Tese by Melk Mendonça

CARCINOMA DUCTAL IN SITU - ALCANCE E LIMITAÇÕES DA MAMOGRAFIA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

CARCINOMA DUCTAL IN SITU - ALCANCE E LIMITAÇÕES DA MAMOGRAFIA

CELESTINO DE OLIVEIRA

Tese submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Doutor em Medicina e Áreas Afins. Área de Concentração: Radiologia. Linha de Pesquisa: Bases para um programa de detecção precoce do câncer de mama por meio da mamografia.

Orientadores: Prof. Hilton Augusto Koch e Prof. Rubens de Alencar

Rio de Janeiro 2.001

iii

FICHA CATALOGRÁFICA OLIVEIRA, CELESTINO DE CARCINOMA DUCTAL IN SITU - ALCANCE E LIMITAÇÕES DA MAMOGRAFIA. Rio de Janeiro, UFRJ, 2000. Xiv, 46 p. Orientadores: Prof. Dr. Hilton Augusto Koch e Prof. Dr. Rubens de Alencar. Tese (Doutorado) 1. Carcinoma in situ de Mama Ductal in situ 3. Mamografia 4. Teses

2. Carcinoma

I – Universidade Federal do Rio de Janeiro, II - Título

iv UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

Folha de aprovação

CARCINOMA DUCTAL IN SITU - ALCANCE E LIMITAÇÕES DA MAMOGRAFIA

CELESTINO DE OLIVEIRA

Orientadores: Prof. Dr. Hilton Augusto Koch e Prof. Dr. Rubens de Alencar

Banca Examinadora: Prof. Drª. Léa Mirian Barbosa da Fonseca Prof. Drª. Maria Célia Djahjah Prof. Dr. Luiz Glock Prof. Dr. Carlos Alberto Basílio Prof. Drª. Radia Pereira dos Santos

Rio de Janeiro 2.001

Dedicatória

À MINHA FAMÍLIA QUE DESDE SEMPRE FOI MEU APOIO E MINHA MOTIVAÇÃO, COM CARINHO ESPECIAL PARA LYDIA, JACY, WILMA, CRISTINA, SIMONE E MARIA VICTORIA.

ÀS PACIENTES, SUAS FAMÍLIAS E SEUS MÉDICOS ASSISTENTES QUE CONFIAM EM NOSSO TRABALHO.

Agradecimentos Aos meus pais ( in memoriam ) por me ensinarem o valor da gratidão e da retidão de caráter. À minha mulher Wilma e minhas filhas Cristina e Simone pelo amor e carinho que me dedicam. Ao meu querido irmão Napoleão de Oliveira, exemplo de homem digno e batalhador, amigo de todas as horas, por ter me ajudado a realizar o sonho de ser médico. Ao Professor Dr. Hilton Augusto Koch, meu amigo e orientador, pelo convite para apresentar esta tese e pela paciente e lúcida maneira como orientou a sua realização. Também pela sua visão de educador moderno, que supera as amarras da burocracia e torna possível realizações verdadeiramente importantes. Ao Professor Dr Rubens de Alencar pelos ensinamentos de estatística e metodologia científica no desenvolvimento deste trabalho. À engenheira Dra Ana Cristina de Oliveira pela assistência na interpretação dos dados estatísticos deste trabalho. Ao Professor Dr Luiz Glock pela sua cultura e pela generosidade com que a divide com seus alunos que, como no meu próprio caso, transformam-se em seus amigos. Ao Meritíssimo Sr Juiz Dr Rubens Baptista de Oliveira pela fraterna amizade. Aos meus sócios e amigos Marconi Luna, Ladislau de Almeida, José Erlich e Elson Teixeira pela amizade e apoio. À equipe médica e às técnicas do Centro de Mastologia do Rio de Janeiro e do Instituto de Radiologia de Campo Grande, pela dedicação e profissionalismo. Aos médicos radiologistas René Simão e Walter Guerra, meus amigos e preceptores na residência médica do Hospital de Clinicas da UERJ, que orientaram meus primeiros passos nesta fascinante especialidade. Ao Brigadeiro Médico Waldemar Kischinhewski , meu dileto amigo, pela amizade, pelos ensinamentos e apoio durante toda a minha carreira no Serviço Médico da Força Aérea Brasileira. À Professora Nadia Gomes pela amizade, pelos ensinamentos de Patologia e pela revisão das lâminas que constam deste trabalho.

vii Ao Professor Cláudio Ávila por franquear-me as instalações do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da UFRJ. Aos Professores Carlos Serapião e Carlos Ferreira pelo preparo de parte do material de microscopia. Ao Professor Cláudio Costa pela dedicação, competência e disponibilidade na preparação dos originais deste trabalho. À Professora Mariá Tranjan pela revisão ortográfica do texto. Aos funcionários do Centro de Mastologia do Rio de Janeiro, especialmente à Maria da Graça, Claudia e Joysane pela dedicação e apoio logístico. Aos funcionários do Departamento de Radiologia da UFRJ, especialmente Sras Regina e Dalila, pelo apoio durante o curso e a realização desta tese. À Editora Revinter, especialmente aos seus diretores Laércio Dortas e Sergio Dortas e destacados funcionários Sra Solange Andrade e Francisco Santos Neto, pela inestimável ajuda no tratamento e editoração do texto e das imagens desta tese.

Aos Professores Dra Glória Frankel (Kaiser Hospital - Los Angeles), Henry Nahoun e Marie Odile (Departamento de Radiologia do Hospital Beaujon – Universidade deParis), Edward Sickles (Department of Radiology, University of California School of Medicine, San Franscisco, Califórnia), Steve Parker (Breast Diagnostic and Counseling Centre- Englewood, Colorado), Gunilla Svane e Edward Azavedo (Departamento de Radiologia Diagnóstica do Hospital Karolinska – Estocolmo, Suécia). Por me receberem em seus serviços e dividir generosamente comigo seus saberes médicos, especialmente na área de diagnóstico por imagem da mama. Finalmente um agradecimento sincero a todos que, direta ou indiretamente, colaboraram com a realização deste trabalho de maneira anônima, mas igualmente importante.

viii

Resumo

O rastreio do câncer de mama através da mamografia é a ação mais efetiva por possibilitar a detecção precoce, de grande importância para o tratamento e o prognóstico e o carcinoma ductal in situ é a lesão maligna mais precoce que a mamografia pode detectar. São nossos objetivos neste trabalho: 1 – avaliar o potencial e as limitações da mamografia na definição do status da lesão (in situ X invasivo) e aspectos associados. 2 – estabelecer um protocolo com os passos que devem seguir à detecção da lesão, para obtenção do diagnóstico histopatológico com a melhor relação custo/benefício e custo/eficiência. A casuística examinada é constituída por 226 casos de carcinoma, obtidos de 1002 marcações pré-cirúrgicas (MPC) e de 1211 core biópsias (CB) realizadas no Centro de Mastologia do Rio de Janeiro no período de 07/01/92 a 17/01/00. A série de 226 casos de carcinoma foi dividida em dois grupos: Grupo A – 66 casos de carcinoma ductal in situ (CDIS). Grupo B (controle) – 160 casos de carcinoma ductal invasor (CDInv). Os sinais mamográficos que suscitaram as biópsias foram divididos em três tipos: 1 – microcalcificações isoladas (MC) – quando apenas microcalcificações eram visíveis, sem nenhuma imagem com densidade de partes moles associada. 2 - opacidades (ND) – imagens com densidade de partes moles, configurando nódulos ou densidades assimétricas, com ou sem microcalcificações associadas. 3 - distorção parenquimatosa (DT) – quando não havia nódulo ou massa detectável mas apenas distorção arquitetural, com ou sem microcalcificações associadas. No Grupo A predominaram as microcalcificações isoladas, 59 de 66 (89,39 %), enquanto no Grupo B o predomínio foi das lesões densas, 124 de 160 (77,50 %).

ix Aplicados os testes estatísticos observou-se x2=113,786 indicando diferença altamente significativa entre os dois grupos (p<0,0001), valores que nos permitem associar microcalcificações isoladas ao CDIS e lesão densa ao carcinoma ductal invasor. Observou-se ainda que mamografias com qualidade suficiente podem detectar partículas ínfimas, sendo portanto um método de exame adequado à análise das microcalcificações malignas, que caracteristicamente têm tamanho inferior a 0,5mm. O mesmo ocorre com as lesões densas, que se expressam adequadamente em mamografias de boa qualidade. Pode-se afirmar, portanto, que a mamografia é um método eficaz para avaliar se uma lesão suspeita de malignidade está mais provavelmente no estágio de lesão in situ ou no estágio de lesão invasiva, se é única ou múltipla e indicar, com melhor relação custo/benefício e custo/eficiência, uma biópsia de fragmentos ou uma biópsia cirúrgica.

Abstract The screening of the breast cancer through mammography is the most effective procedure for the early detection of this disease and the ductal carcinoma in situ (DCIS) is the earliest lesion mammography can detect. Two are the purposes of this work : I – evaluate the potential and limitations of mammography concerning the status definition of the lesion ( in situ x invasive). II – establish a protocol regarding the steps that should be followed in order to detect the lesion and obtain a histopathologic diagnosis taking in consideration the best cost/benefit and cost/effectiveness relation. The sample examined consists of 226 cases of nonpalpable carcinomas obtained from 1002 needle–localized open surgical biopsy and from 1211 core-needle biopsies made at Centro de Mastologia do Rio de Janeiro, during the period from 01/7/92 to 01/17/00. The serie of 226 cases of carcinoma was divided in two groups : Group A – 66 cases of DCIS and Group B – 160 cases of ductal invasive carcinoma (DCInv) the control group. The mammographic signs that prompted the biopsies were divided in three types: 1- isolated microcalcifications 2- opacities – images of soft tissue density forming nodules or assimetric densities, with or without associated microcalcifications and 3arquitetural distortion- when no mass was observed but only arquitetural distortion, with or without associated microcalcifications. It was verified that in group A the isolated microcalcifications predominated59 of 66 (89,39%) while in group B the dense lesions had predominated – 124 of 160 (77,50%). When the statistics tests were applied it was observed the following results : X2 = 113,786 and

p<0,0001, values that allow

us to significantly associate

microcalcifications to DCIS and dense lesions to DCInv.

isolated

It was also noticed that

mammographies with suficient quality can detect very small particules of calcium ( even less than 0,5mm), being, therefore, an

adequate method of exam for the malign

microcalcifications analysis, which usually have a size inferior of 0,5mm.The dense lesions are also shown adequately in good quality mammographies. From all that was exposed above, one can assure that mammography is an effective method to evaluate if a suspicious lesion is more probably in the in situ stage or if the

xi invasion has already occurred and indicate, within the best cost/benefit and cost/effectiveness analysis, a fragment biopsy or a surgical one.

xii

Resumen El rastreo del cáncer de mama a través de la mamografía es la acción mas efectiva porque posibilita su detectación precose, de grande importancia para su pronóstico. El carcinoma ductal in situ es la lesión mas precose que a mamografía puede detectar. Son nuestros objetivos en este trabajo: 1 – calcular el potencial y las limitaciones de la mamografía para la definición del status de la lesión (in situ X invasivo) y aspectos asociados. 2 – establecer un protocolo con los pasos que deben seguirse a la detectación de la lesión, para obtenerse un diagnóstico histopatológico con mejor relación costo / beneficio. La casuística examinada es constituida por 226 casos de carcinoma, obtenidos de 1002 marcaciones pre-quirúrgicas (MPC) e de 1211 core biopsias (CB) realizadas en el “Centro de Mastologia do Rio de Janeiro” durante el periodo de 07/01/92 a 17/01/00. La serie de 226 casos de carcinoma fue dividida en dos grupos : Grupo A – 66 casos de carcinoma ductal in situ (CDIS). Grupo B (controle) – 160 casos de carcinoma ductal invasor (CDInv). Las señales mamográficas que suscitaran las biopsias fueron divididos en tres tipos: 1 – micro calcificaciones aisladas (MC) – cuando apenas micro calcificaciones eran visibles, sin ninguna imagen con densidad de partes blandas asociada. 2 - opacidades (ND) – imágenes con densidad de partes blandas, configurando nódulos o densidades asimétricas, con o sin micro calcificaciones asociadas. 3 - distorsión arquitectural (DT) – cuando no haya nódulo o masa detectable pero apenas distorsiones arquitecturales, con o sin micro calcificaciones asociadas. En el Grupo A predominaron las micro calcificaciones aisladas, 59 de 66 (89,39 %), en cuanto en el Grupo B la predominancia fue de las lesiones densas, 124 de 160 (77,50 %). Aplicados los examines estadísticos se observó x2=113,786 y p<0,0001, valores que nos permiten asociar significativamente micro calcificaciones aisladas al CDIS y lesiones densas al carcinoma ductal invasor. Aún, se observo que las mamografías con calidad suficiente pueden detectar partículas ínfimas, siendo por lo tanto un método de examen adecuado para la análisis de

xiii micro calcificaciones malignas, que característicamente tienen tamaño inferior a 0,5mm. Lo mismo ocurre con las lesiones densas, que se expresan adecuadamente en mamografias de buena calidad. Se puede, con eso, afirmar que la mamografia es una forma eficaz para calcular si una lesion sospechosa de ser maligna está mas cerca del periodo de lesión in situ o del periodo de lesion invasiva e indicar, con mejor relacion costo/beneficio y costo/eficacia, una biopsia de fragmentos o una biopsia quirurgica.

xiv

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO ..................................................................................... II FICHA CATALOGRÁFICA ............................................................................................................................. III FOLHA DE APROVAÇÃO ................................................................................................................................ IV DEDICATÓRIA .................................................................................................................................................... V À MINHA FAMÍLIA ......................................................................................................................................... v AGRADECIMENTOS ......................................................................................................................................... VI RESUMO ........................................................................................................................................................... VIII ABSTRACT ........................................................................................................................................................... X RESUMEN .......................................................................................................................................................... XII . 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS ..................................................................................................................... 1 2. REVISÃO DA LITERATURA.......................................................................................................................... 3 2.1. EPIDEMIOLOGIA ........................................................................................................................................ 3 2.2. RADIOLOGIA .............................................................................................................................................. 4 2.2.1. Descrição do Método Mamográfico ....................................................................................................... 4 2.2.2. Sinais Mamográficos do Carcinoma Ductal .......................................................................................... 5 2.3. ANATOMIA PATOLÓGICA ....................................................................................................................... 9 2.3.1- Carcinoma Lobular In Situ .................................................................................................................. 10 2.3.2- Carcinoma Ductal In Situ .................................................................................................................... 12 2.4. BIOLOGIA TUMORAL ............................................................................................................................. 15 3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODOS .................................................................................................... 19 4. RESULTADOS ................................................................................................................................................. 22 5. DISCUSSÃO ..................................................................................................................................................... 69 6. CONCLUSÕES ................................................................................................................................................ 79 7. RECOMENDAÇÕES....................................................................................................................................... 80 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................................................ 82 ANEXO 1 - FICHA DE CONTROLE ................................................................................................................ 97 ANEXO 2-GRUPO A - MPC / BIÓPSIA CIRÚRGICA RELAÇÃO DE LESÕES “IN SITU” ................. 98 ANEXO 3 – GRUPO B - CORE BIÓPSIA RELAÇÃO DE LESÕES INVASIVAS .................................. 101

O sonho do Homem não tem limites. Mas a realização do sonho depende do Tempo e do Espaço. O sonho do médico é erradicar o câncer. Mas o sonho possível de realizar no nosso tempo e no espaço que ocupamos neste tempo é detectar e tratar esta doença o mais cedo possível para que seus danos sejam amenizados.

Celestino de Oliveira

. 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS O câncer de mama é a neoplasia maligna mais freqüente entre as mulheres 119,139

É uma doença de incidência crescente e de alta mortalidade, sobretudo no Brasil, onde a

maioria dos casos de câncer de mama é diagnosticada em fase adiantada, o que empobrece sobremaneira o prognóstico e sobrecarrega economicamente as famílias e as instituições encarregadas da assistência médica. Apesar dos avanços farmacológicos e do crescente uso de drogas na prevenção primária do câncer de mama, o que se faz em todo o mundo com comprovada eficácia é a prevenção secundária, através do rastreio com a mamografia. Entre nós, Koch et Peixoto

publicaram trabalho pioneiro lançando as bases para o estabelecimento de um programa de detecção precoce do câncer de mama por meio da mamografia. Sendo a mamografia o método de escolha para o rastreio, impõe-se uma avaliação de seu alcance e de suas limitações, não apenas no mister de detectar a lesão, mas, sobretudo, de predizer as probabilidades de que ela seja maligna e, em o sendo, de avaliar em que fase se encontra, de modo a não onerar o atendimento médico com biópsias desnecessárias, sem, contudo, perder o melhor momento para estabelecer o diagnóstico histopatológico. A

mamografia

capaz

registrar

ínfimas

estruturas

como

microcalcificações, os mais precoces indicadores radiográficos de malignidade

22, 61, 86

permitindo evoluir do diagnóstico clínico do câncer de mama para o diagnóstico precoce, ainda no estágio pré-invasivo em bom número de casos. Com a difusão do rastreio mamográfico o carcinoma in situ deixou de ser uma raridade para se transformar em uma entidade vista com freqüência cada vez maior em mulheres assintomáticas. Conforme atestam os trabalhos de Stomper et al.145,148 Ernster et al.

27,28

, Evans III et al.31 o CDIS corresponde

atualmente a um percentual de 20% a 30% dos diagnósticos de câncer de mama detectados pela mamografia e confirmados com as biópsias de lesões impalpáveis nos Estados Unidos da América. Nos poucos casos sintomáticos as pacientes podem apresentar massa palpável, descarga papilar espontânea ou sinais da Doença de Paget, produzidos quando as células malignas migram e atingem a superfície do mamilo, se infiltram na pele e causam reações inflamatórias, responsáveis pelo eczema.55,80

2 A existência de um continuum entre a hiperplasia ductal atípica (HDA), o carcinoma ductal in situ (CDIS) e o carcinoma ductal invasor (CDInv) é aceita hoje quase sem restrições

34, 43,78,79,81,110,121,

Por esta razão, pode-se afirmar que, idealmente, a detecção

mamográfica do CDIS é o maior objetivo do rastreio, uma vez que, interrompendo o processo proliferativo nesta fase, o desfecho da doença é positivamente alterado, já que seu caráter letal decorre das metástases, por definição ainda inexistentes na doença in situ, embora alguns trabalhos 77,81,121 indiquem que cerca de 1 a 2% dos CDIS apresentem implantes à distância. A possibilidade de ocorrência de múltiplos focos da doença carcinomatosa da mama, (CIE)

4,5,51,144 146

bem como a possibilidade de existência de componente intraductal extenso

são aspectos importantes a considerar, sobretudo quando a cirurgia conservadora

estiver sendo considerada como terapêutica definitiva, por constituírem-se em possíveis fatores de insucesso do tratamento. Como partícipes da Linha de Pesquisa “Bases para um programa de detecção precoce do câncer de mama por meio da mamografia”, do Departamento de Radiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro e convictos de que a universidade deve servir à sociedade, cuidando não apenas dos aspectos científicos de sua ação, mas também dos aspectos econômicos e sociais, estabelecemos os seguintes objetivos para este trabalho: I - Avaliar o alcance e as limitações da mamografia na definição do status da lesão (in situ x invasivo) e na definição de aspectos associados como sensibilidade da mamografia nesta série, idade de maior incidência, forma de expressão, tamanho, número e distribuição das lesões.

II - Estabelecer, com base nos indicadores referidos no item precedente um protocolo que indique os passos que devem se seguir à detecção da lesão para chegar ao diagnóstico histopatológico, que é o padrão-ouro, com melhor relação custo/beneficio e custo/eficiência.

2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1. EPIDEMIOLOGIA Embora as taxas de incidência e de mortalidade variem consideravelmente nas várias regiões mundiais, o câncer de mama é a malignidade mais diagnosticada nas mulheres de todo o mundo, representando cerca de 21% de todos os novos casos em 1990 e sendo também a causa líder de mortalidade feminina 139. De acordo com Parkin et al.

113

a incidência mundial esperada de câncer de

mama para 2010 é de 1,45 milhões de novos casos, um incremento de 82% sobre a incidência estimada para 1990. O relatório de 1999 do National Cancer Institute dos Estados Unidos da América,

baseado na incidência e mortalidade correntemente estimadas, estabelece coorte

hipotética e indica que aproximadamente uma em cada oito mulheres americanas terá um diagnóstico de câncer de mama ao longo da vida e que uma de cada 29 mulheres morrerá desta doença. Com o emprego em larga escala da mamografia, as taxas de diagnóstico de carcinoma ductal invasor (CDInv) e de carcinoma ductal in situ (CDIS) têm aumentado significativamente. Landis et al.

mostram estas patologias em primeiro e quarto lugares,

respectivamente, entre as malignidades que acometem as mulheres americanas. Há autores que consideram que há um aumento real na incidência do câncer de mama e que a posição que ele ocupa entre as malignidades femininas não decorre apenas da maior detecção com o emprego da mamografia nos programas de rastreio 58. Todavia, análises mais recentes 33,97 concluem que a tendência crescente na incidência do câncer de mama é um reflexo do aumento da taxa de detecção. A incidência do câncer de mama cresce com a idade, sendo extremamente baixa antes dos trinta anos. Este grupo etário responde por apenas 0,3% dos casos estimados para 1999. Após os trinta anos a incidência cresce rapidamente, chegando a duplicar a cada cinco anos até os 44 anos. Dos 44 aos 54 anos o crescimento é mais lento. Depois dos 55 anos as

4 taxas de crescimento da incidência continuam crescentes até os 75 anos, ápice da curva, quando começa a declinar. 139. A taxa de casos diagnosticados in situ e no estágio I também vem crescendo substancialmente graças ao largo emprego da mamografia, fato importantíssimo, uma vez que a taxa de sobrevida de cinco anos para o carcinoma de mama diagnosticado nestes estágios é correntemente de 96,3% 119. As taxas de mortalidade por câncer de mama mostravam-se estáveis nos Estados Unidos até 1995 quando Smigel et al.

138

publicaram trabalho mostrando, no período

de 1989-1992, um declínio de aproximadamente 6% na taxa de mortalidade por câncer de mama entre as mulheres caucasianas, provavelmente resultante do maior emprego da mamografia nos programas de rastreio e pela maior participação deste grupo étnico nestes programas, o que, por sua vez, é certamente um reflexo de fatores econômicos. No Brasil, de acordo com os dados do Pro-Onco do Ministério da Saúde para o ano de 2001, estima-se que serão diagnosticados 31.590 novos casos de câncer de mama e que ocorrerão 8670 óbitos por esta patologia 12.

2.2. RADIOLOGIA 2.2.1. Descrição do Método Mamográfico A mamografia é o método de escolha para o estudo das patologias mamárias, seja para esclarecimento de sintomatologia clínica, seja para rastreio do câncer de mama em pacientes assintomáticas131,149,150.Aplicada para rastreio do câncer mamário insere-se no nível secundário de prevenção, cujo objetivo é a detecção e não o diagnóstico. É, portanto, apenas um teste que será positivo no caso de indicar lesões suspeitas e negativo quando não o fizer.

5 Um teste para ser útil em programas de rastreio precisa ser capaz de detectar lesões sutis e de predizer sua natureza. É necessário que seus valores quantificáveis (acurácia, sensibilidade, especificidade e valor preditivo) sejam elevados.

28,30,131,152

. Estes valores

dependem diretamente da constituição da mama, da técnica de produção e do processamento da imagem. As mamas são órgãos constituídos exclusivamente por tecidos moles, com radiodensidades ligeiramente diferentes. Por este motivo, para o seu registro com alta resolução, é preciso utilizar um tipo especial de radiação, a chamada radiação de baixa energia. Para obtenção desta radiação necessita-se de um tubo dotado de anôdo de molibdênio, diminutos pontos focais (menor do que 0,4 mm) e de filtros especiais, além de geradores de alta potência. 21,67. Para o processamento da imagem necessita-se de um sistema composto de processadora automática, filmes especiais e de câmara escura. Além de seu emprego no rastreio do câncer de mama a mamografia permite, através da estereotaxia, a guia das lesões impalpáveis para a marcação pré-cirúrgica 32,62, para a realização da core biópsia 87,91 e para a biópsia assistida a vácuo ou mamotomia 13,66,90,112. Para que a mamografia se constitua em teste confiável de detecção do câncer de mama será preciso estabelecer um rigoroso programa de controle de qualidade, começando com a seleção das candidatas ao rastreio, passando pela produção da imagem, seu processamento, reprodução, interpretação e finalizando na comunicação àqueles que detêm a responsabilidade do tratamento 71,72,73,76,93,102. Nesta cadeia de fatores que compõem o controle de qualidade ressalta a importância do sistema formado pelo mamógrafo, combinação filme/ecran e processadora, responsável pela sensibilidade da mamografia, porque sobre ele pode-se agir mais efetivamente, uma vez que não é possível excluir do rastreio as mamas densas 01,102.. 2.2.2. Sinais Mamográficos do Carcinoma Ductal Os sinais mamográficos mais importantes do carcinoma ductal impalpável (in situ ou invasor) são as microcalcificações, as imagens com densidade de partes moles e as

6 distorções arquiteturais. Idealmente a detecção do carcinoma de mama deveria ser realizada na fase de lesão in situ, quando são maiores as chances de cura, embora vários autores, entre os quais destacam-se Lagios e Page

, considerem o CDIS um grupo heterogêneo de

proliferações neoplásicas não invasivas com morfologias diferentes e com riscos diversos de recorrência e transformação invasora. Antes dos programas de rastreio com a mamografia, o CDIS era considerado uma patologia incomum, ocorrendo em cerca de 5% dos casos. Com o maior emprego desta tecnologia em mulheres assintomáticas nos programas de rastreio estes números subiram para 15%-20% 17 chegando até 30% em algumas séries 27,28. A forma de apresentação mamográfica mais freqüente do CDIS, 70% a 80% 17,20,22,61,98,105,147

são as calcificações pleomórficas, arranjadas em grupos e orientadas

radialmente como os ductos. Menos comumente, de 20 a 30% dos casos, o CDIS pode se apresentar como imagem com densidade de partes moles com ou sem microcalcificações associadas. A distorção arquitetural sem massa ou microcalcificações associadas é uma forma muito rara de apresentação do CDIS. Microcalcificações associadas com malignidades podem ocorrer isoladamente, juntas com massas tumorais ou com distorção arquitetural e podem, portanto, sinalizar um carcinoma in situ, um carcinoma in situ com componente invasivo ou um carcinoma predominantemente invasor 98. Em uma série de 400 lesões impalpáveis da mama Hall et al.

mostraram que

213 (53%) das biópsias foram realizadas em decorrência da detecção mamográfica de microcalcificações. Destas biópsias, 52 casos (24%) indicaram malignidade. Entre as lesões malignas reveladas pelas biópsias de microcalcificações, 58% (30 de 52) correspondiam a CDIS. As microcalcificações podem ser formadas de oxalato de cálcio ou de fosfato de cálcio, aquelas mais relacionadas às lesões benignas e estas mais freqüentemente associadas às lesões malignas. Infelizmente, não há meios de fazer a distinção entre as duas com a mamografia. À microscopia as partículas de oxalato de cálcio só são visíveis com o uso de luz polarizada.

7 As concreções cálcicas malignas formam-se por deposição de sais de cálcio nas secreções contidas dentro do CDIS (Figuras 3 e 4) ou por deposição no material celular necrótico (Figuras 5 e 6). O equivalente mamográfico da necrose são as microcalcificações modeladas, de aspecto linear ou ramificado ou granulares grosseiras. A forma que elas apresentam e a imagem mamográfica que produzem dependem do local onde se formam, pois tendem a assumir o aspecto de seu continente à maneira de molde. As características das calcificações são as chaves para a avaliação do risco de malignidade. Vários autores

20,22,61,98,147

analisaram as características das microcalcificações

associadas à malignidade, concluindo que duas características são mais significativas:

pleomorfismo (aspecto vermicular, linear ou ramificado e aspecto granular) e a distribuição espacial (agrupadas em focos ou com distribuição setorial). Quanto melhor o molde do ducto maior será o valor preditivo positivo (VPP) das calcificações detectadas, em média de 25% a 30% de acordo com Ciatto

, pois o carcinoma se desenvolve dentro do ducto mamário, ao

nível da unidade ducto-lobular terminal (Figura 1) e as calcificações modeladas indicam que a lesão é intraductal. O número, a densidade e o tamanho das partículas são os outros parâmetros a avaliar.Os focos devem conter no mínimo cinco partículas e, quanto maior o número de partículas, maior a probabilidade de malignidade. As partículas têm densidades diferentes e medem normalmente menos de 0,5mm. As calcificações formadas por precipitação de sais de cálcio nas secreções contidas nos ductos que albergam o CDIS têm aspecto de “sal grosso” ou “pedra esmagada” ou são puntiformes e estão mais comumente associadas com os subtipos cribriforme e micropapilífero, enquanto as que se formam nos debris necróticos assumem a forma linear, ramificada ou vermicular e se associam mais frequentemente aos subtipos sólido e comedocarcinoma 20,59. O CDIS do subtipo micropapilífero está mais associado a componente intraductal extenso, o que aumenta o risco de doença residual nas cirurgias conservadoras. As recidivas são mais freqüentes nos casos de comedocarcinoma, enquanto o subtipo cribriforme tem um comportamento mais benigno 19,29,81,123.

8 Tem sido demonstrado que a presença de necrose no CDIS está associada à alta proliferação celular, comparada com CDIS sem necrose, indicando que a necrose é um marcador do comportamento biológico mais agressivo

. Por esta razão, sua contrapartida

mamográfica, as microcalcificações modeladas, também assumem grande importância na tomada de decisão quanto às condutas diagnóstica e terapêutica. Segundo Gamagami

, quando a lesão produz densificação tecidual suficiente

para atenuar o feixe de radiação e produzir imagem de opacificação ela já invadiu o estroma em mais de 80% dos casos. De acordo com o BI-RADS a opacificação que produz imagem em uma incidência deve ser chamada de densidade focal. Apenas as que produzem imagens em incidências ortogonais devem ser chamadas de nódulos. A análise mamográfica dos nódulos considera o tamanho, a forma, o contorno e a densidade na avaliação de seu grau de suspeição para malignidade. Excepcionalmente, conforme demonstrou Kinkel et al 68, casos de CDIS podem se acompanhar de intensa reação inflamatória da parede do ducto e do estroma, capaz de produzir imagem de opacidade na mamografia , sem que haja invasão neoplásica. A presença de imagem com densidade de partes moles com microcalcificações pode sinalizar a associação de CDInv com componente intraductal extenso (CIE), importante fator prognóstico

154

, já que aumenta as possibilidades de recorrência tumoral após o

tratamento conservador. De acordo com Stomper e Margolin 148, pacientes portadoras de lesão com componente intraductal extenso (Tu CIE+), tratadas com tumorectomia e radioterapia apresentam taxa de recorrência de 25% em cinco anos, independente do estado das margens, contra uma taxa de 5% em cinco anos nas pacientes sem componente intraductal extenso (Tu CIE-), que receberam o mesmo tratamento, independente do estado das margens. Principalmente nos casos de microcalcificações isoladas, são extremamente importantes a técnica de marcação pré-cirúrgica e a análise do espécimen 062, 087, 034. A colocação do fio, ou fios marcadores depende das características da lesão e da estratégia cirúrgica. Um pequeno foco de microcalcificações é adequadamente marcado com apenas um fio, enquanto o comprometimento de uma área mais extensa pode obrigar ao

9 uso de vários fios. O local escolhido para a marcação e o número de fios utilizados, também dependem da intenção cirúrgica, isto é, se a biópsia é incisional ou excisional 148. A análise do espécimen é uma etapa fundamental do tratamento. A peça cirúrgica, mantendo o fio metálico e com as margens marcadas, deve ser radiografada em duas posições, sob compressão e amplificadas

148, 34

. O primeiro objetivo é confirmar a retirada da

lesão e o segundo é verificar a que distância das margens está a lesão. A transecção da lesão indica comprometimento das margens. No caso da biópsia de fragmentos para microcalcificações, as amostras de tecido colhidas devem ser radiografadas para certificação de que as contém 087 (figura 14. B.). A análise das margens da lesão com base nos fragmentos não é possível.

2.3. ANATOMIA PATOLÓGICA Acima de 95% das neoplasias malignas da mama crescem no epitélio glandular e ductos lactíferos (carcinoma lobular e ductal). A maioria delas têm origem na junção entre as divisões intra e interlobulares da unidade ducto-lobular terminal (UDLT)75,110,121,159 Segundo os conceitos de oncogênese

43,49,50,83,95,100

por desvios genéticos ocorreria uma seqüência de

eventos, um continuum, desde a modificação de uma célula epitelial normal até o desenvolvimento do carcinoma invasor. As hiperplasias ductais ou lobulares, bem como o CLIS, não têm expressão clínica ou mamográfica e sua detecção e diagnóstico são do domínio da microscopia, ocorrendo por acaso quando biópsias são realizadas com outras motivações

. Embora

excepcionalmente alguns casos de hiperplasia ductal atípica (HDA) possam se acompanhar de calcificações, o CDIS é a lesão pré-invasiva que pode produzir sinais mamográficos consistentes, sendo portanto a lesão mais precocemente detectável por este meio 113,116,147,145,148

Conceituação de Lesão In Situ O carcinoma in situ é definido como a lesão maligna confinada ao epitélio dos ductos ou lóbulos, sem sinais de invasão do estroma circunvizinho através da membrana basal à microscopia ótica

14,108,119

. Classicamente as lesões in situ da mama são divididas em

carcinoma lobular in situ (CLIS) e carcinoma ductal in situ (CDIS). O estabelecimento do carcinoma in situ como uma entidade distinta das hiperplasias e da doença invasiva é aceito hoje sem contestação e inclui vários subtipos com histórias naturais diferentes. Segundo Rosen 121

em geral o carcinoma in situ é caracterizado histologicamente por uma orientação celular

distorcida, hipercromasia nuclear e pleomorfismo que imitam o aspecto do carcinoma infiltrante, mas sem evidência de invasão do estroma. As células anormais estão contidas nos locais onde as células epiteliais são normalmente encontradas, embora as unidades lobulares e ductais possam estar deformadas. 2.3.1- Carcinoma Lobular In Situ O CLIS foi descrito pela primeira vez em 1941 por Foote e Stewart

autores

que cunharam o termo. O CLIS é hoje considerado um marcador de risco aumentado para o desenvolvimento futuro de câncer mamário, mais do que uma malignidade em si e representa de 3% a 6% das lesões não benignas. Por este motivo Haagensen 53 propôs o termo neoplasia lobular para designar as alterações do CLIS, de modo a evitar o uso do termo carcinoma. Para Poller et al. 115 é multicêntrico em 70% dos casos e bilateral em cerca de 30%. Na maioria dos casos esta lesão parece não progredir até o estágio de lesão invasiva, daí ser considerada um marcador de risco. Este risco tanto pode estar relacionado a um futuro carcinoma lobular invasor quanto a um carcinoma ductal invasor, na mama biopsiada ou na mama contralateral. Histologicamente o CLIS é visto como um aglomerado de células de pouca coesão, monomórficas, que enchem e distendem os dúctulos dos lóbulos e podem se estender para os ductos terminais correspondentes à medida que a lesão cresce. São reconhecidos dois tipos de CLIS, de pequenas células e de grandes células, que freqüentemente coexistem. O CLIS raramente se associa a microcalcificações, só o fazendo quando outras condições que provocam deposição de cálcio, por exemplo doença fibrocística, estão associadas. Por esta razão o CLIS não é detectado mamograficamente, sendo quase exclusivamente um achado de

11 biópsias realizadas por outros motivos. Segundo Kinne

e Sonnenfeld

142

não existem sinais

mamográficos de CLIS, sendo portanto absoluta a limitação da mamografia no diagnóstico desta entidade.

2.3.2- Carcinoma Ductal In Situ O carcinoma ductal in situ ( CDIS) compreende um grupo heterogêneo de proliferações neoplásicas não invasoras 81. É considerado como malignidade e deve ser tratado como tal, embora persistam muitas controvérsias quanto à melhor maneira de realizar seu tratamento, tendo em vista a diversidade que este grupo apresenta, não só quanto a sua morfologia, mas principalmente quanto ao seu potencial de invasão e de produzir metástases, devendo entender-se os carcinomas ductais in situ como um espectro de lesões 110,115,121. Classicamente os CDIS são divididos em dois grandes grupos: CDIS tipo comedo e CDIS tipo não comedo, o que, segundo Page

110

se justificaria pelo maior potencial

maligno e pelo maior tamanho atingido pelas lesões do primeiro tipo (AAAA). Alguns patologistas também incluem no grupo não comedo as variedades intracística e aderente ou mural. Além de dividir o CDIS nos tipos tradicionais, comedo e não comedo, os patologistas correntemente concordam em que é útil dividir o CDIS em alto grau, grau intermediário e baixo grau. Esta subclassificação é principalmente baseada em a) características citonucleares tais como tamanho e pleomorfismo nuclear, b) diferenciação arquitetural e c) presença de necrose , dando mais ênfase à biologia do que à morfologia da lesão, uma vez que seu comportamento mais agressivo, particularmente as recidivas locais, está mais ligado à biologia do que à forma do tumor 115,134 e 136. A variedade clássica de CDIS comedocarcinoma (pouco diferenciada) está associada com necrose e com alto grau nuclear na maioria dos casos. No CDIS do tipo comedo as paredes do ducto terminal estão ocupadas por células de alto grau, muito anaplásicas.Tavassoli

153,154

considera que o CDIS caracteriza-se pela necrose, pela atipia

celular e muitas vezes por pequena coesividade celular. Para Lagios et al. 79,80 e Page et al. 110 o grau de atipia nuclear é considerado o melhor indicador da agressividade tumoral. `A medida que as células proliferam em direção à luz do ducto a nutrição tornase insuficiente e elas sofrem necrose, formando grande quantidade de material necrótico no seu interior. É este material necrótico que se calcifica no CDIS do tipo comedo produzindo as

13 calcificações lineares, vermiculares ou ramificadas que são observadas nas mamografias, como verdadeiros moldes dos ductos comprometidos 115,121. O CDIS não comedo está mais caracteristicamente associado a lesões de grau nuclear intermediário ou baixo e a necrose geralmente é pequena ou está ausente. Esta variedade está subdividida em três subtipos, de acordo com o padrão de crescimento: papilífero e micropapilífero, cribriforme e sólido e cada subtipo é classificado também de acordo com o grau nuclear em baixo, intermediário e alto 60,79. CDIS papilífero e micropapilífero são caracterizados por células neoplásicas de grau nuclear baixo ou intermediário que crescem no revestimento interno do espaço ductal e se projetam para a luz, criando fendas e vegetações internas, que podem se romper ou necrosar e se associar a calcificações. A diferença fundamental entre as variedades papilífera e micropapilífera é que a primeira é constituída por eixos conjuntivo-vasculares, enquanto a segunda é desprovida destes eixos. Tem sido relatado que o CDIS micropapilífero tem maior probabilidade de desenvolver extensões intraductais do que os demais tipos de CDIS. Por causa desta propriedade biológica do tumor, pode ser difícil obter margens claramente livres de comprometimento nas excisões locais da lesão. As margens reais do CDIS podem se estender bem além dos limites das calcificações suspeitas. Além disso, devido ao crescimento tumoral, as calcificações do CDIS podem ser vistas tanto nas estruturas ductais quanto lobulares, apresentando morfologias diferentes 59. CDIS cribriforme (bem diferenciado) é o mais comum entre os não comedo e é formado por células neoplásicas monomórficas, de grau nuclear baixo ou intermediário, que formam uma estrutura rígida, com grandes espaços de permeio (falsas luzes), como poros de uma esponja. No CDIS não comedo, na maioria das vezes, as calcificações ocorrem como precipitações de sais de cálcio, de forma arredondada ou irregular nestes espaços ou furos. Também podem ocorrer calcificações maiores e mais irregulares dentro da luz de ductos terminais. CDIS cribriforme com células de grau intermediário ou alto têm mais probabilidade de necrosar. Ocasionalmente pode ocorrer estrutura cribriforme “bem diferenciada” com células de alto grau e por isso é necessário que o patologista indique o grau tumoral além do padrão morfológico, quando se referir a nomes e tipos de CDIS 92.

14 CDIS de padrão sólido tem geralmente o mesmo tipo celular de grau baixo e intermediário do CDIS cribriforme, mas faltam as características diferenciais deste último que são as formações de pontes e os espaços ou furos permeando a lesão. Daí resulta uma estrutura sólida, com células anaplásicas monomórficas que enchem o ducto terminal e, geralmente, os dúctulos contíguos das unidades lobulares. Umas poucas células mioepiteliais ainda ocupam seu espaço tradicional na periferia da parede ductal mas elas não crescem entre as células anaplásicas proliferadas. Esta é a primeira distinção morfológica entre a Hiperplasia Ductal e o CDIS 129,151.Outros sinais importantes do CDIS são a presença de inúmeras figuras de mitose e a perda da polaridade basal das células da periferia, estas como manifestação do amontoamento celular

120

. O CDIS de padrão sólido pode ou não estar associado a

calcificações. Quando calcificações estão presentes elas aparecem como concreções calcárias dentro da massa celular. Considera-se que o CDIS de padrão sólido com alto grau nuclear tem as mesmas implicações prognósticas que o comedocarcinoma. Para Frykberg

,estes padrões distintos provavelmente representam fases

sucessivas na evolução do CDIS em direção ao carcinoma invasor. Doença de Paget do Mamilo A Doença de Paget é uma variante especial do CDIS na qual as células neoplásicas deslocam-se pelo ducto e ganham o epitélio superficial do mamilo. O CDIS pode estar associado a um carcinoma invasor ou ocorrer isoladamente. As alterações clínicas do mamilo podem ocorrer na presença de CDIS ou de carcinoma invasor. Se o CDIS produz calcificações ou se ocorrem densidades associadas, o que é mais comum nos casos de invasão, então a Doença de Paget pode apresentar sinais mamográficos. Em caso contrário ela não pode ser suspeitada por este método, prevalecendo os sinais clínicos para a indicação de biópsia 59,110

.Do ponto de vista histopatológico, a Doença de Paget é geralmente de alto grau, do tipo

comedo ou do tipo sólido. Ao atingir a superfície do mamilo suas células se infiltram no epitélio normal provocando reações inflamatórias crônicas, responsáveis pela descamação.

Carcinoma Papilífero Não-Invasivo

15 O carcinoma papilífero pode ser invasivo ou não. O carcinoma papilífero não invasivo pode ocorrer como proliferações epiteliais malignas nas vilosidades que se projetam dentro da luz dos ductos, por vezes como uma lesão intracística. Os carcinomas papilíferos que crescem dentro de grandes ductos apresentam-se mamograficamente por focos de microcalcificações. Os carcinomas papilíferos intracísticos não invasivos manifestam-se mamograficamente como massas tumorais circunscritas, que à ultra-sonografia mostram-se como lesões complexas, com vegetações sólidas projetadas das paredes do cisto para a sua luz 63,110 .

2.4. BIOLOGIA TUMORAL Todas as células do corpo são “programadas” para se desenvolver, crescer, se diferenciar e morrer em resposta a um complexo sistema de sinais bioquímicos,49,65,95,100. A homeostase dos tecidos depende não apenas da taxa de proliferação celular, mas também da apoptose, um processo autônomo de morte celular geneticamente programado 156

.O câncer aparece quando uma célula escapa destes mecanismos e sua prole anormal se

multiplica sem controle 100. O câncer de mama também se origina de uma célula ancestral que, burlando os mecanismos de controle, prolifera até formar um tumor159 . De acordo com vários autores 34,76,81,85,153,154 haveria um continuum (figura 1) a partir do epitélio normal até o carcinoma invasor (CDInv), passando pela hiperplasia usual, que em alguns casos evoluiria até a hiperplasia ductal atípica (HDA), cuja célula sofreria alterações genéticas e produziria um novo clone, formando o CDIS que, por sua vez, encontrando condições de nutrição favoráveis

153

, manteria a proliferação celular, dando

origem ao carcinoma invasor. Esta teoria caracteriza o CDIS como precursor do carcinoma ductal invasor, embora admita-se que esta seqüência de eventos possa não ocorrer em todos os casos. Haveria situações em que a primeira célula geneticamente alterada teria a capacidade de ultrapassar a membrana basal e produzir seus clones fora do ducto, chegando ao carcinoma invasor sem passar pelo estágio de lesão in situ .

Figura 1.A. Mama

Normal – Unidade ducto-lobular terminal (UDLT). .

Figura 1.B. Esquema da UDLT com células ductais normais (1), células neoplásicas ocupando o ducto e parte do lóbulo (2) e células neoplásicas atravessando a membrana basal e invadindo o estroma (3).

Fatores Prognósticos Para o controle local do CDIS com cirurgia conservadora vários fatores prognósticos são considerados importantes. Lagios

79.81

destaca entre eles: a extensão da

enfermidade na mama, o grau do CDIS e o estado das margens cirúrgicas do espécimen. Graças aos trabalhos de Holland et al.59 pode-se relacionar a extensão das microcalcificações do CDIS de alto grau com a sua real dimensão, o que permite uma ressecção cirúrgica mais segura.Ao contrário, nos CDIS de menor grau (intermediário e bem diferenciado) a associação com as microcalcificações é mais vaga, a distribuição é descontínua, não permitindo uma ressecção segura. Contudo, apesar da maior probabilidade de enfermidade residual, o CDIS de baixo grau tem uma frequência de recidiva local muito menor 81. O chamado componente intraductal extenso (CIE) refere-se à presença de carcinoma in situ simultaneamente na área de tumor invasivo e no tecido mamário circunjacente 6,121,154. O CIE traduz a capacidade de extensão da neoplasia além de seus limites através dos ductos, graças a anastomoses complexas entre diferentes sistemas lobulares

103

que aumenta o risco de recidiva local nos casos de cirurgia conservadora. O número e a localização dos focos de CDIS remete a uma questão difícil que é a definição de multicentricidade e multifocalidade. Multicentricidade refere-se a focos múltiplos separados por tecido sem sinais de comprometimento neoplásico, enquanto que multifocalidade refere-se a vários focos originados de uma mesma lesão, portanto sem a existência de tecido são entre os focos

4,5,45,77,144

. Para que estas definições pudessem ser

realizadas com precisão seria necessária uma avaliação tridimensional. Na impossibilidade de realizá-la, convencionou-se

47,51

que a doença é multicêntrica quando os focos se localizarem

em quadrantes diferentes ou estiverem separados 5 cm entre si e multifocal quando os focos estiverem no mesmo quadrante. De qualquer modo, na prática, o achado de focos múltiplos de CDIS traduz uma situação de risco para a adoção de cirurgia conservadora . Para alguns autores

37,59,60,127

o CDIS não é tipicamente multicêntrico. O

conceito de que esta lesão é mais provavelmente unicêntrica e multifocal sustenta-se em dados

18 clínicos que mostram que a recidiva após cirurgia conservadora ocorre na vizinhança do local original da lesão. O segundo fator prognóstico mais importante é o grau nuclear. Os parâmetros utilizados na graduação são o volume nuclear, o pleomorfismo, a hipercromasia, a distribuição da cromatina, o aspecto do nucléolo e a atividade mitótica. Para alguns autores

6,79, 153,154

grau nuclear é a variável que melhor se relaciona com a atividade proliferativa da neoplasia. Várias classificações do CDIS têm sido publicadas utilizando o grau nuclear e a necrose como características distintivas mais importantes dos subtipos específicos. Apesar das diferenças nas classificações, o CDIS de alto grau pode ser reconhecido de forma uniforme. Todos os investigadores têm demonstrado que os subtipos de alto grau têm maior risco de recidiva e de transformação invasora. O estado das margens cirúrgicas é o terceiro fator prognóstico mais importante na opinião de Lagios

. A avaliação do estado das margens tem merecido grande atenção a

partir da década de 70, com a adoção da cirurgia conservadora para as lesões invasivas. Embora mais timidamente, a cirurgia conservadora também está sendo utilizada para o tratamento do carcinoma intraductal e a preocupação com as margens também lhe são pertinentes, ainda que mais difíceis de realizar, porque não bastam amostras. Toda a margem precisaria ser avaliada para que as possibilidades de comprometimento ou de microinvasão fossem afastadas. Todavia, não há consenso no estudo das margens e sua análise continua controversa. Considerando-se a importância da ressecção adequada para uma sobrevida sem recidivas e a impossibilidade de uma análise perfeita das margens, continua sendo de suma importância a divisão do CDIS em subtipos por grau nuclear e necrose para avaliação do risco de recidiva local de muitas pacientes 79,81, 103,108,109.

[CdO1] Comentário: Esta é a forma certa

3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODOS

O material foi obtido de 1002 casos encaminhados ao Centro de Mastologia do Rio de Janeiro para marcação pré-cirúrgica (MPC) de lesões impalpáveis da mama, destinadas à biópsia cirúrgica no período de 07/01/92 a 17/01/00 e de 1211 lesões encaminhadas para biópsia percutânea com agulha grossa (core biópsia) de 10/08/94 a 26/02/99. Desta população de 2213 lesões foram selecionados 226 casos de carcinoma, com os quais constituíram-se dois grupos de estudo. O grupo A formado pelos 66 casos de CDIS obtidos com a biópsia cirúrgica e o grupo B (controle) formado pelos 160 casos de lesões invasoras obtidos com a core biópsia. Todos os casos foram obtidos de pacientes do sexo feminino, portadoras de lesões impalpáveis (independente do tamanho da lesão). Também foram consideradas a idade da paciente, a localização e a forma de expressão mamográfica da lesão, a impressão radiológica e o método de guia utilizado para a realização do procedimento de diagnóstico. Para avaliação da sensibilidade da mamografia foi utilizado o léxico do Colégio Americano de Radiologia The Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS),

03,107

considerando-se as categorias 1, 2 e 3 negativas para malignidade e categorias 4 e 5 suspeitas de malignidade. Os casos de CDIS necessitaram de marcação prévia para a biópsia cirúrgica. O elemento marcador utilizado foi o fio de Kopans (fio metálico provido de um arpão na extremidade distal) e as marcações foram realizadas na véspera ou no dia da cirurgia, guiadas por estereotaxia. Os casos encaminhados para realização da core biópsia incluídos neste estudo foram guiados por ultra-som ou estereotaxia, segundo a conveniência de cada caso. Dos casos expressos à mamografia por imagem com densidade de partes moles, colheram-se no mínimo cinco amostras. Das lesões expressas por microcalcificações isoladas foram retiradas dez amostras, no mínimo.

Equipamentos e Acessórios Os equipamentos utilizados para obtenção dos exames foram o Senographe 600 T, o DMR e o Estereotix II da General Electric (Milwaukee- Wisconsin), o M IV e o Sistema StereoGuide e Mammoteste da Lorad (Lorad Medical Systems, Danbury- CT) ; as processadoras M35 da Kodak; as pistolas automáticas Magnum (Bard Biopty, Bard Radiology,

Covington-Georgia), Manan Pro-Mag 2.2 (Manan Scientific Products,

Northbrook-Illinois) e agulhas 14 G da Manan e 14 G e 12 G da Bard. Os marcadores utilizados foram os fios metálicos modificados de Kopans (Cook, Bloomington, IN). A metodologia utilizada constou, principalmente, da análise dos sinais mamográficos que suscitaram os procedimentos de diagnóstico, alinhando-os em três grupos: 1 - microcalcificações isoladas - quando apenas microcalcificações eram visíveis, sem nenhuma imagem com densidade de partes moles associada. 2- opacidades - imagens com densidade de partes moles, configurando nódulos ou densidades assimétricas, com ou sem microcalcificações associadas. 3- distorção arquitetural - quando não havia nódulo ou massa detectável mas apenas distorção arquitetural, com ou sem microcalcificações associadas. As calcificações foram classificadas em três tipos: tipo 1- indeterminado calcificações em partículas finas, monomórficas agrupadas.Tipo 2- não comedo (depósito de grãos finos como poeira ou grãos grosseiros, de forma variada, como grãos de sal grosso ou pedra esmagada) e tipo 3- comedo (as que modelam o ducto, assumindo formas lineares, ramificadas ou vermiformes), conforme já foi descrito por vários autores 20,60,105,147,150 . O tamanho do CDIS foi avaliado mamograficamente pela maior distância entre as calcificações periféricas, no caso de calcificações isoladas, ou pela maior dimensão da lesão, quando esta correspondia à imagem de densidade de partes moles (nódulos ou densidades assimétricas). É uma avaliação aproximada, pois sabe-se que a avaliação mamográfica é menos precisa que a avaliação microscópica.

21 A correlação dos achados mamográficos com os achados histopatológicos consistiu em comprovar que as calcificações faziam parte da lesão e analisar o modo de formação destas calcificações. Na maioria dos casos de CDIS não havia informações disponíveis quanto `as variedades, não tendo sido possível estratificar suas características. Casos representativos foram selecionados para ilustrar cada tipo de lesão mamográfica e sua correlação patológica. Análise Estatística Os dados da amostra possuem 5 características (variáveis) que serão analisadas. São elas : 1- A faixa etária das pacientes. 2- A categoria da lesão baseada na mamografia e no BI-RADS, referenciada como Rx, que pode assumir valores de 1 a 5. 3- O tamanho da lesão. 4- O tipo de sinal mamográfico que a lesão produz, que pode assumir valores ND, DT e MC. 5- A caracterização do carcinoma, que pode ser invasivo ou in situ. As estatísticas descritivas de cada variável foram organizadas em tabelas e gráficos utilizando os recursos do Microsoft Excel® e Microsoft Word®. O relacionamento entre as variáveis de interesse foi avaliado através do teste χ2, sendo consideradas significativas quando p foi igual ou menor que 0,05. HIPÓTESE NULA: “O tipo de sinal que a lesão produz é independente de seu status (in situ ou invasivo)”. Em todos os casos os testes de significância foram realizados com base em Zar 160.

4. RESULTADOS As 1002 lesões que foram marcadas com fio metálico e submeteram-se à biópsia cirúrgica (BC) produziram 71 lesões in situ, das quais 66 correspondiam a CDIS e 05 a CLIS. Os cinco casos de CLIS foram retirados do estudo por não apresentarem expressão mamográfica e porque na opinião da maioria dos autores

53,92,110,121

não são malignidades

verdadeiras, constituindo-se antes em marcadores de risco. Com os 66 casos de CDIS foi formado o grupo A (Anexo 2). A idade das pacientes deste grupo variou de 32 a 77 anos (média 51,6).

# Casos 66

Idade Mínima 32

Idade Máxima 77

Média 51.61

Desvio Padrão 10.71

Com a distribuição observada no Gráfico 1. Grupo "A" Percentual de Frequencia por Idade

39,38%

22,72% 26

13,63%

18,17%

6,1% 09

12 04

0 31-40

41-50

51-60

61-70

71-80

A mama direita abrigou 31 lesões e a mama esquerda 35 lesões, com a distribuição ilustrada no Gráfico 2.

Mama Direita UQInt UQInf 0% 3% UQS 6%

Mama Esquerda

UQExt RA 10% 0%

UQInt 0%

UQExt 0% UQInf 9% UQS 11%

RA 9% QSE 42%

QII 10% QIE 0% QSE 68%

QSI 3%

QII 9%

De acordo com a classificação do BI-RADS

QIE 9%

3,107

QSI 11%

antes do diagnóstico

histopatológico, duas lesões foram classificadas, com base no aspecto mamográfico apenas, como provavelmente benignas na categoria 3 (3,04%), quarenta como suspeitas na categoria 4 (60,60%) e vinte e quatro lesões foram consideradas como altamente suspeitas na categoria 5 (36,36%). As duas lesões classificadas na categoria 3, casos 59 e 64, correspondiam a microcalcificações. Considerando-se as duas lesões classificadas na categoria 3 como lesões falso negativas pode-se admitir que no grupo A a sensibilidade da mamografia foi de 96%. Todas as lesões do grupo A foram marcadas com fio metálico antes da biópsia cirúrgica e todos os procedimentos foram guiados por estereotaxia. Os casos do grupo A apresentaram-se à mamografia como focos de microcalcificações (59), como opacidades (06) e como distorção arquitetural (01), conforme se observa na tabela 1

Tabela. 1. MPC/biópsia cirúrgica - Grupo ACarcinoma Ductal In Situ (n=66) Sinais Mamográficos SINAIS

NÚMERO

MICROCALCIFICAÇÕES ISOLADAS

89,39

OPACIDADES

9,09

DISTORÇÃO

1,52

TOTAL

100

No que se refere aos tipos, as calcificações dos 59 casos do Grupo A distribuíram-se da seguinte maneira: tipo 1 - 16 (27,12%) tipo 2 - 19 (32,20%) tipo 3 - 24 (40,68%)

Figura 2 Mamografia ampliada em spot – Calcificações granulares finas (tipo 1), segmentar – CDIS do tipo cribriforme.

de distribuição

Figura 3. A Mamografia ampliada em spot – Foco de microcalcificações granulares pleomórficas – CDIS

Figura 3. B. Fotomicrografia (HE) – em pequeno aumento, notar ductos dilatados e cheios de células neoplásicas, permeadas por falsas luzes que contêm secreção. Algumas dessas falsas luzes albergam calcificações.

Figura 3.C Fotomicrografia (HE) – Em maior aumento, detalhe mostrando cavidades com calcificações – CDIS tipo cribriforme.

Figura 4. A. Mamografia ampliada em spot – Exame mostrando apenas um foco de microcalcificações (seta)

Figura 4. B. Mamografia ampliada em spot – Nota-se aumento das calcificações do foco original e um novo foco no mesmo quadrante com características idênticas (setas), caracterizando multifocalidade.

Figura 4. C. Radiografia do espécime cirúrgico – Presença de dois focos de microcalcificações com boa margem de segurança. Os fios metálicos indicam a localização dos focos.

Figura 4.D. Fotomicrografia (HE) – CDIS – em pequeno aumento, notar ductos dilatados,cheios de Células com a arquitetura típica do tipo cribriforme.

Figura 4. E. Fotomicrografia (HE) em maior aumento, notar dois ductos dilatados, com células proliferadas em seu interior, permeadas por poros que contêm calcificações (setas).

Figura 5. A. Mamografia ampliada em spot – foco de microcalcificações em trajeto ductal, algumas vermiculares e outras granulares. No mesmo campo há artéria com parede calcificada.

Figura 5. B. Fotomicrografia tipo comedo. Observar ducto dilatado com proliferação de células neoplásicas.

Figura 5. C. Fotomicrografia (HE) neste detalhe, além de células neoplásicas preenchendo o ducto, notam-se necrose e calcificações.

Figura 6.A Scout-film – microcalcificações vermiculares e granulares – CDIS.

Figura 6.B Detalhe ampliado da figura 6.A

Figura 6.C Fotomicrografia (HE) - Estruturas ductais distendidas pela proliferação celular, algumas apresentando necrose central tipo comedo, por vezes com calcificações (seta). – CDIS.

Figura 6.D - Detalhe ampliado da figura 5.C

Figura 7. A. Detalhe de mamografia ampliada (craniocaudal) – microcalcificações predominantemente vermiculares ocupando extensa porção do QSE da mama esquerda.

Figura 7. B. Fotomicrografia (HE) – Carcinoma ductal invasor com componente intraductal do tipo comedo – notar dois ductos distendidos e visibilizados na parte inferior (setas).

Quanto à distribuição das lesões, este grupo dividiu-se em: Unifocal - 56 casos (84,84%) Multifocal - 07 casos (10,60%) Multicêntrico - 03 casos (4,56%)

Figura 8. A. Mamografia ampliada em spot (MLO) – foco de microcalcificações pleomórficas predominantemente granulares (1); nódulo de borda lobulada e densidade heterogênea (2).

Figura 8. B. Mamografia ampliada em spot – incidência craniocaudal.

Figura 8. C. Fotomicrografia (HE) – detalhe de ducto dilatado contendo células anaplásicas com necrose e calcificação ao centro – CDIS tipo comedo (1).

Figura 8. D. Fotomicrografia (HE) – detalhe do carcinoma invasor com pequenos ductos compactos (2).

No grupo A seis casos foram biopsiados em razão de imagens de opacidade (uma com microcalcificações associadas). No mesmo grupo A, apenas um caso foi biopsiado por causa de imagem de distorção arquitetural com microcalcificações associadas ( figura 9A). Na mesma lesão foram encontrados focos de adenose esclerosante (figura 9-B), hiperplasia ductal atípica (figura 9-C) e CDIS do tipo cribriforme, com calcificações psamomatosas (figura 9-D).

Figura 9. A. Mamografia ampliada em spot – imagem de distorção arquitetural, com microcalcificações associadas.

Figura 9. B. Fotomicrografia (HE x 100) – borda de área contendo focos de adenose, de forma espiculada.

Figura 9. C. Fotomicrografia (HE x 100) – proliferação de células monomórficas ocupando parcialmente o lóbulo (hiperplasia atípica). Notar no estroma adjacente calcificação grosseira fragmentada.

Figura 9. D. Fotomicrografia (HE 400 x) – proliferação de células ductais monomórficas formando luzes secundárias, algumas contendo microcalcificações psamomatosas – CDIS.

No grupo A 87,86% das lesões mediram menos que 2cm, com a distribuição observada no Gráfico 3.

CDIS

87,86%

12,14% 31,81%

28,78% 27,27%

21 19

15 N° de lesões 10

7,57% 4,57% 5 5 3 0 0 a 0,5

0,5 a 1

1,1 a 2

2,1 a 3

3,1 em diante

Tamanho (em cm)

Das 1.210 lesões submetidas à core biópsia 1.040 (85,87%) revelaram-se benignas. Das 170 lesões restantes (14,12%) 160 correspondiam a carcinoma ductal invasor (CDInv), 08 a carcinoma lobular in situ (CLIS) e 02 a carcinoma ductal in situ (CDIS). Os casos de CLIS foram excluídos e os dois casos de CDIS foram submetidos à biópsia cirúrgica e incluídos no grupo A após confirmação de seu status lesional. Os 160 casos de CDInv formam o Grupo B e nele estão incluidos 08 casos em que a core biópsia foi negativa e a biópsia cirúrgica indicou CDInv (FalsoNegativo). A avaliação prévia destes oito casos de acordo com o BI-RADS(03,107) indicou que sete pertenciam à categoria 4 e um pertencia à categoria 5.

46 Como o resultado histopatológico foi discordante da avaliação radiológica prévia os oito casos foram submetidos à biópsia cirúrgica que firmou o diagnóstico de CDInv. Em dois casos a lesão expressou-se como distorção arquitetural (casos 04 e 77), em três como opacidades (casos 87, 96 e 128) e em três como microcalcificações isoladas (casos 101, 108 e 129) (Anexo 3). A idade das pacientes do grupo B variou de 32 a 86 anos (média 59,1).

# Casos 160

Idade Mínima 32

Idade Máxima 86

Média 59.11

Desvio Padrão 13.05

Com a distribuição observada no Gráfico 4. Grupo "B" Percentual de Frequencia por Idade

30%

20,62%

22,50% 16,25%

48 15

36 26

4,37%

6,27% 10

0 31-40

41-50

51-60

61-70

71-80

81-90

Os sinais mamográficos que motivaram a biópsia nas lesões do grupo B podem ser observados na Tabela 2.

Tabela. 02 - CORE BIÓPSIA – Grupo B CARCINOMA INVASIVO ( n= 160) SINAIS

NÚMERO

MICROCALCIFICACOES ISOLADAS

14,37

OPACIDADES

124

77,50

DISTORÇÃO

8,13

TOTAL

160

100

Entre as lesões do grupo B, 124 se apresentaram à mamografia como imagem de opacidade , por exemplo os casos 99 (figura 10-A e B), 102 (figura 11-A e B), 104 (figura 12-B e C) e 95 (figura 13-A,B,C e D). Dezoito associavam-se com microcalcificações. Neste grupo de carcinomas invasores, em cinco casos foram encontrados componentes in situ. Em quatro havia associação de opacidade e microcalcificações, três exemplos são os casos 139 (figura 14-A, B e C), 133 (figura 15-A e B), 141 (figura 7-A e B). Apenas um caso não mostrou associação com microcalcificações, o caso número 104 (figura 12,B, C).

Figura 10. A. Mamografia localizada scout film – nódulo na mama esquerda com lobulações irregulares no contorno.

Figura 10. B. Fotomicrografia (HE) – carcinoma ductal infiltrante – notar ductos mal constituídos e cordões celulares.

Figura 11. A. Mamografia localizada scout film – nódulo de borda mal definida e espiculada.

Figura 11. B. Fotomicrografia (HE) – carcinoma ductal infiltrante – observar ninhos irregulares de células neoplásicas em meio a estroma denso. Ductos escassos.

Figura 12. A. Mamografia em MLO – exame normal.

Figura 12. B. Mamografias em MLO – presença de nódulo no QSE da mama direita, de borda irregular, medindo 6mm de maior dimensão.

Figura 12. C. Fotomicrografia (HE) –carcinoma ductal infiltrante com componente in situ visibilizado no canto inferior direito (setas).

Figura 13. A. Mamografia ampliada em spot – nódulo no QSE da mama esquerda de borda espiculada.

Figura 13. B. Fotomicrografia (HE) – visão de conjunto de fragmento de core biópsia em pequeno aumento – carcinoma ductal infiltrante – notar parte do tumor na porção superior do fragmento (setas).

Figura 13. C. Fotomicrografia (HE) – notar ductos invadindo o estroma [grandes ductos na parte superior (setas) e ductos diminutos na parte inferior (cabeça de seta)].

Figura 13. D. Detalhe da figura 13.C

Figura 13. E. Fotomicrografia (TricrĂ´mico de Gomori)

Figura 14.A Mamografia ampliada – Imagem de opacidade focal com borda distorcida e com microcalcificações pleomórficas (granulares e vermiculares) de permeio.

Figura 14.B. Radiografia de fragmentos de core biópsia in natura para pesquisa de microcalcificações.

Figura 14.C. Fotomicrografia (HE) – Carcinoma ductal invasor com componente intraductal – notar grupo de ductos distendidos por neoplásicas com atipias e com necrose central (seta).

Figura 15.A. Mamografia ampliada em spot – imagem de opacidade com microcalcificações pleomórficas associadas, predominantemente vermiculares.

Figura 15. B. Fotomicrografia (HE) – componente in situ de carcinoma lobular infiltrante. Notar ducto dilatado por células neoplásicas.

As vinte e quatro lesões expressas à mamografia como microcalcificações distribuíram-se, de acordo com o tipo, como se segue: Tipo 1- 04 (16,66%) Tipo 2- 06 (25%) Tipo 3- 14 (58,34%) Das lesões do Grupo B, 73 se alojaram na mama direita e 87 na mama esquerda, com a distribuição mostrada no Gráfico 5.

Mama Direita

UQInf 0%

UQExt 5%

UQInt 3%

Mama Esquerda

RA 3%

UQExt UQInf 2% 2% UQS 7%

UQS 14%

UQInt 0% RA 6%

QII 10%

QII 4% QIE 0%

QSE 60%

QSI 11%

QIE 0% QSI 8% QSE 65%

As lesões do grupo B, de acordo com a classificação do BI-RADS, receberam oitenta e nove classificações da categoria 5 (55,62%), sessenta classificações categoria 4 (37,50%) e onze classificações da categoria 3 (6,88%) como impressão radiológica. As lesões classificadas na categoria 3 correspondiam a 02 casos cujo sinal eram microcalcificações e 9 casos de lesões expansivas expressas por imagens de densidade de partes moles. Considerando-se as onze lesões classificadas na categoria 3 como falso negativas pode-se calcular a sensibilidade da mamografia para o grupo B como sendo de 93%. Resulta que para o conjunto de 226 malignidades a sensibilidade da mamografia foi de 94,5%. Na Tabela 3 comparam-se os sinais mais freqüentemente encontrados nas lesões in situ e nas lesões invasoras.

Tabela 03 -COMPARACÃO ENTRE OS SINAIS MAIS FREQUENTES NAS LESÕES IN SITU E NAS LESÕES INVASIVAS (n= 226) SINAIS MAMOGRÁFICOS

CDIS

CD INV.

MICROCALCIFICAÇÕES

59 (89,39 %)

23 (14,37 %)

OPACIDADES

06 (9,09 %)

124 (77,50%)

DISTORÇÃO

01 (1,52 %)

13 (8,13 % )

TOTAL

66 (100 %)

160 (100 %)

ISOLADAS

O χ2 calculado para a tabela de contingência acima, foi de 113,786 acusando diferença altamente significativa entre os dois grupos, ao nível alfa de 0,0001. No grupo B, 80,62% das lesões mediram menos de 2 cm de tamanho, como se observa no Gráfico 6.

Numero de lesĂľes

80,62%

19,38%

46,25%

23,75%

74 40

10,62%

8,76%

0 a 0,5

0,51 a 1

1,1 a 2

2,1 a 3

3,1 em diante

Receberam tratamento cirúrgico conservador(CC) apenas doze pacientes; trinta e três receberam tratamento cirúrgico conservador e radioterapia adjuvante (CCe RT) e as demais vinte e uma foram mastectomizadas (MCT). Após o tratamento, cinco pacientes não puderam ser acompanhadas. Todas as demais 61 pacientes estão em acompanhamento mamográfico, exceto uma ( caso 53/54) que optou pelo acompanhamento com ressonância magnética a partir do tratamento em abril de 1999 (CC e RT), não apresentando sinais de doença até a presente data.

Follow-up

15 15 N° de Ptes. 11

08 05

4-5 5-6 6-7 Tempo (em anos) FU mais curto 1a 7m (caso 7) FU mais longo 8a 5m (caso 41)

7-8

8-9

01 00 0-1

1-2

2-3

3-4

9 - 10

O acompanhamento variou de 19 meses (caso 7 -CC e RT) até 101 meses (caso 41- CC). Entre as que receberam apenas tratamento cirúrgico conservador ocorreram dois casos de recidiva. A paciente de número 21 com doença multifocal detectada em 18/7/96 (fig 15-A) foi operada em 01/8/96 . A mamografia de controle de 25/8/97 não mostrou alterações. A mamografia realizada em 15/7/98 detectou calcificações no leito cirúrgico(15B), a mamografia de 05/8/99 (fig 15-C) mostrou aumento das calcificações, que foram

62 biopsiadas em 13/9/99, revelando carcinoma ductal invasor. Foi realizada mastectomia de resgate. Controle recente da mama residual não mostrou sinais de doença.

Figura 16.A. Detalhe de mamografia de 18/07/1996 – presença de 3 focos de microcalcificações pleomórficas, predominantemente granulares (tipo 2) na mama esquerda. A biópsia indicou tratar-se de CDIS.

Figura 16.B. Mamografia de controle em 15/07/1998 – presença de calcificações no leito cirúrgico, predominantemente vermiculares (tipo 3) – Categoria 5 do BIRADS.

Figura 16. C. Nova mamografia de controle em 05/08/1999 – aumento do número de calcificações no leito cirúrgico. Biópsia cirúrgica indicou tratar-se de recidiva – Carcinoma ductal invasor.

A paciente de número 41 apresentou CDIS na mama direita em 05/03/93 (figura 17 A, B, C e D), tratado conservadoramente, sem radioterapia adjuvante. Mamografia de controle em 16/4/97 mostrou novo foco de microcalcificações próximo do sítio da lesão anterior.A biópsia revelou novo CDIS, também tratado com cirurgia conservadora apenas. Mamografia recente não evidenciou sinais de recidiva.

Figura 17.A. Mamografias em MLO – foco de microcalcificações pleomórficas – CDIS

Figura 17.B. Mamografias em crânio-caudal – foco de microcalcificações pleomórficas na mama direita.

Figura 17.C. Detalhe ampliado da figura 17.A

Figura 17.D. Detalhe ampliado da figura 17.B

cirurgia conservadora, sem tratamento adjuvante, uma com sinais de lesão unifocal e a outra com focos em mais de um quadrante (multicêntrica por convenção). A mamografia também é util na escolha do tratamento pois, como se depreende dos casos referidos acima, pode indicar se lesões múltiplas são multifocais, que admitem tratamento conservador, ou se são multicêntricas, que têm como melhor opção a mastectomia. O mesmo ocorre nos casos em que é possível demonstrar a presença de componente intraductal extenso (CIE). O chamado componente intraductal extenso (CIE) refere-se à presença de carcinoma in situ simultaneamente na área de tumor invasivo e no tecido mamário circunjacente 6,121,154. O CIE traduz a capacidade de extensão da neoplasia além de seus limites através dos ductos, graças a anastomoses complexas entre diferentes sistemas lobulares que aumenta o risco de recidiva local nos casos de cirurgia conservadora.

103

5. DISCUSSÃO Embora alguns cânceres apresentem um aspecto mamográfico virtualmente patognomônico, outros há cujos sinais superpõem-se àqueles das lesões benignas, sobretudo nas lesões iniciais, tornando inevitável que algumas lesões benignas sejam biopsiadas para que se obtenha um número elevado de diagnósticos precoces desta doença. Por outro lado um grande número de biópsias corresponde a alto custo econômico, nem sempre suportável pelas famílias ou instituições encarregadas da assistência médica. Por tudo isto o rastreio do câncer não pode se esgotar na detecção mamográfica. É necessário que o método seja também um indicador seguro do próximo passo na direção do diagnóstico histopatológico, de modo a racionalizar os custos sem perder a chance de realizar o diagnóstico mais precoce possível, o que equivale dizer realizar o diagnóstico do CDIS, a forma mais precoce de carcinoma de mama detectável pela mamografia. Vários autores 43,147 acreditam que o CDIS é o precursor do CDInv (Figura 1) e a sua exérese interromperia o continuum até a doença invasiva e as suas conseqüências fatais. Apoiam esta tese os casos em que se observa HDA associada com CDIS, como no caso 55 do grupo A (Figura 9) ou quando existe componente ductal in situ associado à lesão invasiva, (Figuras 7, 8, 12, 14 e 15), do grupo B. Outros dados clínicos que corroboram a tese de que o CDIS é o precursor do CDInv é o fato de ambos ocorrerem com maior frequência no quadrante superior externo (QSE) das mamas e o pico de incidência do CDIS ocorrer cerca de oito a dez anos antes do pico de ocorrência do CDInv. O presente trabalho destina-se a estudar, retrospectivamente, os sinais mamográficos que suscitaram a biópsia. A principal intenção do autor é comparar a incidência dos sinais que ocorreram nos grupos A e B e verificar a possibilidade de discrímine entre a lesão in situ e a lesão invasora baseado nestes sinais. Levaram-se ainda em consideração os aspectos associados, como a sensibilidade da mamografia na presente série, a idade de maior incidência, o tamanho, o número e a distribuição das lesões.

70 A conseqüência prática do primeiro objetivo é poder estabelecer um protocolo diagnóstico adequado ao nosso meio e nossas condições sócio-econômicas, para abordar as lesões mamárias detectadas pela mamografia e avaliadas como suspeitas, com melhor relação custo/benefício e custo/eficiência. O diagnóstico também não deve ser o fim da análise mamográfica, uma vez que o tratamento e o prognóstico também podem se beneficiar de algumas informações obtidas com este método de exame. Com base na impressão radiológica, segundo o BI-RADS, treze lesões do total de 226 foram classificadas na categoria 3 - provavelmente benignas,4 casos de MC e 9 casos de ND. Considerando estes casos como falso negativos, admite-se para a presente casuística uma sensibilidade de 94,5% da mamografia para detectar malignidade, em concordância com a literatura (Quadro 1). Cabe ressaltar que a sensibilidade da mamografia depende de vários fatores, além do tipo de sinal produzido pela lesão. A alta densidade da mama , por exemplo, pode esconder uma lesão que produza opacidade com densidade igual ou menor a do tecido circunjacente. Outro fator importante de redução da sensibilidade são as zonas cegas 26, produzidas pela relação anatômica das mamas com a parede torácica (porções mais próximas do esterno ou mais laterais na incidência crânio-caudal e porções próximas da prega inframamária na incidência MLO). QUADRO 1......- SENSIBILIDADE DA MAMOGRAFIA AUTOR

SENSIBILIDADE

TABAR 150

93,5%

SICKLES 130

93,1%

OLIVEIRA*

94,5%

* presente trabalho

A idade das pacientes do grupo A variou de 32 a 77 anos (média 51,6) e a idade do

71 grupo B variou de 32 a 86 anos (média de 59,11) verificando-se diferença altamente significativa ao nível alfa de 0,0001, conforme distribuição observada nos gráficos 1 e 2. Verifíca-se que 95% das idades das pacientes do grupo A se concentram entre 48,97 e 54,24 anos e que 95% das idades das pacientes do grupo B se concentram entre 57,08 e 61,15 anos. Observa-se uma diferença de aproximadamente oito anos entre as médias de idade, o que sugere que, em média, o CDIS começa mais cedo e atinge o ápice entre os 51 e 52 anos, seguindo-se então a progressão até o CDInv cujo ápice de incidência ocorre oito anos mais tarde, ao redor dos 59 anos. Estes resultados estão de acordo com os valores encontrados por Wazer 158, que enfatiza a relevância do rastreio mamográfico em mulheres abaixo dos 50 anos. Dershaw 23 e Ciatto 20 encontraram para o CDIS uma incidência média de idade mais alta em suas séries (Quadro 2). QUADRO 2......- IDADE DA INCIDÊNCIA (MÉDIA) AUTOR

CDIS

CDINV

WAZER ET AL 158

50 ANOS

173

DERSHAW 23

35 A 85 (58)

CIATTO 20

30 A 81 (56)

109

OLIVEIRA *

32 A 77 (51)

59 ANOS

32 A 86 (59)

160

* presente trabalho

A presente série mostra no grupo A uma ocorrência de 13,63% na terceira década e de 39,38% na quarta década, um incremento de quase três vezes. No grupo B observa-se fato semelhante: 4,37% na terceira década e 30% na quarta década, um incremento de quase sete vezes. Estes dados reforçam a importância de se começar o rastreio do câncer de

72 mama com a mamografia a partir dos 35 anos, fato já observado por Smith

137

que relata que a

incidência do câncer de mama cresce com a idade. Seu diagnóstico é raro antes dos trinta anos (cerca de 0,3% de todos os casos estimados para o ano de 1999 nos EUA), crescendo rapidamente a partir daí. Segundo o mesmo autor entre 30 e 44 anos a taxa de incidência do câncer de mama aproximadamente dobra a cada cinco anos. A localização das lesões por mama não mostrou diferenças importantes na presente casuística. No grupo A, 31 lesões se abrigaram na mama direita e 35 lesões na mama esquerda. No grupo B, 73 lesões se alojaram na mama direita e 87 na mama esquerda. No que se refere à localização nas mamas houve nítida preferência pelo quadrante superior externo em ambos os grupos: no grupo A, 68% na mama direita e 42% na mama esquerda; no grupo B, 60% na mama direita e 65% na mama esquerda. Estes dados estão de acordo com a literatura

24,27

e se explicam pela maior

quantidade de tecido mamário no QSE na maioria das mulheres. Reforça-se aqui a evidência de que a distribuição semelhante das lesões nas mamas, com relação à localização, é consistente com a hipótese de que o CDIS é o precursor do CDInv, conforme referido anteriormente também por Ernster et al 27, mesmo que apenas uma parte das lesões in situ progrida até a lesão invasiva. O tamanho da lesão é fator de importância prognóstica 8,45,46,47. De acordo com Lagios

, lesões com mais de 2,5cm tem maior taxa de recidiva e não devem receber

tratamento cirúrgico muito econômico. Outros autores

23,59,147

obtiveram resultados

semelhantes e enfatizaram a importância de se considerar o tamanho da lesão na escolha da estratégia terapêutica. Todavia, todos ressaltaram o fato de que as medidas obtidas com a mamografia, no caso de microcalcificações isoladas, são menos precisas que as obtidas pelo exame histopatológico, exceto nos casos de CDIS do tipo comedo, em que as medidas mamográficas são equivalentes às da microscopia. A realização de incidências ampliadas para análise de focos de microcalcificações aumenta a precisão das medidas. No caso de lesões densas a mamografia permite boa avaliação do tamanho com a medida da maior dimensão que a imagem apresenta. Em exames consecutivos um aumento de 25% na maior dimensão indica, com razoável precisão, que a lesão dobrou de tamanho.

73 Na presente casuística, no grupo A 87,86% dos casos mediam 2cm ou menos e no grupo B 80,62% das lesões também estavam abaixo desta medida. Até o presente momento no grupo A, apenas duas pacientes apresentaram recidiva, (casos 21 e 41), ambas tratadas com cirurgia conservadora, sem radioterapia. Em relação ao carcinoma ductal invasor o tamanho também tem grande importância. Em cerca de 80% das lesões com mais de 2,5cm já se encontram implantes secundários em linfonodos axilares 18,45. Como se verifica nas Tabelas 1e 2, tanto as lesões malignas invasivas quanto as lesões malignas in situ podem se evidenciar mamograficamente pelos mesmos sinais. Nota-se, todavia, que as lesões in situ apresentaram-se na maioria dos casos por microcalcificações isoladas (89,39%), enquanto as lesões invasivas, em um maior número de casos, se apresentaram como lesão com densidade de partes moles (77,50%), A estatística de teste, calculada a partir da tabela 03, foi de χ2=113,78 e P< 0,0001, o que permite rejeitar a hipótese nula de que o tipo de lesão e a classificação do carcinoma sejam independentes. Portanto, os dados da presente casuística mostram forte correlação entre calcificações isoladas e carcinoma ductal in situ, bem como forte correlação entre lesão com densidade de partes moles e carcinoma invasivo, em concordância com os dados da literatura mundial 28, 30,31. Embora os dados da presente série indiquem que não há diferenças qualitativas nas microcalcificações dos grupos A e B, nota-se que há uma importante diferença quantitativa na ocorrência deste sinal nos dois grupos, permitindo relacionar as microcalcificações com o CDIS (Tabela 1). Do mesmo modo a acentuada diferença de ocorrência do sinal opacidade (lesões com densidade de partes moles) nas lesões do grupo A e do grupo B autorizam relacionar este sinal com o carcinoma ductal invasor (Tabela 2). Rejeita-se, portanto, a hipótese nula de que os sinais produzidos são independentes da lesão que os produzem e conclui-se que as microcalcificações estão fortemente relacionadas ao carcinoma na fase in situ e as lesões densas ao carcinoma na fase invasiva.

QUADRO 3 -Tipos de calcificação AUTOR

TIPOS DE CALCIFICAÇÃO CDIS

CDINV

STOMPER 143

13%

52%

35%

HOLLAND 59

22%

23%

55%

OLIVEIRA*

27,12%

32,20% 40,68%

16,66% 25% 58,34% 160

* presente trabalho Em nossa opinião, o fato de não haver diferenças qualitativas nas calcificações encontradas nos dois grupos também reforçam a teoria do continuum. Se são fases evolutivas de um mesmo processo as calcificações são de mesma natureza e apresentarão , aleatoriamente, formas semelhantes. Uma questão que se impõe: se o CDIS é o precursor do CDInv por que o primeiro se expressa preferentemente por microcalcificações e o seu sucedâneo o faz por imagens com densidade de partes moles ? De acordo com Tavassoli 153,154

o processo proliferativo ao atingir a fase de CDIS toma um de dois caminhos: ou

necrosa por falta de nutrição ou induz a neoangiogênese e com uma rede vascular aumentada evolui até o CDInv. Nossa teoria para explicar a diferença de expressão mamográfica entre o CDIS e o CDInv é que esta rede vascular aumentada absorveria parte dos catabolitos, aí incluídos os sais de cálcio. Reforçam esta teoria alguns casos, raros, em que calcificações suspeitas em acompanhamento, ao invés de aumentar desaparecem, deixando em seu lugar imagem de hiperdensidade focal. Se a lesão detectada exprime-se mamograficamente por foco único de calcificações que preenchem os requisitos de suspeição da categoria 4 ou forte suspeição da categoria 5

03,107

a biópsia cirúrgica precedida da marcação guiada por estereotaxia e com

margem de segurança é a melhor conduta, pois será a um só tempo diagnóstica e terapêutica

75 118

, desde que os resultados histopatológicos indiquem que o espécimen retirado tem as

margens livres de doença

. Persiste a questão, ainda controversa, de definir os critérios de

avaliação das margens cirúrgicas, fundamental para aceitar a biópsia excisional como terapêutica cirúrgica definitiva. Todavia, a falta de consenso na definição da margem livre não invalida a escolha da biópsia cirúrgica como melhor opção para o manuseio das lesões suspeitas expressas como foco de microcalcificações, até porque nestas lesões residem os maiores riscos de insucesso da core biópsia 104,106,112. No grupo B oito casos foram negativos à core biópsia, como pertenciam às categorias 4 e 5 foram à biópsia cirúrgica que selou o diagnóstico de CDInv. Em dois casos a lesão expressou-se como distorção arquitetural (casos 04 e 77), em três como opacidades (casos 87,96 e 128) e em três como microcalcificações (casos 101,108 e 129) (anexo 3). As lesões que se expressam à mamografia por distorção arquitetural apenas, sem massa associada, não são boas indicações de biópsias de fragmentos e devem ser estudadas através de biópsias cirúrgicas, pois podem corresponder a carcinomas tubulares que freqüentemente são paucicelulares ou a lesões complexas esclerosantes que, não raro, associam-se a HDA ou a CDIS , produzindo-se resultados falso negativos. O caso de número 55 do grupo A ilustra bem estas circunstâncias. A mamografia de rastreio detectou imagem de distorção arquitetural com microcalcificações associadas. O procedimento diagnóstico escolhido foi a biópsia cirúrgica, com retirada de toda a lesão e o diagnóstico histopatológico revelou a existência de três lesões associadas : adenose esclerosante (figura 9 B), hiperplasia ductal atípica (figura 9 C) e carcinoma ductal in situ (figura 9 D). A lâmina correspondente à HDA mostra calcificação grosseira no estroma (seta) e a lâmina D exibe calcificações psamomatosas no interior do CDIS. A distorção arquitetural, o sinal mais proeminente, é produzida pela adenose esclerosante (figura 9 B). Se a escolha tivesse recaído na biópsia de fragmentos, haveria grande risco de produzir-se um resultado falso negativo. Embora o CDIS seja, por definição, uma lesão restrita aos ductos, há casos referidos na literatura de microinvasão e até mesmo de comprometimento linfonodal, questões que associadas ao problema das margens cirúrgicas e a possibilidade de ocorrência de lesões múltiplas, podem desencorajar aos que pretendem adotar a biópsia aberta ampliada como tratamento local para alguns casos de CDIS. No entanto, autores que têm se dedicado à

76 questão da distribuição

05,51,59,77,121,148,154

, acreditam que o CDIS não é tipicamente

multicêntrico, ocorrendo mais freqüentemente como lesão única, multifocal. Em nossa série, em 03 casos as lesões eram multicêntricas (4,56%), em 07 casos eram multifocais (10,60%) e em 56 casos eram unifocais (84,84%). Para resolver o paradoxo de tratar o CDInv com cirurgia conservadora e continuar tratando o CDIS com mastectomia, foi desenvolvido nos Estados Unidos o National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-17, sob os auspícios do National Cancer Institute, que em 1995 publicou suas conclusões

, segundo as quais os

melhores resultados no tratamento do CDIS foram obtidos com a tumorectomia e a radioterapia adjuvante. Em seguida, o mesmo instituto iniciou outro projeto, o (NSABP) B-24, com 1804 mulheres portadoras de CDIS, cujas conclusões, publicadas em 1999

36,

indicaram

que resultados ainda melhores foram obtidos com a tumorectomia, associada à radioterapia e ao uso de Tamoxifen, mesmo na presença de margens comprometidas e mesmo nos casos de CDIS com comedonecrose. As conclusões destes dois projetos tornam mais confortável a adoção da biópsia ampliada como tratamento local para as lesões suspeitas de carcinoma intraductal, complementado com a radioterapia e o Tamoxifen, nos casos em que não houver contraindicação expressa ao tratamento sistêmico. As lesões densas, forma mais comum de expressão do CDInv

157,

são

abordadas com excelente relação de custo/benefício e custo/eficiência pela core biópsia 13,87,89,104,106,111,112

uma vez que esta modalidade de biópsia indica se a lesão é maligna e se é

invasiva, com a mesma acurácia da biópsia cirúrgica, com menor custo e sem sequelas estruturais 16,87, 104,106,111,112. Quando os sinais se superpõem, o que acontece em pequeno número de casos, utilizar a mamografia para escolher o procedimento diagnóstico não acarretará nenhum prejuízo no manejo da paciente. Se por exemplo, um CDInv se expressar mamograficamente como foco de microcalcificações suspeitas e for avaliado como uma lesão provavelmente in situ, recebendo por este motivo indicação de biópsia cirúrgica, não haverá perdas economicofinanceiras importantes ou piora do prognóstico 89,137

77 Se por outro lado, uma lesão densa corresponder a um CDIS e for abordada com uma biópsia de fragmentos que não indique sinais de invasão, será necessário realizar uma biópsia cirúrgica para confirmar ou refutar o caráter in situ, pois para esta finalidade necessita-se da retirada de toda a lesão. Atualmente esse modo de expressão do CDIS é excepcional e os custos envolvidos nesta abordagem seriam economicamente irrelevantes. Isto não ocorreu em nenhum dos 124 casos de CDInv do grupo B expressos à mamografia como imagem com densidade de partes moles. Ainda no grupo B, oito lesões que se expressaram mamograficamente por microcalcificações receberam o diagnóstico de lesão in situ, foram à biópsia cirúrgica que indicou sete diagnósticos de CDInv e um CDIS. Estes oito casos de microcalcificações suspeitas não foram devidamente manejados, pois as core biópsias realizadas, produzindo subdiagnósticos, só aumentaram os custos sem trazer benefícios. É certo que a mamotomia a vácuo-assistida, desenvolvida para superar a deficiência da core biópsia na aquisição de amostras de tecido produzindo subdiagnósticos, aplicada nestes oito casos chegaria ao diagnóstico com maior acurácia.Todavia, pelo alto preço, ainda não está ao alcance da maioria das pacientes, além de ter contra si o fato de não permitir a avaliação das margens da lesão, o que, na verdade não se inclui entre seus objetivos. Finalizando,o CDIS é uma doença multiforme, com grande variedade de apresentações clínicas e um largo espectro de características histológicas. Sabe-se que nem todos os CDIS evoluem até o carcinoma ductal invasor, mas ainda não se sabe como identificar que lesão terá este comportamento. Isto nos obriga a considerar todos o casos como potencialmente invasores. A escolha do tratamento é assunto ainda controvertido e, de acordo com Veronesi 157, deve ser feita caso a caso. O sinal mamográfico é uma representação da alteração histopatológica, como ficou demonstrado. Logo, a mamografia é o melhor método de imagem para detectar o CDIS e o papel de quem interpreta a mamografia deve ser prover os subsídios que permitam escolher a melhor conduta diagnóstica, terapêutica e prognóstica, tendo em mente que, embora em muitos casos de CDIS a mastectomia seja um tratamento excessivo, ela é também uma garantia de 100% de cura e a alternativa conservadora não deve oferecer menos às portadoras desta lesão.

6. CONCLUSÕES Está ao alcance da mamografia : 1- detectar a lesão que produz imagem de opacidade, imagem de distorção arquitetural ou as imagens de pequenas partículas de cálcio. 2- indicar se a lesão é única ou múltipla. 3- indicar, no caso de lesões múltiplas, se são multifocais ou multicêntricas. Evidências mamográficas de multifocalidade, multicentricidade ou de existência de componente intraductal extenso contra-indicam ressecções muito econômicas, o mesmo ocorrendo com lesões cujo tamanho mamográfico exceda 2,5 cm de maior dimensão. 4- Indicar a probabilidade de tratar-se de CDIS pela análise das calcificações detectadas. 5- Indicar a probabilidade de que a invasão já tenha ocorrido, pela demonstração de imagem de opacidade (densidade de partes moles), com ou sem microcalcificações associadas. 6- Comprovar a eficiência de começar o rastreio do câncer entre 35 e 40 anos. São limitações da mamografia : 1- não detectar lesões que se exprimem por imagem de opacidade no corpo mamário muito denso. Nestas circunstâncias apenas as lesões que produzem distorção arquitetural ou microcalcificações são detectáveis. 2- não abranger a totalidade do corpo mamário e por esta razão não detectar lesões nas zonas cegas. 3- não permitir o diagnóstico diferencial acurado entre as variedades de CDIS com base na análise mamográfica das microcalcificações, uma vez que estas variedades freqüentemente coexistem na mesma lesão.

7. RECOMENDAÇÕES A primeira recomendação é que toda anomalia detectada pela mamografia padrão seja submetida a um work-up para certificação de que corresponde a uma lesão verdadeira e não a um artefato técnico. A segunda é de que apenas as lesões suspeitas devem merecer procedimentos invasivos para a obtenção do diagnóstico. As demais devem ficar em programa de acompanhamento mamográfico. A terceira é que as lesões que se exprimem mamograficamente como distorção do parênquima mamário devem ser marcadas e biopsiadas cirurgicamente. A quarta é que os focos de microcalcificações isolados e suspeitos também devem ser marcados e biopsiados cirurgicamente, o que possibilita que se tenha o diagnóstico e o tratamento cirúrgico definitivo a um só tempo. A quinta é que nas lesões suspeitas múltiplas provavelmente in situ e nas lesões suspeitas provavelmente invasoras, únicas ou múltiplas, se façam biópsias de fragmentos (core biópsia ou mamotomia). A sexta engloba três possibilidades: biópsia de fragmentos negativa em lesão de baixo índice de suspeição mamográfica - a paciente deve ficar em acompanhamento mamográfico. biópsia de fragmentos negativa em lesão de índice de suspeição mamográfica intermediário ou alto - a paciente deve fazer biópsia cirúrgica. biópsia de fragmentos positiva - a paciente deve fazer tratamento cirúrgico definitivo.

Figura 18 - Fluxograma de investigação das lesões impalpáveis.

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ANEXO 1 - FICHA DE CONTROLE CASO ............. NOME: MAT. :

NASC.:

END. :

RACA/GRAVIDEZ:

PAR./AB./ID.1ªG:

MENARCA/MENOP.:

MED. ASSIST.:

ANTEC.CIRUG.:

TIPO DE MAMA: ADIPOSO ( ) DENSO ( ) INTERM. ( ) LESAO ____ TAMANHO____ LOCAL _____ IMPRESSAO RADIOLOGICA ____________ CORE (

) MPC (

)

DATA __/__/__ DATA ___/__/__ RESULTADO________________ TRATAMENTO TUMORECTOMIA

DATA (

)

___/___/___

QUADRANTECTOMIA (

)

___/___/___

MASTECTOMIA

(

)

___/___/___

RADIOTERAPIA

(

)

___/___/___

QUIMIOTERAPIA

(

)

___/___/___

CONTROLE – MAMOGRAFIA DE ALTA RESOLUCAO (MAR)

ANEXO 2-Grupo A - MPC / BIÓPSIA CIRÚRGICA RELAÇÃO DE LESÕES “IN SITU” PACIENTE IDADE DATA

SINAL

CDIS

TRAT* B

CDIS

MAMA-QUAD BIRADS HPAT

ASS

18/08/97 MC

MD – QSE

ALSJB

01/12/97 MC

MD – UQS

ACB

13/05/94 MC + ND MD – QSE

BHBSL

10/02/98 MC

MD – QSE

CFAV

17/07/97 MC

ME – RA

CPC

17/04/97 MC

ME – QSI

CLC

17/01/00 MC

MD – RA

CMMAS

28/07/97 MC

ME – QII

DTS

09/02/98 ND

MD – QSE

06/11/98 MC

MD – QSE

12/12/96 MC

ME – RA

EFL

20/02/97 MC

MD – QSI

ECSO

08/11/96 MC

MD – UQINF 5

EBMG

04/09/96 MC

ME – UQS

GCM

08/12/97 MC

ME – UQINF 4

GML

12/06/97 MC

ME – RA

12/03/99 MC

MD – QSE

08/05/99 MC

MD – QSE

KRPF

21/07/99 MC

ME – UQEXT 4

LMC

23/11/98 MC

ME – UQS

01/08/96 MC

ME – UQEXT 5

PACIENTE IDADE DATA

SINAL

CDIS

TRAT* B

CDIS

MAMA-QUAD BIRADS HPAT

LMV

12/04/99 MC

MD – QSE

LMNC

27/11/98 MC

ME – QSE

LMCO

26/04/99 MC

MD – QSE

LSO

30/01/98 MC

ME – QSE

11/09/95 DS

MD – QSE

LMRPA

26/06/98 MC

ME – QSE

LBA

15/04/99 MC

ME – QII

MACL

06/10/97 MC

ME – UQEXT 4

MBM

25/04/97 MC

MD – QII

MCRTM

26/03/99 MC

MD – QSE

MCGA

18/07/96 MC

MD – QII

MGB

11/05/99 MC

ME – QSI

MGMC

03/08/95 MC

MD – QII

MLMCC

11/03/96 MC

ME – QSE

MLPM

10/08/98 MC

MD – RA

MDMS

24/08/99 MC

MD – QSE

MEVV

21/04/99 MC

ME – QSE

MFGF

30/09/94 MC

MD – QSE

MHFR

26/08/96 ND

ME – UQINF 5

MHRR

05/03/93 MC

MD – QSE

MLAER

14/06/94 MC

ME – QSE

MLBLP

02/04/97 MC

MD – QSE

MRV

08/11/95 MC

MD – RA

100

PACIENTE IDADE DATA

SINAL

CDIS

TRAT* A

CDIS

MAMA-QUAD BIRADS HPAT

MAA

06/10/98 MC

MD – QSE

27/10/97 MC

ME – QSE

MPG

18/04/97 MC

ME – UQS

MMC

10/08/99 MC

MD – QSE

MNR

05/06/96 MC

MD – QSE

MJCF

17/07/96 MC

ME – QSE

NDB

15/03/99 ND

ME – QIE

NMG

10/04/96 MC

MD – QSE

OAV

22/04/99 MC

ME – QSE

OAV

22/04/99 MC

ME – QSI

RCPF

07/10/98 DT + MC ME – QSE

RDS

08/09/97 MC

MD – QSE

SMS

06/01/99 MC

ME – QSE

SVT

11/05/99 MC

ME – QSI

SJPL

13/02/97 MC

MD – UQS

SMMPS

22/06/99 MC

ME – QSE

04/11/97 MC

MD – QSE

TRDMR

22/06/99 MC

ME – QSE

TML

09/10/98 ND

ME – QSE

VLS

25/06/97 MC

ME – QSE

VLFG

16/04/97 MC

ME – QII

09/12/96 MC

ME – UQS

101

ANEXO 3 – Grupo B - CORE BIÓPSIA RELAÇÃO DE LESÕES INVASIVAS NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

AMNMC

18/04/96 ND

MD – QSI

CDI

AFV

23/08/95 ND

MD – QSE

CDI

AAR

10/09/96 ND + MC MD – QSE

CDI

AHS

03/06/98 DT

ME – QSE

CDI (FN)

AMCC

07/04/97 ND

MD – QII

CDI

AMRBS

08/07/97 ND

ME – QSE

CDI

ARC

24/06/97 MC

ME – RA

(CDIS) CDI

ACS

18/05/98 ND

ME – QSE

CDI

ACS

26/05/97 ND

ME – QII

CDI

AMGV

06/11/96 ND

ME – QSE

CDI

AMGV

06/11/96 ND

ME – QSE

CDI

AMOS

11/02/99 ND

MD – UQEXT

CDI

ABV

11/11/98 ND

MD – QSI

CDI

ASL

06/01/98 ND

ME – QSE

CDI

ACP

12/08/98 ND

MD – UQS

CDI

AVS

13/10/97 ND

MD – QSE

CDI

AVS

13/10/97 ND

ME – QSI

CDI

BSL

05/06/97 ND + MC ME – QSE

CDI

CMA

07/07/95 ND

ME – QSE

CLI

CSM

14/12/98 MC

MD – UQEXT

CDI

CTD

30/06/97 DS + MC ME – QII

CDI

102

NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

CCM

08/01/99 ND

ME – QSE

CDI

CFL

10/09/97 ND

MD – UQS

CDI

CMSB

07/11/97 DS

ME – QSE

CDI

CED

08/02/99 DS + MC ME – UQS

CDI

CLS

03/09/98 ND

ME – QSI

CDI

CMG

09/07/98 MC

ME – UQS

CDI

CMMAS

28/07/97 ND

ME – QII

CDI

DOC

17/02/99 DT + MC MD – QSE

CDI

DSP

30/07/98 ND

MD – QSE

CDI

DMCP

23/09/97 ND

ME – QSE

CLI

DMCC

17/02/99 DT + MC ME – QSE

CDI

DBOD

13/10/97 ND

ME – UQEXT

CDI

DSS

01/07/97 ND

MD – QSI

CDI

02/05/97 ND

ME – QSI

CDI

ESM

20/10/97 ND

ME – UQS

CDI

EVM

07/12/98 MC

MD – QSI

(CLIS) CLI

ELD

03/08/98 ND

MD – QSE

CDI

15/06/98 ND + MC MD – QSE

CDI

ECS

13/10/98 ND

ME – RA

CDI

EPR

18/08/98 ND

MD – UQS

CDI

EPR

18/08/98 ND

MD – QSE

CDI

EPSD

25/07/97 ND

ME – QSE

CDI

103

NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

EPB

11/08/98 ND

ME – QSE

CDI

02/07/97 ND

MD – QSE

CDI

ELS

01/12/98 MC

MD – QSE

CLI

ERB

04/09/98 ND

ME – QSE

CDI

ECX

19/02/97 ND

ME – QII

CDI

EPML

17/02/99 ND

MD – QSE

CDI

FCR

04/12/98 DT

ME – QSE

CDI

10/12/96 DS

ME – UQI

CDI

FSR

10/12/96 ND

MD – QSE

CDI

FAR

08/09/97 ND

MD – QSE

CDI

GYLO

20/07/98 ND

ME – QSE

CDI

GRT

17/10/97 ND

ME – QSE

CDI

15/07/97 ND

ME – QSI

CDI

HGP

10/04/96 MC

ME – QSE

CDI

HDME

15/10/97 DT

ME – QSE

CDI

HDR

05/08/97 ND

MD – QSI

CDI

22/05/96 ND

ME – QII

CDI

HFS

10/04/97 MC

MD – QSE

(CDIS) CDI

IMM

17/02/99 ND

MD – QSE

CDI

IMCA

10/04/97 ND + MC ME – QSE

CDI

IMK

22/06/98 MC

ME – QSE

(CDIS) CDI

IAR

15/07/98 ND

ME – QSE

CDI

104

NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

IRH

12/12/97 ND

MD – QSE

CDI

JRCP

20/12/98 ND

MD – UQS

CDI

JCS

04/06/97 MC

ME – QII

CDI

JIMB

30/11/98 ND

MD – QSE

CDI

JIMB

30/11/98 DT + MC ME – QSI

CDI

JMA

02/04/97 MC

MD – QSE

(CDIS) CDI

JFB

28/07/97 ND

ME – QSE

CDI

JMC

22/01/99 ND

ME – UQS

CDI

KAPS

07/05/97 MC

ME – QSE

CDI

LPC

03/02/99 ND

ME – QSE

CDI

LRFF

13/01/99 ND

MD – UQS

CDI

LLST

24/07/97 DT

ME – UQEXT

CDI (FN)

LFT

11/01/99 ND

ME – QSE

CLI

LNC

30/10/98 ND

MD – QSE

CDI

MASM

30/10/96 DS + DT

MD – QSE

CLI

MAD

23/12/97 ND

ME – QSE

CDI

MARH

15/09/97 ND

MD – RA

CDI

MAS

03/06/96 DS

ME – QSE

CDI

MAP

07/04/97 DS

MD – QSE

CLI

MBR

31/03/95 ND

ME – QSE

CDI

MCNRM

30/04/97 ND

MD – QSI

CDI

MCDC

10/05/95 ND

MD – QSE

CDI (FN)

105

NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

MGC

28/01/99 DS + MC MD – QSE

CDI

MGGCA

15/09/98 MC

MD – QSE

CDI

MFPM

16/02/96 ND

MD – QSI

CDI

MFR

31/07/96 ND

ME – QSE

CDI

MLG

19/06/96 ND + MC ME – QSE

CDI

MLSAC

10/02/99 DT + MC MD – UQS

CDI

MCVSB

21/10/98 ND

MD – RA

CDI

MESS

28/09/94 ND

ME – QSE

CDI

MEAL

26/05/95 ND

ME – UQS

CDI (FN)

MEAL

24/03/97 ND

ME – QSE

CDI

MEAL

24/03/97 MC

MD - QSE

CDI (HDA)

MFA

26/10/98 ND

ME – QSE

CDI

100 MIPR

18/11/96 ND

MD – QSE

CDI

101 MITA

17/03/97 MC

ME – QII

CDI (FN)

102 MJVF

26/09/97 ND

MD – QSE

CDI

103 MLM

29/09/95 DT

ME – QSE

CDI

104 MML

22/08/97 ND

MD – QSE

CDI

105 MMRD

04/12/96 DS

ME – QSE

CDI

106 MRGSS

06/07/98 ND

MD – UQEXT

CDI

107 MRAM

30/09/96 ND

MD – QSE

CDI

108 MTVA

06/04/98 MC

ME – QSE

CDI (FN)

109 MTR

10/09/97 DS + MC MD – UQS

CDI(CDIS)

106

NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

110 MVRS

06/03/97 ND

MD – UQS

CDI

111 MSG

11/12/96 ND + MC MD – QSE

CDI

112 MFL

15/01/99 ND

ME – UQS

CLI

113 MJO

08/12/95 ND

ME – QSE

CDI

114 MLEG

25/09/96 ND

MD – UQINT

CDI

115 MBM

25/04/97 ND

MD – QII

CDI

116 MAL

06/01/98 ND

ME – RA

CDI

117 NDLB

26/02/97 MC + DS ME – UQI

CDI

118 NWK

03/03/97 ND

ME – QSE

CDI

119 NDNR

16/10/97 ND

MD UQS

CDI

120 NDR

21/05/98 DS + MC ME – QSI

CDI

121 NMB

11/04/97 MC

ME – QSE

CDI

122 NMM

03/02/99 ND

MD – QSE

CDI

123 NCM

27/03/97 ND

ME – QSE

CDI

124 NDCVL

23/09/98 ND

ME – QSE

CDI

125 NGF

06/11/98 DT

MD – QSE

CDI

126 ODDR

09/05/97 ND

ME – QSE

CDI

127 OFLD

13/03/95 ND

MD – UQINT

CDI

128 OAS

05/08/97 ND + MC MD – QSE

CDI (FN)

129 PBA

09/03/98 MC

MD – QSE

CDI (FN)

130 RMZ

03/01/96 ND

MD – QSE

CDI

131 RLSM

30/01/96 ND

ME – QSE

CDI

107

NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

132 RLSAP

03/12/98 ND

ME –RA

CDI

133 RS

22/07/96 MC

ME – QSEXT

(CLIS) CLI

134 RPBB

07/12/98 ND

MD – QSE

CDI

135 SMRP

20/03/98 ND

MD – QSE

CDI

136 SOT

14/05/97 ND + MC MD – UQS

CDI

137 SRS

29/05/96 ND

MD – UQEXT

CLI

138 SAAS

06/08/98 MC

MD – QII

CDI

139 SCD’AG

25/04/97 MC

ME – RA

CDI

140 SMA

09/02/98 MC

MD – QSE

CDI

141 SMM

02/03/98 MC

ME – QSE

CDI

142 SMPB

18/12/97 MC

ME – QSI

CLIS (CLI)

143 SSL

26/05/98 DT

MD – QSI

CDI

144 SAPL

15/04/96 MC + DS ME – QII

CDI

145 SMP

07/01/99 ND + MC MD – QSE

CDI

146 TRFC

20/10/97 ND

MD – QSE

CDI

147 TAS

24/04/98 ND

ME – QII

CDI

148 TCM

01/06/98 ND + MC MD – QSE

CDI

149 TS

15/10/94 ND

MD – QSE

CDI

150 TS

15/10/94 ND

ME – QSE

CDI

151 TVSR

30/10/98 ND

MD – QSE

CDI

152 VSD

25/11/98 ND

ME – QSE

CDI

153 VMCC

01/04/98 ND

ME – QSE

CDI

108

NO PACIENTE IDADE DATA

SINAL

RX GUIA HPAT. MAMA – QUADRANTE

154 VLDF

08/05/96 DT + MC ME – QSE

CDI

155 VLCC

01/10/94 ND

ME – QSE

CDI

156 VLPCC

15/07/98 ND

ME – QSE

CDI

157 VP

18/06/97 ND

ME – QSE

CDI

158 WMF

07/08/95 DT

MD – QSE

CDI

159 WP

27/09/95 ND

ME – QSE

CDI

160 WG

10/01/99 ND

ME – QSE

CDI