seventy-two percent of patients received carboplatin. The study population characteristics were: median age of 64 years (range: 34 to 84), 49% age 65 years or older, 59% male, 94% White and 3% Asian, and 18% with history of brain metastases at baseline. ALIMTA was discontinued for adverse reactions in 23% of patients in the ALIMTA, pembrolizumab, and platinum arm. The most common adverse reactions resulting in discontinuation of ALIMTA in this arm were acute kidney injury (3%) and pneumonitis (2%). Adverse reactions leading to interruption of ALIMTA occurred in 49% of patients in the ALIMTA, pembrolizumab, and platinum arm. The most common adverse reactions or laboratory abnormalities leading to interruption of ALIMTA in this arm (≥2%) were neutropenia (12%), anemia (7%), asthenia (4%), pneumonia (4%), thrombocytopenia (4%), increased blood creatinine (3%), diarrhea (3%), and fatigue (3%). Below summarizes the adverse reactions and laboratory abnormalities that worsened from baseline (graded per NCI CTCAE v4.03) that occurred in ≥20% of patients treated with ALIMTA, pembrolizumab and platinum. Adverse Reactions • Grade 3-4 Adverse Reactions occurring in ≥20% patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA with pembrolizumab and platinum chemotherapy versus ALIMTA and platinum chemotherapy plus placebo for initial treatment (KEYNOTE-189), respectively, were fatigue* (12% vs 6%); diarrhea (5% vs 3%); dyspnea (3.7% vs 5%); vomiting (3.7% vs 3%); nausea (3.5% vs 3.5%); rash† (2% vs 2.5%); decreased appetite (1.5% vs 0.5%); constipation (1% vs 0.5%); and pyrexia (0.2% vs 0%). • All Grades Adverse Reactions occurring in ≥20% of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA with pembrolizumab and platinum chemotherapy versus ALIMTA and platinum chemotherapy plus placebo for initial treatment (KEYNOTE-189), respectively, were nausea (56% vs 52%); fatigue* (56% vs 58%); constipation (35% vs 32%); diarrhea (31% vs 21%); decreased appetite ( 28% vs 30%); rash† (25% vs 17%); vomiting (24% vs 23%); cough (21% vs 28%); dyspnea (21% vs 26%); and pyrexia (20% vs 15%). *Includes asthenia and fatigue Includes genital rash, rash, rash generalized, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, and rash pustular

†

Laboratory Abnormalities that Worsened from Baseline Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: ALIMTA/pembrolizumab/platinum chemotherapy (range 381-401 patients) and placebo/ ALIMTA/platinum chemotherapy (range 184 to 197 patients). • Grade 3-4 Laboratory Abnormalities that Worsened from Baseline in ≥20% of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA with pembrolizumab and platinum chemotherapy versus ALIMTA and platinum chemotherapy plus placebo for initial treatment (KEYNOTE-189), respectively, were lymphopenia (22% vs 25%); neutropenia (20% vs 19%); anemia (17% vs 18%); thrombocytopenia (12% vs 8%); hypophosphatemia (10% vs 14%); hyperglycemia (9% vs 7%); hyponatremia (7% vs 6%); hypokalemia (5% vs 5%); increased creatinine (4.2% vs 1%); increased ALT (3.8% vs 2.6%); increased AST (2.8% vs 1%); hypoalbuminemia (2.8% vs 1.1%); hypocalcemia (2.8% vs 1.7%); hyperkalemia (2.8% vs 3.1%) and increased alkaline phosphatase (1.8% vs 2.1%). • All Grades Laboratory Abnormalities that Worsened from Baseline in ≥20% of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA with pembrolizumab and platinum chemotherapy versus ALIMTA and platinum chemotherapy plus placebo for initial treatment (KEYNOTE-189), respectively, were anemia (85% vs 81%); lymphopenia (64% vs 64%); hyperglycemia (63% vs 60%); neutropenia (48% vs 41%); increased ALT (47% vs 42%); increased AST (47% vs 40%); hypoalbuminemia (39% vs 39%); increased creatinine (37% vs 25%); hyponatremia (32% vs 23%); hypophosphatemia (30% vs 28%); thrombocytopenia (30% vs 29%); increased alkaline phosphatase (26% vs 29%); hypocalcemia (24% vs 17%); hyperkalemia (24% vs 19%); and hypokalemia (21% vs 20%). Initial Treatment in Combination with Cisplatin The safety of ALIMTA was evaluated in Study JMDB, a randomized (1:1), open-label, multicenter trial conducted in chemotherapy-naive patients with locally advanced or metastatic NSCLC. Patients received either ALIMTA 500 mg/ m2 intravenously and cisplatin 75 mg/ m2 intravenously on Day 1 of each 21-day cycle (n=839) or gemcitabine 1250 mg/m2 intravenously on Days 1 and 8 and cisplatin 75 mg/ m2 intravenously on Day 1 of each 21-day cycle (n=830). All patients were fully supplemented with folic acid and vitamin B12.

Based on findings from animal studies and its mechanism of action, ALIMTA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, intravenous administration of pemetrexed to pregnant mice during the period of organogenesis was teratogenic, resulting in developmental delays and increased malformations

Study JMDB excluded patients with an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS of 2 or greater), uncontrolled third-space fluid retention, inadequate bone marrow reserve and organ function, or a calculated creatinine clearance less than 45 mL/min. Patients unable to stop using aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs or unable to take folic acid, vitamin B12 or corticosteroids were also excluded from the study.

ALIMTA® (pemetrexed for injection), for Intravenous Use

PM HCP BS ALLNSCLC 12MAR2019

The data described below reflect exposure to ALIMTA plus cisplatin in 839 patients in Study JMDB. Median age was 61 years (range 26-83 years); 70% of patients were men; 78% were White,16% were Asian, 2.9% were Hispanic or Latino, 2.1% were Black or African American, and <1% were other ethnicities; 36% had an ECOG PS 0. Patients received a median of 5 cycles of ALIMTA. Below shows the frequency and severity of adverse reactions (NCI CTCAE version 2.0) that occurred in ≥5% of 839 patients receiving ALIMTA in combination with cisplatin in Study JMDB. Study JMDB was not designed to demonstrate a statistically significant reduction in adverse reaction rates for ALIMTA, as compared to the control arm, for any specified adverse reaction listed below. • Grade 3-4 Adverse Reactions occurring in ≥5% fully vitamin supplemented patients with locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA in combination with cisplatin versus gemcitabine in combination with cisplatin for initial treatment (JMDB), respectively, were neutropenia (15% vs 27%); fatigue (7% vs 5%); nausea (7% vs 4%); vomiting (6% vs 6%); anemia (6% vs 10%); thrombocytopenia (4% vs 13%); anorexia (2% vs 1%); creatinine elevation (1% vs 1%); diarrhea (1% vs 2%); stomatitis/pharyngitis (1% vs 0%); constipation (1% vs 0%), sensory neuropathy (0% vs 1%), alopecia (0% vs 1%) and rash/desquamation (0% vs 1%). • All Grades Adverse Reactions occurring in ≥5% fully vitamin supplemented patients with locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA in combination with cisplatin versus gemcitabine in combination with cisplatin for initial treatment (JMDB), respectively, were nausea (56% vs 53%); fatigue (43% vs 45%); vomiting (40% vs 36%); anemia (33% vs 46%); neutropenia (29% vs 38%); anorexia (27% vs 24%); constipation (21% vs 20%); stomatitis/pharyngitis (14% vs 12%); alopecia (12% vs 21%); diarrhea (12% vs 13%); thrombocytopenia (10% vs 27%); creatinine elevation (10% vs 7%), sensory neuropathy (9% vs 12%); taste disturbance (8% vs 9%); rash/desquamation (7% vs 8%); and dyspepsia/heartburn (5% vs 6%). The following additional adverse reactions of ALIMTA were observed: • Incidence 1% to <5%: febrile neutropenia, infection, pyrexia, dehydration, increased AST, increased ALT, renal failure, conjunctivitis • Incidence <1%: arrhythmia, chest pain, increased GGT, motor neuropathy Maintenance Treatment Following First-Line Non-ALIMTA Containing Platinum-Based Chemotherapy In Study JMEN, the safety of ALIMTA was evaluated in a randomized (2:1), placebo-controlled, multicenter trial conducted in patients with non-progressive locally advanced or metastatic NSCLC following four cycles of a first-line, platinum-based chemotherapy regimen. Patients received either ALIMTA 500 mg/m2 or matching placebo intravenously every 21 days until disease progression or unacceptable toxicity. Patients in both study arms were fully supplemented with folic acid and vitamin B12. Study JMEN excluded patients with an ECOG PS of 2 or greater, uncontrolled third-space fluid retention, inadequate bone marrow reserve and organ function, or a calculated creatinine clearance less than 45 mL/min. Patients unable to stop using aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs or unable to take folic acid, vitamin B12 or corticosteroids were also excluded from the study. The data described below reflect exposure to ALIMTA in 438 patients in Study JMEN. Median age was 61 years (range 26-83 years), 73% of patients were men; 65% were White, 31% were Asian, 2.9% were Hispanic or Latino, and <2% were other ethnicities; 39% had an ECOG PS 0. Patients received a median of 5 cycles of ALIMTA and a relative dose intensity of ALIMTA of 96%. Approximately half the patients (48%) completed at least six, 21-day cycles and 23% completed ten or more 21-day cycles of ALIMTA. Below shows the frequency and severity of adverse reactions (NCI CTCAE version 3.0) reported in ≥5% of the 438 ALIMTA-treated patients in Study JMEN. The requirement for transfusions (9.5% versus 3.2%), primarily red blood cell transfusions, and for erythropoiesis stimulating agents (5.9% versus 1.8%) were higher in the ALIMTA arm compared to the placebo arm. • Grade 3-4 Adverse Reactions occurring in ≥5% patients with non-progressive locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA as a single agent versus placebo as maintenance treatment (JMEN), respectively, following non-ALIMTA containing platinum-based induction therapy were anemia (3% vs 1%); neutropenia (3% vs 0%); fatigue (5% vs 1%); nausea (1% vs 1%); anorexia (2% vs 0%); infection (2% vs 0%); mucositis/stomatitis (1% vs 0%); diarrhea (1% vs 0%); and sensory neuropathy (1% vs 0%). • All Grades Adverse Reactions occurring in ≥5% patients with non-progressive locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA as a single agent versus placebo as maintenance treatment (JMEN), respectively, following non-ALIMTA containing platinum-based induction therapy were fatigue (25% vs 11%); nausea (19% vs 6%); anorexia (19% vs 5%); anemia (15% vs 6%); increased rash/desquamation (10% vs 3%); ALT (10% vs 4%); sensory neuropathy (9% vs 4%); vomiting (9% vs 1%); increased AST (8% vs 4%); mucositis/stomatitis (7% vs 2%); neutropenia (6% vs 0%); diarrhea (5% vs 3%); and infection (5% vs 2%). The following additional adverse reactions were observed in patients who received ALIMTA. • Incidence 1% to <5%: alopecia, pruritus/itching, constipation, edema, fever, thrombocytopenia, ocular surface disease (including conjunctivitis), increased lacrimation • Incidence <1%: supraventricular arrhythmia, erythema multiforme, febrile neutropenia, allergic reaction/ hypersensitivity, motor neuropathy, renal failure Maintenance Treatment Following First-line ALIMTA Plus Platinum-Based Chemotherapy The safety of ALIMTA was evaluated in PARAMOUNT, a randomized (2:1), placebo-controlled study conducted in patients with non-squamous NSCLC with non-progressive (stable or responding disease) locally advanced or metastatic NSCLC following four cycles of ALIMTA in combination with cisplatin as first-line therapy for NSCLC. Patients were randomized to receive ALIMTA 500 mg/m2 or matching placebo intravenously on Day 1 of each 21-day cycle until disease progression or unacceptable toxicity. Patients in both study arms received folic acid and vitamin B12 supplementation.

The data described below reflect exposure to ALIMTA in 333 patients in PARAMOUNT. Median age was 61 years (range 32 to 83 years); 58% of patients were men; 94% were White, 4.8% were Asian, and <1% were Black or African American; 36% had an ECOG PS 0. The median number of maintenance cycles was 4 for ALIMTA and placebo arms. Dose reductions for adverse reactions occurred in 3.3% of patients in the ALIMTA arm and 0.6% in the placebo arm. Dose delays for adverse reactions occurred in 22% of patients in the ALIMTA arm and 16% in the placebo arm. Below shows the frequency and severity of adverse reactions (graded per NCI CTCAE version 3.0) reported in ≥5% of the 333 ALIMTA-treated patients in PARAMOUNT. The requirement for red blood cell (13% versus 4.8%) and platelet (1.5% versus 0.6%) transfusions, erythropoiesis stimulating agents (12% versus 7%), and granulocyte colony stimulating factors (6% versus 0%) were higher in the ALIMTA arm compared to the placebo arm. • Grade 3-4 Adverse Reactions occurring in ≥5% patients with non-progressive locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA as a single agent versus placebo as maintenance treatment (PARAMOUNT), respectively, following ALIMTA plus cisplatin induction therapy were anemia (4.8% vs 0.6%); fatigue (4.5% vs 0.6%); neutropenia (3.9% vs 0%); nausea (0.3% vs 0%); and mucositis/stomatitis (0.3% vs 0%). • All Grades Adverse Reactions occurring in ≥5% patients with non-progressive locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving ALIMTA as a single agent versus placebo as maintenance treatment (PARAMOUNT), respectively, following ALIMTA plus cisplatin induction therapy were fatigue (18% vs 11%); anemia (15% vs 4.8%); nausea (12% vs 2.4%); neutropenia (9% vs 0.6%); vomiting (6% vs 1.8%); mucositis/stomatitis (5% vs 2.4%); and edema (5% vs 3.6%). The following additional Grade 3 or 4 adverse reactions were observed more frequently in the ALIMTA arm. • Incidence 1% to <5%: thrombocytopenia, febrile neutropenia • Incidence <1%: ventricular tachycardia, syncope, pain, gastrointestinal obstruction, depression, renal failure, pulmonary embolism Treatment of Recurrent Disease After Prior Chemotherapy The safety of ALIMTA was evaluated in Study JMEI, a randomized (1:1), open-label, active-controlled trial conducted in patients who had progressed following platinum-based chemotherapy. Patients received ALIMTA 500 mg/m2 intravenously or docetaxel 75 mg/m2 intravenously on Day 1 of each 21-day cycle. All patients on the ALIMTA arm received folic acid and vitamin B12 supplementation. Study JMEI excluded patients with an ECOG PS of 3 or greater, uncontrolled third-space fluid retention, inadequate bone marrow reserve and organ function, or a calculated creatinine clearance less than 45 mL/min. Patients unable to discontinue aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs or unable to take folic acid, vitamin B12 or corticosteroids were also excluded from the study. The data described below reflect exposure to ALIMTA in 265 patients in Study JMEI. Median age was 58 years (range 22 to 87 years); 73% of patients were men; 70% were White, 24% were Asian, 2.6% were Black or African American, 1.8% were Hispanic or Latino, and <2% were other ethnicities; 19% had an ECOG PS 0. Below shows the frequency and severity of adverse reactions (graded per NCI CTCAE version 2.0) reported in ≥5% of the 265 ALIMTA-treated patients in Study JMEI. Study JMEI is not designed to demonstrate a statistically significant reduction in adverse reaction rates for ALIMTA, as compared to the control arm, for any specified adverse reaction listed below. • Grade 3-4 Adverse Reactions occurring in ≥5% of fully supplemented patients receiving ALIMTA as a single agent versus docetaxel (JMEI), respectively, were neutropenia (5% vs 40%); fatigue (5% vs 5%); anemia (4% vs 4%); nausea (3% vs 2%); anorexia (2% vs 3%); vomiting (2% vs 1%); thrombocytopenia (2% vs 0%); increased ALT (2% vs 0%); alopecia (1% vs 2%); diarrhea (0% vs 3%); stomatitis/ pharyngitis (1% vs 1%); and increased AST (1% vs 0%). • All Grades Adverse Reactions of fully supplemented patients receiving ALIMTA as a single agent versus docetaxel (JMEI), respectively, were fatigue (34% vs 36%); nausea (31% vs 17%); anorexia (22% vs 24%); anemia (19% vs 22%); vomiting (16% vs 12%); stomatitis/pharyngitis (15% vs 17%); rash/desquamation (14% vs 6%); diarrhea (13% vs 24%); neutropenia (11% vs 45%); fever (8% vs 8%); thrombocytopenia (8% vs 1%); increased ALT (8% vs 1%); pruritis (7% vs 2%); increased AST (7% vs 1%); alopecia (6% vs 38%); and constipation (6% vs 4%). The following additional adverse reactions were observed in patients assigned to receive ALIMTA. • Incidence 1% to <5%: abdominal pain, allergic reaction/hypersensitivity, febrile neutropenia, infection, erythema multiforme, motor neuropathy, sensory neuropathy • Incidence <1%: supraventricular arrhythmias, renal failure DRUG INTERACTIONS Effects of Ibuprofen on Pemetrexed Ibuprofen increases exposure (AUC) of pemetrexed. In patients with creatinine clearance between 45 mL/min and 79 mL/min: • Avoid administration of ibuprofen for 2 days before, the day of, and 2 days following administration of ALIMTA. • Monitor patients more frequently for myelosuppression, renal, and gastrointestinal toxicity, if concomitant administration of ibuprofen cannot be avoided. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy

PARAMOUNT excluded patients with an ECOG PS of 2 or greater, uncontrolled third-space fluid retention, inadequate bone marrow reserve and organ function, or a calculated creatinine clearance less than 45 mL/min. Patients unable to stop using aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs or unable to take folic acid, vitamin B12 or corticosteroids were also excluded from the study.

Risk Summary Based on findings from animal studies and its mechanism of action, ALIMTA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available data on ALIMTA use in pregnant women. In animal reproduction studies, intravenous administration of pemetrexed to pregnant mice during the period of organogenesis was teratogenic, resulting in developmental delays and malformations at doses lower than the recommended human dose of 500 mg/m2. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively.

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Data Animal Data Pemetrexed was teratogenic in mice. Daily dosing of pemetrexed by intravenous injection to pregnant mice during the period of organogenesis increased the incidence of fetal malformations (cleft palate; protruding tongue; enlarged or misshaped kidney; and fused lumbar vertebra) at doses (based on BSA) 0.03 times the human dose of 500 mg/m2. At doses, based on BSA, greater than or equal to 0.0012 times the 500 mg/ m2 human dose, pemetrexed administration resulted in dose-dependent increases in developmental delays (incomplete ossification of talus and skull bone; and decreased fetal weight). Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of pemetrexed or its metabolites in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from ALIMTA, advise women not to breastfeed during treatment with ALIMTA and for one week after last dose. Females and Males of Reproductive Potential Contraception Females ALIMTA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Because of the potential for genotoxicity, advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ALIMTA for at least 6 months after the final dose of ALIMTA. Males Because of the potential for genotoxicity, advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ALIMTA and for 3 months after the final dose. Infertility Males ALIMTA may impair fertility in males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible. Pediatric Use The safety and effectiveness of ALIMTA in pediatric patients have not been established. The safety and pharmacokinetics of ALIMTA were evaluated in two clinical studies conducted in pediatric patients with recurrent solid tumors. ALIMTA was administered at doses ranging from 400 to 2480 mg/m2 intravenously over 10 minutes on Day 1 of a 21-day cycle to 32 pediatric patients with recurrent solid tumors in a dose-finding study. The maximum tolerated dose (MTD) was determined to be 1910 mg/m2 (60 mg/kg for patients <12 months old). ALIMTA was administered at the MTD every 21 days in an activity-estimating study enrolling 72 patients with relapsed or refractory osteosarcoma, Ewing sarcoma/peripheral primitive neural ectodermal tumor (PNET), rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, ependymoma, medulloblastoma/supratentorial PNET, or non-brainstem high grade glioma. Patients in both studies received concomitant vitamin B12 and folic acid supplementation and dexamethasone. No tumor responses were observed. Adverse reactions observed in pediatric patients were similar to those observed in adults. Single-dose pharmacokinetics of ALIMTA administered at doses ranging from 400 to 2480 mg/m2 were evaluated in 22 patients (13 males and 9 females) age 4 to 18 years (average age 12 years). Pemetrexed exposure (AUC and Cmax) appeared to increase proportionally with dose. Average clearance (2.30 L/h/m2) and half-life (2.3 hours) were similar in pediatric patients compared to adults. Geriatric Use Of the 3,946 patients enrolled in clinical studies of ALIMTA, 34% were 65 and over and 4% were 75 and over. No overall differences in effectiveness were observed between these patients and younger patients. The incidences of Grade 3-4 anemia, fatigue, thrombocytopenia, hypertension, and neutropenia were higher in patients 65 years of age and older as compared to younger patients: in at least one of five randomized clinical trials. Patients with Renal Impairment ALIMTA is primarily excreted by the kidneys. Decreased renal function results in reduced clearance and greater exposure (AUC) to ALIMTA compared with patients with normal renal function. No dose is recommended for patients with creatinine clearance less than 45 mL/min. Additional information can be found at www.Alimta.com

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CARACTERÍSTICAS ECOGRÁFICAS DEL HÍGADO EN MUJERES CON DIABETES TIPO 2 Bárbara L. Riestra-Candelaria, PhD1, Loida A. GonzálezRodríguez, MD2, Wilma Rodríguez-Mojica, MD, FACR3, Luis E. Vázquez-Quiñones, PhD4, y Juan Carlos Jorge, PhD1 Departmento de Anatomía and Neurobiología, Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico 2 Departmento de Medicina, Endocrinología, División de Diabetes & Metabolismo, Escuela de Medicina, Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico 3 Departmento of Ciencias Radiológicas, Escuela de Medicine, Universidad de Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico 4 School of Ciencias y Tecnología, Universidad MetropolitanaSistema Ana G. Méndez, San Juan, Puerto Rico 1

Autor correspondiente:

Juan Carlos Jorge, PhD, Department of Anatomy and Neurobiology, School of Medicine, University of Puerto Rico, PO Box 365067, San Juan, 00936-5067, Puerto Rico. Email: juan.jorge@upr.edu

RESUMEN La longitud craneocaudal (CC) del lóbulo derecho del hígado (RLL), la textura del hígado, el tamaño de la vena porta principal y la hemodinámica de la arteria hepática, se evaluaron ecográficamente en pacientes diabéticas y no diabéticas. Se empleó un análisis de varianza unidireccional, una prueba post hoc de Tukey y una prueba de KruskalWallis con prueba post hoc de Dunn. Se detectaron diferencias no

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sintomáticas en la anatomía del hígado entre pacientes con diabetes tipo 2 no controlada. Mostraron la longitud CC más larga del RLL (p = 0,04), así como una vena porta principal agrandada (p = 0,04). El índice de resistencia de la arteria hepática fue mayor entre

los pacientes con diabetes tipo 2 controlada (p = 0,04). Estas diferencias no se atribuyeron a la infiltración grasa. Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada mostraron una alanina aminotransferasa significativamente más alta, un colesterol de lipoproteínas de

alta densidad más bajo y niveles más altos de triglicéridos que los pacientes sin diabetes tipo 2. La ecografía longitudinal puede proporcionar información diagnóstica valiosa en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

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ABSTRACT The craniocaudal (CC) length of the right lobe of the liver (RLL), liver texture, size of the main portal vein, and hemodynamics of the hepatic artery were sonographically evaluated in female diabetic and nondiabetic patients. A one-way analysis of variance, a Tukey post hoc test, and a Kruskal-Wallis with post hoc Dunn’s test were employed. Nonsymptomatic differences in liver anatomy were detected among patients with noncontrolled type 2 diabetes. They exhibited the longest CC length of the RLL (P = .04) as well as an enlarged main portal vein (P = .04). The hepatic artery resistive index was higher among patients with controlled type 2 diabetes (P = .04). These differences were not attributed to fatty infiltration. Patients with noncontrolled type 2 diabetes exhibited significantly higher alanine aminotransferase, lower high-density lipoprotein cholesterol, and higher triglyceride levels than non–type 2 diabetes patients. Longitudinal sonography may provide valuable diagnostic information in the management of type 2 diabetes. PALABRAS CLAVE Hígado, lóbulo derecho del hígado, diabetes tipo 2, ecografía KEYWORDS Liver, right liver lobe, type 2 diabetes, sonography

egún la Organización Mundial de la Salud, la diabetes tipo 2 es una enfermedad epidémica, la condición metabólica más común en todo el mundo y un problema de salud pública. Es producida por varios mecanismos que incluyen, pero no se limitan a, defectos en la síntesis, secreción y / o acción de la insulina. La hiperglucemia, la hiperinsulinemia compensadora, la disminución del consumo de glucosa por los tejidos periféricos y el aumento de la lipólisis tienen efectos perjudiciales a largo plazo sobre la anatomía y fisiología del hígado.2-4 En los Estados Unidos, la prevalencia de diabetes tipo 2 es bastante similar entre los sexos .1,5 No obstante, estudios previos han demostrado que un factor de riesgo destacado para desarrollar la afección es la obesidad, que es más prevalente entre las mujeres.5 Además, un ciclo menstrual atípico también es un factor de riesgo de diabetes tipo 2.6 Por estas razones, este estudio evaluó específicamente la salud del hígado entre mujeres asintomáticas. Es de relevancia clínica monitorear la salud del hígado como parte de un algoritmo clínico en el manejo de la diabetes tipo 2. Aunque los trastornos fisiológicos hepáticos asociados con esta afección se diagnostican fácilmente mediante análisis de sangre, puede ser demasiado tarde para el paciente cuando se detectan clínicamente cambios en la anatomía del hígado. El hígado recibe sangre del sistema venoso portal y de la arteria hepática, que desempeña un papel crucial en el metabolismo de los carbohidratos, al equilibrar los niveles de azúcar en sangre.7 La resistencia a la insulina es un componente clave en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Se ha propuesto como un mecanismo importante que conduce a la estenosis hepática al aumentar la síntesis de triglicéridos y la captación hepática de ácidos grasos. Se sabe que los mecanismos compensatorios asociados con la afección producen un aumento en la síntesis de nuevos lípidos y ácidos grasos en el torrente sanguíneo que finalmente son absorbidos por el hígado.7,8 De hecho, esta es una de las muchas vías que pueden conducir a la formación de grasas no alcohólicas. enfermedad hepática (EHGNA) .8 Si no se trata, la hepatomegalia, la esteatohepatitis, la cirrosis o el cáncer de hígado pueden convertirse en criterios de valoración de la diabetes tipo 2.9-12 De manera similar,

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el sello distintivo de la EHGNA es la acumulación de exceso de grasa en el hígado que no es causada por el abuso de alcohol, pero está fuertemente asociado con la obesidad y el síndrome metabólico13-15. La EHGNA también se considera una epidemia en todo el mundo, ya que el 30% de la población desarrolla la EHGNA. Este número aumenta del 50% al 75% entre las personas obesas y hasta el 78% en los pacientes con diabetes tipo 2.1,7-18 Además, es un principio que la infiltración de grasa altera el tamaño del hígado, disminuye la velocidad de la vena porta, y reduce el índice de resistencia de la arteria hepática (IR) .16,19,20 Desafortunadamente, los datos sobre el tamaño del hígado, el diámetro de la vena porta y el IR de la arteria hepática entre las mujeres con diabetes tipo 2 son escasos. Por lo tanto, este estudio fue diseñado para abordar una brecha en el campo mediante la evaluación ecográfica de las correlaciones fisiopatológicas de la diabetes tipo 2 en el hígado. SUJETOS Y CRITERIOS DE SELECCIÓN Se reclutaron mujeres entre 21 y 74 años de dos centros clínicos: una clínica hospitalaria de endocrinología con sede en una universidad en Puerto Rico y una clínica de endocrinología asociada a una escuela de medicina puertorriqueña. Los criterios de exclusión fueron (1) enfermedad hepática previa, (2) enfermedad renal crónica, (3) obesidad mórbida, (4) hiperlipidemia, (5) embarazo, (6) traumatismo abdominal en el cuadrante superior derecho, (7) alcoholismo, (8) enfermedad cardíaca, (9) falta de resultados de pruebas de laboratorio de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y (10) falta de consentimiento para obtener las mediciones ecográficas requeridas. La muestra estuvo compuesta por 20 mujeres con diabetes no tipo 2 y 20 mujeres con diabetes tipo 2 (n = 40). Todos los sujetos se sometieron a análisis de sangre para medir la HbA1c, las enzimas hepáticas y el perfil de lípidos (consulte los detalles a continuación). La muestra de 20 pacientes con diabetes tipo 2 se estratificó según los niveles plasmáticos de HbA1c en diabetes tipo 2 controlada (n = 9) y no controlada (n = 11). La circunferencia de la cintura (CC), la altura y el peso corporal fueron las medidas antropométricas registradas. Se realizó una ecografía abdominal para evaluar el

hígado. El protocolo de este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico, y todos los participantes brindaron su consentimiento informado por escrito antes del reclutamiento. DATOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO Se registró información de antecedentes personales y médicos, incluida la edad; peso; altura; tiempo diagnosticado con diabetes tipo 2; terapia actual para la diabetes; historial de enfermedades hepáticas, renales y cardiovasculares; historial de depresión; de fumar; y consumo de alcohol. El índice de masa corporal (IMC) se definió como peso (kg) / altura (m). Se midió 2,21 CC en la sesión de imágenes al nivel del ombligo, donde se tomó <35 pulgadas como valor de referencia para una CC femenina típica.22 Resultados de las pruebas de laboratorio de sangre se obtuvieron del historial médico del paciente. En este estudio, los niveles de HbA1c,

azúcar en sangre en ayunas, colesterol, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), colesterol bajo (LDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL), y se tomaron en consideración los triglicéridos. Se utilizaron los niveles de HbA1c para determinar el estado de diabetes. Los valores del rango de referencia de HbA1c de la Asociación Americana de Diabetes se utilizaron para clasificar a los pacientes en un grupo de control (<5,7% o 39 mmol / mol), un grupo de diabetes tipo 2 controlada (<7% o 53 mmol / mol) y un grupo de tipo 2 no controlado. grupo de diabetes (≥7,0% o 53 mmol / mol). Los niveles de ALT, AST y ALP se utilizaron como marcadores de la función hepática. Los resultados de las pruebas de laboratorio se obtuvieron dentro de los 6 meses antes o después de las sesiones de imágenes ecográficas. ECOGRAFÍA Y MEDICIÓN DEL LÓBULO HEPÁTICO DERECHO Las ecografías se obtuvieron utilizando una máquina de ultrasonido Logiq E9

(General Electric, Boston, MA) y una sonda convexa C1-6-VN 2D, y las exploraciones fueron realizadas por un ecografista experimentado (B.L.R.-C.). Se obtuvieron imágenes ecográficas de hígado, sistema venoso portal, riñones y bazo. Los pacientes estaban en ayunas o habían ingerido una comida ligera más de 4 horas antes de la prueba. Se utilizó la Aplicación de Vista Lógica (General Electric) para obtener una imagen panorámica del lóbulo derecho del hígado (RLL) que permite la visualización de las estructuras adyacentes. Específicamente, tanto el hemidiafragma derecho como la punta inferior del RLL se visualizaron típicamente en una ecografía. Los pacientes se colocaron en posición oblicua anterior izquierda (15 ° -20 °) y con el brazo derecho colocado por encima de la cabeza para ensanchar los espacios intercostales. También se les indicó que respiraran profundamente y que contuvieran la respiración durante unos segundos. El objetivo era reducir el ensombrecimiento de las costillas, desplazar el hemidiafragma derecho Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

FIGURA 1. Medida del lóbulo hepático derecho (RLL) y medidas antropométricas según los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). (A) Ecografía panorámica del RLL. La línea punteada representa la medida craneocaudal (CC) que se tomó desde el hemidiafragma superior derecho hasta el extremo inferior del RLL, a través de una línea horizontal paralela a la pared anterior del hígado. (B) Longitud ecográfica del RLL según HbA1c. Clasificación de HbA1c (% y mmol / mol): diabetes no tipo 2 (<5,7%, 39 mmol / mol; n = 20), diabetes tipo 2 controlada (<7,0%, 53 mmol / mol; n = 9) y diabetes tipo 2 no controlada (≥7,0%, 53 mmol / mol; n = 11). (C) Circunferencia de cintura (CC) por grupos según niveles de HbA1c. (D) Longitud RLL según WC. Clasificación de WC (en pulgadas): normal (<35 pulgadas; barras blancas para el panel D, n = 5 en pacientes sin diabetes tipo 2) y grande (> 35 pulgadas; barras grises para el panel D, n = 15 en pacientes sin diabetes tipo 2) pacientes con diabetes tipo 2, n = 9 en pacientes con diabetes tipo 2 controlada y n = 11 en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada). T2DM indica diabetes mellitus tipo 2. Las barras de error representan el error estándar de los valores medios. * P = .01 – .005. FIGURA 2. Hemodinámica ultrasónica de la vena porta principal y arteria hepática según hemoglobina glu c osil a d a (H bA1c). (A) Distribución del diámetro de la vena porta principal por grupos de diabetes tipo 2. (B) Distribución del índice de resistencia de la arteria hepática por grupos de diabetes tipo 2. T2DM indica diabetes mellitus tipo 2. Las barras de error representan el error estándar de los valores medios. * P = .01 – .005.

hacia abajo y facilitar la visualización del parénquima hepático. Siempre que fue necesario, se utilizaron pequeñas rotaciones hacia adelante y hacia atrás de la pared del cuerpo a lo largo de su eje para desplazar ligeramente el RLL medial e inferiormente. La línea de medición del calibre se trazó lo más alto posible y lo más cerca del diafragma y lo más paralela posible a la pared anterior del hígado desde el hemidiafragma superior derecho visualizado en la ecografía, hasta la 34

punta inferior del lóbulo derecho. 23,24 El diagnóstico de hepatomegalia se definió como RLL ≥16,5 cm.25 La velocidad (cm / s), la dirección del flujo sanguíneo y el diámetro de los vasos sanguíneos (cm) se evaluaron con pacientes en una posición oblicua anterior izquierda. También se registraron la velocidad de la arteria hepática (cm / s) y el IR. Todas las mediciones se tomaron dos veces para cada paciente y se informan los valores medios. Se utilizaron ecografías del riñón derecho

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y el bazo para comparar la ecogenicidad entre éstos y el hígado y para clasificar la grasa hepática.25 La apariencia ecográfica de la infiltración grasa difusa se evaluó de la siguiente manera: (1) leve, un aumento mínimamente difuso de la ecogenicidad hepática. con visualización normal del diafragma y los bordes de los vasos intrahepáticos; (2) aumento moderado, moderadamente difuso de la ecogenicidad hepática con visualización levemente alterada de los vasos intrahepáticos y el diafragma; y

(3) severo, el marcado aumento de la ecogenicidad con escasa penetración del segmento posterior del RLL y escasa o nula visualización de los vasos hepáticos y el diafragma. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los análisis de datos se realizaron de acuerdo con el estado de diabetes del paciente: pacientes con diabetes no tipo 2 (n = 20), diabetes tipo 2 controlada (n = 9) y diabetes tipo 2 no controlada (n = 11). Los datos se expresan como la media ± error estándar de la media. Los análisis estadísticos se realizaron con la última versión de R 3.3.4 (Comprehensive R Archive Network, http://cran.r-project. org) 26 y con el software XLSTAT-Biomed (versión 2018.5; Addinsoft, Nueva York, NY). La normalidad de los datos se evaluó mediante la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk, y la homogeneidad de la varianza se evaluó de acuerdo con los resultados de normalidad.27 Los datos distribuidos normalmente se analizaron con un análisis de varianza unidireccional seguido de una prueba post hoc de Tukey; de lo contrario, una prueba de Kruskal-Wallis fue seguida de múltiples comparaciones por pares utilizando una prueba de Dunn. La significación estadística se estableció de antemano en el nivel P ≤ .05. RESULTADOS La tabla 1 muestra la distribución de edad de la cohorte de pacientes femeninas según los grupos de estudio: para pacientes sin diabetes tipo 2 (48,9 ± 2,4 años), para pacientes con diabetes tipo 2 controlada (59,3 ± 3,3 años) y para Pacientes con diabetes tipo 2 no controlada (52,2 ± 3,4 años). Además, muestra los valores de HbA1c, azúcar en sangre en ayunas, enzimas hepáticas y perfil lipídico. Como era de esperar, los niveles de HbA1c fueron más altos en pacientes femeninas con diabetes tipo 2 no controlada que en pacientes con diabetes no tipo 2 y diabetes tipo 2 controlada, F (2, 37) = 72,2, P <0,0001. De manera similar, los niveles de azúcar en sangre en ayunas entre los grupos con diabetes tipo 2 controlada y diabetes tipo 2 no controlada fueron significativamente diferentes, F (2, 37) = 43.6, P <0,0001, del grupo con diabetes no tipo 2 (P <. 0001). También se encontraron diferencias entre los grupos con diabetes no tipo 2 y diabetes tipo 2 no controlada para ALT, H (2) = 5,99, P = 0,03; HDL, H (2) = 5,99, p

= 0,05; y niveles de triglicéridos, H (2) = 5,99, p = 0,04 (Tabla 1). La medida craneocaudal del RLL se obtuvo desde el hemidiafragma superior derecho, visualizado en la imagen panorámica ecográfica, hasta el extremo inferior del lóbulo derecho. Esto se realizó a través de una línea horizontal, lo más paralela posible a la pared anterior del hígado, que se ilustra en la Figura 1A. Se encontró una interacción significativa entre los niveles de HbA1c y la longitud del RLL, F (2,37) = 3,23, p = 0,05, así como entre los grupos con diabetes no tipo 2 y diabetes tipo 2 no controlada (p = 0,04; Figura 1B). Se evaluaron las relaciones plausibles entre el estado de la diabetes y la antropometría. Cuando se estratificó según los niveles de HbA1c, los valores de IMC no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Con respecto a la CC, el grupo de diabetes tipo 2 no controlada tuvo la mayor CC, F (2, 37) = 4,25, p = 0,02, que fue estadísticamente significativamente diferente del grupo de diabetes no tipo 2 (p = 0,02 ; Figura 1C). En particular, se encontró una interacción significativa entre WC y longitud de RLL, F (2, 32) = 3.25, P = .05. La Figura 1D muestra que dicha interacción se atribuyó a diferencias significativas en la longitud del RLL entre el grupo con diabetes no tipo 2 y el grupo con diabetes tipo 2 no controlada, con una gran CC (p = 0,04). Diámetro de la vena porta principal y hemodinámica de la arteria hepática El diámetro de la vena porta principal (VPM) se relacionó con el estado de diabetes tipo 2, F (2, 37) = 3.98, P = .03). Específicamente, el diámetro del VPM fue mayor en el grupo de diabetes tipo 2 no controlada en comparación con el grupo de diabetes sin diabetes tipo 2 (P = 0,04; Figura 2A). Por el contrario, se observó una interacción significativa entre el IR de la arteria hepática y el estado de diabetes tipo 2, F (2, 34) = 4,25, p = 0,02. La Figura 2B muestra el aumento significativo de la IR entre los grupos con diabetes no tipo 2 y con diabetes tipo 2 controlada (p = 0,04). GRADOS DE HÍGADO GRASO SEGÚN EL ESTADO DE DIABETES TIPO 2 Y LA HEPATOMEGALIA ASINTOMÁTICA En la tabla 2 se muestra la distribución de los grupos de estudio según las etapas de infiltración grasa y en relación al estado de diabetes tipo 2 y hepatomegalia asintomática. Aunque no se encontraron

interacciones significativas entre estas variables, la Figura 3 muestra ecografías representativas para dos pacientes con diabetes no tipo 2 y dos pacientes con diabetes tipo 2 no controlada. Estas imágenes demuestran una diferencia cualitativa en la textura del hígado en comparación con la ecogenicidad del riñón y el bazo derechos. DISCUSIÓN Se detectaron varias diferencias no sintomáticas en el hígado entre las pacientes con diabetes tipo 2 con ecografía. En primer lugar, los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada tenían un RLL más prolongado que los pacientes sin diabetes tipo 2. A continuación, el diámetro del MPV también fue mayor entre los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada que entre los pacientes con diabetes no tipo 2. Además, el IR de la arteria hepática fue mayor entre los pacientes con diabetes tipo 2 controlada en comparación con los pacientes con diabetes no tipo 2. Estas diferencias no se explicaron por la infiltración grasa. Finalmente, los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada exhibieron niveles más altos de ALT, HDL más bajos y niveles más altos de triglicéridos que las pacientes con diabetes no tipo 2. Es de interés clínico el hallazgo de que la longitud del RLL varió según el estado de diabetes tipo 2 y la CC. Estos cambios en la longitud del LRL se detectaron con ecografía cuando la línea de medición se trazó craneocaudalmente, desde el hemidiafragma superior derecho hasta el extremo inferior del lóbulo derecho. Esto se hizo a través de una línea horizontal lo más paralela posible a la pared anterior del hígado.23 Puede que no sea posible trazar una línea horizontal de este tipo en todos los pacientes debido a una vista ecográfica incompleta del RLL. Sin embargo, nuestro objetivo era reducir el ángulo que se produce entre las medidas oblicuas estándar del RLL cuando se extrapola a una línea paralela que se traza a lo largo del borde superior de la cúpula hepática, en relación con el plano anatómico de la pared del hígado .24 En 2013, la Asociación Estadounidense de Diabetes predijo que para 2050 uno de cada tres adultos estadounidenses tendrá diabetes.28 Esta predicción es preocupante dada la plétora de afecciones posteriores asociadas con la diabetes, incluidas las que afectan la salud del hígado. De hecho, la relación Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

FIGURA 3 Ecografías panorámicas representativas del lóbulo hepático derecho (RLL), riñón derecho y bazo para dos pacientes con diabetes no tipo 2 (Ai y Aii) y para dos pacientes con diabetes tipo 2 no controlada (Bi y Bii). Los insertos para cada panel muestran medidas oblicuas (A) y craneocaudales (B) del RLL a través de variaciones en la anatomía y posición del hígado. Mientras que Ai y Aii muestran una textura hepática de apariencia normal y un tamaño del RLL, Bi y Bii muestran hígado graso y hepatomegalia.

entre la diabetes tipo 2 y la infiltración de grasa por el hígado, conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), está bien establecida29-31. Desafortunadamente, los síntomas clínicos de la EHGNA son inespecíficos hasta que el paciente se desarrolla. inflamación del hígado o fibrosis32. El examen físico de rutina por palpación no es un método eficaz para detectar NAFLD. Su diagnóstico generalmente se deriva de hallazgos incidentales de estudios de diagnóstico por imágenes mediante ecografía, tomografía computarizada, resonancia magnética o detección de elevación elevada y sostenida de las enzimas hepáticas a lo largo del tiempo. Aunque ninguna prueba de laboratorio única es diagnóstica para NAFLD, comúnmente se realizan pruebas de 36

función hepática y evaluación del síndrome metabólico. Estudios previos han mostrado niveles elevados de ALT, AST, LDL, HDL, triglicéridos y colesterol total en pacientes con NAFLD33,34. Se ha sugerido que la ALT es un predictor de infiltración de grasa en el hígado32, pero se ha demostrado que los niveles normales de ALT no descartan enfermedades hepáticas como NAFLD y esteatohepatitis.30,31 Se ha sugerido un aumento de ALT como un marcador para identificar el riesgo de desarrollar diabetes tipo 233. El valor más alto de ALT entre el grupo de diabetes tipo 2 no controlada con infiltración de grasa moderada y severa sugirió que la ALT elevada se correlaciona con NAFLD. Es interesante notar que los niveles de ALT no fueron altos en el grupo de diabetes tipo 2 controlada a pesar de la infiltración

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leve de grasa en el hígado, lo que demuestra las relaciones no lineales entre la diabetes tipo 2, la EHGNA y la salud del hígado. Aunque no es significativo en esta cohorte de pacientes, una mayor proporción de pacientes con diabetes tipo 2 no controlada exhibió tamaños de RLL mayores de 16,5 cm en comparación con los otros grupos, lo que es indicativo de hepatomegalia. También fueron evidentes cambios no sintomáticos en la textura del hígado y la hemodinámica de la arteria hepática. Específicamente, se observó una infiltración de grasa moderada y severa entre los pacientes con diabetes tipo 2, lo que sugiere cambios cualitativos en la apariencia del hígado que pueden conducir a hepatomegalia si no se atiende. De hecho, este parece ser el caso del grupo de diabetes tipo 2 no

Tabla 2. Etapas del Hígado Graso Etapa del Hígado Graso

controlada, con un tamaño de RLL superior a 16,5 cm. No obstante, es importante tener en cuenta que la textura del hígado puede ser uno de los muchos correlatos de la hepatomegalia. De manera similar, encontramos que el diámetro del VPM se vio afectado entre los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente entre el grupo de diabetes tipo 2 no controlada. Este hallazgo concuerda con un informe anterior que mostraba que el diámetro de la vena porta aumenta en pacientes con EHGNA19.Sin embargo, en contraste con un informe anterior sobre la RI de la arteria hepática en la EHGNA, 20 este estudio demostró un RI alto de la arteria hepática. solo entre mujeres con diabetes tipo 2 controlada. Es importante señalar que un IR elevado de la arteria hepática se relaciona con enfermedad microvascular distal difusa35.Se observó un IR de la arteria hepática por encima del límite normal en ambos grupos de diabetes tipo 2, incluso cuando se clasificaron por etapas de infiltración grasa (IR> 0,70 ), lo que sugiere que el aumento del RI de la arteria hepática refleja los cambios hemodinámicos hepáticos tempranos producidos por la diabetes tipo 2. En pacientes con diabetes tipo 2, la deficiencia de insulina activa la lipasa en el tejido adiposo, lo que conduce a un incremento de los ácidos grasos en el torrente sanguíneo. Como mecanismo homeostático, el hígado aumenta la absorción de estos ácidos grasos. Si la síntesis y liberación de ácidos grasos libres excede su capacidad para oxidarlos y exportarlos, se desarrolla infiltración grasa o esteatosis hepática del hígado y la función del tejido hepático se ve comprometida. Además, se ha demostrado que la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepática está aumentada en pacientes con diabetes tipo 2, provocando hiperglucemia, que a su vez provoca hiperinsulinemia compensadora7,8. Estos mecanismos compensatorios inducen la síntesis de nuevos lípidos, contribuyendo al desarrollo de esteatosis hepática o NAFLD, que es bien conocido por afectar la salud del hígado, 16 como sugieren los resultados de este estudio. Los niveles de estrógeno en las mujeres están asociados con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y EHGNA. Estudios previos han demostrado que las mujeres con ciclos menstruales atípicos

tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.5 De manera similar, se ha demostrado que la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas está relacionada con el riesgo de desarrollar EHGNA grave y fibrosis hepática36. De hecho, la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar EHGNA grave y fibrosis, que se asocian con la duración de la deficiencia de estrógenos36. eluci-fechado. En esta cohorte de pacientes, la edad promedio fue mayor de 48 años. Por lo tanto, es de interés para un estudio futuro que evalúe la textura del hígado y la fibrosis hepática mediante ecografía en mujeres en edad reproductiva con diabetes tipo 2. Por lo general, el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad hepática crónica se llevan a cabo mediante laparoscopia guiada por imágenes y la biopsia hepática. Ambos métodos, a pesar de ser muy útiles, tienen la desventaja de ser procedimientos invasivos, dolorosos y costosos. Se estima que el costo de la biopsia hepática con seguro médico oscila entre $ 1.032 y $ 2.745 dólares estadounidenses. Para reducir el riesgo de complicaciones de la biopsia hepática, se ha recomendado la biopsia hepática guiada por imágenes para pacientes con hígados pequeños que son difíciles de percutir, pacientes obesos y aquellos con ascitis clínicamente evidente37. Este estudio señala un lugar para el futuro. investigación sobre las consecuencias fisiopatológicas de la diabetes tipo 2 en el hígado, documentada con ecografía. La ecografía es un método de imagen no invasivo y no ionizante que puede ser útil en la monitorización a largo plazo de esta enfermedad. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Este fue un estudio de una muestra conveniente de pacientes que fueron evaluados una vez con ecografía. Dadas las trayectorias individuales de este proceso patológico, sería ventajoso realizar un estudio longitudinal con un tamaño de muestra mayor. Para comprender mejor los cambios plausibles en la longitud del RLL a lo largo del tiempo, sería informativo medir la rigidez del hígado mediante elastografía. Como se mostró en este estudio, la longitud del RLL es una medición ecográfica relativamente

Número de pacientes

Número de pacientes con RLL ≥16.5 cm

Normal Diabetes No tipo-2

Diabetes tipo 2 controlada

Diabetes Tipo 2 No controlada

Leve Diabetes No tipo-2

Diabetes tipo 2 controlada

Diabetes Tipo 2 No controlada

Moderada Diabetes No tipo-2

Diabetes tipo 2 controlada

Diabetes Tipo 2 No controlada

Severa Diabetes No tipo-2

Diabetes Tipo 2 controlada

Diabetes Tipo 2 No controlada

Abreviación: RLL, lóbulo hepático derecho a Tamaño de la muestra: Diabetes tipo-2, n=20; diabetes tipo 2 controlada, n=9; diabetes tipo 2 no controlada, n=II

simple que se puede obtener en un entorno clínico acelerado. No obstante, es de interés para futuros estudios evaluar también el volumen hepático. Por último, el perfil endocrino de las enzimas hepáticas y los lípidos en esta muestra de pacientes fue intrigante y, nuevamente, un estudio longitudinal podría evaluar mejor las relaciones plausibles entre estos y la salud del hígado. CONCLUSIÓN De acuerdo con otras investigaciones, este estudio demostró que la ecografía era una herramienta diagnóstica suficientemente sensible para detectar cambios no sintomáticos en el hígado en pacientes con diabetes tipo 238,39. Desde el punto de vista del algoritmo, es de interés para el futuro determinar si Los datos ecográficos sobre el hígado, durante el transcurso Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

del tratamiento de la diabetes, pueden afectar significativamente el manejo de la enfermedad. Expresiones de gratitudLos autores agradecen al Dr. Gory Ballester y al Centro de Imágenes de la Facultad de Medicina, Campus de Ciencias Médicas de la UPR, por brindar asesoramiento experto y acceso al equipo de ultrasonido. Los datos presentados aquí fueron recopilados como parte de la tesis de doctorado por B.L.R.-C. DECLARACIÓN DE INTERESES EN CONFLICTO Los autores declararon no tener ningún conflicto de intereses potencial con respecto a la investigación, autoría y / o publicación de este artículo. FONDOS Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo financiero para la investigación, autoría y / o publicación de este artículo: J.C.J. es miembro del Programa de Desarrollo Profesional de Investigación Independiente (I-RPD), Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico, patrocinado por el Instituto Nacional de Salud y Disparidades de Salud de las Minorías (NIMHD) y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas ( NIAID) de los Institutos Nacionales de Salud bajo el premio U54MD007587. ORCID ID Juan Carlos Jorge https://orcid.org/00000002-0636-269X REFERENCES

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MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

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CÁNCER DE SENO: DE LA EPIDEMIOLOGÍA AL TRATAMIENTO

RESUMEN El cáncer de seno es la malignidad más frecuente entre las mujeres en los Estados Unidos. En Puerto Rico representa casi un 30% de los diagnósticos de cáncer en la mujer y al igual que en Estados Unidos, es una de las causas de mortalidad, por cáncer más comunes. A pesar de estas cifras, durante los últimos años, hemos logrado establecer nuevas técnicas para el diagnóstico y tratamientos, que nos ofrecen un rayo de esperanza, una mayor efectividad y un perfil de efectos secundarios menores, lo cual resulta no solo en una mejor respuesta clínica, sino en una mejor calidad de vida. Estudios radiológicos más sensibles y específicos, las pruebas genéticas y las terapias dirigidas son un nuevo comienzo, que esperamos poder continuar desarrollando para el beneficio de nuestra población.

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ABSTRACT Breast cancer is the most common malignancy among women in the United States. In Puerto Rico, it represents almost 30% of cancer diagnoses in women and, as in the United States, it is one of the most common causes of death, due to cancer. Despite these figures, in recent years, we have managed to establish new techniques for diagnosis and treatments, which offer us a ray of hope, greater effectiveness and a profile of minor side effects, which results not only in a better response clinic, but in a better quality of life. More sensitive and specific radiological studies, genetic tests and targeted therapies are a new beginning, which we hope to continue developing for the benefit of our population.

Luis A. Delgado Mateu, M.D. Director División de Oncología Hospital Oncológico de Puerto Rico

A PALABRAS CLAVE cáncer de seno, tumor, quimioterapia KEYWORDS cáncer de seno, tumor, quimioterapia

lgunos estudios estiman que se diagnosticarán cerca 280,000 nuevos casos de cáncer de seno invasivo y cerca de otros 50,000 casos de cáncer de seno no invasivo durante 2021 en los Estados Unidos. Cerca de 44,000 mujeres morirán por este diagnóstico, el segundo tipo de cáncer que causa más muertes en la nación. El cancer de seno se origina mas frecuentemente en los ductos y si afecta o infiltra otoas areas del seno,lo llamamos cancer ductal invasivo (70-80 % de todos los casos de cáncer de seno) Si permenece en el ducto, sin extenderse a otras áreas lo llamamos cáncer ductal in situ. Otros tipos de tumores de seno son el cáncer lobular de seno invasivo, el angiosarcoma (1%), los Phyllodes tumor y la enfermedad de Pagets (1-3% de todos los casos) Se han idntificado algunos factores que aumentan el riesgo para el desarrollo del cancer de sen, algunos son modificables como la obesidad, el historial

reproductivo ( tener el primer embarazo luego de los 30 años de edad), se cree que la utilizacion de ciertas hormonas cuando se utilizan por mas de 5 años. Otros factores riesgos no son modificables, como el tener su primera menstruacion antes de los 12 anos, menopausia luego de los 55 años, tener senos densos, la previa exposicion a radioterapia al pecho(por condiciones como el linfoma de Hodgkins), el historial familiar y/o cambios o.mutaciones geneticas, como las mutaciones BRAC 1 y BRAC 2 que aumentan el riesgo para el desarrollo,no solo del cancer de seno, sino de varias otras malignidades. Una vez diagnosticado esta condicion, es importante evaluar varios detalles o caracteristicas de la enfermedad, entre ellas, si es invasivo o no, la posible extensión de la enfermedad a nódulos linfáticos, o a otros órganos. (establecer el estadio de la enfermedad, TNM (T-tamaño, N-nódulos envueltos, M -metástasis a otros órganos).

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Igualmente se necesita evaluar la calidad de los receptores de estrogeno, progesterona, Her neu y el K1 67. Nuestras hormonas (estrogeno y progesterona) pueden estimular el crecimiento del cancer, cuando se unen a las celulas del tumor que tienen unas proteinas, a las que hemos llamado receptores. Cuando esta union ocurre, se puede estimular el crecimiento del tumor.

A estos tumores los llamamos cancer de seno conn receptores possitivos , suelen tener un comportamiento menos agresivos que aquellos que no tienen esas proteinas (cancer de seno conreceptores negativos)y pueden ser tratados evitando que las hormonas se peguen a estos receptores. Usualmente los tumores con receptores de hormona positivo son mas frecuentes en las mujeres de mayor edad. Otro receptor que evaluamos es el famoso receptor conocido como el Her 2 neu. Este receptor ha sido identificado en varios tumores cancerosos, como el cancer de seno, el cancer gastrico, pancreas y otros. Este receptor es un aproteina que puede causar que las celulas cancerosas crezcan mas rapido. Algunos tumores no expresan ninguno de estos receptores y son llamados, cancer de seno triple negativo. Estos pacientes no obtendran beneficio clinico de la utilizacion de bloqueos de hormona existentes. El estadio (TNM), calidad de receptores y el estado general de salud del paciente son fundamentales para establecer recomendaciones de tratamiento para el cancer de seno de cada paciente. Cada paciente debe ser orientado en terminos de estas caracteristicas y el beneficio de cada una de las alternativas terapeuticas existentes, incluyendo las indicaciones, riesgos y beneficios de cada una de 42

ellas. El paciente finalmente decidira si acepta los mismos. Hace varias decadas atrás, laos tratmientos para esta condicion eran toxicos, eran radicales(cirugias extensas, que incluian la remocion no solo del seno, sino de una cantidad extensa de nodulos axilares y de musculos de la pared toracica), tratamintos con quimicos que tenian gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y radioterapias mas extensas que las actuales. Durante los pasados anos hemos logrados muchos adelantos que resultan en la deteccion mas temprana y de mayor certeza, gracias a equipos radiologicos con mayor resolucion y confiabilidad, procesos de diagnosticos menos invasivos o extensos (biopsias dirigidas, biopsias de aspiración y/o biopsias estereostáticas guiadas por mamografias, en las cuales se utiliza una computadora y un aparato tridimensionales para identificar y guiar la biopsia. Algunos de los estudios radiológicos que han evolucionado y/o que se han aprobado para la detección del cáncer mamario son: Mamografía digital-la mamografía digital – se guardan las imágenes en una computadora y se pueden agrandar o resalatr las imágenes en la pantalla de una computadora, confiere una mayor definición, lo que permite

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evaluar mejor areas sospechosas. Es mas efectiva que las mamografias convencionales en pacientes jovenes, en senos densos y en pacientes perimenopausicas. MRI de seno- se utiliza en pacientes diagnosticados con cancer de seno para evaluarv la extension de la enfermedad, en la detección de tumores en el seno contralateral y es de gran utilidad para establecer recomendaciones de cirugía. Es util en la evaluacion para la deteccion de posibles lesiones en pacientes con alto riesgo de tener cáncer de seno. TOMOSINTESIS DE SENO La tomosintesis es una forma más sofisticada de mamografía (3D) que nos facilita la detección temprana de lesiones en el seno, ya que ofrece una mayor precisión, mayor exactitud en la evaluación de las características de una lesión, como el tamaño, forma y localización. En las mamografías estándar, o tradicionales, el tejido de la mama se aplasta o comprime, lo que resulta en imágenes del tejido superpuesto, lo cual, en ocasiones, puede dificultar su interpretación. La tomosintesis permite evaluar cortes muy finos (milimétricos) de las imágenes capturadas, capa por capa, lo que reduce la dificultad de evaluar las áreas donde hay superposición de tejidos.

Es muy útil en la detección de lesiones múltiples y puede ayudar a reducir la necesidad de biopsias. Fue aprobado por la FDA en el 2011 y son de gran utilidad para aquellos pacientes con senos densos, historial previo y/o familiar de cáncer de seno y utiliza menos radiación (algunos estudios sugieren un 40% menos de radiación). PET CT SCAN EL PET CT es un estudio que nos ayuda en la evaluación del cáncer de mama. Es un estudio no invasivo de medicina nuclear que nos permite identificar lesiones malignas, basándose en el consumo de azúcar/glucosa de las células malignas. Las células malignas o cancerosas necesitan un mayor consumo de glucosa, así que, en este estudio, hacemos uso de esa característica y se inyecta un radiofármaco (equivalente a una glucosa marcada con un material radioactivo/FDG), que se absorbe por las células malignas. Un equipo especial detecta las emisiones de ese material administrado y produce imágenes en una computadora. Estas imágenes se combinan con imágenes de una tomografía y se produce, lo que se conoce como una imagen de fusión entre cambios estudios, lo cual permite identificar actividad metabólica anormal, la intensidad de la misma y su localización. Es útil en la evaluación de la extensión del cáncer, la efectividad de los tratamientos y en la prognosis de la condición. Este estudio tiene otras indicaciones, además de su utilización en Oncología. El PET CT puede ser utilizado en la determinación del estadio o extensión del cáncer de seno, si está localizado o se ha extendido a otros órganos, nos ayuda a evaluar la eficacia de los tratamientos o respuesta clínica a los mismos. Basándonos en los cambios que se detecten en este estudio podemos hacer cambios en los tratamientos. En la imagen anterior vemos como en la imagen posterior ha disminuido la

captación del radiofármaco, lo cual sugiere una buena respuesta clínica a los tratamientos. Igualmente se han desarrollado nuevas tecnicas quirurgicas, que facilitan la conservacion del seno, que eliminan la necesidad de disecciones extensas de nodulos axilares, que resultaban las complicaciones de linfaedema con las técnicas anteriores. Las biopsias de nódulos centinelas es una alternativa a la disección de nódulos linfáticos tradicional. Se identifica y biopsia un ganglio donde drena el tumor (nódulo centinela), que son esos donde es más probable que las células de ese tumor se hayan extendido. Con esta técnica se extirpan los ganglios centinelas, evitando la tradicional disección extensa de nódulos, lo cual muchas veces resultaba en complicaciones de edema y problemas de movimiento del brazo cercano al seno afectado. Uno de los grandes avances en el tratamiento del cancer de seno es que podemos establecer, a través de pruebas genómicas, si el paciente se beneficia de recibir quimioterapia adjuvante (adjuvante se refiere a que luego de la cirugia, no hay enfermedad residual, pero se ofrecen tratamientos para reducir la posibilidad de que la enfermedad regrese o se extienda a otros organos) Mammaprint- es una prueba genómica que evalúa el riesgo de que el cáncer de seno regrese en los próximos 10 años, luego del diagnóstico. Esta prueba analiza 70 de los genes más importantes asociados con la recurrencia del cáncer de seno y nos da una idea si el paciente se beneficiara o no de recibir quimioterapia, basado en el riesgo de recurrencia. Un índice de riesgo elevado, sugiere un mayor beneficio de la terapia adyuvante. Un índice bajo, sugiere que no existe beneficio de recibir quimioterapias. Se utiliza en estadios I, II y III operables de cáncer de seno, con nódulos negativos (actualmente puede ser utilizarse para pacientes con solo 1-3

nódulos envueltos), tumores de menos de 5 centímetros, y cuyos receptores de estrógenos sean positivos. Oncotype- es otra prueba genómica que nos puede dar información sobre el riesgo de recurrencia para un cáncer de seno temprano y el posible beneficio de recibir quimioterapias. Se utiliza en pacientes con estadios I,II y III con receptores de estrógeno positivo, receptores Her 2 neu negativos y nódulos linfáticos negativos o con 1-3 nódulos afectados. Esta prueba también puede ser realizada en casos de carcinoma ductales in situ (tumores de seno no invasivos o DCIS). Evalúa 12 genes que se han asociado a esta condición y nos puede sugerir si existe beneficio de ofrecer tratamientos como la radiación. Análisis BRAC 1 y BRAC 2- la evaluación de los genes BRAC1 y BRAC 2 es muy importante en casos de cáncer de seno triple negativo, mujeres jóvenes y con historial familiar de cáncer de seno. Los genes BRAC son genes que inhiben los tumores malignos. Cuando ocurren mutaciones, no pueden evitar el crecimiento de las células malignas y aumenta el riesgo de sufrir de algunos de los tumores asociados a estas mutaciones, como el cáncer de seno, de ovario, de páncreas entre otros. Solo el 5% de los tumores malignos de seno expresan esta mutación, pero más del 69% de las mujeres que poseen mutaciones del BRAC 2 y entre el 55 al 70% de aquellas con mutaciones en el BRAC 1, pueden desarrollar cáncer de seno. Hemos desarrollado pruebas para la detección de estas mutaciones y tratamientos específicos que se utilizan en pacientes con algunos tumores asociados a estas mutaciones, entre ellos, como el cáncer de seno, cáncer de ovario y cáncer de páncreas... El olaparib es el primer medicamento aprobado por el FDA en los Estados Unidos, para el tratamiento del cáncer de seno metastatico que exprese las mutaciones BRAC1 o BRAC2 Igualmente se han desarrollados Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

nuevas maquinarias y tecnología que dirigen las radioterapias, disminuyendo la afectación de tejido sano, cercano al área a tratarse y en el área de tratamiento sistémicos, como son las quimioterapias y bloqueos hormonales, se han descubierto nuevos medicamentos con mayor efectividad y menos efectos adversos, que los que estaban disponibles en décadas pasadas NUEVAS DROGAS En casos de enfermedad avanzada, podemos identificar si el tumor expresa ciertas características que nos permitan utilizar medicamentos específicos que bloqueen el crecimiento de las celulas tumorales(tratamientos dirigidos o traget therapies), que pueden ofrecernos mas efectividad y menor riesgos de efectos secundarios. No todos los pacientes son candidatos a estas terapias, solo aquellos cuyos tumores expresen ciertas mutaciones o receptores específicos. Durante los pasados años FDA se han probado varios medicamentos que nos ofrecen mejores respuestas en términos de sobrevida y y calidad de vida para los pacientes con cáncer de seno, especialmente para aquellos con enfermedad avanzada: Inhibidores de ciclina (CDK4/6)existen varios medicamentos de esta clase, entre ellos el abemaciclib, el palbociclib y el ribociclib. Estas drogas se utilizan en pacientes con cáncer de seno avanzado, cuyos receptores de hormonas sean positivos y cuyo receptor Her 2 neu sea negativo. Usualmente se utilizan en combinación con bloqueo hormonal y han demostrado un aumento en la sobrevida libre de progresión de estos pacientes. Son medicamentos orales y de buena tolerancia, aunque puedes estar asociados a efectos secundarios como diarreas, y disminución en el conteo de células blancas. TUCATINIB, DERUXTECAN, PERJETTA, NERATINIB, KADCYLA Estos medicamentos están aprobados en el tratamiento del cáncer de seno cuyo receptor del Her 2 neu sea positivo. Han demostrado beneficio

en términos de progresión de la enfermedad y sobrevida. Algunos se administran en combinación con quimioterapias, de forma adyuvante (para reducir riesgo de recurrencia) o en aquellos pacientes con enfermedad avanzada. Algunos están disponibles en formulaciones orales, otros en forma intravenosa o en inyecciones. PDL1 INHIBITORS Los estudios en diferentes tipos de cáncer han demostrado que la expresión del PDL1 está ligada a que las células cancerosas se escapen de ser identificadas y destruidas por el sistema inmunológico y puedan proliferarse y extenderse a diferentes órganos. El desarrollo de nuevas drogas que bloqueen los puntos de cotejo o checkpoint que le permiten a las células cancerosas escaparse de los linfocitos T, ha sido de gar beneficio en tumores como el Melanoma Maligno, el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón, entre otros. Durante los pasados años, se han presentado estudios evaluando la eficacia y beneficio de estas inmunoterapias en el tratamiento del cáncer de seno triple negativo (receptores de hormonas negativos y receptor Her 2 neu negativo), logrando la aprobación del FDA. El pembrolizumab ha sido aprobado para el uso concomitante con quimioterapia, en pacientes con cáncer de seno triple negativo, en etapas tempranas, con un alto riesgo de recurrencia, tumores de 1-2 cm y que se hayan extendido a nódulos linfáticos y en tumores mayores de 2 cm, irrespectivo del posible envolvimiento de nódulos) antes de la cirugía y luego de a misma. Los estudios demostraron una reducción de 37% en el riesgo de progresión de la enfermedad, recurrencia o metastasis. La combinación de pembrolizumab y quimioterapia, ya había sido aprobada, el pasado 13 de noviembre de 2020, para el tratamiento de enfermedad avanzada o irresecable. Otras drogas han sido aprobadas para el tratamiento del cáncer de seno

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en los pasados años. El sacituzumab govitecan-hziy) fue aprobado para el tratamiento de cáncer de seno triple negativo avanzado, que haya recibido al menos dos líneas de tratamientos anteriores. Esta droga es un conjugado de anticuerpos dirigidos a TROP2 e inhibidor de topoisomerasa. Es un anticuerpo artificial que hace que el sistema inmunológico ataque aquellas células malignas que expresen la proteína TROP 2. Estudios demostraron una reducción de al menos un 30% en el tamaño de las lesiones y la respuesta duro un promedio de casi 8 meses. El cáncer de seno ha impactado a muchas mujeres de nuestra población. Todos debemos hacer un mayor esfuerzo en la educación, identificación temprana y en la modificación de aquellos factores de riesgos que podemos corregir. Los pasados años han sido unos de mucha actividad y de mucho entusiasmo en el tratamiento en contra del cáncer, pero aún falta mucho por descubrir REFRENCIAS https://www.cancer.org/es/cancer/ cancer-de-seno/acerca/que-es-elcancer https://www.mayoclinic.org/ tests-procedures/breast-mri/about/ pac-20384809 ttps://www.breastcancer.org/ symptoms/testing/types/mri https://www.independentimaging. com/difference-digital-mammographyfilm https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC807583 https://agendia.com/mammaprint https://www.breastcancer.org/ symptoms/testing/types/mammaprint https://www.oncotypeiq.com/en-US/ breast-cancer/healthcare-professionals https://breastcancernow.org/.../ diagnosed-breast-cancer/oncotype-dx https://www.nccn.org/guidelines

In HR+, HER2– MBC

A SIGNIFICANT SURVIVAL IMPROVEMENT

With consistent results even in women likely to do worse1-6* Verzenio + fulvestrant helps to raise the bar of what is possible for pre/peri- and postmenopausal women with disease recurrence or progression following endocrine therapy (ET)

46.7-month mOS with Verzenio + fulvestrant (n=446) (95% CI: 39.2-52.2) vs 37.3-month mOS with fulvestrant alone (n=223) (95% CI: 34.4-43.2); HR=0.757 (95% CI: 0.606-0.945), P=.01372,7 *Visceral disease and primary ET resistance were studied in the clinical trial and could confer a less favorable prognosis. For more information on trial design, see below. MONARCH 2 was a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial that enrolled 669 patients with HR+, HER2− MBC who progressed on or after ET. Pre/perimenopausal women (17%) were rendered postmenopausal prior to the study. Patients had received no chemotherapy and no more than 1 prior ET in the metastatic setting. Patients were randomized 2:1 to Verzenio + fulvestrant (n=446) or placebo + fulvestrant (n=223). Verzenio and placebo were dosed PO BID on a continuous dosing schedule until disease progression or unacceptable toxicity. 500 mg fulvestrant was administered by IM injection on days 1, 15, and 29 of the first month and once monthly thereafter. The primary endpoint was PFS. Key secondary endpoints were ORR, OS, and DoR.1,8 BID=twice a day; CI=confidence interval; DoR=duration of response; HR=hazard ratio; IM=intramuscular; mOS=median overall survival; ORR=objective response rate; OS=overall survival; PO=orally; PFS=progression-free survival.

Verzenio is indicated for the treatment of hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2−) advanced or metastatic breast cancer (MBC)¹: • In combination with fulvestrant for women with disease progression following endocrine therapy SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION Diarrhea occurred in 81% of patients receiving Verzenio plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 86% of patients receiving Verzenio plus fulvestrant in MONARCH 2 and 90% of patients receiving Verzenio alone in MONARCH 1. Grade 3 diarrhea occurred in 9% of patients receiving Verzenio plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 13% of patients receiving Verzenio plus fulvestrant in MONARCH 2 and in 20% of patients receiving Verzenio alone in MONARCH 1. Episodes of diarrhea have been associated with dehydration and infection. Diarrhea incidence was greatest during the first month of Verzenio dosing. In MONARCH 3, the median time to onset of the first diarrhea event was 8 days, and the median duration of diarrhea for Grades 2 and 3 were 11 and 8 days, respectively. In MONARCH 2, the median time to onset of the first diarrhea event was 6 days, and the median duration of diarrhea for Grades 2 and 3 were 9 days and 6 days, respectively. In MONARCH 3, 19% of patients with diarrhea required a dose omission and 13% required a dose reduction. In MONARCH 2, 22% of patients with diarrhea required a dose omission and 22% required a dose reduction. The time to onset and resolution for diarrhea were similar across MONARCH 3, MONARCH 2, and MONARCH 1. Instruct patients that at the first sign of loose stools, they should start antidiarrheal therapy such as loperamide, increase oral fluids, and notify their healthcare provider for further instructions and appropriate follow-up. For Grade 3 or 4 diarrhea, or diarrhea that requires hospitalization, discontinue Verzenio until toxicity resolves to ≤Grade 1, and then resume Verzenio at the next lower dose. Please see Select Important Safety Information throughout and Brief Summary of full Prescribing Information for Verzenio on the following pages.

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For women with HR+, HER2− MBC with disease recurrence or progression on or after ET

9.4-month statistically significant mOS benefit2 Definitive OS results2,7

ENDPOINT: OS IN ITT POPULATION σSECONDARY SECONDARY ENDPOINT: OS IN ITT POPULATION2,7

• Results are based on a preplanned interim analysis and considered to be definitive, due to the observation of 77% (338/441) of the planned OS events needed for the final analysis

Verzenio + fulvestrant (n=446) Placebo + fulvestrant (n=223)

46.7

100

SURVIVAL PROBABILITY (%)

months

0.757

median OS with Verzenio + fulvestrant (95% CI: 39.2-52.2)

(95% CI: 0.606-0.945)

– The percentage of events at the time of analysis was 47.3% (n=211) and 57.0% (n=127) in the Verzenio + fulvestrant and fulvestrant alone arms, respectively

P=.0137

Primary endpoint: PFS in the ITT population1,2 • 16.4-month mPFS with Verzenio + fulvestrant (n=446) (95% Cl: 14.4-19.3) vs 9.3-month mPFS with fulvestrant alone (n=223) (95% Cl: 7.4-12.7); HR=0.553 (95% CI: 0.449-0.681), P<.0001

37.3 months

median OS with placebo + fulvestrant (95% CI: 34.4-43.2)

• The percentage of PFS events at the time of analysis was 49.8% (n=222) and 70.4% (n=157) in the Verzenio + fulvestrant and fulvestrant alone arms, respectively

TIME (MONTHS)

446

410

384

339

302

265

234

202

101

223

201

191

170

148

122

The only CDK4 & 6 inhibitor to significantly improve OS regardless of menopausal status in combination with fulvestrant2,9

CDK4 & 6=cyclin-dependent kinases 4 and 6; ITT=intent-to-treat; mPFS=median progression-free survival.

SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION Neutropenia occurred in 41% of patients receiving Verzenio plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 46% of patients receiving Verzenio plus fulvestrant in MONARCH 2 and 37% of patients receiving Verzenio alone in MONARCH 1. A Grade ≥3 decrease in neutrophil count (based on laboratory findings) occurred in 22% of patients receiving Verzenio plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 32% of patients receiving Verzenio plus fulvestrant in MONARCH 2 and in 27% of patients receiving Verzenio alone in MONARCH 1. In MONARCH 3, the median time to first episode of Grade ≥3 neutropenia was 33 days, and in MONARCH 2 and MONARCH 1, was 29 days. In MONARCH 3, median duration of Grade ≥3 neutropenia was 11 days, and for MONARCH 2 and MONARCH 1 was 15 days. Monitor complete blood counts prior to the start of Verzenio therapy, every 2 weeks for the first 2 months, monthly for the next 2 months, and as clinically indicated. Dose interruption, dose reduction, or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Grade 3 or 4 neutropenia. Febrile neutropenia has been reported in <1% of patients exposed to Verzenio in the MONARCH studies. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of fever to their healthcare provider. Severe, life-threatening, or fatal interstitial lung disease (ILD) and/ or pneumonitis can occur in patients treated with Verzenio and other CDK4/6 inhibitors. Across clinical trials (MONARCH 1, MONARCH 2, MONARCH 3), 3.3% of Verzenio-treated patients had ILD/pneumonitis of any grade, 0.6% had Grade 3 or 4, and 0.4% had fatal outcomes. Additional cases of ILD/pneumonitis have been observed in the

post-marketing setting, with fatalities reported. Monitor patients for pulmonary symptoms indicative of ILD/pneumonitis. Symptoms may include hypoxia, cough, dyspnea, or interstitial infiltrates on radiologic exams. Infectious, neoplastic, and other causes for such symptoms should be excluded by means of appropriate investigations. Dose interruption or dose reduction is recommended in patients who develop persistent or recurrent Grade 2 ILD/pneumonitis. Permanently discontinue Verzenio in all patients with grade 3 or 4 ILD/pneumonitis. Grade ≥3 increases in alanine aminotransferase (ALT) (6% versus 2%) and aspartate aminotransferase (AST) (3% versus 1%) were reported in the Verzenio and placebo arms, respectively, in MONARCH 3. Grade ≥3 increases in ALT (4% versus 2%) and AST (2% versus 3%) were reported in the Verzenio and placebo arms respectively, in MONARCH 2. In MONARCH 3, for patients receiving Verzenio plus an aromatase inhibitor with Grade ≥3 increases in ALT or AST, median time to onset was 61 and 71 days, respectively, and median time to resolution to Grade <3 was 14 and 15 days, respectively. In MONARCH 2, for patients receiving Verzenio plus fulvestrant with Grade ≥3 increases in ALT or AST, median time to onset was 57 and 185 days, respectively, and median time to resolution to Grade <3 was 14 and 13 days, respectively. For assessment of potential hepatotoxicity, monitor liver function tests (LFTs) prior to the start of Verzenio therapy, every 2 weeks for the first 2 months, monthly for the next 2 months, and as clinically indicated. Dose interruption, dose reduction, dose discontinuation, or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop persistent or recurrent Grade 2, or Grade 3 or 4, hepatic transaminase elevation.

MedicinaInformation y Salud Pública throughout and Brief Please see Revista SelectPuertorriqueña ImportantdeSafety 46 Summary of full Prescribing Information for Verzenio on the following pages.

In preplanned subgroup analyses

Consistent results in women with visceral disease and primary ET resistance1-6* *Visceral disease and primary ET resistance were studied in the clinical trial and could confer a less favorable prognosis. σ 8.1-MONTH mOS INCREASE IN WOMEN WITH VISCERAL DISEASE2

σ 7.2-MONTH mOS INCREASE IN WOMEN WITH PRIMARY ET RESISTANCE2

Verzenio + fulvestrant (n=245) Placebo + fulvestrant (n=128)

40.3

100

0.675

median OS with Verzenio + fulvestrant

(95% CI: 0.511-0.891)

0.686

median OS with Verzenio + fulvestrant

(95% CI: 0.451-1.043)

32.2 months median OS with placebo + fulvestrant

months

38.7

100

months

80 SURVIVAL PROBABILITY (%)

SURVIVAL PROBABILITY (%)

Verzenio + fulvestrant (n=112) Placebo + fulvestrant (n=60)

31.5 months

median OS with placebo + fulvestrant

TIME (MONTHS)

245

228

217

184

162

141

124

102

112

101

128

111

105

• Visceral disease: ≥1 lesion on an internal organ or in the third space (eg, lung, liver, pleural, or peritoneal metastatic involvement)10

• Primary ET resistance: relapse within 2 years of starting adjuvant ET or progressive disease within the first 6 months of first-line ET for MBC1

Preplanned subgroup analyses of OS were performed for stratification factors of disease site (including visceral disease) and endocrine resistance (including primary ET resistance). Analyses were not adjusted for multiplicity, and the study was not powered to test the effect of Verzenio + fulvestrant among subgroups.11

Verzenio + fulvestrant delayed time to chemotherapy2 • Exploratory analysis: 50.2-month median time to chemotherapy with Verzenio + fulvestrant (n/N=200/446) vs 22.1-month median time to chemotherapy with fulvestrant alone (n/N=135/223); HR=0.625 (95% CI: 0.501-0.779) – 37.5% reduction in risk of progressing to chemotherapy • Time to chemotherapy is defined as time from randomization to initiation of first post-discontinuation chemotherapy. Patients who died prior to receiving chemotherapy (n=111) did not contribute an event to this analysis • This exploratory analysis was not controlled for type 1 error, and the study was not powered to test this endpoint

n=number of events; N=total number of patients.

SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION Venous thromboembolic events were reported in 5% of patients treated with Verzenio plus an aromatase inhibitor as compared to 0.6% of patients treated with an aromatase inhibitor plus placebo in MONARCH 3. Venous thromboembolic events were reported in 5% of patients treated with Verzenio plus fulvestrant in MONARCH 2 as compared to 0.9% of patients treated with fulvestrant plus placebo. Venous thromboembolic events included deep vein thrombosis, pulmonary embolism, pelvic venous thrombosis, cerebral venous sinus thrombosis, subclavian and axillary

vein thrombosis, and inferior vena cava thrombosis. Across the clinical development program, deaths due to venous thromboembolism have been reported. Monitor patients for signs and symptoms of venous thrombosis and pulmonary embolism and treat as medically appropriate.

Please see Select Important Safety Information throughout and Brief Summary of full Prescribing Information for Verzenio on the following pages.

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Redefining survival expectations for women with HR+, HER2− MBC2

OS was a key secondary endpoint of MONARCH 2.2 Results are based on a preplanned interim analysis and considered to be definitive.2

See the difference Verzenio can make for patients at www.verzenio.com/hcp SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION

Verzenio can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on findings from animal studies and the mechanism of action. In animal reproduction studies, administration of abemaciclib to pregnant rats during the period of organogenesis caused teratogenicity and decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to the human clinical exposure based on area under the curve (AUC) at the maximum recommended human dose. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Verzenio and for at least 3 weeks after the last dose. There are no data on the presence of Verzenio in human milk or its effects on the breastfed child or on milk production. Advise lactating women not to breastfeed during Verzenio treatment and for at least 3 weeks after the last dose because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants. Based on findings in animals, Verzenio may impair fertility in males of reproductive potential. The most common adverse reactions (all grades, ≥10%) observed in MONARCH 2 for Verzenio plus fulvestrant and ≥2% higher than placebo plus fulvestrant vs placebo plus fulvestrant were diarrhea (86% vs 25%), neutropenia (46% vs 4%), fatigue (46% vs 32%), nausea (45% vs 23%), infections (43% vs 25%), abdominal pain (35% vs 16%), anemia (29% vs 4%), leukopenia (28% vs 2%), decreased appetite (27% vs 12%), vomiting (26% vs 10%), headache (20% vs 15%), dysgeusia (18% vs 3%), thrombocytopenia (16% vs 3%), alopecia (16% vs 2%), stomatitis (15% vs 10%), ALT increased (13% vs 5%), pruritus (13% vs 6%), cough (13% vs 11%), dizziness (12% vs 6%), AST increased (12% vs 7%), peripheral edema (12% vs 7%), creatinine increased (12% vs <1%), rash (11% vs 4%), pyrexia (11% vs 6%), and weight decreased (10% vs 2%). The most frequently reported ≥5% Grade 3 or 4 adverse reactions that occurred in the Verzenio arm vs the placebo arm of MONARCH 2 were neutropenia (27% vs 2%), diarrhea (13% vs <1%), leukopenia (9% vs 0%), anemia (7% vs 1%), and infections (6% vs 3%). Lab abnormalities (all grades; Grade 3 or 4) for MONARCH 2 in ≥10% for Verzenio plus fulvestrant and ≥2% higher than placebo plus fulvestrant vs placebo plus fulvestrant were increased serum creatinine (98% vs 74%; 1% vs 0%), decreased white blood cells (90% vs 33%; 23% vs 1%), decreased neutrophil count (87% vs 30%; 33% vs 4%), anemia (84% vs 33%; 3% vs <1%), decreased lymphocyte count (63% vs 32%; 12% vs 2%), decreased platelet count (53% vs 15%; 2% vs 0%), increased ALT (41% vs 32%; 5% vs 1%), and increased AST (37% vs 25%; 4% vs 4%). Strong and moderate CYP3A inhibitors increased the exposure of abemaciclib plus its active metabolites to a clinically meaningful extent and may lead to increased toxicity. Avoid concomitant use of the strong CYP3A inhibitor ketoconazole. Ketoconazole is predicted to increase the AUC of abemaciclib by up to 16-fold. In patients with recommended starting doses of 200 mg twice daily or 150 mg twice daily, reduce the PP-AL-US-2070 01/2020 ©Lilly USA, LLC 2020. Allyrights Revista Puertorriqueña de Medicina Saludreserved. Pública Verzenio® is a registered 48 trademark owned or licensed by Eli Lilly and Company, its subsidiaries or affiliates.

Verzenio dose to 100 mg twice daily with concomitant use of strong CYP3A inhibitors other than ketoconazole. In patients who have had a dose reduction to 100 mg twice daily due to adverse reactions, further reduce the Verzenio dose to 50 mg twice daily with concomitant use of strong CYP3A inhibitors. If a patient taking Verzenio discontinues a strong CYP3A inhibitor, increase the Verzenio dose (after 3 to 5 half-lives of the inhibitor) to the dose that was used before starting the inhibitor. With concomitant use of moderate CYP3A inhibitors, monitor for adverse reactions and consider reducing the Verzenio dose in 50 mg decrements. Patients should avoid grapefruit products. Avoid concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers and consider alternative agents. Coadministration of strong or moderate CYP3A inducers decreased the plasma concentrations of abemaciclib plus its active metabolites and may lead to reduced activity. With severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C), reduce the Verzenio dosing frequency to once daily. The pharmacokinetics of Verzenio in patients with severe renal impairment (CLcr <30 mL/min), end stage renal disease, or in patients on dialysis is unknown. No dosage adjustments are necessary in patients with mild or moderate hepatic (Child-Pugh A or B) and/or renal impairment (CLcr ≥30-89 mL/min). Please see Select Important Safety Information throughout and Brief Summary of full Prescribing Information for Verzenio on the following pages. AL HCP ISI_M2 23OCT2019 References: 1. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2019. 2. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial [published online September 29, 2019]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782. 3. Imkampe A, Bendall S, Bates T. The significance of the site of recurrence to subsequent breast cancer survival. Eur J Surg Oncol. 2007;33:420-423. 4. Largillier R, Ferrero JM, Doyen J, et al. Prognostic factors in 1038 women with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2008;19:2012-2019. 5. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC, Gollan C, Bastert G. Metastatic breast cancer: clinical course, prognosis and therapy related to the first site of metastasis. Breast Cancer Res Treat. 2000;59:271-278. 6. Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al. 4th ESO–ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 4). Annals of Oncology. 2018;29(8):1634-1657. 7. Data on file. Lilly USA, LLC. DOF-AL-US-0088. 8. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35:2875-2884. 9. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2018;379:1926-1936. 10. Data on file. Lilly USA, LLC. ONC20171128a. 11. Data on file. Lilly USA, LLC. ONC20180103a.

VERZENIO® (abemaciclib) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2017 BRIEF SUMMARY: Consult the package insert for complete prescribing information. INDICATIONS AND USAGE VERZENIO® (abemaciclib) is indicated: • in combination with an aromatase inhibitor as initial endocrine-based therapy for the treatment of postmenopausal women with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer. • in combination with fulvestrant for the treatment of women with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer with disease progression following endocrine therapy. • as monotherapy for the treatment of adult patients with HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer with disease progression following endocrine therapy and prior chemotherapy in the metastatic setting. CONTRAINDICATIONS: None WARNINGS AND PRECAUTIONS Diarrhea Diarrhea occurred in 81% of patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 86% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant in MONARCH 2, and 90% of patients receiving VERZENIO alone in MONARCH 1. Grade 3 diarrhea occurred in 9% of patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 13% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant in MONARCH 2, and in 20% of patients receiving VERZENIO alone in MONARCH 1. Episodes of diarrhea have been associated with dehydration and infection. Diarrhea incidence was greatest during the first month of VERZENIO dosing. In MONARCH 3, the median time to onset of the first diarrhea event was 8 days, and the median duration of diarrhea for Grades 2 and 3 were 11 and 8 days, respectively. In MONARCH 2, the median time to onset of the first diarrhea event was 6 days, and the median duration of diarrhea for Grades 2 and 3 were 9 days and 6 days, respectively. In MONARCH 3, 19% of patients with diarrhea required a dose omission and 13% required a dose reduction. In MONARCH 2, 22% of patients with diarrhea required a dose omission and 22% required a dose reduction. The time to onset and resolution for diarrhea were similar across MONARCH 3, MONARCH 2, and MONARCH 1.

Dose interruption or dose reduction is recommended for patients who develop persistent or recurrent Grade 2 ILD/pneumonitis. Permanently discontinue VERZENIO in all patients with Grade 3 or 4 ILD or pneumonitis. Hepatotoxicity In MONARCH 3, Grade ≥3 increases in ALT (6% versus 2%) and AST (3% versus 1%) were reported in the VERZENIO and placebo arms, respectively. In MONARCH 2, Grade ≥3 increases in ALT (4% versus 2%) and AST (2% versus 3%) were reported in the VERZENIO and placebo arms, respectively. In MONARCH 3, for patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor with Grade ≥3 ALT increased, median time to onset was 61 days, and median time to resolution to Grade <3 was 14 days. In MONARCH 2, for patients receiving VERZENIO plus fulvestrant with Grade ≥3 ALT increased, median time to onset was 57 days, and median time to resolution to Grade <3 was 14 days. In MONARCH 3, for patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor with Grade ≥3 AST increased, median time to onset was 71 days, and median time to resolution was 15 days. In MONARCH 2, for patients receiving VERZENIO plus fulvestrant with Grade ≥3 AST increased, median time to onset was 185 days, and median time to resolution was 13 days. Monitor liver function tests (LFTs) prior to the start of VERZENIO therapy, every 2 weeks for the first 2 months, monthly for the next 2 months, and as clinically indicated. Dose interruption, dose reduction, dose discontinuation, or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop persistent or recurrent Grade 2, or Grade 3 or 4, hepatic transaminase elevation. Venous Thromboembolism In MONARCH 3, venous thromboembolic events were reported in 5% of patients treated with VERZENIO plus an aromatase inhibitor as compared to 0.6% of patients treated with an aromatase inhibitor plus placebo. In MONARCH 2, venous thromboembolic events were reported in 5% of patients treated with VERZENIO plus fulvestrant as compared to 0.9% of patients treated with fulvestrant plus placebo. Venous thromboembolic events included deep vein thrombosis, pulmonary embolism, pelvic venous thrombosis, cerebral venous sinus thrombosis, subclavian and axillary vein thrombosis, and inferior vena cava thrombosis. Across the clinical development program, deaths due to venous thromboembolism have been reported. Monitor patients for signs and symptoms of venous thrombosis and pulmonary embolism and treat as medically appropriate. Embryo-Fetal Toxicity

Instruct patients that at the first sign of loose stools, they should start antidiarrheal therapy such as loperamide, increase oral fluids, and notify their healthcare provider for further instructions and appropriate follow up. For Grade 3 or 4 diarrhea, or diarrhea that requires hospitalization, discontinue VERZENIO until toxicity resolves to ≤Grade 1, and then resume VERZENIO at the next lower dose.

Based on findings from animal studies and the mechanism of action, VERZENIO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, administration of abemaciclib to pregnant rats during the period of organogenesis caused teratogenicity and decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to the human clinical exposure based on area under the curve (AUC) at the maximum recommended human dose.

Neutropenia Neutropenia occurred in 41% of patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 46% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant in MONARCH 2, and 37% of patients receiving VERZENIO alone in MONARCH 1. A Grade ≥3 decrease in neutrophil count (based on laboratory findings) occurred in 22% of patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor in MONARCH 3, 32% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant in MONARCH 2, and in 27% of patients receiving VERZENIO in MONARCH 1. In MONARCH 3, the median time to first episode of Grade ≥3 neutropenia was 33 days, and in MONARCH 2 and MONARCH 1 was 29 days. In MONARCH 3, median duration of Grade ≥3 neutropenia was 11 days, and for MONARCH 2 and MONARCH 1 was 15 days.

Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VERZENIO and for at least 3 weeks after the last dose.

Monitor complete blood counts prior to the start of VERZENIO therapy, every 2 weeks for the first 2 months, monthly for the next 2 months, and as clinically indicated. Dose interruption, dose reduction, or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Grade 3 or 4 neutropenia. Febrile neutropenia has been reported in <1% of patients exposed to VERZENIO in the MONARCH studies. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of fever to their healthcare provider. Interstitial Lung Disease (ILD)/Pneumonitis Severe, life-threatening, or fatal lung disease (ILD) and/or pneumonitis can occur in patients treated with VERZENIO and other CDK 4/6 inhibitors. Across clinical trials (MONARCH 1, MONARCH 2, and MONARCH 3), 3.3% of VERZENIO-treated patients had ILD/pneumonitis of any grade, 0.6% had Grade 3 or 4, and 0.4% had fatal outcomes. Additional cases of ILD/pneumonitis have been observed in the postmarketing setting, with fatalities reported.

ADVERSE REACTIONS Clinical Studies Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. MONARCH 3: VERZENIO in Combination with an Aromatase Inhibitor (Anastrozole or Letrozole) as Initial Endocrine-Based Therapy Postmenopausal Women with HR-positive, HER2-negative locoregionally recurrent or metastatic breast cancer with no prior systemic therapy in this disease setting MONARCH 3 was a study of 488 women receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor or placebo plus an aromatase inhibitor. Patients were randomly assigned to receive 150 mg of VERZENIO or placebo orally twice daily, plus physician’s choice of anastrozole or letrozole once daily. Median duration of treatment was 15.1 months for the VERZENIO arm and 13.9 months for the placebo arm. Median dose compliance was 98% for the VERZENIO arm and 99% for the placebo arm.

Monitor patients for pulmonary symptoms indicative of ILD/pneumonitis. Symptoms may include hypoxia, cough, dyspnea, or interstitial infiltrates on radiologic exams. Infectious, neoplastic, and other causes for such symptoms should be excluded by means of appropriate investigations.

Dose reductions due to an adverse reaction occurred in 43% of patients receiving VERZENIO plus anastrozole or letrozole. Adverse reactions leading to dose reductions in ≥5% of patients were diarrhea and neutropenia. VERZENIO dose reductions due to diarrhea of any grade occurred in 13% of patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor compared to 2% of patients receiving placebo plus an aromatase inhibitor. VERZENIO dose reductions due to neutropenia of any grade occurred in 11% of patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor compared to 0.6% of patients receiving placebo plus an aromatase inhibitor.

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Table 1: Adverse Reactions ≥10% of Patients Receiving VERZENIO Plus Anastrozole or Letrozole and ≥2% Higher Than Placebo Plus Anastrozole or Letrozole in MONARCH 3 (Cont.)

Permanent treatment discontinuation due to an adverse event was reported in 13% of patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor and in 3% placebo plus an aromatase inhibitor. Adverse reactions leading to permanent discontinuation for patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor were diarrhea (2%), ALT increased (2%), infection (1%), venous thromboembolic events (VTE) (1%), neutropenia (0.9%), renal impairment (0.9%), AST increased (0.6%), dyspnea (0.6%), pulmonary fibrosis (0.6%) and anemia, rash, weight decreased and thrombocytopenia (each 0.3%). Deaths during treatment or during the 30-day follow up, regardless of causality, were reported in 11 cases (3%) of VERZENIO plus an aromatase inhibitor treated patients versus 3 cases (2%) of placebo plus an aromatase inhibitor treated patients. Causes of death for patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor included: 3 (1%) patient deaths due to underlying disease, 3 (0.9%) due to lung infection, 3 (0.9%) due to VTE event, 1 (0.3%) due to pneumonitis, and 1 (0.3%) due to cerebral infarction. The most common adverse reactions reported (≥20%) in the VERZENIO arm and ≥2% than the placebo arm were diarrhea, neutropenia, fatigue, infections, nausea, abdominal pain, anemia, vomiting, alopecia, decreased appetite, and leukopenia (Table 1). The most frequently reported (≥5%) Grade 3 or 4 adverse reactions were neutropenia, diarrhea, leukopenia, increased ALT, and anemia. Diarrhea incidence was greatest during the first month of VERZENIO dosing. The median time to onset of the first diarrhea event was 8 days, and the median durations of diarrhea for Grades 2 and for Grade 3 were 11 days and 8 days, respectively. Most diarrhea events recovered or resolved (88%) with supportive treatment and/or dose reductions. Nineteen percent of patients with diarrhea required a dose omission and 13% required a dose reduction. The median time to the first dose reduction due to diarrhea was 38 days. Table 1: Adverse Reactions ≥10% of Patients Receiving VERZENIO Plus Anastrozole or Letrozole and ≥2% Higher Than Placebo Plus Anastrozole or Letrozole in MONARCH 3 Placebo plus VERZENIO plus Anastrozole or Letrozole Anastrozole or Letrozole N=161 N=327 All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 % % % % % % Gastrointestinal Disorders Diarrhea 81 9 0 Nausea 39 <1 0 Abdominal pain 29 1 0 Vomiting 28 1 0 Constipation 16 <1 0 Infections and Infestations Infectionsa 39 4 <1 Blood and Lymphatic System Disorders Neutropenia 41 20 2 Anemia 28 6 0 Leukopenia 21 7 <1 Thrombocytopenia 10 2 <1 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigue 40 2 0 Influenza like illness 10 0 0 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Alopecia 27 0 0 Rash 14 <1 0 Pruritus 13 0 0 Metabolism and Nutrition Disorders Decreased appetite 24 1 0 Investigations Blood creatinine 19 2 0 increased 16 6 <1 Alanine aminotransferase increased 15 3 0 Aspartate aminotransferase increased Weight decreased 10 <1 0 VERZENIO® (abemaciclib) tablets, for oral use

30 20 12 12 12

1 1 1 2 0

0 0 0 0 0

2 5 2 2

<1 1 0 <1

<1 0 <1 0

32 8

0 0

11 5 9

0 0 0

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Placebo plus VERZENIO plus Anastrozole or Letrozole Anastrozole or Letrozole N=161 N=327 All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 % % % % % % Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders Cough 13 0 0 Dyspnea 12 <1 <1 Nervous System Disorders Dizziness 11 <1 0 a

9 6

0 <1

0 0

Includes all reported preferred terms that are part of the Infections and Infestations system organ class. Most common infections (>1%) include upper respiratory tract infection, lung infection, and pharyngitis.

Additional adverse reactions in MONARCH 3 include venous thromboembolic events (deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and pelvic venous thrombosis), which were reported in 5% of patients treated with VERZENIO plus anastrozole or letrozole as compared to 0.6% of patients treated with anastrozole or letrozole plus placebo. Table 2: Laboratory Abnormalities ≥10% in Patients Receiving VERZENIO Plus Anastrozole or Letrozole and ≥2% Higher Than Placebo Plus Anastrozole or Letrozole in MONARCH 3

Laboratory Abnormality Creatinine increased White blood cell decreased Anemia Neutrophil count decreased Lymphocyte count decreased Platelet count decreased Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased

VERZENIO plus Placebo plus Anastrozole or Letrozole Anastrozole or Letrozole N=327 N=161 All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 % % % % % % 98 2 0 84 0 0 82 13 0 27 <1 0 82 80

2 19

0 3

28 21

0 3

0 0

36 48

1 6

<1 <1

12 25

<1 2

0 0

Creatinine Increased Abemaciclib has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of renal tubular secretion transporters, without affecting glomerular function. Across the clinical studies, increases in serum creatinine (mean increase, 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of VERZENIO dosing, remained elevated but stable through the treatment period, and were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN, cystatin C, or calculated GFR, which are not based on creatinine, may be considered to determine whether renal function is impaired. MONARCH 2: VERZENIO in Combination with Fulvestrant Women with HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer with disease progression on or after prior adjuvant or metastatic endocrine therapy The safety of VERZENIO (150 mg twice daily) plus fulvestrant (500 mg) versus placebo plus fulvestrant was evaluated in MONARCH 2. The data described below reflect exposure to VERZENIO in 441 patients with HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer who received at least one dose of VERZENIO plus fulvestrant in MONARCH 2. Median duration of treatment was 12 months for patients receiving VERZENIO plus fulvestrant and 8 months for patients receiving placebo plus fulvestrant. Dose reductions due to an adverse reaction occurred in 43% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant. Adverse reactions leading to dose reductions in ≥5% of patients were diarrhea and neutropenia. VERZENIO dose reductions due to diarrhea of any grade occurred in 19% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant compared to 0.4% of patients receiving placebo and fulvestrant. VERZENIO dose reductions due to neutropenia of any grade occurred in 10% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant compared to no patients receiving placebo plus fulvestrant. VERZENIO® (abemaciclib) tablets, for oral use

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Permanent study treatment discontinuation due to an adverse event was reported in 9% of patients receiving VERZENIO plus fulvestrant and in 3% of patients receiving placebo plus fulvestrant. Adverse reactions leading to permanent discontinuation for patients receiving VERZENIO plus fulvestrant were infection (2%), diarrhea (1%), hepatotoxicity (1%), fatigue (0.7%), nausea (0.2%), abdominal pain (0.2%), acute kidney injury (0.2%), and cerebral infarction (0.2%). Deaths during treatment or during the 30-day follow up, regardless of causality, were reported in 18 cases (4%) of VERZENIO plus fulvestrant treated patients versus 10 cases (5%) of placebo plus fulvestrant treated patients. Causes of death for patients receiving VERZENIO plus fulvestrant included: 7 (2%) patient deaths due to underlying disease, 4 (0.9%) due to sepsis, 2 (0.5%) due to pneumonitis, 2 (0.5%) due to hepatotoxicity, and one (0.2%) due to cerebral infarction. The most common adverse reactions reported (≥20%) in the VERZENIO arm were diarrhea, fatigue, neutropenia, nausea, infections, abdominal pain, anemia, leukopenia, decreased appetite, vomiting, and headache (Table 3). The most frequently reported (≥5%) Grade 3 or 4 adverse reactions were neutropenia, diarrhea, leukopenia, anemia, and infections.

c d

e f g

Includes upper respiratory tract infection, urinary tract infection, lung infection, pharyngitis, conjunctivitis, sinusitis, vaginal infection, sepsis. Includes neutropenia, neutrophil count decreased. Includes anemia, hematocrit decreased, hemoglobin decreased, red blood cell count decreased. Includes leukopenia, white blood cell count decreased. Includes platelet count decreased, thrombocytopenia. Includes asthenia, fatigue.

Additional adverse reactions in MONARCH 2 include venous thromboembolic events (deep vein thrombosis, pulmonary embolism, cerebral venous sinus thrombosis, subclavian vein thrombosis, axillary vein thrombosis, and DVT inferior vena cava), which were reported in 5% of patients treated with VERZENIO plus fulvestrant as compared to 0.9% of patients treated with fulvestrant plus placebo. Table 4: Laboratory Abnormalities ≥10% in Patients Receiving VERZENIO Plus Fulvestrant and ≥2% Higher Than Placebo Plus Fulvestrant in MONARCH 2 VERZENIO plus Fulvestrant N=441

Table 3: Adverse Reactions ≥10% in Patients Receiving VERZENIO Plus Fulvestrant and ≥2% Higher Than Placebo Plus Fulvestrant in MONARCH 2 VERZENIO plus Fulvestrant Placebo plus Fulvestrant N=441 N=223 All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 % % % % % % Gastrointestinal Disorders Diarrhea 86 13 0 25 <1 0 Nausea 45 3 0 23 1 0 Abdominal Paina 35 2 0 16 1 0 Vomiting 26 <1 0 10 2 0 Stomatitis 15 <1 0 10 0 0 Infections and Infestations 43 5 <1 25 3 <1 Infectionsb Blood and Lymphatic System Disorders Neutropeniac 46 24 3 4 1 <1 Anemiad 29 7 <1 4 1 0 e 28 9 <1 2 0 0 Leukopenia Thrombocytopeniaf 16 2 1 3 0 <1 General Disorders and Administration Site Conditions Fatigueg 46 3 0 32 <1 0 Edema peripheral 12 0 0 7 0 0 Pyrexia 11 <1 <1 6 <1 0 Metabolism and Nutrition Disorders Decreased appetite 27 1 0 12 <1 0 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders Cough 13 0 0 11 0 0 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Alopecia 16 0 0 2 0 0 Pruritus 13 0 0 6 0 0 Rash 11 1 0 4 0 0 Nervous System Disorders Headache 20 1 0 15 <1 0 Dysgeusia 18 0 0 3 0 0 Dizziness 12 1 0 6 0 0 Investigations 13 4 <1 5 2 0 Alanine aminotransferase increased 12 2 0 7 3 0 Aspartate aminotransferase increased Creatinine increased 12 <1 0 <1 0 0 Weight decreased 10 <1 0 2 <1 0 a

Includes abdominal pain, abdominal pain upper, abdominal pain lower, abdominal discomfort, abdominal tenderness.

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Placebo plus Fulvestrant N=223

All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 % % % % % % Creatinine increased

White blood cell decreased

Neutrophil count decreased

Anemia

Lymphocyte count decreased

Platelet count decreased

Alanine aminotransferase increased

Aspartate aminotransferase increased

Creatinine Increased Abemaciclib has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of renal tubular secretion transporters, without affecting glomerular function. In clinical studies, increases in serum creatinine (mean increase, 0.2 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of VERZENIO dosing, remained elevated but stable through the treatment period, and were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN, cystatin C, or calculated glomerular filtration rate (GFR), which are not based on creatinine, may be considered to determine whether renal function is impaired. VERZENIO Administered as a Monotherapy in Metastatic Breast Cancer (MONARCH 1) Patients with HR-positive, HER2-negative breast cancer who received prior endocrine therapy and 1-2 chemotherapy regimens in the metastatic setting Safety data below are based on MONARCH 1, a single-arm, open-label, multicenter study in 132 women with measurable HR+, HER2- metastatic breast cancer. Patients received 200 mg VERZENIO orally twice daily until development of progressive disease or unmanageable toxicity. Median duration of treatment was 4.5 months. Ten patients (8%) discontinued study treatment from adverse reactions due to (1 patient each) abdominal pain, arterial thrombosis, aspartate aminotransferase (AST) increased, blood creatinine increased, chronic kidney disease, diarrhea, ECG QT prolonged, fatigue, hip fracture, and lymphopenia. Forty-nine percent of patients had dose reductions due to an adverse reaction. The most frequent adverse reactions that led to dose reductions were diarrhea (20%), neutropenia (11%), and fatigue (9%). Deaths due to adverse events during treatment or during the 30-day follow up were reported in 2% of patients. Cause of death in these patients was due to infection (2 patients) or pneumonitis (1 patient). The most common reported adverse reactions (≥20%) were diarrhea, fatigue, nausea, decreased appetite, abdominal pain, neutropenia, vomiting, infections, anemia, headache, and thrombocytopenia (Table 5). Severe (Grade 3 and 4) neutropenia was observed in patients receiving abemaciclib. VERZENIO® (abemaciclib) tablets, for oral use

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Table 5: Adverse Reactions (≥10% of Patients) in MONARCH 1

All Grades %

VERZENIO N=132 Grade 3 %

Gastrointestinal Disorders Diarrhea 90 Nausea 64 Abdominal pain 39 Vomiting 35 Constipation 17 Dry mouth 14 Stomatitis 14 Infections and Infestations Infections 31 General Disorders and Administration Site Conditions Fatiguea 65 Pyrexia 11 Blood and Lymphatic System Disorders Neutropeniab 37 Anemiac 25 Thrombocytopeniad 20 Leukopeniae 17 Metabolism and Nutrition Disorders Decreased appetite 45 Dehydration 10 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders Cough 19 Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders Arthralgia 15 Nervous System Disorders Headache 20 Dysgeusia 12 Dizziness 11 Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Alopecia 12 Investigations Creatinine increased 13 Weight decreased 14 a b c

d e

Grade 4 % 0 0 0 0 0 0 0

Effect of Other Drugs on VERZENIO

13 0

0 0

19 5 4 5

5 0 0 <1

Other Strong CYP3A Inhibitors In patients with recommended starting doses of 200 mg twice daily or 150 mg twice daily, reduce the VERZENIO dose to 100 mg twice daily with concomitant use of strong CYP3A inhibitors other than ketoconazole. In patients who have had a dose reduction to 100 mg twice daily due to adverse reactions, further reduce the VERZENIO dose to 50 mg twice daily with concomitant use of strong CYP3A inhibitors. If a patient taking VERZENIO discontinues a strong CYP3A inhibitor, increase the VERZENIO dose (after 3-5 half-lives of the inhibitor) to the dose that was used before starting the inhibitor. Patients should avoid grapefruit products.

3 2

0 0

0 0 0

<1 0

0 0

Table 6: Laboratory Abnormalities for Patients Receiving VERZENIO in MONARCH 1

Creatinine increased White blood cell decreased Neutrophil count decreased Anemia Lymphocyte count decreased Platelet count decreased ALT increased AST increased

DRUG INTERACTIONS

20 5 2 2 <1 0 0

Includes asthenia, fatigue. Includes neutropenia, neutrophil count decreased. Includes anemia, hematocrit decreased, hemoglobin decreased, red blood cell count decreased. Includes platelet count decreased, thrombocytopenia. Includes leukopenia, white blood cell count decreased.

All Grades % 98 91 88 68 42 41 31 30

VERZENIO dosing, remained elevated but stable through the treatment period, and were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN, cystatin C, or calculated GFR, which are not based on creatinine, may be considered to determine whether renal function is impaired.

VERZENIO N=132 Grade 3 % <1 28 22 0 13 2 3 4

Grade 4 % 0 0 5 0 <1 0 0 0

CYP3A Inhibitors Strong and moderate CYP3A inhibitors increased the exposure of abemaciclib plus its active metabolites to a clinically meaningful extent and may lead to increased toxicity. Ketoconazole Avoid concomitant use of ketoconazole. Ketoconazole is predicted to increase the AUC of abemaciclib by up to 16-fold.

Moderate CYP3A Inhibitors With concomitant use of moderate CYP3A inhibitors, monitor for adverse reactions and consider reducing the VERZENIO dose in 50 mg decrements, if necessary. Strong and Moderate CYP3A Inducers Coadministration of strong or moderate CYP3A inducers decreased the plasma concentrations of abemaciclib plus its active metabolites and may lead to reduced activity. Avoid concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers and consider alternative agents. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy Risk Summary Based on findings in animals and its mechanism of action, VERZENIO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In animal reproduction studies, administration of abemaciclib during organogenesis was teratogenic and caused decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to human clinical exposure based on AUC at the maximum recommended human dose (see Data). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. However, the background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2 to 4% and of miscarriage is 15 to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data In an embryo-fetal development study, pregnant rats received oral doses of abemaciclib up to 15 mg/kg/day during the period of organogenesis. Doses ≥4 mg/kg/day caused decreased fetal body weights and increased incidence of cardiovascular and skeletal malformations and variations. These findings included absent innominate artery and aortic arch, malpositioned subclavian artery, unossified sternebra, bipartite ossification of thoracic centrum, and rudimentary or nodulated ribs. At 4 mg/kg/day in rats, the maternal systemic exposures were approximately equal to the human exposure (AUC) at the recommended dose. Lactation Risk Summary There are no data on the presence of abemaciclib in human milk, or its effects on the breastfed child or on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from VERZENIO, advise lactating women not to breastfeed during VERZENIO treatment and for at least 3 weeks after the last dose. Females and Males of Reproductive Potential

Pregnancy Testing Based on animal studies, VERZENIO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Pregnancy testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating treatment with VERZENIO.

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AL HCP BS 19SEP2019

Contraception Females VERZENIO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during VERZENIO treatment and for at least 3 weeks after the last dose. Infertility Males Based on findings in animals, VERZENIO may impair fertility in males of reproductive potential. Pediatric Use The safety and effectiveness of VERZENIO have not been established in pediatric patients. Geriatric Use Of the 900 patients who received VERZENIO in MONARCH 1, MONARCH 2, and MONARCH 3, 38% were 65 years of age or older and 10% were 75 years of age or older. The most common adverse reactions (≥5%) Grade 3 or 4 in patients ≥65 years of age across MONARCH 1, 2, and 3 were neutropenia, diarrhea, fatigue, nausea, dehydration, leukopenia, anemia, infections, and ALT increased. No overall differences in safety or effectiveness of VERZENIO were observed between these patients and younger patients. Renal Impairment No dosage adjustment is required for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr ≥30-89 mL/min, estimated by Cockcroft-Gault [C-G]). The pharmacokinetics of abemaciclib in patients with severe renal impairment (CLcr <30 mL/min, C-G), end stage renal disease, or in patients on dialysis is unknown. Hepatic Impairment No dosage adjustments are necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh A or B). Reduce the dosing frequency when administering VERZENIO to patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). OVERDOSAGE There is no known antidote for VERZENIO. The treatment of overdose of VERZENIO should consist of general supportive measures. Rx only. Additional information can be found at www.verzenio.com.

AL HCP BS 19SEP2019

ÚLCERAS DE PRESIÓN

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Suministrado por Hospicio & Home Care San Lucas

as personas que están postradas en cama o pasan mucho tiempo en una cama o una silla y no pueden cambiar de posición por sí mismas, están en riesgo de desarrollar úlceras de presión. Las mismas son áreas de piel lesionada por permanecer en una sola posición durante demasiado tiempo. Si bien un área pequeña e irritada de la piel no parece una gran preocupación para la persona promedio, esta pequeña molestia puede convertirse rápidamente en un problema de salud importante para los envejecientes sensibles. A medida que la piel muere, la úlcera comienza como un área roja y dolorosa, que eventualmente se vuelve violeta. Si no se trata, la piel puede romperse y el área puede infectarse. Estas úlceras son una seria preocupación para los cuidadores familiares y los profesionales médicos.

PENDIENTE A ESTAS SEÑALES DE ADVERTENCIA DE ROTURA DE LA PIEL Si una persona inmóvil o postrada en cama no se gira, no se coloca correctamente y no se le proporciona una buena nutrición y cuidado de la piel, pueden aparecer llagas. Las personas con diabetes, problemas de circulación y mala nutrición corren un mayor riesgo.

Las úlceras de presión pueden desarrollarse durante horas o días. Tanto los cuidadores, familiares, como los profesionales, deben inspeccionar periódicamente a las personas que reciben cuidados para detectar los siguientes signos de rotura de la piel:

• Cambios inusuales en el color o la textura de la piel • Hinchazón • Drenaje similar al pus • Fluctuaciones inusuales en la temperatura de la piel • Cambios en la consistencia del tejido • Sensaciones inusuales

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

¿CÓMO SE TRATA?

Si un ser querido desarrolla una de estas heridas, es importante comprender la gravedad de la lesión para diseñar un curso de tratamiento adecuado. Los tratamientos para las úlceras de presión incluyen: CAMBIO DE POSICIÓN

Si tiene úlceras de presión, gire y cambie de posición con frecuencia. La frecuencia con la que cambia de posición depende de su estado y de la calidad de la superficie en la que se encuentra. CREMAS

La aplicación suave de las lociones y cremas adecuadas puede hacer que la piel sea más resistente. ANTIBIÓTICOS

Se pueden recetar antibióticos para tratar una úlcera infectada o si tiene una infección grave. DIETA Y NUTRICIÓN

Una buena nutrición promueve la

cicatrización de heridas. Según la recomendación del Equipo Médico, el paciente debe ingerir alimentos altos en proteínas y aumente su consumo de líquidos. EXTRACCIÓN DE TEJIDO DAÑADO

A veces, puede ser necesario eliminar el tejido muerto de la úlcera de presión para ayudarla a sanar. Esto se conoce como desbridamiento. CIRUGÍA

Una gran úlcera que no cicatriza puede requerir cirugía. Un método de reparación quirúrgica es usar una almohadilla de su músculo, piel u otro tejido para cubrir la herida y amortiguar el hueso afectado. ¿SE PUEDE PREVENIR?

Las úlceras sí pueden prevenirse. Deberá tomar medidas para prevenir estos problemas, tales como: • Cambio de posición con frecuencia • Buen cuidado de la piel • Buena nutrición • Controlar el estrés

• Hacer ejercicios diarios • Dejar de fumar • Aumentar la ingesta de agua todos los días • Evitar la ropa que tenga costura gruesa o que presionen su piel El riesgo de desarrollar úlceras de presión es mayor si tiene dificultad para moverse y no puede cambiar de posición fácilmente. El riesgo aumenta si la persona no se gira, no se coloca correctamente o no se le proporciona la nutrición y el cuidado de la piel adecuada. Hospicio & Home Care San Lucas cuenta con profesionales que pueden ayudar a tratar y/o prevenir las úlceras de presión. Para más información sobre Hospicio & Home Care San Lucas y otros servicios pueden seguirnos en Facebook, Instagram, LinkedIn y YouTub e/SanLucasT V o comuníquese al 1-800-981-0054.

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CORRELACIÓN ENTRE VIH Y VHC: MIRADA PANORÁMICA AL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Marisel Bosques Rosado, MD

INTRODUCCIÓN La hepatitis C es una causa importante de enfermedad crónica del hígado, cirrosis y de cáncer hepatocelular. El Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC, por sus siglas en inglés) reportó recientemente que un 25% de los estadounidenses que viven con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), de igual forma portan el Virus de Hepatitis C (VHC). En Puerto Rico, se

estima que este porciento pudiera ser aún mayor. Debido a los extraordinarios avances en el tratamiento del VHC durante los últimos cinco años, ha ocurrido un aumento en la capacidad para erradicar el virus en nuestros pacientes. Con la utilización efectiva de estos medicamentos orales, se pueden reducir las consecuencias del VHC en los individuos que viven con VIH. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

RELACIÓN ENTRE VIH Y EL RIESGO DE ADQUIRIR VHC

HISTORIA NATURAL DE COINFECCIÓN VIH/VHC

El virus de Hepatitis C y el Virus de Inmunodeficiencia Humana tienen modos de transmisión similares. Sin embargo, la prevalencia de coinfección varía de manera sustancial, según el grupo en riesgo de infección por VIH. La transmisión a través del uso de drogas inyectables sigue siendo la manera más común para la adquisición de VHC. Sin embargo, la transmisión sexual es un modo importante de adquisición entre hombres que tienen sexo con hombres, así como hombres y mujeres heterosexuales con conductas de alto riesgo. Estas conductas incluyen tener múltiples parejas sexuales, entrar en contacto con sangre contaminada durante el coito (mediante relaciones sexuales sin protección y/o utilización de juguetes sexuales), tener una enfermedad de transmisión sexual concurrente, o consumir drogas no inyectables estimulantes (como las metanfetaminas). La transmisión sexual de Hepatitis C entre parejas heterosexuales monógamas que no viven con VIH no es común. El CDC estima que el riesgo es uno en 190 mil actos sexuales. Por otro lado, una persona VIH+ que tiene relaciones sexuales con una pareja del sexo opuesto que, a su vez, vive con Hepatitis C tiene mayor probabilidad de adquirir el VHC.

Las personas coinfectadas con VIH y VHC tienen una probabilidad más alta de desarrollar fibrosis avanzada, cirrosis y enfermedad hepática terminal. La inflamación y fibrosis empeoran de manera acelerada. Estas condiciones están relacionadas con los siguientes factores: • Nadir del conteo de CD4 • Carga viral alta del VIH • Carga viral alta del VHC • Consumo de alcohol • Edad avanzada • Índice de masa corporal alto Aunque el tratamiento y supresión del VIH ayuda a disminuir esta progresión, aún existe un riesgo más alto de desarrollar cirrosis y descompensación hepática en las personas coinfectadas. Por ende, las guías de tratamiento de VIH del Departamento de Salud de Estados Unidos (DHHS, por sus siglas en inglés) recomiendan que todas las personas que viven con VIH se realicen las pruebas correspondientes para detectar la infección por el VHC. De igual manera, DHHS recomienda que las personas con mayor riesgo sean evaluadas anualmente.

INDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE VHC EN PERSONAS COINFECTADAS Las guías de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD, por sus siglas en inglés) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA, por sus siglas en inglés) recomiendan que las personas coinfectadas reciban tratamiento de Hepatitis C de la misma manera que las personas monoinfectadas. De hecho, las guías insisten en que se les debe dar prioridad en el cuidado clínico, por el riesgo a complicaciones hepáticas. En tal caso, la meta es llegar a una respuesta viral sostenida – erradicación inducida por el tratamiento – y, por lo tanto, lograr una cura efectiva. EVALUACIÓN GENERAL ANTES DE COMENZAR TRATAMIENTO ¿Tiene otras condiciones de salud? • Abuso de sustancias • Enfermedad psiquiátrica • Enfermedad Cardiopulmonar • Enfermedad renal • Embarazo ¿Ha recibido tratamiento previo para hepatitis C? ¿Qué otros medicamentos utiliza? • Es importante determinar si existe alguna interacción entre medicamentos. ¿Cuáles son los resultados de los exámenes de sangre? • Carga viral de VHC • Genotipo de VHC • Ayuda a guiar la selección del régimen de tratamiento • Transaminasas hepáticas • CBC, Bilirrubina, PT, PTT, INR ¿Cuál es el estatus del VIH? • Conteo de CD4 • Carga viral • Presencia de enfermedades oportunistas ¿Cuál es el estatus del virus de hepatitis B (VHB)? • Pruebas serológicas de: Hep B sAg, sAb, cAb • Si la prueba de Hep B sAg esta reactiva, se debe ordenar una carga viral de hepatitis B y comenzar un tratamiento efectivo para el VIH y el VHB antes de comenzare el tratamiento para VHC.

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Fuente: www.hcvguidelines.org

Nombre de Marca

Nombre genérico

Genotipo

Epclusa

Sofosbuvir/velpatasvir

1,2,3,4,5,6

Mavyret

Glecaprevir/pibrentasvir

1,2,3,4,5,6

Vosevi

Sofosbuvir/velpatasvir/

1,2,3,4,5,6

voxilaprevir Harvoni

Harvoni

1,4,5,6

Sofosbuvir/Ledipasvir Zepatier

Grazoprevir/elbasvir

1,4

Tabla 1. Regímenes preferidos según las guías de tratamiento de AASLD/IDSA

¿Se necesita hacer una prueba de resistencia de VHC? • Si se piensa utilizar el medicamento elbasvir/grazoprevir en un paciente con genotipo 1a ¿Cuál es el estadio de fibrosis? • Biopsia de hígado • FibroScan • Formulas: FIB-4, APRI ¿Cuál es el resultado del ultrasonido de abdomen? • Si hay evidencia de cáncer hepático, el paciente debe referirse a un oncólogo antes de empezar el tratamiento contra el VHC ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA PARA HEPATITIS C Los medicamentos antivirales de acción directa han simplificado el manejo de la Hepatitis C en personas que viven con VIH. Con ellos, se logran tasas altas de resolución de la infección por el VHC (de un 90% a un 100%). PREVENCIÓN DE LA REINFECCIÓN DESPUÉS DE UN TRATAMIENTO EXITOSO Se puede adquirir el virus de hepatitis C más de una vez. Por esta razón, es importante prevenir la reinfección con estrategias de reducción de riesgo, como el intercambio de agujas y las prácticas sexuales seguras. Si una persona ha recibido tratamiento exitoso, pero continúa teniendo riesgos que conducen a la reinfección, es

importante hacerle la prueba de carga viral de hepatitis C. La prueba de anticuerpo siempre permanecerá reactiva y no es un buen indicador de condición activa. RECOMENDACIONES PARA TODA PERSONA COINFECTADA VHC/VIH • Evitar uso de alcohol • Evitar medicamentos hepatotóxicos, incluyendo suplementos de hierro (especialmente, si existe ausencia de deficiencia de hierro) y dosis de acetaminofén mayores de 2 gramos por día • Recibir vacunación contra hepatitis A y hepatitis B, si es necesario • Considerar evaluación para cáncer hepatocelular por medio de ultrasonido abdominal cada seis meses en personas con fibrosis avanzada (estadio 3 o 4) o cirrosis • Considerar evaluación para varices esofágicas por medio de endoscopia en personas con cirrosis CONCLUSIÓN La hepatitis C se puede eliminar en personas que viven con VIH. Es extremadamente necesario mejorar la concienciación de la hepatitis C, hacer pruebas de rutina y expandir la accesibilidad de tratamiento. De esta manera se puede garantizar mejoramiento en la salud y bienestar de las personas que viven con VIH. La autora es especialista en infectología

y vicepresidenta de la Asociación de Médicos Tratantes de VIH. REFERENCIAS

Bartlett, J. (S.F.). Systems Review, Liver and Pancreatic Disease. Bartlett’s Medical Management of HIV Infection (825-841). New York: Oxford University Press Monga HK, Rodriguez-Barradas MC, Breaux K, Khattak K, Troisi CL, Velez M, Yoffe B. Hepatitis C virus infection-related morbidity and mortality among patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2001;33(2):240. Vogel M, Page E, Boesecke C, Reiberger T, Schwarze-Zander C, Mauss S, Baumgarten A, Wasmuth JC, Nelson M, Rockstroh JK, European AIDS Treatment Network (NEAT) Study Group. Liver fibrosis progression after acute hepatitis C virus infection in HIV-positive individuals. Clin Infect Dis 2012 Feb;54(4):556-9 Urbanus AT, van de Laar TJ, Stolte IG, Schinkel J, Heijman T, Coutinho RA, Prins M. Hepatitis C virus infections among HIV-infected men who have sex with men: an expanding epidemic. AIDS. 2009;23(12): F1.

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ERRADICACIÓN DE LA HEPATITIS C EN PUERTO RICO: ¿ES ESTO REAL EN ESTOS TIEMPOS DE CONSTRICCIÓN ECONÓMICA?

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

DR. JORGE L SANTANA; FIDSA

Profesor de Medicina y Enfermedades Infecciosas Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico

a hepatitis C se ha convertido en una amenaza alarmante para la salud pública, convirtiéndose en la causa número uno de enfermedad hepática en etapa terminal y de trasplante de hígado en muchos países, sin embargo, hace ya más de cuatro años contamos con opciones simples y noveles de tratamiento oral que han demostrado una eficacia cercana al 100% de cura en la mayoría de pacientes tratados irrespectivo del estadio clínico en que se encuentren. ¿Entonces cuál es la problemática? Teóricamente, tanto científica como matemáticamente, la erradicación de la enfermedad es factible, pero requerirá grandes esfuerzos para en primer lugar, diagnosticar a los pacientes que no están conscientes de su infección, así como de un compromiso real de la arena sociopolítica y cultural para lograr este objetivo asignando los recursos necesarios. Estamos pues en una coyuntura histórica en la medicina moderna donde se contempla la posibilidad de erradicar una enfermedad global y que podría ser posible con herramientas simples de identificación diagnostica, prevención y vinculación a la atención, manejo y tratamiento oral curativo o seguir drenando el sistema de salud pública con los costos asociados a el manejo de pacientes de enfermedad

avanzada con cirrosis y pacientes en necesidad de trasplante de hígado. Desafortunadamente, la hepatitis C todavía no se considera en muchos países como una prioridad de salud pública a pesar de los grandes esfuerzos de muchos organizaciones científicas y reguladores de la salud, incluida la Organización Mundial de la Salud (OMS). En adición a esto al menos a nivel doméstico, no se ha identificado ninguna figura o celebridad icónica que pueda elevar la pasión emocional de la conciencia política y comunitaria colectiva como hemos visto con otras enfermedades crónicas y terminales como el VIH y el cáncer y que estimule a las partes interesadas en la palestra público-política a asignar los fondos necesarios para aplacar esta epidemia silente. No empecé a esto la OMS al igual que el Centro para Control Enfermedades en Atlanta (CDC) y el Departamento de Salud y Recursos Humanos (DHHS) por sus siglas en ingles han juntado esfuerzos encaminados para que a nivel global y doméstico en los Estados Unidos y Puerto Rico se establezcan unas metas de detección, enlace a cuidado y tratamiento llamada la estrategia 90-90-90 para el año 2030 donde se pretende estimular que las estructuras de salud pública y gubernamentales dirijan esfuerzos para lograr dicho cometido.

Todas las personas dentro de la sociedad civil tenemos el deber de aunar esfuerzos y prosperar con determinación, asociaciones, colaboración y defensa para construir y mantener el apoyo a esta encomienda. Es necesario entablar negociaciones justas y reales con el apalancamiento farmacéutico y del gobierno para reducir aún más el precio de estos medicamentos altamente efectivos. Podemos y debemos, como individuos dentro de la sociedad civil, estimular la conciencia colectiva con el fin de seleccionar, identificar y diagnosticar a los individuos en riesgo para que podamos sensibilizar a los políticos, las partes interesadas clave y los líderes de opinión sobre la realidad de la respuesta de que una inversión inicial y sustancial segura y sostenida, ayudará a salvar muchas vidas y generará beneficios a largo plazo para la sociedad en conjunto. Se necesita una defensa comunitaria y política robusta, recurrente y sostenida junto con las personas que viven con la enfermedad para desarrollar e impulsar medidas efectivas. Que trasciendan la necesidad existente. Si esto va a suceder en nuestras vidas, el tiempo de acción no debe esperar más. La historia siempre nos juzgara por las acciones realizadas u omitidas en el presente.

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“When my doctor said treatment would take only 8 weeks, I knew I could do it.” —Dianna, CURED† with MAVYRET

MAVYRET IS THE ONLY 8-WEEK CURE† FOR PEOPLE WITH HEP C, NO MATTER THE GENOTYPE… …for those new to treatment‡

Talk to your doctor to see if you can be CURED† in 8 weeks, too

*Based on retail and non-retail prescription data from IQVIA, week ending 1/5/18-8/30/19.

†

Cure means hep C is not detectable in the blood 3 months after treatment ends. Individual results may vary.

‡

And with no history of liver or kidney transplant. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

USE MAVYRET is a prescription medicine used to treat adults and children 12 years of age and older or weighing at least 99 pounds (45 kilograms) with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (hep C): • Genotypes (GT) 1, 2, 3, 4, 5 or 6 infection without cirrhosis or with compensated cirrhosis • Or GT 1 infection and have been previously treated with a regimen that contained a hep C NS5A inhibitor or an NS3/4A protease inhibitor, but not both.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION What is the most important information I should know about MAVYRET? Hepatitis B virus (hep B) reactivation: Before starting treatment with MAVYRET, your doctor will do blood tests to check for hep B infection. If you have ever had hep B infection, hep B could become active again during or after treatment for hep C with MAVYRET. Hep B that becomes active again (called reactivation) may cause serious liver problems, including liver failure and death. Your doctor will monitor you if you are at risk for hep B reactivation during treatment and after you stop taking MAVYRET. Do not take MAVYRET if you: • Have certain liver problems • Are taking the medicines atazanavir or rifampin What should I tell my doctor before taking MAVYRET? • If you have had hep B infection, have liver problems other than hep C infection, have HIV-1 infection, have had a liver or a kidney transplant, and all other medical conditions. • If you are pregnant or plan to become pregnant, or if you are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if MAVYRET will harm your unborn baby or pass into your breast milk. Talk to your doctor about the best way to feed your baby if you take MAVYRET. • About all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. MAVYRET and other medicines may affect each other. This can cause you to have too much or not enough MAVYRET or other medicines in your

body. This may affect the way MAVYRET or your other medicines work or may cause side effects. •

Do not start taking a new medicine without telling your doctor. Your doctor can tell you if it is safe to take MAVYRET with other medicines.

What are the possible side effects of MAVYRET? • In people who had or have advanced liver problems before starting treatment with MAVYRET, there is a rare risk of worsening liver problems, liver failure, and death. Your doctor will check you for signs and symptoms of worsening liver problems during treatment with MAVYRET. Tell your doctor right away if you have any of the following: nausea; tiredness; yellowing of your skin or white part of your eyes; bleeding or bruising more easily than normal; confusion; dark, black, or bloody stool; loss of appetite; diarrhea; dark or brown (tea-colored) urine; swelling or pain on the upper right side of your stomach area (abdomen); sleepiness; vomiting of blood; or lightheadedness. • The most common side effects of MAVYRET are headache and tiredness. These are not all the possible side effects of MAVYRET. Call your doctor for medical advice about side effects. This is the most important information to know about MAVYRET. For more information, talk to your doctor or healthcare provider. You are encouraged to report negative side effects of prescription drugs to the FDA. Visit www.fda.gov/medwatch or call 1-800-FDA-1088. Please see full Prescribing Information, including the Patient Information. If you are having difficulty paying for your medicine, AbbVie may be able to help. Visit AbbVie.com/myAbbVieAssist to learn more.

US-MAVY-200286

MAVYRET® (MAV-ih-reht) (glecaprevir and pibrentasvir) tablets

CONSUMER BRIEF SUMMARY CONSULT PACKAGE INSERT FOR FULL PRESCRIBING INFORMATION

Patient Information

Read the Patient Information that comes with MAVYRET before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This brief summary does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or treatment.

What is the most important information I should know about MAVYRET?

Keep a list of your medicines to show your doctor and pharmacist. • You can ask your doctor or pharmacist for a list of medicines that interact with MAVYRET. • Do not start taking a new medicine without telling your doctor. Your doctor can tell you if it is safe to take MAVYRET with other medicines.

How should I store MAVYRET?

How should I take MAVYRET?

General information about the safe and effective use of MAVYRET

MAVYRET can cause serious side effects, including: Hepatitis B virus reactivation. Before starting treatment with MAVYRET, your doctor will do blood tests to check for hepatitis B virus infection. If you have ever had hepatitis B virus infection, the hepatitis B virus could become active again during or after treatment for hepatitis C virus with MAVYRET. Hepatitis B virus that becomes active again (called reactivation) may cause serious liver problems including liver failure and death. Your doctor will monitor you if you are at risk for hepatitis B virus reactivation during treatment and after you stop taking MAVYRET. For more information about side effects, see the section “What are the possible side effects of MAVYRET?” What is MAVYRET? MAVYRET is a prescription medicine used to treat adults and children 12 years of age and older or weighing at least 99 pounds (45 kilograms) with: • chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV) genotypes 1, 2, 3, 4, 5 or 6 infection without cirrhosis or with compensated cirrhosis. • HCV genotype 1 infection and have been previously treated with a regimen that contained an HCV NS5A inhibitor or an NS3/4A protease inhibitor (PI), but not both. MAVYRET contains the two medicines: glecaprevir and pibrentasvir. It is not known if MAVYRET is safe and effective in children under 12 years of age. Do not take MAVYRET if you • have certain liver problems • also take any of the following medicines: • atazanavir • rifampin Before taking MAVYRET, tell your doctor about all of your medical conditions, including if you: • have had hepatitis B virus infection • have liver problems other than hepatitis C virus infection. • have HIV-1 infection • have had a liver or a kidney transplant • are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if MAVYRET will harm your unborn baby. • are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if MAVYRET passes into your breast milk. Talk to your doctor about the best way to feed your baby if you take MAVYRET. Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. MAVYRET and other medicines may affect each other. This can cause you to have too much or not enough MAVYRET or other medicines in your body. This may affect the way MAVYRET or your other medicines work or may cause side effects.

• Take MAVYRET exactly as your doctor tells you to take it. Do not change your dose unless your doctor tells you to. • Do not stop taking MAVYRET without first talking with your doctor. • Take 3 MAVYRET tablets at one time each day. • Take MAVYRET with food. • It is important that you do not miss or skip doses of MAVYRET during treatment. • If you miss a dose of MAVYRET and it is: • Less than 18 hours from the time you usually take MAVYRET, take the missed dose with food as soon as possible. Then take your next dose at your usual time. • More than 18 hours from the time you usually take MAVYRET, do not take the missed dose. Take your next dose as usual with food. • If you take too much MAVYRET, call your doctor or go to the nearest hospital emergency room right away. What are the possible side effects of MAVYRET? MAVYRET can cause serious side effects, including: • Hepatitis B virus reactivation. See “What is the most important information I should know about MAVYRET?” • In people who had or have advanced liver problems before starting treatment with MAVYRET: rare risk of worsening liver problems, liver failure and death. Your doctor will check you for signs and symptoms of worsening liver problems during treatment with MAVYRET. Tell your doctor right away if you have any of the following signs and symptoms: • nausea • tiredness • yellowing of your skin or white part of your eyes • bleeding or bruising more easily than normal • confusion • dark, black, or bloody stool • loss of appetite • diarrhea • dark or brown (tea-colored) urine • swelling or pain on the upper right side of your stomach area (abdomen) • sleepiness • vomiting of blood • lightheadedness The most common side effects of MAVYRET include headache and tiredness. These are not all the possible side effects of MAVYRET. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

• Store MAVYRET at or below 86°F (30°C). • Keep MAVYRET in its original blister package until you are ready to take it. Keep MAVYRET and all medicines out of the reach of children.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet. Do not use MAVYRET for a condition for which it was not prescribed. Do not give MAVYRET to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. You can ask your doctor or pharmacist for information about MAVYRET that is written for health professionals. What are the ingredients in MAVYRET? Active ingredients: glecaprevir and pibrentasvir Inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, copovidone (type K 28), croscarmellose sodium, hypromellose 2910, iron oxide red, lactose monohydrate, polyethylene glycol 3350, propylene glycol monocaprylate (type II), sodium stearyl fumarate, titanium dioxide, and vitamin E (tocopherol) polyethylene glycol succinate. The tablets do not contain gluten. Manufactured by AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064. MAVYRET is a trademark of AbbVie Inc. For more information go to www.MAVYRET.com or call 1-800-633-9110. You are encouraged to report negative side effects of prescription drugs to the FDA. Visit www.fda.gov/medwatch or call 1-800-FDA-1088. If you are having difficulty paying for your medicine, AbbVie may be able to help. Visit AbbVie.com/myAbbVieAssist to learn more. Ref: 03-C408 Revised April 2020 LAB-3645 MASTER

US-MAVY-200286

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ADENOMAS HIPOFISARIOS DOBLES CON SOMATOTROFO SINCRÓNICO Y CORTICOTROFO CLÍNICO Presentación de acromegalia y enfermedad de Cushing

PALABRAS CLAVE Acromegalia, Enfermedad de Cushing, doble, Múltiple, Adenoma pituitario, Sincrónico

KEYWORDS Acromegaly, Cushing’s disease, Double, Multiple, Pituitary adenoma, Synchronous

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ABREVIACIONES Y ACRÓNIMOS ACTH: hormona adrenocorticotropina GH: hormona del crecimiento

Naomi Collazo-Gutiérrez1, Orlando de Jesús2, María Villamil-Jarauta1, Milliette Alvarado1, Loida González1, Margarita Ramírez1, Víctor J. Carlo-Chévere3

De las Secciones de 1Endocrinología y 2Neurocirugía, Universidad de Puerto Rico, San Juan; y 3Puerto Pathology Associates, San Juan, Puerto Rico Cita: World Neurosurg. (2019) 132:161-164. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2019.08.224 Journal homepage: www.journals.elsevier.com/worldneurosurgery Available online: www.sciencedirect.com 1878-8750/$ - see front matter ª 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.

ANTECEDENTES Los adenomas hipofisarios dobles son una ocurrencia rara. La manifestación clínica sincrónica es extremadamente rara. DESCRIPCIÓN DEL CASO Presentamos el caso de una mujer de 51 años con síntomas de hipercortisolismo y acromegalia durante los últimos 2 años. La evaluación endocrina confirmó acromegalia activa, reveló adrenocorticotropina y hipercortisolemia dependiente de hormonas. La resonancia magnética preoperatoria de la hipófisis demostró microadenomas dobles separados con intensidad diferente. El análisis inmunohistoquímico de cada adenoma por separado, confirmó un diagnóstico exacto de acromegalia y enfermedad de Cushing dependiente de la hormona adrenocorticotropina. CONCLUSIONES Este es el tercer caso reportado en la literatura de manifestación clínica sincrónica de acromegalia y enfermedad de Cushing. Se debe realizar una exploración quirúrgica de la silla turca para evitar fallas quirúrgicas del tumor residual. Se requiere un análisis inmunohistoquímico para confirmar un diagnóstico exacto para cada uno de los adenomas hipofisarios dobles.

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BACKGROUND Double pituitary adenomas are a rare occurrence. Synchronous clinical manifestation is extremely rare. CASE DESCRIPTION We report a case of a 51-yearold female with symptoms of both hypercortisolism and acromegaly during the past 2 years. Endocrine evaluation confirmed active acromegaly

INTRODUCCIÓN os adenomas hipofisarios son las masas selares más comunes, generalmente benignas y compuestos por células adenohipofisarias. Estos tumores son de crecimiento lento y confinado, al espacio selar o supraselar. La mayoría de los adenomas hipofisarios son tumores únicos. La incidencia de doble o múltiple adenomas hipofisarios en 1 glándula es z0.01% 9% de autopsias de hipófisis y 0,4% 2,6% de las series resecadas quirúrgicamente. 1-7 Los adenomas plurihormonales producen 2 hormonas, que difieren en inmunohistoquímica y efectos biológicos clínicos. Cuando los adenomas plurihormonales son encontrados, son más comúnmente cosecretoras de hormona del crecimiento (GH) y prolactina 3,4. Presentamos un caso de doble adenomas hipofisarios con diferentes características histológicas que secretan GH y hormona adrenocorticotropina (ACTH).

and revealed adrenocorticotropin hormone L dependent hypercortisolemia. Preoperative magnetic resonance imaging of the pituitary demonstrated separated double microadenomas with different intensity. Immunohistochemical analysis of each separate adenoma confirmed an exact diagnosis. The diagnosis of acromegaly and adrenocorticotropin hormone L dependent Cushing’s disease was confirmed.

CONCLUSIONS This is the third reported case in the literature of synchronous clinical manifestation of acromegaly and Cushing’s disease. Extensive surgical exploration of the sella must be performed to avoid surgical failures from residual tumor. Immunohistochemical analysis is required to confirm an exact diagnosis for each of the double pituitary adenomas.

DESCRIPCIÓN DEL CASO Una mujer de 51 años con antecedentes de hipertensión arterial desde la adolescencia y con un diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2, fue referida por síntomas, tanto de hipercortisolismo como de acromegalia. El peso corporal era de 88 kg y había ganado más de 15 kg en el último año. Su altura era 63 pulgadas con un índice de masa corporal de 37 kg / m2. Ella se quejó de un aumento en el timbre y talla de zapato, voz más grave, disnea, esfuerzo, artralgia, mialgia, debilidad muscular, disminución de la libido, depresión y dolor de cabeza durante los últimos 2 años. Durante el examen físico, se observa que es una mujer obesa con adiposidad central prominente. Ella tenía un rostro redondeado, de rasgos toscos, 68

Figura 1. Imagen de Resonancia magnética prequirúrgica que muestra 2 áreas de señal de distintas intensidades (flechas) sugiriendo 2 tumores diferentes. Se nota meningioma en una pequeña falcina izquierda incidental.

manos pastosas, debilidad proximal, hirsutismo, caída del cabello, piel grasa, hematomas en las extremidades y deterioro de la memoria a corto plazo. Su presión sanguínea estaba ligeramente elevada a pesar de los fármacos antihipertensivos. El examen neurológico reveló nervios craneales intactos, sin deterioro de la agudeza visual y campos visuales intactos. Los resultados de laboratorio revelaron niveles séricos basales elevados de crecimiento similar a la insulina somatomedina-C factor 1, ACTH, urinario libre de 24 horas de cortisol y niveles de cortisol salival nocturno. El nivel de prolactina basal fue levemente elevado debido al efecto tallo. Las pruebas de funcionamiento de tiroides estaban dentro de los límites normales. Una prueba de supresión de dosis alta de dexametasona durante la noche (8 mg), suprimió los niveles de cortisol sérico matutino desde 17,9 ug / dL a 3.6 ug / dL (Tabla 1). El diagnóstico de acromegalia y dependiente de ACTH, confirmó la enfermedad de Cushing. Imágenes de resonancia magnética

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cerebral con contraste, demostraron una lesión pituitaria que mide 3,5 cm 2,6 cm 2,3 cm con extensión a ambos senos cavernosos y encapsulado de ambas arterias carótidas internas. Una inspección minuciosa de la vista coronal detectó la presencia de 2 tumores diferentes, como se identificaron 2 áreas de distintas intensidades de señal, en el lado superolateral derecho y zona inferolateral izquierda. Se identificó un pequeño incidente de meningioma parafalcino izquierdo (Figura 1). Como el paciente tenía un macroadenoma y no hubo necesidad de confirmar lateralidad u origen petroso inferior, no se realizó muestreo de los senos nasales. El paciente se sometió a Cirugía transesfenoidal sublabial. Después de sellar, se abrió la duramadre, al exponerse la hipófisis el tumor estaba formado. El tumor encerrado en una pseudocápsula en el inferolateral izquierdo, fue removido primero, extendiendo la resección en el seno cavernoso izquierdo. Después, otra pseudocápsula se abrió en el aspecto superolateral derecho del campo, con eliminación de una lesión separada.

TABLA 1. VALORES DE LA PRUEBA HORMONAL PREOPERATORIA VALOR MEDIDO IGF-1

741

ng/mL

RANGO DE REFERENCIA 53e190 ng/mL

ACTH

131.1 pg/mL

7.2e63.3 pg/mL

Cortisol a.m.

17.9 ug/dL

6.2e20 ug/mL

24-Horas orina libre de cortisol

278 ug/24 hours

0e50 ug/dL

Cortisol salival nocturno

0.21 mcg/dL

<0.09 mcg/dL

HDDST 8 mg

3.6 ug / dL

disminución de al menos un 50%

TSH

0.75 uIU/mL

0.35e4.9 uIU/mL

Free T4

0.91 ng/dL

0.80e1.32 ng/dl

6.6 mIU/mL

7.7e58.5 mIU/mL

FSH

14.1 mIU/mL

25.8e134.8 mIU/mL

Prolactina

56.5 ng / mL

4.8e23.3 ng / mL

IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; ACTH, hormona adrenocorticotropina; HDDST, prueba de supresión de dexametasona en dosis altas; TSH, hormona estimulante de la tiroides; LH, hormona luteinizante; FSH, hormona estimulante del folículo.

La resección en cada área de la glándula pituitaria confirmó la presencia de 2 adenomas hipofisarios diferentes. En el informe patológico final con análisis inmunohistoquímico, se confirmó que el tumor en el lado izquierdo se mantuvo positivo a ACTH mientras que el tumor en el lado derecho se mantuvo positivo a GH (Figura 2). El nivel de cortisol de suero postoperatorio de la madrugada fue de 23,0 ug / dl; por lo tanto, se sospechó tumor residual. Se inició terapia de reemplazo con acetato de hidrocortisona oral con 20 mg por la mañana y 10 mg por la tarde, para prevenir una crisis suprarrenal debido a una disfunción del eje pituitario-adrenal. El curso postoperatorio se complicó por la fuga de líquido cefalorraquídeo, que se resolvió después de reempaquetar el seno esfenoidal y la colocación de un drenaje lumbar temporal. El paciente desarrolló diabetes insípida, que requirió la administración de hormona antidiurética intranasal. Tres meses después de la cirugía, se le inició con un análogo de somatostatina, octreótido 10 mg IM cada 4 semanas, debido a un IGF elevado de 362 ng / mL (53e190) y GH aleatoria 1.3 ng /mL (0-10 ng / mL). Su suero matutino el cortisol fue de 17,1 ug / dL. La resonancia magnética mostró un adenoma residual rodeando el seno cavernoso izquierdo. Al año de seguimiento, ella continuó sin

agentes antihiperglucémicos y fue capaz de reducir los medicamentos para la presión arterial, ya que había mejorado significativamente. Sus valores de factor de crecimiento similar a la insulina 1 disminuyeron significativamente por debajo de los niveles normales ajustados para la edad, mientras está en octreotida, la razón por la que su terapia fue puesta en espera. Sus niveles de cortisol en una recolección de orina por hora y cortisol salival, están dentro del rango normal. DISCUSIÓN Los adenomas hipofisarios pueden ser plurihormonales, produciendo 2 hormonas, que se diferencian en inmunohistoquímica y efectos biológicos clínicos. Ambas hormonas pueden ser activas, pero en otros casos puede tener solo 1 efecto clínico, mientras que la otra hormona es clínicamente silenciosa o inactivo. Se ha informado pocos casos en el que un solo adenoma secreta GH y ACTH. 8-16 Solo en 2 casos eran ambas hormonas clínicamente activas. 9,13 Todos estos casos fueron adenomas únicos. Estos adenomas únicos plurihormonales, deben diferenciarse de los adenomas hipofisarios dobles. Los adenomas hipofisarios dobles o múltiples son definidos como 2 adenomas separados con distintas características microscópicas e inmunohistoquímicas de luz en una sola glándula 2,17. Estos tumores se pueden identificar

preoperatoriamente por tumores claramente separados en las imágenes preoperatorias o durante la cirugía. 6,18 También pueden ser contiguos, y estar demasiado cerca para distinguirlos fácilmente antes de la cirugía 18. La coexistencia de 2 adenomas hipofisarios es rara, con pocos casos reportados en la literatura. 6,17,18 . En histológico de rutina, las secciones del material a menudo son difíciles de identificar. Se requiere un análisis inmunohistoquímico para identificar los diferentes componentes. En la mayoría de los casos de doble hipófisis, los adenomas están compuestos de somatotropina y células secretoras de prolactina o adenomas no funcionales. Los adenomas dobles sincrónicos suelen presentarse como una combinación de secreción inmunohistoquímica de GH y tumores de la hormona prolactina o ACTH y tumores de la hormona prolactina. 2,4 Algunos casos de adenomas dobles en los que cada adenoma secretaba ACTH, fueron reportados. 6,18,19 El caso de Mendola et al 19 tenía 1 tumor en la glándula y otra en el tallo. Ratliff y Oldfield17 revisaron 660 cirugías para Enfermedad de Cushing y se encontraron 13 casos de adenomas dobles, pero ninguno se presentó 2 Lesiones secretoras de ACTH. La secreción sincrónica de GH y ACTH es rara 5,17,20-22. La manifestación clínica de ambas hormonas al mismo tiempo a partir de adenomas dobles, es extremadamente rara con solo 2 casos reportados en la literatura 5,20. Nuestro caso agrega un tercer caso a la literatura. En la tabla 2 se resumen todos los casos notificados en la literatura, con secreción sincrónica de GH y ACTH, incluidos los casos con adenoma único y aquellos casos con adenomas dobles. Hay numerosas diferentes teorías sobre la patogénesis de tumores hipofisarios, incluidas las mutaciones genéticas, interacciones autocrinas / paracrinas, f unción hip otalámica alterada, mecanismos reguladores extrapituitarios anormales, y modificación epigenética. 23-26 La patogenia de los adenomas hipofisarios dobles aún se desconoce.19 En nuestra paciente, ambos tumores fueron clínicamente activos. Ella se presentó con signos y síntomas de la enfermedad de Cushing y acromegalia. Fue diagnosticada con hipercortisolemia dependiente de ACTH, durante la evaluación de laboratorio preoperatoria. Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Figura 2. Inmunohistoquímica. (A) Lado izquierdo de la silla turca: tinción positiva para hormona adrenocorticotropina (ACTH) y negativo para la hormona del crecimiento (GH). (B) Lado derecho de la silla turca: tinción positiva para GH y negativo para ACTH.

Figura 3. Imagen de resonancia magnética posquirúrgica que muestra adenoma residual (flecha) dentro del seno cavernoso izquierdo. Se observa un pequeño meningioma falcino izquierdo incidental.

Un análisis inmunohistoquímico de cada tumor pituitario, confirmó que cada uno produce cada hormona por sí misma. La presencia de secreción dual no cambió la dirección, ya que para ambos casos la primera línea de tratamiento es la extirpación quirúrgica. A pesar de su baja frecuencia, la multiplicidad de adenomas puede ser la base del fracaso quirúrgico en casos en los que se extrae 1 adenoma y que el otro se quede atrás cuando no es clínicamente evidente. Pronto se obtendrán datos hormonales y después de la cirugía indicará si los tumores han sido completamente eliminados. Es fundamental eliminar todos los posibles adenomas identificados para lograr la cura bioquímica. Nuestra paciente necesitará vigilancia a largo plazo, debido al residuo de tumor en el seno cavernoso, aunque 1 año después de la cirugía no hay evidencia de hiperfunción de hormonas hipofisarias. CONCLUSIÓN La manifestación clínica sincrónica de los adenomas dobles son un evento raro. Nosotros reportamos un tercer caso de un paciente con secreción sincrónica de GH y ACTH, presentando manifestaciones clínicas de acromegalia y enfermedad de Cushing secundaria a adenomas hipofisarios dobles. Debe realizarse una amplia exploración quirúrgica de la silla turca, para evitar fallas quirúrgicas por tumor residual. Se requiere un análisis inmunohistoquímico para confirmar un diagnóstico exacto para cada uno de los adenomas hipofisarios dobles. Se recomienda un seguimiento para todos los pacientes después de una cirugía de extirpación exitosa de Tumores hipofisarios activos. REFERENCIAS 1. Kontogeorgos G, Kovacs K, Horvath E, Scheithauer BW. Multiple adenomas of the human pituitary. A retrospective autopsy study with clinical implications. J Neurosurg. 1991;74:243-247. 2. Kontogeorgos G, Scheithauer BW, Horvath E, et al. Double adenomas of the pituitary: a clinicopathological study of 11 tumors. Neurosurgery. 1992;31:840-849. 3. Ogando-Rivas E, Alalade AF,

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Boatey J, Schwartz TH. Double pituitary adenomas are most commonly associated with GH- and ACTH secreting tumors: systematic review of the literature. Pituitary. 2017;20:702-708. 4. Budan RM, Georgescu CE. Multiple pituitary adenomas: a systematic review. Front Endocrinol. 2016;7:1-8. 5. Zielinski G, Maksymowicz M, Podgórski J, Olszewski WT. Double, synchronous pituitary adenomas causing acromegaly and Cushing’s disease. A case report and review of literature. Endocr Pathol. 2013; 24:92-99. 6. Andrioli M, Giraldi FP, Losa M, Terreni M, Invitti C, Cavagnini F. Cushing’s disease due to double pituitary ACTH-secreting adenomas: the first case report. Endocr J. 2010;57:833-837. 7. Mete O, Alshaikh OM, Cintosun A, Ezzat S, Asa SL. Synchronous multiple pituitary neuroendocrine tumors of different cell lineages. Endocr Pathol. 2018;29:332-338. 8. Apel RL, Wilson RJ, Asa SL. A composite somatotroph-corticotroph pituitary adenoma. Endocr Pathol. 1994;5:240-246. 9. Arita K, Uozumi T, Kuwabara S, et al. A case of pituitary adenoma producing both growth hormone (GH) and adrenocorticotropic hormone (ACTH). Endocrinol Jpn. 1991;38:271-278. 10. Kovacs K, Horvath E, Stefaneanu L, et al. Pituitary adenoma producing growth hormone and adrenocorticotropin: a histological, immunocytochemical, electron microscopic, and in situ hybridization study. Case report. J Neurosurg. 1998;88:1111-1115. 11. Mazarakis N, Kontogeorgos G, Kovacs K, Horvath E, Borboli N, Piaditis G. Composite somatotroph— ACTH-immunoreactive pituitary adenoma with transformation of hyperplasia to adenoma. Pituitary. 2001;4:215-221. 12. Tahara S, Kurotani R, Ishii Y, Sanno N, Teramoto A, Osamura Y. A case of Cushing’s disease caused by pituitary adenoma producing adrenocorticotropic hormone and grow th hormone concomitantly: aberrant expression of transcription factors neuroD1 and Pit-1 as a proposed mechanism. Mod Pathol. 2002;15:1102-1105. 13. Kageyama K, Nigawara T, Kamata

TABLA 2: CASOS REPORTADOS DE SECRECIÓN SINCRÓNICA DE HORMONA DE CRECIMIENTO Y HORMONA ADRENOCORTICOTROPINA PRIMER AUTOR (AÑO)

ADENOMA SIMPLE / DOBLE

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

Arita et al.,19919

Simple

Enfermedad de Cushing, acromegalia

Blevins et al.,199220

Doble

Enfermedad de Cushing, acromegalia

Apel et al.,19948

Simple

Acromegalia

Simple

Acromegalia

Doble

Enfermedad de Cushing

Mazarakis et al., 2001

Simple

Acromegalia

Tahara et al., 2002

Simple

Enfermedad de Cushing

Kageyana et al., 2002

Simple

Enfermedad de Cushing, acromegalia

Tsuchya et al., 200614

Simple

Acromegalia

Simple

Acromegalia

Zielinski et al., 2013

Doble

Enfermedad de Cushing, acromegalia

Kobayashi et al., 201421

Doble

Acromegalia

Doble

Enfermedad de Cushing, acromegalia

Takiguchi et al., 201716

Simple

Acromegalia

Mete et al., 20187

Simple

Acromegalia

Current et al., 2019

Doble

Enfermedad de Cushing, acromegalia

Kovaks et al., 1998

Ratliff et al., 200017 11

12 13

Oki1 et al., 2009

15 5

Roberts et al., 2016

17. Ratliff JK, Oldfield EH. Multiple pituitary adenomas in Cushing’s disease. J Neurosurg. 2000;93:753-761. 18. Pu J, Wang Z, Zhou H, et al. Isolated double adrenocorticotropic hormonesecreting pituitary adenomas: a case report and review of the literature. Oncol Lett. 2016;12:585-590. 19. Mendola M, Dolci A, Piscopello L, et al. Rare case of Cushing’s disease due to double ACTHproducing adenomas, one located in the pituitary gland and one into the stalk. Hormones. 2014;13:574-578. 20. Blevins LS Jr, Hall GS, Madoff DH, Laws ER Jr, Wand GS. Case report: acromegaly and Cushing’s disease in a patient with synchronous pituitary adenomas. Am J Med Sci. 1992;304:294297. 21. Kobayashi Y, Takei M, Ohkubo Y, et al. A somatotropin producing pituitary adenoma with an isolated adrenocorticotropin producing pituitary

adenoma in a female patient with acromegaly, subclinical Cushing’s disease and a left adrenal tumor. Endocr J. 2014;61:589-595 22. Roberts S, Borges MT, Lillehei KO, KleinschmidtDeMasters BK. Double separate versus contiguous pituitary adenomas: MRI features and endocrinological follow up. Pituitary. 2016;19:472-481. 23. Kim K, Yamada S, Usui M, Sano T. Preoperative identification of clearly separated double pituitary adenomas. Clin Endocrinol. 2004;61:26-30. 24. Jastania RA, Alsaad KO, Al-Shraim M, Kovacs K, Asa SL. Double adenomas of the pituitary: transcription factors Pit-1, and SF-1 identify cytogenesis and differentiation. Endocr Pathol. 2005;16:187-194. 25. Melmed S. Pathogenesis of pituitary tumors. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:257266.

Y, et al. A multihormonal pituitary adenoma with growth hormone and adrenocorticotropic hormone production, causing acromegaly and Cushing’s disease. Am J Med Sci. 2002;324:326330. 14. Tsuchiya K, Ohta K, Yoshimoto T, Doi M, Izumiyama H, Hirata Y. A case of acromegaly associated with subclinical Cushing’s disease. Endocr J. 2006;53:679685. 15. Oki K, Yamane K, Oda Y, et al. Combined acromegaly and subclinical Cushing disease related to high molecularweight adrenocorticotropic hormone. J Neurosurg. 2009;110:367-373. 16. Takiguchi T, Koide H, Nagano H, et al. Multihormonal pituitary adenoma concomitant with Pit-1 and Tpit lineage cells causing acromegaly associated with subclinical Cushing’s disease: a case report. BMC Endocr Disord. 2017;17:54.

26. Jiang X, Zhang X. The molecular pathogenesis of pituitary adenomas: an update. Endocrinol Metab. 2013;28:245254. Conflict of interest statement: The authors declare that the article content was composed in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest. Received 23 July 2019; accepted 29 August 2019 Citation: World Neurosurg. (2019) 132:161-164. h t t p s : // d o i . o r g / 1 0 . 1 0 1 6 / j . wneu.2019.08.224 Journal homepage: www.journals. elsevier.com/worldneurosurgery Available online: www.sciencedirect.com 1878-8750/$ - see front matter ª 2019 Elsevier Inc. All rights reserved WORLD NEUROSURGERY, https://doi. org/10.1016/j.wneu.2019.08.224

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Actor portrayal VENCLEXTA, until your healthcare provider tells you it is okay. If you are not sure about the type of immunization or vaccine, ask your healthcare provider. These vaccines may not be safe or may not work as well during treatment with VENCLEXTA. • are pregnant or plan to become pregnant. VENCLEXTA may harm your unborn baby. If you are able to become pregnant, your healthcare provider should do a pregnancy test before you start treatment with VENCLEXTA, and you should use effective birth control during treatment and for at least 30 days after the last dose of VENCLEXTA. If you become pregnant or think you are pregnant, tell your healthcare provider right away. • are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if VENCLEXTA passes into your breast milk. Do not breastfeed during treatment with VENCLEXTA and for 1 week after the last dose. What should I avoid while taking VENCLEXTA? You should not drink grapefruit juice or eat grapefruit, Seville oranges (often used in marmalades), or starfruit while you are taking VENCLEXTA. These products may increase the amount of VENCLEXTA in your blood. What are the possible side effects of VENCLEXTA? VENCLEXTA can cause serious side effects, including: • Low white blood cell counts (neutropenia). Low white blood cell counts are common with VENCLEXTA, but can also be severe. Your healthcare provider will do blood tests to check your blood counts during treatment with VENCLEXTA and may pause dosing. • Infections. Death and serious infections such as pneumonia and blood infection (sepsis) have happened during treatment with VENCLEXTA. Your healthcare provider will closely monitor and treat you right away if you have a fever or any signs of infection during treatment with VENCLEXTA.

Tell your healthcare provider right away if you have a fever or any signs of an infection during treatment with VENCLEXTA. The most common side effects of VENCLEXTA when used in combination with obinutuzumab or rituximab or alone in people with CLL or SLL include low white blood cell counts; low platelet counts; low red blood cell counts; diarrhea; nausea; upper respiratory tract infection; cough; muscle and joint pain; tiredness; and swelling of your arms, legs, hands, and feet. VENCLEXTA may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if you have concerns about fertility. These are not all the possible side effects of VENCLEXTA. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist. You are encouraged to report side effects of prescription drugs to the FDA. Visit www.fda.gov/medwatch or call 1-800-FDA-1088. If you cannot afford your medication, contact genentechaccess.com/patient/brands/venclexta for assistance. Please see Brief Summary of full Prescribing Information on following pages. VENCLEXTA® is a registered trademark of AbbVie Inc. GAZYVA® is a registered trademark of Genentech, Inc. Distributed and marketed by AbbVie Inc., 1 North Waukegan Road, North Chicago, IL 60064. Marketed by Genentech USA, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. ©2021 AbbVie Inc. and Genentech USA, Inc. Revista2021 Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública 73 US-VENC-200401 February

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What is the most important information I should know about VENCLEXTA?

• Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. VENCLEXTA and other medicines may affect each other causing serious side effects. • Do not start new medicines during treatment with VENCLEXTA without first talking with your healthcare provider. Before taking VENCLEXTA, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: • have kidney problems • have liver problems • have problems with your body salts or electrolytes, such as potassium, phosphorus, or calcium • have a history of high uric acid levels in your blood or gout • are scheduled to receive a vaccine. You should not receive a “live vaccine” before, during, or after treatment with VENCLEXTA, until your healthcare provider tells you it is okay. If you are not sure about the type of immunization or vaccine, ask your healthcare provider. These vaccines may not be safe or may not work as well during treatment with VENCLEXTA. • are pregnant or plan to become pregnant. VENCLEXTA may harm your unborn baby. • If you are able to become pregnant, your healthcare provider should do a pregnancy test before you start treatment with VENCLEXTA. • Females who are able to become pregnant should use effective birth control during treatment and for at least 30 days after the last dose of VENCLEXTA. • If you become pregnant or think you are pregnant, tell your healthcare provider right away. • are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if VENCLEXTA passes into your breast milk. Do not breastfeed during treatment and for 1 week after the last dose of VENCLEXTA. Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. VENCLEXTA and other medicines may affect each other causing serious side effects. See “Who should not take VENCLEXTA?”

VENCLEXTA can cause serious side effects, including: • Tumor lysis syndrome (TLS). TLS is caused by the fast breakdown of cancer cells. TLS can cause kidney failure, the need for dialysis treatment, and may lead to death. Your healthcare provider will do tests to check your risk of getting TLS before you start taking VENCLEXTA. You will receive other medicines before starting and during treatment with VENCLEXTA to help reduce your risk of TLS. You may also need to receive intravenous (IV) fluids into your vein. Your healthcare provider will do blood tests to check for TLS when you first start treatment and during treatment with VENCLEXTA. It is important to keep your appointments for blood tests. Tell your healthcare provider right away if you have any symptoms of TLS during treatment with VENCLEXTA, including: • fever • seizures • chills • irregular heartbeat • nausea • dark or cloudy urine • vomiting • unusual tiredness • confusion • muscle or joint pain • shortness of breath Drink plenty of water during treatment with VENCLEXTA to help reduce your risk of getting TLS. Drink 6 to 8 glasses (about 56 ounces total) of water each day, starting 2 days before your first dose, on the day of your first dose of VENCLEXTA, and each time your dose is increased. Your healthcare provider may delay, decrease your dose, or stop treatment with VENCLEXTA if you have side effects. When restarting VENCLEXTA after stopping for 1 week or longer, your healthcare provider may again check for your risk of TLS and change your dose. See “What are the possible side effects of VENCLEXTA?” for more information about side effects. What is VENCLEXTA? VENCLEXTA is a prescription medicine used: • to treat adults with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). • in combination with azacitidine, or decitabine, or low-dose cytarabine to treat adults with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) who: • are 75 years of age or older, or • have other medical conditions that prevent the use of standard chemotherapy. It is not known if VENCLEXTA is safe and effective in children. Who should not take VENCLEXTA? Certain medicines must not be taken when you first start taking VENCLEXTA and while your dose is being slowly increased because of the risk of increased tumor lysis syndrome (TLS).

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How should I take VENCLEXTA? • Take VENCLEXTA exactly as your healthcare provider tells you to take it. Do not change your dose of VENCLEXTA or stop taking VENCLEXTA unless your healthcare provider tells you to. • When you first take VENCLEXTA: • You may need to take VENCLEXTA at a hospital or clinic to be monitored for TLS. • If you are taking VENCLEXTA for CLL or SLL, your healthcare provider will start VENCLEXTA at a low dose. Your dose will be slowly increased weekly over 5 weeks up to the full dose. Read the Quick Start Guide that comes with VENCLEXTA before your first dose.

• If you are taking VENCLEXTA for AML, your healthcare provider will start VENCLEXTA at a low dose. Your dose will be slowly increased daily up to the full dose. Follow your healthcare provider’s instructions carefully while increasing to the full dose. • Follow the instructions about drinking water described in the section of this Brief Summary about TLS called “What is the most important information I should know about VENCLEXTA?” and also in the Quick Start Guide. • Take VENCLEXTA 1 time a day with a meal and water at about the same time each day. • Swallow VENCLEXTA tablets whole. Do not chew, crush, or break the tablets. • If you miss a dose of VENCLEXTA and it has been less than 8 hours, take your dose as soon as possible. If you miss a dose of VENCLEXTA and it has been more than 8 hours, skip the missed dose and take the next dose at your usual time. • If you vomit after taking VENCLEXTA, do not take an extra dose. Take the next dose at your usual time the next day. What should I avoid while taking VENCLEXTA? You should not drink grapefruit juice, eat grapefruit, Seville oranges (often used in marmalades), or starfruit while you are taking VENCLEXTA. These products may increase the amount of VENCLEXTA in your blood. What are the possible side effects of VENCLEXTA? VENCLEXTA can cause serious side effects, including: • See “What is the most important information I should know about VENCLEXTA?” • Low white blood cell count (neutropenia). Low white blood cell counts are common with VENCLEXTA but can also be severe. Your healthcare provider will do blood tests to check your blood counts during treatment with VENCLEXTA and may pause dosing. • Infections. Death and serious infections such as pneumonia and blood infection (sepsis) have happened during treatment with VENCLEXTA. Your healthcare provider will closely monitor and treat you right away if you have fever or any signs of infection during treatment with VENCLEXTA. Tell your healthcare provider right away if you have a fever or any signs of an infection during treatment with VENCLEXTA. The most common side effects of VENCLEXTA when used in combination with obinutuzumab, or rituximab, or alone in people with CLL or SLL include: • low platelet counts • cough • low red blood cell counts • muscle and joint pain • diarrhea • tiredness • nausea • swelling of your arms, • upper respiratory tract legs, hands, and feet infection

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The most common side effects of VENCLEXTA in combination with azacitidine, or decitabine, or low-dose cytarabine in people with AML include: • nausea • shortness of breath • diarrhea • bleeding • low platelet count • low red blood cell • constipation count • low white blood cell • rash count • stomach (abdominal) • fever with low white pain blood cell count • infection in your • tiredness blood • vomiting • muscle and joint pain • swelling of arms, • dizziness legs, hands, or feet • cough • fever • sore throat • infection in lungs • low blood pressure VENCLEXTA may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if you have concerns about fertility. These are not all the possible side effects of VENCLEXTA. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

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How should I store VENCLEXTA? • Store VENCLEXTA at or below 86°F (30°C). • For people with CLL or SLL, keep VENCLEXTA tablets in the original package during the first 4 weeks of treatment. Do not transfer the tablets to a different container. Keep VENCLEXTA and all medicines out of reach of children. General information about the safe and effective use of VENCLEXTA. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. Do not use VENCLEXTA for a condition for which it was not prescribed. Do not give VENCLEXTA to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about VENCLEXTA that is written for health professionals. What are the ingredients in VENCLEXTA? Active ingredient: venetoclax Inactive ingredients: copovidone, colloidal silicon dioxide, polysorbate 80, sodium stearyl fumarate, and calcium phosphate dibasic. The 10 mg and 100 mg coated tablets also include: iron oxide yellow, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, talc, and titanium dioxide. The 50 mg

coated tablets also include: iron oxide yellow, iron oxide red, iron oxide black, polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, and titanium dioxide. Manufactured and Marketed by: AbbVie Inc. North Chicago, IL 60064 © 2016-2020 AbbVie Inc.

You are encouraged to report negative side effects of prescription drugs to the FDA. Visit www.fda.gov/medwatch or call 1-800-FDA-1088. If you cannot afford your medication, contact genentech-access.com/patient/brands/ venclexta for assistance. Ref: 20065599 Revised November, 2020 LAB-4396 MASTER

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18 Dec 2020 9:28 PM

ARQUITECTURA AL SERVICIO DE LA SALUD

COMPLICIDAD ENTRE HERMANOS PRODUCE UN ESPACIO PARA EL CUIDADO DE LA SALUD OCULAR DE LOS PUERTORRIQUEÑOS

omo parte de su compromiso para proveer servicios de salud de excelencia, el oftalmólogo especialista en oncología ocular, retina y oftalmología pediátrica, Víctor M. Villegas estrenó una clínica remodelada, ubicada en Ciudadela, con un estilo contemporáneo y minimalista. El propósito principal del rediseño era incrementar la funcionalidad del espacio mediante la integración de la estructura arquitectónica con las operaciones de la oficina médica para asi poder ofrecer un mejor cuidado a cada paciente. El diseño del local estuvo a cargo de la firma de arquitectos Arquiteg – Architects & Planners, fundada en 1991 por el arquitecto Víctor Villegas, padre del oftalmólogo. El desarrollo del proyecto fue liderado por el también arquitecto Andrés Villegas, hermano del doctor Villegas. La oficina de oftalmología abrió sus puertas poco después del paso del huracán María por la isla. El proyecto estructural consistió en dos fases, una que culminó en 2018 y la otra, en 2021. Para lograr esto, los arquitectos planificaron el espacio de forma que fuese funcional desde la primera etapa, pero que permitiera dar paso a la expansión tres años después. Durante la segunda fase, se unió un local aledaño a la oficina original. El local estuvo rentado por el doctor desde su origen para así

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poder completar la expansión en un futuro. “Cuando estábamos diseñando la integración de ambos locales, teníamos bien presente el proceso de atención al paciente que el doctor quería ofrecer. El espacio está pensado como una serie lineal de cuartos de servicios, comenzando por lo que llamamos los cuartos técnicos, luego por el cuarto de imágenes y al final se llega a uno de los cuartos del doctor. De esta forma, se maximiza el tiempo que el paciente está con el oftalmólogo y se le puede proveer la atención personalizada que todo paciente merece”, destacó el arquitecto Andrés Villegas. Las experiencias profesionales del doctor Villegas en Bascom Palmer Eye Institute, una institución clasificada #1 en Estados Unidos para oftalmología por US News, lo han llevado a desempeñarse en edificios “state of the art”, y eso lo motivó a crear y ofrecer esa calidad de servicios a Puerto Rico. El estilo visual de la oficina está inspirado en el minimalismo, en el cual los materiales mantienen el protagonismo estético. Los materiales como el concreto expuesto y la madera fueron los utilizados para caracterizar el diseño arquitectónico. Como elementos de la estética minimalista, destaca el color blanco y los tonos grises, con acentos cálidos de madera. Como atractivos estructurales, la oficina

posee doble altura y un ventanal que da paso a la luz natural de todos los espacios públicos. “Para mí, como médico, lo más importante es la satisfacción y el bienestar de mis pacientes y empleados. El objetivo es siempre ofrecer un trato de excelencia y que cada persona que nos confía su salud ocular se sienta cómoda en la oficina. Fue extraordinario poder compartir esta experiencia con mi hermano y que fuese él quien estuviera a cargo de transformar mis ideas en realidad. Me siento bien agradecido por todo su apoyo”, comentó el Dr. Víctor Villegas. Según el líder del proyecto, uno de los retos fue trabajar con las tuberías expuestas existentes que posee la estructura. Un reto adicional fue tener que cerrar la clínica por 5 semanas para hacer la integración del espacio nuevo con el existente. El contratista de interiores fue dirijido por la empresa Hambleton Group la cual es muy reconocida por su taller de ebanistería y acabados de alta calidad. Las operaciones administrativas en la oficina se destacan por no utilizar archivos en papel, sino que la información de los pacientes está guardada de forma digital. Este esfuerzo promueve la conservación del ambiente, disminuye el uso innecesario de papel y minimiza el espacio de almacenamiento en la oficina.

ADULTOS MAYORES EN RIESGO DE SUFRIR CAÍDAS Y DETERIORO COGNITIVO DEBIDO A LA POLIFARMACIA Dra. Carolyn Rodríguez Rivera, PharmD Vicepresidenta Ejecutiva de Farmacia de MCS

a polifarmacia o el uso simultáneo de múltiples medicamentos predomina mayormente en adultos mayores con múltiples condiciones crónicas manejadas con medicamentos prescritos por más de un médico. El uso de múltiples medicamentos de manera simultánea aumenta el riesgo de eventos adversos y serias complicaciones de salud, que pueden incrementar las hospitalizaciones y los costos del cuidado de salud.

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

Algunos medicamentos, particularmente los medicamentos con acción en el sistema nervioso central (SNC) y los anticolinérgicos (ACH), se consideran inapropiados para prescribirlos en personas mayores. Esto debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con la edad que potencian los efectos secundarios y aumentan el riesgo de sedación prolongada y caídas. Aunque se necesitan más investigaciones para describir mejor el impacto del uso de medicamentos en el estado funcional de los adultos mayores, los datos actuales validan la necesidad de reducir y descontinuar medicamentos innecesarios o peligrosos en esta población. Los anticolinérgicos se han asociado sistemáticamente con alteraciones del estado funcional en las personas de edad avanzada, así como los medicamentos con acción en el sistema nervioso central. Identificar la polifarmacia en un adulto mayor es reconocer oportunidades para optimizar su tratamiento y descontinuar algunos medicamentos (ej. medicamentos del sistema nervioso central que

se asocien con efectos adversos en la población). En un esfuerzo por reducir la polifarmacia, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS, por sus siglas en inglés) han implementado medidas de calidad para atender el uso de múltiples medicamentos. Estas medidas permiten identificar pacientes en riesgo y manejar adecuadamente su terapia para evitar complicaciones serias. Así, cumplimos como profesionales de la salud con brindar un tratamiento seguro y eficaz a nuestros pacientes. Durante la consulta médica, es esencial monitorear las reacciones adversas de los pacientes con múltiples condiciones a sus medicamentos, identificar posibles interacciones y medicamentos duplicados y revisar sus dosis. Sin duda, la reducción clínicamente apropiada en la cantidad de medicamentos, la dosis y su frecuencia es una práctica esencial para reducir el daño y los eventos adversos prevenibles de medicamentos en adultos mayores y garantizar su seguridad. Para más información sobre este tema, comunícate al 787.758.2500.

SALUD SALUD QUE QUE

MEDICAMENTOS ACTIVOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) • antipsicóticos • sedantes/hipnóticos benzodiacepinas y no-benzodiacepinas • opioides • inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina y antidepresivos tricíclicos • antiepilépticos MEDICAMENTOS ANTICOLINÉRGICOS (ACH) • antihistamínicos • agentes antiparkinsonianos • relajantes músculo-esqueletales • antidepresivos • antipsicóticos • antiarrítmicos • antimuscarínicos (incontinencia urinaria) • antiespasmódicos • antieméticos

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MCS Enestamos MCS estamos para servirte. para servirte. Contamos Contamos En MCS con personal estamos con personal para servirte. Contamos con personal pacitado capacitado con quienes con quienes puedespuedes hablar hablar en capacitado confianza en confianza con sobre quienes tus sobre puedes tus hablar en confianza sobre tus cesidades, necesidades, para brindarte para brindarte la orientación la orientación necesidades, y la solución y lapara solución que brindarte que la orientación y la solución que cesitas necesitas para elpara cuidado el cuidado de tu salud. de tu salud. necesitas para el cuidado de tu salud.

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LLEGA LA SUEROTERAPIA A PUERTO RICO PARA ROBUSTECER EL RÉGIMEN DE SALUD DE LAS PERSONAS

La novel terapia de vitaminas intravenosas (IV) es una forma segura y efectiva de suministrar nutrientes y vitaminas directamente al torrente sanguíneo.

n momentos en que la salud es prioridad de cara al nuevo normal que vive la isla y el mundo, el Dr. Orlando E. Rivera Usera presenta una novel solución salubrista centrada en optimizar el sistema inmune de las personas. VitaSuero es un producto que se administra una solución de vitaminas y minerales de manera intravenosa. “La pandemia ha hecho que las personas prioricen su salud y la prevención es la mejor manera para lograr una salud óptima y resiliente. El cuerpo no absorbe una gran parte de los fluidos, vitaminas y antioxidantes que se toman de forma oral. Entre el 70 y el 80% se pierde durante el proceso digestivo. Con VitaSuero, el 100% de estos micronutrientes se absorben, así permitiendo una sustitución real de fluidos y la hidratación intracelular”, dijo el galeno. VitaSuero es una manera más eficiente, eficaz y segura para verdaderamente beneficiarse de

las propiedades de las vitaminas y minerales, agregando valor nutricional directamente al torrente sanguíneo. Además de fortalecer el sistema inmune del cuerpo para hacerle frente al contagio de enfermedades comunes, el método de VitaSuero también ayuda a la persona a aumentar la energía, bajar los niveles de estrés, combatir el cansancio, desinflamar y desintoxicar el cuerpo. Ayuda con la detoxificación del hígado, mejora la salud de la vista, aumenta el colesterol bueno, robustece la piel, ayuda en la formación de colágeno, facilita la digestión, y aporta a la producción de glóbulos rojos, entre tantos otros beneficios. No hay que estar enfermo para recibir la terapia, ya que sirve también como un programa de antienvejecimiento. La fórmula de VitaSuero incluye micronutrientes esenciales como Vitamina C,

Vitamina B12 y glutatión. Este tratamiento se puede hacer por cita en el consultorio del Dr. Rivera Usera en Caguas y también a domicilio. El tratamiento dura entre 15 a 30 minutos, según las necesidades de la persona. No se necesita receta o referido. La terapia se puede realizar cada cuatro a seis semanas. “Contamos con personal altamente adiestrado y comprometido con brindar un servicio de altura centrado en la salud y el bienestar de la persona. Ante el panorama actual, los beneficios de VitaSuero cobran mayor valor ya que no podemos bajar la guardia y ahora, más que nunca, debemos mantenernos conectados con nuestra salud”, puntualizó el médico. Para más información: VitaSuero Puerto Rico en Facebook www.vitasueropuertorico.com Tel. 787.747.6300 787.961.0168

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

AGENDA MÉDICA 2021 EVENTOS Y CONVENCIONES www.medicinaysaludpublica.com

Puerto Rico

Fecha

Actividad

Lugar

Contacto

TIPO DE EVENTO

4 al 6 de septiembre de 2021

Convención anual Asociación de Médicos Pediatras de la Región Oeste (AMPRO)

Virtual

AMPRO ampropediatras@gmail.com

Convención

11 de septiembre de 2021

Palliative Medicine: Beyond End-of-Life Care 7CME

Sonesta Hotel (Intercontinental) Isla Verde

11 de septiembre de 2021

Update in Liver Diseases 2021 5CME Asociación Puertorriqueña de Gastroenterologia

Modalidad: Virtual (ZOOM webinar)

24 al 26 de septiembre de 2021

Convención Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional

Hotel Caribe Hilton San Juan, PR

25 de septiembre de 2021

Pain Management ConferencePain Management Academy

Hyatt Place Hotel San Juan, PR

25 de septiembre de 2021

Palliative Medicine: Beyond End-of-Life Care 7CME Centro Comprensivo de Cáncer de la UPR

Sonesta Hotel (Intercontinental), San Juan, PR

2 de octubre de 2021

3 rd Cardiovascular Innovation ForumAsociación de Cardiólogos del Noroeste

Marriot Courtyard Aguadilla, PR

8 al 11 de octubre de 2021

Convención anual de la Asociación de Hematología y Oncología Médica de PR (AHOMPR)

Ponce Hilton Hotel & Casino Ponce, PR

8 al 11 de octubre de 2021

Convención Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología (SPOT)

Hyatt Regency Grand Resort Río Grande, PR

7 al 9 de Octubre de 2021

Convención Sociedad Puertorriqueña de Nefrología

Wyndham Rio Mar Río Grande, PR

9 de Octubre de 2021

Excellence in GI Nursing 5 CE (Nurses Only) Sociedad Puertorriqueña de Asistentes de Gastroenterología

La Concha Hotel, San Juan, PR

9 de octubre de 2021

Sociedad Radiológica de Puerto Rico Breast Imaging Annual Summit

Sheraton Hotel, PR

info@socrad.com info@serrayserra.com 787 406-4571/787 640-5776

Seminario

9 de octubre de 2021

Cursos Obligatorios de Telemedicina para Médicos

Virtual

High Education Health 787-964-6394 heh@hehpr.com/www.hehpr.com

Curso

13 al 15 de octubre de 2021

Convención anual de la Asociación de Hospitales de PR

Distrito de Convenciones San Juan, PR

AHPR 787-764-0290 www.hospitalepr.com

Convención

14 al 17 de octubre de 2021

Convención anual Sociedad Puertorriqueña de Cardiología

Virtual

Sociedad Puertorriqueña de Cardiología 787-620-2228 socprcardio@gmail.com

Convención

21 al 24 de octubre de 2021

Convención Caribe Gyn 2021

Ponce Hilton Hotel & Casino Ponce, PR

Germaine Quiñones caribegyn2015@gmail.com 787-608-1477

Convención

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

RiVS Marketing 787-548-0047 info@rivsmarketing.com RiVS Marketing 787-548-0047 info@rivsmarketing.com Sociedad Puertorriqueña de Cardiología Intervencional Enid Rivera (804) 774-6326 AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com RiVS Marketing 787-548-0047 info@rivsmarketing.com AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com Germaine Quiñones caribegyn2015@gmail.com 787-608-1477 Sociedad Puertorriqueña de Ortopedia y Traumatología (SPOT) 787-723-6751 Business Planners- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com RiVS Marketing 787-548-0047 info@rivsmarketing.com

Simposio

Conferencia

Convención

Conferencia

Simposio

Convención

Conferencia

AGENDA MÉDICA 2021 EVENTOS Y CONVENCIONES www.medicinaysaludpublica.com

Puerto Rico

Fecha

Actividad

Lugar

Contacto

TIPO DE EVENTO

30 de octubre de 2021

Convención Psiquiátrica anual Asociación de Psiquiatras de Bayamón (APREBA)

Hyatt Place Hotel San Juan, PR

AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com

Convención

30 de octubre de 2021

38va Conferencia Epilepsia del Caribe

Embassy Suites Hotel Isla Verde

Sociedad Puertorriqueña de Epilepsia info@sociedadepilepsiapr.org

Conferencia

30 de octubre de 2021

Convención anual Asociación Puertorriqueña de Médicos Alergistas

Sonesta Hotel (Intercontinental) Isla Verde

IC Planners ivettecolon@icplannerspr.com 787-504-3655 RiVS Marketing 787-548-0047 info@rivsmarketing.com Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681 Educational Partners & Coaching 787-646-0780 perez.vilma@gmail.com Business Planners- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com Business Planners- Merna Morales 787-645-9914 bplanner21@gmail.com Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681 AMEC 787-289-8989 amec@amec-pr.com RN Pro Events- Rafy Nieto (787) 368-7939 | (866) 232-2068 rafinieto@rnproevents.com

30 de octubre de 2021

Reducing the Risk of Cardiovascular Events, Heart Failure and Progression of Chronic Kidney Disease 3 CME/MOC

American College of Physician

4 al 6 de Convención anual Puerto Rico Urological Association noviembre de 2021

La Concha Hotel, San Juan, PR Caribe Hilton Hotel San Juan, PR

5 al 7 de noviembre de 2021

Convención anual PR HIV Treaters Association

Virtual

5 al 14 de noviembre de 2021

Fall Pulmonary and Sleep Virtual Conference 2021Sociedad Puertorriqueña de Neumología

Virtual

6 de noviembre de 2021

ElectroCardio Workshops Conference Arrhytmia Group

Hotel A-Loft Distrito T Mobile San Juan, PR

12 al 21 de noviembre de 2021

Convención anual Asociación de Médicos Pediatras Región Este (AMPRE)

Virtual

12 al 13 de Convención anual American College of Cardiology, PR Noviembre de 2021 Chapter

13 al 14 de noviembre de 2021

Convención anual de la Academia Puertorriqueña de Neurología

Caribe Hilton Hotel San Juan, PR

Hotel El Conquistador Fajardo, PR

Convención

Conferencia

Convención

Conferencia

Convención

19 al 21 de Convención Semi annual- Sociedad Dermatológica de PR noviembre de 2021

Sheraton Convention Center Hotel San Juan, PR

18 al 20 de Convención anual Sociedad de Médicos Podiatras de PR noviembre de 2021

Caribe Hilton Hotel San Juan, PR

Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

Convención

Copa Marina Beach Resort Guánica, PR

Aixa Vélez genteinc@gmail.com 787-649-7681

Convención

Centro de Convenciones San Juan, PR

Colegio de Médicos Cirujanos de PR 787-751-5979 info@colegiomedicopr.org

Convención

Hotel San Juan San Juan, PR

Educational Partners & Coaching 787-646-0780 perez.vilma@gmail.com

Convención

4 al 5 de diciembre de 2021

Convención anual Sociedad de Cirugía Plástica de PR

9 al 12 de Convención anual Colegio de Médicos Cirujanos de PR diciembre de 2021 10 al 12 de diciembre de 2021

Convención Sociedad Puertorriqueña de Endocrinología y Diabetología (SPED)

Convención

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

A CIENCIA CIERTA

Todo ser humano que estudia medicina carga consigo la responsabilidad de ejercer las mejores prácticas clínicas para brindarle una mejor calidad de vida al paciente, y sobre todo curar. El que haya nacido con la devoción de hacer una lucha mejor de frente a enfermedades raras, retantes y con un poder genético que muchas veces gana la carrera hace de esta práctica un baluarte de mayor admiración. Para esto nació el Dr. Wilfredo De Jesús Rojas, quien hoy práctica la neumología pediátrica en Puerto Rico dentro de un centro dedicado a practicar una medicina contra las enfermedades raras en el pulmón de los niños, figurando como uno de los especialistas en la Isla en el que los padres depositan la vida de sus hijos

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública

con condiciones como: Discinesia ciliar primaria, Niños dependientes de tecnología, Telangiectasia hemorrágica hereditaria, Síndrome de Hermansky-Pudlak, entre otras. Con estudios en la Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina San Juan Bautista, Universidad de Ciencias de la Salud de Ponce y becario del NIH en el programa Hispano de Investigación Clínica y Traslacional Educación y Desarrollo Profesional (HCTRECD) en la Facultad de Medicina de la Universidad de Puerto Rico, el Dr. Rojas ha logrado recientemente develar la ancestría de la Discinesia ciliar primaria en Puerto Rico, lo que les ha permitido conocer la prevalencia de esta enfermedad en Puerto Rico, a raíz de las mutaciones genéticas

halladas en estos pacientes, así como las regiones donde se encuentran estos pacientes en la isla. También ha logrado ser protagonista de casos clínicos en Puerto Rico, donde estas enfermedades y sus mutaciones genéticas que han presentado síntomas inusuales lo que les ha permitido continuar mejorando la práctica contra estas enfermedades raras en el país y el mundo. Con la pasión que le caracteriza por continuar ayudando a los pacientes neumológicos contra enfermedades respiratorias como el asma ante tiempos de Covid-19, en Medicina y Salud Pública resaltamos la carrera del Dr. Wilfredo de Jesús Rojas en beneficio de la salud de los niños en Puerto Rico.

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