Ganong’un T›bbi Fizyolojisi 23. Bask› Kim E. Barrett, PhD
Scott Boitano, PhD
P rofessor Department of Medicine Dean of Graduate Studies University of California, San Diego La Jolla, California, ABD
Associate Professor, Physiology Arizona Respiratory Center Bio5 Collaborative Research Institute University of Arizona Tucson, Arizona, ABD
Susan M. Barman, PhD
Heddwen L. Brooks, PhD
P rofessor Department of Pharmacology/Toxicology Michigan State University East Lansing, Michigan, ABD
Associate Professor Department of Physiology College of Medicine University of Arizona Tucson, Arizona, ABD
Çeviri Editörü
P rof. Dr. Hakk› Gökbel Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
Çeviri Editör Yard›mc›lar›
Doç. Dr. Nilsel Okudan Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
Doç. Dr. H. Serdar Gergerlio¤lu Selçuk Üniversitesi Selçuklu T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
Yrd. Doç. Dr. Muaz Belviranl› Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
TÜRK F‹ZYOLOJ‹K B‹L‹MLER DERNE⁄‹’nin KATKILARIYLA Nobel T›p Kitabevleri
© 2011 Nobel T›p Kitabevleri Ltd. fiti. Ganong’un T›bbi Fizyolojisi Çeviri Editörü: P rof. Dr. Hakk› Gökbel ISBN: 978-975-420-826-9 Ganong’s Review of Medical Physiology 23rd Edition Kim E. Barrett, Susan M. Barman, Scott Boitano, Heddwen L. Brooks ISBN: 978-0-07-160567-0 © McGraw-Hill
Bu kitab›n Türkçeye çeviri hakk› ©McGraw-Hill taraf›ndan NOBEL TIP K‹TABEVLER‹’ne verilmifltir. 5846 ve 2936 say›l› Fikir ve Sanat Eserleri yasas› gere¤i herhangi bir bölümü, resmi veya yaz›s›, yazarlar›n ve yay›nlay›c›s›n›n yaz›l› izni al›nmadan tekrarlanamaz, bas›lamaz, kopyas› ç›kar›lamaz, fotokopisi al›namaz veya kopya anlam› tafl›yabilecek hiçbir ifllem yap›lamaz. Düzenleme: Kapak: Bask› /Cilt:
Nobel T›p Kitabevleri - Özkan Kaya Özkan Kaya Nobel Matbaac›l›k, Had›mköy-‹STANBUL
WILLIAM FRANCIS GANONG’a adanm›flt›r. William Francis (“Fran”) Ganong seçkin bir bilim adam›, e¤itimci ve yazard›. Kendisini tamamen fizyoloji ve genel t›p e¤itimine adam›flt›. Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco, Fizyoloji bölümünde uzun y›llar boyunca Anabilim Dal› Baflkanl›¤› yaparken, çok say›da e¤itim ödülü alm›fl ve t›p ö¤rencileri ile çal›flmay› çok sevmifltir. K›rk y›l› aflk›n süreçte ve 22 bask›da çok satanlar aras›nda yer alan Review of Medical Physiology kitab›n›n tek yazar› ve 5 bask›da da Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine kitab›n›n yard›mc› yazar› idi. Bugüne kadar çok popüler olan bas›l› ve son zamanlarda da dijital formattaki t›bbi notlar›n ve derleme kitaplar›n yay›nc›s› olan Lange grup yazarlar›n›n en k›demlilerinden birisi idi. Dr. Ganong, say›s›z t›p ö¤rencisinin ve klinisyenin e¤itimi üzerine çok büyük etki yapm›flt›r. Mükemmel bir genel fizyolog ve alt branfl olarak da bir nöroendokrin fizyologu olan Fran, fizyoloji alan›na giren ve az anlafl›lan konularda yeni bir teknik gelifltirmifl ve sürdürmüfltür. Tek yazar olarak, T›bbi Fizyoloji’nin her yeni bask›s›n›n (her iki y›lda bir!) yaz›m›ndan sonra fizyologlar aras›nda dikkate de¤er bir baflar› ve takdir kazanm›flt›r. Mükemmel
bir yazard› ve döneminde karmafl›k konular› k›sa ve öz bir sunumla özetlemesi onu öne ç›karm›flt›r. Yak›n arkadafl› olan, Lange kitap serilerinin kurucusu Dr. Jack Lange gibi, Fran da T›bbi Fizyoloji’nin pek çok dile farkl› çevirisi ile çok büyük k›vanç kazanm›fl ve herhangi bir dildeki yeni bask›n›n bir kopyas›n› almaktan daima memnuniyet duymufltur. O; örnek, düzenli, kendini adam›fl ve hevesli bir yazard›. Kitab› onun övünç kayna¤› ve e¤lencesiydi ve di¤er çok satan yazarlar gibi, her gün bir sonraki bask› üzerinde çal›flarak kaynaklar› günceller, ihtiyaç olan yerleri yeniden yazar ve daima zaman› geldi¤inde yay›nc›ya verilmek üzere sonraki bask›y› haz›rlard›. Di¤er kitab› olan Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine için de ayn› fleyleri yapt›; resmi emeklili¤ini ve UCSF’ye emekli profesör olarak atanmas›n› takiben kitap üzerinde y›llarca çal›flt›. Fran Ganong, daima t›p e¤itimi ve iletiflimi sanat kurulunun bafl›nda oturacakt›r. 23 Aral›k 2007 tarihinde ölmüfltür. Onu tan›yan ve onunla çal›flan herkes onu özlemektedir.
iii
Yazarlar Hakk›nda KIM E. BARRETT Kim Barrett, PhD’sini 1982 y›l›nda University College London’da biyolojik kimya dal›nda alm›flt›r. Ulusal Sa¤l›k Enstitüsündeki doktora sonras› e¤itimini takiben, 1985 y›l›nda Kaliforniya Üniversitesi San Diego T›p Fakültesine kat›larak 1996 y›l›nda bugünkü pozisyonu olan T›p Profesörü unvan›n› alm›flt›r. 2006 y›l›ndan beri Lisansüstü Çal›flmalar Dekan› olarak da görev yapmaktad›r. Araflt›rma alanlar› barsak epitelinin fizyolojisi ve fizyopatolojisi ve ortakç›, probiyotik ve patojenik bakterilerle nas›l de¤iflti¤ine ek olarak enflamatuar barsak hastal›¤› gibi özgün hastal›k durumlar›na odaklanm›flt›r. Yaklafl›k 200 makale, bölüm ve derleme yay›nlam›fl ve araflt›rma baflar›lar›ndan dolay› Amerikan Fizyoloji Cemiyeti’nden Bowditch ve Davenport Okutmanl›k ödülü, Belfast Queens Üniversitesinden T›bbi Bilimler Doktoru, honoris causa, gibi çeflitli ödüller alm›flt›r. Ayn› zamanda, t›p eczac›l›k ve lisansüstü ö¤rencilerinin kendini ifline adam›fl ve ödül kazanan bir e¤iticisidir ve 20 y›ldan fazla süredir bu gruplara t›p ve sistemlerin fizyolojisi konular›n› anlatmaktad›r. E¤itim tecrübesi ona bir kitapta (Sindirim Sistemi Fizyolojisi, McGraw-Hill, 2005) yazarl›k yolunu açm›flt›r ve Ganong’un görevini devralmak için davet edilerek onurland›r›lm›flt›r.
SUSAN M. BARMAN Susan Barman, PhD derecesini Maywood (Illinois) Loyola Üniversitesi T›p Fakültesinde alm›flt›r. Daha sonra, halen Farmakoloji/Toksikoloji bölümünde ve Sinir Bilimi program›nda profesör oldu¤u Michigan State Üniversitesine gitmifltir. Dr. Barman, uzun kariyeri boyunca kardiyorespiratuvar sistemin sinirsel kontrolüyle ilgilenmifl, sempatik ve frenik sinirlerde do¤al olarak oluflan deflarjlar›n kayna¤›na ve karakterizasyonuna odaklanm›flt›r. Prestijli bir ödül olan Ulusal Sa¤l›k Enstitüsü MERIT (Method to Extend Research in Time) Ödülünü alan kiflilerden biridir. Ayn› zamanda, MSU Profesyonel Kad›nlar Derne¤i taraf›ndan verilen Seçkin Üniversiteli kad›nlar Ödülü ve MSU ‹nsan T›bb› Koleji Seçkin Fakülteli Ödülünü kazanm›flt›r. Amerikan Fizyoloji Derne¤inde (APS)
iv
de çok aktiftir ve son y›llarda konseyinde görev almaktad›r. Ayn› zamanda, APS’nin Merkezi Sinir Sistemi Bölümünün, Fizyolojideki Kad›nlar ve Bölüm Dan›flma Komitelerinin baflkanl›¤›n› yapmaktad›r. Bofl zamanlar›nda, yürümeyi, aerobik egzersizler yapmay› ve çeflitli tiplerdeki bulmacalar gibi zihin de¤ifltirici aktiviteleri yapmaktan hofllanmaktad›r.
SCOTT BOITANO Scott Boitano, PhD’sini hücresel sinyallere ilgisini kazand›¤› yer olan Pullman’da (Washington) bulunan Washington State Üniversitesi hücre biyolojisi ve genetik bölümünden ald›. Bu ilgisini Los Angeles’de bulunan Kaliforniya Üniversitesinde ilerleterek araflt›rmalar›n› akci¤er epitelinin hücre fizyolojisi ve ikincil haberciler üzerinde odaklad›. Bu araflt›rma konular›na Wyoming Üniversitesinde devam etti ve flu anda Arizona Üniversitesine ba¤l› hem Arizona Solunum Merkezinde hem de Fizyoloji Bölümünde çal›flmaktad›r.
HEDDWEN L. BROOKS Heddwen L. Brooks, PhD derecesini Londra Üniversitesi, Imperial College’den alm›flt›r ve flu anda Arizona Üniversitesi (UA) Fizyoloji Bölümünde Doçent olarak çal›flmaktad›r. Dr. Brooks böbrek fizyologudur ve böbrek ifllevlerinin hormonal düzenlenmesinden sorumlu olan in vivo sinyal yollar›n› göstermek için gelifltirdi¤i mikroarray teknolojisi en iyi bilinen yönüdür. Dr Brooks bireysel olarak epitel veya böbrek fizyolojisinde vaat ettiklerinden dolay› Amerikan Fizyoloji Derne¤inin (APS) Lazaro J. Mandel Genç Araflt›rmac› Ödülü de dahil pek çok ödül kazanm›flt›r. Amerikan Deneysel Biyoloji Dernekleri Federasyonunun 2009 y›l›ndaki y›ll›k kongresinde APS Renal Genç Araflt›rmac› Ödülünü kazanm›flt›r. Dr. Brooks APS’nin komitelerinden birisi olan APS’nin Renal ‹dari Bölümünün üyesidir. American Journal of PhysiologyRenal Physiology’nin Editörler kurulunda (2001’den beri) ve Amerikan Ulusal Sa¤l›k Enstitüsü ve Amerikan Kalp Derne¤inin kurullar›nda görev almaktad›r.
Önsöz
Yazarlardan Ganong’un T›bbi Fizyolojisi’nin 23. Bask›s›n› sunmaktan mutluluk duyuyoruz. Bu kitab›n yazarlar›, dünya çap›nda say›s›z ö¤renciyi yetifltiren Fran Ganong taraf›ndan 46 y›ldan daha uzun bir sürede gelifltirilen bu kitap sayesinde en yüksek mükemmeliyet, do¤ruluk ve pedagoji standartlar›n› korumay› amaçlam›fllard›r. Ayn› zamanda, T›bbi Fizyoloji alan›ndaki hem profesörlerin hem de ö¤rencilerin artan ihtiyaçlar›n› karfl›lamay› amaçlad›k. Böylece, en son araflt›rmalardan ve Fizyolojinin ve Sinir Fizyolojisinin hücresel temelleri gibi konulardaki geliflmelere ilaveten, bu bask›ya hem göze çarpan bir pedagoji hem de ö¤renciler için ö¤renim hedefleri eklenmifltir. Dünyan›n her yerindeki meslektafllar›m›zdan ve ö¤rencilerden ald›¤›m›z fikirler, öneriler ve notlar bize çok yard›mc› olmufltur. 23. bask›n›n yeni özelliklerini be¤enece¤inizi ümit ediyoruz. Bu bask› Dr. Francis Ganong’un orijinal çal›flmalar›n›n tekrar gözden geçirilmifl bir fleklidir.
Yeni Dört Renkli Resimler • Do¤ru, güncel ve görsel olarak cazip yeni bir resim program› oluflturmak için büyük bir t›bbi ressam, foto¤rafç›,
e¤itimci ve ö¤renci tak›m› ile birlikte çal›flt›k. Tamamen renkli olan resimler ve tablolar ayn› zamanda resmin anahtar noktalar›n› tan›mlayan veya k›sa hikayesini anlatan detayl› flekil alt yaz›lar› da içermektedir.
Yeni 81/2 x 11 Format • Ö¤renci ve e¤itimci odak gruplar›na dayanarak, nizami boyutu art›rd›k, böylece ek bofl alanlar oluflturduk ve yeni resim program›m›z bunu gerçekten gösterdi.
Yeni Kutulanmış Klinik Vakalar • Gölgeli arka plan ile iflaretlenmifltir, böylece ö¤renciler önemli fizyolojik prensipleri gösteren hastal›k örneklerini okuyarak kutulanm›fl klinik vakalar› hat›rlayabilirler.
Yeni Her Bölümün Sonundaki Değerlendirme Soruları • Bu bask›da yenilik olarak, bölümler de¤erlendirme sorular› ile sonlanmaktad›r.
v
‹çindekiler Önsöz
ix
BÖLÜM
I
TIBB‹ F‹ZYOLOJ‹N‹N HÜCRESEL VE MOLEKÜLER TEMELLER‹ 1
15. Beynin Elektriksel Aktivitesi, Uyku-Uyan›kl›k Durumlar› ve Sirkadiyan Ritmler 229 16. Postürün ve Hareketin Denetimi
1. T›bbi Fizyolojide Genel Prensipler ve Enerji Üretimi 1
17. Otonom Sinir Sistemi
2. T›bbi Fizyolojide Hücresel özden Geçirilmesi Fizyolojinin Gö
18. Hormonal ‹fllevlerin Hipotalamik Düzenlenmessi 273
31
II
BÖLÜM
S‹N‹R VE KAS HÜCRELER‹N‹N F‹ZYOLOJ‹S‹ 79 4. Uyar›labilir Doku: Sinir 5. Uyar›labilir Doku: Kas
ENDOKR‹N VE ÜREME F‹ZYOLOJ‹S‹ 301 301
21. Pankreas›n Endokrin ‹fllevleri ve Karbonhidrat Metabolizmas›n›n Düzenlenmesi 315
93 115
7. Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri 129
22. Adrenal Medulla ve Adrenal Korteks 337
8. Duyu Reseptörlerinin Özellikleri
BÖLÜM
IV
20. Tiroid Bezi
79
6. Sinaptik ve Kavflak ‹letimi
9. Refleksler
261
19. Ö¤renme, Bellek, Dil ve Konuflma 289
3. Ba¤›fl›kl›k, Enfeksiyon ve Enflamasyon 63 BÖLÜM
149
157
III
23. Kalsiyum ve Fosfat Metabolizmas›n›n Hormonal Kontrolü ve Kemik Fizyolojisi 363 24. Hipofiz Bezi
377
MERKEZ‹ VE PER‹FER‹K S‹N‹R F‹ZYOLOJ‹S‹ 167
25. Gonadlar: Üreme Sisteminin Geliflmesi ve ‹fllevi 391
10. A¤r› ve S›cakl›k
BÖLÜM
167
11. Somatosensör yollar 12. Görme
181
13. ‹flitme ve Denge 14. Koku ve Tat
2199
203
241
173
V
S‹ND‹R‹M S‹STEM‹ F‹ZYOLOJ‹S‹ 429 26. Gastrointestinal ‹fllevin ve Düzenlenmesinin Gözden Geçirilmesi 429
vii
viii
‹Ç‹NDEK‹LER
27. Sindirim, Emilim ve Beslenme Prensipleri
BÖLÜM
451
28. Gastrointestinal Motilite
SOLUNUM F‹ZYOLOJ‹S‹
469
35. Akci¤er ‹fllevi
29. Karaci¤erin Taflfl›ma ve Metabolik ‹fllevleri 479 BÖLÜM
587
587
36. Akci¤erde Gaz Tafl›nmas› ve pH 37. Solunumun Düzenlenmesi
VI
KARD‹YOVASKÜLER F‹ZYOLOJ‹ 489
BÖLÜM
489
507
32. Bir Dollafl›m S›v›s› Olarak Kan ve Lenf Ak›m›n›n Dinamikleri 521
VIII
38. Böbrek ‹fllevi ve ‹drar Yapma
639 639
39. Hücre D›fl› S›v› Bilefliminin ve Hacminin Düzenlenmesi 665 40. ‹dd rar›n Asitlefltirilmesi ve Bikarbonat Salg›lanmas› 679
33. Kardiyovasküler Düzenleyici Mekanizmalar 555
Çoktan Seçmeli Sorular›n Cevaplar›
34. Özel Bölümlerde Dolafl›m
‹ndeks
569
609
625
BÖBREK F‹ZYOLOJ‹S‹
30. Kalp At›m›n›n Kayna¤› ve Kalbin Elektriksel Aktivitesi 31. Bir Pompa Olarak Kalp
VII
689
687
Çeviri Editörünün Önsözü Bilim dünyas›n›n temel kaynaklar›n›n ana dilimiz Türkçe’ye kazand›r›lmas›, daha fazla kiflinin bu kaynaklardan yararlanabilmesi için gereklidir. T›bbi Fizyolojinin temel kaynaklar›ndan olan “Ganong’un T›bbi Fizyolojisi” kitab›n›n 2010 y›l›nda ç›kan 23. bask›s›n›n çevirisine arkadafllar›mla birlikte bu düflünceyle talip olduk. Bu aflamada destek olan Türk Fizyolojik Bilimler Derne¤i Yönetim Kurulunun de¤erli üyelerine ve Nobel T›p Kitapevleri yöneticilerine teflekkür ederim. ‹lk 22 bask›n›n tek yazar› olan W.F. Ganong’un ölümünden sonra yay›nlanan bu ilk bask›da önemli farkl›l›klar var. Yazar olarak dört bilim insan› görev alm›fl, ayr›ca
kitab›n bölümlere ayr›lmas›nda ve ço¤u bölümün içeri¤inde de¤ifliklikler göze çarp›yor. Yine de, mümkün oldu¤u kadar önceki bask›larda çeviri yapan hocalar›m›zla çal›flmak istedik ve bunu büyük ölçüde baflard›k. Yeni bölümler için ise farkl› üniversitelerde çal›flan fizyologlardan destek ald›k. Baflta çeviri editör yard›mc›lar› olmak üzere, “Ganong’un T›bbi Fizyolojisi” kitab›n›n 23. bask›s›n›n dilimize çevrilmesinde görev alan bütün meslektafllar›ma teflekkür ederim. “Ganong’un T›bbi Fizyolojisi” kitab›n›n Türkçe çevirisinin fizyologlara, hekimlere ve hekim aday› sevgili ö¤rencilerimize yararl› olmas› dile¤iyle.
P rof. Dr. Hakk› GÖKBEL Çeviri Editörü Konya, Ocak 2011
ix
Çeviriye Katk›da Bulunanlar 23.BASKININ ÇEV‹R‹S‹NE KATILAN TÜRK F‹ZYOLOJ‹K B‹L‹MLER DERNE⁄‹ ÜYELER‹ ne¤i ad›na yap›lm›fl olup çeviriye ait telif hakk› çeviriye kat›lanlar taraf›ndan Çeviri Türk Fizyolojik Bilimler Dern Türk Fizyolojik Bilimler Derne¤ine b›rak›lm›flt›r.
BÖLÜM 1: P rof. Dr. Erdal A⁄AR Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Samsun
BÖLÜM 10: P rof. Dr. Y. Ziya Z‹YLAN ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹stanbul
BÖLÜM 19: P rof. Dr. Hakk k › GÖKBEL Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
P rof. Dr. Mustafa AYYILDIZ Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Samsun
BÖLÜM 11: P rof. Dr. Gönül PEKE ER Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹zmir
BÖLÜM 20: P rof. Dr. ‹lgi fiEM‹N Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹zmir
BÖLÜM 12: P rof. Dr. Hüseyin BEYDA⁄I Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Mersin
BÖLÜM 21: P rof. Dr. Kadir KAYMAK Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Edirne
BÖLÜM 13: P rof. Dr. Memet Hanifi EMRE ‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Malatya
BÖLÜM 22: P rof. Dr. Ayfle DO⁄ ⁄AN Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Adana
BÖLÜM 4: P rof. Dr. Berrak Ç. YE⁄EN Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹stanbul
Doç. Dr. Halil DÜZOVA ‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Malatya
BÖLÜM 23: P rof. Dr. Neyhan ERGENE Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
BÖLÜM 5: Yrd. Doç. Dr. Muaz BELV‹RANLI Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
BÖLÜM 14: P rof. Dr. Ahmet ERGÜN Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Ankara
BÖLÜM 24: P rof. Dr. Sami AYDO⁄AN Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Kayseri
BÖLÜM M 6: P rof. Dr. Günfer TURGUT Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Denizli
BÖLÜM 15: P rof. Dr. Emine BABAR-MEL‹K Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Adana
BÖLÜM 25: P rof. Dr. Neslihan D‹KMENO⁄LU Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Ankara
BÖLÜM 7: Doç. Dr. H. Serdar GERGERL‹O⁄LU Selçuk Üniversitesi Selçuklu T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
BÖLÜM 16: P rof. Dr. A. Ziya KARAKII LÇIK Harran Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, fianl›urfa
BÖLÜM 26: Doç. Dr. Sefa GÜLTÜRK Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Sivas
BÖLÜM 8: P rof. Dr. Haluk KELEfiT‹MUR R F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Elaz›¤
BÖLÜM 17: P rof. Dr. Abdurrahman fiERMET Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Diyarbak›r
BÖLÜM 27: P rof. Dr. ‹nci AL‹CAN Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹stanbul
BÖLÜM 9: P rof. Dr. Abdullah ARSLAN Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹zmir
BÖLÜM 18: P rof. Dr. Mehmet KARA Yüzüncü Y›l Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Van
BÖLÜM 28: Doç. Dr. Gökhan MET‹N ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹stanbul
BÖLÜM 2: P rof. Dr. Mustafa GÜL Atatürk Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Erzurum BÖLÜM 3: P roof. Dr. Levent ÖZTÜRK Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Edirne
x
Çeviriye Katk›da Bulunanlar
xi
BÖLÜM 29: P rof. Dr. Osman GENÇ Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Denizli
BÖLÜM 34: P rof. Dr. Aydan BABÜL Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Ankara
BÖLÜM 39: P rof. Dr. Nurcan DURSUN Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Kayseri
BÖLÜM 30: P rof. Dr. S. Sadi KURDAK Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Adana
BÖLÜ ÜM 35: P rof. Dr. Ruhi UYAR Osman Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Eskiflehir
BÖLÜM 40: P rof. Dr. Fehmi ÖZGÜNER Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Isparta
BÖLÜM 31: Doç. Dr. Nilsel OKUDAN Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
BÖLÜM 36: P rof. Dr. Cem SÜER Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Kayseri
‹NDEKS: Yrd. Doç. Dr. Muaz BELV‹RANLI Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Konya
BÖLÜM 32: P rof. Dr. fienol DANE Fatih Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Ankara
BÖLÜM 37: P rof. Dr. Gülderen fiAH‹N ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Fizyoloji AD, ‹stanbul
BÖLÜM 33: P rof. Dr. Kubilay UZUNER Osman Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Eskiflehir
BÖLÜM 38:: P rof. Dr. Gülsen ÖNER Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji AD, Antalya
7
C BH ÖA LP ÜT ME
Sinir ‹leticileri ve Sinir Neurotransmitters & Neuromodulators Düzenleyicileri
R
HEDEFLER Bu bölümü çal›flt›ktan sonra,
Sinapslar›n ana morfolojik özelliklerini tan›mlayabilmeli, Sinir ileticilerini ve sinir sisteminde sal›nd›klar› temel bölgeleri listeleyebilmeli, Katekolaminler, asetilkolin, 5-HT, amino asitler ve opioidlerin reseptörlerini tan›mlayabilmeli, Çeflitli sinaptik ileticilerin biyosentezinde rol alan basamaklar›, sal›n›m›n›, etkisini ve sinaptik yar›ktan uzaklaflt›r›lmas›n› özetleyebilmeli, Opioid peptitleri tan›mlayarak vücuttaki temel opioid peptitleri listeleyebilmeli ve öncül moleküllerin kaynakland›¤› yerleri isimlendirebilmelisiniz.
G‹R‹fi Pek çok sinapsta iletimin kimyasal olmas›n›n fizyolojik ve farmakolojik aç›dan büyük önemi vard›r. Sinir sonlanmalar›, elektriksel enerjiyi kimyasal enerjiye çeviren biyolojik alg›lay›c›lar olarak adland›r›l›r. Genifl anlam›yla bu dönüflüm süreci sinir ileticilerinin sentezini, sinaptik veziküllerde depolanmas›n› ve sinir uyar›s›yla sinaptik yar›¤a serbestleflmesini içerir. Sal›nan ileticiler daha sonra postsinaptik hücrenin zar›ndaki uygun reseptörlere etki eder ve sinaptik yar›ktan h›zl› bir flekilde difüzyon, metabolizma ve ço¤u durumda presinaptik sinir hücresine geri al›n›mla uzaklaflt›r›l›r.
Sinir hücrelerinden serbestlenen baz› kimyasallar kendi bafllar›na çok az do¤rudan etki gösterirler veya göstermezler, bununla birlikte sinir ileticilerinin etkilerini düzenlerler. Bu kimyasallar sinir düzenleyicileri olarak adland›r›l›r. Postsinaptik sinir hücresinde postreseptör olaylar dahil tüm bu süreçler pek çok fizyolojik faktör taraf›ndan düzenlenir. Teorik olarak ilaçlar taraf›ndan de¤ifltirilebilir. Bundan dolay›, farmakologlar sadece somatik ve viseral motor aktiviteyi de¤il, duygular›, davran›fl› ve beynin di¤er bütün karmafl›k ifllevlerini düzenleyen ilaçlar› üretebilirler.
S‹NAPT‹K AKT‹V‹TEN‹N K‹MYASAL ‹LET‹M‹
iletici ve sentez ve y›k›mlar›nda görev alan enzimler, antikorlar›n iflaretlenerek beyne ve di¤er dokulara verilmesi tekni¤ine dayanan immünohistokimya tekni¤iyle sinir sonlanmalar›nda lokalize edilmifltir. Antikorlar maddeye ba¤lan›r ve daha sonra maddenin yeri ›fl›k veya elektron mikroskobuyla etiketin yeri belirlenerek saptanabilir. Özel olarak sentezlenen enzim ve reseptörlerin mRNA’s›n›n lokalizasyonuna izin veren in situ hibridizasyon histokimya da k›ymetli bir araçt›r. Saptanan sinir ileticiler ve sinir düzenleyiciler iki temel kategoriye ayr›l›r: küçük moleküllü ileticiler ve büyük moleküllü ileticiler. Küçük moleküllü ileticiler monoaminleri
‹LET‹C‹LER‹N K‹MYASI Bir madde sinir sisteminde düzenli da¤›lmazsa ve da¤›l›m› reseptörlerine ve sentezleyen ve katabolize eden enzimlerine paralelse, o maddenin sinir ileticisi oldu¤u düflünülebilir. ‹n vitro olarak uygun beyin bölgelerinden sal›nd›¤›n›n ve mikropipetlemeyle zarlar›na uyguland›¤›nda (mikroiyontoferez) etkisini tek bir hedef sinir hücresi üzerinde gösterdi¤inin ortaya konulmas› ek kan›tlard›r. Ço¤u
129
130
KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi
(Örne¤in asetilkolin, serotonin, histamin), katekolaminler i (Örne¤in dopamin, norepinefrin ve epinefrin vb.) ve amino asitleri (Örne¤in glutamat, GABA, glisin vb.) içerir. Büyük moleküllü ileticiler nöropeptitler olarak adland›r›lan P maddesi, enkefalin, vazopresin ve di¤er türevlerini içeren çok say›daki peptidi içerir. Genellikle nöropeptit küçük moleküllü sinir ileticilerinin biriyle beraber bulunur (Tablo 7-1). Sinaptik iletinin ileticisi veya düzenleyicisi olarak ifl görmek için sinaptik yar›¤a serbestlendi¤i düflünülen baflka maddeler de vard›r. Bunlar adenozin ve adenozin trifosfat (ATP) gibi pürin türevlerini ve nitrik oksit (NO) gibi bir gaz molekülünü içerir. fiekil 7-1 merkezi veya periferik sinir sistemindeki sinir hücrelerinden sal›nan baz› yayg›n küçük moleküllü ileticilerin biyosentezini göstermektedir. fiekil 7-2 norepinefrin, epinefrin, dopamin ve asetilkolin içeren temel sinir hücre gruplar›n›n yerleflimini göstermektedir. Bunlar bafll›ca sinir düzenleyici sistemlerden baz›lar›d›r.
RESEPTÖRLER Klonlama ve di¤er moleküler biyolojik teknikler, sinir ileticilerinin ve di¤er kimyasal habercilerin reseptörlerinin yap›s› ve ifllevi hakk›nda bilgi edinmede ola¤anüstü ilerlemelere izin vermifltir. Kimyasallar›yla birlikte her bir reseptör bu
TABLO 7-1 Nöropeptitlerle küçük moleküllü ileticilerin birlikte yerleflimine örnekler Küçük Moleküllü ‹leticiler
Nöropeptit
Monoaminler Asetilkolin
Enkefalin, kalsitonin-genle iliflkili peptit, galanin, gonadotropin salg›lat›c› hormon, nörotensin, somatostatin, P maddesi, vazoaktif intestinal polipeptit
Serotonin
Kolesistokinin, enkefalin, nöropeptit Y, P maddesi, vazoaktif intestinal polipeptit
Katekolaminler Dopamin
Kolesistokinin, enkefalin, nörotensin
Norepinefrin
Enkefalin, nöropeptit Y, nörotensin, somatostatin, vazopressin
Epinefrin
Enkefalin, nöropeptit Y, nörotensin, P maddesi
Amino asitler Glutamat
P maddesi
Glisin
Nörotensin
GABA
Kolesistokinin, enkefalin, somatostatin, P maddesi, tirotiropin salg›lat›c› hormon
bölümün ilerleyen k›s›mlar›nda tart›fl›lacakt›r. Bununla birlikte, bu girifl k›sm›nda befl konuya de¤inilmifltir. Birincisi, bugüne kadar detayl› flekilde çal›fl›lan her bir kimyasal›n pek çok reseptör alt tipine sahip oldu¤u a盤a kavuflmufltur. Örne¤in, norepinefrin α1 ve α2 reseptörlerine etki eder ve her birinin üç alt tipi klonlanm›flt›r. Buna ilaveten β1, β2 ve β3 reseptörleri vard›r. Aç›k bir flekilde, bu, belirli bir kimyasal›n muhtemel etkilerini katlar ve belirli bir hücredeki etkilerini daha seçici k›lar. ‹kincisi, sal›nan ço¤u iletici için postsinaptik oldu¤u kadar presinaptik reseptörler de vard›r. Bu p resinaptik reseptörler veya otoreseptörler s›kl›kla kimyasal›n daha fazla sal›n›m›n› engelleyerek geri bildirim kontrolü yaparlar. Örne¤in, norepinefrin α2 presinaptik reseptörlerine etki ederek norepinefrin sal›n›m›n› inhibe eder. Buna ra¤men, otoreseptörler sinir ileticilerinin serbestlenmesini de kolaylaflt›r›r. Üçüncüsü, pek çok kimyasal ve her kimyasal için pek çok reseptör alt tipi bulunmas›na ra¤men, yap› ve ifllevle iliflkili oldu¤u takdirde genifl reseptör aileleri fleklinde gruplaflmaya e¤ilimlidir. Ço¤u reseptör etkilerini olufltururken trimerik G proteinleri ve protein kinazlar arac›l›¤›yla etki eder. Di¤erleri iyon kanallar›d›r. Bir grup seçilmifl sinir ileticisi ve sinir düzenleyicisinin reseptörleri, temel ikincil habercileri, belirlenmiflse iyon kanal›ndaki net etkilerinin nereye oldu¤uyla birlikte Tablo 7-2’de listelenmifltir. Bu tablonun afl›r› basitlefltirilmifl oldu¤u gözden kaç›r›lmamal›d›r. Örne¤in, α2 adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu hücre içi cAMP konsantrasyonlar›n› azalt›r, fakat α2 adrenerjik presinaptik reseptörlerle aktive edilen G proteinin de direkt olarak Ca+2 kanallar›na etki edip Ca+2 serbestlenmesini azaltarak norepinefrin serbestlenmesini inhibe etti¤ine dair deliller vard›r. Dördüncüsü, reseptörler kendileri için özgül sinir ileticileri serbestleyen nöron sonlanmalar›na yak›n bir yerde postsinaptik yap›larda kümeler fleklinde yo¤unlafl›rlar. Bu, genellikle onlar için özgül ba¤lay›c› proteinlerin varl›¤›na ba¤l›d›r. Sinir-kas kavfla¤›ndaki nikotinik asetilkolin reseptörleri durumunda, protein rapsindir, uyar›c› glutamaterjik reseptörleri durumunda PB2 ba¤lay›c› protein ailesi devreye girer. GABAA reseptörleri ayr›ca glisin reseptörlerini de ba¤layan gefirin proteiniyle ba¤lant›l›d›r ve GABAC reseptörleri, MAP-1B proteiniyle retinadaki hücre iskeletine ba¤lan›r. En az›ndan GABAA reseptörleri söz konusu oldu¤unda, ba¤lay›c› gefirin proteini postsinaptik zarda kümelenerek yerleflir. Aktiviteyle serbest reseptörler h›zl› bir flekilde gefirine do¤ru hareket eder ve onu ba¤lay›p zar kümeleri olufltururlar. Gefirinin ba¤lanmas› ileri hareketi yavafllat›r ve k›s›tlar. Muhtemelen, sinirsel inaktivite s›ras›nda reseptörler ba¤l› de¤ildir ve tekrar hareket edebilirler. Beflincisi, ligandlara uzun süre maruziyet reseptörlerin ço¤unun yan›ts›z olmas›na yol açar, yani reseptörler duyars›zlafl›r. Bu iki tipte olabilir: Sadece belirli kimyasallara karfl› yan›t›n kaybolmas› ve hücrenin di¤er kimyasallara devaml› yan›ts›zl›¤›yla olan homolog duyars›zlaflma ve hücrenin di¤er kimyasallara da yan›ts›z oldu¤u heterolog duyars›zlaflma. β-adrenerjik reseptörlerdeki duyars›zlaflma
BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri
131
KATEKOLAM‹NLER
AM‹NO AS‹TLER
Glutamik Asit
Tirozin
Glutamik asit dekarboksilaz (GAD)
Tirozin hidroksilaz
γ-Aminobutirik asit (GABA)
Dihidroksifenilalanin (DOPA)
Glisin Amino asit dekarboksilaz MONOAM‹NLER Dopamin Dopamin-βhidroksilaz Kolin
Asetil-KoA
Norepinefrin Kolin asetiltransferaz Asetilkolin
Tripttofan Triptofan hidroksilaz
Peniletanolamin-Nmetiltransferaz
Enzim sadece adrenal bezin medullas›nda bulunur
Epinefrin
5-Hidroksitriptofan
5-Hidroksitriptofan dekarboksilaz 5-Hidroksitriptamin (serotonin)
Histidin
Histidin dekarboksilaz Histamin
fiEK‹L 7-1
Baz› genel küçük moleküllü ileticilerinin biyosentezi (Boron WF, Boulpaep EL; Medical Physiology. Elsevier, 2005’den izinle al›nm›flt›r.)
132
KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi
NOREP‹NEFR‹N
SEROTON‹N
Bazal gangliyonlar
Neokorteks Talamus
Hipotalamus Serebellum
Amigdala Hipokampus Lokus seruleus
Rafe çekirdekleri
Medulla spinalise
DOPAM‹N
ASET‹LKOL‹N Akkumbens çekirde¤i
Kaudat çekirde¤i ve putamen Substansiya nigra
Prefrontal korteks
Forniks Singulat demeti
Septal çekirdekler Bazal çekirdek Ventral tegmental alan Pontomezensefalotegmental kompleks
fiEK‹L 7-2 Düzenleyici ileticileri kullanan merkezi nöronlar›n yayg›n bir flekilde ba¤lanm›fl dört sistemi. A) Norepinefrin içeren nöronlar. B) Serotonin içeren nöronlar. C) Dopamin içeren nöronlar. D) Asetilkolin içeren nöronlar. (Boron WF, Boulpaep EL; Medical Physiology. Elsevier, 2005’den izinle al›nm›flt›r.)
detayl› flekilde çal›fl›lm›flt›r. Bir biçimi özgün bir β-adrenerjik reseptör kinaz (β-ARK) veya ba¤lay›c› β-arrestinleri taraf›ndan reseptörün karboksil sonlanma bölgesinin fosforilasyonunu içerir. Memelilerde dört β-arrestin tan›mlanm›flt›r. ‹kisi retinadaki koni ve basillerde eksprese edilir ve görsel yan›tlar› inhibe ederler. Di¤er ikisi ise, daha fazla yerde bulunan β-arrestin 1 ve β-arrestin 2’dir. Bunlar β-adrenerjik reseptörleri duyars›zlaflt›rabilir, ama ayn› zamanda di¤er heterotrimerik G proteiniyle eflleflen reseptörleri de bask›larlar. Duyars›zlaflmaya ek olarak ligandlar›n endositozunu tetiklerler.
GER‹ ALIM Geri al›m olarak isimlendirilen bir süreçle sinir ileticileri, sinaptik yar›ktan onlar› serbestleyen sinir hücrelerinin sitoplazmas›na geri tafl›n›r (fiekil 7–3). Yüksek afiniteli geri al›m sistemleri iki tafl›y›c› protein ailesine görev yükler. Bir ailenin zar› kesen 12 etki alan› vard›r ve ileticiyi Na+ ve Cl- ile birlikte tafl›r. Bu ailenin üyeleri norepinefrin, dopamin, serotonin, GABA ve glisin için tafl›y›c›lara ek olarak prolin, taurin ve asetilkolin öncülü kolin için de tafl›y›c›lar içerir. Bir epinefrin tafl›y›c›s› da bulunabilir. Di¤er aile, sinir hücreleri taraf›ndan glutamat al›m›na arac›l›k eden en az üç tafl›y›c› ve
BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri
133
TABLO 7-2 Küçük moleküllü ileticilerden baz›lar›n›n etki mekanizmas› ‹letici
Reseptör
‹kincil Haberci
Net kanal etkileri
Monoaminler Asetilkolin
Nikotinik
siklik AMP Serotonin
siklik AMP siklik AMP siklik AMP
siklik AMP Katekolaminler Dopamin
siklik AMP siklik AMP siklik AMP
Norepinefrin siklik AMP siklik AMP siklik AMP siklik AMP Amino as sitler Glutamat
Metobotropika ‹yonotropik AMPA, Kainat
Glisin aOn
Glisin
bir alt tipi tan›mlanm›flt›r; cAMP’yi art›ran bir tanesi hariç, hepsi cAMP’yi azalt›r veya IP3 ve DAG’› art›r›r.
glutamat› astrositlere tafl›yan iki tafl›y›c›dan oluflmufltur. Bu glutamat tafl›y›c›lar›, Na+ birlikte tafl›n›m› ve K+ z›t tafl›n›m›yla eflleflmifltir ve Cl- tafl›n›m›na ba¤l› de¤ildirler. Yap›lar› hakk›nda tart›flma vard›r ve zar› kesen 6, 8 veya 10 etki alan› vard›r. Bunlardan bir tanesi glutamat› sinir hücresinden çok, gliaya tafl›r (Bkz. Bölüm 4). Sinir ileticilerini sitoplazmadan sinaptik veziküllere tafl›yan iki veziküler monoamin tafl›y›c›s› (VMAT1 ve VMAT2) daha vard›r. Farkl› genler taraf›ndan kodlan›r, fakat yayg›n benzerlik gösterirler. Her ikisi de genifl özgüllü¤üyle dopamin, norepinefrin, epinefrin, serotonin ve histamini sitoplazmadan salg› granüllerine tafl›rlar. Her ikisi de monoaminin belirgin flekilde tüketilmesine katk›da bulunan rezerpinle bask›lan›r. Sinir iletici zar› tafl›y›c› ailesi gibi zar› kesen 12
etki alan› vard›r, fakat di¤er tafl›y›c›larla çok az benzerlik gösterirler. GABA ve glisini veziküllere hareket ettiren bir veziküler GABA tafl›y›c›s› (VGAT) ve bir veziküler asetilkolin tafl›y›c› vard›r. Geri al›m, ileticilerin etkisini sonland›ran bafll›ca faktördür ve inhibe edildi¤inde iletici sal›n›m›n›n etkileri artar ve uzun sürer. Bunun klinik sonuçlar› vard›r. Örne¤in, çeflitli etkin antidepresan ilaçlar amin tafl›y›c›lar›n›n geri al›n›m›n› inhibe eder ve kokainin dopaminin geri al›m›n› inhibe etti¤ine inan›lmaktad›r. Sinir hücrelerine ve gliaya glutamat al›m› önemlidir, çünkü glutamat hücreleri afl›r› uyararak öldürebilen bir eksitotoksindir (Bkz. Klinik Bilgi Kutusu 7-1). ‹skemi ve anoksi s›ras›nda glutamat geri al›m› inhibe edildi¤inden sinir hücrelerinin kayb›n›n artt›¤›na ait kan›tlar vard›r.
134
KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi
fiEK‹L 7-3 Sinaptik kavflaklardan serbestlenen monoaminlerin ak›beti. Her bir monoamin serbestleyen nöronda, monoamin sitoplazmada ve salg› granüllerinde sentezlenir ve (1) konsantrasyonlar› salg› granüllerinde (2) iki veziküler monoamin tafl›y›c› arac›l›¤›yla (VMAT) korunur (3). Monoamin, granüllerin ekzositozuyla sal›n›r ve etkisi reseptörleredir (R ile etiketlenmifl olan Y-flekilli yap›lar) (4) Bu al›c›lar›n ço¤u postsinaptik, fakat baz›lar› presinaptiktir, baz›lar› da glia üzerinde bulunur. Ayr›ca, presinaptik sonlanman›n sitoplazmas›na nöronda sentezlenen monoamin için monoamin sinir iletici tafl›y›c›s› (NTT) taraf›ndan kapsaml› geri al›m vard›r (5) (Hoffman BJ, et al: Distribution of monoamine transporters I the rat brain. Front Neuroendocrinal 1998;19:187’den izinle al›nm›flt›r.)
KÜÇÜK MOLEKÜLLÜ ‹LET‹C‹LER Sinaptik fizyoloji bu kitapta detaylar›yla anlat›lacak h›zla geniflleyen karmafl›k bir aland›r. Bununla birlikte, temel sinir ileticileri ve reseptörleri hakk›ndaki bilgileri özetlemek uygun olacakt›r.
MONOAM‹NLER Asetilkolin Kolinin asetil esteri olan asetilkolin, büyük ölçüde asetilkolin salg›layan sinir hücrelerinin (kolinerjik sinir hücreleri) terminal dü¤melerindeki küçük, berrak sinaptik veziküllerde yüksek konsantrasyonda bulunur. Asetilkolinin sentezi koli-
nin asetatla reaksiyonunu içerir (fiekil 7-1). Asetilkolin; sinir-kas kavfla¤›ndaki, otonom gangliyonlardaki, postgangliyoner parasempatik sinir-hedef organ kavflaklar›ndaki ve baz› postgangliyoner sempatik sinir-hedef kavflaklar›ndaki ileticidir. Bazal ön beyin kompleksi ve pontomezensefalik kolinerjik kompleks dahil beyinde de bulunur (fiekil 7-2). Bu sistemler uyku-uyan›kl›k durumlar›, ö¤renme ve belle¤in düzenlenmesinde görev al›yor olabilir. Kolinerjik sinir hücreleri kolini aktif olarak bir tafl›y›c› arac›l›¤›yla al›rlar (fiekil 7-4). Kolin, sinir hücrelerinde de sentezlenir. Asetat, redükte koenzim A ile asetat gruplar›n›n birleflmesiyle etkinleflir. Aktif asetat (asetil-koenzim A, asetil-koA) ve kolin, kolin asetiltransferaz enzimiyle katalize edilir. Bu enzim kolinerjik sinir sonlanmas›n›n sitoplazmas›nda yüksek konsantrasyonda bulunur. Asetilkolin daha
BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri
135
KL‹N‹K B‹LG‹ KUTUSU 7-1 Eksitotoksinler Glutamat genellikle nöronlarda ve gliada nöronlar›n içindeki milimolar düzeydeki miktarlar›na ra¤men hücre d›fl› s›v›da kimyasal›n mikromolar düzeylerini koruyarak beynin hücre d›fl› s›v›s›ndan Na+’a ba¤›ml› al›m sistemleriyle temizlenir. Bununla birlikte, iskemiye, anoksiye, hipoglisemiye veya travmaya cevaben glutamat düzeyleri afl›r› artar. Glutamat ve onun baz› sentetik çeflitleri, nöron gövdelerine etki ettiklerinde nöronlar› öldürecek kadar çok Ca+2’un içe ak›fl›n› sa¤layabilmeleri aç›s›ndan benzersizdir. Bu eksitoksinlerin mikroenjeksiyonunun araflt›rmalarda kullan›lmas›n›n nedeni, komflu aksona etki etmeden nöronun gövdesini tahrip eden lezyonlar oluflturmakt›r. Eksitotoksinlerin inmede geliflen beyin hasar›nda önemli rol oynad›¤›na dair deliller giderek artmaktad›r. Serebral arter t›kand›¤›nda iskemik alandaki hücreler ciddi flekilde ölür. Çevresindeki k›smen iskemik olan hücreler yaflayabilir, fakat zarlar aras›nda Na+ gradyan›n› sa¤lama kabiliyetlerini kaybederler. Artm›fl hücre içi Na+ düzeyleri, astrositlerin beynin hücre d›fl› s›v›s›ndan glutamat› uzaklaflt›rma yetene¤ini önler. Bundan dolay›, glutamat eksitotoksik hasar noktas›nda birikir ve enfarktl› alan› tamamen çeviren yar› ayd›nl›k yar› karanl›k bölgedeki hücreler ölür.
sonra bir veziküler tafl›y›c› (VAChT) ile sinaptik veziküllerin içine al›n›r.
Kolinesterazlar Repolarizasyon oluflursa asetilkolin sinapstan h›zl› bir flekilde uzaklaflt›r›lmal›d›r. Uzaklaflt›rma asetil kolinesteraz enzimi taraf›ndan katalizlenen bir reaksiyonla asetil kolinin, kolin ve asetata hidrolize olmas›yla meydana gelir. Bu enzim gerçek ve özgül kolinesteraz olarak da isimlendirilir. Bu enzimin ilgisi en fazla asetilkolinedir, fakat di¤er kolin esterlerini de hidrolize eder. Vücutta çeflitli esterazlar vard›r. Plazmada bulunan esteraz, asetilkolini hidrolize etme yetene¤ine sahiptir, fakat özellikleri asetilkolinesterazdan farkl›d›r. Bu yüzden psödo kolinesteraz veya özgül olmayan kolinesteraz olarak adland›r›l›r. Plazma bölümü k›smen endokrin kontrol alt›ndad›r ve karaci¤er ifllevlerindeki de¤iflmelerden etkilenir. Di¤er taraftan, özgül kolinesteraz molekülleri kolinerjik sinapslar›n postsinaptik zarlar›nda kümelenir. Asetilkolinin bu enzimle hidrolizi sinaptik iletim esnas›nda Na+ iletiminde ve elektriksel aktivitede gözlemlenen de¤iflimleri aç›klamaya yeterlidir.
Asetilkolin Reseptörleri Tarihsel olarak, asetilkolin reseptörleri farmakolojik özelliklerine göre iki temel tipe ayr›lmaktad›r. Mantarlar›n toksisitesinden sorumlu alkaloid olan muskarinin otonom gangli-
fiEK‹L 7-4 Kolinerjik sonlanmadaki biyokimyasal olaylar. ACh, asetilkolin; ASE, asetilkolinesteraz; X; reseptör.
yonlardaki reseptörler üzerine çok az etkisi vard›r, fakat düz kaslarda ve bezlerde asetilkolinin uyar›c› etkisini taklit eder. Bundan dolay›, asetilkolinin bu etkileri muskarinik etkiler olarak adland›r›l›r ve sorumlu reseptörler muskarinik kolinerjik reseptörlerdir. Bu reseptörler atropinle bloke olur. Sempatik gangliyonlarda, asetilkolinin küçük miktarlar› postgangliyoner sinir hücrelerini uyar›r, büyük miktarlar› pregangliyoner hücrelerden postgangliyoner sinir hücrelerine impuls iletimini bloke eder. Bu etkiler atropin taraf›ndan de¤ifltirilemez, fakat nikotin taraf›ndan taklit edilir. Sonuç olarak, asetilkolinin bu etkileri nikotinik etkiler ve reseptörleri nikotinik kolinerjii k reseptörlerdir. Nikotinik reseptörler sinir-kas kavfla¤›nda, otonom gangliyonlar ve merkezi sinir sisteminde bulunanlar fleklinde alt bölümlere ayr›l›r. Muskarinik ve nikotinik asetilkolin reseptörlerinin her ikisi de beyinde büyük miktarlarda bulunur. Nikotinik asetilkolin reseptörleri, GABAA ve glisin reseptörlerini ve baz› glutamat reseptörlerini de içeren kimyasal kap›l› iyon kanallar› süper ailesinin üyeleridir. Farkl› genler taraf›ndan kodlanan çoklu alt ünitelerden oluflurlar. Her bir nikotinik kolinerjik reseptör, reseptör uyar›ld›¤› zaman Na+ ve di¤er katyonlar›n geçifline izin veren merkezi kanal› oluflturan 5 alt üniteden yap›l›r. 5 alt ünite 16 farkl› gen taraf›ndan kodlanan 16 bilinen alt üniteden (α1-α9, β2β5, γ, δ ve ε) meydana gelir. Reseptörlerin bir k›sm› homomerik iken (örne¤in befl α7 alt ünitelerini içerenler), ço¤u heteromeriktir. Fetusda bulunan kas tipi nikotinik reseptör iki α1, bir β1, bir γ ve bir δ alt üniteden yap›l›d›r (fiekil 75). Yetiflkin memelilerde γ alt ünitesi kanal›n aç›lma süresini azaltan, fakat iletimini uzatan bir δ alt ünitesiyle yer de¤ifltirmifltir. Otonom gangliyonlardaki nikotinik kolinerjik
136
KISIM II Sinir ve Kas Hücrelerinin Fizyolojisi
fiEK‹L 7-5 Nikotinik asetilkolin kap›l› iyon kanal›n›n üç boyutlu modeli. Reseptör-kanal kompleksi, her biri por oluflturmaya katk›da bulunan, befl alt üniteden oluflur. ‹ki molekül asetilkolin zar yüzeyinin aç›kta kalan alfa alt ünite k›sm›na ba¤land›¤› zaman, reseptör-kanal konumsal de¤ifliklik gösterir. Bu kanal›n lipit tabakas› içine gömülü k›sm›ndaki poru açar ve hem K+ hem de Na+ elektrokimyasal gradyan boyunca aç›k kanaldan afla¤›ya akar. (Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw Hill, 2000’den al›nm›flt›r.)
reseptörler genellikle di¤erleriyle kombine olan α3 alt ünitesi içeren heteromerlerdir ve beyindeki nikotinik reseptörler pek çok di¤er alt üniteden yap›l›d›r. Beyindeki nikotinik kolinerjik reseptörlerin ço¤u presinaptik olarak glutamat salg›layan akson sonlanmalar›nda bulunur ve bu ileticinin sal›n›m›n› kolaylaflt›r›r. Bununla birlikte, di¤erleri postsinaptiktir. Baz›lar› sinir hücreleri d›fl›ndaki yap›larda bulunur ve hücreleraras› s›v›da serbesttir, yani baz›lar› yerleflim olarak perisinaptiktir. Her bir α alt ünitesinin asetilkolin için ba¤lanma bölgesi vard›r ve asetilkolin molekülü bunlardan birine ba¤land›¤› zaman kanal›n aç›lmas› için proteinde flekilsel de¤ifliklik meydana gelir, böylece kanal aç›l›r. Bu olay Na+’a ve di¤er katyonlara geçirgenli¤i art›r›r ve Na+’un içeriye ak›fl› depolarize edici bir potansiyele yol açar. Nöronal nikotinik kolinerjik reseptörlerin belirgin bir özelli¤i Ca+2’a yüksek geçirgenlikleridir. Muskarinik kolinerjik reseptörler nikotinik kolinerjik reseptörlerden çok farkl›d›r. Befl ayr› gen taraf›ndan kodlanan befl tipi klonlanm›flt›r. M5’in gerçek durumu belirsizdir, fakat kalan dört reseptör G proteinleri arac›l›¤›yla adenil siklaz, K+ kanallar› ve/veya fosfolipaz C ile efllefltirilmifltir (Tablo 7-2). Bu reseptörlerin adland›r›lmas› standart hale getirilmemifltir, fakat Tablo 7-2’de M1 olarak dizayn edilen reseptör beyinde bol bulunmaktad›r. M2 reseptörü kalpte bulunur. M4 reseptörü pankreas enzimlerinin ve insülinin artm›fl sal›n›m›na arac›l›k eden pankreas›n asiner ve adac›k dokular›nda bulunur. M3 ve M4 reseptörleri düz kasta bulunur.
Serotonin Serotonin (5-hidroksitriptamin; 5-HT) trombositlerde ve enterokromafin hücrelerde ve miyenterik pleksusda olmak üzere, gastrointestinal kanalda en yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Hipotalamusun k›s›mlar›, limbik sistem, neokorteks, serebellum ve medulla spinalise uzant›lar veren beyin sap›ndaki rafe çekirde¤inin orta hatt›nda da bulunur (fiekil 7-2). Serotonin vücutta esansiyel aminoasit triptofan›n hidroksilasyonu ve dekarboksilasyonuyla oluflur (fiekil 7-1 ve 7-6). Serotonerjik sinir hücrelerinden sal›nd›ktan sonra serotoninin büyük bir k›sm› aktif geri al›m mekanizmas›yla yeniden yakalan›r ve monamin oksidaz (MAO) taraf›ndan 5-hidroksi indol asetik asit (5-HIAA) oluflturmak için inaktive edilir. Bu madde, serotoninin idrardaki bafll›ca metabolitidir ve 5-HIAA’n›n idrardaki ç›k›fl› vücuttaki serotonin metabolizmas›n›n h›z› için indeks olarak kullan›l›r. ‹nsan MSS’deki triptofan hidroksilaz periferik dokulardaki triptofan hidroksilazdan hafifçe farkl›d›r ve farkl› bir genle kodlanm›flt›r. Bu, periferik dokularda triptofan hidroksilaz› kodlayan TPH1 geninin ç›kar›lmas›n›n periferik serotonin üretimine göre beyin serotonin üretimini niçin çok daha az etkiledi¤ini muhtemelen aç›klamaktad›r. Klinik Bilgi Kutusu 7-2’de tan›mland›¤› gibi, davran›flla beyin serotonin içeri¤i aras›nda iliflki için kan›tlar bulunmaktad›r.
Serotonerjik Reseptörler Klonlanm›fl ve tan›mlanm›fl serotonin reseptörlerinin say›s› h›zla artmaktad›r. En az›ndan (5-HT1’den 5-HT7 reseptörle-
BÖLÜM 7 Sinir ‹leticileri ve Sinir Düzenleyicileri
137
KL‹N‹K B‹LG‹ KUTUSU 7-2 Duygudurum ve Davran›flta Serotoninin Rolü
fiEK‹L 7-6 Serotonerjik sinapslardaki biyokimyasal olaylar. 5HTP, 5-hidroksitriptofan; 5-HT, 5 hidroksitriptamin (serotonin); 5HIAA, 5-hidroksiindolasetikasit; X, serotonin reseptörü. Anlafl›l›r olmas› için presinaptik reseptörler kald›r›lm›flt›r.
rine kadar) yedi 5-HT reseptörü tipi vard›r. 5-HT1 grubu içerisinde 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E ve 5-HT1F alt tipleri vard›r. 5-HT2 grubu içerisinde 5-HT2A, 5-HT2B ve 5HT2C alt tipleri bulunur. 5-HT5’in iki alt tipi vard›r: 5-HT5A ve 5-HT5B. Bunlar›n ço¤u G proteinle eflleflmifl reseptörlerdir ve adenil siklaz› veya fosfolipaz C’yi etkilerler (Tablo 72). Bununla birlikte, 5-HT3 reseptörleri nikotinik kolinerjik reseptörlerdeki gibi kimyasal kap›l› iyon kanallar›d›r. Serotonin reseptörlerinin baz›lar› presinaptik, di¤erleri ise postsinaptiktir. 5-HT2A reseptörleri trombosit agregasyonuna ve düz kas kas›lmas›na arac›l›k ederler. 5-HT2c reseptör geni ç›kar›lm›fl fareler leptine normal yan›tlar›na ra¤men artm›fl yiyecek al›m›n›n bir sonucu olarak obezdirler ve ölümcül nöbetlere yatk›nd›rlar. 5-HT3 reseptörleri gastrointestinal sistemde ve area postremada mevuttur. 5-HT4 reseptörleri ayn› zamanda sal›n›m› ve peristaltizmi kolaylaflt›rd›klar› gastrointestinal kanalda ve beyinde mevcuttur ve kusmayla iliflkilidirler. Beyindeki 5-HT6 ve 5-HT7 reseptörleri limbik sistem boyunca yay›lm›flt›r ve 5-HT6 reseptörlerinin antidepresan ilaçlara yüksek afinitesi vard›r.
Histamin Histaminerjik sinir hücrelerinin gövdeleri arka hipotalamusun tuberomamiller çekirde¤indedir, aksonlar› serebral korteks ve medulla spinalis dahil olmak üzere, bütün beyin k›s›mlar›na uzan›r. Histamin mide mukoza hücrelerinde ve hipofizin ön ve arka loblar›nda ve vücut yüzeyinde bolca bulunan mast hücreleri diye adland›r›lan heparin içeren hücrelerde bulunur.
Hallüsinojenik ajan liserjik asit dietilamid (LSD) beyindeki 5-HT2 reseptörlerini aktive ederek etkilerini gösteren bir serotonin agonistidir. Bu ilaç taraf›ndan üretilen geçici halüsinasyonlar ve di¤er zihinsel kaymalar, onu sentezleyen kimyac›n›n kazayla bu ilac› inhale etmesiyle keflfedilmifltir. LSD’nin keflfi, davran›flla beyin serotonin içeri¤inin de¤iflkenli¤i aras›ndaki korelasyona dikkat çekmifltir. Baz› mantarlarda bulunan bir madde olan psilosin (ve onun fosforile biçimi psilosibin) ve N,N-dimetil-triptamin (DMT) de halüsinojeniktir ve bu maddeler serotonin gibi triptaminin türevleridir. 2,5-Dimetoksi-4-metil-amfetamin (DOM) ve meskalin ve onun türleri olan di¤er gerçek halüsinojenler indolaminden ziyade feniletilaminlerdir. Bununla birlikte, bütün bu halüsinojenler etkilerini 5-HT2 reseptörlerine ba¤lanarak gösterirler. MDMA veya ekstazi olarak da bilinen bir ilaç olan 3,4-Metilendioksimetamfetamin ba¤›ml›l›k yap›c› popüler bir ilaçt›r. Bu madde öforiye yol açar, fakat bunu konsantrasyonda güçlük, depresyon ve maymunlarda uykusuzluk takip eder. ‹laç serotonin serbestlenmesini sa¤layarak serotonin tükenmesine yol açar; öfori serbestlenmeye, sonraki belirtiler de tükenmeye ba¤l› olabilir. Beyinde hücre d›fl› norepinefrin düzeylerini yükselten ilaçlar duygudurumu art›rabilir ve hücre d›fl› norepinefrin düzeylerini azaltan ilaçlar depresyona yol açabilir. Bununla birlikte, do¤ufltan dopamin β-hidroksilaz (DBH) eksikli¤i olanlar duygudurum etkilenene kadar normaldirler. Norepinefrin geri al›m›n› inhibe eden ilaçlar depresyon tedavisinde dikkate de¤er ölçüde k›ymetlidir, ama bu ilaçlar serotonin geri al›m›n› da inhibe ederler. Birincil serotonin metaboliti olan 5-HIAA depresyonlu bireylerin BOSunda düflüktür. Norepinefrin geri al›m›n› etkilemeksizin serotonin geri al›m›n› bask›layan fluoksetin (Prozac) gibi ilaçlar antidepresan olarak etkilidir. Bu yüzden klinik depresyon tedavisinde odak, norepinefrinden serotonine kaym›flt›r.
Histamin, histidin amino asidinin dekarboksilasyonuyla oluflur (fiekil 7-1). Histamin, metilhistamine veya alternatif olarak imidazol asetik aside dönüflür. ‹kinci reaksiyon insanlarda nicelik aç›s›ndan daha az önemlidir. MAO metil histaminin metil imidazol asetik aside oksidasyonunu katalizledi¤i halde, bu reaksiyon MAO’dan ziyade diamin oksidaza (histaminaz) ihtiyaç duyar. Bilinen üç histamin reseptör tipinin (H1, H2 ve H3) hepsi hem periferik dokularda hem de beyinde bulunur. H3 reseptörlerinin hepsi olmasa da ço¤u, presinaptiktir ve bunlar histamin ve di¤er ileticilerin serbestlenmesinin inhibisyonuna bir G proteini ile arac›l›k ederler. H1 reseptörleri fosfolipaz C’yi aktive eder ve H2 reseptörleri hücre içi cAMP konsantrasyonunu art›r›r. Bu yayg›n histaminerjik sistemin ifllevi bilinmemektedir, fakat deliller beyindeki histaminin uyan›kl›k, cinsel davran›fl, kan bas›nc›, s›v› al›m›, a¤r› eflikleri