Gliminer, en ny läkemedelsgrupp för behandling av diabetes typ 2 En ny grupp av läkemedel för behandling av typ 2 diabetes (T2DM) är på gång. Första gången jag hörde talas om detta var på EASD (europeiskt diabetesmöte) i Barcelona 2019. Ralph De Fronzo, en av drakarna inom diabetesforskning, presenterade substansen Imeglimin och genomförda japanska kliniska studier. Imeglimin hör till läkemedelsgruppen Gliminer. Substansen är verksam i kroppens mitokondrier, kroppens kärnkraftverk, och verkar på mitokondriell dysfunktion som är en karakteristisk defekt hos T2DM och obesa individer.
Ralph et al. och andra forskare har publicerat en rad studier redan för ett 10-15 tal år sedan kring grundforskning och mekanismer1-6. Lipotoxicitet spelar en nyckelroll vid mitokondriell dysfunktion. Kronisk exponering för fria fettsyror (FFA) och dess metaboliter med lipidinlagring i skelettmuskulatur, pankreas (β-celler) och lever leder till defekt insulinsignalering, apoptos och utveckling av insulinresistans och T2DM. Adenosintrifosfat (ATP) –syntesen (oxidativ fosforylering) är minskad i mitokondrier i muskulatur hos obesa och T2DM patienter jämnfört med normalviktiga individer5. I mitokondrierna ses att en minskad ATP-syntes ger ett minskat insulinstimulerat glukosupptag och höjda FFA koncentrationer i plasma1. FFA ingår i fettomsättningen. Mycket förenklat kan man säga att fett upptas i tarmen och transporteras som kolesterol och triglycerider (TG) med chylomikroner i lymfbanan och med VLDL i blodbanan och metaboliseras till FFA som kan inlagras i fettvävnaden som TG. Fettvävanaden omsätts hela tiden och är ingen död vävnad utan är hormonellt aktiv. När TG bryts ner och transporteras som FFA till den perifera muskulaturen kan FFA användas som energi (β-oxidation) i konkurrens med glukos. Ett minskat utnyttjande av FFA vore alltså
positivt då det leder till ökat utnyttjande av glukos över cellmembranen via GLUT-4 i cellerna som i sin tur sänker blodsockret. FFA är central i lipidmetabolismen och metaboliseras även i levern och påverkar glukoneogenesen via glukagon som kan uppreglera leverns glukosproduktion7. Nytt diabetesläkemedel
Summan av kardemumman på konferensen var att man presenterade ett nytt diabetesläkemedel Imeglimin (tetrahydotritriazine) i klassen Gliminer som verkar i kroppens kärnkraftverk (mitokondriell dysfunktion) och återställer en hämmad oxidativ fosforylering som leder till minskad glukoneogenes i lever, ökat glukosupptag i muskulatur och ökad insulin sekretion i pankreas, alltså de mest centrala organen vid T2DM. Fas tre studier på japaner visar att man kunde sänka HbA1c på ett effektivt och säkert sätt. Inom ramen av TIMES- programmet (Trials of Imeglimin for Efficacy and Safty) med 1100 patienter har man genomfört 3 delstudier och med samarbetspartnern Sumitomo Dainippon Pharma har man 2020 inlämnat in en ansökan till japanska motsvarigheten till Läkemedelsverket om godkännande och en planerad produktlansering 2021. Japaner har en annan genetisk sammansättning och utvecklar T2DM vid lägre BMI nivåer än hos oss européer. Innan ett införande i Europa behövs ytterligare studier vilket pågår bland annat i Nordamerika och Europa beträffande effekt och biverkningar. Något kärnkraftshaveri vill man inte ha. Högst om något år kan gliminerna vara här.
HANS-ERIK JOHANSSON distriktsläkare, med. dr. processledare diabetes Östervåla VC, NVH, Region Uppsala
Referenser 1. Abdul-Ghani MA, Jani R, Chavez A, Molina-Carrion M, Tripathy D, Defronzo RA. Mitochondrial reactive oxygen species generation in obese non-diabetic and type 2 diabetic participants. Diabetologia. 2009 Apr;52(4):574-82. doi: 10.1007/s00125-0091264-4. Epub 2009 Jan 30. PMID: 19183935. 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Mitochondrial dysfunction, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2008 Jun;8(3):173-8. doi: 10.1007/s11892-008-0030-1. PMID: 18625112. 3. P atti ME, Corvera S. The role of mitochondria in the pathogenesis of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2010 Jun;31(3):364-95. doi: 10.1210/er.2009-0027. Epub 2010 Feb 15. PMID: 20156986; PMCID: PMC3365846. 4. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004 Feb 12;350(7):664-71. doi: 10.1056/NEJMoa031314. PMID: 14960743; PMCID: PMC2995502. 5. Chavez AO, Kamath S, Jani R, Sharma LK, Monroy A, Abdul-Ghani MA, Centonze VE, Sathyanarayana P, Coletta DK, Jenkinson CP, Bai Y, Folli F, Defronzo RA, Tripathy D. Effect of short-term free Fatty acids elevation on mitochondrial function in skeletal muscle of healthy individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):422-9. doi: 10.1210/jc.2009-1387. Epub 2009 Oct 28. PMID: 19864449; PMCID: PMC2805487. 6. M ogensen M, Sahlin K, Fernström M, Glintborg D, Vind BF, Beck-Nielsen H, Højlund K. Mitochondrial respiration is decreased in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2007 Jun;56(6):1592-9. doi: 10.2337/db06-0981. Epub 2007 Mar 9. PMID: 17351150. 7. Andersen T, Rissanen A, Rössner S. Fetma/fedme- en nordisk lärobok. Studentlittaratur. 1999; 25-27.
52
#6 2021
