224
Recht
«
AnreicherungsVO 1925/2006 Eröffnung des Anhang III: Aufnahme von Ephedra und Yohimbe nach Art.-8-Prozedur geplant Alfred Hagen Meyer und Uta Verbeek Die AnreicherungsVO 1925/2006 (ABl. L 404/26, 30/12/2006) weist die Besonderheit auf, dass „bestimmte andere Stoffe“ als Vitamine und Mineralstoffe geprüft werden können und ihre Verwendung gegebenenfalls beschränkt oder gar verboten werden kann (Negativliste nach Art. 8 Anhang III).
Prof. Dr. Alfred Hagen Meyer
Ein Entwurf der AnreicherungsVO vom
„anderen Stoffe“ richtet sich nach Art. 6
17.1.2003 (SANCO/329/03) nannte als
(Risikoanalyse) und Art. 7 (Vorsorgeprin-
Beispiel der zu prüfenden Stoffe die
zip) BasisVO 178/2002.
für Energydrinks typischen Stoffe Glu-
Dieser Verbotsvorbehalt ist umfassend.
coronalacton, Taurin und Guarana (alle
Die Regelung des Art. 8 AnreicherungsVO
drei inzwischen umfassend sicherheitsbe-
1925/2006 gilt auch für Nahrungsergän-
wertet durch EFSA oder früheren SCF); als
zungsmittel mit anderen Stoffen als Vi-
gesundheitsschädlich und deshalb zu ver-
tamine und Mineralstoffe, insbesondere,
bietende Stoffe wurden seinerzeit u. a.
aber nicht nur, für die in Egr. 6 der Richtli-
Ephedrin, Hormone, Kava-Kava, Nikotin
nie 2002/46 beispielhaft genannten Pflan-
und Aristolochiasäure aufgezählt.
zen und Kräuterextrakte; Art. 1 Abs. 2 VO
Verbotsvorbehalt für „andere Stoffe“
1925/2006 stellt hierzu klar, dass nur „die Bestimmungen dieser Verordnung über Vitamine und Mineralstoffe nicht für Nah-
Das in Art. 8 vorgesehene Verfahren
rungsergänzungsmittel nach der Richtli-
soll Anwendung finden, wenn ein „an-
nie 2002/46/EG“ gelten.
derer Stoff“ (als Vitamine und Mineral-
Bis heute ist Anhang III allerdings leer.
stoffe) Lebensmitteln zugesetzt oder bei
Allseits ist die Risikobewertung der An-
der Herstellung von Lebensmitteln un-
reicherung aber zu Recht ein Thema; so
ter Bedingungen verwendet wird, die
die EFSA mit ihrem Papier über „Safety
zu einer Aufnahme von Mengen die-
assessment of botanicals and botanical
ses Stoffes führen würden, welche weit
preparations intended for use as ingre-
über den unter normalen Bedingungen
dients in food supplements“. Die Sicher-
bei einer ausgewogenen und abwechs-
heit der verwendeten Stoffe ist oftmals
lungsreichen Ernährung vernünftiger-
nicht belegt, die Vielfalt an angebotenen
weise anzunehmenden Mengen liegen
Erzeugnissen unübersichtlich (so Dr. Eve-
und/oder die ein potenzielles Risiko für
lyn Breitweg-Lehmann in einem Vortrag
die Verbraucher bergen würden. Eine
über Nahrungsmittel 1/2014).
entsprechende Risikobewertung dieser
»
Mai 2014 | DLR
» Deutschland initiiert die Artikel8-Prozedur
Recht
225
dra-Alkaloide des Ephedrin-Typs sind (–)-Norephedrin, (+)-Norpseudoephedrin, (–)-Methylephedrin und (+)-Methylpseu-
Auf Bitte des BMELV erstellten BVL/BfR
doephedrin. Der Gesamtalkaloid-Gehalt
eine sogenannte „Hitliste“ für Stoffe nach
des Ephedra-Krauts beträgt zwischen 0,5
Art. 8 VO 1925/2006 i. V. m. Anhang III
und 49,9 mg/g, wobei die beiden Hauptal-
Teil A, den zu verbietenden Stoffen. Diese
kaloide (–)-Ephedrin und (+)-Pseudoephe-
Liste erfasst 10 Stoffe (bzw. Arten dersel-
drin zusammen 70–99 % des Gesamtalka-
ben), namentlich Eisenhut, Aristolochia,
loid-Gehaltes ausmachen.
Khat, Fingerhut, Wurmfarn, Ephedra spp. (Meerträubel), Pausinystalia yohimbe L.
Wirkungsmechanismus
(Yohimbe), Schlangenwurzel und Azte-
Ephedra-Alkaloide des Ephedrin-Typs
kensalbei. Letzteres ist als Betäubungs-
agieren als Sympathomimetika durch Frei-
mittel einzustufen. Just dies zeigt aber
setzung von Noradrenalin an postsynapti-
die Krux dieser Liste; die Verwendung der
schen alpha- und beta-Adrenorezeptoren
meisten dieser Stoffe in Lebensmittel ist
und auch direkte Aktivierung dieser Re-
nicht bekannt.
zeptoren. Dies führt zu kardiovaskulären
Am 7. September 2010 übersendete das
und zentral-stimulierenden Effekten. Die
BMELV schließlich eine Anfrage an die Eu-
sympathomimetischen Effekte der Ephe-
ropäische Kommission mit der Bitte um
dra-Alkaloide basieren auf dem gleichen
Initiierung der Artikel-8-Prozedur für die
Wirkungsmechanismus, wobei es quanti-
beiden Stoffe Yohimbe (und deren Zube-
tative Unterschiede in deren peripheren
reitungen) und Ephedra spp. (und deren
und zentralen Effekten gibt.
»
Sicherheitsbewertung durch die EFSA
«
Zubereitungen). Am 9. September 2011 beauftragte daraufhin die EU-Kommis-
Dopingmittel
sion die EFSA mit der Bewertung dieser
Ephedra-Alkaloide sind als verbotene
beiden Stoffe.
Dopingmittel gelistet. Des Weiteren sind
Die EFSA spricht sich gegen die Verwen-
Ephedrin und Pseudoephedrin – als Vor-
dung beider Stoffe aus. Dazu im Detail
stufen für die chemische Synthese der
wie folgt:
Ephedra – Sicherheitsbewertung der EFSA Diese Bewertung der EFSA wurde am 6. N H
November 2013 publiziert: EFSA Journal
N H
2013;11(11):3467. HO
HO
(–)-Ephedrin
Botanische Einordnung
(+)-Pseudoephedrin
Die Gattung Ephedra (Familie: EphedraH2N
ceae) beinhaltet bis zu 66 verschiedene Arten, welche weiter in Unterarten und Vari-
HO
etäten unterteilt werden. Der verwendete
(–)-Norpseudoephedrin
Teil der Pflanze ist das Kraut. H2N
Inhaltsstoffe Dieses Kraut (und dessen Zubereitungen), welches in Nahrungsergänzungsmitteln Verwendung findet, enthält Alkaloide
N HO (–)-Norephedrin
HO (–)-N-Methylephedrin
mit biologischer Relevanz, hauptsächlich (–)-Ephedrin und (+)-Pseudoephe-
Ephedra-Alkaloide: Die beiden Hauptalkaloide (–)-Ephedrin und
drin. Weitere im Kraut vorhandene Ephe-
(+)-Pseudoephedrin machen 70–99 % des Gesamtalkaloid-Gehaltes aus.
DLR | Mai 2014
«
226
Recht
« illegalen Droge Methamphetamin – welt-
pro Dosis und der maximale Gehalt be-
weit kontrolliert.
trägt bis zu 65,8 mg pro Dosis. Demzufolge scheint die geschätzte
»
Mögliche kardiovaskuläre und zentralnervöse Effekte durch Nahrungsergänzungsmittel
«
Arzneimittel
Aufnahme von Ephedra-Alkaloiden über
In der Europäischen Union sind Arzneimit-
Nahrungsergänzungsmittel mit Ephe-
tel zur oralen Aufnahme mit den Wirk-
dra-Kraut und dessen Zubereitungen im
stoffen (–)-Ephedrin, racemisches Ephe-
selben Bereich zu liegen wie die thera-
drin, (+)-Pseudoephedrin, racemisches
peutische Dosis für Ephedra-Alkaloide in
Norephedrin und (+)-Norpseudoephe-
Arzneimitteln oder sogar darüber.
drin zugelassen. Die Dauer der Behand-
Die EFSA betrachtete dabei nicht die
lung mit diesen Arzneimitteln ist generell
möglichen Kombinationseffekte durch an-
begrenzt. Laut der Europäischen Behörde
dere Ephedra-Alkaloide, die in Nahrungs-
für Arzneimittelsicherheit (European Me-
ergänzungsmitteln vorkommen können.
dicines Agency, EMA), sind in der Euro-
Dementsprechend hält die EFSA in ihrer
päischen Union keine traditionellen Arz-
Stellungnahme fest, dass diese Vorge-
neimittel mit Ephedra-Kraut oder dessen
hensweise die pharmakologischen Effekte
Zubereitungen zugelassen oder regis-
unterschätzt, die nach Aufnahme von
triert. Auch ist kein Bewertungsbericht
Nahrungsergänzungsmitteln mit Ephe-
bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit
dra-Alkaloiden auftreten können.
vom Committee on Herbal Medicinal Pro-
Des Weiteren stellt die EFSA fest, dass
ducts (HMPC) der EMA zu dieser Pflanze
für Arzneimittel mit Ephedra-Alkaloiden
verfügbar.
ein Potenzial für Toleranz und Abhängigkeit identifiziert wurde, welches ebenso
Nahrungsergänzungsmittel
für Nahrungsergänzungsmittel zutref-
Die amerikanische Food and Drug Ad-
fend wäre und daher zu einem signifikan-
ministration (FDA) verbot bereits im
ten Missbrauchspotenzial führen könne.
Jahr
»
Ephedra: erhebliche Sicherheitsproblematik
«
2004
Nahrungsergänzungsmit-
tel mit Ephedra-Alkaloiden vom Ephe-
Toxikologie
drin-Typ. Trotz des spezifischen Verbots
Reviews von humanen Fallberichten be-
von Ephedra-Kraut und dessen Zube-
schreiben kardiovaskuläre und zerebro-
reitungen in Lebensmitteln und Nah-
vaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich
rungsergänzungsmitteln
zahlrei-
Bluthochdruck, Tachykardien, Arrhyth-
chen europäischen Ländern sowie auch
mien, Myokardinfarkte, plötzlicher Herz-
in Kanada, Australien und Neusee-
tod, Herzinfarkte und intrazerebrale Hä-
land werden diese Produkte gleichwohl
morrhagie als möglicherweise assoziiert
via Internet zum Verkauf angeboten.
mit der Aufnahme von Nahrungsergän-
in
Laut Literatur ist Ephedrin mit mehr
zungsmitteln, die Ephedra-Alkaloide ent-
als 50 % des Gesamtalkaloid-Gehalts das
halten. Diese Effekte sind vergleichbar mit
Haupt-Ephedra-Alkaloid in Nahrungser-
den Nebenwirkungen von Arzneimitteln,
gänzungsmitteln mit Ephedra-Kraut. Der
die Ephedra-Alkaloide als Wirkstoff ent-
Gehalt an Pseudephedrin liegt zwischen
halten.
10 und 50 % des Gesamtalkaloid-Gehalts.
Koffein, welches oft in Kombination
Der mittlere Gehalt an Ephedra-Alkaloi-
mit Ephedra-Kraut und dessen Zuberei-
den in Nahrungsergänzungsmitteln (Kap-
tungen in Nahrungsergänzungsmitteln
seln und Tabletten) liegt zwischen 11,5
Verwendung findet, kann die kardiovas-
und 26,8 mg pro Dosis und der maximale
kulären und zentralnervösen Effekte von
Gehalt beträgt bis zu 75,5 mg Gesamtal-
Ephedrin und anderen Ephedra-Alkaloi-
kaloide pro Dosis. Der mittlere Gehalt des
den verstärken.
Hauptalkaloids (–)-Ephedrin in Nahrungs-
Laut EFSA liegt keine adäquat charak-
ergänzungsmitteln (Kapseln und Tablet-
terisierte Zubereitung von Ephedra-Kraut
ten) liegt zwischen 8,4 mg und 18,3 mg
vor, für die ausreichend toxikologische Da-
»
Mai 2014 | DLR
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227
Recht
ten für eine Risikobewertung existieren. Insbesondere existieren keine Daten bzgl. Genotoxizität, subchronischer Toxizität, N
Karzinogenität und Reproduktions- und
N H
Entwicklungstoxizität.
H
H
Raubasin (Ajmalicin)
Fazit
H O
O
Aufgrund der verfügbaren Information bezüglich des pharmakologischen und
O
toxikologischen Profils, der Schwere der
N
H
berichteten Nebenwirkungen in Menschen und der mangelnden toxikologi-
N H
H
schen Datenlage kommt die EFSA zu dem
Yohimbin H
Schluss, dass Ephedra-Alkaloid enthaltenO
des Ephedra-Kraut und dessen Zuberei-
OH
tungen in Nahrungsergänzungsmitteln
O
bei den geschätzten Verwendungsmengen eine erhebliche Sicherheitsproblematik darstellen.
Yohimbe enthält zahlreiche Indol-Alkaloide, darunter Yohimbin und
Yohimbe – Sicherheitsbewertung der EFSA
Raubasin.
Diese Bewertung der EFSA wurden am
zentralen Nervensystem als auch peripher
3. Juli 2013 publiziert: EFSA Journal
vorliegen. Es verstärkt die Noradrenalin-
2013;11(7):3302.
Freisetzung und steigert die SympatikusAktivität. Raubasin zeigt ausgeprägte
Botanische Einordnung
antagonistische Aktivität an alpha-1-Ad-
Yohimbe besteht aus der Rinde der Pflan-
renorezeptoren und auch – im Vergleich
zen-Spezies Pausinystalia yohimbe (K.
zu Yohimbin – schwache antagonistische
Schumann) Pierre ex Beille (Familie: Ru-
Aktivität an alpha-2-Adrenorezeptoren.
biaceae). Arzneimittel Inhaltsstoffe
In der Europäischen Union sind eine An-
Die Rinde und deren Zubereitungen ent-
zahl von Arzneimitteln zur oralen Auf-
halten zahlreiche Indol-Alkaloide mit bio-
nahme mit den Wirkstoffen Yohimbin
logischer Relevanz, hauptsächlich Yohim-
und Raubasin zugelassen. Yohimbin wird
bin. Weiter vorhandene Alkaloide mit
dabei in Dosierungen von 5–10 mg 2- bis
belegter biologischer Wirksamkeit sind
3-mal täglich über 8 Wochen zur Behand-
Raubasin (auch bekannt als Ajmalicin), Co-
lung von erektilen Dysfunktionen einge-
rynanthin und eine Anzahl anderer Ste-
setzt. Raubasin wird als Adjuvans in der
reoisomere von Yohimbin. Der Gesamtal-
Behandlung von peripheren arteriellen
kaloid-Gehalt der Rinde beträgt 2 bis über
Erkrankungen verwendet. Die Dosierun-
150 mg/g, wobei über Yohimbin-Gehalte
gen betragen 10–20 mg 2- bis 3-mal täg-
von ca. 10 mg/g berichtet wurde, während
lich.
die Stereoisomere von Yohimbin im Be-
Laut der EMA sind in der Europäischen
reich von 0,2 bis 4,6 mg/g liegen. Rauba-
Union keine traditionellen Arzneimittel
sin-Gehalte liegen bei ca. 0,4 mg/g.
mit Yohimbe oder deren Zubereitungen zugelassen oder registriert. Auch ist kein
Wirkungsmechanismus
Bewertungsbericht bezüglich Sicherheit
Yohimbin ist ein Antagonist an alpha-
und Wirksamkeit vom HMPC der EMA zu
2-Adrenorezeptoren, welche sowohl im
dieser Pflanze verfügbar.
DLR | Mai 2014
«
»
Yohimbe: Aufnahmen durch Nahrungsergänzungsmittel liegen über für Arzneimittel zugelassener Dosierung
«
228
Recht
« Nahrungsergänzungsmittel
Nahrungsergänzungsmittel besteht so-
Die Verwendung von Yohimbe und de-
mit die Möglichkeit nachteiliger gesund-
ren Zubereitungen in Lebensmitteln und
heitlicher Effekte, da die derzeit verfüg-
Nahrungsergänzungsmitteln ist in ver-
baren Informationen nicht ausreichend
schiedenen europäischen Ländern verbo-
sind, um die Sicherheit von Yohimbe zu
ten (z. B. Vereinigtes Königreich, Irland,
belegen.
Niederlande, Belgien, Dänemark, Tscheund Neuseeland. Trotzdem werden diese
Derzeitiger Stand der Entwicklungen
Produkte gleichwohl via Internet zum Ver-
Im März 2014 veröffentlichte die EU-
kauf angeboten.
Kommission auf Basis der oben genann-
chien) sowie auch in Kanada, Australien
Dr. Uta Verbeek
Gemäß Schätzungen der EFSA kann die
ten EFSA-Stellungnahmen einen ersten
meyer.science GmbH,
Aufnahme von Yohimbin über Nahrungs-
Änderungsentwurf für die Verordnung
München
ergänzungsmittel bis zu 75 mg/Person/Tag
1925/2006, wonach
meyerscience.com
betragen. Diese Gehalte liegen somit über
• Ephedra und dessen Zubereitungen in
der zugelassenen täglichen Dosierung von
den Teil A des Anhang III („Verbotene
Geschäftsführerin
Yohimbin als Arzneimittel (bis zu 30 mg/
Stoffe“)
Person/Tag).
und • Yohimbe und deren Zubereitung in den
Toxikologie
Teil C des Anhang III („Stoffe, die von
Es liegen keine klinischen Studien zur Un-
der Gemeinschaft geprüft werden“)
tersuchung der Effekte von Yohimbe vor.
aufgenommen werden sollen.
Daher wurden von der EFSA Studien zu Yohimbin und Raubasin zur Bewertung
Mit der Umsetzung dieses VO-Entwur-
herangezogen. Humane Fallberichte zu
fes ist in nächster Zeit zu rechnen. An-
Yohimbin-Intoxikationen
beschreiben
zumerken ist des Weiteren, dass gemäß
schwerwiegende Symptome wie hyper-
Art. 8 VO 1925/2006 für einen Stoff, der
tensive Krise, manische Symptome, Angst-
in Teil C des Anhang III aufgenommen
zustände, Agitation und Bewusstlosigkeit.
wurde, innerhalb von 4 Jahren auf Basis
In den Fachinformationen der mit Yohim-
neu eingereichter wissenschaftlicher Da-
bin und Raubasin zugelassenen Arznei-
ten entschieden werden kann, ob die Ver-
mittel sind ebenfalls zahlreiche Nebenwir-
wendung eines in Anhang III Teil C auf-
kungen aufgeführt.
geführten Stoffes allgemein erlaubt wird
Laut EFSA liegt keine adäquat charakterisierte Zubereitung von Yohimbe und
oder ob er gegebenenfalls in Anhang III Teil A oder B aufgenommen wird.
deren Zubereitungen vor, für die ausreichend toxikologische Daten für eine Risikobewertung existieren. Insbesondere
Anschrift der Autoren
existieren keine Daten bzgl. Genotoxizität, subchronischer Toxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.
»
Derzeitige Informationen nicht ausreichend, um Sicherheit von Yohimbe zu belegen
«
Fazit Die geschätzte Aufnahme von Yohimbin und Raubasin über Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel mit Yohimbe und deren Zubereitungen liegt im selben Bereich wie die therapeutische Dosis für beide Alkaloide in zugelassenen Arzneimitteln oder sogar darüber. Für den Ver-
Prof. Dr. Alfred Hagen Meyer meyer.rechtsanwälte Partnerschaft mbB Sophienstr. 5 80333 München meyerlegal.de Dr. Uta Verbeek meyer.science GmbH Sophienstr. 5 80333 München www.meyerscience.com
zehr von Yohimbe über Lebensmittel und
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Mai 2014 | DLR