Biomarcadores Cรกncer de colorrectal
Roche Š 2014
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Biomarcadores en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CRC por sus siglas en inglés), es la tercer neoplasia más frecuente en el mundo. Se diagnostican anualmente aproximadamente un millón de casos nuevos, con una mortalidad cercana al 50%. 1 El CRC desarrolla y acumula lentamente una serie de mutaciones genéticas. De esta forma, el riesgo de recurrencia y de muerte está relacionada directamente con el estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico. 1 Estudios recientes han mostrado que cambiando la detección de la enfermedad a una etapa más temprana, a través de estrategias de tamización masiva y de intervenciones en el estadio temprano pueden reducir las tasas de mortalidad. 1 Estos hallazgos sugieren la necesidad clínica de biomarcadores para detectar en forma temprana el CRC. 1 Las recientes mejoras en los tratamientos contra el cáncer y la evolución del paciente en el CRC se han seguido una serie de estudios de biomarcadores que intentar refinar el pronóstico y predecir los pacientes que tienen probabilidades de obtener el mayor beneficio del tratamiento. 2 La búsqueda de factores de pronóstico para pacientes con carcinoma colorrectal ha incluido biomarcadores tales como la inestabilidad de microsatélites, pérdida de heterocigosidad, p53, marcadores de proliferación como el Ki-67, enzimas como la timidilato-sintasa (TS ) y los factores angiogénicos como el VEGF. 2
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Biomarcadores moleculares para la detección del cáncer colorrectal 1 Uso Clinico En uso
Validación clínica
Desarrollo Preclínico
Tipos
Marcadores Potenciales
Proteína
Hemoglobina en heces
Proteína
CEA
Carbohidrato
CA 19.9
ADN
K-ras
ADN
APC
ADN
L-ADN
ADN
p53
Proteína
TIMP-1
Proteína
Espondina-2, DcR3, Trail-R2, Reg IV, MIC1
Proteína
PSME 3
Proteína
NNMT
Proteína
CRMP-2
Proteína
SELDI (Apolipoproteína C1, C3a-desArg, α1-antitripsina, transferrina)
Proteína
HNP 1-3
Proteína
MIF
Proteína
M-C SF
Proteína
M2-PK
Proteína
Prolactina
Proteína
CCSA-2, -3, -4
Proteína
MMP-9, -7
Proteína
Laminina
ADN
Septina 9
ADN
Panel de 5 genes (CDA, BANK1, BCNP1, MS4A1, MGC20553)
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Biomarcadores fecales
La sangre oculta en materia fecal (SOMF) detectada enzimática o inmunológicamente, es la modalidad de tamización más utilizada para el cáncer colorrectal. 1 La SOMF medida por el medio enzimático, detecta hemoglobina que provenga de cualquier sitio. Por lo tanto, éste método puede detectar sangrado tanto colorrectal como del tracto gastrointestinal superior. 1 Adicionalmente, la ingestión de ciertos alimentos (carnes rojas, frutas y vegetales) y medicinas (medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos), pueden llevar a resultados falsos positivos. 1 La SOMF detectada por inmunología utilizando anticuerpos que específicamente detectan hemoglobina humana, no son afectados por la dieta. Una importante limitación de esta técnica es la relativa baja sensibilidad para detectar lesiones en etapas tempranas. 1 La baja sensibilidad de la SOMF para detectar neoplasias colorrectales ha sido reportada de alrededor del 10% para adenomas y del 40 – 85% de cánceres colorrectales. Los estudios clínicos randomizados indican que la sangre oculta en materia fecal sólo reduce la mortalidad en aproximadamente un 30%. 1
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Biomarcadores genéticos KRAS En años recientes, un número de proteínas y de biomarcadores basados en genómica han empezado ha refinar la información de pronóstico disponible para el cáncer colorrectal (CRC) y para predecir los grupos de pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento sistémico o de terapias selectivas. De estos el KRAS representa el pvcmer biomarcador integrado a la práctica clínica. 2 El Kras, codifica la familia de proteínas RAS, involucradas en la transducción de la vía de señalización, incluyendo las vías de la fosfatidilinositol 3 kinasa y la serina/treonina protein-kinasa B. 1 Las mutaciones del gen KRAS se encuentran en el 45% de los pacientes con CRC y se producen principalmente en el exón 2 (codón 12 y 13), con menos frecuencia en el exón 3 (codón 61) y en el exón 4 (codón 146). 2 La Agencia Europea de Medicamentos, la FDA, y la Sociedad Americana de Oncología Clínica recomiendan que todos los pacientes con CRC metastásico que sean candidatos para la terapia anti- EGFR, deben hacerse la prueba para las mutaciones del gen KRAS, y si una mutación del gen KRAS en el codón 12 o 13 se detecta, los pacientes no deben recibir tratamiento con anticuerpos anti- EGFR. 2 La mutación del BRAF V600E ocurre en aproximadamente el 8% – 15% de los pacientes con CRC. Los tumores con la mutación del BRAF V600E suelen ser mucinosos de alto grado, localizados en el colon proximal y tener un fenotipo MSI-H. 2 Varios estudios sugieren que las mutaciones del KRAS y el BRAF en el CRC, inducen diferentes perfiles de expresión genética, lo que sugiere que muchos tumores pueden tener una biología subyacente distinta. 2
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Todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico deben tener una genotipificación tisular para la mutación RAS (KRAS y NRAS), y por lo menos se debe determinar un estatus del exon 2 del KRAS. 3 La sobreexpresión del receptor para el EGFR (Receptor para el factor de crecimiento epidérmico), ha sido reportado en aproximadamente el 49% - 82% de los tumores colorrectales. 3 El panel de expertos de la NCCN recomienda firmemente la genotipificación de las mutaciones del KRAS/NRAS en el tejido tumoral (tanto en tumores primarios como en metastásicos), en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, diagnosticados en la etapa IV de la enfermedad. 3 Las mutaciones son eventos tempranos en la formación del cáncer colorrectal, de esta forma existe una fuerte correlación entre el estatus de la mutación en el tumor primario y la metástasis. 2
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Biomarcadores genéticos
Mutaciones del exón 2 del KRAS: 3 Aproximadamente el 40% de los CRC están caracterizados con las mutaciones en los codones 12 y 13 en el exón 2 de la región codificante del gen KRAS. Una gran cantidad de literatura ha demostrado que esta mutación del KRAS predice la falta de respuesta a algunas terapias anti-EGFR.
NRAS y otras mutaciones del KRAS: 3 Recientemente se reportó que al 17% de 641 pacientes del estudio PRIME sin mutaciones del exón 2 del KRAS, se les encontró mutaciones en los exones 3 y 4 o mutaciones en los exones 2, 3 y 4 del NRAS. Estudios posteriores revelaron que pacientes con estas mutaciones tienen una menor supervivencia (tanto libre de progresión como global), cuando son tratados con ciertos tratamientos anti-EGFR.
Mutaciones del BRAF V600E: 3 La mutación del BRAF para efectos prácticos, está limitada a tumores que no tienen la mutación del exón 2 del KRAS. La utilidad del estatus del BRAF como marcador predictivo no está clara. Información limitada de estudios retrospectivos en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados en primera línea, sugiere que aunque la mutación BRAF V600E confiere un pronóstico pobre a pesar del tratamiento, los pacientes con esta mutación pueden beneficiarse con la adición de algunos medicamentos al tratamiento inicial. A pesar de la incertidumbre del BRAF como biomarcador predictivo, es claro que sí es un fuerte biomarcador de pronóstico.
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Marcadores séricos
Antígeno carcinoembrionario (CEA) 1 El antígeno carcinoembrionario es una glicoproteína de alto peso molecular que pertenece a la superfamiliar de las inmunoglobulinas. Mientras su presencia puede ser determinada en muestras de biopsias, usualmente es identificada en el suero. Esta proteína ha sido usada por muchos años como biomarcador del cáncer colorrectal (CRC), así como en cánceres que se desarrollan en otros tejidos. 1 Altos niveles de CEA son asociados específicamente con progresión del CRC, y los niveles incrementados se espera que disminuyan después de la cirugía. Sin embargo altos niveles de CEA pueden presentarse en respuesta a procesos inflamatorios como la hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis y enfermedad pulmonar obstructiva. 1 Adicionalmente, el CEA puede no estar elevado en la estadios avanzados, es por ello que el CEA no provee suficiente sensibilidad y confiabilidad para la detección del cáncer colorrectal en estadios tempranos. El valor potencial del CEA, yace en su uso durante el curso de la progresión del cáncer como un marcador de pronóstico. Los pacientes con CRC con altos niveles antígeno carcinoembrionario tienen peor pronóstico. 1
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CA 19-9 El antígeno carbohidrato (CA) 19-9, es el segundo marcador tumoral gastrointestinal más investigado. El CA 19-9 se definió originalmente como un anticuerpo monoclonal producido por un hibridoma preparado a partir de las células del bazo de ratones inmunizados con la línea celular humana CRC, SW 1116. Aunque el CA 19-9 es el mejor marcador disponible para el adenocarcinoma de páncreas, el CA 19-9 es menos sensible que el antígeno carcinoembrionario (CEA) para el CRC y también da menos información que el CEA. Otros antígenos de hidratos de carbono, tales como el CA 50, CA 195, CA 242, CA M26, CA M25, M43 CA y CA 72-4, también se han evaluado ampliamente, pero, debido a su sensibilidad y especificidad, no son marcadores útiles para la detección de CRC. 1
Inhibidor tisular de MMP tipo 1. 1 El Inhibidor tisular de la metaloproteinasa tipo 1 (TIMP-1) es una glicoproteína multifuncional que inhibe la mayoría de las metaloproteinasas de matriz (MMPs). Los niveles totales de TIMP-1 en pacientes con cáncer colorrectal son significativamente mayores en comparación con los de donantes de sangre sanos que tienen un rango muy estrecho de niveles plasmáticos de TIMP-1. 1 Más importante aún, el TIMP-1 es capaz de ser detectado en las primeras etapas de CRC. Por el contrario, los niveles plasmáticos de TIMP-1 en pacientes con adenomas de colon, enfermedad inflamatoria intestinal o cáncer primario de mama, no aumentan. A pesar de los resultados, se requieren estudios adicionales para validar el uso de TIMP-1, tanto para el diagnóstico precoz y la evaluación del pronóstico de la CRC. 1
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Referencias 1. Tanaka T, Tanaka M, Tanaka T, Ishigamori R, Biomarkers for Colorectal Cancer, Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 3209-3225 2. Johnston, P. Identification of Clinically Relevant Molecular Subtypes in Colorectal Cancer: The Dawning of a New Era, The Oncologist 2014;19:568–573 3. NCCN, Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer, Version 3, 2014.