Biomarcadores Cรกncer de mama
Roche Š 2014
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Biomarcadores del cáncer de mama El componente central en el tratamiento del cáncer de mama es el conocimiento completo de la extensión y de las características biológicas de la enfermedad. Estos factores contribuyen a determinar el estadio de la enfermedad, estimar el riesgo de que el cáncer vuelva a parecer y proveen información para predecir la respuesta al tratamiento. 1 La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) ha recomendado ocho (8) diferentes marcadores tumorales para el cáncer de mama: 2
1. CA 15–13
2. CA 27–29
3. Antígeno carcinoembrionario
4. Receptores estrogénicos (RE)
5. Receptores de progesterona (RP)
6. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER 2)
7. Activador del plasminógeno urocinasa (uPA)
8. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1)
Los tres primeros son marcadores para monitorear la enfermedad. Los RE, RP y el HER2 son marcadores para planear el tratamiento. Los dos últimos son biomarcadores para predecir el riesgo de recurrencia. 2 Otros marcadores potenciales incluyen el p53, catepsina D, ciclina E y la calicreína. El test del MapQuant Genomic Grade, está basado en la expresión de microARN de cerca de 100 genes para la detección del cáncer de mama. 2 Los estudios han mostrado que los marcadores de microARN (mir-125b, mir-145, mir-21 y mir-155) están desregularizados en el cáncer de mama. 2 La hipermetilación de uno o de más genes (BRCA1, p16, y 14-3-3 σ) se han encontrado en el 95% de los cánceres de mama esporádicos. 2
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Receptores Estrogénicos 3
Los receptores estrogénicos (RE) son indudablemente los biomarcadores más importantes de cáncer de mama, porque provee el índice de sensibilidad al tratamiento endocrino. Los tumores RE positivos usan el estradiol como su principal estímulo de crecimiento; los RE son por lo tanto el objetivo directo de las terapias endocrinas. Se ha reportado que el estatus de los RE predice la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. Múltiples estudios han demostrado que las pacientes con cáncer de mama RE negativas son más propensas a lograr una respuesta patológica completa (pCR) con la quimioterapia neoadyuvante que las pacientes RE positivas. Esto puede ser en parte explicado porque los tumores de mama RE negativos tienen unas altas tasas de proliferación. Las guías de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio Americano de Patólogos (CAP), tienen como objetivo incrementar la realización de la prueba de los RE en todas las pacientes con cáncer de mama recién diagnosticadas.
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Receptores de Progesterona 3
La expresión de los receptores de progesterona (RP), son fuertemente dependientes de los receptores de estrógenos (RE). Los tumores que expresan los RP pero no los RE, son poco comunes y representan un 1% de todos los tumores de cáncer de mama. Por esta razón los tumores con expresión de los RP que carecen de la expresión de los RE, deben ser retesteados para descartar la falsa negatividad. En los casos raros que los que solo se expresan los RP, se han descrito beneficios limitados con el uso del tamoxifeno. Existe evidencia que la respuesta al tratamiento para el cáncer de mama metastásico es mejor entre las pacientes que expresan tanto los RE, como los RP. Pacientes con altos niveles de RP dentro de sus tumores tienen mejores resultados con tamoxifeno que las que tienen baja expresión.
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HER2 El receptor ErbB2, tembién conocido como HER2, es un miembro de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que incluye también a los receptores HER1, HER3 y HER4. 4 La unión de la familia de los EGFR a los ligandos induce una activación del los receptores por homodimerización y heterodimerización generando una compleja gama de señales combinatorias. 4 El funcionamiento normal de esta familia de receptores y sus ligandos es para mediar las interacciones célula-célula durante la organogénesis y en la edad adulta. La desregularización de esta vía de señalización conlleva frecuentemente a transformaciones malignas. 4 El oncogen HER2, fue el primer indicador de pronóstico identificado en el cáncer de mama. 3 En casos de que el HER2 es sobreexpresado, las pacientes con cáncer de mama tienen más probabilidad de sufrir recaídas y tienden a tener una supervivencia global menor. La amplificación del gen del HER2 y la sobreexpresión de la proteína ARN tienen una fuerte correlación. 3 Junto con los receptores de estrógenos y de progesterona, la determinación del HER2 es recomendada para todos los casos diagnosticados de cáncer de mama invasivos y para las primeras recurrencias cuando sea posible. 1 El estado del HER2 puede ser evaluado a través de la medición del número de copias usando las técnicas de hibridación in situ por fluorescencia (FISH), o por hibridación in situ de la cromatina (CISH) o por un método complementario (Inmunohistoquímica) en el cual se cuantifican los receptores del HER2 en la superficie celular. 1,3 Un tumor de mama es clasificado como positivo si tiene un puntaje de 3(+) por Inmunohistoquímica o una amplificación del gen del HER2 demostrada por un método FISH (promedio de copias mayor o igual a 6 señales/célula. 1
Ki67 3
El marcador de proliferacion Ki67 fue identificado por primera vez por Gerdes et al. (1983) in 1980, usando un anticuerpo monoclonal de ratón contra un antígeno nuclear de una línea celular del linfoma Hodgkin. El Ki67 es una protína nuclear no histona llamada por la localización de sus descubridores. En este contexto, Ki por la Universidad de Kiel en Alemania y 67 por el número del clon. La característica de que el Ki67 fue expresado universalmente entre las células proliferantes y estaba ausente en las células en reposo, llevó fijar la evaluación de Ki67 como un marcador de proliferación. Aunque poco se conoce acerca de la exacta función de la proteína en la división celular, el Ki67 es expresado durante las fases G1, S y G3 del ciclo con un pico durante la mitosis. Los niveles de expresión de Ki67 se determinan como el porcentaje de núcleos de células tumorales teñidas positivamente. En el cáncer de mama temprano y en el localmente avanzado, se ha encontrado que la línea de base del Ki67 predice la respuesta a la quimioterapia, pero no es el caso para los tratamientos endocrinos. Hallazgos de algunos estudios, indican que la medición del Ki67 en la quimioterapia post neoadyuvante es un fuerte predictor de la supervivencia libre de progresión.
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Ciclinas 3
Ciclina D1 La ciclina D1 es sobreexpresada en el mARN y a nivel protéico en cerca del 50% de los cánceres de mama, incluyendo un 15% en los cuales ocurre una amplificación del gen. Las células en la fase G1 del ciclo celular, reaccionan a la estimulación del factor de crecimiento inducida por ciclinas del tipo D. En particular, la Ciclina D1, tiene la habilidad de regular la proliferación de las células en respuesta a los estrógenos, y se ha descrito una fuerte correlación positiva con los niveles de expresión de los receptores de estrógenos (RE) y progesterona. Mientras existe una fuerte evidencia de que la sobreexpresión de la Ciclina es un factor pronóstico para mejores resultados en el cáncer de mama invasivo (en particular entre las pacientes con RE positivos), su amplificación está asociada con recaídas tempranas y pobre pronóstico.
Ciclina E La ciclina E, actúa similarmente a la Ciclina D1 como un regulador positivo en la transición del ciclo celular, con picos de expresión de proteínas y formación de complejos enzimáticos con kinasas 2 dependientes de ciclina en la fase G1. La amplificación del gen de la Ciclina E se ha detectado en numerosas líneas celulares de cáncer de mama, y existe fuerte evidencia de que la ciclina E juega un rol en la tumorigénesis. El papel de la Ciclina E sugiere que niveles incrementados, pueden alterar la respuesta a la quimioterapia y a la terapia endocrina.
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BRCA 1
Patrones específicos de cáncer de mama y ovario hereditarios están ligados a las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. La prevalencia de las enfermedades relacionadas con las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 se ha estimado en 1 en 300 y 1 en 800 respectivamente. En poblaciones como la Ashkenasi, la frecuencia de la mutación 187deIAG y 5385insC en el BRCA1 y la 6174deIT en el BRCA2 es de aproximadamente 1 en 40. Se ha estimado que cerca del 90% de los cánceres de aparición temprana en familias tanto de cáncer de mama como de ovario, son causadas por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Tanto el BRCA1 y el BRCA2 codifican proteínas implicadas en la supresión de tumores. El BRCA1 está localizado en el cromosoma 17 y se cree que está involucrado tanto en la reparación del ADN como el la regulación de los puntos de chequeo en respuesta al daño del ADN. Sin embargo el mecanismo molecular a través del cual el BRCA1 preserva la estabilidad genómica no es aún clara. El BRCA2 está localizado en el cromosoma 13 y está involucrado en la reparación de las rupturas que se dan en la replicación de la doble cadena de ADN. Las mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 pueden ser altamente penetrantes aunque la probabilidad de desarrollar cáncer es variable, aún en familias con la misma mutación.
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BRCA 1
Se estima que el rango de penetración oscila entre el 41% y 90% para riesgo cáncer de mama durante la vida, con un riesgo de cáncer en el lado contralateral. Adicionalmente, las mujeres que tienen estas mutaciones tienen un riesgo de desarrollar cáncer de ovario durante su vida estimado entre el 8% - 62%. Algunas características histopatológicas han sido reportadas más frecuentemente en el cáncer de mama por la mutación del BRCA1 y 2. Por ejemplo algunos estudios han demostrado que el cáncer de mama con mutación BRCA1 es más probable que esté caracterizados como RE y PgR negativos y HER2 negativos. (triple negativos). Adicional parece que las pacientes con enfermedad triple negativo , fueron diagnosticadas a una edad más joven que las que no son portadoras. Una frecuencia incrementada de otras malignidades han sido reportadas en familias con mutaciones de los genes BRCA 1 y BRCA2. Estas mutaciones han sido asociadas con un incremento en el riesgo de cáncer de próstata, el cual parece ser de un fenotipo más agresivo y tener más metástasis y una supervivencia más baja comparados con los no portadores. La mutación del gen BRCA2 ha sido reportado como alto riesgo para el cáncer de páncreas y el melanoma.
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Referencias 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, Screening and Diagnosis. Versión 2. 2013. 2. Mishra A, Verma M, Cancer Biomarkers: Are We Ready for the Prime Time?, Cancers 2010, 2, 190-208. 3. Weigel M, Dowsett M, Current and emerging biomarkers in breast cancer: prognosis and prediction, Endocrine-Related Cancer (2010) 17 R245–R262. 4. Baselga J, A new anti-ErbB2 strategy in the treatment of cancer: Prevention of ligand-dependent ErbB2 receptor heterodimerization , Cancer cell : august 2002, vol. 2.