Biomarcadores
Roche Š 2014
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Biomarcadores.
De acuerdo con el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH), un biomarcador es una característica que es objetivamente medida como un indicador de un proceso biológico normal, un proceso patológico y una respuesta farmacológica de una intervención terapéutica. 1
En el cáncer un biomarcador se refiere a una sustancia o proceso que indica la presencia de cáncer en el cuerpo. Un biomarcador puede ser tanto una molécula secretada por un tumor o puede ser una respuesta específica del cuerpo ante la presencia del cáncer. 1
El Instituto Nacional de Cáncer (NCI), describe un biomarcador en su diccionario de cáncer como una molécula biológica encontrada en la sangre o en otro fluido corporal o tejido que es signo de un proceso normal o anormal, una condición o una enfermedad. Los biomarcadores son también conocidos como marcadores moleculares o firmas moleculares. 1
El establecimiento de los biomarcadores, requiere una comprensión integral de los mecanismos moleculares y de los procesos celulares subyacentes que dan inicio al cáncer, enfocándose especialmente, en como pequeños cambios en la regulación de algunos genes o proteínas, pueden alterar una gran variedad de funciones celulares. 2
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Biomarcadores del Cรกncer
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Clasificación de los Biomarcadores.
Basados en el estado de la enfermedad
Basados en biomoléculas
Basado en otros criterios
biomarcadores de predicción
biomarcadores de adn
biomarcadores de imagen
biomarcadores de detección
biomarcadores de rna
biomarcadores patológicos
biomarcadores de diagnóstico
biomarcadores de proteínas
biomarcadores in silico
biomarcadores de pronóstico
glico biomarcadores
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Biomarcadores del cáncer. 1
Biomarcadores de Pronóstico: Están basados en las características distintivas entre los tumores malignos y benignos. Estos biomarcadores también pueden ser escogidos basados en los estatus de diferenciación del tumor los cuales pueden influenciar decisiones clínicas relacionadas con las modalidades de tratamiento.
Biomarcadores Predictivos: Algunas veces referidos como marcadores de respuesta, son utilizados exclusivamente para evaluar el efecto de la administración de un medicamento específico. Estos biomarcadores permiten a los clínicos, seleccionar los agentes quimioterapéuticos que trabajarán mejor en un paciente en particular.
Marcadores Farmacodinámicos: Son marcadores del cáncer que son utilizados para seleccionar la dosis de los agentes quimioterapéuticos que se darán según las condiciones del tumor del paciente. Estos marcadores ayudan a optimizar las dosis de medicamentos para el cáncer por debajo de su nivel de toxicidad y ajustando las fases de las estudios clínicos para el siguiente nivel.
Marcadores de Diagnóstico: Pueden estar presentes en cualquier etapa durante el desarrollo del cáncer. La calcitonina en el cáncer medular de tiroides, es un ejemplo de marcador diagnóstico presente en etapas tempranas de la enfermedad.
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Biomarcadores del cáncer basados en biomoléculas.
Biomarcadores de ADN: El ADN circulante y las células tumorales, fueron unos de los primeros marcadores evaluados para estadificar el cáncer. El incremento de las concentraciones séricas de ADN están asociadas con el cáncer (principalmente con el cáncer metastásico) y con otras condiciones como la sepsis y la enfermedad autoinmune. 3 Un número de estudios sugiere que la cantidad circulante de células tumorales en la sangre o la médula ósea, es un indicador de metástasis sistémica. Las mutaciones en oncogenes, los genes supresores de tumores y los genes reparadores de desajustes, pueden servir como biomarcadores de ADN. Por ejemplo, las mutaciones en el gen KRAS predice diseminación metastásica en varios tipos de tumores. 3 Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en muchos genes, son los principales marcadores de ADN, que incluyen el XRCC1, ATM, p53 (Cáncer de pulmón, cabeza y cuello); CYP1A1, RAD1, BRCA1 y BRCA2 (Cáncer de mama); y el PGS2 (Cáncer de pulmón). 1 Otros marcadores incluyen la pérdida de la heterocigocidad (LOH), la variación del número de copias de los genes y aberraciones cromosómicas a nivel citogenético como la translocación/fusión, entre otras. 1
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Biomarcadores de ARN y Micro ARN (miRNA): La mayoría de los biomarcadores basados en ARN sometidos a evaluación clínica consisten en patrones moleculares de múltiples genes o “Huellas Digitales”. Aunque tales patrones pueden ser más precisos que los marcadores de una sola molécula, la elección de qué genes incluir en el patrón agrega una complejidad estadística, lo que provocó nuevos desarrollos en bioestadística, bioinformática y datos de visualización. 3 Algunos métodos utilizados para detectar biomarcadores del cáncer de ARN, incluyen la transcripción reversa cuantitativa de la reacción en cadena de la polimerasa (RT-qPCR) y el análisis serial de expresión de genes (SAGE). 1 Los micro ARN son pequeños ARN no codificados. La expresión de una población específica de una población micro ARN en un tejido, está asociado con diferentes características clínicas de varios tipos de cáncer como la leucemia, el cáncer de mama, el de próstata, el colorrectal, el hepático, el pulmonar y el pancreático. 1 Existe suficiente evidencia que indica que la expresión de perfiles de micro ARN pueden ser usados en la clasificación de cánceres humanos, lo cual sugieren una correlación entre la enfermedad, el pronóstico y el resultado terapéutico. 1
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Biomarcadores del cáncer basados en biomoléculas.
Biomarcadores Proteínicos: Dado que las proteínas son el principal ejecutor de biomoléculas en las células, los marcadores basados en proteínas, son biomarcadores más importantes que los de ADN y ARN. 1 Las proteínas influencian las vías moleculares en las células normales y en las transformadas, de esta forma los marcadores proteómicos están más cerca y son más relevantes en el inicio de la enfermedad y la progresión. 1 Casi todos los biomarcadores de cáncer aprobados por la FDA para uso clínico, son proteínas individuales y la mayoría son derivados del suero. Por ejemplo, la Alfa-feto proteína (AFP), La Subunidad β- de la hormona gonadotropina coriónica (β HCG) y la Deshidrogenasa láctica (LDH) se utilizan en el sistema de la American Joint Committe on Cancer (AJCC) para estadificar algunos tipos de cáncer. 3 Otras proteínas, son importantes para el pronóstico y la selección de terapias. Por ejemplo, la expresión del HER2/neu y las Citoqueratinas, se puede usar para definir el pronóstico en el cáncer de mama. 3 EL HER2/neu, el EGFR y el KIT se utilizan clínicamente para predecir si los cánceres de mama, cánceres de colon o gastrointestinales responderán a terapias específicas. Del mismo modo, la expresión de los receptores de estrógenos (RE) y de los receptores de progesterona (RP) es necesaria para iniciar las terapias hormonales. 3
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Biomarcadores de Carbohidratos. 1 Durante la progresión de algunos cánceres, la expresión de ciertos glicanos ligados al nitrógeno y al oxígeno, cambian. Estas glicoformas alteradas pueden servir como biomarcadores candidatos para la detección del cáncer. Desde que los glicomarcadores (glicopreteínas, proteoglicanos y glicolípidos), son más estables que el ARN y las proteínas, estos marcadores son más adecuados para los estudios epidemiológicos en poblaciones humanas que pueden ser tamizadas para identificar aquellos que son propensos a desarrollar cáncer en su vida.
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Biomarcadores del cáncer basados en otros criterios. Biomarcadores Bacteriales. 1 Un ejemplo es el Helicobacter pylori (H. pylori) que causa una inflamación crónica en el estómago. La infección con el H. pylori está fuertemente asociada con úlceras gástricas y duodenales y se ha establecido como un biomarcador para el cáncer gástrico. Más del 50% de la población mundial es portadora del H. pylori en el tracto gastrointestinal superior. La Infección es más prevalente en países desarrollados. Cerca del 80% de los individuos infectados son asintomáticos. Los tratamientos con antibióticos son efectivos y mejoran la sintomatología y pueden prevenir el cáncer gástrico.
Biomarcadores de Imágenes. 1 El examen físico y las tecnologías no invasivas no son siempre suficientes para detectar el cáncer en forma temprana. Técnicas de imágenes actuales como los rayos X, la tomografía computarizada, el ultrasonido, la imagen por radionucleidos o medicina nuclear y la resonancia nuclear magnética, han sido ampliamente usados para tamización, diagnóstico del cáncer, la estadificación de la enfermedad, para determinar la eficacia del tratamiento y para monitorear la recurrencia de la enfermedad.
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Marcadores Patogénicos en el Cáncer. 1 Los agentes infecciosos en general y las infecciones virales en particular, contribuyen aproximadamente al 15% - 20% de todos los cánceres humanos. Consecuentemente, la presencia de virus en ciertos tipos de tumores, los convierten en biomarcadores altamente atractivos. La presencia del virus de Epstein–Barr (EBV) está asociado con al carcinoma nasofaringeo y con el linfoma. El virus del papiloma humano (VPH), está asociado con el cáncer cervical y algunos de cabeza y cuello. El virus de la hepatitis B (HBV) y la hepatitis C (HCV), han sido asociados con el carcinoma hepatocelular. Otros virus asociados con el cáncer incluyen el herpes virus con el sarcoma de Kaposi, el herpes virus 8 con el sarcoma y el linfoma y virus ARN como el virus linfotrópico de células T tipo 1 (HTLV-1), es un factor etiológico para ciertos tipos de leucemias.
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Representación esquemática de los usos de los biomarcadores en las diferentes etapas de la evolución clínica del cáncer, con biomarcadores del cáncer de mama como ejemplo.
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Carga del tumor
Umbral para diagnóstico inicial
Terapia o tratamiento
Progresión Estado de la enfermedad Respuesta
Umbral para diagnóstico de recurrencia Recurrencia
Procesos
Evaluación del riesgo
Proyección
Clasificación, estado, grado y expresión del biomarcador
Monitoreo de la recurrencia
Objetivo
Prevención del cáncer
Detección temprana
Orientación de terapia local o selección de terapia sistemática y predicción de la respuesta
Intervención temprana
b | ejemplo: cancér de mama Métodos Clínicos
Historia Familiar
Mamografía, examen de seno
Examen médico, imágenes, biopsia, estado ganglionar, grado histórico
Examen físico, imagen
Biomarcador
BRCA1 BRCA2
Ninguno
RE, RP, HER2 (IHQ o FISH) Subclasificación molecular, PET Scan
CA15-3
RE: receptores estrogénicos | RP: receptores de progesterona IHQ: Inmunohistoquímica | PET Scan: escanografía por emisión de positrones
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a | Antes del diagnóstico, los marcadores pueden ser útiles para tamizar y evaluar el riesgo. En el diagnóstico, los marcadores pueden ayudar con la estadificación, la clasificación y la selección de la terapia inicial. Posteriormente pueden ser usados para monitorear el tratamiento y seleccionar terapias adicionales o monitorear la recurrencia de la enfermedad. b | Los biomarcadores del cáncer de mama como ejemplo. Los estudios genéticos del BRCA 1 (Breast Cancer 1) y BRCA2, son realizados en pacientes con alto riesgo familiar de cáncer de mama. Una vez el cáncer es diagnosticado, los biomarcadores son utilizados para la subclasificación, para la predicción y la respuesta, particularmente las terapias dirigidas. El antígeno del cáncer (CA) 15-3 puede ser utilizado en raras ocasiones para monitorear la recurrencia. Los receptores de estrógenos (RE); hibridación in situ por fluorescencia (FISH); lnmunohistoquíca (IHC); Tomografía por emisión de positrones (PET); receptor de progesterona (RP) 3
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Biomarcadores aprobados por la FDA 3 Biomarcador
Tipo
Fuente
Tipo de Cáncer
Uso Clínico Estadificación
Alfa-fetoproteína
Glicoproteína
Suero
Testicular no seminomatoso
Subunidad ß de la Gonadotropina coriónica humana
Glicoproteína
Suero
Testicular
Estadificación
CA19-9
Carbohidrato
Suero
Pancreático
Monitoreo
CA125
Glicoproteína
Suero
Ovárico
Monitoreo
Papanicolaou
Frotis Cervical
Cervix
Cervical
Tamizaje
CEA
Proteína
Suero
Colon
Monitoreo
Receptor del factor de crecimiento epidérmico
Proteína
Colon
Colon
Selección de terapia
KIT
Proteína (IHQ)
Tumor Gastrointestinal
Gastrointestinal
Diagnóstico y selección de terapia
Tiroglobulina
Proteína
Suero
Tiroides
Monitoreo
PSA (Total)
Proteína
Suero
Prostata
Tamización y monitoreo
PSA (Complejo)
Proteína
Suero
Prostata
Tamización y monitoreo
PSA (Libre)
Proteína
Suero
Prostata
Tamización y monitoreo
CA15-3
Glicoproteína
Suero
Mama
Monitoreo
CA27-29
Glicoproteína
Suero
Mama
Monitoreo
Citoqueratinas
Proteína (IHQ)
Tumor de mama
Mama
Pronóstico
Receptor de Proteína estrógeno y receptor (IHQ) de progesterona
Tumor de mama
Mama
Selección de terapia hormonal
HER2/NEU
Proteína (IHQ)
Tumor de mama
Mama
Diagnóstico y selección de terapia
HER2/NEU
Proteína
Suero
Mama
Monitoreo
HER2/NEU
ADN (FISH)
Tumor de mama
Mama
Diagnóstico y selección de terapia
Cromosomas 3, 7, 9 y 17
ADN (FISH)
Orina
Vejiga
Tamización y monitoreo
NMP22
Proteína
Orina
Vejiga
Tamización y monitoreo
Fibrina/FDP
Proteína
Orina
Vejiga
Monitoreo
BTA
Proteína
Orina
Vejiga
Monitoreo
CEA de alto peso molecular y mucina
Proteína
Orina
Vejiga
Monitoreo
BTA, bladder tumour associated antigen; CA, cancer antigen; CEA, carcinoembryonic antigen; FDP, fibrin degradation protein; FISH, fluorescent in-situ hybridization; GIST, gastrointestinal stromal tumour; IHC, immunohistochemistry; NMP22, nuclear matrix protein 22; PSA, prostate-specific antigen.
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Referencias 1. Mishra A, Verma M, Cancer Biomarkers: Are We Ready for the Prime Time?, Cancers 2010, 2, 190-208. 2. Bhatt A.N, Mathur R, Farooque A, Verma A & Dwarakanath B.S, Cancer biomarkers - Current perspectives, Indian J Med Res 132, August 2010, pp 129-149. 3. Ludwig J.A, Weinstein, J.N, Biomarkers in cancer staging, Prognosis and treatment Selection, Nature reviews, volume 5 / november 2005.