Biomarcadores
Investigaci贸n sobre las causas subyacentes del c谩ncer.
Roche Š 2014
1
Las causas subyacentes del cáncer. 1 Aunque existe una gran complejidad en las enfermedades neoplásicas, las células cancerígenas exhiben distintos atributos a través de los tipos de tumores que les permite crecer y producir metástasis a órganos instantes.
Basados en décadas de conocimiento preclínico y evidencia basada en análisis, les permitió a los científicos identificar seis (6) características distintivas de las células tumorales que las diferencian de su contraparte no maligna. Esto sucedió en el año 2000 y ayudó a la comunidad oncológica a apreciar los principios biológicos subyacentes que operan en una célula tumoral.
Sin embargo estudios recientes han identificado dos (2) características distintivas adicionales y otras dos características que ayudan en el proceso carcinogénico. Estas características proveen un amplio marco para entender el mecanismo a través del cual una transformación múltiple lleva a una célula premaligna a su contraparte metastásica letal. Se describen a continuación, estas características:
2
1- Evasión de los supresores de crecimiento.
El crecimiento celular es un proceso estrechamente controlado donde las señales pro y anti proliferación están coordinadas con el nivel del ciclo celular. 2 Particularmente en la fase G1 del ciclo celular, hay un punto de chequeo donde las señales anticrecimiento ejercen su influencia para bloquear la proliferación celular. 2 Sin embargo, la mayoría de células cancerígenas evaden los supresores de crecimiento normal para continuar proliferando. 1 Los dos supresores de tumores más comúnmente desregularizados en las células cancerígenas son la proteína Rb y la p53. En el tejido normal, estas proteínas son parte normal de una larga red que controla el ciclo celular: 1,2 El Rb inhibe activamente el paso de células a través del punto de restricción en la fase celular G1. Las células cancerosas con Rb mutado suprimen este control lo que les permite continuar con la proliferación. El p53 funciona como centro regulador de la apoptosis porque detiene el ciclo celular en las células con daño en el ADN. La pérdida del p53 permite la progresión del ciclo celular a pesar del daño del ADN.
3
2- Reprogramación del metabolismo energético.
Para mantener la proliferación incontrolable, las células cancerígenas hacen ajustes en la producción de la energía a través de: 1
La reprogramación del metabolismo de la glucosa. La desregularización de los transportadores de la glucosa. La dependencia de otras vías metabólicas alternas.
La investigación molecular en cáncer, ha demostrado un número de mutaciones activadoras en las enzimas encontradas en algunos tumores como el glioblastoma que confieren una ventaja al alterar la energía celular tumoral. 3
Adicionalmente, la reprogramación del metabolismo energético es ampliamente aplicada en estudios clínicos a través del uso del FDG-PET, tecnología que ayuda a capturar la imagen de tumores que tienen un incremento en la captación de glucosa. 4
Sostenimiento de las señales de proliferación.1 Las señales de crecimiento en células normales en un proceso altamente regulado donde las señales son activadas donde es necesario y desactivadas cuando no se necesitan más; esta estrecha regulación asegura la homeostasis celular. Sin embargo esta regulación en las células cancerígenas está comprometida.
5
Uno de los rasgos de las células cancerígenas es su habilidad para proliferar sin control. Lo logran a través de diferentes vías: Incrementando los factores de crecimiento. Estimulando a las células normales para proveer a las células cancerígenas con factores de crecimiento. Incrementando el número de receptores en la superficie celular. Alterando la estructura de los receptores para facilitar la señalización en la célula cancerígena. Activando proteínas en las vías de señalización interna de la célula.
Recientes estudios han resaltado la habilidad de las células cancerígenas para bloquear la retroalimentación negativa, mecanismo de defensa que detiene las vías de señalización cuando la actidad mitogénica está hiperactivada. Un ejemplo de este proceso es lo que hace la oncoproteína RAS.
6
Inmortalidad replicativa. 1
Las células normales tienen una capacidad de replicación finita. Un mecanismo celular intrínseco permite que las células normales se dividan un número de veces finito y bloquea la división celular más allá de cierto límite. Las células cancerígenas superan este límite sobreexpresando la telomerasa, una enzima que mantiene la longitud del telómero que protege los extremos de los cromosomas de la célula y que permite que ésta continúe proliferando. Este proceso es también ayudado en parte por la pérdida de la supresión de genes como el p53.
7
Inestabilidad del genoma y mutación. Múltiples alteraciones en el genoma de las células cancerígenas sirven como base para muchos procesos oncogénicos. Las células cancerígenas toman ventaja de las tasas incrementadas de mutación con el fin de acumular mutaciones que les servirán para promover la tumorigénesis. Hacen esto a través de: 1,5 El incremento de la sensibilidad a los agentes mutágenos. La avería de uno o más de los mecanismos de reparación celular del ADN, mediado por genes como el p53 y el BRCA1. A través de la combinación de estos factores. La acumulación de estas mutaciones es acelerada por la alteración de la maquinaria de mantenimiento del ADN o “cuidadores” de genes. Estos genes son responsables de: 1 Detectar el daño del ADN y activar la maquinaria de reparación. Reparar directamente el ADN dañado. Inactivar o interceptar las moléculas mutagénicas.
Al inactivar o suprimir estos genes cuidadores, las células tumorales pueden incrementar la tasa de mutaciones y subsecuentemente la tumorigénesis. 1
8
Activación de la invasión y la metástasis. 1
La invasión tisular y la metástasis son componentes integrales de cómo los tumores escapan de los sitios primarios y se diseminan en órganos distantes. El proceso de invasión tisular no está bien entendido, pero en general, involucra cambios en los que las células atacan a otras en la matriz extracelular. Este proceso tiene varios pasos incluyendo: Invasión del tejido local. Intravasación. Transición a través del sistema sanguíneo y linfático. Colonización de tejidos externos.
9
Inflamación promovida por el tumor. 1
El microambiente tumoral es frecuentemente infiltrado por células propias y adaptadas del sistema inmune que permiten que el tumor imite las condiciones inflamatorias del tejido normal.
Investigaciones moleculares del cáncer indican que esta inflamación ayuda al crecimiento tumoral, supliéndolo de un microambiente con factores de crecimiento, factores de supervivencia, factores pro-angiogénicos y enzimas modificadas en la matriz extracelular que promueve la angiogénesis, la invasión y la metástasis.
Adicionalmente, la inflamación es observada siempre en las etapas tempranas de la enfermedad neoplásica. La inflamación temprana puede liberar químicos en el microambiente tumoral que puede llevar a mutaciones genéticas que habilitan y aceleran la formación del tumor.
10
Inducción de la angiogénesis.
En las células tumorales, el proceso de angiogénesis, o de formación de nuevos vasos sanguíneos es crítica para mantener el crecimiento tumoral y la metástasis. La angiogénesis en el tumor es un proceso de múltiples pasos e involucra un estímulo de señalización de varios factores de crecimiento pro-angiogénicos. 6,7 El momento en el cual el tumor empieza a sobreexpresar los factores pro-angiogénicos como lo es el Factor de Crecimiento es conocido como cambio angiogénico o switch angiogénico. 1 La angiogénesis le permite al tumor expandirse e invadir localmente a través de: 6 Entrega de oxígeno y nutrientes. Producción de factores de crecimiento que benefician a las células tumorales.
11
Resistencia a la muerte celular.
Las células normales activan la apoptosis en respuesta a eventos que inducen estrés como el daño irreparable del ADN. Sin embargo, las células cancerígenas en general evaden la respuesta de muerte celular cuando son expuestas a un estrés. 8 Virtualmente todas las células cancerígenas desregularizan dos vías de señalización al sobreexpresar proteínas anti-apoptóticas y silenciando proteínas pro-apoptóticas: 8,9 La vía extrínseca es activada cuando ligandos pro-apoptóticos se unen a los receptores en la superficie celular. La vía intrínseca se activa desde el interior de la célula por señales de desarrollo o estrés celular severo, tales como daños en el ADN. Esta es la vía más ampliamente implicada en la tumorigénesis. Las células cancerígenas resisten también la muerte alternando la autofagia y necrosis normal celular. 8
12
Evasión de la destrucción por el sistema inmune. La vigilancia inmune es un proceso esencial celular que previene la formación tumoral en el cuerpo humano. Estudios preclínicos han sugerido que un sistema inmune activo continuamente reconoce y elimina la gran mayoría de células cancerígenas antes de que se establezcan y formen una masa tumoral. 1,10 Sin embargo la inmunoedición del cáncer, incluye tres (3) fases claves: 11 Eliminación Equilibrio Escape El sistema inmune exitosamente reconoce y elimina las células cancerígenas, un proceso descrito frecuentemente como fase de eliminación. Las células tumorales no eliminadas por el sistema inmune pasan a una fase de equilibrio, en la cual el sistema inmune controla el crecimiento de las células pero no las elimina completamente. Las células tumorales no susceptibles de ser destruidas por el sistema inmune, pasan a la llamada fase de escape. En esta fase, los clones tumorales escapados, no detectados ni destruidos por el sistema inmune, continúan dividiéndose y creciendo.
13
Terapias dirigidas Se han desarrollado medicamentos que interfieren con cada una de las capacidades adquiridas y necesarias para el crecimiento del tumor descritas en este artículo, algunos de los estos ya han sido aprobados o se encuentran en estudios clínicos. 1 La introducción de estas terapias dirigidas para el tratamiento del cáncer en seres humanos ha sido proclamado como uno de los frutos de tres décadas de notable progreso en la investigación de los mecanismos de la patogénesis del cáncer. 1
Inhibidores del EGFR (Receptor del factor de crecimiento endotelial)
Sostenimiento de las señales de proliferación
Inhibidores de la glicólisis aeróbica
Inhibidores de las quinasas dependiente de la ciclinas
Reprogramación del metabolismo energético
Proapoptóticos BH3-miméticos
Evasión de la destrucción inmune
Habilitación de la inmortalidad replicativa
Resistencia a la muerte celular
Inestabilidad y mutación del genoma
Inhibidores del PARP (poli-ADPribosa-polimerasa)
Anticuerpos monoclonales (mAb) activadores de la inmunidad anti-CTLA4
Evasión de los supresores de crecimiento
Inhibidores de la telomerasa
Inflamación promovida por el tumor Inducción de la angiogénesis
Inhibidores de la señalizacióndel VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular)
Activación de la invasión y la metástasis
Inhibidores del HGF/c-Met (Factor de crecimiento de hepatocitos)
Antiinflamatorios selectivos
14
Referencias
1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-674. PMID: 21376230
7. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer.2003;3:401-410. PMID: 12778130
2. Ringshausen I, Peschel C, Decker T. Cell cycle inhibition in malignant lymphoma: disease control by attacking the cellular proliferation machinery. Curr Drug Targets.2006;7:1349-1359. PMID: 17073597
8. Ghobrial IM, Witzig TE, Adjei AA. Targeting apoptosis pathways in cancer therapy. CA Cancer J Clin. 2005;55:178-194. PMID: 15890640
3. Jones RG, Thompson CB. Tumor suppressors and cell metabolism: a recipe for cancer growth. Genes Dev. 2009;23:537-548. PMID: 19270154 4. Chen K, Chen X. Positron emission tomography imaging of cancer biology: current status and future prospects. Semin Oncol. 2011;38:7086. PMID: 21362517 5. Venkitaraman AR. Functions of BRCA1 and BRCA2 in the biological response to DNA damage. J Cell Sci. 2001;114:3591-3598. PMID: 11707511 6. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:10111027. PMID: 15585754
9. Ashkenazi A. Targeting death and decoy receptors of the tumour-necrosis factor superfamily. Nat Rev Cancer. 2002;2:420-430. PMID: 12189384 10. Vajdic CM, van Leeuwen MT. Cancer incidence and risk factors after solid organ transplantation. Int J Cancer. 2009;125:1747-1754. PMID: 19444916 11. Teng MW, Swann JB, Koebel CM, Schreiber RD, Smyth MJ. Immune-mediated dormancy: an equilibrium with cancer. J Leukoc Biol. 2008;84:988-993. PMID: 18515327