426
BÖLÜM 19
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi
İNFERTİLİTENİN ETİYOLOJİSİ.................................. 427 KADIN ÖYKÜSÜ...................................................... 427 ERKEK ÖYKÜSÜ....................................................... 428 KADIN HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ............... 431 ERKEK HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ................ 431 KADINDA İNFERTİLİTENİN ETİYOLOJİSİ................ 431 OVULATUAR DİSFONKSİYON................................. 431 TUBAL VE PELVİK FAKTÖRLER................................. 434 UTERUS ANOMALİLERİ........................................... 435 RADYOLOJİK VE CERRAHİ DEĞERLENDİRME......... 435 SERVİKAL FAKTÖRLER.............................................. 439 ERKEKTE İNFERTİLİTENİN ETİYOLOJİSİ................... 440 SONUÇ..................................................................... 444 KAYNAKLAR............................................................. 444
tır (Abma, 1997; Hull, 1985; Stephen, 2000; Yao, 2002). İkinci dünya savaşı sonrası populasyondaki ani artışa, günümüzde üreme yaşamlarının sonuna giren kadınların büyük grubu neden olmuştur ve onların birçoğu istemli olarak gebeliği ertelemişti. Ayrıca, infertilite tedavisindeki ilerlemelerin iyi tanıtılması ile ilaç tedavisi günümüzde hastalara amaçlarına ulaşmalarına yardımcı olmada büyük ümit sağlamaktadır. Çiftlerin çoğunun, infertilden çok, subfertil olarak düşünülmesi daha doğru olacaktır, çünkü yeterli zaman verilirse eninde sonunda gebelik oluşacaktır. Bu subfertilite kavramı, çiftler için rahatlatıcı olabilir. Ancak, bilateral tıkalı Fallop tüpleri olan kadınlarda ya da azospermik erkekler gibi belirgin istisnalar vardır. 1 yıl içinde gebe kalamayan herhangi bir çifte infertilite değerlendirilmesi düşünülmesi, genel olarak kabul edilmiştir. Ancak, değerlendirmenin daha erken düşünülmesi gereken birkaç klinik senaryo vardır. Örneğin, anovulatuar ya da ağır pelvik inflamatuar hastalığı (PİH) olan bir kadında değerlendirmenin ertelenmesi uygun olmayabilir. Ayrıca, fekundabilitenin büyük oranda yaşa bağımlı olduğu açıktır ve bu nedenle, 40 yaşından, bazı uzmanlara göre ise 35 yaşından büyük herhangi bir kadında 6. ayda değerlendirme yapılmalıdır.
100 85 Gebe Kalan Kadınları Yüzdesi
Uygun sıklıkta 1 yıl korunmasız ilişkiden sonra gebe kalamama, infertilite olarak tanımlanır. İnfertilite, daha önce gebelik olmaması primer infertilite ve en az bir gebelik sonrası gebe kalamama sekonder infertilite olarak ikiye ayrılabilir. Diğer taraftan, fekundabilite, gebe kalma yeteneğidir ve büyük populasyon çalışmalarından elde edilen bilgiler, aylık gebe kalma olasılığının %20 ile 25 arasında olduğunu göstermiştir. Gebe kalmaya çalışan kadınların yaklaşık %50’si 3 ayda, %75’i 6 ayda ve %85’den fazlası 1 yılda gebe kalacaktır (Şek. 19-1) (Guttmacher, 1956; Mosher, 1991). Bu nedenle infertilite, üreme çağındaki çiftlerin %10 ile 15’ini etkileyen, yaygın bir durumdur. Önemli olarak, tedavisiz bile, kadınların yaklaşık yarısı, denemelerinin ikinci yılında gebe kalacaktır. Bu bilgi, çift, rahatlatabilir. Geçen 40 yıl süresince infertilite prevalansının göreceli olarak sabit kalmaya devam ettiğine inanılsa da, kuşkusuz infertilite için değerlendirme ve tedavi gereksinimi, belirgin olarak artmış-
80 60
93
72 57
40 20 0
3 ay
6 1 ay yıl Gebe Kalmak için Gereken Süre
ŞEKİL 19-1 Gebe kalmak için gereken süre.
2 yıl
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi
TABLO 19-1 İnfertilitenin Etiyolojisi Erkek Ovulatuar Tubal/Uterin Diğer Açıklanamayan
%25 %27 %22 %9 %17
arttıkça sperm konsantrasyonu azalsa da, bu azalma fertilizasyon şansına negatif etki yapmaz (Stanford, 2002). Çiftlere sperm için zararlı olan yağ-bazlı lubrikanlardan sakınması gerektiği de anımsatılmalıdır.
ÖYKÜ n Kadının Öyküsü
İNFERTİLİTENİN ETİYOLOJİSİ Başarılı gebelik için ovulasyon, ovumun Fallop tüpü tarafından tutulması, fertilizasyon, fertilize ovumun uterus içine taşınması ve reseptif uterin kavite içine implantasyonunu içeren, karmaşık olaylar sırası gereklidir. Erkek fertilitesinde, yeterli sayı ve nitelikte sperm, ovulasyon zamanına yakın servikste depolanmış olmalıdır. Bu kritik olayların anımsanması, uygun bir değerlendirme ve tedavi stratejisi geliştirmek için klinisyene doğrudan yardımcı olabilir. Genellikle, infertilitenin üçte birine kadın, üçte birine erkek ve kalan üçte birine her ikisi katkıda bulunabilir. Bu yaklaşım, tedaviye başlamadan önce, çiftlerin her iki üyesinin değerlendirilmesini vurgulamaktadır. İnfertiliteye neden olan çeşitli nedenlerin hesaplanan sıklığı, Tablo 19-1’de gösterilmiştir (Abma, 1997; Practice Committe of the American Society for Repruductive Medicine, 2006). Bu tanıların birçoğu, diğer bölümlerde ayrıntılı olarak anlatılmıştır (Tablo 19 – 2). İlk danışmada çiftlerin ikisinin de bulunmasına güçlü bir şekilde ısrar edilmiş olmalıdır. Sağlık hizmeti sağlayıcısına ziyaret, infertilite değerlendirmesi için bir çifte, gebe kalmanın normal süreci ile ilgili bilgilendirme için mükemmel bir fırsat sağlar. Cinsel ilişki pozisyonunun önemi ve ejakülasyondan sonra yatay pozisyonda kalma gereksinimi gibi gebe kalmak için birçok efsane dolaşır. Bu efsaneler, daha önceki stresli duruma yersiz bir şekilde yeni stresler ekleyebilir ve giderilmesi gereklidir. Çiftler, gebe kalma için fertilite penceresi kavramı ile ilgili bilgilendirilmiş olmalıdır. Gebe kalma şansı, ovulasyondan önceki 5 günden ovulasyon gününe kadar artmaktadır (Wilcox, 1995). Erkek, normal semen özelliklerine sahipse çift, gebe kalma şansını en üst düzeye çıkarmak için bu süre boyunca günlük cinsel ilişkiye girmelidir. Cinsel ilişki sıklığı
Jinekolojik Herhangi bir tıbbi durumda olduğu gibi eksiksiz bir öykü ve fizik muayene önemlidir (American Society for Reproductive Medicine, 2000). Kadın için, sorular tam bir jinekolojik öyküyü içermelidir. Özellikle, menstrüasyon (sıklık, süre, son zamanlardaki süre ya da aralık değişiklikleri, ateş basmaları ve dismenore), daha önceki kontraseptif kullanımı, cinsel ilişki sıklığı ve infertilitenin süresi ile ilgili sorular sorulmalıdır. Ayrıca, tekrarlayan over kisti öyküsü, endometriozis, leiomiyomlar, cinsel yolla bulaşan hastalıklar ya da pelvik inflamatuar hastalıklar ile ilgili soruların sorulması yerinde olacaktır. Önceki gebelik, ovulasyonu ve hastanın geçmişindeki açık bir Fallop tüpünü gösterdiği için, bu öyküde araştırılmış olmalıdır. Geç gebe kalma, sınırda fertiliteyi gösterebilir ve çiftteki etiyolojiyi saptama şansını arttırabilir. Gebelik kaybı, erken doğum, plasenta retansiyonu, koryoamniyonit ya da fetal anomaliler gibi gebelik komplikasyonları, belirtilmiş olmalıdır. Anormal Pap smear öyküsünün sorulması uygun olabilir, çünkü özellikle servikal konizasyon yapılan bir kadında servikal mukus kalitesi ve serviksin yeterliliği etkilenecektir (bak. Kısım 41-14, s. 892). Tıbbi öykü alırken cinsel ilişkinin sıklığını ve zamanını içeren, ilişki öyküsünü sorgulamak çok önemlidir. Disparöni gibi semptomlar endometriozisi ve kadının erkenden laparoskopik değerlendirme gereksinimini işaret edebilir.
Tıbbi Tıbbi öykü, hiperprolaktinemi ya da tiroid hastalığının semptomlarını ortaya çıkarmayı hedeflemelidir. Akne ya da hirsutizm gibi aşırı androjen fazlalığı semptomları, polikistik over sendromu ya da daha az sıklıkla konjenital adrenal hiperplazi varlığını işaret edebilir. Geçirilmiş kemoterapi ve pelvik ışınlama, over yetmezliğini gösterebilir.
TABLO 19-2 İnfertilite Hakkında Yararlı Bilgiler Veren Bölümler Etyoloji
Tanı
Bölüm Adı
Bölüm No
Ovulatuar disfonksiyon
PKOS Hipotalamus-hipofiz Yaşa bağlı POY
PKOS ve Hiperandrojenizm Amenore Menopozal Geçiş Amenore
Bölüm Bölüm Bölüm Bölüm
Tubal hastalık
PİH
Jinekolojik İnfeksiyon
Bölüm 3
Uterin anormallik
Konjenital Leiomiyomlar Asherman sendromu
Anatomik Bozukluklar Pelvik Kitle Anatomik Bozukluklar
Bölüm 18 Bölüm 9 Bölüm 18
Diğer
Endometriozis
Endometriozis
Bölüm 10
PKOS = polikistik over sendromu; POY = prematür overyan yetmezlik; PİH = pelvik inflamatuar hastalık.
17 16 21 16
427
428
Üreme Endokrinolojisi, İnfertilite ve Menopoz
Cerrahi
KISIM 2
Cerrahi öykü, pelvis ve batın cerrahileri üzerine odaklanmalıdır. Rüptüre apandisit ya da divertikülitin cerrahi tedavisi pelvik adezif hastalık ya da tubal tıkanıklık veya her ikisinin varlığı kuşkusunu arttırmalıdır.
İlaçlar Ovulasyonu kötü yönde etkileyebilen nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar gibi reçetesiz satılan ilaçları içeren ilaç tedavileri belirtilmiş olmalıdır. Olguların çoğu, bitkisel ilaç kullanımından vazgeçirilmelidir. Kadınlara, nöral tüp defekti şansını azaltmak için günde en az 400μg folik asit almaları önerilmelidir.
Sosyal Sosyal öykü, yaşam tarzı ve yemek alışkanlıkları ile toksinlere maruz kalma gibi çevresel faktörler üzerine odaklanmalıdır. Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) ve gonadotropin salgılanmasındaki anomaliler, belirgin şekilde vücut kitle indeksinin 25’den büyük ya da 17’den küçük olması ile ilişkilidir (Tablo 1-7, s. 11) (Grodstein, 1994a). Başarılması zor olsa da, aşırı kilolu kadınlarda orta derecedeki bir kilo kaybı, menstrüel siklusun normale dönmesini ve daha sonra gebelik oluşması için yeterli olabilir. Ayrıca, elde edilen bilgiler, sigara içmenin hem kadınlar hem de erkeklerde fertiliteyi etkilediğini göstermiştir (Hughes, 1996; Hull, 2000; Kunzle, 2003, Laurent, 1992; Stillman, 1986). İnfertiltinin prevalansı yüksektir ve sigara içen ya da pasif olarak sigara dumanına maruz kalan kadınlarda gebe kalma süresi uzundur. Sigaradaki toksinler, folikül azalmasını hızlandırabilir ve gametler ya da erken embriyolardaki genetik mutasyonları arttırır (Shara, 1994; Shidler, 1989). Hiç kuşkusuz, günümüzdeki bilgiler, yalnızca ilişkiyi göstermekte, fakat sigara içme ve infertilite arasındaki veya kötü gebelik sonuçları ile ilgili neden sonuç ilişkisini kanıtlayamamaktadır. Ancak, üreme çağındaki grupta kadınların yaklaşık %25’inin sigara içtiği tahmin edilmektedir ve gebelik arzusu, sigarayı bırakmak için güçlü bir neden olabilir (Augood, 1998). Alkol kullanımı da kısıtlanmalıdır. Kadınlarda, aşırı alkol alımının fertiliteyi azalttığı açıktır ve erkeklerde sperm sayısında azalma ve cinsel disfonksiyonda artma ile ilişkilidir (Klonoff-Cohen, 2003; Nagy, 1986). Standart alkolik içimi genellikle 340mL bira, 142mL şarap ya da sert alkolde 42mL içilmesi olarak tanımlanır. Birkaç çalışma temel alındığında, haftada 5 ile 8 bardak içmek, kadının fertilitesini negatif etkilemektedir (Grodstein, 1994b; Tolstrup, 2003). Alkol, ayrıca erken gebelikte zararlı olduğu için hastalara gebe kalmaya çalışırken alkol kullanımından sakınmaları gerektiğini önermek mantıklı olacaktır. Kafein tüketimi de fekundabilitede azalma ile ilişkilidir. Bir fincan kahve yaklaşık 115mg kafein içerir. Çalışmaların çoğu, günlük 250mg’dan fazla kafein tüketiminin kadında fertilitenin azalması ve gebe kalma süresinin uzaması ile orta, fakat istatistiksel olarak anlamlı derecede ilişkili olduğunu göstermiştir. Günde 500mg’dan daha fazla kafein alımının, tekrarlayan gebelik kaybı oranlarını da arttırdığı gösterilmiştir (Bolumnar, 1997; Caan, 1998; Cnattingius, 2000). Yasadışı ilaçlar da fekundabiliteyi etkileyebilir. Marihuana (esrar), hem kadın hem de erkeklerde hipotalamus-hipofizgonad eksenini baskılar, kokain ise spermatogenezise zarar
verebilir (Bracken, 1990; Smith, 1987a). Nadir olsa da, kuru temizleme sıvısı perkloroetilene ve baskı işinde kullanılan toluene mesleki maruziyet, fekundabiliteyi azaltmaktadır. Ağır metaller ve böcek ilaçlarından da (pestisidler) sakınılmalıdır, çünkü tekrarlayan gebelik kaybı oranlarını arttırdıkları gibi fertilite oranlarını da azaltabilirler (Orejuela, 1998).
Etnik Köken Çiftin etnik kökeni, Afrika-Amerikanlarda orak hücreli anemi, Eşkenazi Yahudilerindeki Tay-Sachs ve diğer hastalıklar ve kuzey Avrupa soyundan gelen hastalardaki kistik fibrozis için taramalar gibi gebelik öncesi testlerin yapılma gereksinimini saptamak için önemlidir (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2004, 2005; Greenlee, 2003; Hruska, 2000). İnfertlite, tekrarlayan gebelik kaybı ya da fetal anomalili aile öyküsü de genetik bir etiyolojiyi işaret edebilir. Kalıtım şekli karmaşık olsa da, bilgiler hem polikistik over sendromu hem de endometriozisin aile üyelerinde meydana geldiğini göstermiştir (bak. Bölüm 10, s. 227 ve Bölüm 17, s. 384). Örneğin, bir kadının birinci derece akrabalarında varsa, genel populasyona göre 7 kat artmış endometriozis riski taşıdığı tahmin edilmektedir (Moen, 1993).
n Erkeğin Öyküsü Kök hücreden olgun sperme spermatogenez süreci, yaklaşık 90 gün sürer ve bu nedenle, 3 ay önceki herhangi bir zararlı olay, semen özelliklerini kötü etkileyebilir (Hinrichsen, 1980; Rowley, 1970). Spermatogenez, vücut ısının hafifçe altındaki sıcaklıkta optimaldir, bu nedenle testislerin yeri pelvisin dışındadır (Şek. 19-2). Yüksek ateşli hastalıklar ya da kronik olarak sıcak küvet kullanımı, sperm kalitesini geçici olarak bozabilir. Paçalı iç şamaşırı giymenin avantajlı olduğunu gösteren kesin kanıt yoktur (Tas, 1996). Erkeğe, puberte gelişimi ve cinsel fonksiyondaki zorluklarla ilgili sorular sorulmalıdır. Özellikle, sakal büyümesinde azalma ile ilişkili erektil disfonksiyon, testosteron düzeylerindeki azalmayı gösterebilir. İdealin altında semen depolanmasına neden olan hipospadias gibi gelişim anomalilerinin varlığını içeren ejakülasyon fonksiyonu da değelendirilmelidir (Benson, 1997). Epididimit veya prostatit oluşturan cinsel yolla bulaşan hastalıklar ya da sık genitoüriner infeksiyonlar vaz deferensin tıkanmasına neden olabilir. Yetişkinlerde kabakulak, testiküler inflamasyona ve spermatogenik kök hücrelerin hasarına neden olabilir (Beard, 1977). Kriptorşidizm, testis torsiyonu ya da testis travması öyküsü, anormal spermatogenezin varlığını gösterebilir (Anderson, 1990; Bartsch, 1980; Sigman, 1997; Tas, 1996). Tek veya iki taraflı kriptorşidizm öyküsü olan erkekler, fertil erkeklerle karşılaştırıldığında, sırasıyla %80 ve %50 fertilite oranlarına sahiptir (Lee, 1993). Bu hastalardaki kötü semen özelliklerinin nedeni belirsizdir. Görece yüksek olan batın içi ısı kök hücrelerde kalıcı hasara neden olabilir. Alternatif olarak, testislerin anormal yerleşmesine neden olan genetik anomaliler, sperm üretimini de etkileyebilirler. Varikosel öyküsü de alınmış olmalıdır. Varikoseli, testisleri drene eden spermatik kordonların pampinoform plekusunun genişlemiş venleri oluşturur (Şek. 19-3A). Varikosellerin skro-
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi
Mesane Duktus deferens
Seminal vezikül Ejakülatör kanal Prostat bezi Bulboüretral bez
Üretra
Epididimis Testisler
Skrotum
ŞEKİL 19-2 Erkek genitalyası. (McKinley’in izniyle, 2006.) tum ısısını arttırdığına inanılmaktadır, ancak varkikoselin fertilite üzerindeki etkileri ile ilgili tartışmalar vardır (Chehval, 1992; Jarow, 2001; Dünya Sağlık Örgütü, 1992). İnfertilite kliniklerine başvuran erkeklerin %30 ile 40’ına varikosel
tanısı koyulmasına rağmen, genel populasyondaki erkeklerin yaklaşık %20’sini benzer şekilde etkilemektedir. Özellikle, yalnızca sonografi aracılığı ile saptanabilen subklinik varikosellerin onarımından yarar sağlanacağı üzerine önemli tar-
Spermatik kord Pampiniform pleksus Duktus deferens Epididimisin başı
Eferent kanalcık Rete testis (mediastinum testisde) Epididimisin gövdesi
Seminifer tubül
İnterstisyel hücreler
Septum
Tubül lümeni Destek hücreleri
Seminifer tubül
Lobül
Sperm hücreleri
Tunika vajinalisin viseral tabakası Tunika vajinalisin pariyetal tabakası Tunika albuginea
Spermatidler Spermatogonia
Epididimisin kuyruğu A Testis
B Seminifer tubül
ŞEKİL 19-3 A. Testisin anatomisi. B. Seminifer tubülün mikroskopik yapısını gösteren testis kesiti. (devam ediyor)
BÖLÜM 19
Üreterler
429
430
Üreme Endokrinolojisi, İnfertilite ve Menopoz İnterstisyel hücreler
İnterstisyel boşluk
KISIM 2
Spermatogonium
Sperm hücrelerinden köken alan germ hücreleri, spermatagonia olarak adlandırılan diploid (2n=46) hücrelerdir. Bu hücrelerin mitotik bölünmesi, yeni bir germ hücresi ve bağlı bir hücre oluşturur. Bağlı hücre primer (committed cell) spermatosittir.
Mitoz bölünme Primer spermatosit
Destek hücresi
Birinci mayotik bölünme primer spermatositlerde başlar. İlk bölünmeyle oluşan haploid (n=23) hücreler sekonder spermatosit olarak adlandırılır.
Birinci mayotik bölünme Sekonder spermatosit
Seminifer tubülün duvarı
İkinci mayotik bölünme Spermatid
İkinci mayotik bölünme, sekonder spermatositlerde meydana gelir ve spermatidleri oluşturur.
Sıkı bağlantılar Spermiogenezis sürecinde sperm hücrelerinin hareketli hale gelmesi için gerekli morfolojik değişiklikler meydana gelir Spermatidin bir sperm hücresi haline gelmesi
Seminifer tubülün lümeni
Sperm hücreleri
C Spermatogenezis
Akrozom başlığı Akrozom başlığının gelişimi
Akrozom başlığının gelişimi
Akrozom başlığı Spermatid nükleus Akrozom başlığı Nükleus
Spermatid nükleus Kamçının gelişimi
Baş Orta kısım
Sitoplazma fazlalığı
Mitokondri Spermatid nükleus
Nükleus
Mitokondri Mikrotubüller
Mitokondri Kuyruk (kamçı)
Kamçının gelişimi
D Spermiogenezis
ŞEKİL 19-3 devamı C. Spermatgonezis ile ilgili mitotik ve mayotik bölünmeleri gösteren seminifer tubulün kesiti. D. Spermiogenezis sırasında yapısal değişiklikler gerekmektedir, çünkü sperm hücreleri spermatidlere dönüşür. (McKinley’in izniyle, 2006.)
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi
FİZİK MUAYENE n Kadın Hastanın Muayenesi Fizik muayene infertilitenin birçok nedeni için ipucu sağlayabilir. Vital bulgular, boy ve kilo kaydedilmelidir. Hirsutizm, saç dökülmesi ya da akne, androjen düzeylerinin ölçülmesi gerekliliğini gösterir. Akantozis nigrikansın varlığı, polikistik over sendromu ya da daha az sıklıkla Cushing sendromu ile ilişkili insülin direnciyle uyumludur. Ayrıca, tiroid anomalileri kaydedilmiş olmalıdır. Üreme fonksiyonunu etkileyen endokrin anomalilerin değerlendirmesi ve tedavisi, daha ayrıntılı olarak Bölüm 16 ve 17’de (s. 375 ve 390) anlatılmıştır. Pelvik muayene, özellikle bilgilendirici olabilir. İntroitus arasından spekulumun yerleştirilememesi, cinsel ilişki sıklığı hakkında kuşkuları arttırabilir. Vajina nemli ve kıvrımlı olmalı, serviks ise belirgin miktarda mukusa sahip olmalıdır. Her ikisi de yeterli östrojen üretimini gösterir. Büyümüş veya düzensiz şekilli bir uterus leiomiyomları gösterebilirken, fikse uterus endometriozis ya da geçirilmiş pelvik infeksiyon nedeniyle oluşan pelvik skar varlığını gösterir. Ayrıca, uterosakral nodularite ya da overyan kitleler, endometriozisi işaret edebilir. Tüm hastalar, tedaviye başlamadan önceki yıl içinde normal bir Pap smear sonucuna sahip olmalıdır. Muayene ve tedavi sırasında servikal manüplasyonun asendan bir infeksiyona neden olmamasını sağlamak için, Neisseria gonorrhoeae ve Chlamydia trachomatis’in negatif kültürleri elde edilmiş olmalıdır. Meme muayenesi, normal olmak zorundadır ve yaş ya da aile öyküsü işaret ediyorsa, hormon tedavisine başlamadan önce mamografi çekilmelidir.
n Erkek Hastanın Muayenesi Jinekologların çoğu, erkeğin tam fizik muayenesini yaparken kendilerini rahat hissetmezler. Ancak, bu muayeneyi uygulamak oldukça kolaydır ve en azından jinekolog, muayenenin temel amacını anlamalıdır. Testosteron üretiminin bulguları olarak sakal büyümesi, aksiller ve pubik kıllanma gibi normal sekonder seks özellikleri ve belki erkek tipi saç dökül-
mesi bulunmalıdır. Jinekomasti ya da önokoid vücut yapısı, Klinefelter sendromunu (46,XXY karyotip) gösterebilir (De Braekeleer, 1991). Vajinada uygun semen depolanması için penil üretra glansın ucunda açılmalıdır. Testislerin boyu minimal 20mL testis hacmi ile birlikte, en az 4cm olmalıdır (Charny, 1960; Hadziselimovic, 2006). Küçük testislerin normal sperm sayısını üretme olasılığı yoktur. Testislerde bir kitlenin saptanması, infertilite olarak başvurulmuş bir testis kanserinin varlığını gösterebilir. Epididimis, yumuşak ve kronik infeksiyonu dışlayacak şekilde ağrısız olmalıdır (bak. Şek. 19-2). Epididimal dolgunluk, vaz deferensin obstrüksiyonunu gösterebilir. Prostat yumuşak, ağrısız ve normal büyüklükte olmalıdır. Ayrıca, pampinform pleksus, varikosel için palpe edilmiş olmalıdır (Jarow, 2001). Önemli olarak, her iki vaz deferens de palpe edilmelidir. Vaz deferensin iki taraflı konjenital yokluğu, kistik fibrozisden sorumlu gendeki mutasyonla ilişkilidir (Anguiano, 1992).
İNFERTİLİTENİN ÖZEL NEDENLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ İnfertilite değerlendirmesi teorik olarak (1) ovulasyon, (2) normal kadın üreme sistemi anatomisi ve (3) normal semen özelliklerinin belgelenmesi ile basitleştirilebilir. Bu grupların herbirinin değerlendirmesi ile ilgili özellikler daha sonraki bölümlerde ayrıntılandırılmış ve Tablo 19-3’de gösterilmiştir.
n Kadında İnfertilitenin Etiyolojisi Ovulatuar Disfonksiyon Ovulasyon, hipotalamus, ön hipofiz veya overlerdeki anomalilere bağlı olarak alt üst edilmiş olabilir. Hipotalamik bozukluklara, aşırı egzersiz, yeme bozuklukları veya stres gibi yaşam biçimleri neden olabilir. Alternatif olarak, hipotalamik gonadotropin releasing-hormon nöronlarının disfonksiyonu ya da uygunsuz migrasyonu, idiopatik hipotalamik hipogonadizm (İHH) ya da Kallman sendromunda meydana geldiği gibi kalıtımsal da olabilir (bak. Bölüm 16, s. 371). Tiroid hastalığı ve hiperprolaktinemi de menstrüel bozukluklara katkıda bulunabilir. Menstrüel bozukluklara neden olan hastalıklar, ayrıntılı olarak Bölüm 16’da anlatılmıştır (s. 365).
Menstrüel Patern. Hastanın menstrüel öyküsü, düzenli ovulasyonun mükemmel bir belirtecidir. 25 ile 35 gün aralarla siklik adet gören ve 3 ile 7 gün süreyle kanayan bir kadında büyük olasılıkla ovulasyon olmaktadır. Bu sayılarda büyük değişiklikler olsa da, her kadının kendine ait normal paterni olacaktır. Bu nedenle, bu düzen, kadına özgü sikluslar boyunca belirgin olarak değişmemelidir. Olası ovulasyonu, ovulasyon ile ilişkili siklus ortası pelvik ağrı olan mittelschmerz ya da meme hassasiyeti, akne, yeme arzusu ve mood değişiklikleri gibi moliminal semptomların varlığı da gösterir. Ciddi ağrı, endometriozisin varlığını gösterebilse de ovulatuar sikluslar, çoğunlukla dismenore ile ilişkilidir.
Bazal Vücut Isısı. Bazal vücut ısısı (BVI) çizelgesi ovulasyonun saptanması için uzun zamandır kullanılmaktadır. Bu
BÖLÜM 19
tışmalar vardır (Kim, 1999; Schlesinger, 1994; Steckel, 1993). Ancak, varikoselden kuşkulanılmışsa, özellikle infertiliteye özel ilgisi olan bir ürolog tarafından değerlendirilmelidir. Öykü, spermatogonial kök hücrelere hasar verebilen daha önceki kemoterapi ya da lokal radyasyon tedavisi üzerine odaklanmalıdır. Hipertansiyon, diabetes mellitus ve nörolojik hastalıklar, erektil disfonksiyon ya da retrograd ejakülasyon ile ilişkili olabilir. Simetidin, eritromisin, gentamisin, tetrasiklin ve sprinolakton gibi bazı ilaçların semen parametrelerini kötü etkilediği bilinmektedir (Sigman, 1997). Yukarıda anlatıldığı gibi, sigara, alkol, yasadışı ilaçlar ve çevresel toksinlerin tümü, semen parametrelerini kötü etkiler (Muthusima, 2005; Ramlau-Hansen, 2007). Anabolik steroidlerin kullanımındaki artış ta testiste testosteron üretimini inhibe ederek sperm üretimini baskılar (Gazvani, 1997). İlaçların birçoğunun etkileri geri dönüşlü olsa da anabolik steroidin kötü kullanımı, testis fonksiyonunda devamlı ya da hatta kalıcı hasara neden olabilir.
431
432
Üreme Endokrinolojisi, İnfertilite ve Menopoz
TABLO 19-3 İnfertilite Testleri
KISIM 2
Etyoloji
Değerlendirme
Ovulatuar disfonksiyon
Serum midluteal progesteron Ovulasyon belirleyici kit Erken folliküler FSH ± östradiol düzeyi (Overyan rezerv) ± Serum ölçümleri (TSH, prolaktin, androjenler) ± Overyan sonografi (antral folikül sayısı) ± Bazal vücut ısısı çizelgesi ± Endometrial biyopsi (luteal faz defekti)
Tubal/pelvik hastalık
Histerosalpingografi Kromotübasyonlu laparoskopi
Uterin faktörler
Histerosalpingografi Transvajinal sonografi Salin – infüzyon sonografi Manyetik rezonans görüntüleme Histeroskopi Laparoskopi
Servikal faktör
± Postkoital test
Erkek faktörü
Semen analizi
FSH = folikül-stimülan hormon; TSH = tiroid-stimülan hormon. testte, kadının sabah oral vücut ısısını çizelgeye işaretlemesi gerekir. Oral ısı, foliküler faz boyunca genellikle 36.1 ile 36.6oC arasındadır. Ovulasyon sonrası progesteron düzeylerindeki yükselme bazal ısıyı yaklaşık 0.1 ile 0.3oC arttırmaktadır. Bu bifazik ısı paterni ovulasyonun güçlü bir belirtecidir (Bates, 1990). Ancak, bu test ucuz olma avantajına sahip olsada, birçok kadında duyarlı değildir. Ayrıca, gebe kalmak isteyen bir çiftte ısı artışı ovulasyondan sonra olur ve bu nedenle maksimum fertilite penceresi kaçırılır (Grinsted, 1989; Luciano, 1990; Moghissi, 1992). Bu test, ilk kez gebe kalmaya çalışan bir çiftte yararlı olabilse de, genelde infertilitenin tanısal bir aracı olarak kabul edilmemektedir (Şek. 19-4).
Ovulasyon Belirleme Kitleri. Ovulasyonu belirlemek için birçok ek test geliştirilmiştir. İdrarda ovulasyon belirleme kitleri eczanelerde yaygın olarak bulunmaktadır. Kolorimetrik
yöntemle idrarda lüteinizan hormonun (LH) konsantrasyonunu ölçen bu kitlerin kullanımları oldukça kolaydır ve yorumlanmaları ile ilgili kolay açıklamalar sağlanmıştır. Genelde, kadın öngörülen LH artışından 2 ile 3 gün önce teste başlamalıdır ve testi hergün yapmalıdır. Test için en uygun zamanla ilgili kesin bir fikir birliği yoktur. Bazı infertilite uzmanları konsante ilk sabah idrarının uygun test zamanı olduğunu ileri sürerken, diğerlerinin bu örneğin yalancıpozitif ya da kuşkulu sonuçlar gösterebileceği konusunda kaygıları vardır. Diğer klinisyenler serum LH pikinin sabah olduğunu ve idrar pikini saptama olasılığının geç öğleden sonra ya da akşam daha fazla olduğu sonucuna varmışlardır. Zamanlama, olasılıkla testin hergün yapılması kadar önemli değildir, çünkü LH artışının yarı ömrü, yalnızca 48 ile 50 saat arasındadır. Olguların çoğunda, ovulasyon, idrar LH pikinden sonraki günde meydana gelecektir (Luciano, 1990; Miller, 1996).
Bazal Vücut Isısı Çizelgesi SİKLUS GÜNÜ AYIN TARİHİ CİNSEL İLİŞKİ
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 10 10 10 10 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 1 2 3 4
MENSTURASYON 99.0° .8 .6 .4 .2 98.0° .8 .6 .4 .2 97.0°
ŞEKİL 19-4 Bu vücut ısısı çizelgesinde görülen bifazik patern, ovulasyonu göstermektedir. (Chang’ın izniyle, 2005.)
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi
Serum Progesteron. Ovulasyon, aynı zamanda luteal fazın
ortasında serum progesteron düzeylerinin ölçülmesiyle de belirlenebilir. Klasik 28 günlük bir siklusta, menstrüel kanamanın ilk gününden itibaren siklusun 21. ya da ovulasyondan sonra 7. günde serum alınır. Foliküler faz boyunca düzeyleri, genellikle <2ng/mL’dir. 4 ile 6ng/mL’nin üzerindeki değerler ovulasyon ve daha sonra korpus luteum tarafından üretilen progesteron ile oldukça ilişkilidir (Guermandi, 2001). Progesteron, pulsatil olarak salgılanır ve bu nedenle tek ölçüm, luteal faz boyunca tüm üretimi göstermez. Sonuç olarak, kabul edilebilir progesteron düzeyleri için kesin bir eşik değer tam olarak belirlenememiştir. Ancak, Hull ve arkadaşları (1982), 9.4ng/mL’den büyük luteal faz ortası progesteron düzeyinin, 10ng/mL’den az olan hastalarda gözlenenlerden daha fazla gebelik oranı öngördüğünü bildirmiştir. Birçok klinisyen, progesteron düzeyi bu değerin altında olan herhangi bir hastayı, ampirik olarak doğal progesteron ile tedavi etmeyi seçer. Bu yaklaşımın zararlı olma olasılığı olmasa da, bu tedavinin yararı kanıtlanamamıştır. Bu nedenle, luteal faz ortası progesteron düzeyini ovulasyonu saptamak için mükemmel bir ölçüm olarak kabul etmek iyi olacaktır, fakat yeterli luteal fonksiyonun kesin göstergesi değildir.
Endometrial Biyopsi. İmplantasyondan önce endometriu-
mun hazırlanması için, yeterli progesteron düzeyi gerekir. Yetersiz progesteron düzeylerinin luteal faz defektine (LFD) neden olduğuna inanılır. Böylece endometrial biyopsi, hem korpus luteumun fonksiyonunu hem de endometrial yanıtı göstereceği ve dolayısıyla, tek başına serum progesteron düzeyinden daha fazla klinik bilgi sağlayacağı ileri sürülmüştür. Noyes ve arkadaşları (1975), periovulatuar, luteal ve erken menstrüel evrelerde endometriumdaki histolojik olaylar sekansını tanımlamıştır. Bu araştırmacılar LFD’ni, endometriumun histolojik görünümünün siklusun gerçek gününe göre 2 günden fazla geri kalması olarak tanımlamışlardır. Zamandaki bu uyumsuzluk, faz dışı biyopsi (out-of-phase biopsy) olarak tanımlanır. Klasik olarak, endometrial biyopsi olanıklıysa, önceki siklus uzunluğu ve yakın zamandaki LH artışının zamanı temel alınarak, yaklaşan menstrüel siklusa yakın olarak yapılır. Ne yazık ki bu testin yararı, değerlendirmeler ve değerlendirmeciler arasındaki yüksek değişkenlik nedeniyle oldukça engellemektedir (Balasch, 1992; Scott, 1993). İnfertil populasyonda LFD’nin hesaplanan sıklığı oldukça değişkendir, fakat genellikle %5 ile 10 arasında olduğu kabul edilir. Ancak, faz dışı biyopsi bulgusu, fertil kadınlarda da infertil kadınlarda oluşan kadar sık görülür ve iki grup arasındaki sıklık, çoğunlukla çakışır (Aksel, 1980; Balasch, 1992; Davis, 1989; Scott, 1993). Bu gözlem, birçok uzman tarafından LFD’nin klinik bir antite olamayacağı sonucuna varılmasına neden olmuştur. Kuşkusuz günümüzdeki haliyle, endometrial biyopsinin çok az belirleyici değeri vardır. Tüm bu nedenlerden dolayı, bu test artık infertilite değerlendirmesinde rutin olarak kullanılmamaktadır.
Endometrial bezler ve stromadaki protein ekspresyonunun zamanını anlamaya başlamamız sağlayan etkileyici ilerlemelere dikkat çekmek ilgi çekici olacaktır. Uterin reseptivite için olası belirteçler osteopontin, sitokinler (lösemi inhibitör faktör, koloni-stimülan faktör-1 ve interlökin-1), hücre adezyon molekülleri (integrinler) ve embriyonun yapışmasına aracılık ettiği düşünülen L-selektin ligand’dır (Carson, 2002; Kao, 2003; Lessey, 1998). Gelecekte, bu proteinlerin ekspresyon paternleri, endometrial reseptiviteyi öngörmeyi sağlarsa endometrial biyopsiler yeniden tanısal değerlendirmenin bir bileşeni olabilir.
Sonografi. Seri over sonografisi matür antral folikülün geli-
şimini ve daha sonra ovulasyon sırasındaki kollapsını gösterebilir. Bu yaklaşım oldukça zaman alıcıdır ve ovulasyonu kaçırılabilir. Ancak sonografi, oligo-anovulasyon ile ilişkili olan polikistik over sendromunun tanısını desteklemek için mükemmel bir yaklaşımdır (bak. Şek. 17-11, s. 394).
Kadının Yaşlanması ve Ovulatuar Disfonksiyon Epidemiyoloji. Kadın yaşı ve fertilite arasında belirgin bir ters ilişki vardır (Tablo 19-4). Kontrasepsiyon uygulamayan bir topluluk olan Hutterite’lerde klasik bir çalışma yapıldı. 34, 40 ve 45 yaşından sonra infertilite sıklığı sırasıyla %11, 33 ve 87’di. En son gebelikteki ortalama yaş 40.9’du (Tietze, 1957). Diğer ilginç bir çalışma, donör inseminasyonu uygulanan kadınlarda toplam gebelik oranlarını değerlendirmiştir. 31 yaşından daha küçük kadınların %74’ü, 1 yıl içinde gebe kalmayı başarmıştı. Bu oranlar, 31 ile 35 yaş arasında %62 ve 35 yaşından büyük kadınlarda daha da azalarak %54’e düşmüştür (Treloar, 1998).
Fizyoloji. Yaşa-bağlı infertilite, canlı oosit kaybı ile çok
yakından ilişkilidir. Gebeliğin ortasında, normal bir insan dişi embriyosunun, doğuma kadar azalarak 2 ile 3 milyon arasında olacak yaklaşık yedi milyon oositi vardır (bak. Şek. 14-1, s. 315). Dominant olmayan foliküllerin atrezisinin devam etmesi, kadının üreme yaşamı süresince devam eder ve pubertede yaklaşık 300000 folikül ve menopozun başlaması ile <1000 foliküle geriler. Bu nedenle, bir kadın menarşa ulaşmadan önce bile, yumurtalarının çoğunu kaybeder. Puberte ve menopoz’un fizyolojisi ile ilgili daha ayrıntılı tartışma, Bölüm 14 (s. 314) ve 21’de (s. 468) bulunabilir. Kadın yaşlandıkça, kalan oositlerde genetik anomali riski kadar mitokondrial delesyon riski de belirgin olarak artmıştır (Keefe, 1995; Pellestor, 2003). Bu faktörler, gebelik oranlarının azalmasına ve hem spontan hem de tedavi sikluslarındaki gebelik kaybı oranlarının artışına neden olur. 40 yaşından
TABLO 19-4 Kadında Yaşlanma ve İnfertilite Kadın yaşı (yıllar) 20–29 30–34 35–39 40–44
İnfertilite %8.0 %14.6 %21.9 %28.7
BÖLÜM 19
Kuşkulu sonuçlar elde edilirse, test 12 saat içinde tekrarlanabilir. Bir çalışmada, idrar LH analizlerinin %100 duyarlılık ve %96 doğruluğa sahip olduğu hesaplanmıştır. Kuşkusuz bu tipik kullanım sonuçlarından daha fazladır.
433
434
Üreme Endokrinolojisi, İnfertilite ve Menopoz
KISIM 2
büyük kadınlarda toplam gebelik kaybı riskinin %50 ile 75 olduğu tahmin edilmektedir (Maroulis, 1991). Foliküler kayıp hızı ve menopoz yaşı kadınlar arasında değişkendir ve olasılıkla genetik olarak belirlenmektedir. Örneğin, ailesinde erken menopoz öyküsü olan bir kadında erken menopoz riskinde artış vardır. Genelde, doğal fertil populasyonlarda son doğum yaşı menopozdan ortalama 10 yıl öncedir (Nikolaou, 2003; te Velde, 2002). Ancak, olguların çoğunda menopozun başlangıcını öngörmek olanaklı değildir ve bu nedenle, yaşlı kadınlardaki fertilite potansiyelini belirlemek için test yapılması gerekir.
Folikül-Stimülan Hormon Düzeyleri. Erken foliküler fazda
serum folikül-stimülan (FSH) hormon düzeylerinin ölçümü, over rezervinin basit ve duyarlı bir belirtecidir (Toner, 1991). Over fonksiyonun azalmasıyla, destek hücreleri (granüloza ve luteal hücreler), hipofiz ön lobundaki gonadotroplardan FSH salgılanmasının inhibisyonundan sorumlu bir pepdit hormon olan inhibin’i daha az salgılar (bak. Bölüm 15, s. 354). FSH düzeyleri luteal inhibin’in azalmasıyla erken foliküler fazda yükselir. Serum FSH düzeylerinin ölçümü, klasik olarak menses’in başlamasından sonra siklusun 3. günü yapılır. 10mIU/mL’den fazla değerler, over rezervindeki belirgin kaybı ve daha hızlı değerlendirme ve daha yoğun bir tedavi başlanması gerekliliğini gösterir. İn vitro fertilizasyon sikluslarını değerlendiren büyük bir çalışmada, 15mIU/mL’yi geçen 3. gün FSH düzeyleri, düşük gebelik oranlarının anlamlı bir belirteci olarak saptanmıştır (Mausher, 1988; Scott, 1995; Toner, 1991).
Östradiol Düzeyleri. Birçok klinisyen eş zamanlı olarak
östradiol düzeylerini de ölçer (Buyalos, 1997; Licciardi, 1995). Östradiol ölçümün eklenmesi tek başına FSH’nın yalancınegatif değerlerinin sıklığını azaltabilir. Biraz çelişkili olarak, over foliküllerinin tamamı bitse de, yaşlı kadınlardaki östrojen düzeyleri, artmış FSH düzeylerine bağlı, overyan steroidogenezin uyarılmasındaki artış nedeniyle, siklusun erken dönemlerinde yükselmiş olacaktır. Siklusun 3. gününde >80pg/mL östradiol düzeyi, anormal olarak kabul edilir. Östradiol ve FSH’nın referans değerlerinin laboratuarlar arasında değişebileceği bilinmelidir. Bu nedenle, her klinisyen kendi laboratuarının normal değerlerini bilmelidir.
Klomifen Sitrat Uyarma Testi. Klomifen sitrat uyarma testi-
nin (klomifen sitrat challenge test = CCCT), over rezervindeki azalmayı göstermede, “uyarılmamış” hormon düzeylerinin ölçümünden daha duyarlı olduğuna inanılır. Klomifen sitrat, bir nonsteroidal östrojen reseptör modülatörüdür. Gerçek mekanizması tam olarak anlaşılmasa da, klomifen’in, endojen östrojenlerin FSH salınımı üzerindeki negatif feedback inhibisyonunu engellediğine inanılır (bak. Şek. 20-1, s. 451). Bu testte, kadın siklusun 5 ile 9. günleri arasında oral olarak 100mg klomifen sitrat alır. 3. günde östradiol ve FSH düzeyleri, 10. günde ise FSH düzeyi ölçülür. Her iki zaman noktasındaki folikül-stimülan hormonun artışları, azalmış over rezervinin göstergesidir. Genellikle, basit bir 3. gün FSH düzeyi ölçümü, olasılıkla başlangıç taraması olarak yeterlidir. Ancak, sınırda FSH düzeyi olan ya da 40 yaşından büyük herhangi bir kadında,
klomifen sitrat uyarma testi yapılmalıdır. Ayrıca, over cerrahisi, kemoterapi veya radyoterapi öyküsü olan herhangi bir kadında, FSH ya da klomifen sitrat uyarı testi şiddetli şekilde düşünülmelidir. Test, sigara içme öyküsü, kötü gonadotropin yanıtı, 35 yaşından büyük ya da ailesinde erken menopoz öyküsü olan kadınlarda da yapılabilir.
Sonografi. Over rezervinin değerlendirilmesi için ek testler
üzerinde çalışılmaktadır. Geçerliliği en çok onaylananlardan biri, over hacmini ölçmek ve erken foliküler fazda antral folikül sayısını belirlemek için kullanılan transvajinal sonografidir (Frattarelli, 2000). Küçük antral foliküllerin sayısı, istirahattaki folikül havuzunun büyüklüğünü yansıtır. 10’dan az antral folikül sayısı gonadotropin stimülasyonuna kötü yanıtı öngörür.
Testlerin Yorumlanması. Yukarıdaki yöntemlerin herhangi
birindeki anormal sonuçlar, kadının yaşı ne olursa olsun tutarlı bir şekilde, gebelik elde etmede kötü prognoz ile birliktedir. Aksine, normal bir test, kadının yaşının fertilite üzerinde etkisinin olmadığını kanıtlamaz. Bu bilgi, prognoz hakkında çiftleri bilgilendirmede yararlı olabilir. Kötü sonuçlar, ileri yaşdaki bir kadında in vitro fertilizasyon (IVF) ile donor oositi denemesini ya da evlat edinme gibi seçenekleri araştırma girişimini sağlayabilir. Genç bir kadındaki sınırda sonuçlar, daha yoğun yaklaşım gereksinimini gösterebilir.
Tubal ve Pelvik Faktörler Kronik pelvik ağrı ya da dismenore gibi semptomlar tubal obstrüksiyonun ya da pelvik adezyonların veya her ikisinin varlığını gösterebilir. Adezyonlar, normal tubal hareketi, ovumun alınmasını ve fertilize yumurtanın uterusun içine taşınmasını engelleyebilir. Pelvik infeksiyon, endometriozis ve geçirilmiş pelvik cerrahi gibi çok farklı etiyolojiler, tubal hastalığa katkıda bulunabilir. Pelvik inflamatuar hastalık öyküsü (PİH), Fallop tüpü hasarı ya da pelvik adzeyon varlığı için oldukça kuşku uyandırır. Birleşik Devletlerde, tubal hastalığın en sık nedeni Chlamydia trachomatis ya da Neisseria gonorrhoeae infeksiyonuyken, tuberküloz, endemik olan ülkelerde hem tubal hem de intrauterin hastalığın en sık nedenidir ve göçmen populasyonlarda düşünülmelidir. Tubal infertilitenin bir, iki veya üç PİH atağı sonrası, sırasıyla kadınların %12, 23 ve 54’ünde görüleceği hesaplanmıştır (Lalos, 1988). Ancak, PİH öyküsünün olmaması çok fazla rahatlatıcı değildir, çünkü tubal hasara sahip olduğu saptanan kadınların yaklaşık yarısının geçirilmiş hastalık öyküsü yoktur (Rosenfel, 1983). Endometriozis implantları içindeki inflamasyon ve kronik kanamalar da Fallop tüpünün tıkanmasına ya da ciddi pelvik adezyon gelişimine neden olabilir. Ayrıca, metotreksat ile tedavi edilmiş olsa bile dış gebelik öyküsü, önemli tubal hasar olasılığını gösterir. Özellikle kan ve infeksiyonun neden olduğu pelvik inflamasyon ya da matür kistik teratomların (dermoid) içeriğinin neden olduğu irritasyon olgularında çok dikkatli pelvik cerrahiden sonra bile rezidü adezyonlar sıktır. Tubal açıklık testi, histerosalpingografi (HSG) ya da laparoskopi sırasında kromopertübasyon aracılığıyla yapılabilir. Bölüm 2 (s. 37) de, HSG uygulamasının daha ayrıntılı
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi
Uterus Anomalileri Konjenital Anomaliler. Uterus anomaliler, kalıtımsal ya da
edinilmiş olabilir. Bölüm 18’de anlatıldığı gibi, kalıtımsal anomaliler uterin septum, bikornuat uterus, unikornuat uterus ve uterus didelfis’tir. Bu anomalilerin alt gruplarının, gebelik komplikasyonları ile ilişkisi belirgin olsa da, büyük bir uterin septum dışında gebe kalmaya olası etkilerini kanıtlamak zordur. Günümüzde, uterin septum, histeroskop ile oldukça basit ve güvenli bir çekilde çıkarıldığı için, infertilite uzmanlarının çoğu, bu anomaliler saptanmışsa cerrahiyi tercih eder.
Dietilstilbesterol. Bu sentetik östrojene in utero maruziyet
vajinal adenozis riskindeki artışa ek olarak uterus anomalilerinin oluşumuyla da ilişkilidir. Bu konu hakkında daha ayrıntılı bilgi Bölüm 18’de (s. 419) bulunabilir. Uterus klasik olarak küçük olup, T-şeklindedir. Bu kadınlardan oluşan grup, üreme yaşları ilerledikçe infertilite kliniklerinde giderek daha az sıklıkta izlenmektedir (Goldberg, 1999).
Edinilmiş Anomaliler. Edinilmiş anomaliler, intra-uterin polipler, leiomiyomlar ve Asherman sendromundur.
Endometrial polipler. Bu yumuşak etsi büyümeler, infertil
kadınlarda %3 ile 5 oranında görüldüğü tahmin edilmektedir (Farhi, 1995; Soares, 2000). İntermenstrüel ya da postkoital kanama gibi semptomları olan kadınlarda, prevelansı daha yüksektir. Bu yakınmaların olması, histeroskopik olarak çıkarılmalarını gerektirse de, bilgilerin çoğu asemptomatik kadınlarda polipin çıkarılması gerektiğini açıkca gösterememiştir (Ben-Arie, 2004; De Waay, 2002). Ancak, son zamanlarda yapılan önemli bir çalışma, küçük poliplerin (1cm’den küçük) çıkarılmasının bile, intrauterin inseminasyon sonrası gebelik oranlarını artırabileceğini göstermiştir (Perez-Medina, 2005).
Leiomiyomlar. Bu benign düz kas hücre tümörleri büyüklük
ve yerleşimlerine bağlı olarak normal implantasyonu engelleyebilir (Pritts, 2001). Leiomiyomların, Fallop tüpünü tıkayarak, uterin kaviteyi bozarak (submukozal leiomiyomlar) ya da uterus kavitesini doldurarak (inrakaviter leiomiyomlar) implantasyonu engellediği varsayımı mantıklı gözükmektedir. Bu tümörlerin üzerinde bulunan endometrium damardan fakirdir ve etrafını saran miyometrium disfonksiyonel kasılmalar gösterir. Her ikisi de, gebelik oranlarının azalmasına neden olabilir. Subseroz leimiyomun, gebeliğe etkisinin olmayacağı varsayımı, aynı derecede mantıklı gözükmektedir. Bu konu ile ilgili ek bilgiler, Bölüm 9’da (s. 202) bulunabilir. Farhi ve arkadaşları (1995), uterus leiomiyomlarının IVF’deki başarı oranlarına etkisini değerlendirmişlerdir. Normal bir uterin kaviteye sahip olan 28 kadında, transfer edilen embriyo başına %30 gebelik oranı saptanmıştır. Anormal kavitesi olan 18 kadında ise, transfer başına yalnızca %9 gebelik oranı saptanmıştır. Bu, submukozal leiomiyomların
çıkarılmasının fekundabiliteyi düzeltebildiğini gösterse de, bu sunucu doğrulayan prospektif, randomize çalışma yoktur. Endometriuma bitişik olmayan intramural leiomiyomu olan hastalarda, girişimin uygunluğu bile oldukça belirsizdir (Stovall, 1998). Bu nedenle, implantasyon oranlarını artırmak ya da gebelik kaybı, ablasyo plasenta veya preterm doğum gibi gebelik komplikasyonları azaltmak için çıkarılması gerekenleri doğru olarak belirleyen, tümörlerin sayı, büyüklük veya yerleşimine dayanan bir algoritm geliştirilmesi olanaklı değildir. Ancak birçok uzman, 5cm’den daha büyük bir leiomiyomun ya da bu büyüklüğe ulaşan çok sayıda küçük leiomiyomun çıkarılması gerektiği düşüncesindedir. Cerrahi komplikasyonlar, Kısım 41-18’de (s. 901) anlatılmıştır. Bunlar, büyük submukozal leimiyomun çıkarılması sonrası gelişen Asherman sendromu ya da miyometrium tam kat kesilirse sezaryen gereksinimidir.
Asherman Sendromu. Sineşi olarak da adlandırılan, int-
rauterin adezyonların varlığı, Asherman sendromu olarak tanımlanır. Tanısı, Bölüm 18’de (s. 420) ayrıntılı olarak anlatılmıştır. Asherman sendromu, özellikle infeksiyon ve gebelik durumunda dilatasyon ve küretaj yapılan kadınlarda daha sık meydana gelir (Schenker, 1996). İnfeksiyonla komplike rahim içi araç (RİA) kullanan kadınlarda intrauterin adezyon gelişme riski yüksektir. Klinik öykü sıklıkla, cerrahi sonrası mestruel kanamada ani azalma veya amenoreden oluşur. Asherman sendromunun tedavisi, Kısım 41-41’de (s. 965) anlatıldığı gibi adezyonların histeroskopik olarak kesilmesinden oluşur. Dilatasyon ve küretaj kullanılsa da, histeroskopi sekonder skar oluşumunu azaltan daha dikkatli bir kontrol sağlar. Elektrocerrahi koagülasyon nadir olarak gerekir, çünkü olguların çoğunda oluşmuş olan bantlar damardan fakir, sıkı bağ dokusundan oluşmuştur.
Pelvik Yapıların Değerlendirilmesi için Radyolojik ve Cerrahi Yaklaşımlar Pelvik anotomiyi değerlendirmek için başlıca 5 yaklaşım vardır: (1) histerosalpingografi, (2) transvajinal sonografi – salin infüzyonu ile birlikte veya tek başına, (3) histereskopi, (4) laparoskopi, (5) manyetik rezonans (MR) görüntüleme ile pelvisin görüntülenmesi. Tablo 19-5 gösterildiği gibi herbirinin avantajları ve dezavantajları vardır.
Histerosalpingografi. Bu radyolojik yöntem, tubanın duru-
munun belirlemesinin yanında uterin kavitenin büyüklüğünü ve şeklini değerlendirmek için de yararlı olabilir (bak. Bölüm 2, s. 37). Histerosalpingografi, genellikle siklusun 5 ile 10. günü arasında yapılır. Bu dönemde tubal geçişi engelleyen ya da yanlışlıkla anomali izlenimi veren intrauterin pıhtı minimaldir. Ayrıca, bu dönemde ovulasyon olmamalı ve olanıklıysa gebe kalınmamalıdır. Bu test için iodlu kontrast madde, uterus içine yerleştirilen bir kateter aracılığıya verilir. Floroskopi altında, boyanın önce uterin kaviteyi, daha sonra tuba lümenini dolduruşu ve son olarak tubal fimbriadan pelvik kavite içine dökülmesi izlenir (Şek. 19-5)
Tubal Hastalıklar. Geniş meta-analizler, HSG’nin tubal obs-
trüksiyonu saptamada %65 duyarlılığıa ve %83 özgüllüğe
BÖLÜM 19
anlatımı bulunmaktadır. Belirgin hidrosalpenks olmaksızın, distal tubal obstrüksiyon bulunan olgularda, fimbriyoplasti düşünülebilir. Histeroskopi aracılı balon tuboplasti ile proksimal tuba tıkanıklığını düzeltme denemeleri de yapılabilir. Ancak, IVF kullanılarak başarılı gebelik oranlarının görülmesi ile tubal cerrahi oranları azalmaktadır.
435
436
Üreme Endokrinolojisi, İnfertilite ve Menopoz
TABLO 19-5 Pelvik Anatomiyi Değerlendiren Çeşitli Yöntemlerin Yararları ve Sakıncaları
KISIM 2
Tubal açıklık Uterin kavite
Gelişimsel Kusurlar
Endometriozis ya da PAH
Overler
HSG SİS MR görüntüleme Histeroskopi Laparoskopi
_ + / - + + (histeroskopi ile) + (histeroskopi ile)
+/- _ _ _ +
_ + + _ +
+ _ _ _ +
+ + + + _
HSG = histerosalpingografi; MR = manyetik rezonans; PAH = pelvik adezif hastalık; SİS = salin – infüzyon sonografi.
sahip olduğunu göstermiştir (Swarts, 1995). Tubal kontraksiyonlar özellikle de kornual spazm, yanlışlıkla proksimal Fallop tüpü tıkanıklığı izlenimi verebilir (yanlış-pozitif sonuç). Fallop tüpünün daha sonra kapalı olduğu saptansa da, daha az sıklıkla bildirilen HSG’de açık olarak görülen Fallop tüpünden yanlış-negatif sonuç elde etme senaryosudur. Tubal hastalık nedenlerinin birçoğu, her iki tubayı da etkiler ve bu nedenle, klinik olarak tek taraflı hastalık olması nadirdir. Normal karşı taraf tuba ile tek taraflı obstrüksiyon
büyük olasılıkla HSG sırasında boyanın daha az dirençli yolu izlemesi nedeniyledir. Ancak, tanıyı doğrulamak için tedaviden önce kromopertübasyonlu laparoskopi yapılmalıdır. Tubanın çevresinde çok sayıda boya birikimi olması, anlamlı olsa da, histerosalpingografi, peritubal veya pelvik adezyonları saptamada güvenli değildir (bak. Şek. 19-5). Bu nedenle HSG, tubal açıklığın mükemmel bir belirteciyken normal tubal fonksiyonu ya da pelvik adezyonların varlığını öngörmede daha az etkilidir. Gebelik oranlarının HSG sonrası
A
B
C
ŞEKİL 19-5 Histerosalpingogarfi bulguları. Radyopak kontrast nedeniyle radyolusent zeminde siyah görünmesi için görüntüler dijital olarak değiştirilmiştir. A. Normal histerosalpingogram. Radyopak boya, uterin kaviteyi doldurmuş ve her iki Fallop tüpünden periton boşluğuna yayılmıştır. Boya katateri, endometrium sınırının altında görülmektedir. B. Asherman sendromu. Kontrast boya, endometrial kaviteyi küçük ve düzensiz şekilde dolduruyor. Bu sıklıkla “güve-yeniği” görüntüsü olarak tanımlanmaktadır. C. Bilateral hidrosalpenks. Belirgin tubal dilatasyon ve fimbrial uçtan kontrast maddenin yayılımının olmamasına dikkat edin. (Dr. Kevin Doody ve Bala Bhagavath’ın izniyle.)
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi
nin sınırlarının da değerlendirilmesini sağlar. Kavite içindeki polip, leiomiyom ya da adezyon boyanın yayılmasını engeller ve radyografide boya opasitesi oluşturarak intrauterin “defekt” görüntüsüne neden olur (Şek. 19-6). Kan pıhtılarının
olması, mukus plak ve kateterin yerleştirilmesi sırasında endometriumun yırtılması nedeniyle yanlış-pozitif sonuçlar elde edilebilir. Histerosalpingografi, gelişimsel uterus anomalilerini de tanımlayabilir (Şek. 19-7). Genelde, gelişimsel uterus anomalileri infertilite nedeni değildir, fakat gebelik kaybı ya da geç dönem fetal kayıpla ilişkili olabilir ve bu, tedavide bir ikilem oluşturur. Gebelik sonuçlarını düzeltmek için uterus anomalisini cerrahi olarak tedavi etme girişimi, mantıklı olabilir. Ancak, çifte fertilitelerinin etkilenebilme olasılığının olduğu
A
B
Uterus Patolojisi. Histerosalpingografi, intrauterin kavite-
ŞEKİL 19-6 Histerosalpingografide (HSG) leiomiyom ve endometrial poliplerin görünümü. A. HSG sırasında submukoz bir miyom tarafından oluşturulan geniş tabanlı dolum defekti. Bu kitlenin neden olduğu, sol kornun distorsiyonuna dikkat edin. B. Endometrial bir polip tarafından oluşturulan, oldukça düzensiz dolum defekti. Poliplerin miyometriuma genellikle daha zayıf bağlandığına dikkat edin. (Dr. Diane Twickler’in izniyle.)
A
B
C
ŞEKİL 19-7 Mülleryan gelişim anomalisini gösteren histerosalpingografi. A. Mülleryan kanalların füzyonundaki yetersizlik sonucu oluşan bikornuat uterus, geniş-aralıklı hornları olan fundal bir defekte neden olur. B. Septat uterus, rezorpsiyon başarısızlığı nedeniyle oluşur. Bu orta derecede septum, radyolüsens injektör balonu düzeyinde radyopak boyanın yerini değiştirmiş. C. Uterin didelfis, serviksin duplikasyonu da dahil, tamamıyla ayrı iki Mülleryan sistemden oluşur. (Dr. Diane Twickler’in izniyle.)
BÖLÜM 19
arttığı bildirilmiş ve tuba içindeki kalıntıların temizlenmesi sonucu meydana geldiği ileri sürülmüştür. Ancak bu sonuçlar, günümüzde kullanılan su-bazlı boyalardan çok, yağ-bazlı boya ile yapılan değerlendirmelerde görülmüştür.
437
438
Üreme Endokrinolojisi, İnfertilite ve Menopoz
KISIM 2
dikkatli bir şekilde anlatılmış olmalıdır. Konjenital anomalilerin fertiliteye etkileri, daha ayrıntılı olarak Bölüm 18’ de (s. 414) bulunabilir. Histerosalpingografide Y-şeklinde bir uterus izlenmesi, septalı veya bikornuat uterusu gösterebilir. Bu olgularda, uterus fundusunun dış sınırları, MR görüntüleme, yüksek rezolüsyonlu sonografi ya da laparoskopi kullanılarak değerlendirilmelidir (bak. Şek. 2-27, s. 43). Düzgün fundal sınır, uterin septum tanısı ile uyumludur. Bu önemli bir belirtidir, çünkü septum sıklıkla çıkarılır, fakat bikornuat uterus genellikle tedavi edilemez. Histerosalpingografinin, intrauterin patolojileri tam olarak saptayabildiği gösterilmiştir. Altın standart olarak histeroskopinin kullanıldığı, 300’den fazla olgudan oluşan bir çalışmada HSG’nin duyarlılığı %98, özgüllüğü %35, pozitif belirleyicilik değeri %70 ve negatif belirleyicilik değeri %8 olarak saptanmıştır. Yanlış tanıların çoğu, submukoz miyomun polipten ayrımındaki yetersizlik nedeniyleydi. Bu çok, az sorun oluşturur, çünkü her iki durumda da bu olgulara daha ayrıntılı değerlendirme ve tedavi uygulanacaktır (Preutthipan, 2003; Randolph, 1986). Diğer çalışmalar böyle etkiliyici sonuçlar sağlamasa da, HSG’nin uterin kaviteyi değerlendirmek için güçlü bir araç olduğu belirgindir.
Sonografi. Transvajinal pelvik sonografi uterus anatomi-
sinin belirlenmesine yardımcı olabilir. Özellikle, luteal faz sırasında kalınlaşan endometriumla miyometrium arasında farklılık oluşur. Yaygın olarak kullanılmasa da, üç-boyutlu ultrasonografi cihazların geliştirilmesi, sonografinin ayırt edici yeteneğini arttırmıştır. Foliküler fazda endometrial kaviteye salin infüzyonu, uterus duvarları ile kavite arasında farklılık oluşturulmasını sağlayan, diğer bir yaklaşımdır. Bu işlem, salin ultrasonografi, histerosonografi, sonohisterografi ya da salin-infüzyon sonografi (SİS) gibi birçok ada sahiptir. Bu işlemin ayrıntıları, Bölüm 2’de (s. 27) anlatılmıştır. Salin-infüzyon sonografinin %75 duyarlılığa ve %90’dan fazla özgüllüğe sahip olduğu bildirilmiştir. SİS, %50 ile kabul edilebilir bir pozitif belirleyicilik ve %95 ile mükemmel bir negatif belirleyicilik değerine sahiptir. Negatif belirleyicilik değeri, HSG’ninkinden oldukça fazladır (Soares, 2000). Ayrıca, SİS, uterus kavitesindeki defektin, saplı bir leiomiyom ya da bir polip kaynaklı olup olmadığını ayırt etmede HSG’den daha fazla duyarlı olabilir (Şek. 8-7 ve 8-8, s. 183). Belki de daha önemlisi SİS, submukozal leiomiyomun ne kadar kısmının kavitede olduğunu saptamaya yardımcı olabilir, çünkü yalnızca intramural kısmı %50’den daha az olanlara histeroskopi uygulanmalıdır. Salinin pelvis içine hızla geçişi, en azından tek taraflı açıklıkla uyumlu olsa da, SİS’nin başlıca kısıtlılığı, Fallop tüpleri hakkında bilgi sağlamamasıdır. Salin-infüzyon sonografi, genellikle HSG’den daha ağrısızıdır ve radyasyona maruz kalınmaz. Bu nedenle, in vitro fertilizasyon gerektiği bilinen hastalarda olduğu gibi, tubal açıklık hakkında bilginin gerekmediği durumlarda tercih edilen bir yöntemdir.
Laparoskopi. Doğrudan inspeksiyon, pelvis patolojilerinin değerlendirmesinde en doğru yaklaşım olup laparoskopi,
altın standart yaklaşımdır. Kromopertübasyon yapılabilir ve dilüe boya, servikse yerleştirilen bir akorn kanülü ya da uterus içine yerleştirilen balon kateter aracılığı ile enjekte edilir (bak. Şek. 41-28 ve 41-28, s. 932). Tubal geçiş, laparoskopi aracılığyla değerlendirilir (Şek. 19-8). İndigo karmen boyası, metilen mavisine tercih edilir, çünkü metilen mavisi özellikle glukoz-6-fosfat dehidrogenaz yetersizliği olan hastalarda akut methemoglobinemiye neden olabilir. Laparoskopi, endometriozis ya da pelvik adezyonlar gibi anomalilerin tanı ve doğrudan cerrahi tedavisinin yapılmasını da sağlar. Endometriotik lezyonların ya da adezyonların laparoskopik ablasyonu, gebelik oranlarını arttırabilir. Laparoskopi invazif bir işlem olduğu için, infertilitenin başlangıç değerlendirmesinde HSG’nin yerini alması önerilmemektedir. Endometriozis ya da pelvik inflamasyonu işaret eden öykü veya semptomları olan olgular, bunun dışındadır. Ancak, bu olgularda başlangıç HSG’si bile bilgilendirici olabilir (De Hondt, 2005). Laparoskopi kesinlikle gerekliyse, uterus kavitesini değerlendirmek için, hasta anestezi altındayken histeroskopi de yapılabilir. Ayrıca, operatif histeroskopide, örneğin septum insizyonu sırasında laparoskopi, doğrudan cerrahiye yardımcı olur ve perforasyon önlenebilir. Laparoskopi, klomifen ya da gonadotropin ile yapılan ovulasyon indüksiyonuyla gebe kalamayan hastalara da yapılabilir. Pelvik hastalık saptanır ve tedavi edilirse, IVF’e geçiş engellenebilir. IVF’deki başarı oranlarının artması ile bu son görüşün haklılığı azalmaya başlamıştır, çünkü cerrahinin maliyeti, bir IVF siklusunun maliyetini geçmiştir.
Histeroskopi. Uterin kavitenin endoskopik değerlendi-
rilmesi intrauterin anomalilerin saptanmasında kullanılan başlıca yöntemdir. Histeroskopi, muayenehane ya da ameliyathane koşullarında yapılabilir. Aletlerin gelişmesi ile muayenehane koşullarında aynı zamanda tedavi olanağı
ŞEKLİ 19-8 Laparoskopide kromopertübasyon görülmekte. Fallop tüpünün fimbrial ucundan overin yüzeyine yayılan mavi boyaya dikkat edin. (Dr. Kevin Doody’nin izniyle.)
İnfertil Çiftin Değerlendirilmesi artmıştır, ancak kapsamlı histereskopik cerrahi ameliyathane koşullarında yapılabilir. Histeroskopi ve endikasyonları daha ayrıntılı olarak Kısım 41-35’te anlatılmıştır (s. 950).
Servikal bezler, normalde kalın olan ve sperm ile asendan infeksiyonları engelleyen mukus salgılar. Siklusun ortasındaki yüksek östrojen düzeyleri, bu mukusun özelliklerini değiştirir ve daha ince ve esnek olmasını sağlar. Östrojeneduyarlı servikal mukus, semenin sperm dışı bileşenlerini filtre eder ve spermin uterusun içine yönlenmesini yardımcı olan bir kanal oluşturur (Şek. 19-9B). Siklus ortasındaki mukus, sperm için bir rezervuar oluşturur ve devam eden 24 - 72 saat süresince sperm salınımını sağlar ve fertilizasyon için olası zamanı uzatır (Katz, 1997). Anormal Pap smear nedeniyle kriyocerrahi, servikal konizasyon ve loop elektrocerrahi prosedürü (LEEP) yapılan kadınlarda, mukus üretim anormallikleri çok sık gözlenir. Serviks infeksiyonunun da, mukus kalitesine negatif yönde etkileyebileceği ileri sürülmüştür, ancak bu alandaki bilgiler tartışmalıdır. Etkileyen ajanlar Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis’tir. (Cimino, 1993) Mukus kalitesi tanımının hiçbir avantajı olmasa da, C. trachomatis ve N. gonorrhoeae için kültür yapılması, HSG ya da intrauterin inseminasyon sırasında asendan infeksiyon oluşmasını önlemek için önlem olarak gözükmektedir.
Postkoital Test. Sims-Huhner testi olarak da bilinen bu test,
normal mukusun varlığını saptamak için yapılabilir (Oei, 1995a, 1995b). Çiftten, ovulasyon gününde cinsel ilişkiye
1
A
2
3
B
ŞEKİL 19-9 A. Periovulatuar servikal mukus mikroskop lamı üzerine yayılıp kurutulduğu zaman oluşan ferning paterni görülmekte. (Dr. James C. Galen’in iziniyle). B. Postkoital test örneklerinin lamları. Lam 1: Yeterli servikal mukus içerisindeki sütunlar, spermin uterus kavitesine yönlenmesine yardım eder. Düşman mukus kalınlığı artmış olan hastalarda (lam 2 ve 3), sperm hareketinin azaldığı görülmektedir.
BÖLÜM 19
Servikal Faktörler
girmesi istenir. Kadın birkaç saat içinde muayenehanede görülür ve forseps ya da aspirasyon aracılığıyla servikal os’tan servikal mukus örneği alınır. Mukus, yüksek östrojen düzeyleri varlığında bol, esnek ve görece olarak saydam olmalı ve 5cm’den daha fazla uzayabilmelidir. Bu özellikler, spinbarkeit terimi ile özetlenmiştir. Bazı yazarlar ileri hareketli tek spermin yeterli olduğunu kabul etse de, mikroskop altında büyük büyütme de her alanda en az 5 hareketli sperm görülmelidir. İnflamatuar hücreler gibi, diğer hücre tipleri az sayıda olmalıdır. Mukus kurutulduğunda, artmış preovulatuar östrojen düzeyleri sonucu, mukusta artmış tuz kontrasyonu nedeniyle ferning paterni (eğrelti otu) oluşur (Şek. 19-9A). Anormal testin en sık nedeni, yanlış zamanlamadır. Mukus yetersiz ve kalınlaşmışsa, sıklıkla düşman (hostile) olarak tanımlanır. Bu durumda spermin hareketini değerlendirmek yararsızdır ve test tekrarlanmalıdır (Şek. 19-9B). Yukarıda anlatılanlara rağmen, postkoital testin yararı birçok durumda belki de göz ardı edilebilir. Normal testin tanımlanması üzerindeki fikir birliği sınırlıdır ve gebe kalma açısından belirleyicilik değeri kötüdür (Oei, 1995b). Ayrıca, anormal postkoital testi düzeltme için yapılan çeşitli yaklaşımlar, gebelik oranlarını ikna edici bir şekilde arttırmamıştır. Prospektif, randomize kontrollü bir çalışmada, normal postkoital testin, artmış toplam gebelik oranlarını öngöremediği saptanmıştır (Oei,1998). İnfertilite uzmanlarının çoğu, özellikle siklus ortası mukus üretiminin azaldığı saptanmışsa, servikal cerrahi öyküsü olan kadınlarda, intrauterin inseminasyonla serviksin tam olarak baypass edilmesini önermektedir. Postkoital testin diğer yararı ise, intrauterin inseminasyon düşünmeyen
439
440
Üreme Endokrinolojisi, İnfertilite ve Menopoz
KISIM 2
ya da intrauterin inseminasyonun kolayca elde edilemeyeceği çiftler için yapılmasıdır. Postkoital test, daha spesifik testlerin yapılamadığı dünyanın farklı bölgelerinde yararlı olabilir, çünkü postkoital test, mukus üretimi uygun cinsel ilişki denemeleri ve hareketli sperm varlığı ile ilgili temel bilgileri sağlayacaktır.
n Erkekteki İnfertilitenin Etiyolojisi Erkek infertilitesini nedenleri, kabaca sperm üretim ve sperm fonksiyon anomalileriyle duktal çıkış yolu obstrüksiyonu olarak sınıflandırılabilir.
Normal Spermatogenez Erkek infertil hastanın değerlendirilmesinde, erkek üreme fizyolojisinin temellerini anlamak önemlidir. Overlerin eşdeğeri olan testislerin iki fonksiyonu vardır: matür germ hücrelerinin oluşumu (sperm) ve başlıca testosteron olmak üzere erkek hormonlarının üretimi. Seminifer tubüller, gelişmekte olan sperm ve Sertoli hücreleri ya da destekleyici (sustentacular) hücreler olarak da adlandırılan destek hücreleri içerir (bak. Şek. 19-3C). Sertoli hücreleri kan-testis bariyerine neden olan sıkı bağlantılar oluşturur. Seminifer tubüllerin içindeki bu damarsız boşluk, spermi antikorlar ve toksinlerden korur, fakat bu hücreleri oksijen, besinler ve metabolik öncüller için diffüzyona bağımlı yapar. İnterstisyel hücreler olarak da adlandırılan ve steroid hormon üretiminden sorumlu olan Leydig hücreleri seminifer tubüllerin arasında yerleşmiştir. Basitçe tanımlandığında, Leydig hücreleri, overin teka hücrelerinin eşdeğeridir. Testisler, overden farklı olarak, erkeğin yaşam süresi boyunca matür germ hücrelerinin üretiminin devamını sağlayan kök hücreleri içerir. Fertil bir erkekte, hergün yaklaşık 100 ile 200 milyon sperm üretilmektedir (Sigman, 1997). Süreç, çoğalan ve primer spermatositi oluşturan dipliod (46,XY) spermatogonial hücre ile başlar. İlk mayoz bölünme, iki sekonder spermatositi oluşturur ve mayoz, haploid (23,X veya 23,Y) karyotipi olan dört matür sperm meydana getirir. Bu gelişim süreci boyunca sperm, sitoplazmasının çoğunu kaybeder, mitokondri enerji sağlamak için spermin orta kısmına yerleşir ve spermin kuyruğu oluşur (bak. Şek. 19-3D). Sperm üretiminin tamamlanması için, yaklaşık 70 gün gerekir. Spermin daha çok olgunlaşması ve hareket gelişimini sağladığı yer olan epididimiste taşınması için ek 12 ile 21 gün daha gerekmektedir (Heller, 1963; Hinrichsen, 1980; Rowley, 1970). Uzamış gelişim süreci nedeniyle, bir semen analizi sonucunun tek bir zaman dilimini değil son üç aydan daha önceki olayları gösterebileceğinin bilmek önemlidir. İnsan spermi, bir oositin fertilize olması için kapasitasyon olarak bilinen bir sürece girmek zorundadır. Kapasitasyonda, zona pellisudaya penetrasyonu sağlayan akrozom içeriğini serbest bırakmak için sperm hiperaktivasyonunun (sperm hareketinde aşırı artış) yanı sıra, sperm yeteneği de oluşmalıdır. Normal spermatogenez yüksek lokal testosteron düzeylerine bağlıdır. Ön hipofizden salgılanan lüteinizan hormon (LH), testisin interstisyumunda bulunan Leydig hücrelerinde testosteron üretimini uyarır. Folikül-stimülan hormon (FSH), Leydig hücrelerinde bulunan LH reseptörlerini arttırır ve testosteron üretimine dolaylı şekilde katkıda bulunur. Ayrıca
FSH, androjen-bağlayıcı protein olarak da adlandırılan seks hormonu bağlayıcı globulin’in üretimini de arttırır. Androjen bağlayıcı protein testosterona bağlanır ve bu hormonun seminifer tubüllerde yüksek konsantrasyonlarda kalmasını sağlar (Sigman, 1997). Hormon düzeylerine ek olarak, testis hacmi de genellikle spermatogenezi yansıtır ve normal hacim 15 ila 25mL arasındadır. Bu hacmin büyük bir kısmını seminifer tubüller oluşturur ve bu nedenle, testis hacminin azalması, anormal spermatogenezin güçlü bir göstergesidir. Spermatogenez, otozomal genlerin önemli katkılarının olduğu son yıllarda aydınlatılan Y kromozomun üzerindeki genler tarafından yönlendirilir. Bu nedenle, bu bölümde daha sonra anlatılacağı gibi genetik anomaliler de bu süreci kötü etkileyebilir. Erkek fertilitesinin yaş ile birlikte azalma olasılığı vardır. Birkaç çalışmada erkek yaşı arttıkça gebelik oranlarının azaldığı ve gebe kalma süresinin uzadığı gösterilmiştir. Yaşla, semen parametrelerinin karşılaştırıldığı çalışmalar, sperm konsantrasyonun değişmediğini, ancak sperm hareketinin ve morfolojisinin artan bir şekilde kötüleştiğini ileri sürmüştür (Levitas, 2007). Bu değişikliğin klinik önemi, belirgin değildir (Kidd, 2001). Kısaca, ilerlemiş erkek yaşı fertiliteye etkili olabilse de, değişiklikler kadınlarla karşılaştırıldığında önemsizdir.
Semen İncelemesi Semen incelemesi, erkekte fertilite durumunu değerlendiren temel testtir. Bu test için, erkeğin 2 ile 3 gün süresince ejakülasyondan kaçınması istenir ve örnek, masturbasyon ile steril bir kabın içinde toplanır. Masturbasyon istenmezse, bu durumda çift, kayganlaştırıcı içermeyen özel olarak tasarlanmış silikon kondomlar kullanılabilir. Örneğin optimal incelenmesini sağlamak için ejakülasyonun bir saat içinde laboratuara ulaştırılması önemlidir. Prostat bezinin sıvı katkısı sonucu oluşan enzimatik aktivite nedeniyle örnek sıvılaşmaya ve seminal sıvı incelmeye başlar. Bu süreç, 5 ile 20 dakika sürer ve seminal sıvıdaki sperm içeriğinin daha doğru değerlendirilmesini sağlar. İdeal olan, en az bir ay arayla iki semen örneğinin incelenmesidir. Pratikte parametreler normalse, sıklıkla yalnızca tek örnek incelenmektedir. Semen incelemesi için referans değerler Tablo 19-6’da gösterilmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, 1999). Klinisyen, bu testle ilgili birkaç önemli durumu anımsamalıdır. Birincisi, semen özellikleri, aynı kişide zaman içinde değişecektir. İkincisi, semen inceleme sonuçları, özellikle morfolojik yorumlar, labaoratuarlar arasında farklı olacaktır. Bu nedenle, laboratuarın kullanmakta olduğu referans değerler bilinmelidir. “Referans” aralığı kavramının “normal” aralık’dan daha uygun olacağına dikkat edin. Toplam hareketli sperm sayısı fertilite ile ilişkili olsa da, “normal” semen parametreleri olan tüm erkekler normal fertilite göstermez (Guzick, 2001). Aslında oositi fertilize etme yeteneği olan sperm fonksiyonu hakkında bilgi sağlamadığı gerçeği nedeniyle bu testin kesin belirleyici değerinin olmama olasılığı vardır. Bildirilen semen incelemelerinin çoğu semen hacmini, pH ve fruktozun varlığını ya da yokluğunu gösterecektir. Semen