Endokrinoloji by Nobel Tip Kitabevi Ltd

ENDOKR NOLOJ DE TEMEL VE KL N K B LG LER

Yazan

Doç. Dr. Betül Uğur Altun Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

NOBEL TIP K TABEVLER

Bu kitab n, 5846 ve 2936 say l Fikir ve Sanat Eserleri Yasas Hükümleri gere ince yazar n yaz l izni olmadan bir bölümünden al nt yap lamaz; fotokopi yöntemiyle ço alt lamaz; resim, ekil, ema, grafik, vb.’ler kopya edilemez. Her hakk Nobel T p Kitabevleri Ltd ti’ne aittir.

Düzenleme:

Nobel T p Kitabevleri - Hande Dalsald Çaçur

Kapak:

Hande Dalsald Çaçur

Bask /Cilt:

Nobel Matbaac l k, Had mköy- STANBUL

K z ma ve e ime...

ÖNSÖZ

Endokrinolojide neler bilinmeli? Bir üst s n r n n olmad n biliyoruz. En yararl kitap “en gerekli bilgileri” içermelidir. Okudu um kitaplardan, literatürlerden, kongrelerde tuttu um notlardan, konular n uzmanlar ile yap lan tart malardan ve klinik deneyimlerimden “en gerekli bilgiler” toplulu u olu turmaya çal t m. Genel dahiliye ve endokrinoloji ile ilgili e itim alanlar kadar di er bölümlerdeki doktor arkada lar m n ve elbette t p fakültesi ö rencilerinin yararlanaca n umdu um bir ba vuru kitab veya çal ma notlar oldu unu dü ünüyorum. Bilim durmadan ilerlemektedir. Bu nedenle yeni ve de i en bilgilerle bu “çal ma notlar ” kitab n n düzenli olarak yenilenmesi gerekecektir. Bu konudaki destek ve önerilerinizi beklemekteyim. Yararl olmas dile iyle. Betül U ur Altun

Ç NDEK LER

BÖLÜM 1 ENDOKR NOLOJ DE H POF Z BEZ Giri .........................................................................1 Ön Hipo z Hormonlar ............................................2 Büyüme Hormonu ...............................................3 Prolaktin..............................................................6 Tirotropin ............................................................9 Gonadotropinler ..................................................9 Kortikotropin .....................................................10 Hipotalamo-Hipo zer-Adrenal Aks Yetersizli inin De erlendirilmesi ..............................................10 Ön Hipo z Hipofonksiyonlar ................................12 Hipo zin Geli imsel Anomalileri.......................12 Hipopitüitarizm .................................................15 Sheehan Sendromu ...........................................16 Ön Hipo z Hiperfonksiyonlar ...............................17 Prolaktinoma .....................................................18 Akromegali ........................................................21 Tirotiropinoma...................................................28 Cushing Hastal ..............................................29 Arka Hipo z Hormonlar ........................................30 Antidiüretik Hormon .........................................30 Diabetes nsipidus .............................................32 Uygunsuz Antidiüretik Hormon Sal n m Sendromu .......................................................35

BÖLÜM 2 ENDOKR NOLOJ DE T RO D BEZ Giri .......................................................................39 Tiroi d Fonksiyonlar n n De erlendirilmesi ..............45 Tiroid Fonksiyon Testleri .........................................46 yot Metabolizmas n n De erlendirilmesi ...............46 Tiroid Görüntüleme ................................................47 Tiroid Hastal klar ...................................................47 yot Metabolizmas Sorunlar .............................47 Tiroiditler...........................................................48

Tiroid Hormon Direnç Sendromlar ...................52 Ötiroid Hasta Sendromu ....................................53 Hipotiroidi ........................................................55 - Subklinik Hipotiroidi .......................................55 - A ikar Hipotiroidi ............................................55 - Konjenital Hipotiroidi......................................58 - Miksödem Komas ...........................................59 Hipertiroidi .......................................................59 Subklinik Hipertiroidi ...................................59 Graves Hastal ...........................................59 Tirotoksikozda Tedavi ...................................63 Tirotoksik Kriz ..............................................68 Graves Oftalmopatisi ....................................69 Tirotoksik Periyodik Paralizi ..........................73 Gebelik ve Tiroid Hastal klar ..................................74 Tiroid Kanserleri .....................................................75 Tiroid Nodülleri .................................................78 Diferansiye Tiroid Kanserleri ..............................82 Andiferansiye Tiroid Kanseri ..............................91 Medüller Tiroid Kanseri .....................................92

BÖLÜM 3 ENDOKR NOLOJ DE PANKREAS BEZ Giri .....................................................................101 Diabetes Mellitus..................................................104 Tip 2 Diabetes Mellitus ....................................106 Tip 1 Diabetes Mellitus ....................................111 Diyabet Komplikasyonlar .....................................114 Diyabetik Nöropati ..........................................116 Diyabetik Retinopati ........................................123 Diyabetik Nefropati .........................................125 Diyabetik Makrovasküler Komplikasyonlar ......130 Diyabetin Akut Komplikasyonlar ....................131 Gestasyonel Diyabet .............................................133 Di er Özel Diyabet Tipleri ....................................135 Diyabet Tedavisi ...................................................137 Oral Antidiyabetikler .......................................138 nkretinler ........................................................142 nsülinler .........................................................146 vii

BÖLÜM 4

BÖLÜM 7

ENDOKR NOLOJ DE KEM K METABOL ZMASI

ENDOKR NOLOJ DE ERKEK C NS YET

Giri .....................................................................155 Kemi in De erlendirilmesi ...................................157 Kemik Üzerine Etkili Hormonlar, Faktörler ............157 Kalsiyum Metabolizmas .......................................161 Hipokalsemi ....................................................161 Hiperkalsemi ...................................................164 - Primer Hiperparatiroidi .................................169 Osteoporoz ..........................................................173 - Kemik Yo unlu u Ölçüm Teknikleri ....................175 - Patogenetik Faktörler ..........................................180 - Erkekte Osteoporoz ............................................183 - Osteoporoz Tedavisi ...........................................184 D Vitamini Metabolizmas ....................................191 Osteomalazi ....................................................193 Kemik Matriksinin Primer Hastal klar ...................197 Osteogenezis- mperfekta ................................197 Paget Kemik Hastal ......................................198 Kronik Böbrek Yetersizli i- MineralKemik Hastal .............................................202

Cinsel Geli me ve Puberte ....................................249 Primer Hipogonadizm ..........................................252 Sekonder Hipogonadizm ......................................254 Jinekomasti ...........................................................259

BÖLÜM 8 ENDOKR NOLOJ DE KADIN C NS YET Di i Cinsiyet Geli imi ve Menstrüel Siklus ............263 Amenore ..............................................................265 Hirsutizm .............................................................267 Polikistik Over Sendromu .....................................268 Menopoz ..............................................................273 Gebelik Endokrinolojisi ........................................274 Fetal Endokrinoloji................................................283

BÖLÜM 9 BÖLÜM 5 ENDOKR NOLOJ DE ADRENAL KORTEKS Giri .....................................................................209 Kortizol Metabolizmas .........................................212 Glukokortikoidlerin Etkileri...................................213 Adrenokortikal Hipofonksiyon ..............................215 Primer Adrenokortikal Hipofonksiyon ..............215 Sekonder Adrenokortikal Hipofonksiyon .........217 Addison Krizi ..................................................219 Cushing Sendromu ...............................................221 Subklinik Cushing Sendromu ...........................228 Aldosteron Metabolizmas ....................................229 Hiperaldosteronizm .........................................230 Konjenital Adrenal Hiperplazi ..............................234 Adrenal nsidentalomalar......................................239

BÖLÜM 6 ENDOKR NOLOJ DE ADRENAL MEDULLA Giri .....................................................................241 Paraganglioma ......................................................242 Feokromositoma ...................................................242 viii

ENDOKR NOLOJ DE L P D METABOL ZMASI Genel Bilgiler .......................................................285 Lipoproteinler ve Ateroskleroz ..............................286 Ailesel Hiperkolesterolemiler................................290 Edinsel Hastal klarda Dislipidemiler .....................294 Hipertrigliseridemiler............................................297

BÖLÜM 10 ENDOKR NOLOJ DE YA DOKUSU Obezite ...............................................................303 Ya Dokusu ..........................................................306 G da Al m Sinyalleri ............................................310 Açl k.....................................................................314

BÖLÜM 11 ENDOKR NOLOJ DE P NEAL BEZ Melatonin .............................................................319

BÖLÜM

Endokrinolojide Hipofiz Bezi Sinir hücreleri ve endokrin bez hücrelerinin benzer özellikleri vard r: Hücreden hücreye ili ki, kimyasal ileticilerin salg lanmas (nörotransmitterler ve hormonlar), elektriksel aktivite gibi. Hücreden hücreye ili kilerde baz mekanizmalar kullan l r. Otokrin ili kide ileti intertisyel s v ya aktar l r. Nöral ili kide ise sinaptik uçlar yoluyla ileti aktar l r. Parakrin ili kide haberciler intertisyel s v ya difuzyonla geçer, kom u hedef hücreler etkilenir (kana geçi olmadan). Endokrin ili kide ileti, dola mdaki hormonlar yoluyla olur. Endokrin fonksiyonlar n nöral düzenlenmesi ba l ca iki yoldan olur. 1. Direkt uyarma: Adrenal medulla, böbrek, paratiroid bez, pankreas n direkt otonomik uyar lmas 2. Nöro-sekresyon: Hipo z ön ve arka loblar n n uyar lmas Gestasyonun 4-5. haftalar nda hücreler de i meye ba lar ve 20. haftada hipotalamo-pituiter ünite olgunla r. Adenohipo z (önhipo z) orafarinksin ektodermal invajinasyonu olan Rathke kesesinden köken al r. Daha sonra nörohipo zin yan na göç eder. Ama bazen Rathke kesesi nörohipo zin yan nda küçük bir intermedier lob olarak kal r ve genellikle POMC ve ACTH salg layan hücrelere dönü ür. Bazen de i mez ve nörohipo zin s n r nda küçük kolloid kisti olarak kal r. Bazen de sfenoid kemik içinde Rathke kesesi art olur ve fonksiyon gösteren “faringeal hipo z”i olu turur. Nörohipo z ise 3. ventrikül inferiorun evajinasyonu sonucu olu ur. Tarihte sümük üretti i dü ünülerek “pitüiter bez” ad verilse de hipo z veya pitüiter bez terimlerinin ikisi de literatürde aktif kullan lmaktad r.

Anatomi Tüm hipo zi dura mater çevreler. Sella üzerinde bir çat olu turur. Buna diafragma sella denir. Hipo z sap ve daa.

Kiasma Duramater

marlar diafragma sellay delip geçerler. Optik kiazma diafragma sellan n 5-10 mm üzerinden geçer. Hipo zin lateral duvar nda kavernöz sinüs mevcuttur. Bu sinüsten 3., 4., 5. (alt dallar: V1,V2) 6. kafa çiftleri ve karotid arter geçer ( ekil 1.1). Hipo z, 15 x 10 x 6 mm boyutlar nda ve 500-900 mg a rl ndad r. Koronal kesitte üst s n r normalde düz veya konkav görülür. Ama pubertede, menstürasyonda, gebelik ve laktasyonda konveks olabilir. Hipo z, gebelikte %30 ile 2 kat aras nda büyür. nfundubulum 3. vetrikül taban ndan pitüiter beze ula an ince bir sap eklindedir. Çap 3 mm’yi a maz. Kanbeyin bariyeri olmad için intravenöz kontrast madde verildi inde geni görülür. Adenohipo z, memelilerde kanlanmas en fazla olan organlardand r. nternal karotis arterden beslenir (üst, orta, alt hipo zer arter dallar ndan). Venöz kanallar kavernöz sinüse oradan alt-üst petrozal sinüse dökülür. Sonra juguler vene drene olur. Ön hipo z ve arka hipo z yak n kom uluklar na ra men ayr iki organ gibidirler. Arka hipo z arka diensefalondan köken al r. Halbuki ön hipo z stomadeum (embriyoda a z bo lu unun meydana geldi i oyuk) taban nda Rathke kesesi olarak adland r lan bir girintiden köken al r. Ön hipo z 10. haftadan itibaren hormon sentezlemeye ba lar. 16. haftada tam bir hipo z olarak çal r.

Hipotalamik hormonlar Hipotalamik hormonlar ya hormon arac l sinyaller (negatif, pozitif geri denetim) ya da nöral uyar larla düzenlenirler. Bu nöral uyar lar asetilkolin, dopamin, noradrenalin, adrenalin, seratonin, GABA ve opioidler gibi nörotransmitterler arac l yla olur. 1. Büyüme hormonu (GH) salg lat c hormon, (GHRH) b.

Hipofiz sapı

İnternal karotid arter

Dura Temporal lob

Hipotalamus

Kiasma

hipofiz Hipofiz sapı ül

Kavernöz sinüs

Sella Turcica

Bet

Sella ve dura

Hipofiz

Sfenoid sinüs

Betü

ŞEKİL 1.1 Şematize hipofiz ve komşulukları

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Bu hormonu üreten hücreler arkuat nukleusta lokalizedir. Uyar c G protein ba l somatotrop reseptörlere ba lan r. Adenil siklaz aktive olur. ntrasellüler cAMP düzeyi yükselir. Hücre içi Ca++ mobilize olur ve GH sal nmas gerçekle ir. Tirotropin salg lat c hormon, (TRH) Majör etkisi TSH sekresyonu üzerinedir. Paraventriküler alanda lokalizedir. Kortikotropin salg lat c hormon, (CRH) Adrenokortikotrop hormon (ACTH) ve proopiomelanokortin uyar c s d r. ADH ve Anjiotensin II, CRH arac l ACTH sal n m n potansyalize ederler. Oksitosin, CRH arac l ACTH sal n m n bask lar. Nöronlar paraventriküler nukleuslarda bulunur. Plasentadan da sekrete edilir. Gebeli in geç dönemlerinde ve do umda sal n m artar. Gonadotropin salg lat c hormon, (GnRH) Sadece lüteinizan hormon (LH) ve folikül uyar c hormon (FSH)’u uyar r. Cushing hastal ve akromegali gibi durumlar d nda di er hipotalamik hormonlara etkisizdir. Anterior hipotalamusun preoptik alanlar ndan sal n r. Somatostatin GH ve TSH sekresyonlar n bask lar. ACTH ve prolaktin sal n m n da bask layabilir. Optik kiazman n üzerindeki periventriküler hücrelerden sentezlenir. Pankreas n D hücrelerinde, gastrointestinal mukozada, tiroidin parafoliküler C hücrelerinde sentezlenir. Somatostatin 14 ve somatostatin 28 diye iki farkl aktif parças preprosomatostatinden üretilir. Somatostatin 14 majör olarak hipotalamusta, somatostatin 28 ise barsaklarda sentezlenir. nsülin, glukagon, gastrin, sekretin ve VIP üzerine de bask lay c etkiye sahiptir. Tiroid hormonlar n n tirotroplar üzerine negatif geri denetimini artt rarak TSH’n n bask lanmas n ( zyolojik s n rlarda) kontrol eder. 5 tip somatostatin reseptör (SSTr) bulunur. Ba l ca SSTr-2 ve SSTr-5 daha az olarak SSTr-1, GH kontrolünden sorumludur. Normal pitüiter dokularda bulundu u gibi SSTr-2 ve 5, GH sekrete eden tümörlerde de bulunmaktad r. Dopamin Prolaktin inhibe eden hormondur. Di er hipotalamik hormonlardan farkl olarak, prolaktinin hipotalamik kontrolü bask n olarak inhibitör etkidir. Sap bas s nda, hipotalamik lezyonlarda dopamin etkisi olmayaca için prolaktin sal n m artabilir. GABA nörotransmitterleri ve kolinerjik yol da prolaktin sekresyonunu inhibe eder. Prolaktin salg lat c faktörler Üzerinde en çok çal lan TRH’t r. Vasoaktif intestinal peptid (VIP) ve serotonin de uyar c d r.

pidus (%15) görülür. Gonadotropin yetersizli i ileri çocukluk ve adolesan döneminde daha s kt r. Ba a r s , görme kayb , bulant da görülebilir. Eri kinde hormon de i iklikleri daha geç dönemlere aittir. Ba a r s ve görme kayb ile geli daha belirgindir.

ÖN HİPOFİZ (ADENOHİPOFİZ) VE HORMONLARI Hemotoksilen-eozino l ile boyanmas na göre hücreler asido lik, bazo lik ve kromofob hücreler olarak ayr l r. GH ve özellikle prolaktin d ndaki tüm hormonlar n salg lanma prensibi uyar lmad r. GH ve PRL bask lanarak da kontrol edilmektedir. mmunohistokimyasal ve elektron mikroskop teknikleri ile hücreler somatotrop, laktotrop gibi s n and r labilmektedirler. Pituiter bez geli imi ve hücre tiplerinin ortak primordial hücrelerden de i imi baz transkripsiyon faktörleri (en önemlileri Prop1 ve Pit1) kontrolünde s n rlanmaktad r. Hipo zin bilinen en erken belirleyici transkripsiyon faktörü Rpx (Rathke’s pouch homeobox) olup Rathke kesesi üzerinde geli im düzenleyici rol oynar. Pitx (pituitary homeobox), Lhx3 ve 4 (LIM-homeobox-3,4) ratke kesesinden adenohipo zin öncü hücrelerinin olu umunu denetler. Prop-1 (Prophet of Pit-1) ve Pit-1 (Pituitary transcription factor 1) hücre serilerinde bulunur ve ayr ca gonadotroplar n geli imini düzenler ( ekil 1.2). Pit-1, 33 kd proteindir. Laktotrop, somatotrop ve tirotroplar n genlerinde hücreye özel DNA elementlerine ba lan r. Bu gen non-pituiter hücrelere transfer edildi inde GH ve prolaktin gen ekspresyonu olu ur. Pit-1 gen transkriptleri tüm hücrelerde saptanmakla birlikte Pit-1 proteini sadece tirotrop, laktotrop ve somatotrop hücre nukleuslar nda saptanmaktad r. Tirotrop hücrelerinin GH, prolaktin ve TSH salg layabilme yetene ini Pit-1 ile aç klanabilir. nsandaki Pit-1 mutasyonlar GH, prolaktin ve TSH yetersizli ine neden olur. Prop-1 mutasyonlar nda da GH, TSH, prolaktin ve bazen LH-FSH yetersizli ine neden olabilir. NeuroD1 T Pit, ACTH salg layan hücre nükleuslar nda saptanm t r.

Rathke poşu

RPx Pitx LHx 3-4 Prop-1 Pit-1

Hipotalamik disfonksiyonlar Disfonksiyonun en s k nedeni tümörlerdir. Çocukluk ve gençlikte en s k neden kraniofarengiomad r. Daha ileri ya larda primer santral sinir sistemi tümörleri ve epidermoid (meningiom, kordoma, optik glioma) veya dermoid tümörler ve pinealomalar en s k nedendir. Kraniofarengioma vakalar n n %80’den fazlas nda endokrin yetersizlik görülür. En s k büyüme hormonu yetersizli i (%50) ve Diabetes nsi-

kortikotrop

Prop-1 tirotrop

laktotrop

somatotrop

gonadotrop ül

Bet

ŞEKİL 1.2 Ratke kesesinden adenohipofiz hücrelerine dönüşüm

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

Hücre dağılımı Somatotroplar - %50, laktotroplar - %10-20, tirotroplar %10-20, kortikotroplar - %10-20, gonadotroplar - %10-15 oranlar nda bulunurlar. A. Somatotroplar Asido liktirler ve adenohipo zin lateralinde yer al rlar. Adenohipo zin %50’sini olu tururlar. Somatotropin (GH) sekresyonu yaparlar. B. Laktotroplar Asido liktirler ve adenohipo ze rastgele da l rlar. Adenohipo zin %10-25 hücresini olu tururlar. Seyrek granüllü ve yo un granüllü olarak iki tip laktotrop bulunmaktad r. Gebelikte östrojen düzeyinin yükselmesi ile birlikte bu hücreler prolifere olurlar ve bezin 2 kat büyümesine yol açarlar. C. Tirotroplar PAS (+), bazo lik hücrelerdir. Adenohipo zin %10’undan az n kaplarlar. Bezin anteromedial ve anterolateral alanlar nda lokalize olurlar. D. Kortikotroplar Bazo lik boyan rlar ve anteromedial alanda lokalize olurlar. Adenohipo zin %15-20’sini olu tururlar. ACTH, POMC ve β-lipotropin (β-LPH) üretirler. β-LPH zay f lipolitik ve opioid etkilidir. Crooke’s hyalin dejenerasyonu Crooke de i iklikleri tümör olmayan kortikotroplarda s k görülen, endojen veya eksojen kaynakl fazla miktardaki kortizolün neden oldu u histopatolojik görünümler olarak tan mlan r. Kortikotrop hücrelerin nukleuslar n n etraf nda halka benzeri ya da kresenterik sitoplazmik hyalin birikmektedir. Bu materyalin ACTH immunohistokimyasal boyamas sayesinde sitokeratin tipinde intermediyer amentlerin birikimi oldu u gösterilir. Crooke hyalini sitokeratin 8 ve 18 ile immunoreaktif olarak boyanabilir. Bu sitokeratinler normal ACTH hücresinin normal ö elerinden olup Crooke de i ikli i olan hücrelerde anormal birikmi tir. Crooke de i iklikleri tümör olmayan adenohipo zdeki kortikotrop hücrelerde fonksiyonel bir süpresyonunun (ekzojen veya endojen kortizol nedeniyle) sonucu reversibl birikimler oldu u bilinmektedir. Crooke de i iklikleri en tipik olarak adenohipo z peritümöral ve non-tümöral kortikotroplarda hyalin sitoplazmik inklüzyonlar eklindedir. Bu birikimin yap s hakk nda ayr nt l bilgi olmas na ra men mekanizmas hakk nda hala net bilgiler bulunmamaktad r. Genel olarak Crooke de i ikliklerinin bask lanm veya transforme ACTH hücrelerinde oldu u kabul edilmektedir. E. Gonadotroplar Bazo lik boyan rlar %10-15 hücreyi olu tururlar. Primer gonadal yetersizlikte bezin büyümesine neden olurlar. F. Di er Hücreler Genellikle kromofobdurlar ama herhangi bir immunokimyasal boyanma göstermezler. Null hücresi olarak adland r l rlar ve genellikle non-fonksiyonel adenoma neden olurlar. Mammosomatotroplar; GH ve PRL içerirler. Human koryonik gonadotropin adenohipo zden salg lanabilir.

Hücre orjini veya zyolojik önemi kesin bilinmemektedir. Steroid ve tiroid hormonlar kan-beyin bariyerini direkt geçerler. Peptidler, kan-beyin bariyerini geçemezler.

BÜYÜME HORMONU (SOMATOTROPİN) 191 aminoasitli polipeptid yap dad r. Pulsatil sal n m vard r ve 24 saatte 8-12 defa yükselen dalgalar mevcuttur. nsanda yakla k %70’i gece erken saatlerde sal n r. EEG’de derin uykuda evre III-IV ve yava dalga döneminde salg land gösterilmi tir. As l fonksiyonu lineer büyümeyi sa lamakt r. Ço u etkisi IGF-1 (somatomedin C) üzerindendir. IGF-1’in %80’i karaci er orjinlidir. GH lipolizi, dokulara aminoasit transportunu ve karaci erde protein sentezini direkt uyar r. IGF-1 ve IGF-2 proinsülin molekülü ile yap sal benzerlikleri vard r. Düzenlenmesi, biyolojik etkileri ve reseptörleri farkl d r. IGF-1 hücre membran reseptörü (tip-1 reseptör) insülin reseptörüne benzer. 2α ve 2β zinciri içerir. Yedi adet IGF-ba lay c proteini bulunmaktad r. En çok çal ma IGFBP-1 ve 3 üzerinedir. nsülin IGFBP-1’i inhibe eder. Bu proteinin düzenlenmesini GH yapmaz. IGFBP-1, IGF-1’in etkisinin ba l ca inhibitörüdür. IGF-1’in ço unlu u IGFBP-3 ve asid labile subünit (ALS) nin birlikte yapt bir kompleks (ternary kompleks) ile ta n r. Bu kompleks endoteli direkt olarak geçemez ve inaktif IGF-1 deposu olarak intravasküler alanda bulunur. Serbest IGF-1 yar lanma ömrü 10-12 dakika, kompleksde 12-15 saat kadard r. IGFBP-3, GH taraf ndan kontrol edilir. IGF-1 progresif faktördür. Platelet kaynakl büyüme faktörünü hücre siklüsünü G0’dan G1‘e ilerletir. IGF-1, hematopoesis, ovaryen steriogenezis, miyoblast proliferasyonu ve diferansiyasyonu ve lens diferansiyasyonu üzerine uyar c etkiye sahiptir. IGF-1 büyümeyi GH olmadan da uyar r. Rekombinant IGF-1 ile Laron tipi cücelikte tedavi amaçl kullan lmas na yönelik çal malar bulunmaktad r. IGF-II, tip-2 IGF reseptörlerine ba lan r. GH yetersizli inde IGF-I ve II azal r. Ama a r GH durumlar nda IGF-I artar ama IGF-II normalin üstüne ç kmaz. Ekstra hepatik dokular n glukoz al m n GH azalt r, IGF-1 art r r. Hepatik glukoz ç k n GH art r r, IGF-1 azalt r. Hepatik glukojen depolar n glukokortikoid ve insülinle birlikte GH art r r. Plazma glukozunu GH art r r, IGF-1 azalt r. GH, karbonhidrat kullan m n azalt r ve glukoz al m n bozar. Post reseptör düzeyinde insülin etki bozuklu una yol açar. nsülin duyarl l n ; GH azalt r, IGF-1 art r r. Adipositlerde lipolizi ve plazma serbest ya asidi düzeyini, GH art r r, IGF-1 azalt r. Keton cisimciklerini GH art r r, IGF-1 azalt r. Aminoasit al m n ve mRNA translasyonu ve transkripsiyonunu artt rarak protein sentezini ikisi de art r r. IGF-BP-3 üretimini GH ve IGF-1 artt r r. Hemoglobin ve hemotokriti IGF-1 artt r r. Kemik ve k k rdakta büyümeyi IGF-1 uyar r. Viseral organlarda büyümeyi GH ve IGF-1 uyar r. Renal 1 α-hidroksilaz uyararak kalsitriolü IGF-1 art r r. Böbrekte GFR’yi IGF-1 artt r r. Deride; saç büyümesini IGF1 uyar r. Ter bezlerinin hiperplazi, hipertro sini GH uyar r. Dermisin kal nla mas n GH ve IGF-1 uyar r (Tablo 1.1).

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

TABLO 1.1 GH ve IGF-1’in fizyolojik fonksiyonları Fizyolojik fonksiyonlar

GH etkisi ile olan değişiklik

IGF-1 etkisi ile olan değişiklik

Plazma glukozu

artar

azalır (etkisiz)

Hipoglisemiye akut yanıt

artar

Ekstra hepatik dokuların glukoz alımı

azalır

artar

Hepatik glukoz çıkışı

artar

azalır

Hepatik glukojen depoları

artar

(etksiz)

İnsülin duyarlılığı

azalır

artar

Lipoliz ve serbest yağ asidi

artar

azalır

Keton cisimcikleri

artar

azalır

Kasa aminoasit taşınması

artar

(etkisiz)

Protein sentezini

artar

Kemik/kıkırdakta büyüme

(etksiz)

artar

Somatik büyüme

artar

1-α hidroksilazı uyarma

(etksiz)

artar

GFR

(etksiz)

artar

Böbrekten Na ve P geri emilimi

(etkisiz)

artar

Terlemede artışı

artar

(etksiz)

Deri kalınlaşması

artar

Laktogenezis

artar

(etkisiz)

Eritropoezis

artar

GH plazmada GH-ba lay c proteine ba l olarak ta n r. Primer GH duyars zl olarak da isimlendirilen Laron tipi cücelikte GH reseptör anormalli i vard r. OR geçi olur. GH reseptör geninde delesyon veya mutasyon olmaktad r. GH sal n m yüksek ve IGF-1 dü üktür. Endojen ve ekzojen GH’a yan ts zl k olur. Rekombinanat insan IGF-1 (recombinant human insulin-like growth factor-I /rhIGF-I) ile lineer büyüme sa lanabilir. Pigme tipi cücelikte, GH normal IGF-1 dü üktür. IGF-2 normaldir. Ekzojen GH’a yan ts zd r. IGF-1 ile tedavi denenebilir.

Sekresyon Neonatal dönemde yüksektir. Çocuklukta azal r. Pubertede amplütüdleri artar (s kl de il). Ya lanma ile sal n m azal r. Obezitede GH sekresyonu azal r, açl kla artar. GH geni yan t alan n ile tiroid hormona yan t eleman (TRE) yak n konum ve ili kidedir. Tiroid hormonu direkt olarak buray uyararak büyüme hormonu gen ekspresyonunu düzenler. Hipotiroidik çocuklarda büyüme gerili i ve boy k sal görülür ve tiroksin tedavisi ile düzelir. Hipertiroidik çocuklar daha uzun boylu olurlar (Tablo 1.2). Glukokortikoidler, GH sekresyonunu azalt rlar ve bunun mekanizmas bilinmemektedir.

GH Kontrol mekanizmaları 1. Nöral kontrol Uykunun 1-4 saatlerinde GH zirve yapar (3. ve 4. evre s ras nda). Çocuklukta günlük sal n m n n %70’i gece olur. Bu oran ya la birlikte azalma e ilimindedir. Gece glukoz verilmesi sal n m inhibe etmemektedir.

2. Metabolik kontrol Glukozun oral veya IV verilmesi GH’ bask lar. Hipoglisemi GH’ uyar r. Proteinli g dalar veya IV aminoasit verilmesi ile GH sal n m artar. Paradoks olarak protein enerji malnütrisyonunda (PEM) GH artar (IGF-1 azalmas na sekonder olarak). Ya asitleri GH sal n m n bask lar, arginin ve hipogliseminin de yaratt yan t bask larlar. Açl kta protein kayb n engellemek ve enerji kayna olarak ya asitlerini kulland rmak için GH artar. Dopamin agonistleri (levadopa, apomor n, bromokriptin) GH sekresyonunu artt r rlar.

IGF-1 %48 aminoasidi insülin ile homologtur. Kemik, ya dokusu, böbrek ve kas dokusu gibi yerlerde üretilmekle birlikte ba l ca yap m yeri karaci erdir. IGF ve insülin reseptörleri çok benzer. Her ikisinde de hormonun ba land iki ekstrasellüler α-subünitleri ve intrasellüler sinyal iletiminin oldu u iki transmembran β-subünitleri bulunur. kisi de tirozin kinaz ve IRS-1 kaskad n aktive eder. nsülin/IGF1 hibrit reseptörler bulunmaktad r ve kesin fonksiyonlar bilinmemektedir. Büyüme hormonu, insülin, ya ve nutrisyonel durumlar yap m n etkiler. Lokal IGF-1 üretimini ACTH, broblast büyüme faktörü ve TSH da düzenler ama önemi aç k de ildir. nsülinden farkl olarak IGF-1’in büyük k sm plazmada proteinlere ba l olarak bulunur. Büyüme hormonu hipotalamustan salg lanan iki hormonun kontrolünde sal n r.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

TABLO 1.2 Büyüme hormonu salgısına etkili faktörler Büyüme hormonunu uyaran durumlar

Büyüme hormonunu baskılayan durumlar

– Uyku – Egzersiz – Stres – Hiper aminoasidemi – Hipoglisemi – Büyüme hormonu salgılatıcıları – Hipoglisemi – Hormonlar GHRH, ACTH, MSH, vasopresin, östrojen, testosteron – Nörotransmiterler α-adrenerjik agonistler (klonidin) β-blokerler Seratonin prekürsörleri Dopamin agonistleri GABA agonistleri – Potasyum infüzyonu – Protein azalması ve açlık (düşük IGF-1) – Anoreksia nervoza – GHRH ektopik üretimi – Kronik renal yetersizlik – Siroz, karaciğer yetersizliği – Kontrolsüz Tip 1 DM (düşük IGF-1) – TRH, GnRH (akromegalide)

– Hiperglisemi – Serbest yağ asidi artışı – Hormonlar somatostatin, büyüme hormonu, progesteron, glukokortikoidler – Nörotransmitterler α-adrenerjik antagonistler (fentolamin) β-adrenerjik agonistler (isoproterenol) Serotonin agonistleri (metiserjin) Dopamin antagonistleri (fenotiazin) – Obezite – Akromegalide dopamin agonistleri – Hipotiroidi – Hipertiroidi

- Büyüme hormonu salg lat c hormon (GHRH) - Büyüme hormonu inhibe eden hormon (somatostatin) Büyüme hormonu sabah açl k düzeyi eri kinde 2 ng/ ml alt ndad r. GH’ n büyüme ve geli meyi destekleyici en önemli etkisi protein koruyucu etkisidir. GH etkisi olarak ya asitleri yeterli enerji kayna n olu turdu u için protein katabolizmas na e ilim azal r. GHRH özel reseptörlerine ba lanarak cAMP üretimini uyar r. Böylece GH sentez ve sal n m da uyar l r. Etkisi somatostatin taraf ndan k smi engellenir. ADH, ACTH ve α-MSH farmakolojik miktarlarda GH salg lat c etkiye sahiptir. Hatta akromegalilerde TRH ve GnRH, GH sekresyonunu uyarabilir. Hipotalamik somatostatin (14 amino asitlik peptid) cAMP’yi azaltarak hem bazal hem de uyar lm GH sekresyonunu bask lar. GH zirveleri (4-11 pik/24 saat) k sa negatif geri denetim yoluyla GHRH’ bask lar, somatostatini uyar r. IGF-1 uzun negatif geri denetim yoluyla GH’ bask lar ve somatostatini uyar r.

Büyüme hormonu salgılatıcıları GHRH olmayan salg lat c lar, GHRH reseptörlerini kullanmadan GH salg lat c reseptörleri (GHS-R) arac l yla etkili olurlar.

Ghrelin GHS-R için endojen ligandd r. 28 aminoasit diziliminden olu ur. Büyüme hormonu sal n m n , g da al m n ve kilo al m n uyar r. GH-RH’dan farkl reseptörleri kullan r.

GHRH’dan ve di er uyar c lardan daha fazla GH uyar s yapar. GH-RH reseptör uyar ld nda adenil siklaz uyar r. cAMP artar ve büyüme hormonu üretilir. GHS-R uyar ld nda fosfolipaz C ve Inositol-3-fosfat üzerinden hücre içi kalsiyum artar ve büyüme hormonu sal n m olur. GHS-R bulundu u yerler; hipotalamus, hipo z, beyin, mide, barsak, böbrek, pankreas, kalp ve aortad r. Ghrelin mRNA dominant olarak midede bulunur. Fundustaki oksintik bezlerde en fazla bulunur. Ama dü ük titrelerde; barsak, hipo z, böbrek, akci er, plasenta, testis, pankreas, lökosit, hipotalamus ve çok az olarak, adrenal bez, ya dokusu, safra kesesi, iskelet kas , miyokard dokusu, deri, dalak, karaci er, over ve prostat dokusunda bulunurlar.

Büyüme hormonu yetersizliğinin değerlendirilmesi K sa boylu çocuklar n ve üpheli hipo z yetersizli i olan eri kinlerin de erlendirilmesinde bu testler kullan l r. • Bazal GH bakman n GH yetersizli ini ara t rmada de eri s n rl d r. • IGF-1 düzeyi, ya ve cinsiyete göre dü üklük de erli bulunur. • nsülin hipoglisemi testi Bu amaçla en s k kullan lan testtir. Büyüme hormonu yetersizli i saptanmas nda alt n standart test olarak kullan l r. Ama s n rlay c özellikleri bulunmaktad r. Örne in, %10 normal bireyde hipoglisemiye GH yan t bozuktur. Ya lanma, obezite ve renal yetersizlikte hipoglisemiye büyüme hormonu yan t azal r. Hipogliseminin, özellikle ya l larda, serebrovasküler ve kardiovasküler olaylar te-

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

tiklemesi riski yüksektir. Epilepsi ve koroner arter hastal öyküsü olanlarda test kontrindikedir. Regüler insülin 0.05-0.1 Ü/kg IV bolus eklinde uygulan r. Hedef kan glukozu 40 mg/dl alt na inmelidir. 30. ve 45. dakikada dozun yeterli olmad (hipogliseminin geli memesi ile) görülür ise yar doz ilave edilmelidir. Bu durumda 45. ve 75. dakika ölçümü de eklenmelidir. Ama klasik olarak 0, 30, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bak l r. Hipoglisemi ile zirve GH yan t eri kinde 7ng/ml ( g/L) (baz ara t rmac lar 5 ng/ml ve 6 ng/ml’yi kullan r) veya bazal de erden 5 ng/ml yükselme yeterli büyüme hormonu sal n m oldu unu gösterir. 3 ng/ml alt ndaki de erler kesin yetersizli i gösterir. •

Levodopa testi Hiperglisemi, obezite ve körlük durumlar nda yan t azal r. Normal insanlarda da L-Dopa’ya büyüme hormonu yan t olmayabilir. Prolaktin yüksekli i ve hipotiroidide yan t körle ir. 0.5 g oral olarak al n r. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bak l r. Zirve GH yan t 7ng/ml veya bazal de erden 5 ng/ml yükselme yeterli büyüme hormonu sal n m oldu unu gösterir. •

Arginin infüzyon testi Hiperglisemi varl , obezite ve ya lanma ile yan t azalmaktad r. Hipotiroidi varl nda yeterli yan t al namayabilir. Renal yetersizlikte asidozu art rabilir, karaci er yetersizli ini a rla t rabilir. Bu hastal klarda kullan lmamal d r. Arginin muhtemelen somatostatin tonusunu azaltarak etki gösterir. 0.5 g/kg (maksimum 30 g) arginin IV 30 dakikada verilir. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bak l r. Arginin ile zirve GH yan t 7 ng/ml veya bazal de erden 5 ng/ml yükselme yeterli büyüme hormonu sal n m oldu unu gösterir. nsülin tolerans testine göre de erlendirme daha az güvenilirdir. •

GHRH-Arginin testi 1 g/kg insan GHRH ile 0.5 g/kg (maksimum 20 mg) uyguland protokol bulunmaktad r. Büyüme hormonu yan t 9 ng/ml üzeri beklenmektedir. •

Clonidin testi Sigara içenlerde yüksek yan t al n r. Obezite, alkol al m ve stres durumlar nda yan t azal r. 4μg/kg oral olarak al n r. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bak l r. Bazal düzeyden 3-6 kat yükselme yeterli yan tt r. •

GHRH testi Obezite, alkol al m ve hiperglisemide azalan yan t al n r. Renal yetersizlikte yan t artar. 100μg IV bolus olarak verilir. 0, 30, 60. dakikalarda büyüme hormonu bak l r. Bazalden 5-10 kat yükselme yeterli yan t olarak kabul edilir. (GHRH ampul FDA onay na sahip de ildir)

Büyüme hormonu fazlalığının değerlendirilmesi • • •

Bazal GH, fazlal de erlendirmede kriter olu turur. 10 ng/ml üzeri genellikle hiperfonksiyonu dü ündürür. IGF-1 düzeyi, ya ve cinse göre yükseklik de erlidir. Hiperglisemiye büyüme hormonu yan t

75 gr (100 gr’ da kullananlar bulunmaktad r) glukoz oral olarak al n r. 0, 30, 60, 90 120. dakikalarda GH de eri normalde <2 ng/ml olmaktad r. Akromegali d lanmas nda özellikle 60. dakikada <1 ng/ml de erlidir. Kesin olmamakla birlikte glukoz yükselmesinin de 180-200 mg/dl’ye kadar yükselmesi ve yan t n buna göre de erlendirilmesi istenmektedir.

PROLAKTİN 198 amino asitli bir polipeptiddir. Di er adenohipo z hormonlar ndan farkl olarak tonik inhibisyon, daha bask n salg kontrolü yapar. Sadece pitüiter bezden sentezlenmez. Santral sinir sistemi, uterus, plasenta ve meme dokusundan da sentezlenir. Prolaktin sal n m bask lay c faktör (PIF) ve daha az olarak prolaktin salg latan faktör (PRF) taraf ndan kontrol edilir. PIF dopamindir ama non-katekolamin PIF’ler de, örne in gamma-amino bütirik asit (GABA) tan mlanmaktad r. PRF’nin zyolojik do as bilinmemektedir. TRH, VIP ve PHM-27 olarak tan mlanan yeni bir molekül, PRF olarak etki edebilir. Kendine özgü epizodlar olan bir sirkadien ritmi vard r. Uyku ba lad ktan sonra yükselmeye ba lar. Uyku ortas nda ba l ca zirvesini yapar. Ö le saatlerinde en dü ük düzeyde olur. Ba l ca fonksiyonu memelilerde laktasyon uyar s d r ve maternal davran düzenlemektir. PRL reseptörü tip-1 sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir. PRL ve GH baz sitokin aileleri ile yap sal ili kilidir. Özellikle, eritropoetin, granülosit-makrofaj koloni stümülan faktör, IL-2 ve IL-7 ile ili kisi gösterilmi tir. Janus kinase-2 (JAK2) aktive eder. Tirozin ve signal transducer and activator of transcription proteins (STAT 1-5) proteinleri fosforilize olur. PRL reseptörleri ba l ca karaci er, over ve meme dokusunda bulunurlar. Prolaktinin kökeni, GH ve insan plasental laktojen ile ayn olmakla birlikte moleküler düzeyde ancak GH ile %16, hPL ile %13 benzerli e sahiptir. En önemli zyolojik uyar emzirme, stres ve özellikle östrojen olmak üzere over kaynakl steroidlerin art d r (Tablo 1.3). Normal prolaktin düzeyi kad nda 25 g/L’den, erkekte 20 g/L’den daha dü üktür. Pulsatil sal n mlar nedeniyle 15-20 dakika aral klarla al nan 2-3 ölçümün ortalamas al nmal d r (ideal ölçüm). Hastan n g da al m olmadan ve uyanmadan en az 1 saat sonras nda örnek al nmas na dikkat edilmelidir. Metildopa dopamin sentezini, reserpin ise depolanmas n inhibe eder. Verapamilin hiperprolaktinemiye (%8-9) neden olu turan etki mekanizmas bilinmemektedir. Selective serotonin reuptake inhibitorleri (SSRI) paroksetin ve uksetin prolaktini ha f-orta yükseltebilir. Antipsikotikler içinde aripiprazol selektif dopamin agonistidir ve PRL düzeyine en az etkili ajand r. Di er antipsikotiklerin PRL düzeyine olumsuz etkileri bulunmaktad r ( ekil 1.3) Kronik böbrek yetersizli inde PRL’nin metabolik klirensinin 1/3 azal r.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

TABLO 1.3 PRL salgısını artıran ve azaltan durumlar Prolaktin salgısını artıran durumlar

Prolaktin salgısını azaltan durumlar

– – – – – – – – – – – –

–

– – – – – – – – – – – – – – – – – –

Uyku Gebelik Emzirme, meme başı uyarısı Egzersiz Stres Hipoglisemi TRH Östrojen Vasoaktif intestinal peptid (VIP) Norepinefrin Arginin Dopamin antagonistleri (Fenotiazin, haloperidol, sulprid, tiaprid, risperidon, metildopa, opioidler) MAO inhibitörleri Seratonin agonistleri, geri tutulum inhibitörleri (SSRI) Bazı antipsikotikler Simetidin Verapamil Meyan kökü Bazı bitkisel kökenli ilaçlar Pitüiter yer kaplayan lezyonlar Hipotalamik-pitüiter sap lezyonları Kranyal ışınlama Göğüs duvarı lezyonları Miyokard infaktüsü Spinal kord lezyonları Primer- Sekonder hipotiroidi (TRH uyarısı) Kronik böbrek yetersizliği Siroz Adrenal yetersizlik Polikistik over sendromu

Hipotalamik dopamin yetersizliği Baz tümörler (kranyofarengioma, metastatik meme kanseri) artero-venöz malformasyonlar, in ltrasyonlar, sapa etki (kafa travmas vs nedeniyle) ve in amatuvar süreçler gibi hipotalamik hastal klarda dopamin sentez ve sal nmas bozulur. Alfametildopa ve rezerpin gibi ilaçlar da santral dopamin depolar n bo alt rlar.

Defektif transport mekanizmaları Pitüiter veya sap tümörleri anormal kan dola m na yol açarak veya bas nç etkisi ile hipotalamo-hipo zer dopamin geçi ini bozabilirler.

– – – – – – – – –

Dopamin agonistleri (Levodopa, apomorfin, bromokriptin, kabergolin, pergolid, lisurid, kinagolid) GABA Asetilkolin Serotonin reseptör blokerleri Bazı antipsikotikler Glukokortikoidler Tiroid hormonları Psödohipoparatiroidi Pitüiter yıkım Lenfositik hipofizitis

orta PRL yüksekli i kullan ma ba land ktan saatler sonra görülür ve kesildikten 3-4 gün sonra PRL normale döner.

Laktotropların uyarılması Hipotiroidide TRH uyar s ile hiperprolaktinemi olur. Östrojen de pitüiter düzeyde PRL’i uyar r. Laktotroplar n mitozununu artt r r, hücre say s n artt r r. Laktotroplardan sentezlenen VIP, otokrin-parakrin etki ile yine laktotroplardan PRL sentezini uyar r.

Dopamin sentez ve depolanmasının inhibisyonu Metildopa dopamin sentezini, reserpin ise depolanmas n inhibe eder.

Laktotropların dopamine duyarsızlığı Dopamin reseptörleri insan pitüiter laktotrop adenoma hücrelerinde bulunmaktad r. Reseptörün dopamine duyarl azalabilir. Baz ilaçlar dopamin reseptör blokerleri olarak etki edebilirler. Fenotiazinler (klorpromazin), butirofenonlar (haloperidol), benzamidler (metoklopramid, sulpirid, domperidon), antipsikotikler (risperidon) bu etkiye sahiptirler. Bu ilaçlar endojen dopamin etkisini engellerler. Ha f-

Hiperprolaktineminin değerlendirilmesi Hiperprolaktineminin iki sebebi azalm klirensle ilgilidir: 1- kronik renal yetersizlik, 2- büyük prolaktin. Normalde PRL’nin genel formu 23 kD a rl ndad r ve glikolize olmam t r. Daha az oranda 25 kD ve glikolize PRL bulunur. Nadir olarak PRL’nin büyük k sm dola mda agregatlar halinde bulunabilir. Bu PRL’ne büyük prolaktin, bu

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi HİPOTALAMUS

Serotonin Noradrenalin

Asetilkolin

(-)

Dopamin Salınımı

(+)

Oksitosin

Histamin

Angiotensin II

Endojen opioidler

Dopamin

↓

↑

Östrojen

Nöropeptid Y Kalsitonin

Galanin

ANP PRL

TRH Oksitosin

HİPOFİZ (+) (-)

VIP Vasopressin

GABA

Nöropeptid Y Angiotensin

Dopamin Somatostatin

laktotroplar ül

Bet

PRL ↑

PRL ↓

Kalsitonin ANP

ŞEKİL 1.3 Hipotalamik ve hipofizer etkiler ile PRL salınımı

duruma da makroprolaktinemi denir. Bu hastalardaki serum PRL konsantrasyon yüksekli ini hiperprolaktinemiden ay rmak için jel ltrasyonu yöntemi veya polietilen glikol (PEG) presipitasyonu yöntemi kullan l r. Hiperprolaktinemilerin içinde yakla k %10 vakan n makroprolaktinomal lardan olu tu u bildirilmektedir.

Makroprolaktinemi Makroprolaktinin, IgG molekülü ile molar prolaktinin (mPRL) olu turdu u kompleks bir yap oldu u bilinmektedir (PRL+anti-PRL IgG otoantikorlar ). Makroprolaktin çap büyüktür ve reseptör a nitesi azd r. Metabolik klirensi de azald için dola mda düzeyi yüksek olur ve klasik PRL ölçüm yöntemleri ile hiperprolaktinemik olarak rapor edilebilir. Daha nadir olarak mPRL’nin kovalent veya nonkovalent heterojen polimerleri de makroprolaktindir ve yakla k 500 kDa a rl ndad r. Zarars z bir durum olarak tedavi gerektirmedi i dü ünülse de nadir de olsa klinik bulgular n nedeni ve adenom bulgusu olabilece i bildirilmektedir. Toplumdaki s kl %0.1-0.2’dir. Hiperprolaktinemisi olan hastalarda makroprolaktin %15-40 olarak bulunabilir. Sa l kl hamile kad nlar aras nda %3-4 bulunmaktad r. %62’sinde anti-PRL antikorlar (+)’dir ve do umdan sonra da makroprolaktinemi devam eder. Makroprolaktini yüksek hiperprolaktinemililerde hiçbir klinik olmayabilir. Makroprolaktinemiler dopamin agonistlerine yan ts zl k olabilir. Ama bu kural de ildir. mPRL’ne göre plazmadan daha yava temizlendi i için serum seviyesi yükselir. n vitro biyolojik aktivitesi vard r ama büyük moleküler yap s nedeniyle kapiller membran geçemedi inden hedef dokuya ula amaz ve inkomplet bulgulara neden olur. Makroprolaktinin biyolojik aktivitesi tart mal d r. Bunun için de benign bir durum olarak kabul edilip tedavi gerektirmedi i bildirilmektedir. E er hiperprolaktinemiyi aç klayacak neden bulunam yorsa, gonadal disfonksiyon yoksa veya uygun tedaviye ra men (medikal veya cerrahi) prolaktin yüksekli i devam ediyorsa makroprolaktin aranmal d r. Polipeptid hormon olan PRL dola mda 3 de i ik formda bulunur: mPRL %85-95 (23 kDa), büyük prolaktin %10-

15 (25-50 kDa), çok büyük (big-big) prolaktin <%1 (60-170 kDa) mPRL serum, BOS ve hipo z içinde bulunur. Makroprolaktin ise sadece serumda bulunur. Bu sonuçlar makroprolaktinin hipo zden mPRL olarak salg land ktan sonra olu tu unu dü ündürmektedir ve yüksek moleküler a rl sebebi ile sadece serumda bulunur. Vasküler yatak d na ç kamaz, dokulara geçemez. nvitro olarak biyolojik aktiftir, in vivo inaktiftir. TRH ve dopamin antagonistleri mPRL’de art a neden olmaz (veya körelmi yan t vard r). Ama makroprolaktinemilerde 4-5 kat artan bir yan t vard r. Önce mPRL artar sonra serumda makroprolaktinemi meydana gelir. Normal insanlara göre farkl bir kinetik vard r. Uyar lmadan 24 saat sonra da makroprolaktin fazla olmas çabuk temizlenemedi ini gösterir. Bromokriptin verildikten 6 saat sonra mPRL seviyesi %80, makroprolaktin seviyesi %20 dü er, sonunda her ikisinde de azalma sa lan r. Biyolojik aktif olan mPRL taraf ndan meydana getirilen hiperprolaktinemi gonadotropin sekresyonunu ve gonadal aktiviteyi bask lar. Makroprolaktin biyolojik inaktiftir ve hiperprolaktinemiye ait semptomlar yapmad kabul edilir (psödo hiperprolaktinemi). Makroprolaktin ticari immünölçümler ile de ölçüme girdi inden gereksiz medikal ve cerrahi i lemlere neden olabilir. Bu nedenle gerçek hiperprolaktinemi ve makroprolaktinemi aras nda ay r c tan yapmak gerekir. Makroprolaktin iki durumda, idiopatik hiperprolaktinemide ve biyokimyasal ve klinik bulgular aras nda uyumsuzluk oldu u zamanda bak lmal d r. deal ölçüm yöntemi molar, büyük ve çok büyük moleküllerin birebir ölçülmesidir. Ama zaman al c ve pahal bir yöntem olmas nedeniyle büyük molekül a rl kl prolaktinin çöktürülmesi yöntemi kullan lmas daha yayg nd r. Polietilen Glikol (PEG) ile çöktürme yap l r. 200 μL serum ve 200 μL %25 PEG birlikte santrifüj edilir. Çöken alandan de il, üstteki süpernatant alandan PRL ölçülür. Ayr ca dilüe 200 μL serum ile kontrol örne i al n r. PEG çöktürme sonras PRL konsantrasyonu (monomerik PRL) / kontrol örnekteki PRL (total PRL) < %40, sonuç pozitif olarak de erlendirilir.

PRL fonksiyonları Gebelik boyunca prolaktin sekresyonu artar ve süt üretimi için meme geli imini düzenler. Gebelikte önemlidir ama normal insandaki meme dokusunun geli iminde rol ald gösterilememi tir. Gebelikte östrojen meme geli imini sa lar ve prolaktinin laktasyonu uyar c etkisini önler. Gebeli in sonlanmas ile birlikte östrojen ve progesteron h zla azal r ve laktasyon ba lar. Prolaktin postpartum dönemde laktasyonu uyar r. Postpartum dönemde bazal prolaktin dü üktür. Uyar ile yükselir. Östrojenler bazal ve uyar lm prolaktin sekresyonunu artt r rlar. Ösrojen, pitüiter laktotrof hücrelerdeki reseptörüne ba land ktan sonra prolaktin genindeki östrojene yan t eleman na (estrogen response element- ERE) ba lan r ve prolaktin sekresyonunu uyar r. Kortizol, TRH’n n uyard prolaktini bask lar. Tiroid hormonlar , TRH’n n uyard prolaktin yan t n azalt r.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi PRL gonadal fonksiyonlar n düzenlenmesinde rol almaz ama hiperprolaktinemide hipogonadizm görülür. Kad nda luteal faz k sal r, anovulasyon olur, oligomenore, amenore ve infertilite geli ir. Erkekte testosteron sentezi azal r ve spermatogenezis azal r. Klinikte libido azalmas , impotans ve infertilite görülür. Prolaktinin gonadal fonksiyonlar üzerine bask lay c özelli inin kesin mekanizmas bilinmemektedir. Gonadotropin sekresyonun de i mesi ba l ca neden olabilir. Bazal LH ve FSH düzeyleri genellikle normaldir. Fakat bunlar n pulsatil sal n mlar azalm t r ve kad nda siklüs ortas LH yükselmesi bask l d r. T lenfositlerde ekstra-pitüiter prolaktin sentezi olur. T ve B lenfositlerde prolaktin reseptörü bulunmaktad r. PRL’nin %75’i karaci erden %25’i böbrekten at l r. PRL sal n m epizodiktir. Uykudan 60-90 dakika sonra sal n m artar. Sabah 4-7 civar nda zirve yapar. PRL rezervlerinin de erlendirilmesi TRH uyar testi ile olur. TRH (500 μg) verildikten 15-30 dakika sonra PRL iki kat na ç kmas yeterli yan t olarak yorumlan r.

TiROTROPİN (TSH)

GONADOTROPİNLER Glukoprotein yap s ndad rlar. LH ve FSH, α ve β subünitleri ile ayn hücrelerden sal n rlar. hCG’nin biyolojik aktivitesi LH’a benzer. Menopozal gonadotropinler (menotropinhMG), FSH’a benzer. LH, erkekte Leydig hücrelerinden testosteron üretimini uyar r. Noktürnal olarak yükselir. Spermatozoa maturasyonu için LH ve FSH’nin her ikisi de gereklidir. FSH, erkekte testis büyümesini ve sertoli hücrelerinden sperm hücresi geli imi için gerekli olan ve testis içi lokal yüksek konsantrasyonda testosteron sa layan seks hormon ba lay c globülin üretimini uyar r. LH, kad nda overden östrojen ve progesteron üretimini uyar r. Menstrüel siklus ortas ndaki LH zirvesi ile ovulasyon olur. Sonra da korpus luteum için LH yüksekli i devam eder. Over folikülleri geli imi FSH kontrolü alt ndad r. Buradan östrojen sal n m hem LH hem de FSH ile olur.

Epizotik salınım LH ve FSH her ikisi de epizodik olarak sal n r ve GnRH ile uyumlu olarak her saat zirve yapabilir.

Glukoprotein yap s ndad r. α ve β subünitlere ayr l r. α subünit di er glukoprotein yap l hormonlarla (LH, FSH, insan koryonik gonadotropini) benzerdir. Fakat β subünit farkl d r. TRH uyar c etkiye, somatostatin ve dopamin bask lay c etkiye sahiptir. Somatostatin, tiroid hormonlar n n tirotroplar üzerine olan bask lay c etkilerini art r r. Primer hipotiroidideki TSH‘y azalt r. TSH salg layan adenom tedavisinde kullan lmaktad r. Dopamin, TRH’ya TSH yan t n azalt r. IV uygulamada sa l kl bireylerde ve hipotiroidide TSH dü er. Dopaminerjik agonistler TSH sal m n azalt rlar, dopaminerjik antagonistler TSH sal m n art r rlar. Bromokriptin, TSH salg layan adenom tedavisinde etkilidir. Glukokortikoidler, fazla olduklar nda TRH’ya pitüiter duyarl l k azal r. Östrojenler, tirotroplar n TRH’ya duyarl l n art r rlar. Ayr ca, tiroid reseptörlerine ba lanarak cAMP yoluyla, iyot al m n uyar r, hormonogenezisi uyar r, T4 ve T3 sal m n uyar r. mRNA ve protein sentezini artt rmak yoluyla, bez büyüklü ünü artt r r, vaskülarizasyonunu artt r r. K sacas TSH için, somatostatin, dopamin ve agonistleri ve glukokortikoidler bask lay c etkiye sahiptirler. Dopaminerjik antagonistler ve östrojenler uyar c etkiye sahiptirler. Plazma α-subünit düzeyi, normal bireylerde TRH verildikten sonra artar. Bazal α-subünit düzeyinin artm oldu u durumlar: - Primer hipotiroidi - Primer hipogonadizm - TSH sekrete eden adenom - Gonadotropin sekrete eden adenom - Saf α -subünit sekrete eden adenom

Testosteron ve östrojen düzeyleri Kad nda, oral kontraseptif kullanm yor ise, düzenli menstrüel siklüsün olmas hipotalamus-hipo z-gonad aks n n sa lam oldu unu gösterir. Çünkü menstrüel siklüs, organik veya emosyonel durumlardan çok çabuk etkilenir ve h zla düzensizle ir veya kaybolur. Siklüsün düzenli olmas aks n intakt oldu unun göstergesidir. Erken foliküler fazda östrojen düzeyi 50 pg/ml üzerindedir. Düzey 30 pg/ml alt nda ve oligomenore, amenore varsa yetersizlik ara t r lmal d r. Erkekte, testosteron düzeyi normalde 300-1000 ng/ dl (10-35 nmol/L)’dir ve düzeyin 300 ng/dl alt na inmesi duyarl bir göstergedir. Testosteron 20-30 dakika aral klarla (epizodlar halinde) salg lan r. Bu nedenle tercih edilen ölçüm yöntemi yar m saat aralarla al nan 3 ölçümün havuz de eri olmal d r.

TSH değerlendirmesi

•

500 μg TRH’ya maksimum 45 dakika içinde 40 ya alt kad n ve erkekte 6 mU/L ve üzeri yan t, 40 ya üstü erkekte 2 mU/L yan t normaldir.

Pozitif geri denetim Menstrüel siklusta östrojen LH ve FSH üzerine pozitif geri denetim yapar. Progesteron da bu etkiyi kuvvetlendirir ve LH, FSH zirve sürelerini uzat r.

Negatif geri denetim Kad nda primer gonadal yetersizlikte veya menopozda LH ve FSH’u uzun dönem yüksek doz östrojen bask layabilir. Ama k sa dönem dü ük doz östrojen art r r. Erkekte, primer gonadal yetersizlikte testosteron tek ba na gonadotropinleri bask lamaz. nhibin sertoli hücrelerinden sal nan ve FSH’u bask layan ba l ca polipeptiddir.

LH ve FSH’nın değerlendirilmesi •

LH ve FSH düzeyleri Bazal de erlerin ölçülmesi özellikle primer gonadal yetersizlik ile sekonder gonadal yetersizlik aras ndaki ay r c tan da yararl olmaktad r.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

•

GnRH testi Dekapeptid GnRH (gonadorelin) gonadotropinleri direkt olarak uyar r ve LH, FSH salg lat r. Testin yorumlanmas nda baz s n rlamalar bulunmaktad r. Örne in, hipotalamik lezyonlar olan baz vakalarda pitüiter bezin yan ts zl olur veya akut yan t veremez. Tekrarlayan dozlardan sonra yan t al nabilir. Ayr ca ha f pitüiter hastal olanlarda da normal yan tlar olabilir ve tan konmas n zorla t rabilir. Yaln z seminifer tübül hasar varsa FSH abart l olarak yükselir. Hasta istirahat halinde olmal d r ve aç olmas durumu aranmaz. 100 μg GnRH, gonadorelin (LHRH ampul 0.1 mg/ml), 15 dakikada IV olarak verilir. 0, 30, 60. dakikalarda LH düzeyleri bak l r. FSH yan t da bu saatlerde bak l r. Ayr ca gecikmi pubertede gecikmi yan t olabilece inden 90. dakika FSH da de erli olabilir. Hat rlanmal d r ki sa l kl bireylerde bile FSH yan t olmayabilir. Bu nedenle LH yan t daha de erlidir. Normalde LH, 2-5 kat, FSH 2 kat yükselir. Erkekte 1.3-2.6 μg/L veya 12-23 IU/L üzerine normal yan t olarak de erlendirilmektedir.

KORTİKOTROPİN (ACTH) 39 aminoasitten olu an bir peptid hormondur. Adrenal bezden kortizol, adrenal androjenler ve minerallokortikoidlerin üretilmesini uyar r. Prekürsörü proopiomelanokortin (POMC)’dur. Kortikotroplardan ACTH ile e it miktarda β-Lipotropin (LPH) salg lan r. ACTH yap s içinde iki fragman vard r (1-13, 14-39). α-MSH, ACTH(1-13) ile e tir. β-LPH molekülünde β-MSH, γ-LPH ve β-endor n bulunur. ACTH diürnal ritme sahiptir. Sabahlar uyanmadan önce en yüksek seviyededir. ACTH’n n epizodik sal n m dola mdaki kortizolden ba ms zd r. Addison’da da bu ritm devam eder. Stres s ras ndaki ACTH yükselmesine CRH kadar vazopressin (AVP=ADH) de arac l k eder. Kortizol ACTH, AVP ve CRH üzerine (-) geri denetim yapar. ACTH, CRH üzerine k sa döngülü geri denetim uygular. Kortizol ve sentetik kortikosteroidlerin ACTH üzerine (-) geri denetimi iki yolla olur. 1. H zl geri denetim Kortizol düzeyindeki de i ikliklere duyarl d r. Nükleer olmayan mekanizmalarla olur. 2. Yava geri denetim Mutlak kortizol düzeyine duyarl d r. Nükleer arac l mekanizmalarla olur.

HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-ADRENAL AKS YETERSİZLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Adrenal uyar ya subnormal veya s n rda yan t olmas durumlar nda pituiter uyar testleri yap lmal d r (Tablo 1.4). • Bazal kortizol Adrenal yetersizlikte bazal sabah kortizolü bakmak de erlidir. ACTH yetersizli ini de erlendirmede ise bazal kortizol düzeyi bakmak güvenilir ama ara de erler varl nda yeterli olmayan bir yöntemdir. Adrenal yetersizlikte kortizolün diürnal ritmi bozulmaz sadece salg lanma

miktarlar dü er. Bazal saat 800 kortizol de eri 5 μg/dl (son kaynaklar 3 μg/dl’yi de kullanmaktad r) alt nda ise adrenal üretim yetersizli i tan s na güçlü destek olarak kabul edilir. Düzey 20 μg/dl üzerinde ise yetersizlik olmad kabul edilir. Ayn ekilde tükrük kortizol düzeyi 1.8 ng/ml alt nda ise yetersizlik için güçlü destektir. 5.8 ng/ml üzerinde ise yetersizlik olmad n dü ündürür. Aradaki de erlerde dinamik testleri kullanmak uygundur. •

ACTH Bazal ACTH ölçümü primer adrenal yetersizlikte dü ük kortizol ve yüksek ACTH ile birlikte oldu unda anlaml de erlendirilir. Dü ük kortizol ile uyumsuz dü ük, normal ACTH hipotalamo-hipo zer sistemin yetersizli ini dü ündürebilir. K saca primer adrenal korteks yetersizli inde ACTH a r artar. Sekonder adrenal korteks yetersizli inde ACTH yan t yoktur. Tersiyer (hipotalamik) yetersizlikte geç zirve olur. •

nsülin hipoglisemi testi Hipotalamus-hipo z-adrenal aks n bütünlü ünün de erlendirilmesinde insülin hipoglisemisi testi (veya insülin tolerans testi) kullan lmaktad r. Test, iskemik kalb hastal , serebrovasküler hastal k, epilepsi, plazma bazal kortizolü <5 μg/dl oldu unda ve ya l ki ilerde yap lmamal d r. 0.10.15 Ü/kg kristalize insülin IV verilir. Diabetes Mellitus, Cushing Sendromu, akromegali, obezite gibi insülin rezistans olan durumlarda doz 0.1Ü/kg art r lmal d r. 30, 45, 60, 90 ve 120. dakikalarda kortizol ölçümü yap l r. Kan ekerinin <40mg/dl olmas gerekir. Hipoglisemiye yan t olarak özellikle 60. dakikada plazma kortizolü en yüksek düzeye ç kar. Normal yan t plazma kortizolünün 18 μg/dl’nin üzerine ç kmas d r. Normal kortizol yan t aks n sa lam oldu unu ve adrenal yetersizli in olmad n gösterir. •

CRH uyar testi ACTH hiposekresyonu için uyar c testlerin yap lmas daha uygun olur. Uzam ACTH yetersizli inde adrenal atro geli ebilir. CRH 100 μg veya 1 μg/kg IV bolus eklinde verilir. 30, 60, 90. dakikalarda ACTH ve kortizol bak l r. Normalde 15. dakikada ACTH (2-4 kat artar), 30-60. dakikalarda da kortizol zirve yapar (>18-20 μg/dl). Parsiyel sekonder adrenal yetersizlikte de benzer yan t al n r. •

Sentetik ACTH (cosyntropine) ile uyar testi Testin normal gelmesi hipotalamo-hipo zer aks n strese yan t n de erlendirmede yard mc de ildir. Normalin alt ndaki yan t adrenokortikal yetersizli i destekler. Ama problemi lokalize etmeye yard mc olmaz. E er hastada primer adrenokortikal yetersizlik dü ünülüyorsa, d ar dan sentetik ACTH (Synacthen) verilir. Günün herhangi bir zaman nda test yap labilir. Cosyntropin testinde 250 μg cosyntropin IV bolus olarak verilir ve 30. 60. dakikalarda (özellikle 30. dakikada) ölçülen kortizol düzeyinin 18 μg/dl üzerine ç kmas beklenir. Primer adrenal yetersizlikte ve iddetli sekonder adrenal yetersizlikte azalm yan t veya yan ts zl k olur. Primer adrenal yetersizlik tan s nda duyarl l k %97, özgüllük %95’tir. Piyasadaki sentetik ACTH preperatlar nda tetracosactide 1 mg bulunmaktad r. Standart test için uygun de ildir.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

TABLO 1.4 ACTH ve adrenal korteks yetersizliğini değerlendirmek amaçlı testler ve yorumları Durum

Verilen

Beklenen yanıt

Adrenal uyarı

250 μg sentetik ACTH

30 dakika içinde kortizol düzeyi 18-20 μg/dl üzeri

Pitüiter uyarı

1 μg sentetik ACTH

30. dakika kortizol düzeyi 18-20 μg/dl üzeri

Pitüiter uyarı

Insülin tolerans testi

kortizol düzeyi 18-20 μg/dl üzerinde olması *kan glukoz düzeyi 40 mg/dl altında iken değerlendirme yapılır.

Pitüiter uyarı

30 μg/kg metirapon geceden oral olarak verilir.

Sabah 11-deoksikortizol düzeyi 7 μg/dl üzerinde

Pituiter uyarı

CRH 1 μg/ kg veya 100 μg IV bolus

15. dakika ACTH 2-4 kat artış 30. ve 60. dakika kortizol zirvesi (18-20 μg/dl) kortizol düzeyi 18-20 μg/dl üzerinde

1 μg glukagon IM Pitüiter ıyarı

Naloxone 125 μg/kg IV bolus

ACTH ve kortizolde 30. dakikada 2-4 kat yükselme veya kortizol düzeyi 18-20 μg/dl üzerine çıkması

Dü ük doz ACTH testinde 1 μg ACTH IV bolus olarak verilir. 0 ve 30. dakikalarda kortizol bak l r ve ölçülen kortizol düzeyinin 18 μg/dl üzerine olmas beklenir. Bu test uzun dönem dü ük doz kortikosteroid kullanan hastalarda ve sekonder adrenal yetersizli i olan hastalar n %95’inde bozulmu tur.

– Makroadenom 10 mm’den daha büyük çapl adenomlard r. 1.5 cm üzerindekiler optik kiasmaya bas yapabilir. Yüksek rezolüsyonlu MR görüntüleme bo sella sendromu, hipotalamik lezyonlar ve parasellar yap lar n ay r m için kullan labilir (Resim 1.1).

•

Hipofiz adenomları hakkında genel bilgiler

Metirapon uyar testi Metirapon, kortizol sentezinin son basama n katalize eden 11 β-hidroksilaz inhibe eder. Normalde kortizol sentezindeki bu inhibisyon ile ACTH negatif geri denetimi engellenir ve kompansatuvar ACTH sentezi artar. 11 β-hidroksilaz n proksimalde kalan prekürsörü olan 11-deoksikortizol plazmada artar.

HİPOFİZİN RADYOLOJİK DEĞERLENDİRMESİ Genel populasyonun %10-20’sinde fonksiyon göstermeyen, asemptomatik mikroadenom saptanmaktad r. MR görüntüleme 1.5- 2 mm aral klarla hem koronal hem de sagittal kesitler yap l r. 3-5 mm lezyonlar görüntülenebilir. A r metal kontrast ajan gadolinium ile normal dokudan farkl olan tüm yap lar daha iyi görüntülemek mümkündür.

Normal anatomi Adenohipo zin 5-7 mm yüksekli i ve 10 mm lateral yay l m vard r. MR görüntülemede 9 mm ± 3 mm olarak de erlendirilirler. Üst s n r düz, konkav veya genç kad nlarda konveks olabilir. Sella Turcican n taban sfenoid kemi in çat s d r. Lateral duvar nda kavernöz sinüsün dural memembran bulunur. Bu sinüs içinden karotid arter 3.4.5. (baz dallar ) ve 6. kranial sinir geçer ( ekil 1.1). Posterior hipo z “yüksek sinyalli yo un yap “ olarak adland r lan bir görüntüye neden olur. Hipo z sap 2-3 mm çapl ve 5-7 mm uzunlu unda orta hatta görüntülenir. – Mikroadenom 2-10 mm çapl adenomlard r. Dü ük sinyal yo unluklu lezyonlar olarak görüntülenirler. 5 mm’den büyük lezyonlar tek tara hipo z üst konturunda farkl l k yapabilirler ve hipo z sap n adenomun aksi yönüne deviye edebilirler.

Hipo z adenomu eri kinde en s k hipotalamo pitüiter lezyon nedenidir. En erken lezyon endokrinolojik anormalliklerdir. En s k hipogonadizm bulgular görülür. Hem adenohipo zde destrüksyon hem de tümör dokusundan salg lanan GH, PRL, ACTH ve kortizolin eri kinde sekonder hipogonadizm yap c etkisi olur. lk kaybolan hücreler ise lateral yerle imleri ile GH üreten hücrelerdir. Kesin olmamak ko ulu ile hücre kayb bir s ralama izler. GH salg layanlar > LH-FSH salg layanlar TSH salg layanlar > ACTH salg layanlar > PRL salg layanlar Sellar geni leme, ba a r s ve görme kayb daha geç bulgulard r. Prolaktinoma en s k görülen hormon sekrete eden adenomdur. Panhipopitüitarizm tüm adenomlarda %20 ‘den daha az görülür. ACTH ve TSH yetersizli i daha nadir olarak görülür ve genellikle izole de il panhipopitüitarizm içindedir. Sella Turcica geni lemesi görüntülenebilir.

Hipotalamo-hipofizer aksı etkileyen farklı durumlar Hipotalamo-hipo zer aks de erlendirirken baz durumlar testleri bozmaktad r. 1. Obezite Büyüme hormonu testleri obezite ile bozulabilir. GH de erlendirme amaçl istenen tüm testler; insülin hipoglisemi, arginin, levodopa, klonidin testlerinde ve GHRH’a bozulmu yan t al n r. 2. Hiperglisemi Normalde glukoz GH sekresyonunu bask lasa da Tip 2 DM’da, GH normal veya yüksektir. Bu hastalarda GH, hipoglisemi ve arginin ile yeterince yükselemez. Levodopa veya dopamin infüzyonu ile baz diyabetik hastalarda yükselme olur. GHRH’a yan t diyabetik olmayanlarla ayn d r. IGF-1, Tip 1 DM’da dü üktür.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

3. Üremi Bazal GH, PRL, LH, FSH, TSH ve serbest kortizol yüksek olmaya e ilimlidir. Bunlar n plazma yar lanma ömürleri uzam t r. GH paradoksik olarak glukoz verilmesinden sonra yükselebilir. Normalde TRH’ya GH yan t yoktur. Ama kronik renal yetersizlikli hastalarda TRH’ya GH yükselmesi yan t görülür. TRH’ya PRL yan t yat k ve uzundur. GnRH’ya gonadotropin yan t sa lamd r. Dekzametazon süpresyon testi bozuk yan tl olabilir. 4. Ya l l k, körlük, sigara kullan m testlerde GH yan tlar n de i tirebilir. 5. Açl k Bazalde GH sekresyonu yüksektir. Paradoksik olarak glukoz al m ndan sonra da yükselir. Anoreksia nervosada gonadal steroidler dü üktür. GnRH’ya LH ve FSH yan t sa lam olsa da fonksiyonel hipogonadotropik hipogonadizm olur. Kortizol düzeyi yüksektir. Dekzametazonla yeterli bask lanma olmaz. Ötiroid hasta sendromu olmas na ra men TSH ve PRL genellikle normaldir. 6. Depresyon Dekzametazona kortizol süpresyonu yetersizdir. Ama insülin hipoglisemi testi yan tlar sa lamd r. CRH’ya ACTH yan t yat kla m t r. TRH, GH’ art rabilir. Hipoglisemi ve levodopaya GH yan tlar azalm olabilir. TRH’ya TSH yan tlar da azalm t r. 7. laçlar Glukokortikoidler; hipoglisemiye GH yan t n , TRH’ya TSH yan t n , GnRH’ya gonadatropin yan t n bozarlar. Östrojenler, GH dinamik testlerinde yan t art r rlar. TRH’ya TSH ve PRL yan t n art r rlar. Dekzametazona yetersiz kortizol bask lanma yan t na neden olurlar. Fenitoin, dekzametazon metabolizmas n h zland r r. Fenotiazinler, hipoglisemi ve levodepoya GH yan t n azalt rlar. Hiperprolaktinemiye neden olurlar. Narkotikler, PRL’ni art r rlar. Hipoglisemiye GH ve kortizol yan t n azalt rlar. Kronik alkol al m ve kesimi, dekzametazon yan t n bozar. Hipoglisemiye kortizol yan t n bozar.

BOS

ÖNHİPOFİZ HİPOFONKSİYONLARI Hipofizin Gelişimsel Anomalileri 1. Ektopik adenohipo z: Adenohipo z normalde olmas gereken yerde de ildir. En s k ektopik yerle im sfenoid sinüstür. 2. Pitüiter aplazi/hipoplazi: Hipo zin olmamas ya da normalden küçük olmas d r. Cornelia de Lange Sendromu veya Arnold*Chiari malformasyonu gibi ciddi malformasyonlara e lik edebilir. 3. Bo (empty) Sella Sendromu Diafragma sellan n defektif olmas ya da hiç geli memesi sonucu santral sinir sistemi bas nc ile hipo zin Sella Turcica taban na itilmesidir. Subaraknoid alan Sella Turcica’ya uzan r ve serebrospinal s v ile dolarsa “bo sella sendromu” olu ur. Parsiyel veya tam yetersizlik geli ebilir. Hipo z tam fonksiyon da gösterebilir. Primer bo sella sendromu konjenital olarak diafragma sellan n bütünlü ünün olmamas d r. S k görülür. Otopsi serilerinde %5-23 görülmektedir. Geni lemi sellan n en s k nedenidir. Bo Sella Sendromu yapan nedenler: Primer bo sella sendromu Hipo zer cerrahi veya radyasyon sonras Sheehan Sendromu PRL veya GH salg layan makroadenomlarda subklinik hemorajik infarklar Ço u hasta orta ya l ve obezdir. Sistemik hipertansiyon, benign intrakranyal hipertansiyon olabilir. Yar s nda tek bulgu ba a r s olabilir. Spontan BOS içeren rinore tan mlanabilir. Nadiren görme kayb olabilir. Ya lanmakla beynin kortikal dokusundaki atro ye sekonder BOS miktar nda art olur. Ya lanma ile birlikte zyolojik bir hidrosefali durumu geli ir. BOS bas nc ndaki bu artma diafragma sellaya da yans r ve araknoid, sella taban na do ru herniye olur. Sellan n BOS s v s ile dolu görüntüsü nedeniyle bo sella ad verilir ( ekil 1.4, Resim 1.2). 1. 2. 3. 4.

BOS

araknoid

↓↓↓↓

↓↓↓↓ sisterna sisterna

Dura Dura ül

Bet

ül

Bet

ŞEKİL 1.4 a) Normal hipofiz konumu, b) Diafragma sella yetersizliği ve Boş Sella Sendromunda araknoidin herniye olması (BOS: beyin omurilik sıvısı)

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi a.

d2.

e1.

d1.

e2.

e3.

RESİM 1.1 a. Hipofiz MR görüntülemede makro adenom (ok/1), kiasma yukarı itilmektedir (ok/2,3), b. sellanın ve kitlenin sagittal görüntüsü, c. aynı kitlenin postoperatif sagittal görüntüsü, d. kiasmayı iten makroadenomun sagittal (ok) ve koronal görüntüleri (ok), e. sfenoid sinüse doğru büyüyen bir tümörün koronal (e1) ve sagittal (e2) görüntüleri ve düz grafideki sella destrüksiyonu (e3).

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi a.

RESİM 1.2 a) Koronal görünümde, boş Sella, 1. BOS ile aynı yoğunluk, 2. Çekilmiş kiasma, 3. Uzamış sap, 4. Sıkıştırılmış hipofiz dokusu. b) Sagittal görünümde 1. Boş Sella (BOS sıvısı ile dolu), 2. Nörohipofize ait parlak spot, 3. Sıkıştırılmış hipofiz dokusu

Hipofizin adenom dışı nadir lezyonları

yabilir. Fakat diabetes insipitus veya hipopitüitarizme de yol açabilece i bilinmelidir. Kafa içi bas nç artmas bulgular verebilir. Çocuklarda nadir görülür, eri kin ça da (40-60 ya ) tan al rlar. Görme kayb , hipopitüitarizm ve ba a r s na yol açabilir. Bilgisayarl tomogra de kalsi kasyonun olmamas ile kranyofarengiomadan ayr l r.

Hipo z adenomlar tüm intrakranyal neoplazmlar n %10’unu olu turur. Bütün sellar kitlelerin %90’dan fazlas n hipo z adenomlar olu turur. Adenom olmayan sellar lezyonlar bir hipersekretuvar sendroma yol açmazlar. Sadece sap bas s ile prolaktin inhibe eden faktör (PIF) geçi ini engellerler ve hiperprolaktinemi geli ebilir. Daha s kl kla GH ve LH/FSH eksikli inin ön planda oldu u hipopitüitarizme yol açarlar. Özellikle sarkoidozda ve metastatik tutulumda diabetes insipidusa s k rastlan r (Tablo 1.5).

•

Araknoid kist Sellar ya da suprasellar alandaki araknoid yap dan köken al r. Klinik olarak kafa içi bas nç art bulgular veya hipopitüitarizme yol açabilir. •

Dermoid ve epidermoid kistler Ektopik veya travmatik yolla ula an epidermal hücrelerden olu ur. Hipopitüitarizm ve PRL yüksekli i yapabilir.

•

Rathke kisti Genellikle orta lopta yerle mi ve 5 mm’den küçük kistlerdir. Hiçbir klinik veya laboratuvar bulgusuna yol açma-

TABLO 1.5 Nadir görülen intrasellar adenom olmayan lezyonlar Tümörler

İnflamatuvar hastalıklar

•

• • • • • •

•

Hücre artık tümörleri Rathke kleft kisti Epidermoid ve dermoid kistler Kordoma Kolloid kist Primitif germ hücre tümörleri Germinoma Teratom Disgerminom Diğer tümörler Meningioma Glioma Ependimoma Astrositoma Lenfoma Metastatik tümörler

•

Sarkoidoz Wegener granülomatozis Mukosel Langerhans hücre histiositozis Hipofizitis İnfeksiyon hastalıkları Pitüiter abseler Tüberküloz Vasküler lezyonlar Karotis anevrizması Apopleksi Diğer nedenler Araknoid kistler Sekonder pitüiter hiperplazi

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi •

Meningioma Araknoid hücreler ve s kl kla dura materden kaynaklan r. ntrakranyal tümörlerin %20’sini olu turur. Araknoid yap dan köken ald klar nda intrasellar alana herniye olabilirler. Görme kayb en s k semptomdur. •

Metastatik tümörler Nadir görülür. Primer olarak en s k meme ve akci er kanseri saptanm t r. Gastrointestinal kanserler ve prostat kanseri de sellar alana metastaz yapabilir. •

Sarkoidoz Endokrin sistem tutulumda en fazla etkilenen organlar hipo z ve hipotalamustur. Diabetes insipidus %25-30 görülür. Hiperprolaktinemi ve hipogonadizim daha az s kl kla görülen lezyonlard r. Özel görüntülemesi ile tan konulabilir ama baz vakalarda patolojik de erlendirme gerekebilir. •

Hipo zitis Fokal veya diffuz in amasyon olur ve pitüiter bez haraplan r. Üç tip hipo zitis vard r; lenfositik hipo zitis, granülomatöz hipo zitis, ksantomatöz hipo zitis. Lenfositik hipo zitis, otoimmun hipo zitis olarak da adland r l r. Adenohipo z ve nörohipo zde lenfosit in ltrasyonu ve brozis görülür. •

Pitüiter apopleksi Genellikle makroadenomlarda geli se de, nadir vakalar olarak; normal hipo z bezinde, kranyofarengiomada ve lenfositik hipo zitte de görülebilir. Hayat tehdit eden bir durumdur. Ba a r s , görme kayb , oküler paralizi ve diabetes insipidus en s k semptomlar d r. Cerrahi müdahale gerekebilir ve yüksek doz kortikosteroid kullan m ve di er eksik hormonlar n yerine konmas temel tedavidir. Hipo zer apopleksiyi presipite eden faktörler, pitüiter kan ak m nda azalma, hipotansiyon, hemodiyaliz, anjiogra , spinal anestezi, radyoterapi ile vasküler hasar, miyokard infaktüsü, antikoagülanlar, infeksiyon, yüksek östrojen, LHRH ve TRH testleri ve bromokriptin olarak say labilir.

Hipopitüitarizm Görülme s kl 50 ya civar nda zirve yapmaktad r. Y ll k insidensi 35/100 000 olarak saptanmaktad r. Fonksiyon göstermeyen adenomlarda hipopitüitarizm ile kardiyovasküler hastal k nedenli mortalite 1,5-2 kat, serebrovasküler hastal k nedenli mortalite 2,5-3 kat ve respi-

ratuvar sistem nedenli mortalite 2-3 kat artmaktad r. Baz özel nedenlerde örne in kraniofarengiomada kardiyovasküler nedenli mortalite 3 kat, serebrovasküler nedenli mortalite ise 19 kat artmaktad r. “Dokuz sendromu” nedenlerini özetler. 1. nvazyon, sella içi yer kaplayan lezyonlar, tümörler 2. nfarklar, hipo zer apopleksi 3. njuri (hasarlanma) 4. n ltrasyon a. Tümoral in ltrasyon (metastaz) b. Sarkoidozis: ntrakranyal tutulum olarak en s k hipotalamus ve hipo z gösterilmektedir. En s k klinik diabetes insipidustur. c. Hemokromatozis: Hipogonadizm en s k bulgudur. Di er eksiklikler sonradan ortaya ç kabilir. Destrüksiyon irreversibledir. d. Histiositozis-X: Diabetes insipidus ve adenohipo z yetersizli i görülür. 5. mmunolojik nedenler Gebelikte ve postpartum periodda lenfositik hipo zitis oldukça s k görülen hastal klard r. 6. yatrojenik: 45-50 Gy radyasyonla %60 hipotalamik ve pitüiter yetersizlik geli ir. 7. nfeksiyonlar: tüberküloz, si liz, mukotik infeksiyonlar ile tutulum bildirilmi tir. 8. diopatik: Anatomik anomaliler (bazal ensefalosel, parasellar anevrizmalar tümör dokusundan ay rmak zor) 9. zole (Her hipo z hormonunun izole eksikli i olabilir) Örne in Kallmann Sendromu, izole gonadotropin yetersizli inin en s k görülen tipidir. nkomplet penetrasyonlu X’e ba l dominant geçi olur. Bu hastalarda olfaktör loblar n hipoplazisi veya aplazisi nedeniyle hiposmi veya anosmi vard r. Bu sendromda GnRH içeren nöronlar olfaktor alandan medial bazal hipotalamusa göç edemezler. Familial bir sendromdur. Xp 22.3 bölgesindeki KAL geninin yoklu uyla izah edilmektedir. Böylece hücre adezyon molekülü KALIG-1 ekspresyonu azal r. Çe itli anomalilerle ili kili olabilir. Böbrek ve kemik anomalileri, inmemi testis, jinekomasti, obezite, konjenital sa rl k, orta hat defektleri, yar k dudak-damak, renk körlü ü, ha f mental retardasyon bulunabilir. Dü ük testosteron düzeyleri nedeniyle erkeklerde epi z kapanmas nda gecikme olur ve önükoik vücut yap s görülür. Anoreksia nervosa ve a r obezitede izole gonadotropin yetersizli i görülebilir. A r egzersiz alt ndaki kad n-

TABLO 1.6 Rekombinant büyüme hormonu (somatotropin) preperatları ve dozlar Preperat

Kullanım şekli

Başlangıç doz (erişkin)

Maksimum doz (erişkin)

Genotropin kartuş 16 IU (5.3 mg)

Doz bireyseldir 1x1 SC

0.018 IU/kg/gün

0.036IU/kg/gün

Humatrope flakon 4 IU kartuş 18, 36, 72 IU

Doz bireyseldir 1x1 SC veya IM

0.018 IU/kg/ gün

0.0375 IU/kg/gün

Norditropin Simplex kartuş 5, 10, 15 mg

Doz bireyseldir 1x1 SC

0.1-0.3 mg/gün

10 μg/kg’a kadar çıkarılabilir

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Rekombinant IGF-1 tedavisi için uzun dönem insan çal malar na gereksinim vard r. IGFBP-3 ile kombinasyonu üzerine denemeler vard r. Laron tipi cücelikte kullan lmaktad r.

erkek atletlerde de (elit atlet sendromu) hipotalamik izole yetersizlikler görülebilir. Orak hücreli anemi ve otoimmun hipo zitiste izole yetersizlik geli ebilir. Kronik hastal klar, kötü kontrollü diyabet, malnütrisyon gibi durumlarda izole hormon yetersizlikleri geli ebilir.

Sheehan sendromu Nedeni, iddetli postpartum hemoraji ile olu an iskemik pitüiter nekrozdur. Geli memi ülkelerde s kl hala fazlad r. Ama geli mi ülkelerde de hat rlanmas gerekir. Büyüme hormonu yetersizli i olan eri kinlerde 6. en s k neden oldu u bildirilmi tir. Kesin patogenez bilinmemektedir. Hipo z ön lob kan ak m n n vasospazm, trombosis veya vasküler kompresyon nedeniyle kesilmesi ile olu an nekroz temel sorundur. Anatomik olarak göreceli olarak küçük sellal kad nlarda daha s k görüldü ü dü ünülmektedir. Gebelikte yüksek miktarda üretilen östrojene yan t olarak laktotrop hücrelerde hiperplazi geli ir (gebelik hücreleri) ve hipo z bez %30-100 büyür. Pitüiter geni leme ile süperior hipo zyel arter bas s olur ve ha f iskemi geli ebilir. E er masif kanama gibi hipovolemi ve ok yap c bir neden olursa küçük arterlerde spazm ve apopleksi meydana gelebilir. Ama nadir olmakla birlikte a r kanama olmadan da Sheehan Sendromu geli ebilir. Etyolojide otoimmünite tart mal bir konudur ve yeterli veri bulunmamaktad r. Fakat anti-pitüiter antikor (Pitab) poziti i i yüksek bulunmu . Sella boyutu önemlidir. Göreceli olarak küçük sellal kad nlarda Sheehan Sendromu geli mesi daha s kt r. Gebeli in akut ya l karaci erinin bir komplikasyonu olarak disemine intravasküler koagülasyon (DIC) geli irse de fazla kanama olmadan Sheehan Sendromu geli ebilir. Diabetes Mellitus ve orak hücreli anemiler de Sheehan Sendromu için risk olabilir. GH yetersizli i, büyüme hormonu üreten hücrelerin hipo z alt ve lateral yerle imleri nedeniyle ön plandad r. Panhipoppitüitarizm çok s k geli ir. En s k bulgu agalaktiad r (postpartum laktasyon eksikli i). Klinik bulgular halsizlik, yorgunluk, anemi gibi belirsiz bulgulardan komaya kadar de i ebilir. Çok az bir grup hasta, do umdan hemen sonra

Büyüme hormonu, GHRH ve IGF-1 replasmanı Rekombinant DNA yöntemi ile üretilen insan büyüme hormonu (hGH), yetersizlik tan mlanan çocuk ve eri kinlerde kullan lmaktad r. Uzun dönem yarar ve riskleri kesin bilinmemektedir. Eri kinde büyüme hormonu eksikli i, anormal vücut kompozisyonu, osteopeni, azalm ziksel performans, zay f kas gücü, hayat kalitesi bozuklu u, de i en lipid metabolizmas , kardiyak disfonksiyon, brinolizde azalma ve prematüre ateroskleroz ile ili kilendirilmektedir. Büyüme hormonu yetersizli inde 11β HSD enzim aktivitesi artar. Kortizonun kortizole dönü ümü artar. Santral obezite ve hiperkortizolizmi geli ir. Eri kinde 2-5 g/kg (veya 0.1-0.3 mg) dozda ba lan r ayl k - 6 ayl k kontrollerle doz art r l r. Günde bir defa subkutan ve baz preperatlar IM uygulan r. Haz r kalem eklinde teknik uygulamas bulunur (Tablo 1.6). Doz takibi ve etkinli i IGF-1 üzerinden yap l r. 10 g/kg dozuna kadar ç k labilir. Çocukta IGF-1 düzeyinin yüksek normal, eri kinde normal aral kta bulunmas hede enir. Büyüme hormonu fazlal nda özellikle kolon ve meme kanseri görülme s kl artmaktad r. Replasman n eri kin kullan mda diyabet ve neoplazi geli imi aç s ndan güvenli oldu una dair geni çal malar bulunmaktad r. Lösemi insidensindeki art ilaç kullan m ile ili kilendirilmemi tir. Ama aktif veya üpheli malignenside, gebelik ve enzirme döneminde, akut cerrahi giri im öncesi ve sonras nda, kafa içi bas nc n artt durumlarda, intrakranyal kitle varl nda ve akut solunum s k nt s gibi acil durumlarda kontrindikedir. Böbrek yetersizli inde böbrek fonksiyonlar s k takip edilmelidir. Periferik ödem, artralji ve miyalji geli ebilir. GHRH uygulamas rutin büyüme hormonu eksikli i yerine koyma tedavisinde kullan lmamaktad r. diopatik GH eksikli inde tedavide epizodik kullan mlar bulunmaktad r.

RESİM 1.3 Hipofiz makroadenomunun başka amaçlı çekilmiş kranial MR’da görüntüsü (a,b)

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi ba layan ciddi hipopitüitarizmle ba vurur. Genellikle do umdan aylar y llar sonra belirginle en bulgularla tan al r. Hasar kal c olabilece i gibi uzun dönemde de düzebilir. H zl ba lang ç pitüiter apopleksi bulgular na benzer. Ba a r s , hipotansiyon veya ok, görme kay plar , laktasyonun olmamas , de i ik derecelerde hipopitüitarizm, MR görüntülemede non-hemorajik pitüiter geni leme olmas görülebilir. Yava ba lang çta, agalaktia, amenore, meme atro si, infertilite, uterus atro si, pubik k llanmada azalma, libido kayb , hipotiroidiye ait bulgular, ACTH yetersizli i bulgular (hipotansiyon, yorgunluk, hipoglisemi gibi), GH yetersizli i bulgular (vücut kompozisyonu de i iklikleri, ya am kalite dü üklü ü gibi), diabetes insipitus (%5), psikiyatrik de i iklikler, hiponatremi (ACTH yetersizli i veya uygunsuz ADH üretimi sendromu (SIADH) ile olu abilir ve %50 vakada) görülür. Bazal TSH yüksek veya normal olsa da TRH’ya yan t bozuktur. TRH’ya PRL yan t bozuktur. MR görüntüleme veya bilgisayarl tomogra de sella bo olarak görüntülenebilir. Ay r c tan ya, sessiz bir adenomda spontan infarklar ve lenfositik hipo zitis özellikle al nmal d r. Lenfositik hipo zitis her iki cinste görülebilen di er otoimmun hastal klarla birlikte olabilen, pitüiter geni lemenin oldu u, sap n kal nla t , hiperprolaktineminin görülebildi i, postpartum veya gebelik dönemi ile s k ili kili olmas nedeni ile önemlidir. Lenfositik hipo zitiste ileri dönemde hipo zde atro geli ir ve bo sella görülebilir.

ÖN HİPOFİZ HİPERFONKSİYONLARI Hipofizde insidentaloma Klinik olarak fonksiyon göstermeyen adenomlar, asemptomatiktirler. Otopsilerde veya ba ka amaçla yap lan kranyal MR görüntüleme veya BT görüntülemesi s ras nda ortaya ç karlar. Ya lanmakla özellikle endokrin bezlerde nodülarite görülmektedir. Otopsilerde hipo zer insidentalomaya %1.5-27 oran nda rastlan r. Ya belirleyicidir. Ya lanmakla pitüiter insidentaloma insidensi artmaktad r. Bu nedenle ortalama %10 olarak oran verilebilir. MR görüntüleme çal malar nda insidentaloma yüzdesi çok de i memekle birlikte dikkat çekici de erlendirme, %60’ n n makroadenom, ve ço unun 2 cm çap n n üzerinde olmas d r. Görüntülemede MR, BT’ye üstündür (Resim 1.3). Daha fazla anatomik detay hakk nda bilgi verir. Tümör etraf dokular hakk nda daha fazla bilgi verir. Kranyofarengioma, Rathke kisti veya anevrizma de erlendirmesinde daha iyi sonuçlar vermektedir. Kitle etkileri nedeniyle hipotalamik/hipo zer fonksiyon bozuklu u ve görme ile ilgili semptomlara yol açabilirler. Asl nda klinik olarak, fonksiyon göstermedi i dü ünülen adenomlar n %75’i gonadotrop adenomlard r. Bu adenomlar gonadotropinleri veya onlar n α ve β altgruplar n salg larlar, bunlar n ürünlerinin kanda yükselmesine yol açarlar ve immunohistokimyasal olarak da boyan rlar. Nadir olarak klinik olarak fonksiyonsuz tümörler ACTH, GH, PRL, ve TSH boyalar ile boyanabilirler ama bu hor-

monlar n yeterli sal n mlar olmaz ve klinik de i ikli e neden olmad klar dü ünülür. Otopsiler ile elde edilen insidental pitüiter kitlelerin %20-60’ PRL ile boyan r. Di eri ile boyanma oranlar daha dü üktür. Bu duruma “sessiz” kortikotrop, somatotrop, laktotrop ve tirotrop adenomlar denir. Fakat bu sessiz durumun klini e yans mas , morbidite art na yol aç p açmad kesin olarak da bilinmemektedir. Adrenal insidentaloma ile olu an subklinik Cushing sendromunda diyabet, hipertansiyon gibi metabolik komplikasyonlar artar. Ama pitüiter insidentaloma nedenli bu sessiz ACTH sal n mda klinik morbidite varl kesin bilinmemektedir. Klinik olarak hiperfonksiyonel pitüiter insidentolamalarda da en s k PRL sal n m gözlenir. Sellar alandaki baz lezyonlar da adenom ile kar abilir. Bunlar; internal karotid arter anevrizmas , kranyofarengioma, Rathke kisti, tuberkulum sella meningeomlar , hipotalamus ve optik sinir gliomlar , disgerminomlar, kistler, hemartomlar, metastazlar, sarkoidoz, eozino lik granülomlar, sfenoid sinüs mukoselleri ve fokal infakt alanlar d r. Normal bireylerde de bazen normal yüksekli in (9 mm+/- 3 mm) a ld görülür. Buna normal pitüiter hipertro denir. MR görüntülemede homojen isointens sinyal karakteristiktir. Sekiz y l ve üzeri takiplerde, mikroadenomlarda boyutta büyüme %10 vakada, küçülme %5 vakada olmaktad r. %85 vaka ise de i memi tir. Makroadenomlarda ise %20 büyüme, %10 küçülme olmakta ve %70 vakada de i iklik olmamaktad r.

Tedavi ve takip nsidental hipo z tümörleri tedavisi, takip, cerrahi, cerrahi + radyoterapi, radyoterapi ve medikal tedavi olarak de i mektedir. Adenomun fonksiyon gösterip göstermemesine ve boyutuna göre tedavi de i mektedir ( ekil 1.5).

Pitüiter fonksiyonların değerlendirilmesi

hiperfonksiyon

prolaktinoma

diğerleri

Dopamin agonisti

cerrahi

Non-fonksiyon

<1 cm

>1 cm

Vizüel değerlendirme

MR tekrarı 1, 2, 5. yıllar

MR tekrarı 6 ay,1, 2, 5. yıl

Değişiklik yok

Tümör büyümesi var

İleri değerlendirme yapılmaz

cerrahi

ŞEKİL 1.5 Pitüiter insidentalomaya yaklaşım

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

Medikal tedavi Prolaktinomada birincil tedavi medikaldir. Ama di er hiperfonksiyonlarda (özellikle GH ve ACTH) cerrahi tedavi önerilir. Prolaktinoma olmadan da fonksiyon göstermeyen adenomlar n %20’si dopamin D2 reseptörü ta d klar için dopamin agonistine tümör boyutunda küçülme olarak yan t verebilirler. Dopamin ve kabergolin kullan m özellikle postoperatif rezidü tümör dokusu olan hastalarda önerilebilir. Kabergolin uygulama dozu art kça etkinli i de artmaktad r. 1 mg/ hafta x 1 y l için oran %10 tümör boyut küçülmesi, 3 mg/ hafta x 1 y l kullan m nda ise %30-60 tümör boyut küçülmesi tan mlanmaktad r. Vaka gruplar n n tam de erlendirme yapmak için küçük oldu u ve yüksek doz kabergolinin brotik valvüler hastal k yapma riski oldu u unutulmamal d r. Ço u tümör hücresi somatostatin reseptörü ta r. Bu nedenle octreotid de tedavi alternati olarak 200 g SC x 3 dozunun kullan ld denemeler bulunmaktad r. Fonksiyon göstermeyen adenomlarda boyut ve boyut takibi tedavide esast r. 1cm üzerindeki tümörlerde boyutta büyüme sadece %10 vakada oldu undan cerrahi ç karma indikasyonu yoktur ve boyut yönünden takip edilirler. 1. 2. ve 5. y llardaki MR görüntülemede boyut de i ikli i olmamas durumunda hastan n boyut takibi devam ettirilmez. Makroadenomlarda ise kitle 1cm’den büyük ama 2cm’den küçük ise, görme kayb ve in ltrasyon bulgusu yok ise ve hipo zer hormonlarda fonksiyon kayb yok ise boyut takibi dü ünülebilir. 2 cm üzerindeki tümörlerin tan ard ndan cerrahi ç kar m önerilmektedir. Komplikasyonu olmayan tümörlerde takip planlan yorsa nadir de olsa tümör içine kanama olabilece i ak lda tutulmal d r. Fonksiyon kayb aç s nda kesin olmasa da bir s ralama bulunmaktad r. Hormon kayb olarak; GH > LH/FSH > ACTH > TSH olarak bildirilmektedir. ACTH en çok korunan hücre grubu olarak gösterilmektedir.

1. PROLAKTİNOMA Tümör, bir tek hücrenin somatik mutasyonu sonucu monoklonal ço almas ile olu ur. Laktotrof adenomlarda pitüiter tümör dönü türücü gen a r üretimi gösterilmektedir. Bu genin tümör invazivli inde rol oynad dü ünülmektedir. %10 vaka somatotrop veya somatomamatotrop hücreleri de içerir. Ço u benigndir. Malign prolaktinoma çok nadirdir ve agresif prolaktinoma ile kar t r lmamal d r. Hipotalamik ve hipo zer hastal klarda en s k görülen hormon anomalisi prolaktin hipersekresyonudur ve en s k görülen adenom prolaktinomad r. Tüm hipo zer adenomlar n %30-40’ n olu turur. Prevalans 100/milyon ki idir. Kad nlarda daha s kt r. %90 mikroadenom görülür ve bu vakalarda kad n/erkek oran 10’dur. %10 makroadenomdur ve bu vakalarda kad n/erkek oran birdir (veya biraz daha dü üktür). Prolaktinoma 20-40 ya aras nda daha s k saptan r. Serum normal PRL üst düzeyi, 18 ng/mL (360 mU/L) al nsa da kad nda 25 g/L’den, erkekte 20 g/L’den daha dü ük de erler normal kabul edilir. Galaktore, sella tursica geni lemesi, hipogonadotropik

hipogonadizm ve pitüiter tümör üphesinde PRL kontrolü yap l r. Galaktore %50 vakada görülür. Kad nda daha s k olu ur. Galaktore olmadan PRL yüksekse laktasyonu destekleyecek gonadotropinlerin eksik oldu u dü ünülür. Sekonder amenore veya oligomenore sorunu olan hastalar n %10-20’sinde hiperprolaktinemi saptan r. Galaktore veya infertilite sorunu olanlarda %50, galaktore+infertilite sorunu olanlarda ise %75 hiperprolaktinemi saptan r. Fiziksel ve psikolojik stres PRL’i yükseltir ama çok nadir olarak de erler 40 g/L’yi geçer. Dopamin reseptör antagonisti ilaçlar da PRL’i yükseltir. Fakat de erler 150 g/L’yi geçmez. Bu ilaçlar; antipsikotikler, antidepresanlar, opioidler, kokain ve baz antihipertansi erdir. Östrojen ile de ha f PRL yüksekli i geli ir. laç etkinli ini d lamak için tüm bu ilaçlar yenilenen ölçümden en az 72 saat önce kesilmelidir. Hastalarda hipotiroidi, karaci er ve böbrek yetersizli i, polikistik over hastal ve hiperprolaktinemi yapabilen ilaçlar n kullan m d land ktan sonra MR görüntüleme ile sellar alan de erlendirilmelidir. Hiperprolaktinemik bir ki ide hipo zde adenomun varl prolaktinoma tan s koydurmaz. Kitlenin sapa bas s ile de hiperprolaktinemi geli ebilece i hat rlanmal d r (disconnection hyperprolactinemia). GH+PRL salg layan adenomlar s kça tan mlanmaktad r. Nadir olarak TSH+ACTH salg layan adenomlar ile birliktelik olabilir. Hiperprolaktinemi bo sella sendromunun bir kompanenti de olabilir. Nadir görülen di er pitüiter kitlelerde örne in, primer pitüiter lenfomada, hipotalamik baz lezyonlarda, sarkoidoz ve histiositozisde hiperprolaktinemi geli ebilir. Laktotrof adenomlar n ço u sporadiktir ama nadir olarak Multiple Endokrin Neoplazi (MEN) tip 1 içinde yer alabilir (%22). Ço u tümör benigndir. MEN 1 sendromundaki en s k görülen pitüiter adenom prolaktinomad r. McCune AlBright sendromunda hiperprolaktinemi geli ebilir. Carney kompleksi OD geçi li, noktasal deri pigmentasyonu, miksoma, schwannoma, endokrin hiperaktivite ile karakterize bir hastal kt r. Bu hastalarda GH, IGF-1 yüksekli i ve hiperprolaktinemi görülebilir. Nadir de olsa tüm bunlardan hiperprolaktinemi de yapabilen ba ms z ailesel mutasyonlar tan mlanmaktad r. E er herhangi bir neden bulunamaz ise idiopatik hiperprolaktinemi tan s konur. Bu hastalar n önemli bir k sm nda hiperprolaktinemi 4-5 y lda kendili inden düzelir. Bu hastalar n takiplerinde sadece %10 kadar nda pitüiter adenom geli ti i gözlenmi tir. Gonadal disfonksiyon Kadında Amenore, anovulasyonla birlikte oligomenore ve infertilite görülür. PRL, LH ve FSH’ n pulsatil sal n m n bask lar ve siklüs ortas ndaki LH zirvesini engeller. Östrojenin gonadotropinler üzerine olan pozitif geri denetimini engeller. Hiperprolaktinemide östrojen yetersizli i durumu olu ur. Ama postmenopozal dönemdeki gibi meme atro si olmaz ve gonadotropinler yükselmez. Progesteron sentezi de bloke olur. Östrojen yetersizli inin di er semptomlar ortaya ç kar. Osteopeni, kilo al m , s v retansiyonu, iritabilite, anksiyete ve depresyon geli ir.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Erkekte Galaktore görülmekle birlikte daha yayg n olarak hipogonadizm görülür. Tan s kl kla geç dönemde bas semptomlar ba lam ken konur. lk bulgu genellikle libidoda azalmad r. Serum testosteron düzeyi dü üktür. mpotans geli ebilir. Hiperprolaktinemi düzeltilmeden testosteron replasman bu yak nmalar düzeltmez. Sperm say s azal r ve infertilite geli ebilir. Tümör büyümesi Tümörün büyümesi genellikle yava t r. Bu progresyon, ba a r s , görme alan defektleri, oftalmopleji ve di er adenohipo z hormonlar n n sal n mlar nda bozulmaya yol açabilir. Mikroadenomlar n takiplerinde s kl kla büyüme gözlenmemektedir.

Ayırıcı tanı Hiperprolaktinemide iki önemli durumu ba lang çta d lamak gerekir; hipotiroidi, prolaktin yükselmesine yol açacak ilaç kullan m . Bu durumlar ve daha nadir görülen hipotalamik lezyonlar (hipotalamik lezyonlarda dopamin sal n m bozulaca ndan prolaktin yükselir) d land nda genellikle u üç nedenden birisi tan almaktad r. 1. Mikroadenom: maksimum tümör çap n n 10 mm’nin alt nda oldu u durum. Genellikle 200 ng/mL (4000 mU/L) alt nda PRL de erleri saptan r. 2. Makroadenom: maksimum tümör çap n n 10 mm’nin üzerinde oldu u durum. Genellikle 200 ng/mL (4000 mU/L) üzerinde PRL de erleri saptan r. 3. diopatik hiperprolaktinemi Unutulmamal ki; Fonksiyon göstermeyen hipo z adenomlar nda sap bas s nedeniyle dopamin geçi i olmayaca için PRL ha forta düzeyde artar. Gebelikte prolaktin özellikle üçüncü üç ayl k periyoda 200 ng/ml üzerine ç kar. Do umda h zla normale dü er ve emzirme ile 6-12 ay yüksek kalabilir. Primer hipotiroidide TRH uyar s ile PRL yüksek olabilir. laç kullan mlar na ba l PRL yüksekli inde de erler genellikle 200 ng/ml üzerine ç kmaz. Normal menstrüel siklüsü olan ve galaktore tan mlayanlarda hiperprolaktinemi olmayabilir ve genellikle de prolaktinoma ç kmaz. Genellikle prolaktin sekresyonu ile tümör boyutu ili kilidir. Ama baz istisnalar da bulunmaktad r. Çok büyük tümör olmas na ra men PRL orta derecede yüksek bulunur ise baz durumlar hat rlamak gerekir. 1. yi diferansiye olmayan hücreler nedeni ile olabilir ve böyle hastalarda medikal tedaviye daha az yan t al n r. 2. “Hook etkisi” olarak tan mlanan radyoimmun ölçümlerde s k rastlanan teknik bir sorun olabilir. Serumun suland r larak yeniden de erlendirilmesi gerekir. 1/100 dilüsyonla ikinci ad mda ölçüm yap lmal d r.

Tanı Menstrüel siklüs, gebelik, fertilite, seksüel fonksiyon bozuklu u, hipotiroidi ve hipopitüitarizm bulgular , kullan lan ilaçlar, PRL düzeyi, gonadotropinler, tiroid fonksiyon testleri, erkekte testosteron, karaci er ve böbrek fonksiyonlar de erlendirilmelidir.

PRL salg layan tümörleri hiperprolaktineminin di er nedenlerinden ay rmak için uyar veya bask lama testi bulunmamaktad r. PRL düzeyi 200 ng/ml üzerinde oldu unda prolaktinoma tan s konmas nda zorluk bulunmamaktad r. Genellikle makroadenom görülür. Çünkü prolaktin düzeyi ile tümör boyutu aras nda genellikle ili ki bulunmaktad r. PRL düzeyi 100 ng/ml ile 200 ng/ml aras nda olanlarda genellikle prolaktinoma tan s al rlar ve mikroadenom veya makroadenom olabilirler. PRL düzeyi 20-100 ng/ml aras nda olan ki ilerde tan konmas nda güçlükler olabilir. Mikroadenom veya hiperprolaktinemi yapan di er nedenlerin ayr lmas gerekmektedir. Hipo zer makroadenomu olan ve 100 ng/ ml alt nda PRL düzeyi olanlarda sap bas na ba l psödoprolaktinoma dü ünmek gerekir. PRL ve ovulasyon Normalde ovulasyon bazal vücut s s n n dip yapt dönemde olur ve normal luteal fazda s yükselir. Hiperprolaktinemide vücut s s monofazik olur. Hiperprolaktinemililerde tedavi ile bifazik vücut s s paterni tekrar olu ur. laç kesilmesi ile monofazik s paterni yeniden görülür. PRL ve meme de i iklikleri Amenoresi olan hiperprolaktinemili kad nda, menopozda veya primer ovaryen yetersizli inde görülen meme atro si geli mez. Meme ve areola geli imi normaldir ve Montgomery trabekülleri hiperplazik olarak gözlenir. Meme dikkatle muayene edilmelidir. lk ba ta süt kanallar bo tur. Memeye bast r p ha f iddette masaj uyguland nda areola belirginle ir ve süt gelir. PRL çok yüksek olanlarda galaktore olmayabilir. Erkekte galaktore %30’larda ve kad nlara göre nadirdir. Erkekte jinekomasti beklenmez.

Tedavi Hastan n talebi, gebelik planlanmas , ilaçlar tolere edebilmesi tedaviyi yönlendirmektedir. Hedef, galaktorenin kesilmesi ve gonadal fonksiyonlar n düzelmesidir. Günümüzde prolaktinoma genellikle medikal tedavi ile tedavi edilir. Seçilmi vakalarda cerrahi tedavi önerilir. 1. Cerrahi tedavi a. Mikroadenom Transsfenoidal mikrocerrahi ile ba ar %85 olarak bildirilmektedir. b. Makroadenom Transsfenoidal mikrocerrahi daha az ba ar l bulunmu tur. Boyut 1-2 cm, ekstrasellar yay l m bulgular yoksa ve PRL düzeyi 200 ng/ml alt nda ise transsfenoidal cerrahi ba ar s %80 civar ndad r. Ama tümör boyutu 2 cm üzerinde ise ve PRL düzeyi 200 ng/ml üzerinde ise medikal tedavi birinci seçenek olmal d r. Çok büyük tümörlerde, cerrahi ile PRL düzeyinde azalma ve gonadal fonksiyonlar n düzelmesi ancak %20 vakada gözlenmi tir. Medikal tedavi avanajlar bulunmaktad r. - Optik kiasmaya bas nedeni ile olu an görme kayb nda medikal tedavi kendi ba na h zl ba ar sa layabilir.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi -

Dopamin agonistleri tümör boyutunu küçültücü etkiye sahiptirler. Bromokriptinin deneysel çal malarda DNA döngüsü ve mitojenik indeksi azaltt gözlenmi tir.

2. Dopamin agonistleri En s k bromokriptin kullan lmaktad r. Ama kabergolin de son y llarda tedavide tercih edilmektedir. Di er dopamin agonistleri olan pergolide, lisuride, qinagolide yayg n kulan lmamaktad r. Yan etkileri benzerdir. Kabergolinin uzun aral klarla (haftada 1-2) kullan m yan etki tolarabilitesini art rmaktad r. Bromokriptin d ndakilerin gebelikte kulan m ile ilgili güvenirlik verileri henüz kesinle memi tir. Bromokriptinin hayvan deneylerinde teratojen olmad ve çok say da gebenin üzerideki takiplerinde bunun desteklendi i gözlenmi ve çoklu gebelik, dü ük veya fetal anomaliye rastlanmam t r. Ama beklenmedik bir yan etki de d lanamaz. Bu nedenle hastalara mekanik kotrasepsiyon önerilir. Gebelik isteniyor ise 3 düzenli siklüsten sonra kontrasepsiyonun b rak lmas ve gebelik üphesinde beta HCG ile kontrolü ve bromokriptinin kesilmesi önerilir. Böylece fetüs k sa dönem ilaç ile temasta kal r (yakla k 15-20 gün). a. Bromokriptin Bir ergot peptiddir. Dopamine benzer etki ederek prolaktin sekrete eden pitüiter hücrelerdeki D2 reseptörlerini uyar r. Bu reseptörlerin uyar lmas ile prolaktin yap m ve sal n m bask lan r. Hem hipotalamik hem de hipo z düzeyinde dopamin reseptörlerini uyar r ve tümörden prolaktin sekresyonunu direkt bask lar. Gebelikte kullan m kategori B’dir. Laktasyon döneminde kullan m önerilmez. 2.5-10 mg/gün bölünmü dozlarda kullan l r (önerilen 3 x 1). Ba dönmesi, postural hipotansiyon, bulant , nadiren kusma gibi yan etkileri bulunmaktad r. Ama yan etkiler genellikle tedavinin ba lang c nda olur ve tedavinin devam nda kaybolur. Dü ük doz ba lanmal ve g dalarla birlikte al nmas önerilmelidir. Önce yar m tablet (1.25 mg) gece ha f g dalarla al nmas , birkaç gün sonra kahvalt s ras nda ve devam nda ö le yeme i s ras nda al nmas önerilir. Çok az hastada psikoz ve anksiyeteyi presipite etti i gözlenmi tir. Menstrüel de i iklikler bir kaç ayda düzelir (%85). Hastalar n %75-80’inde tümörlerde boyutu küçülttü ü gözlenmi tir. b. Kabergolin Non ergot dopamin agonistidir. Haftada bir veya iki kere al n r ve yan etkisi daha azd r. Makroadenom boyutlar n azaltmada bromokriptin kadar etkilidir. Prolaktin düzeyini dü ürmede daha etkilidir. 0.5 mg haftada iki gün tedavisi, gere inde iki kat na ç kar labilir. Üst doz 3.5 mg/hafta. Yüksek dozlar n valvülopati yapabilece i unutulmamal d r. Gebelikte kullan m kategori B’dir. Aç k gereklilikte gebelikte kullan labilir. Gebelikte iyi kontrollü çal ma bulunmad da bilinmelidir. Mikroadenomlarda: Bromokriptin PRL düzeyini %80 vakada dü ürür. %10 vakada ilaç tolare edilemez, %10 vakada da ilaca direnç geli ir. Kabergolin %90 vakada ba ar l PRL dü ü ü yapar ve yan etkileri daha azd r. Bromokriptin ovulasyonu indükleyebilir.

Kabergolinde bu daha az görülür. Gebelik istenmiyorsa mekanik kontrasepsiyon önerilir. Gebelikte tümör boyutlar n n artmas %1 vakadan daha az nda gözlenir. Gebelik öncesi ekzojen gonadotropinler ve klomifen kullan m tümör kitlesini art rmaktad r. Tedavi y llarca sürebilir ve uzun dönem komplikasyonlar aç s ndan fazla bilgi bulunmamaktad r. Makroadenomlarda: Dopamin agonistleri, makroadenom ve çok yüksek prolaktin düzeylerinde bile oldukça etkilidirler. Ba lang ç tedavisi olarak da, ba ar s z cerrahi tedavi sonras nda da kullan l rlar. Gebelik, makroadenomlu %15-25 hastada tümörde büyüme ve görme kayb yapabilir. Makroadenomlu hastalarda gebelik indüksiyonu planlan yorsa öncelikle cerrahi dü ünülmelidir. Dopamin agonistleri makroadenomlu hastalar n %60-70’inde prolaktin düzeyini dü ürebilir ve tümör boyutunu küçültebilir. Dopamin agonistlerine direnç ki nedenden ötürü direnç oldu u dü ünülür. a) biokimyasal düzelme olmamas , b) tümör boyutlar nda küçülme olmamas . Biokimyasal direnç bromokriptin için %20, kabergolin için %10 olarak tan mlanmaktad r. Makroadenomda bu direnç s ras yla %30 ve %20’dir. Tümör boyutunda küçülmemenin olmamas bromokriptinde %50, kabergolinde %10 görülür. Direnç laktotroplar n D2 reseptör kayb ile ili kilidir. c. Somatotropin anologlar Somatotropin reseptörlerinin (SSR) 5 alt tipi de prolaktinoma hücrelerinde saptanm t r. SSR-5 alt tipine özel anologlar n (SOM 230) prolaktinomada %30-40 etkili oldu u gösterilmi tir. 3. Radyoterapi Cerrahi ve dopamin agonistleri ile tedavi edilemeyen hastalarda kullan labilir. Adenohipo z yetersizli i %60 hastada görülebilir. 4. Gamma knife radyocerrahi Yeterli deneyim bulunmamaktad r.

Gebelik ve hiperprolaktinemi Mikroadenomlularda gebelikte tümör boyutlar n n artmas %1-3 vaka olarak gözlenir. Ba a r s , görme kayb , diabetes insipitus gibi nadir yan etkilerin %1-5 hastada gözlendi i bildirilmektedir. ki ayda bir klinik takip yeterlidir. Ha f görme kayb ve ba a r s yak nmalar takip edilmelidir ve bunlar genellikle gebelik sonland ktan sonra düzelmektedir. Makroadenomda sadece dopamin agonisti kullan lm sa büyüme riski yüksektir (%30). Gebeli in en ba nda yak nmalar ileri boyutta ise medikal abortus çok nadir olarak gerekebilir. Gebelik süreci ortalar nda transsfenoidal dekompresyon cerrahisi ve bromokriptin ile tedavi uygulanabilir. Dekzametazon verilmesi hem semptomlar geriletir hem de erken do um planlanacak ise fetusun akci er maturasyonunu haz rlar. Ayr ca kortizol TRH’n n uyard prolaktini bask lar. Mikroadenom emzirme için kontrindikasyon olu turmaz. Ama bromokriptin kullan lacak ise emzirmenin sonland r lmas tavsiye edilir.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

2. AKROMEGALİ Büyüme hormonu salg layan hipo z adenomlar prolaktinomadan sonra ikinci s kl kla görülür. Klasik klinik sendromlar akromegali ve jigantizmdir. Jigantizm s kl akromegali s kl n n %5’inden daha azd r. Prevalans 40-50/ milyon ki i, y ll k insidans 3-4/milyon ki idir. Kad n/erkek oran 1’dir. En s k 40-60 ya lar aras nda görülür. Semptomlar n tan dan 5-10 y l önce ba lad dü ünülebilir. Akromegaliye neden olan durumlar 1. Benign hipo z adenomu (%99 neden) – saf somatotrop – mammosomatotrop – miks 2. Gangliositoma: hipotalamik veya pitüiter 3. Ektopik GH-RH sekrete eden tümörler (%1’den az) – Karsinoidler (%60): bron lar, gastrointestinal, pankreas ve tan mlanamayan – Pankreas adac k tümörleri (%20) – Küçük hücreli karsinom (%7) – Adrenal adenom (%3) 4. Ektopik GH sekresyonu (çok nadir) Akromegalilerin ortalama %5-6’s MEN tip I içinde yer al r. MEN I sendromu – Hiperparatiroidi – Pankreas adac k hücre tümörleri – Pitüiter adenomlar (en s k prolaktinoma)

Nöroendokrin tümörlerin (karsinoidler, pankreatik endokrin tümörler, tiroid medüller kanser, akci er küçük hücreli kanser, feokromositoma) %20’si GH-RH içerir.

Patoloji Genellikle makroadenom olarak bulunur ve adenom çap 1cm üzerindedir. %20’si mikroadenom olarak saptan r. Tümörlerin %15’i laktotrop özellik de içerir. Bu durum GH+PRL sekresyonu ile sonuçlan r. Akromegalilerin %40’ nda hiperprolaktinemi görülür. %40 adenomda tesbit edilen Gs proteinindeki bir mutasyon ile a r cAMP üretimi olur. Epizodik sal n m bozulmaz ama süre, miktar, amplitüdler bozulur. Noktürnal yüksek sal n m kaybolmu tur. Bask lama ve uyar lara anormal yan t verir. TRH ve GnRH, GH‘ uyarabilir. Dopamin ve dopamin agonistleri normalde GH sal n m n uyar r. Ama paradoksik olarak akromegalide %70-80 bask land klar gözlenmi tir.

Klinik bulgular IGF-1’in büyümeyi uyar c etkisi ile kemik, k k rdak, yumu ak doku artar ve organ boyutlar nda büyüme olur. nsülin direnci ve karbonhidrat intolerans bulgular direkt GH ile ili kilidir. Yumu ak dokularda artma, ellerde, ayaklarda geni leme ve yüz görünü ünde kabala ma tipik bulgulard r (Resim 1.4).

RESİM 1.4 Akromegalide ellerde ve dilde büyüme (a,b), genişleyen çene kemikleri ile dişler ayrıklaşır ve dökülür, alt çene üşt çene ile örtüşür veya alt çene öne geçer (c,d)

22 a.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi b.

RESİM 1.5 a. Hastalarda uç büyümeleri (ok 3,4) ve sulkuslarda derinleşmeler (ok/1,2,4 ve b ve c) belirgindir

1. Kemik dokusuna ait de i iklikler – Kafatas kemi i kal nla r. – Frontal sinüs boyutlar büyür. – Supraorbital kemer belirginle ir. – Burun büyür. – Mandibula öne ve arkaya do ru geni leyerek büyür, prognatismusa yol açar. – Temporamandibuler eklem a r lar olur. – Di aralar aç l r. – Zigomatik kemik geni ledi i için temporal fossa çökük gibi görünür. – Eklemlerde büyüme ile artralji (%60-70) ve dejeneratif artrit (%20-60) s k görülür. Eklemlerde k k rdak proliferasyonu olur. Eklem s v s artmadan eklemlerdeki bu i me ile özellikle yük binen alanlarda ülserasyonlar geli ir. Osteoartrit geli ir ve irreversibl k k rdak dejenerasyonu olur. – Disk aralar aç l r, kifoz, skolyoz ve anterior osteo tler görülür. – Vertebra ve kotlardaki de i iklikler nedeniyle f ç gö üs geli ir.

2. Yumu ak doku büyümesine ait bulgular – Yüz hatlar kabala r – Gözaltlar nda i likler olur – Makroglossi geli ir. – Eller ve ayaklarda geni leme özellikle yumu ak doku büyümesi nedeniyle olur. Dudaklar kal nla r, nazolabial sulkus a r belirginle ir (Resim 1.5, Resim 1.6). Eller ve ayaklar kaba, hantal, el içi ve ayak taban nemli ve yumu ak olur. Kedi patisine dokunuluyor hissini verir. Sosis parmak görüntüsü vard r. Tenar kenar incelir (median sinir s k mas nedeniyle). Ellerdeki büyüme küre e benzetilebilir. – Yüzük, eldiven ve ayakkab dar gelir. ne toplama gibi ince hareketleri yapmak zorla r. – Deri genel olarak kal nla r, ya lanma ve terleme (özellikle ba , el, yüz, ayakta) artar. Bu nedenle akne, sebase kistler ve papillomlar s k görülür. Kafatas derisi kal nla r ve k vr mlan r (cutis verticis gyrata) (Resim 1.7). – Vokal kordlar n kal nla mas , üst hava yollar nda hipertro ve sinüslerdeki geni leme nedeniyle akromegali için tipik ses olan kal n genizden gelen ses olu ur.

RESİM 1.6

RESİM 1.7

Facial paralizili (R) hastada labial sulkus farkı

Cutis verticis gyrata a) tedavi öncesi b) remisyonda 1. Yıl

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

5. Lokal bulgular 1. Geni sella 2. Ba a r s (%65) 3. Görme kayb (%15-20) veya oftalmopleji nedeniyle diplopi

Mortalite

RESİM 1.8 Skin Tag

–

%70 vakada karpal tünel sendromu geli ir. Sensorimotor nöropati geli ebilir.

3. GH büyümesi ile direkt ili kili bulgular 1. Çene büyümesi 2. Yumu ak doku büyümesi 3. Hiperhidrosis 4. Yorgunluk, halsizlik 5. Kilo al m 6. Paresteziler 7. Eklem a r s 8. Fotofobi 9. Papillomlar (ciltte si iller) kolon polipleri ile ili kili bulunmu . – Skin Tag, epitel hücresinin IGF-1 etkisiyle hiperproliferasyonu nedeni ile olu ur (Resim 1.8). 10. Tüylenmede art 11. Guatr (%35) 12. Akantozis Nigrikans 13. Hipertansiyon (%25) 14. Kardiyomegali (%15) – Hipertansiyon, ateroskleroz ve nadir olarak da akromegalik kardiyomiyopati neden olmaktad r. 15. Renal ta (%11) 16. Kolonda geni leme 4. Di er endokrin fonksiyon bozukluklar 1. Hiperinsülinemi (%70) 2. Glukoz intolerans (%50) 3. Menstrüel siklüs bozukluklar , amenore (%60) 4. Erkekte libido azalmas ve impotans (%45) – GH, SHBG’i bask layarak total testosteronu dü ürür. Serbest testosteron normal olabilir. 5. Hipotiroidi (%13) 6. Galaktore (%15) Hiperprolaktin olmadan da olur. GH’ n laktojenik etkisi nedeniyle oldu u dü ünülür. 7. Jinekomasti 8. Ha f hirsutizm 9. Hipoadrenalizm (%4) 10. Hiperparatiroidi: MEN tip I sendromu içinde görülebilir 11. Pankreas adac k tümörü: MEN tip I sendromu içinde görülebilir 12. Diabetes insipidus çok nadirdir ve ba ka bir patolojiyi dü ündürmelidir.

K rkbe ya ndan sonra ölüm nedeni olarak kardiyovasküler ve serebrovasküler ateroskleroz, pulmoner hastal klar, kolon kanseri (2-4 kat) artm olarak görülür. Akromegalide mortalite nedeni olarak %60 kardiyovasküler hastal klar, %25 solunum sistemi hastal klar , %25 malignensiler olarak sorumlu tutulmaktad r.

Komplikasyonlar 1. Metabolik ve endokrin komplikasyonlar Bozulmu glukoz tolerans %30-45, Diabetes Mellitus %10-20 görülür. Diyabetik olmayan akromegalik ki ilerde intravenöz glukoza a r insülin yan t olmaktad r. HLA doku tiplemesi, ailede diyabet hikayesi, akromegalinin süresi diyabet geli imi için belirleyici de ildir. Hipertrigliseridemi %20-40 hastada görülür. Hepatik trigliserid lipaz ve lipoprotein lipaz aktivitesi azalm t r. Kolesterol düzeyi ile ili kili anormallikler tan mlanmam t r. Hipotiroidi, hipoadrenalizm, hipogonadizm görülür. 2. Respiratuvar komplikasyonlar Respiratuvar nedenlerle ölüm 3 kat artm olarak gözlenmi tir. Total akci er kapasitesi artmakla birlikte %40 küçük hava yollar daralmas %25 üst hava yollar daralmas görülür. A r horlama ve stridor görülebilir. Bu da obstruktif uyku-apne sendromlar olarak mortalite ve morbiditeyi artt r r. Uyku-apne bütün gecede 30’dan fazla apne epizodu ve uyku s ras ndaki her saatte 5’den fazla apne epizodunun olmas olarak tan mlan r. Akromegalili hastalarda %40 civar nda gözlenmi tir. Polisomnogra k çal malar yap lmal d r. Solunum fonksiyon testleri bu konuda yard mc olmaz. Akromegalinin tedavide kür sa lamas ile de bu durum düzelmez. Üst hava yollar infeksiyonlar n n s kla mas na ve akut dispneye neden olur. Üst hava yollar nda daralma ve dilde büyüme entübasyona izin vermeyebilir. Santral uyku apne sendromu da geli ebilir. 3. Kardiyovasküler komplikasyonlar Akromegalide en s k ölüm nedenlerini olu turur. Vasküler nedenlerden dolay ölüm 2-3 kat artm t r. Eskiden hastalar n %80’i 60 ya alt nda kardiyovasküler nedenlerden ölmekteydi. Günümüzde bile akromegali ya am süresi ortalama ya am süresinin 10 y l alt ndad r. Hipertansiyon, diyabet, hipotiroidi bu komplikasyonlar artt r r. – Hipertansiyon Dü ük reninli hipertansiyondur. Sodyum retansiyonu ve ekstrasellüler s v volümünün artmas ile reninanjiotensin-aldosteron sistemi bask lan r. Sempatik sistem aktivitesi artm t r. Hipertansiyon büyüme hormonu konsantrasyonu ve akromegali süresi ile ili kilidir. Genellikle hipertansiyon iddetli olmaz ve antihipertansi ere yan tl d r.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

– Kardiyomiyopati Miyokard hipertro si, intertisyel brozis, lenfomononükleer miyokardit görülür. Hastal n süresi ile ili kili bulunmu tur. Sol ventrikül hipertro si belirgindir. Hipertansiyon ve iskemik kalp hastal ndan ba ms zd r. Sol ventrikül kitlesi ve artyükü artar. Kan volümünde artma ve periferal kan ak m nda artma sol ventrikül hipertro si ve hiperkinetik sol ventriküle neden olur. Kalpte odac klar geni lemeden konsantrik kal nla ma olur. Ventriküler dilatasyon olmadan kardiyak hipertro tipik ekokardiyogra bulgusudur. Anjiogra fazla bilgi vermez. ntertisyel brozis en belirgin bulgudur. Mitral stenozundan 8 kat daha fazla intertisyel brozis olu ur. Mononükleer hücre in ltrasyonu multifokal miyokardite benzer ve nekrozsuz seyreder. Miyokardda apopitozis 450 kat artm t r (paradoks). Sa -sol kardiak hipertro uzun süreli akromegalide %90 görülür. 30 ya n alt nda normotansif akromegalide %20 görülür. 40 ya n alt nda 3-7 y l akromegalisi olanlarda %54’dür. 40-60 ya aras nda %72 görülür. Yeni tan l akromegali hastalar n %10’unda kalp yetersizli i klinik bulgular vard r. Sistolik fonksiyonlar normal iken diyastolik fonksiyon bozuklu u gözlenir (%30). Ejeksiyon fraksiyonu egzersizle dü er. – Kardiyak aritmi Ventriküler aritmiler anlaml olarak artar. Supraventriküler aritmilerde artma olmaz. Aritmi olu umunda öncü EKG de i ikli i olan geç potansiyeller görülür. Fibröz dokularla çevrili miyo brillerin ba ms z ve organize olmadan fonksiyon görmesinden kaynaklan r. – Akromegalide belirgin endotel disfonksiyonu görülür. 4. Kalsiyum ve kemik Serum 1,25 (OH)2D3 düzeyi artm t r. 25 OH D vitamini düzeyi de dü üktür. GH, 1- α hidroksilaz aktivitesini artt r r. PTH ve kalsitonin düzeyi normaldir. ntestinal kalsiyum emilimi artar. drar kalsiyum at l m artar. GH, üriner fosfat geri emilimini art r r. Kemik döngüsü artar ama kemik yo unlu u da artar. Akromegali tek ba na osteoporoz yapmaz. Dejeneratif artropati, kalsi k diskopati ve pirofosfat artropatisi olu abilir.

tik/metaplastik polip varl nda 5 y lda bir önerilmektedir. %30 vakada çekum veya ç kan kolonda bulunabilece i için tüm kolon tetkiki yap lmal d r. Barsak geçi zaman nda uzama ve kolon elongasyonu nedeniyle tetkik öncesi haz rl klar titizlikle yap lmal d r. Genellikle ikinci bir deneme daha gerekir. Ayr ca çift kontrastl baryum gra si gerekebilir. 7. Di er malinensiler Meme, prostat ve hematolojik kanserde de çok kesin olmayan verilerle art olmaktad r.

Laboratuvar Özellikle postprandial glukoz düzeyi artar. Serum insülin düzeyi artar. Serum fosforu artm t r. Hiperkalsiüri, hiperkalsemi görülür.

Görüntüleme Düz lmde %90 sellada geni leme, kafatas nda kal nla ma, frontal ve maksiller sinüslerde geni leme ve çenede geni leme görüntülenir (Resim 1.9). El gra sinde yumu ak dokularda artma, parmak uçlar n n ok ucu eklinde görülmesi, intraartiküler k k rdakta artma, kemiklerde kistik de i iklikler gözlenir. Ayak lminde benzer görüntülere ek olarak topuk yast nda artma (22 mm üzerinde) görülür (Resim 1.10). MR görüntüleme, hastan n radyasyon almamas , her planda görüntüleme (sagittal ve koronal) yap labilmesi ve dokular aras kontrast tutulum ayr m n n yap labilmesi, hipotalamik alan ve optik kiasmay daha iyi görüntüleyebilmesi nedeniyle bilgisayarl tomogra ye tercih edilir. Süperior, inferior ve lateral kavernöz sinüs invazyonlar n saptamada kullan l r. Anterior (adenohipo z) ve posteri-

5. Nöromüsküler Kas güçsüzlü ü ve miyopati yapabilir. Vertebrada yapt de i iklikler nedeniyle sinir kök bas s na yol açabilir. Spinal kanalda darl k yaparak amiyotro k lateral skleroz benzeri tabloya yol açar. %30-40 karpal tünel sendromuna yol açar. Temporal lob epilepsisi, kranyal sinir lezyonlar , hidrosefali ve inme görülebilir. 6. Kolonik polipler ve malignensi Kolon poliplerinin prevelans artm t r (%25-65). Kolerektal tübüler adenomlar ve karsinomlarda art oran çal malarda de i kendir (3-14 kat). Kolonik epitelyal kriptlerde proiferasyonda artma apopitozisde azalma neden olarak dü ünülür. Bu nedenle kolonoskopik inceleme önerilir. Kolonoskopik inceleme IGF-1 yüksek veya tubuler adenom (1 cm’den küçük ve tek) tan s alan hastalarda 3 y lda bir, 1 cm’den büyük ve multiple tübüler adenomlarda y lda bir önerilir. Kolonoskopi remisyondakilerde veya hiperplas-

RESİM 1.9 Akromegali hastasında düz kraniyal grafide sella genişlemiş (1) ve çift kontur yapmış (ok/2), dişler ayrık ve dökülmüş (3).

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

RESİM 1.10 Topuk yastığı

or lob (nörohipo z) ayr m nda da de erlidir. %90 normal insanda posterior lob T1 a rl kl görüntülemede yüksek sinyal gösterir (beyaz ve parlak görüntü). Adenom ise intravenöz gadolinium kontrast maddesi verildikten sonra etraf ndaki normal dokudan daha dü ük yo unlukta sinyal gösterir. Kontrast madde daha geç yükselir ve daha uzun süre adenom yap s ndan silinir. Özellikle microadenomlar n tan nmas nda bu özellik önemlidir. MR görüntüleme ile 2 mm’ye kadar olan kitleler görüntülenebilir. Bilgisayarl tomogra , MR görüntüleme yap lamayan hastalarda uygulan r. Kemik yap lar ve kalsi kasyonlar hakk nda MR görüntülemeden daha fazla bilgi verir. nce koronar kesitler ile incelenir. Multidetektör taray c lar ile daha ayr nt l ve aç l inceleme yap labilir.

Nörooftalmolojik değerlendirme Snellen kartlar kullan larak görme keskinli i de erlendirilir. Optik atro , retinal ven konjesyonu, papil ödemi de erlendirmek için fundoskopik inceleme yap l r. K rm z i ne kullan larak görme alan basitçe de erlendirilir. Ama perimetri veya her görme yar alan için uyar lm görme yan tlar de erlendirilebilir. Kal c görme alan kay plar uzun süreli kiasma bas s sonucu olu ur. Bitemporal görme kayb nda ilerleme, santral görme kayb n n olmas , ani görme kayb , oftalmoplejinin ortaya ç k ve mental fonksiyon de i iklikleri pitüiter kanamay dü ündürmelidir.

TANI 1. Bazal GH ölçümü Akromegalide genellikle 10 ng/ml üzerindedir. 2. Glukoz süpresyon testi Saat 21.00’dan itibaren aç olan hastaya 75 gr test glukozu verilmesi öncesi bazal ve sonras 30, 60, 90, 120. dakikalarda (baz kaynaklar 150. dakikay da önermektedir) GH için kan al n r. Normal bireylerde < 2 ng/ml GH ölçümü olurken %30 hastada paradoksik olarak GH yükselir. Akromegali d lanmas ve remisyon kriteri olarak özellikle 60. dakikada GH düzeyi 1 ng/ml alt al nmaktad r.

3. IGF-1 ölçümü Özellikle ya a ve son dönemde çok gerekli bulunmamakla birlikte cinsiyete göre düzeltilmi de erlerle yorumlan r. IGF-1 düzeyinin cinsiyete göre de i medi i, ya la azald na dair çal malar bulunmaktad r. IGF-1 yar lanma ömrü uzundur ve GH gibi dalgalanma yapmaz. Bu nedenle bazal ölçümü de erlidir. 4. TRH testi Klasik olarak kullan lmaz. Desteklemek amaçl 200 ug TRH IV olarak verilir. 0.20.60. dakikalarda GH bak l r. Normalde GH dü mesi gerekir ama %60 akromegali hastas nda paradoksik olarak GH yükselir. 5. Nadir olarak GHRH sekrete eden tümörleri ay rmak için GHRH tayini yap labilir. Büyüme hormonu düzeylerini artt ran di er durumlar da göz önüne al nmal d r. Anksiyete, egzersiz, akut hastal klar, kronik böbrek yetersizli i, siroz, açl k, protein kalori malnutrisyonu, anoreksia nevroza, Tip I DM ve östrojen kullan m durumlar dikkate al nmal d r. Bu durumlarda GH bask lanmas bozulur ve TRH’ya patolojik yan tlara yol açar. Fakat IGF-1 düzeyinde artmaya yol açmazlar.

Akromegalili hastanın takibi de hedefler – – – – – –

Tümörün ç kar lmas ve kitle etkisinin düzeltilmesi Akromegali semptom ve bulgular n n ortadan kald r lmas Büyüme hormonu ve IGF-1 sal n m n n normale dönmesi Anterior hipo z fonksiyonlar n n normalle tirilmesi Rekürrensin önlenmesi Kronik komplikasyonlar n takibi ve tedavisi

TEDAVİ Cerrahi, medikal ve radyoterapi bazen tek, bazen kombine kullan l r (Tablo 1.7).

A. Cerrahi tedavi Transsfenoidal cerrahi tercih edilerek adenomun ç kar lmas as l tedaviyi olu turur. Kranyotomi nadiren gerekir. Cerrahi ba ar 1- tümör boyutu, 2- pre-operatif büyüme hormonu düzeyi, 3- cerrah n beceri ve tecrübesi ile ba lant l d r. Deneyimli cerrahlar ile GH ölçümü 2 ng/ml alt na inen vaka mikroadenomlarda %70-90, makroadenomlarda %30-50 (ortalama %60-80)’d r. Dev adenomlarda bu %20’ ye dü mektedir. Birinci operasyonun yeterli olmad durumlarda ikinci operasyon genelikle ba ar l olmaz ancak %20 vakada güvenli büyüme hormonu de erleri sa lanabilir. Deneyimli cerrahi uygulama ile majör komplikasyonlar olan görme kayb , menenjit ve ölüm %2’nin alt nda seyreder. BOS s z nt s , Diabetes nsipidus, geçici anterior lob yetersizli i, lokal nazal komplikasyonlar %5 gözlenir. Uygunsuz ADH sal n m sendromu nadirdir ve postoperatif 1. haftada gözlenebilir. Deneyimsiz cerrahi ile bu komplikasyonlar n oran 4 kat artabilmektedir. Uzun dönem komplikasyonu olarak geli ebilen hipopituitarizmin %21 vakada

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

görüldü ü, bununda %35’inin preoperatif dönemde de var oldu u bildirilmektedir. Somatostatin reseptör ligandlar n n (SRL) cerrahi öncesi kullan m (primer tedavi olarak) tümör boyutlar nda küçülmeye yol açt ve cerrahiden yararlanmay artt rd dü ünülerek uygulanmaktad r ama daha kesin verilere ihtiyaç vard r. Deneyimli cerrah n tan m : 100 hipo z vakas ndan fazla deneyimi olan ve y ll k hipo z cerrahisi aktivitesi 25 vakan n üzerinde olan merkezde çal an hekim.

B. Medikal tedavi • • • •

Somatostatin analoglar Büyüme hormonu antagonistleri Dopamin agonistleri Üzerinde çal malar n devam etti i yeni preperatlar (örne in, Som 230) GH-salg layan adenomlar somatostatin reseptör (SSTr) formlar n üretirler. Ba l ca SSTr-2 ve SSTr-5 daha az olarak SSTr-1 GH kontrolünden sorumludur. Normal pitüiter dokularda bulundu u gibi SSTr-2 ve 5, GH sekrete eden tümörlerde de bulunmaktad r. SST-2 reseptör alt tipi en önemli oland r. 1. Somatostatin analoglar = Somatostatin reseptör ligandlar (SRL): lk kullan lan subkutan okterotid (2-4 enjeksiyon/gün) SSTr-2 ve 5‘e a nitesi yüksektir. (SSTr2 = 10 x SSTr5). K sa etkilidir. GH dü ürücü etkisi injeksiyondan en fazla 5 saat sonras na kadar devam eder. Yar lanma ömrü 2 saattir. Do al somatostatinin yar lanma ömrü 90 saniyedir. %90 akromegalide GH’ dü ürür, ama sadece %50-60’ nda GH 2 ng/ ml’ye ve IGF-1 normale döner. 100-200 mg x 3/gün (SC) ve gere inde daha yüksek dozlarda kullan l r. Biyokimyasal düzelmeye klinik düzelme hemen e lik eder. Tam olarak anla lamamakla birlikte akromegalilerde tümör boyutunda küçülmeden ba ms z ba a r s için analjezik etkisi de bulunmaktad r. Baz opioid reseptörlerini aktive etti i gösterilmi tir. Oktreotid LAR uzun etkili formüldür. Ayr abilen polimer mikrosferlerde ankapsüle olarak bulunur. IM injeksiyondan sonra 7-14 günde yükselir ve 20-30 gün için plato yapar. Uygulama 4 haftada bir yap l r. Ama dü ük GH ve IGF1’li hastalarda doz aral klar daha da aç labilir. 10,20,30 mg dozlar bulunur. 40 mg dozu indikasyon d ilaç kullan m iznine tabidir ve izin al nmas zorunludur. Orta etkili SRL Lanreotid SR dir. SSTr-2 ve 5‘e a nitesi yüksektir (SSTr2 = 10 x SSTr5). laç mikrosferlerde ankapsüledir ve IM uygulanmas ile etki 10-14 gün sürer. 30 mg’l k dozu bulunmaktad r ve doz 7, 10, 14 günlük uygulamalar eklinde olur. Di er uzun etkili SRL lanreotide autogel’dir. 4 haftada bir uygulan r. Lanreotid SR ile ayn aktiviteye sahiptir. Derin sc uygulan r. laç yava sal n ml aköz jel içinde donuk olarak bulunur. 60, 90, 120 mg dozlar bulunmaktad r. Do al somatostatin hem normal hücrelerin hem de tümör hücrelerinin proliferasyonunu bask lar. Etkileri reseptör alt grubuna, hedef dokuya, hücre siklusunda durmaya

ve apopitozisin indüklenmesine ba l d r. SSTr-1,2,4,5 hücre siklüsünde durmay , SSTr 2,3 apopitozisi indüklemeyi sa lar. Büyüme faktörleri üzerine indirekt bask lay c özelli i önemlidir. Angiogenezisi bask lar. Vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) bask layarak endotel hücre büyümesini önlerler. Somatostatinler hipopitüitarizm geli mesine neden olmazlar. Tümöre etki Özelikle primer tedavi olarak kullan ld nda SRL ile tümör boyutunda küçülme gözlenmi tir. Primer tedavi olarak SRL kullanan %51 hastada, radyoterapi veya cerrahiye sekonder SRL kullanan %20 hastada tümör boyutunda çe itli oranlarda küçülme saptanm t r. Primer tedavinin tümör boyutu küçültücü etkisi daha belirgindir. Tümör anatomisinin de i mesi, skar ve brozisin olu mas ilaca yan tl l azaltmaktad r. Çal malar n ço u k sa etkili SRL ile yap lm t r. Baz çal malarda tümör boyutunda küçülme (%50’den daha az) yakla k %50 hastada gözlenmi tir. Orta etkili SRL-lanreotid ile bu oran %25-30 civar ndad r. Lanreotid autogel çal ma verileri henüz yenidir. Uzun etkili SRL ile tümör boyutunda küçülme %25-80 aras nda bildirilmektedir. Boyut de i iklikleri 3 ay-1 y l içinde olmaktad r. Bütün ilaç kullan mlar nda sadece ilaç kullan rken tümör büyümesi çok nadirdir (%3). Bu vakalarda GH/IGF-1 düzelmesi çok nadirdir ve çok invaziv tümör karakteri gösterirler. Tümör boyutunun küçülmeye etkisi (mikroadeommakroadenom) çal madan çal maya de i mektedir. Biyokimyasal iyile me de tümör boyutundaki küçülme ile ili kilidir. GH yar ya inerse tümör %58 küçülür. GH yar ya dü mez ise tümör ancak %30 küçülmektedir. Ama ili kisiz çal malar da bulunmaktad r. Doz ili kisi çal malarda net konulamam t r. Ayr ca tedavi süresi çal malarda en az 3 y l olarak belirlenmektedir. Ki-67 hücre siklüsünde üretilen bir nükleer proteindir ve dü ük olmas hücre döngüsünün bask lad n dü ündürür. Ki-67 boyama indeksi somatostatin analoglar ile tedavi edilen hastalarda dü üktür. Ayr ca SRL’ler hücre döngüsünde G1 ve M faz oran n bask larlar. Bu durum apopitoz oran n n artmas ndan daha belirgin olarak proliferayonu azaltmaktad r. Tümörlerde nekrotik de i iklik yapmazlar. Asido li ve intestinal ve perivasküler brosis s kl kla geli ir. Nukleus boyutunda, sekretuvar granüllerde ve lizozomlarda de i iklik olmamakla birlikte sitoplazma boyutu ha f küçülür. Kesin morfolojik de i iklikler görülmez. Dozlar azalt lsa da tümör boyutlar nda yeniden büyüme gözlenmez. Ama ilaç kesildikten sonra tümör boyutlar nda yeniden büyüme olabilir. Yan etkileri Gastrointestinal semptomlar (kolik kar n a r s , diyare, bulant , meteorizm) zamanla düzelme e ilimindedi. ki y ll k tedavide %50 vakada asemptomatik safra ta görülebilir. Kolesistokinin inhibisyonu ve safra kesesi paralizisi ile kolesterol süpersatürasyonu ile safra kompozisyonunda de i iklikler neden olarak dü ünülür. Bununla birlikte tedavi öncesi rutin USG incelemesi önerilmemektedir. Di er

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi TABLO 1.7 Akromegalide kullanılan ilaçlar ve etkileri Tedavi

IGF-1 düşmesi (%)

Tümör küçülmesi (%)

Yeniden büyümeyi önleme

Primer tedavi

Cerrahi

100

hayır

evet

Radyoterapi

evet

> %90

hayır

Dopamin agonisti

hayır

Somatostatin reseptör agonistleri

50-80

20-80

evet

Pegvisomant

70-90

hayır

nadir yan etkileri; sinüs bradikardisi, B12 vitamini eksikli i, hipotiroidi, geçici saç dökülmesi olarak bildirilmektedir. Nadir olarak ileus tablosu geli ti i bildirilmi tir. nsülin sekresyonunu inhibe etmesine ra men glukoz dengesine yönelik bir yan etki belirlenmemi tir. SOM 230 (pasireotide), reseptörlerin hepsine ba lan r ve ba lanma gücü çok yüksektir. SSTr-5’e 40 kat fazla ba lan r. H zl emilir. SC uygulamadan yar m saat sonra plazmada zirve düzeye ula r. En önemli yan etkileri gastrointestinal sistem üzerinedir.

leri kald rd ve teorik olarak büyüme hormonunu art rd için tümörde büyümeye yol açabilece i dü ünülmü tür. Ama bunun derecesini belirleyen kesin veri bulunmamaktad r.

2. Dopamin agonistleri Büyüme hormonunda ha f bir azalma %60 hastada olur. Bromokriptin ile GH düzeyi 2 ng/ml alt na ancak %10-15 hastada dü er. Kabergolin ile %30 hastada güvenli GH düzeyleri saptayan veriler de bulunmaktad r. Prolaktinomadan daha yüksek dozlarda kullan l r. Prolaktin yüksekli iyle beraber olan akromegalilerde özelikle SRL ile kombine edilerek daha ba ar l sonuçlar al nmaktad r. Uzun etkili dopamin agonistleri 1 mg/gün (0.5 mg tablet x2) tercih edilir. Bulant , ba a r s , ba dönmesi, postural hipotansiyon, nazal havas zl k hissi s kl kla görülen yan etkilerdir. Ana yemek s ras nda al nd nda yava emilir ve yan etkileri azal r. Tümör boyutunu küçültücü etkisi anlaml bulunmamaktad r. lac n kesilmesi rebound GH hipersekresyonuna neden olabilir.

•

3. GH reseptör antagonisti (pegvisomant) Rekombinant modi ye büyüme hormonu molekülüdür. Birinci büyüme hormonu reseptör ba lanma alan na a nitesi vard r. Fakat ikinci reseptör alan na yoktur ve böylece efektif reseptör dimerizasyonu olmaz ve bunu takibeden sinyal iletimi engellenir. IGF-1, serbest IGF-1, IGFBP-3 ve ALS düzeyleri dü er. Klasik büyüme hormonu ölçüm yöntemleri ile etkile ti i için takibinde büyüme hormonu ölçümü de ersizdir. Ölçümlerde büyüme hormonu 3 kat artm görülür (IGF-1 %90 normalle se bile). Özellikle somatostatin analoglar na dirençli hastalarda kullan labilir. Günlük subkutan uygulamas bulunmaktad r (Somavert 10,15,20 mg’l k akon). Özellikle IGF-1 düzeyi sürekli yüksek hastalarda etkili bulunmu tur. 40 mg yükleme dozu ile ba lanabilir. Daha sonra en dü ük dozdan (10 mg/gün) günlük SC uygulama önerilir. Doz titrasyonu serum IGF-1 düzeyleri de erlendirilerek (4-6 haftada bir) yap l r. Gere inde 5 mg/gün art lar ile hasta takip edilir. Maksimum doz 30 mg/gün’e kadar doz titre edilir. Tümör üzerine negatif geri denetim-

4. Di er Raloksifenin akromegalili kad n ve erkekte IGF-1 düzeylerini dü ürdü ü gösterilmi tir. Ama kesin tedavi protokollerine girmemi tir.

C. Radyoterapi Konvansiyonel mega-voltaj eksternal radyasyon: kaynak olarak lineer akselaratör ve kobalt kullan l r. 45005000 cGy verilir. • Stereotaktik teknikler tümörün kesin lokalize edebilmeleri, kritik nöral yap lardan ay rt edebilmeleri ve kesin tedavi imkan sa layabilmeleri ile konvansiyonel tedavilerden daha üstün bulunmaktad rlar. Stereotaktik tek yüksek doz radyasyon, çokba l kobalt ünite kullan larak, gamma knife (radiocerrahi) veya linear akseleratör kullan larak uygulan r. Stereotactic multiple arc radiotherapy (SMART) olarak da uygulanabilir. Fraksiyonel radyoterapi stereotactic conformal RT (SCRT) olarak da kullan l r. Uzun dönem avantaj henüz bilinmemektedir. Kiasmaya yak n tümörlerde tercih edilir. Büyüme hormonu düzeyleri daha erken dü er ama hipogonadizm geli imi benzerdir. Postoperatif 3. aydan sonra uygulan r. Sinüsten geçen kafa çiftleri III, IV, V1, V2, VI radyorezistand r ve kavernöz sinüs in ltre olan hastalarda RT oldukça ba ar l d r. Fakat optik sinir ve kiasma radyosensitiftir. Bu nedenle kiasmaya 5 mm’den yak n tümörlerde RT uygulanmas önerilmez. • Yitrum 90 implantasyonu, yayg n kullan lmamaktad r. GH ve IGF-1 yava dü er. %50 vakada ilk 2 y l içinde, %75 vakada 5 y lda GH dü er. Bu hastalarda yeni stereotaktik radiocerrahi teknikleri ile etki daha k sa zamanda ba lar. Bu sterotaktik tekniklerle maksimum hede eme, minimum radyasyon, tedavi zaman n n k salt lmas ve etkini erken ba lamas sa lanabilir. %60 hastada 5-10 y l içinde hipopitüitarizm geli ir. Nadir olarak, optik nöropati, temporal lob radyasyon hasarlanmas , sekonder ekstra pitüiter neoplazmlar (%1-2 ve kesin ispatlanmam ) görülebilir. Tedaviden 10 y l sonra yala k %80 hastada hipogonadizm, %50 hastada ACTH yetersizli i, %30 hastada TSH yetersizli i olur.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

Özet tedavi tablosu 1. Basamak: a. Cerrahi. remisyon varsa takip, yoksa 2. basama a geçilir. b. Seçilmi vakalarda SRL, remisyon varsa tedaviye devam, yoksa cerrahi uygulan r. 2. Basamak: SRL-/+ dopamin agonistleri a. Remisyon varsa tedaviye devam b. Yoksa 3. basama a geçilir. 3. Basamak: a. Radyoterapi b. Reoperasyon, remisyon olmazsa radyoterapi uygulan r. 4. Basamak: SRL (yüksek doz) 5. Basamak: GH reseptör antagonistleri

Remisyon kriterleri 1. Rastgele bak lan GH 2,5 ng/ml (2.5 μg/L) alt nda olmal 2. Glukoz bask lama testinde GH yan t 1 ng/ ml (1 μg/L) alt nda olmal 3. IGF-1 düzeyi normal olmal 4. Yeni eklenmesi planlanan kriter: Glukoz bask lamas ile en dü ük GH ölçümü 0.4 ng/ml (0.4 μg/L) alt na inmeli

Takip Operasyon sonras 2-3. aylarda GH sekresyonu de erlendirilir. laç tedavisine ba lad ktan sonraki 2-3. aylarda da GH sekresyon de erlendirmesi yap lmal d r. Remisyonda ise 6 ayl k aralarla 2 y l takip edilir. Daha sonra y ll k takiplere al n r. MR görüntüleme cerrahi tedavi sonras veya medikal tedavi ba lang c ndan 6-9 ay sonra planlanmal d r. Akromegalinin spesi k tedavisi s ras nda komplikasyon tedavileri de ba lamal d r. Kolonoskopik takib ilk kolonoskopinin sonucuna ba l olarak 1-5 y l aralarla yap lmal d r.

3. TİROTROPİNOMA (TSH-oma) Hipertiroidinin çok nadir sebebidir. Santral hipertiroidi olarak da adland r lmaktad r. Tiroid hormonlar n n negatif geri denetimi olmaz ve uygunsuz olarak TSH sekresyonu olu ur. Eskiden ço unlukla invaziv makroadenom evresinde tan al rd (%85). Klinik ve labortuvar ile hipertiroidi klini i olan normal veya yüksek TSH de eri ile artm tiroid fonksiyon testleri olan hastalarda erken tan konulabilmektedir. Fakat kür sa lanmas çok güçtür. Tiroidektomi veya radyoiyod ablasyonundan sonra hipo z kitlesi Nelson Sendromunda oldu u gibi agresif transformasyon nedeniyle büyüyebilir. Tümör hücrelerindeki anormal morfoloji ve mitozlar nedeni ile karsinom ve metastazlar ile kar abilir. Dola mdaki yüksek α-subünit ileride malign davran için öngörü de erine sahiptir. Mutlaka pitüiter tiroid rezistans hastal klar ndan ayr lmal d r. Tirotropinomalar çok bröz tümörlerdir. Bu nedenle “pitüiter ta ” olarak da isimlendirilmektedirler. Pit-1‘in fazla sekresyonu d nda klasik adenohipo z tümörleri mutasyonlar (p53, retioblastoma gen kay plar , G protein subünit mtasyonu, TRH reseptör, dopamin D2 re-

septör gen mutasyonlar , menin geni varl gibi) ile ili kili bulunmam t r. Tiroid hormon reseptör gen mutasyonlar ara t r lmaktad r. Prevalans milyonda bir vakad r. Genel pitüiter tümörlerin prevalans ise %0.02. Bunun ancak %0.5-1 kadar tirotropinomad r. %70 tek ba na TSH salg lar. GH, prolaktin, LH ve FSH da üretebilir. Her ya ta görülmekle birlikte zirve 60’l ya lardad r. Kad n / erkek görülme s kl e ittir. Ailesel vakalar sadece MEN tip 1 içinde tan mlanm t r.

Klinik Hipertiroidi bulgular n n yan s ra pitüiter kitle bulgular (görme alan defektleri, görme kayb , ba a r s , ön hipo z fonksiyon kay plar ) görülür. %70 vakada tek veya multinodüler guvatr gözlenir. Ama otonomi kazanmalar nadirdir. Hastalar n yakla k 1/3’ü tiroidektomi veya radyoiyod ablasyonuna maruz kal rlar.

Laboratuvar Yüksek serbest tiroid hormonlar na e lik eden normal (%30 vakada) veya yüksek TSH varl nda dü ünülmelidir. Gebelik veya tiroid hormon rezistans sendromlar nda yüksek T4 ve saptanabilir düzeyde TSH de erleri görülebilir. Bu durumlar n tirotropinomadan ayr lmas gerekmektedir. Bu durumlarda iki ad ml ölçümler (diyaliz equilibrium + RIA, absorbsiyon kromotoga si + RIA) denenebilir. Anti-iyodotironin otoantikorlar (anti-T4 ve/veya anti-T3), anormal albümin/transtiretin formlar (familyal disalbüminemik hipertiroksinemi) durumlar nda sT4 ve/veya sT3 yüksek saptanabilir. Tiroid hormon etki parametreleri Santral hipertiroidili hastalar ha f hipertiroidi bulgular ile gelebilirler. Bu durumda periferik tiroid hormon etkileri ara t r lmal d r. – bazal metabolizma h z – kardiyak sistolik zaman intervalleri – achilles re eks zamanlar – SHBG* – kolesterol – angiotensin dönü türücü enzim – çözünür IL-2 R – osteokalsin – tip I kollajen telopeptid karboksiterminal çapraz ba (ICTP)* *Tirotropinomay tiroid hormonu direnç sendromundan ay rmada özellikle de erliler. Tirotropinomada düzeyleri yüksektir. Tiroid hormon direncinde ise düzeyleri normaldir. Tiroid direnci sendromunun aksine ailesel tirotropinoma vakas bildirilmemektedir.

Ayırıcı tanı 1. basamak: serbest T3 ve T4 yüksek ve ölçülebilir TSH oldu unda, TSH ölçümü ile etkile ebilecek otoantikorlar n veya hetero lik antikorlar n varl dü ünülebilir. T4 replasman alan hastalarda kan örne i almadan önce ilaç al nm ise T4 yüksek ölçülmü olabilir.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi 2. basamak: tiroid hormon direncinden ay rt edilmesi gerekir. Tirotropinomada, α-GSU konsantrasyonu ve/veya α-GSU/TSH molar oran tipik olarak yüksektir. TRH’ya TSH yan ts zl ve T3 bask lama testine TSH yan ts zl , tirotropinoma lehinedir. Tiroid hormonu doku düzeyindeki etkileri (örne in; SHBG düzeyi) tirotropinomada hipertiroideki gibidir. Halbuki tiroid hormon direncinde bu düzeyler dü ük veya normal düzeylerdedir. Fakat miks TSH/GH salg layan tümörlerde GH’ n SHBG inhibitör etkisi unutulmamal d r. Ayr ca östrojen tedavisi alan tiroid hormon dirençli vakalarda SHBG yüksek bulunabilir.

Tedavi En çok önerilen tedavi cerrahi olarak tümörün ç kar lmas d r. Ama tümör boyutunun çok büyük olmas , tümör içinde belirgin brozisin olmas , kavernöz sinüs, internal karotid arter ve optik kiasmaya lokal invazyon e ilimleri nedeni ile cerrahi tedavi ba ar s dü mektedir. Hastan n operasyon öncesi ötiroid konuma getirilebilmesi için antitiroid tedavi, oktreotid ve propranolol kullan lmaktad r. Adenom ç kar lamad nda tiroidektomi ve ablasyon uygulanabilmektedir. E er cerrahi giri im uygulanam yor ise radyoterapi ve oktreotid tedavisi denenebilir. Okterotid ile TSH ve α-GSU düzeyleri dü mekte hasta ötiroid konuma gelebilmektedir. Tümör çap %50 küçülebilmekte ve görme kayb %75 düzelebilmektedir. Çok az vakada oktreotid direnci tan mlanm t r. Remisyon kriterleri: – Hipertiroidi klinik ve biokimyasal olarak remisyona girmeli – Nörolojik bulgular (görme kayb , ba a r s ) kaybolmal – Serbest tiroid hormon düzeyleri normal olmal – Cerrahiden 1 hafta sonra TSH saptanamayacak kadar dü meli – α-GSU ve α-GSU/TSH normale dönmeli – T3 bask lama testine pozitif yan t al nmal Rekürrens s kt r. Bu nedenle hasta ilk 3 y l y ll k, sonra 2-3 y l aralar ile takip edilmelidir.

4. HİPOFİZER CUSHİNG SENDROMU (Cushing Hastalığı) Vakalar n %95’i mikroadenom yap s ndad r. Makroadenom nadirdir. Kortizol, ACTH ve ACTH/kortizol oran makroadenomda daha yüksek saptanmaktad r. Makroadenomda yüksek doz dekzametazon ile bask lanma daha az olmaktad r. Sürrenallerde bilateral hiperplazi geli ir. CRH bask land için adenom d ACTH üreten hücreler atro ye u rayabilir (Crooke hyalinizasyonu). Kad nda 5-8 kat daha s kt r. Hastal k 20-40 ya aras nda daha s k saptanmaktad r. Tümör makroadenom ise s kl kla invazyon yapar ve sella turcican n d na ta ar. Malign pitüiter tümörler nadirdir. Adenomlar n kapsülü yoktur. Normal pitüiter hücrelerce çevrilirler. Bazo lik boyan rlar ve immuno kim-

yasal boyama ile ACTH, β-LPH ve β-endor n içerdikleri gösterilmi tir. Crooke de i iklikleri: Hipo zde ACTH sekrete eden adenomlarda kortikotrop hücrelerinin kronik hiperkortizolizme maruz kalmas ile olu ur. Perinükleer hiyalinizasyon alanlar olur. I k mikroskobunda görülebilir. Elektron mikroskobunda ise mikro amentler ve granüller olarak görülürler. Hiperplazi, Cushing hastal için nadir nedendir. Adrenal bezlar n yan t iki türlü olur. 1. Basit adrenokortikal hiperplazi Cushing hastal nda genellikle basit adrenokortikal hiperplazi olur. Bez a rl 8-10 gramdan 12-24 grama ç kabilir. Zona retikülaris ve zona fasikülata hücreleri birlikte hiperplaziye u rarlar. ACTH’ n çok yükseldi i ektopik sal n mlarda bez çok büyür, 50 grama ula abilir. Burada özellikle zona retikülaris geni ler ve zona fasikülataya ve zona granüloza tabakalar na do ru yay l r. 2. Bilateral nodüler hiperplazi Uzun dönem ACTH hipersekresyonuna maruz kalan adrenallerde geli ti i gözlenmektedir. Bu fokal geni lemeler adrenal neoplazm olarak de erlendirilip yanl l kla opere edilebilirler. Hastal n klini i “endokrinolojide adrenal korteks” ana konu ba l alt nda anlat lm t r.

Hipofiz operasyonu öncesi ve sonrası hazırlık ve takip Kortizol desteği 1. Preoperatif bazal kortizol düzeyi dü ük hasta Birinci yakla m, 48 saatlik kortizol emsiyesi alt na al n r. 100 mg x 4 hidrokortizol ve e de eri IV uygulan r. (E de erler tablosu “Endokrinolojide adrenal korteks” bölümünde verilmi tir.) Transsfenoidal yakla m orta düzeyde stres olarak kabul edilir ve 48 saat sonras nda oral idame tedavisine geçilir. kinci yakla m ilk 48 saat benzer uygulama yap l r. Replasman kesilir. 3. 4. ve 5. gün sabahlar bazal kortizol düzeyi de erlendirilir. 2. Preoperatif kortizol eksi i olmayan hasta Birinci yakla m ilk 48 saat benzer uygulama yap l r. Replasman kesilir. 3. 4. ve 5. gün sabahlar bazal kortizol düzeyi de erlendirilir. kinci yakla m replasman yap lmaz ve 1. 2. 3. günlerde kortizol bak l r 3. Cushing hastas Birinci yakla m operasyon sonras hemen ve 6. saatte kortizol bak l r. Kortizol düzeyi 3 g/dl alt nda ise kür olas l yüksektir. kinci yakla m peroperatif kortizol verilir. Postoperatif 1. gün ilaç kesilir. Bazal kortizol bak l r ve 2 mg dekzametazon 2 gece üst üste verilir. 3. sabah kortizol bak l r. Üçüncü yakla m hasta kortizol ile operasyona al n r. 48 saatte replasman kesilir. 14 gün içinde remisyon bazal kortizol bak larak de erlendirilir. Postoperatif kortizolün de erlendirilmesi: Bazal de er 5 g/dl alt nda ise replasman tedavisine geçilir. 5-10 g/dl aras nda ise tek doz replasman ile takip edilir ve

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

nsülin tolerans testi (ITT) ile ACTH rezervi de erlendirilir. 10 g/dl üzerinde ise takip edilir. Adrenal fonksiyonlar 4.6. haftalarda de erlendirilmelidir. nsülin tolerans testi veya metirapon testi gibi uyar c testler ile durum de erlendirilmelidir. CRH testinin ACTH yan t n göstermede postoperatif üstünlü ü bulunmamaktad r. ACTH testi postoperatif dönemde kullan lmamaktad r. Postoperatif diürezin takibi Postoperatif dönemde büyüme hormonunda ani dü me ile h zl diürezis olur. Diabetes nsipidus ile kar t r lmamal d r. Büyüme hormonunun su tutucu etkisi vard r. Bu hastalar normonatremiktirler. Uygunsuz ADH %0.5-25 hastada geli ir. Diabetes nsipidus ise %9-25 hastada geli ir. Bu komplikasyonlar tümör tipinden ba ms zd r.

ARKA HİPOFİZ (NÖROHİPOFİZ) HORMONLARI Nörohipo z nöral orjinlidir. Embriyolojik olarak ventral hipotalamusun ve 3. ventrikülün evajinasyonu ile olu ur. Supraoptik ve paraventriküler sinirlerin sonlanma yerleri, aksonlar ve destek dokudan olu ur (100.000 sinir li ). Antidüretik hormon (ADH)=arginin vazopresin ve oksitosin üretir. Bunlar supraoptik ve paraventriküler nukleuslarda bulunan geni hücre vücutlu nöronlarda sentezlenirler. ADH, su dengesinin düzenlenmesinde çok önemli etkiye sahiptir. Oksitosin ise düz kas kontraksyonuna neden olur. Özellikle meme dokusunun kanallar ndaki miyoepitelyal hücre kontraksiyonunu sa layarak sütün d ar ç kmas n sa lar. Vazokonstrüktör etkilidir. Kardiyovasküler fonksiyonlar n düzenlenmesinde rolü vard r. Farkl hücrelerden sal n rlar. Ortak sal n mlar bulunmamaktad r. Nöro zin II, ADH’n n, Nöro zin I, oksitosinin prohormonlar d r.

ANTİDİÜRETİK HORMON Karaci er ve böbrekte metabolize olur. 3 reseptörü bulunmaktad r. 1. V1 (V1a) ADH etkisi V1 reseptörleri üzerinden, periferal arteriolerde kan bas nc n art rarak olur. Bu etki zyolojik ko ullarda kompanse edilir. Ama hipovolemi gibi durumlarda ADH düzeyi serumda çok yükseldi i için bas nç etkisi belirgin olur. Mezenterik arter düz kaslar nda vazokonstrüksyon yapar. Fosfolipaz C ve A2, diacilgliserol, inositol trifosfat, Ca++, ara idonik asit metabolitlerini arac olarak kullan r. Vasküler düz kas hücrelerinde, plateletlerde, lenfosit ve monositlerde ve karaci erde bulunur. 2. V3 (V1b) Anterior pitüiter bezde CRH etkisini potansyelize ederek ACTH sal n m n uyar r. V1 ile ayn arac lar kullan r.

3. V2 AVP+V2 reseptörü birle ti inde adenil siklaz ve cAMP artar. PKA artar. Aquaporin-2 uyar l r. Lümenden su geçi i olur. Aquaporin-4 ile renal intertisyuma suyun geçi i olur. Böbrek toplay c kanallar nda bulunur. ADH’n n memeli böbre inde iki yerde majör etkisi bulunmaktad r. 1. Kollektör tüplerde 2. Henle kulpu ç kan kal n kolunda (medüller alanda) Böbrekte kollektör tüplerde aquaporin-2 mobilizasyonunu sa layarak antidiüretik etki yapar. Kal n ç kan kolda NaCl emilimini uyar r. Medüllerin böylece hipertonisitesini sa lar ayr ca medüller kan ak m n azalt r ve üre reabsorbsiyonunu uyar r. Burada da arac olarak adenil siklaz kullan r. ADH, ADH’ya duyarl su kanallar n aquaporin-2 arac l ile kollektör tüplerin luminal membran nda suya geçirgenli i artt r r. ADH yoklu unda suya geçirgenlik ve su emilimi azal r, poliüri geli ir. Aquaporin-2 suyun transportunu, Glut-4’ün glukozu hücre içine ta mas benzeri etkiyle sa lar. ADH etkisi ile idrar osmolalitesi 1200 mosm/kg’a kadar yükselir. Ama ADH yoklu unda 100 mosm/kg’a kadar da dü er. ADH, V2 reseptörlerini uyararak endotelden p ht la ma faktörü VII ve von Willebrand faktör sal n m n uyar r. Bu etkinin zyolojik önemi bilinmemektedir. Ama kanamal durumlarda ADH analoglar ile tedavinin yararl oldu u bilinmektedir. ADH, CRH-ACTH-kortizol aks n n düzenlenmesinde de rol oynar. Vazopresin ve nöro zin, nörosekretuvar granüllerde beraber depolan rlar ve hipotonosite veya nonosmotik uyar ile (baroreseptör uyar s , a r , bulant ) sal n rlar. ADH gebelikte ve postpartum dönemde sinsisyotrofoblastlardan sal nan vasoprinaz ile hemen y k l r. ADH’y inhibe edenler; dopamin, östrojen, B tipi natriüretik peptid, atrial natriüretik peptid (subfornikal alandan etkiliyor olabilir) ve opioidlerdir. ADH’y uyaranlar; adrenalin (α1 yoluyla), asetilkolin ve angiotensin II (lamina terminalisin organum vaskülosumunda veya subforikal organda etkisini gösterir)’dir.

Osmoregülasyon ntrakranyal osmo reseptörler kan sodyum içeri indeki de i ikliklere çok duyarl d r. 284 mOsm/kg s n r de erdir. Bundan sonra ADH sal n m ba lar. ADH ile 284-295 mosm/kg s n rlar içinde tutulur. Osmolalite = 2Na + Glukoz/18 + Üre/5.6

Baroreseptörler Kan volümü ve bas nc ADH sekresyonunu etkiler. nsanda kan bas nc %5-10 dü tü ünde ADH sal n m uyar l r. Sol atriumdaki, toraksdaki büyük venlerdeki dü ük bas nç reseptörleri, arkus aortadaki ve karotid duvardaki baroreseptörler kan volümü hakk nda bilgilenir. Baroreseptörlere ADH yan t n ANP bask lar. Noradrenalin ise artt r r.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Di er düzenleyici mekanizmalar; bulant -kusma, intestinal cerrahi ve nöroglikopenidir.

Susama Susama merkezi ön hipotalamusta subfornikal alandad r (antroventral 3. ventrikül alan = AV3V alan ). E ik osmolalite 285 mOsm/kg’d r. ADH ve onun uyar c lar etkili olmaktad r.

s nç reseptörlerinin uyar lmas na neden olur. Hipovolemi iddetli ise atrial baroreseptörler aktif olur. Hipotalamus uyar l r ayr ca renin-angiotensin sistemi devreye girer. Angiotensin-II, susamay ve ADH sekresyonunu uyar r.

Su-Sodyum dengesi

Primer olarak uterus düz kas na etkilidir. Uterus kontraksiyonlar s ras nda aksiyon potansyelinin süresini ve s kl n artt r r. Bu etkisi üzerine östrojenin deste i vard r. Laktasyonda meme ba n n uyar lmas ve nörohümoral ileti ile oksitosin sal n r. Meme kanallar n n miyoepitelyal hücrelerini kasar ve sütün kanallardan iletilmesini sa lar. ADH ile birlikte plazma osmolalitesinde artma oldu unda ve hipovolemide sal n r. Oksitosin etkili bir natriüretik ajand r. Sodyum dengesinin düzenlenmesinde rolü vard r.

Su ve sodyum dengesi hastal klar çok s k kar la lan problemlerdir. Su metabolizmas hastal klar n hiperosmolar ve hipoosmolar durumlar olarak ikiye ay rmak mümkündür. Hiperosmolar hastal klar vücut su kayb yla ilgilidir. Hipoosmolar hastal klar ise total vücut solüt yüküne, su miktar n n fazla gelmesi ile olur. Plazma osmolalites nde sodyum çok önemlidir. Bu nedenle bu hastal klar hipernatremi yapan hastal klar ve hiponatremi yapan hastal klar olarak da ikiye ay rmak mümkündür. Hiponatremi çok s k görülür. Hastaneye yat r lan hastalarda %6-22 oran nda saptanm t r. Bu hastalarda mortalite %50’lere kadar ç kabilir. Hipernatremilere biraz daha az rastlan r (%1). Onun mortalite oran %60’lara varabilir.

Su dengesinin kontrolü

Hiperosmolalite-hipernatremi

Su dengesi, susama ile suyun al m ve ADH kontrolüyle suyun at l m ndan olu ur. Her gün yakla k 1500 cc idrar at l r ve 600 mosm/kg konsantrasyona (plazman n iki kat konsantrasyon) sahiptir. Selüler ve ekstraselüler dehidratasyon ile susama ve ADH sal n m kontrol edilir.

•

Hipervolemik hipernatremi Genellikle hastanede yatan ve yeterli serbest s v vermeden solid yük fazla enteral beslenen veya hipertonik sodyumlu parenteral s v verilen hastalarda görülür. S k görülen bir durum de ildir.

Selüler dehidratasyon: Ekstraselüler s v osmolaritesi intraselüler s v osmolaritesine göre artt nda s v ak olur. Bu genellikle Na art ile olur. Bütün hücreler gibi hipotalamik ozmoreseptör hücreleri de dehidrate olurlar. Böylece ADH sal n m için sinyal olu ur. Hipotalamik osmoreseptör hücreleri plazmaintrasellüler gradyente duyarl aquaporin H2O kanallar içerir. Plazma osmolalitesinde %1’lik art bile susamay uyar r ve ADH sal n m olur.

•

Oksitosin

Ekstraselüler dehidratasyon: Osmolalite de i imi olmadan ekstrasellüler s v kayb n n oldu u durumlarda (örne in, kanama) susama uyar l r ve ADH sal n m olur. Kan volümündeki ha f azalmalar sa -sol atriumdaki ve pulmoner dola mdaki dü ük ba-

Yetersiz s v al m Genellikle hastanede yatan ve yeterli susama uyar s yapamayan, postoperatif dönem hastalar nda görülür. Susama merkezi haraplanm travma hastalar nda da gözlenebilir.

Adipsik diabetes insipidus Diabetes insipidus (D ) hastalar ço unlukla normonatremiktirler. Ama susama merkezlerinde veya circumventriculardaki osmoreseptörlerde hasar var ise susamazlar ve s v al mlar ihtiyac kar lamaz. Hastalarda hipernatremi ve susama hissinin kayb görülür. Anterior kominikan anevrizma cerrahisi, kranyofarengioma cerrahisi, suprasellar pitüiter adenom cerrahisi, nöro-

TABLO 1.8 Hipotonik hiponatremi nedenleri Hipovolemik hiponatremi • • • •

Üriner Na atılımı < 20 mEq/L: Kusma Diyare Kanama Aşırı terleme

• • • • •

Üriner Na atılımı > 40 mEq/L: Nefropatiler (özellikle tuz kaybettirici) Minerallokortikoid yetersizlik Addison hastalığı Serebral tuz kaybı Diüretikler

Hipervolemik hiponatremi • • • •

Üriner Na atılımı < 20 mEq/L: Siroz Konjestif kalp yetersizliği Nefrotik sendrom Primer polidipsi

•

Üriner Na atılımı > 40 mEq/L: Kalp yetersizliği + Diüretik tedavisi

Övolemik hiponatremi • •

Üriner Na atılımı < 20 mEq/L: Uygunsuz ADH Sendromu (sıvı kısıtlaması ile birlikte) Hipotiroidi Üriner Na atılımı > 40 mEq/L: • Uygunsuz ADH Sendromu • ACTH yetersizliği

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

TABLO 1.9 Postoperatif Dİ tanı kriterleri Osmotik diürez ve sıvı yüklenmesi dışlanmalıdır -

Poliüri (4-18 litre/gün) genellikle postoperatif 24-48. saatlerde başlar Polidipsi, özellikle soğuk içecek talebi belirgindir Susama mekanizmalarının sağlam olup olmadığına göre hipovolemi olabilir veya olmaz Dilüe idrar; 1005’den düşük dansite, 200 mOsm/kg H2O’dan düşük osmolalite olur Normal veya yükselmiş serum osmolalitesi vardır Hipotonik idrar diürezi devam ederken serum Na düzeyi 145 mEq/L’ye eşit veya yüksektir

sarkoidozis, travmatik beyin hasar , geli imsel beyin anormallikleri ve metilbenzen zehirlenmesi ile tan mlanm t r. Hipertonik salin infüzyonuna ve su k s tlamas na susama cevab de erlendirilmelidir. •

Serbest s v kayb En s k nedendir. Glukozürinin neden oldu u s v kayb , gastrointestinal s v kay plar , renal parankimal hastal klar, hiperkalsemi ve hipokalemi serbest s v kayb na yol açarlar. Bu durumlar yoksa, hipernatremiden ADH yetersizli i veya defektif ADH etkisi sorumlu olabilir.

Hipoosmolalite-hiponatremi Serum Na+ konsantrasyonunun 135 mEq/L oldu u durumlar için hiponatremi tan m kullan l r. Hiponatremi mortalite art ile ili kili bulunmu tur. Plazma Na de eri < 120 mEq/L olan hastalarda klinik bulgu olmasa bile mortalite 60 kat artmaktad r. Plazma sodyum de eri < 115 mEq/L oldu unda mortalite %40, 115-120 mEq/L’de %30, 120-125 mEq/L’de %25 ve > 125 mEq/L’de %9 olarak belirlenmi tir. Hiponatremik bir hastada bak lmas gereken laboratuvar ve klinik de erlendirmeler: BUN, kreatinin, plazma elektrolitleri, ürik asit, üriner Na at l m , kan bas nc , kalp h z , deri durumu, ödem/asit varl , endokrin hastal k bulgular , nörolojik muayene. • zotonik hiponatremi Serum osmolalitesi 280-295 mOsm/kgH2O olan durumlar için kullan l r. Bu terim yerine psödohiponatremi terimi de kullan labilir. Plazma lipidleri ve proteinlerindeki belirgin artma neden olabilir. Osmotik yük oran ndaki azalma nedendir. Litre-su oran de i mez. • Hipertonik hiponatremi Serum osmolalitesi >295 mOsm/kgH20 durumlarda geçerlidir. Osmotik aktif maddeler olan glukoz, mannitol, sorbitol veya radyokontrast ajanlar ile plazma osmolalitesinin artt durumlarda olur. Bu aktif solütler nedeni ile s v intrasellüler alandan ekstrasellüler alana geçer. • Hipotonik hiponatremi Serum osmolalitesi <280 mOsm/kg H2O olan durumlar için geçerlidir. Klinik pratikte en s k rastlanan hiponatremi tipidir. Ekstrasellüler s v durumuna göre alt gruplara ayr l r. a. Hipovolemik hiponatremi Vücut suyu ve sodyumunun birlikte kaybedildi i du-

rumlarda ortaya ç kar. Kan volümü azalmas ve bas nc n n dü mesi ile ADH uyar l r ve böbrekten serbest s v at lmas önlenir. Renal veya ekstrarenal nedenler ile özellikle solüt kayb gerçekle ir. Üriner Na+ konsantrasyonu (UNa) de erlendirilerek renal/ekstrarenal lokalizasyon saptan r. Dü ük UNa solüt kayb n n renal d oldu unu, yüksek UNa solüt kayb n n renal nedenlerle oldu unu gösterir. Özellikle tiazid grubu diüretikler, loop diüretiklerden daha fazla ciddi hiponatremiden sorumludurlar. Hastan n klinik olarak de erlendirilmesi ay r mda yard mc d r. Dil kurulu u gibi dehidratasyon bulgular n n olmas , dü ük santral venöz bas nç, yüksek kan üre azotu, h zl nab z, dü ük kan bas nc ile ay r m yapmak mümkündür. b. Hipervolemik hiponatremi Total vücut s v s ve sodyumu yüksektir. Klini inde hipervoleminin bulgular olan asit ve ödem görülebilir. Efektif arteriyel kan volümünün dü mesi ile ADH’ n uyar lmas en önemli nedendir. Sekonder hiperaldosteronizm nedeniyle UNa dü üktür. Hastan n klinik olarak de erlendirilmesi ay r mda yard mc d r. Ödem, asit, yüksek santral venöz bas nç, yüksek jugüler venöz bas nç bulgular tan da yard mc d r. c. Övolemik hiponatremi Hipervolemik hiponatremi ile s kça geçi ler olur. Hipoosmolalite yaratan herhangi bir durumda ortaya ç kabilir. lerlemi böbrek yetersizli inde a r su retansiyonu, artan ADH sekresyonu neden olabilir. Gastrointestinal sistemden s v emilimi çok h zl d r. Böbre in atabilece i kapasiteyi geçerse hiponatremi olu ur.

DİABETES İNSİPİDUS a. SANTRAL D ABETES NS P DUS 24 saatte 4 litreyi a an (4-18 litre) diürezis vard r. Hipotonik, dilüe idrar saptan r. Hastalarda susama merkezi a r uyar ld ndan buzlu-so uk su talepleri olur. drar dansitesi 1005’den dü ük ve osmolalitesi 200 mOsm/kg H2O’dan dü üktür. Genellikle hipernatremi beklenir ama susama merkezi yeterli çal yorsa polidipsi hipernatremiyi önleyecektir. Nedenleri: – Komplet veya parsiyel hipo zektomi – Suprasellar tümörlere yönelik giri im – diopatik: geç çocukluk ve adolesan döneminde s kl kla ba lar. Eri kinde de görülür. ADH içeren lif azl n n neden oldu u dü ünülür.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi TABLO 1.10 Diabetes insipidus ayırıcı tanısı Plazma osmolalite Üriner osmolalite Su kısıtlanması ile üriner osmolalite IV ADH ile üriner osmolalite Plazma ADH

Santral Dİ

Nefrojenik Dİ

Psikojenik Polidipsi

↑

↓

değişmez

↑

değişmez

↑

Düşük

Normal/yüksek

Düşük

–

Familyal: OD veya OR geçi li olabilir. Nadirdir ve çocukluk ça nda itibaren görülür. Supraoptik ve paraventriküler nukleuslar n ADH içeren li erinin say s n n az oldu u saptanm t r. – ntra veya suprasellar tümörler – Travma – Histiositozis – Granülomlar – nfeksiyonlar – Otoimmunite – Gebelik: Plasenta kaynakl vasopressinaz aktivitesi artt ndan geli ebilir. Hipo z tümörlerinden çok hipotalamus tümörleri D nedenidir. Hipo z sap hasar veya direkt ADH sentezleyen hipotalamik nöron hasar ile de i ik derecelerde ADH yetersizli i olu ur. DIDMOAD Sendromu (Wolfram Sendromu), santral D (OD geçi li), DM, Optik atro ve sa rl n görüldü ü bir sendromdur. Postoperatif D ; geçici, kal c veya trifazik olabilir.

–

Geçici D Transsfenoidal hipo z giri imlerinde %20 geçici D olu abilir. Birkaç gün, en fazla 2-3 hafta devam eder. Diabetes insipidus %30 postoperatif 24 saat içinde, %20’den daha az 3. günde ve %10’dan az birinci haftada ortaya ç kar. Genellikle 24-48 saat içinde ortaya ç kar. 48 saatten sonrakilerin kal c olma olas l klar artmaktad r.

Parlak spotun olmamas D için karakteristiktir. Parlak spotun olmas ise hastal d latmaz. Erken veya parsiyel hastal k lehine yorumlan r. Ya lanmakla normal bireylerde de parlak spot kaybolabilir. b. NEFROJEN K D ABETES NS P DUS ADH’n n zyolojik etkilerine böbrekte yan ts zl k durumudur. ADH düzeyi normal veya yüksektir. Nedenleri: 1. primer – V2 reseptör gen mutasyonu X’e ba l resesif – Aquaporin-2 bozuklu u (OR) – idiopatik 2. sekonder – Kronik böbrek hastal : medulla ve toplay c tüpler özellikle etkilenmi se nefrojenik diabetes insipidus geli ir. Piyelonefrit, polikistik hastal k, medüller kistik hastal kta ürin medullada konsantre olamadan direk toplay c tüplere geçer. – Hipokalemi – Protein açl – Hiperkalsemi – Orak hücre anemisi – Sjögren – Gebelik – laçlar

Kal c D Daha nadirdir. Sap kesilerinden sonra olu tu u gözlenmektedir. Kesinin yeri önemlidir. Hipotalamusa yak n kesilerden sonra olu ma olas l artar. -

Trifazik D Birinci faz, D faz d r ve tipik olarak 5-7 gün sürer. Ard ndan ikinci faz olan ADH üretimi veya uygunsuz ADH üretimi dönemi ba lar. ADH’ n kontrolsüz sal nma nedeni, posterior pitüiter dokulardaki dejenerasyondur. Hasarlanan aksonlardan ADH sal n r. H zla hiponatremi ve hipoosmolalite geli ir. Bu faz 2-14 gün kadar sürer. Ard ndan üçüncü faz olan kal c D faz ba lar. ADH depolar biter. Nadir olarak da iyile me faz geli ebilir. Magnetik rezonans görüntüleme D tan s için önemlidir. T1 a rl kl görüntülemede sellada parlak spot olmas posterior pitüiter nörosekretuvar granüllerde vasopressin ve oksitosinin depoland n n göstergesidir (Resim 1.11).

RESİM 1.11 T1 ağırlıklı görüntülemede sagittal kesitte sellada parlak spot

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi • • • • •

Lityum V2 reseptörünü ve aquaporin-2’yi azaltarak renal tübüllerin ADH’ ya duyarl l n azalt r. Florid Metoksi uran Demeklosiklin Kolsi in

c. PR MER POL D PS , PS KOJEN K POL D PS • Psikolojik nedenlerle s v al m nda art • Hipotalamik hastal klar (sarkoidoz) • Baz ilaçlar (antikolinerjikler, trisiklik antidepresanlar, lityum) • Otoimmun (multiple skleroz)

Ayırıcı tanı Diabetes Mellitus gibi nedenlerle olu an osmotik diürezi ay rmak gerekir. Üriner dansite 1005 ve osmolalite 200 mosm/kg alt ndaysa osmotik diürez ekarte edilir. Ay r c tan için, plazma ve üriner osmolalite ölçülür (Tablo 1.10). Üriner osmolalite plazma osmolalitesinden dü ükse psikojenik polidipsiden uzakla l r. Her ikisi de dilüe ise psikojenik polidipsi tan s konur. Serum osmolalitesi 295 mosm/kg alt ndaysa dehidratasyon testi (su k s tlama testi) ile kesin ay r c tan yap l r. Sa l kl bireylerde idrar miktar 0.5 ml/dakikaya dü meden idrar konsantrasyonlar serum konsantrasyonunu a mayabilir. Bu testte üriner osmolalite üç ölçümde plato çizinceye kadar devam edilir. Parsiyel santral D ’da idrar osmolalitesi serum osmolalitesini geçebilir. Duyarl RIA ile ADH ölçülebilir. Rastgele ölçümden çok dinamik testler s ras nda ölçüm önemlidir.

Su kısıtlama testi (dehidratasyon testi) Serum osmolalitesi 295 mosm/kg’dan az oldu unda planlan r. Hastan n 12-18 saat s v almamas sa lanmal d r. Teste gözlem alt nda ba lan r. 1. Hasta tart l r. 2. drar toplanmaya ba lan r. 3. 2 saat aralarla üriner ve plazma osmolalitesi, üriner dansite ve idrar ak m kaydedilir. Hasta tart l r. Üriner osmolalitesinde artma (dansite 1005, osmolalite 200 mosm/kg H2O) oldu unda psikojenik polidipsi oldu u dü ünülür ve test sonland r l r. 4. Vücut a rl n n %3’ünden daha fazla azalma varsa test sonland r l r. Santral ve nefrojenik D ay r c tan lar için: 5. Serum ADH düzeyi ölçülür. Normal veya yüksek ise nefrojenik D tan s konur. 6. 5 Ü vasopressin intranasal veya 1 μg vazopressin subkutan, IV, IM olarak verilir. Bir saat sonra üriner osmolalitede %50’den fazla art olursa: komplet santral D , %10-50 yükselme olursa: parsiyel santral D ve %9’dan az yan tta: primer polidipsi tan s dü ünülmelidir. Nefrojenik D ’de yan t hiç olmaz.

Tedavi 1. Santral Diabetes İnsipidus Akut dönem Özellikle postoperatif D akut döneme örnektir. Hastan n ald ç kard s v iyi takip edilmelidir. drar osmolalitesi 6 saat aralarla de erler stabil oluncaya kadar bak lmal d r. Serum Na de eri 4-6 saatlik aralarla bak lmal d r. Desmopressin (Minirin tablet 0.1-0.2 mg, melt tablet 60120 g, ampul 4 g /ml, sprey 0.1 mg/ml [her bas 10 g], Octostim 15-30 g/ml ampul) 1-2 g IV veya SC ba lanmal d r. Nasal tedavi 20-40 g/gün a mamal d r. Günde iki doz uygulamas önerilir. drar ç k 200-250 ml/saat veya daha yüksekse, dansitesi 1005’den, osmolalitesi 200mOsm/ kg H2O’dan daha dü ükse doz tekrarlan r. Doz hastan n ihtiyac na göre de erlendirilir. Uyan k ve susayan hastalar için susad kça s v almalar ö ütlenir. Ama bilinci iyi olmayan ve susama merkezi hasarl olabilecek hastalara yeterli hidrasyon planlanarak ve hastan n talebinden ba ms z olarak verilmelidir. Bunun için Na+ düzeyi iyi bir göstergedir. S v aç = 0.6 x a rl k x [1-(140/ serum Na+)] formülü kullan labilir. Kal c D ve trifazik D aç s ndan hasta takip edilir. Günlük 2 litre üzerinde idrar ç k oynamalar önemlidir. Hasta D tedavisi al rken hiponatremiye girmesi doz fazlal ndan olabilece i gibi trifazik dönemin yüksek ADH’l ikinci faz na da girmi olabilir. Na+ takibi bu aç dan çok yol göstericidir. Sentetik vazopressin analo u dezmopressin asetat, ha f ve orta dereceli D ’da 10-20 μg/gün dozunda tek veya bölünmü dozlarda ve a r D ’da daha yükselen ve bölünmü dozlarda nasal sprey olarak verilebilir. 1-2 μg/gün olarak SC, IV, IM olarak verilebilir. 0.1-0.2 mg/ gün oral doz olarak da verilebilir. Ama oral uygulama daha az etkilidir. Serum osmolalitesi ve sodyum de eri ba lang çta daha s k sonra 3 ayl k aralarla kontrol edilmeli. Kronik dönem Sabit bir doz emas yoktur. Hastan n ihtiyac na göre doz belirlenir. Tabletlerde desmopressin miktar yüksektir ama etkinlik dü üktür. 200-600 g (0.2-0.6 mg) oral doz bölünmü olarak yeterli olur. 0.1-0.2 mg tabletleri bulunmaktad r. Nasal sprey tek dozda 0.1 ml verir ve bu 10 g’d r. Genellikle 12 saatlik etkisi vard r. Genellikle tekdoz yeterlidir. Etkisiz bulunursa ikinci doz da eklenebilir. Bu nedenle nasal sprey oral tedaviye göre daha etkindir ve paranteral tedaviye göre daha pratiktir. Fakat mukozal atro , nasal konjesyon veya skar olu umunda etkinli i azal r. Desmopressinin yan etkileri s k olmayan ha f ve genellikle dozla ili kili yan etkilerdir. Nadir de olsa ba a r s , bulant , nasal konjesyon, ushing ve abdominal krampa yol açabilir. Tedavide hedef poliüri ve polidipsiyi azaltmakt r ama hiponatremiye de yol aç lmamal d r. Desmopressinin belirgin pressor etkisi bulunmamaktad r. V2 reseptörlerine selektif olarak ba lan r ve V1a reseptörlerine ba lanmaz. Böylece vasküler düz kaslara etkisi olmaz ve hipertansif kardiyovasküler hastal kta ve koroner hastal kta güvenlidir.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Hastalara 1-2 haftada bir doz atlamalar ve poliürik faz gözlemeleri önerilir. Böylece gecikmi bir düzelme atlanmaz veya doza m ile ilgili s v -elektrolit dengesizli i de erlendirilmi olur.

– – –

2. Nefrojenik Diabetes Insipidus Mümkünse altta yatan neden tedavi edilmelidir. Diüretikler, tuz k s tlama, prostaglandin sentez inhibitörleri ve parsiyel ADH duyarl l varsa yüksek doz dezmopressin verilebilir.

UYGUNSUZ ANTİDİÜRETİK HORMON SALINIMI SENDROMU Kanser hastalar nda ikinci en s k endokrin komplikasyondur. Birincisi hiperkalsemidir. Hastaneye yat r lan hiponatremi olgular ndaki en s k neden uygunsuz ADH sal n m sendromudur. Hastaneye yat r lan tüm hastalar içinde insidans %1 olarak bildirilmektedir. Beraberinde oksitosin de sal nabilir. Ama bunun klinik önemi bilinmemektedir. ADH fazlal , s v al m k s tlanmam bireylerde önce hiponatremiye, konsantre idrara ve antidiürezise neden olur. Hasta yakla k 3 kg (%5-10 vücut a rl ) al r. 3 gün kadar sonra volum geni lemesi proksimal sodyum emilim h z n azalt r ve üriner sodyum kaça ba lar. S v artmas ile aldosteron sal n m inhibe olur ve atrial natriüretik peptid sal n m uyar l r. Bu tümör dokusundan da sal n yor olabilir, kompanse etmek için de sal n yor olabilir. Ama s v k s tlamas ba larsa, ADH sal n m halen devam etse de sodyum kaça düzelir ve hiponatremi de düzelir. ANP ve aldosteron burada etkilidir. Diürezis azal r. Hiponatremi ile aldosteron sekresyonu uyar l r ve üriner sodyum kaça engellenmeye çal l r. Sodyum al m n n da k s tlanmas ile plazma sodyum düzeyi yükselir, idrar sodyum at l m azal r ve vücut a rl azal r. ANP dü er. Na at l m ve efektif volümle direk ili kili olarak ürikasitüri ve hipoürisemi görülür. Uygunsuz ADH sal n m sendromunda ADH veya ADH-like peptid sal n m artm t r. Artan s v hem ekstrasellüler hem de intrasellüler alanda birikece i için kilo al m belirgin ama ödem olmaz. Bütün hastal klarda ADH‘n n dokulardan veya hipo zden salg land kesin olarak bilinmemektedir. Ama nöroendokrin olmayan tümör hücrelerinin ve baz epitelyal tümörlerin ADH salg lad gösterilmi tir. Hastalarda CHART olarak k salt lan hastal k toplulu unun ay r c tan s yap lmal d r: (cardiac failure, hepatic dysfunction, adrenal insuf ciency, renal disorders, thyroid disease). Birçok durumda uygunsuz ADH sal n m olur (Tablo 1.11).

Laboratuvar –

Hiponatremi (<135 mEq/L) hemen ortaya ç kmayabilir. ADH artmas kadar s v al m da hiponatremi olu umunu belirler.

– –

–

– –

Konsantre idrar > 100 mOsm /L Hipoozmolalite <275 mOsm/Kg Üriner sodyum at l m artar ve > 20 (40 de eri de kullan lmaktad r) mEq/L olur. Bu de erin alt nda oldu unda hipervolemik veya övolemik di er durumlar da dü ünmek gerekir. Hastan n su k s tlamas veya diyetle al nan sonyum k s tlamas ile de erler dü ük olabilir. Serum üre ve ürik asit düzeyi dü üklü ü, nitrojen ürünlerinin at l m nda artma ve dilüsyon nedeni ile olur. Potasyum ve bikarbonat düzeyleri normaldir. Dü ük oldu unda diüretik kullan m n , yüksek oldu unda adrenal yetersizli i dü ünmek gerekir. Kan ekerindeki her 100 mg yükselme serum sodyumunda 1.6 mEq dü meye yol açar. Bu glukozun osmotik etkisiyle intrasellüler alandan su çekmesi ve glukozun üriner at l m s ras nda Na+’u da sürüklemesi nedeni ile olur. Sodyum de eri düzeltilmi olarak hesaplanmal d r. Vazopressin ölçümü gereksizdir. Psödohiponatremi, hiperlipidemi ve hiperproteinemi de görülebilir.

Klinik ve hastanın değerlendirilmesi Hastal k hipovolemiye yol açan ödematöz hastal klardan ayr lmal d r. Diyet, s v al n , gastrointestinal kay plar ve ilaç kullan m mutlaka sorgulanmal d r. Semptomlar, sodyum de erinin akut dü mesi ile daha yüksek düzeylerde ba layabilir. Kronik dü ü te ise 115-120 mEq/L alt nda semptomlar beklenir. Semptomlar n ortaya ç k , saatlik Na dü ü ü 0.5 mEq/L’yi a nca belirginle mektedir. Anoreksi, bulant , kusma, ba a r s , iritabilite, disoryantasyon, miyalji ve kas kramplar , güçsüzlük, deliryum, psikoz, ataksi, yürüyü bozukluklar , nöbet ve koma geli ebilir. Su yükleme testi: Renal yetersizli i olmayan hastaya 20 ml/kg su içirilir. 4 saat içinde %40’dan fazlas n n at lmas beklenir. Bu de er alt na iniyorsa uygunsuz ADH ile ili kilendirilebilir. SIADH tan kriterleri 1. Plazma hipo-osmolalitesine (< 280 (275) mosm/kg) ile uyumlu hiponatremi (<135 mEq/L) 2. drar osmolalitesi > 100 mosm/kg H2O 3. Övolemi durumu (konjestif kalp yetersizli i, siroz ve nefrotik sendrom ekarte edilir) 4. Renal, adrenal ve tiroid yetersizli inin, diüretik kullan m n n ekarte edilir 5. Üriner Na at l m n n > 40 mmol/ gün (> 20 mEq/L de kabul edilebilmekte) olmas

Serebral tuz kaybı Bir intrakranyal hastal k nedeniyle renal sodyum kayb olur. Hiponatremi ve ekstrasellüler volüm azalmas görülür. Hastal n olu um mekanizmas çok aç k de il. Proksimal nefrondan Na+ emilimini azaltan nörolojik bir uyar oldu u dü ünülmektedir. Böylece distal nefrondan Na+

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

TABLO 1.11 Uygunsuz ADH salınımına yol açan durumlar Malign akciğer hastalıkları Diğer Kanserler – Duedenum – Pankreas – Beyin – Prostat – Serviks – Over – Timus – Kolon – Baş-boyun squamöz hücreli kanser – Lenfoma – Lösemi – Sarkoma Non malign akciğer hastalıkları – Tüberküloz – Pnömoni – Ampiyem – Abse – Astma – Kronik obstruktif akciğer hastalığı – Kistik fibrozis – Pnömotoraks – Akut solunum yetersizliği – Pozitif basınçlı ventilasyon – Karsinoidler Santral sinir sistemi hastalıkları – Kafa travmaları – İnme – Neonatal hipoksi – Beyin tümörü – Hidrosefali – Serebral abse – Menenjit – Ensefalit – Subaraknoid kanama – Deliryum tremens – Guillain- Barre sendromu – Akut intermittan porfiria

at l m olur ve ekstrasellüler s v volümü azal r. ADH uyar l r. Atrial natriüretik faktör veya özellikle B (brain) tipi natriüretik peptid santral sal n m da sorumlu tutulmaktad r. Uygunsuz ADH sal n m ile ay r c tan s yap lmal d r (Tablo 1.12)

Vazopressin salınımını uyaran ilaçlar – Analjezikler: narkotikler, nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar – Antidepresanlar: MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI) – Antineplastikler: vinkristin, vinblastin – Barbitüratlar – Karbamazepin – Siklofosfamid – Klofibrat – Diüretikler (özellikle tiyazid grubu) – Nöroleptikler: Fenotiyazin – Antibiyotikler: azitromisin – Oral hipoglisemikler: klorpropamid, talbutamid Endokrin hastalıklar – Adrenal yetersizlik – Miksödem – Anterior pituiter yetersizlik HIV enfeksiyonu SLE

Diüretikler özellikle üriner potasyum, kalsiyum ve magnezyum kayb n artt r r. Bunlar n parenteral verilmesi gerekebilir.

–

Uygunsuz ADH sendromunda tedavi 1. Hastalar n hiponatremi tolerans de erleri de i kendir. 2. Nedene yönelik yakla m da olmal d r. 3. S v k s tlanmas : Kronik hiponatremi ve asemptomatik hasta tedavisinde ve akut tedavinin ard ndan yap lmal d r. Total s v al m 800-1000 ml/ gün ciddi s v k s tlamas olarak al nmaktad r (idrar miktar -500 ml). 4. Diüretikler Plazma osmolalitesi dü ük ve çabuk düzeltilmesi gerekiyorsa özellikle loop diüretiklerinden furosemid verilebilir. Bu ajan henle kulpuna serbest s v geçi ini s n rland r r ve renal medulla konsantrasyon gradientini azalt r. Böylece vazopressinin etkinli i azal r.

Acil uygulamalarda: drar osmolaritesi s v tercihi aç s ndan yararl olabilir. drar osmolaritesi 300 mOsm/L alt nda ise izotonik sodyum, 300 mOsm/L üzerinde ise hipertonik sodyum ile tedaviye ba lanabilir. Hiponatreminin ciddi oldu u durumlarda hipertonik salin (513 mEq/L) infüzyonu 0.1 ml/kg/dakika veya 1 cc/kg/saat (maksimum h z saatte 100 cc) verilebilir. Fakat s v yüklenmesine dikkat edilmelidir. Beraberinde furosemid verilmesi önerilir. Günlük total yükseltme 12 mEq/L’yi a mamal d r. Sodyum hede 125 mEq /L olarak belirlenmelidir. Sodyum de erlerinde h zl yükselme santral pontin miyelinolizise yol açabilir. Çünkü yava geli en hiponatremi ile santral sinir sisteminde zamanla kompansatuvar volüm regülasyon mekanizmas aktive olmu tur.

Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi TABLO 1.12 Santral tuz kaybı ve uygunsuz ADH sendromu farklılıkları Semptom

Santral tuz kaybı

Ekstrasellüler sıvı volümü

Azalmış

Dehidratasyon bulgusu

Var

Yok Artmış veya normal

Hemotokrit

Artmış

Azalmış veya değişmemiş

Osmolalite

Artmış veya normal

Azalmış

Artmış veya değişmemiş

Azalmış veya değişmemiş

Normal

Azalmış

Serum K+ Plazma Ürik asit

–

– –

– – –

Artmış veya normal

Azalmış

Santral venöz basınç

–

Uygunsuz ADH salınımı

Vazopressinin böbrekte etkinli ini azaltan ilaçlar kullan labilir. Demeklosiklin 150-300 mg x 3/gün oral kullan m ile reversibl nefrojenik diabetes insipidus geli ir. Fakat bu ilaç hepatotoksiktir ve bu yönden hasta mutlaka takip edilmelidir. Etkisi de 2. haftadan itibaren belirginle ir. Fludrokortizon 0.1-0.3 mg/gün denenebilir. Lityum karbonat benzer etkili ama etkin doz toksik doza çok yak n oldu u için kullan m öbürlerine göre daha nadirdir. Hastane d uygulamalarda günlük s v al m 1000cc alt nda tutulmal d r. Furosemid 20-80 mg/gün kullan labilir. Oral ürea preperat (0.5-1 gr oral) kullan labilir.

Akut hiponatremiye yakla m < 36-48 saat Saatte 2-3 mEq/L yükseltilebilir ama 12 mEq/L/Günü a mamal d r. Kronik hiponatremiye yakla m > 48 saat Saatte 0.5-1 mEq/L yükseltilmeli ve ama 8 (12 de erini alan kaynaklar da bulunur) mEq/L/Günü a mamal d r.

Satavaptan Oral kullan l r. 25-50 mg/gün. V2 reseptör antagonistidir. 5 gün kullan lan protokol bulunmaktad r. Serbest su klirensini artt r r (aquaresis). Sodyum ve potasyum at l mlar n de i tirmez. Na düzeyi h zl de i imi olur. lk 24 saat > 12 mEq/L Na yükselmesi yapabilir. Santral pontin demiyolinozis riskine dikkat edilmeli. Hipertansiyona yol açabilir. Yan ts zl k geli ebilir.

Kaynaklar 1.

4. 5.

Vasopressin reseptör antagonistleri, Vaptanlar ADH’n n böbrekte V2 reseptörlerine ba lanmas n engelleyici ajanlard r. Hiponatremik hastalarda s v at l m n sa layarak normonatremi geli imini sa layabilir. Vaptanlar olarak adland r lan bir grup ilaç geli tirilmi tir.

6. 7. 8.

Conivaptan Bu konuda FDA izni olan ve övolemik hiponatremi ile hipervolemik hiponatremi tedavisinde hastane ortam nda kullan lan ajand r. Hem V1a hem de V2 reseptör aktivitesini antagonize eder. nfüzyon ba land ktan 1-2 saat sonra Na+ yükselmeye ba lar. laçla yap lan çal malarda santral pontin demiyolinozise rastlanmam t r. Di er tedavilerde önerildi i gibi günlük Na+ yükselmesi 12 mEq/L üzerine ç kar lmamal d r. Uygunsuz ADH sendromunda ve hiponatremik kalp yetersizli inde kullan m indikasyonu bulunmaktad r. Parenteral infüzyon olarak 40-80 mg/ gün uygulan r. 2L/gün s v al m sa lan r. Serbest s v at l m n destekler (aquaresis). Na at l m de i mez.

10.

11. 12.

13.

Dufour DR, Jubiz WA. Dynamic Procedures in Endocrinology. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Becker KL (ed). 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia 2001; Ch 240: 2260-2283. Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Hypothalamus and pituitary gland. In: Basic and Clinical Endocrinology. Greenspan FS, Gardner DG (Eds). McGraw-Hill Companies 2007; 101-156. Sam S, Frohman LA. Normal Physiology of Hypothalamic Pituitary Regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37: 1-22. Cohen LE, Radovick S. Molecular Basis of Combined Pituitary Hormone De ciencies. Endocrin Rev 2002; 23: 431-442. Svensson J, Bengtsson BA. Safety of growth hormone replacement therapy in adults. In: Growth hormone de ciency in Adults. Abs R, Feldt-Rasmussen U (eds). Oxford PharmaGenesis Lim. 2004:315-323. Glezer A, Paraiba DB, Bronstein MD. Rare Sellar Lesions. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37:195-211. Kelestimur F. Sheehan’s Syndrome. Pituitary 2003;6:181-188. Molitch ME. Nonfunctioning Pituitary Tumors and Pituitary Incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:151171. Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and Prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 6799. Alexander, JM, Biller, BMK, Bikkal, H et al. Clinically nonfunctioning pituitary tumors are monoclonal in origin. J Clin Invest 1990; 86: 336-340. Herman, V, Fagin, J, Gonsky, R et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1427-1433. Prosser, PR, Karam, JH, Townsend, JJ et al. Prolactin-secreting pituitary adenomas in multiple endocrine adenomatosis, type I. Ann Intern Med 1979; 91: 41-44. Gipney J, Smith TP, McKenna TJ. The impact on clinical practice of routine screen for macroprolactin. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3927-3932.

BĂślĂźm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi

14. Liu C, Tyrrell JB. Successful treatment of a large macroprolactinoma with cabergoline during pregnancy. Pituitary 2001; 4: 179-185. 15. Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37:101-122. 16. Bevan JS. The Antitumoral Effects of Somatostatin Analog Therapy in Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 18561863. 17. Thorner MO, Frohman LA, Leong DA et al. Extrahypothalamic growth-hormone-releasing factor (GRF) secretion is a rare cause of acromegaly: plasma GRF levels in 177 acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 846-849. 18. Williams T, Maxon H, Thorner MO et al. Blunted growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in hypothyroidism resolves in the euthyroid state. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:454-456 19. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clin Endocrinol 1994; 41: 95-102. 20. Jenkins PJ, Fairclough PD, Richards T et al. Acromegaly, colonic polyps and carcinoma. Clini Endocrinol 1997; 47: 17-22. 21. Jenkins PJ, Fairclough PD. Screening guidelines for colorectal cancer and polyps in patients with acromegaly. Gut 2002; 51: Suppl 5: V13-14. 22. Bustin SA, Jenkins PJ. The growth hormone-insulin-like growth factor-I axis and colorectal cancer. Trends Mol Med. 2001;7: 447-454. 23. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF et al.Criteria for cure of acromegaly: A consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 526-529. 24. Kreutzer J, Vance ML, Lopes MB et al. Surgical management of GH-secreting pituitary adenoma: an outcome study using modern remission criteria. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4072-4077. 25. Sheaves R, Jenkins P, Blackburn P et al. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly using strict criteria for surgical cure. Clin Endocrinol 1996; 45: 407-413. 26. Jones A. Radiation oncogenesis in relation to the treatment of pituitary tumours. Clin Endocrinol 1991; 35: 379-397. 27. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for Pituitary Adenomas. Endocrinol Metab Clin N orth Am 2008; 37: 263-275.

28. Thoren M, Rahn T, Guo WY, et al. Stereotactic radiosurgery with the cobalt-60 gamma unit in the treatment of growth hormone-producing pituitary tumors. Neurosurgery 1991; 29: 663-668. 29. Vance ML, Harris AG. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with the somatostatin analogue octreotide. Results of the International Multicenter Acromegaly Study Group. Arch Intern Med 1991; 151: 1573-1578. 30. Ben-Shlomo A, Melmed S. The role of pharmacotherapy in perioperative management of patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 963-968. 31. van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ,et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001; 24: 1754-1759. 32. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000; 342: 1171-1177. 33. Melmed S, Ho K, Klibanski A et al. Clinical review 75: Recent advances in pathogenesis, diagnosis and management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3395-3402. 34. Kreutzer J, Vance ML, Lopes et al. Surgical management of GH-secreting pituitary adenoma: an outcome study using modern remission criteria. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4072-4077. 35. Beck-Peccoz P, Roncoroni R, Mariotti S et al. Sex hormonebinding globulin measurement in patients with inappropriate secretion of thyrotropin (IST): evidence against selective pituitary thyroid hormone resistance in nonneoplastic IST. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 19-25. 36. Beck-Peccoz P, Persani L. Thyrotropinomas. Endocrinol Metab Clin N Am 2008; 37: 123-134. 37. Persani L, Preziati D, Matthews CH et al. Serum levels of carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collagen (ICTP) in the differential diagnosis of the syndromes of inappropriate secretion of TSH. Clin Endocrinol (Oxf.) 1997; 47: 207-214. 38. Loh JA, Verbalis JG. Disorders of Water and Salt Metabolism Associated with Pituitary Disease. Endocrinol Metab Clin N Am 2008; 37: 213-234. 39. Gross P. Treatment of Hyponatremia. Inter Med 2008; 47: 885891.