Ber tram G. Katzung Susan B. Masters Anthony J. Trevor
TEMEL ve K L İ NİK
FARMAKOLOJİ
Temel ve Klinik Farmakoloji Editör
Bertram G. Katzung, MD, PhD professor Emeritus Department of Cellular & Molecular pharmacology University of California, San Francisco Yardımcı Editörler
Susan B. Masters, PhD
professor of pharmacology & Academy Chair of pharmacology Education Department of Cellular & Molecular pharmacology University of California, San Francisco
Anthony J. Trevor, PhD
professor Emeritus Department of Cellular & Molecular pharmacology University of California, San Francisco
Çeviri Editörleri
Prof. Dr. A. Gökhan Akkan
Prof. Dr. Şule Kalkan
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Rıfat Levent Büyükuysal
Prof. Dr. Çetin Hakan Karadağ
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Kevser Erol
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Ayşe Saide Şahin
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Ahmet Ulugöl
Prof. Dr. Sedef Gidener
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Güner Ulak
Dr. Ebru Arıoğlu İnan Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Ali Yağız Üresin İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
NOBEL TIP KİTABEVLERİ
© 2014 Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Temel ve Klinik Farmakoloji, Onikinci Baskı Çeviri Editörleri: Prof. Dr. A. Gökhan Akkan, Prof. Dr. Rıfat Levent Büyükuysal, Prof. Dr. Kevser Erol, Prof. Dr. Sedef Gidener, Dr. Ebru Arıoğlu İnan, Prof. Dr. Şule Kalkan, Prof. Dr. Çetin Hakan Karadağ, Prof. Dr. Ayşe Saide Şahin, Prof. Dr. Ahmet Ulugöl, Prof. Dr. Güner Ulak, Prof. Dr. Ali Yağız Üresin ISBN: 978-605-335-036-1 Basic & Clinical Pharmacology, Twelfth Edition Bertram G. Katzung, MD, PhD ISBN: 978-0-07-176401-8 © 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. Basic and Clinical Pharmacology, 2012 isimli kitabın Türkçe’ye çeviri hakkı ©The McGraw-Hill Companies, Inc. tarafından Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti’ne verilmiştir. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası hükümleri gereğince herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz. Tüm hakları saklıdır. Yayımcı Yayımcı Sertifika No Baskı / Cilt
Matbaa Sertifika No Sayfa Tasarımı - Düzenleme Kapak Tasarım Baskı Tarihi
: Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul : 15710 : No-bel Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad. Ömerli - Hadımköy - İstanbul : 12565 : Nobel Tıp Kitabevleri, Özkan Kaya – Hande Dalsaldı Çaçur : Özkan Kaya : Ocak 2014 - İstanbul
İçindekiler Önsöz vii Yazarlar xi
K I S I M
I
TEMEL PRENSİPLER 1 Kısım Editörü: Rıfat Levent Büyükuysal
Çeviri: Bilgin Kaygısız
9. Adrenoseptör Agonistler &
Sempatomimetik İlaçlar
1. Giriş
Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 Çeviri: M. Sertaç Yılmaz
2. İlaç Reseptörleri & Farmakodinami Mark von Zastrow, MD, PhD 15 Çeviri: Mehmet Cansev
3. İlaç Farmakokinetik & Farmakodinamiği:
Rasyonel Doz Seçimi ve İlaç Etkisinin Devam Süresi
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP 37 Çeviri: R. Levent Büyükuysal
4. İlaç Biyotransformasyonu
Maria Almira Correia, PhD 53 Çeviri: Gökhan Göktalay
5. İlaç Geliştirilmesi & Yasal Düzenlemesi Bertram G. Katzung, MD, PhD 69
Çeviri: Mehmet Cansev
K I S I M
8. Kolinoseptör-Bloke Edici İlaçlar Achilles J. Pappano, PhD 115
II
OTONOM SİNİR SİSTEMİ İLAÇLARI 79 Kısım Editörü: Kevser Erol 6. Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisine Giriş Bertram G. Katzung, MD, PhD 79
Çeviri: Kevser Erol
7. Kolinoseptör-Aktive Edici ve
Kolinesteraz İnhibe Edici İlaçlar Achilles J. Pappano, PhD 97 Çeviri: Engin Yıldırım
Italo Biaggioni, MD, & David Robertson, MD 129 Çeviri: Semra Yiğitaslan
10. Adrenoseptör Antagonist İlaçlar
David Robertson, MD, & Italo Biaggioni, MD 151 Çeviri: Çiğdem Çengelli
K I S I M
III
KARDİYOVASKÜLER BÖBREK İLAÇLARI 169 Kısım Editörü: Ali Yağız Üresin
11. Antihipertansif Ajanlar
Neal L. Benowitz, MD 169 Çeviri: Sibel Akbilek, Nermin Gürel, Ali Yağız Üresin
12. Vazodilatörler ve Angina Pektoris Tedavisi
Bertram G. Katzung, MD, PhD 193 Çeviri: Sibel Akbilek, Nermin Gürel, Ali Yağız Üresin
13. Kalp Yetersizliğinde Kullanılan İlaçlar Bertram G. Katzung, MD, PhD 211 Çeviri: Sibel Akbilek, Nermin Gürel, Ali Yağız Üresin
14. Kardiyak Aritmilerde Kullanılan Ajanlar
Joseph R. Hume, PhD, & Augustus O. Grant, MD, PhD 227 Çeviri: Nermin Gürel, Sibel Akbilek, Ali Yağız Üresin iii
iv CONTENTS İÇİNDEKİLER
15. Diüretik Ajanlar
Harlan E. Ives, MD, PhD 251 Çeviri: Nermin Gürel, Sibel Akbilek, Ali Yağız Üresin
K I S I M
DÜZ KAS ÜZERİNE ÖNEMLİ ETKİLERİ OLAN İLAÇLAR 273 Kısım Editörü: Sedef Gidener
16. Histamin, Serotonin ve Ergot Alkaloidleri Bertram G. Katzung, MD, PhD 273 Çeviri: Yusuf Cem Kaplan, Ayşe Gelal
17. Vazoaktif Peptidler
Ian A. Reid, PhD 295 Çeviri: Mukaddes Gümüştekin Güneli, Ensari Güneli
18. Eikozanoidler: Prostaglandinler, Tromboksanlar, Lökotrienler ve İlgili Bileşikler Emer M. Smyth, PhD, & Garret A. FitzGerald, MD 313 Çeviri: Nergiz Murat
19. Nitrik Oksit
Samie R. Jaffrey, MD, PhD 331 Çeviri: Sedef Gidener
20. Astım Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
K I S I M
Anthony J. Trevor, PhD, & Walter L. Way, MD 373 Çeviri: Çetin Hakan Karadağ
23. Alkoller
IV
Homer A. Boushey, MD Çeviri: M. Aylin Arıcı
22. Sedatif-Hipnotik İlaçlar
339
V
SANTRAL SİNİR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR 359 Kısım Editörü: Ahmet Ulugöl – Çetin Hakan Karadağ
21. SSS İlaçları Farmakolojisine Giriş Roger A. Nicoll, MD 359 Çeviri: Çetin Hakan Karadağ
Susan B. Masters, PhD 389 Çeviri: Ahmet Ulugöl
24. Antiepileptik İlaçlar
Roger J. Porter, MD, & Brian S. Meldrum, MB, PhD 403 Çeviri: Özgür Gündüz
25. Genel Anestezikler
Helge Eilers, MD, & Spencer Yost, MD 429 Çeviri: Ahmet Ulugöl
26. Lokal Anestezikler
Kenneth Drasner, MD 449 Çeviri: Ruhan Deniz Topuz, Ahmet Ulugöl
27. İskelet Kası Gevşeticileri
Marieke Kruidering-Hall, PhD, & Lundy Campbell, MD 465 Çeviri: Özgür Gündüz
28. Parkinsonizm ve Diğer Hareket Bozukluklarının Farmakolojik Tedavisi
Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP 483 Çeviri: Ruhan Deniz Topuz, Çetin Hakan Karadağ
29. Antipsikotik Ajanlar ve Lityum Herbert Meltzer, MD, PhD 501 Çeviri: Çetin Hakan Karadağ
30. Antidepresan Ajanlar
Charles DeBattista, MD 521 Çeviri: Çetin Hakan Karadağ
31. Opioid Analjezikler & Antagonistleri
Mark A. Schumacher, PhD, MD, Allan I. Basbaum, PhD, & Walter L. Way, MD 543 Çeviri: Ahmet Ulugöl
32. Kötüye Kullanılan İlaçlar
Christian Lüscher, MD 565 Çeviri: Ahmet Ulugöl
İÇİNDEKİLER CONTENTS v
K I S I M
VI
KAN, İNFLAMASYON, VE GUT HASTALIKLARININ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 581 Kısım Editörü: Güner Ulak
33. Anemilere Karşı Kullanılan İlaçlar; Hematopoietik Büyüme Faktörleri Susan B. Masters, PhD 581 Çeviri: Oğuz Mutlu
34. Koagülasyon Bozukluğunda Kullanılan İlaçlar James L. Zehnder, MD 601 Çeviri: Mesut Karataş
35. Dislipidemide Kullanılan İlaçlar
Mary J. Malloy, MD, & John P. Kane, MD, PhD 619 Çeviri: Mesut Karataş, Güner Ulak
36. Nonsteroidal Antiinflamatuvar İlaçlar, Hastalığı Modifiye Eden Antiromatik İlaçlar, Nonopioid Analjezikler ve Gut Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
Daniel E. Furst, MD, Robert W. Ulrich, PharmD, & Shraddha Prakash, MD 635 Çeviri: Esen Gümüşlü, Güner Ulak
K I S I M
VII
ENDOKRİN İLAÇLAR 659 Kısım Editörü: Ayşe Saide Şahin
37. Hipotalamus & Hipofiz Hormonları
Susan B. Masters, PhD, & Stephen M. Rosenthal, MD 659 Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
38. Tiroit & Antitiroit İlaçlar
Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP, & Francis S. Greenspan, MD, FACP 681 Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
39. Adrenokortikosteroidler ve Adrenokortikal Antagonistler George P. Chrousos, MD 697 Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
40. Gonadal Hormonlar & İnhibitörler
George P. Chrousos, MD 715 Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
41. Pankreatik Hormonlar & Antidiyabetik İlaçlar Martha S. Nolte Kennedy, MD 743 Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
42. Kemik Mineralizasyon Homeostazına Etki Eden Ajanlar Daniel D. Bikle, MD, PhD 769 Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
K I S I M
VIII
Kemoterapötİk İlaçlar 789 Kısım Editörü: A. Gökhan Akkan
43. Beta Laktam ve Diğer Hücre Duvar ve Membran Aktif Antibiyotikler Daniel H. Deck, PharmD, & Lisa G. Winston, MD 790 Çeviri: A. Gökhan Akkan
44. Tetrasiklinler, Makrolitler, Kloramfenikol, Streptograminler ve Oksazolidinonlar Daniel H. Deck, PharmD, & Lisa G. Winston, MD 809 Çeviri: A. Gökhan Akkan
45. Aminoglikozidler ve Spektinomisin Daniel H. Deck, PharmD, & Lisa G. Winston, MD 821 Çeviri: Cihat Küçükhüseyin
46. Sülfonamidler, Trimetoprim ve Kinolonlar Daniel H. Deck, PharmD, & Lisa G. Winston, MD 831 Çeviri: Sibel Özyazgan
47. Antimikobakteriyel İlaçlar Daniel H. Deck, PharmD, & Lisa G. Winston, MD 839 Çeviri: Öner Süzer
48. Antifungal Ajanlar
Don Sheppard, MD, & Harry W. Lampiris, MD 849 Çeviri: Öner Süzer
vi İÇİNDEKİLER
49. Antiviral Ajanlar
Sharon Safrin, MD 861 Çeviri: D. Okan Yıllar
50. D iğer Antimikrobiyal Ajanlar; Dezenfektanlar, Antiseptikler, & Sterilantlar Daniel H. Deck, PharmD, & Lisa G. Winston, MD 891 Çeviri: D. Okan Yıllar
51. Antimikrobik Ajanların Klinik Kullanımı Harry W. Lampiris, MD, & Daniel S. Maddix, PharmD 901 Çeviri: Cihat Küçükhüseyin
52. Antiprotozoal İlaçlar
Philip J. Rosenthal, MD 915 Çeviri: Ali Boray Başcı
53. A ntihelmintik İlaçların Klinik Farmakolojisi
Philip J. Rosenthal, MD 937 Çeviri: Ertuğrul Kaya
54. K anser Kemoterapisi
Edward Chu, MD, & Alan C. Sartorelli, PhD 949 Çeviri: Zeliha Yazıcı
55. İ mmünofarmakoloji
Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs, MD, & Emmanuel T. Akporiaye, PhD 977 Çeviri: Gaye Erten
K I S I M
IX
TOKSİKOLOJİ 1001 Kısım Editörü: Şule Kalkan
56. İ ş ve Çevre Toksikolojisine Giriş
Daniel T. Teitelbaum, MD 1001 Çeviri: Nil Hocaoğlu Aksay, Aylin Arıcı
57. A ğır Metal Zehirlenmesi ve Şelatörler Michael J. Kosnett, MD, MPH 1013 Çeviri: Nil Hocaoğlu Aksay
58. Z ehirlenen Hastanın Yönetimi Kent R. Olson, MD 1027 Çeviri: Şule Kalkan
K I S I M
X
ÖZEL KONULAR 1039 Kısım Editörü: Ebru Arıoğlu İnan
59. Perinatal ve Pediatrik Farmakolojinin Özel Yönleri Gideon Koren, MD 1039 Çeviri: Işıl Özakca, V. Melih Altan
60. Geriatrik Farmakolojide Özel Konular Bertram G. Katzung, MD, PhD 1051 Çeviri: Arzu Onay Beşikci
61. Dermatolojik Farmakoloji
Dirk B. Robertson, MD, & Howard I. Maibach, MD 1061 Çeviri: Ebru Arıoğlu İnan, V. Melih Altan
62. Gastrointestinal Hastalıkların Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
Kenneth R. McQuaid, MD 1081 Çeviri: A. Tanju Özçelikay, Gizem Kaykı Mutlu
63. OTC İlaçların Terapötik ve Toksik Potansiyeli Robin L. Corelli, PharmD 1115 Çeviri: Arzu Onay Beşikci
64. Gıda Destekleri ve Bitkiler İlaçlar
Cathi E. Dennehy, PharmD, & Candy Tsourounis, PharmD 1125 Çeviri: Arzu Onay Beşikci
65. Rasyonel Reçeteleme ve Reçete Yazımı Paul W. Lofholm, PharmD, & Bertram G. Katzung, MD, PhD 1139 Çeviri: Işıl Özakca, V. Melih Altan
66. Önemli İlaç Etkileşimleri ve Mekanizmaları John R. Horn, PharmD, FCCP 1149 Çeviri: Ebru Arıoğlu İnan, V. Melih Altan
Ek: Aşılar, İmmün Globulinler, Diğer Kompleks Biyolojik Ürünler
Harry W. Lampiris, MD, & Daniel S. Maddix, PharmD 1163 Çeviri: Işıl Özakca, V. Melih Altan İndeks 1171 Çeviri: Ertuğrul Kaya
Önsöz Tamamen renkli illüstrasyonların sıklıkla kullanımı ve taşıyıcıların, farmakogenomik ve yeni ilaçların geniş olarak anlatımı gibi onbirinci baskıda başlayan önemli değişiklikler, Temel & Klinik Farmakoloji’nin onikinci baskısında da sürdürülmektedir. Konuların çoğunun içine olgu sunumları eklenmiştir ve bu sunumların içine yerleştirilmiş olan soruların yanıtları her konunun sonunda yer almaktadır. Kitap, daha önceki baskılarda da olduğu gibi, sağlık bilimlerindeki öğrencilere kapsamlı, güvenilir ve okunabilir bir farmakoloji ders kitabı sağlamak amacıyla düzenlenmiştir. Farmakoloji ve terapötiklerdeki hızlı değişime ayak uydurabilmek amacıyla kitabı sıklıkla revize etme gerekliliği çıkmaktadır: kitabın basılmış şeklinin 2-3 senelik bir revizyon siklusu bu alandaki en kısalardan olup, çevrimiçi versiyonunun bulunması güncelliğini daha da artırmaktadır. Tamamen renkli illüstrasyonlara ek olarak, diğer bazı yeni özellikler de başlatılmıştır. Konuların sonunda bulunan Olgu Sunumuna Yanıtlar bölümü öğrenmeyi daha da ilginç ve etkin hale getirecektir. Kitap, aynı zamanda, stajyer doktorlar ve pratisyen hekimler için faydalı bir referans niteliğinde olabilecek özellik içermektedir. Bilgi, birçok farmakoloji derslerinde ve entegre eğitimde kullanılan sıralamaya uygun bir şekilde düzenlenmiştir: temel prensipler; otonom sinir sistemi ilaçları; kardiyovasküler-renal ilaçlar; düz kas üzerine önemli etkileri olan ilaçlar; santral sinir sistemi ilaçları; inflamasyon, gut ve kan hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar; endokrin sistem ilaçları; kemoterapötik ilaçlar; toksikoloji ve özel konular. Bu sıralama, zaten özümsenmiş olan temel bilgiler üzerine yeni bilgiler eklemektedir. Örneğin, otonom sinir sistemi farmakolojisinin öncelikle sunulması, öğrencilerin farklı yerlerde öğrendikleri fizyoloji ve sinirbilim ile öğrenmekte oldukları farmakolojiyi entegre etmelerini sağlamakta ve onları diğer ilaçların otonomik etkilerini anlamaya hazırlamaktadır. Bu durum, kardiyovasküler ve santral sinir sistemi ilaç grupları için özellikle önem taşır. Bununla birlikte, bu konuların farklı bir sıralamayla verildiği derslerde veya müfredatta da, konular aynı uygunlukta verilebilir. Her konuda, her bir ilaç hakkında detaylı tekrar yapmaktansa ilaç gruplarının ve prototiplerin tartışılmasına özellikle önem verilmiştir. Konuların seçimi ve sunum sırası, binlerce tıp, eczacılık, diş hekimliği, pediatri, hemşirelik ve diğer sağlık bilimleri öğrencilerine bu konuların öğretilmesinden elde edilen deneyim birikimine dayanılarak yapılmıştır. Hastalarda klinik seçimi ve ilaç kullanımı ile etkilerinin monitorizasyonunu özellikle hedefleyen - diğer bir deyişle, klinik farmakolojinin ayrılmaz bir parçası olduğu - konular bu kitabı entegre eğitim için özellikle faydalı kılan ana özellikler-
dendir. Ticari ve jenerik isimleri ve dozaj formülasyonlarını içeren ticari preparatlar listeleri, stajyer doktor veya pratisyen hekimler için order verirken veya reçete yazarken kolay bir referans olması amacıyla her konunun sonunda verilmektedir.
Bu baskıdaki önemli revizyonlar: • Birçok konunun başlangıcında verilen Olgu Sunumları’na ek olarak, bu konuların sonunda yer alan Olgu Sunumuna Yanıtlar, tartışılan ilaçların klinik uygulamalarının tanıtılmasına olanak vermektedir. • Çoğu konunun sonuç bölümünde yer alan İlaç Özet Tablosu, önemli ilaçların çoğunun kısaca gözden geçirilmesini sağlamaktadır. • Tamamen renkli çok sayıdaki illustrasyon, ilaç mekanizmaları ve etkileri hakkında belirgin derecede daha fazla bilgi sağlamakta ve önemli kavramların daha iyi açıklanmasına yardımcı olmaktadır. • Sempatomimetik, sempatolitik, antipsikotik, antidepresan, antidiyabetik, antiinflamatuvar ve antiviral ilaçlar, prostaglandinler, nitrik oksit, hipotalamik ve hipofiz hormonları ve immunofarmakoloji konularının major revizyonları. • Yeni bulunan reseptörler, reseptör mekanizmaları ve ilaç taşıyıcılarına ilişkin genel kavramların kapsamının daha da genişletilmesi. • Ağustos 2011’e kadar piyasaya çıkan önemli yeni ilaçların açıklamaları. Konuyla ilişkili bir diğer önemli kaynak Katzung & Trevor’un Farmakolojisi: Sınav & Board İncelemeleri’nin dokuzuncu baskısıdır (Trevor AJ, Katzung BG, & Masters SB: McGraw-Hill, 2010). Bu kitap binden fazla örnek sınav soru ve yanıtlarıyla farmakolojinin kısa ve öz tekrarına olanak sağlamaktadır. Özellikle, board-tipi sınavlara hazırlanan öğrenciler için faydalı olacaktır. Göz atmak gibi amaçlar için daha yoğun bir bilgi kaynağı da USMLE Yol Haritası: Farmakoloji’nin ikinci baskısıdır (Katzung BG, Trevor AJ: McGraw-Hill, 2006). Bu baskı Temel & Klinik Farmakoloji’nin 30. baskı yılıdır. İlk onbir baskının yaygın olarak benimsenmesi, bu kitabın önemli bir eksikliği giderdiğini göstermektedir. Onikinci baskının bu gereksinimleri daha da başarıyla karşılayacağı inancındayız. İspanyolca, Portekizce, İtalyanca, Fransızca, Endonezce, Japonca, Korece ve Türkçe çevirileri bulunmaktadır. Diğer bazı dillere de çevirisi yapılmakta olup, daha detaylı bilgi edinmek için yayınevi ile temas kurulmalıdır. vii
viii CONTENTS ÖNSÖZ
Önceki ve devam eden emekleri nedeniyle katılımcı yazarlara, büyük katkıları nedeniyle Lange Medical Publications, Appleton & Lange, and McGraw-Hill’deki çalışanlara ve bu baskının editörleri olan Donna Frassetto ve Rachel D’Annucci Henriquez’e şükranlarımı sunarım. Birinci baskıdan bu yana redaksiyonda ustaca katkı veren eşim Alice Camp’e de teşekkür ederim. Bu baskı uzun yıllar Lange Medical Publications’da üst düzey editör olarak çalışan ve kitabın ilk sekiz baskısı
boyunca parlak fikirler ve paha biçilemez rehberlik hizmeti veren James Ransom’a adanmıştır. O olmadan bu kitap yazılamazdı. Temel & Klinik Farmakoloji’ye ilişkin öneri ve yorumlara her zaman açığız. Yayınevi aracılığıyla bana iletilebilirler. Bertram G. Katzung, MD, phD San Francisco Aralık, 2011
Çeviri Editörlerinin Önsözleri Prof. Dr. A. Gökhan Akkan Asistanlığım zamanında Farmakoloji kitapları için “5 yıllık Farmakoloji kitabı tarih kitabıdır” anekdotu vardı ki bu anekdot halen de geçerliliğini kaybetmemiştir. Disiplinimizin en önemli başvuru kaynaklarından biri olan bu kitabın düzenli olarak yenilenen çevirisi, hem lisans hem de lisansüstü eğitimlerimize çok büyük katkı sağlamaktadır. Editörlüğünü yaptığım bölümde benimle birlikte olan tüm arkadaşlarıma ve tabii ki Nobel Tıp Kitabevleri çalışanlarına çok teşekkür ederim.
Prof. Dr. Sedef Gidener Dokuz Eylül ve İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerinin katkıları ile Türkçe diline çevrilen “Düz kas üzerine önemli etkileri olan ilaçlar” başlığı altındaki bu bölümde yer alan güncel konu ve içerikler lisans ve lisansüstü düzeyde sağlık alanında eğitim alan kişiler için başvuru kaynağı olabilecek yapıdadır. Yazarken keyif aldığımız ve bilgilerimizi güncellediğimiz bu bölümün siz değerli okurlarına faydalı olması dileği ile. Dr. Ebru Arıoğlu İnan
Prof. Dr. Rıfat Levent Büyükuysal Tıp bilimleri içinde en dinamik disiplinlerden olan farmakoloji bilimi, bir hekimin belki de en değerli silahıdır. Tedavinin başarısı bu silahın ne kadar iyi kullanılmasına, dolayısı ile hedefin ne kadar iyi vurulmasına bağlıdır. Çevirisini yaptığımız bu bölümün, siz değerli hekim adaylarına farmakoloji bilimini sevdirecek, ilaç ile ilgili temel bilgilerin öğrenilmesini kolaylaştıracak bir kaynak olacağı düşüncesindeyiz. Bu kitabın okuyucularına ulaşmasını sağlayan Nobel Tıp Kitabevlerine çok teşekkür ederiz.
Prof. Dr. Kevser Erol Tıpta her gün yeni gelişmeler olmaktadır. Yeni araştırmalar ve klinik deneyimler de arttıkça bunların tedaviye yansımaları da güncellenmektedir. O nedenle yeni ilaçların da tedaviye girişi ve üzerlerindeki bilgi birikimleri de gün geçtikçe artmaktadır. Bütün bunlar göz önüne alındığında bu alandaki gelişmelerin ve bilgilerin de klasik ve kolay ulaşılabilen kitaplarda yer alması, gerek eğitimciler gerekse eğitim alanlar açısından son derece önemlidir. Bu kitap da bu açıdan hem güncel bilgileri içermesi, hem de kolay anlaşılabilir bir dille çevirisinin yapılmış olması adına birçok öğrenci ve eğitici için değerli bir kaynak olarak ortaya çıkarılmıştır. Bu kitabın basılması için katkıda bulunan ve emeği geçenlere teşekkür ederiz.
Alanında en önemli kaynaklardan biri olarak kabul edilen bu kitabın Türkçeye çevrilmesi sadece öğrencilere değil, Farmakolojiye ilgi duyan herkese büyük yarar sağlayacaktır. “Özel Konular” başlıklı bu bölümün çevrilmesine katkı sağlayan hocalarımıza teşekkür ederim. Prof. Dr. Şule Kalkan Toksikoloji kimyasal ve biyolojik maddelerin canlı organizmalar üzerindeki zararlı etkilerinin araştırılması, tanımlanması ve değerlendirilmesi ile uğraşır. Klinik Toksikoloji ise ilaçlar, kimyasallar ve biyolojik toksinlerin kazayla, kasıtlı olarak ya da kötüye kullanılması sonucu ortaya çıkan akut ve kronik zehirlenmelerin araştırılması, önlenmesi, izlenmesi, değerlendirilmesi ve tedavisini kapsayan bilim dalıdır. Her geçen gün yaşamımıza giren kimyasal maddeler ve farmasötik ürünlerin sayısı, bu etkenlere maruz kalıma bağlı toksik etkiler artmaktadır. Bu etkenlerle oluşan akut ve kronik zehirlenmelerin tanı ve tedavileri akılcı olarak yapılmalıdır. Zehirlenen hastanın tanı ve tedavisinin akılcı bir şekilde yapılabilmesi için güncel ve doğru bilgileri içeren kaynak kitaplara gereksinim vardır. Bu kitap yalnızca tıp öğrencilerinin değil, zehirlenen hastanın yönetiminde hastaya ilk müdahale eden hekimlerimizin ve sağlık bilimleri alanındaki tüm çalışanların yararlanabileceği bir kaynaktır. Kitabın toksikoloji bölümlerinin tercüme edilmesine katkıda bulunan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine desteklerinden ve emeklerinden dolayı teşekkür ederim. Ayrıca kitabın tercüme edilmesi için gerekli izni alan ve kitabın basılmasında büyük bir titizlikle çalışan Nobel Tıp Kitabevlerine ve kitabın baskı ve dizisinde emeği geçen bütün çalışanlara sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Kitabın bütün tıp ve sağlık bilimlerine ve konu ile ilgilenen uzmanlık alanlarına yararlı olmasını dilerim.
ix
x ÇEVİRİ EDİTÖRLERİNİN ÖNSÖZÜ Prof. Dr. Ahmet Ulugöl Prof. Dr. Çetin Hakan Karadağ Katzung’un Temel ve Klinik Farmakoloji’sinin 12. baskısının “Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar” bölümünün Türkçe çevirisini yapmamız istendiğinde, bölümümüzde yapılan araştırmalara yakınlığı nedeniyle, bunun Anabilim Dalımız için en uygun bölüm olduğunu düşünmüştük. Gerçekten de bölüm içi büyük bir bütünleşme ile çeviriyi tamamladık; Katzung’un Temel ve Klinik Farmakoloji’si 12. baskısının Türkçe çevirisinde katkısı bulunan Anabilim Dalımız öğretim üye ve yardımcılarına teşekkür ederiz. Kitap her tıp öğrencisinin kitaplığında bulunması gereken bir kaynak olması yanında, konuların genel olarak farmakoloji derslerinde ve entegre eğitim sisteminde kullanılan sıralamaya uygun olarak düzenlenmiş olması ve gereksiz ayrıntılara girmeksizin konuların yeterli kapsamda anlatılmış olması sayesinde, bir ders kitabı olarak kullanılmaya da elverişlidir ve yıllardır öğrenciler, hekimler, eczacılar tarafından tercih edilmekte ve öğretim üyeleri arasında da popülerliğini korumaktadır. Konuların başına eklenen ve sonunda açıklaması verilen olgu sunumları, okuyucunun konuya odaklanmasını ve gerekli bazı soruları sormaya hazır hale gelmesini sağlamaktadır. Konuların daha kolay anlaşılmasını sağlamak amacıyla yeterli sayıda şekil, tablo ve metin kutuları kullanılmış olup, şekillerin oldukça özenli hazırlanmış oldukları göze çarpmaktadır. Temel ve Klinik Farmakoloji kitabının Türkçe çevirisinin tıp, diş hekimliği ve eczacılık başta olmak üzere tüm sağlık bilimleri mezun ve öğrencileri için bir başvuru kitabı olacağı düşüncesindeyiz. Prof. Dr. Ayşe Saide Şahin Günümüzde bilişim teknolojisindeki ilerlemeler nedeniyle bilgiye ulaşmak kolaylaştı. Ancak sonsuz bilgi içinden doğru ve güvenilir kaynakları seçmek gerekiyor. Çevirisinin bir bölümüne katkıda bulunduğumuz bu kitap, temel ve klinik farmakoloji alanında doğru ve güvenilir bir kaynak olarak kitaplığınızda yer alacaktır. Yolu farmakolojiden geçen herkesin bu kitaptan yararlanacağına inanarak; bu bölümün hazırlanmasında büyük bir özveri ile bana yardımcı olan Dr. Burak Cem Soner’e teşekkür ediyorum.
Prof. Dr. Güner Ulak Farmakoloji tıbbın en hızla gelişen ve yenilenen bölümlerinden biridir. Son yıllarda tıp alanındaki baş döndürücü gelişmeler bilgilerimizi sürekli olarak yenilememiz gerektiğini bir kez daha gerekli kılmıştır. Bilginin çok hızla değiştiği günümüzde “Basic and Clinical Pharmacology” (12. Basım) adlı kitabın dilimize çevrilmesi, sağlık bilimlerine değerli bir eserin daha kazandırılmasına aracı olacaktır. Kitaptaki konuların seçimi ve sunumunda tıp, eczacılık ve sağlık bilimlerinde eğitim gören öğrencilere verilen derslerdeki deneyim esas alınmıştır. Bu kitabı özel kılan, klinikte seçilecek ilacı spesifik olarak belirten ve hastada kullanılışını ve etkilerinin izlenmesini açıklayan ‘klinik farmakoloji’ bölümüdür. Her bölümün sonunda yer alan ‘Vaka Çalışmasının Yanıtları’ öğrenmeyi daha etkin ve ilginç hale getirmiştir. Kitap, düzenleniş ve işleniş sırası ile şekil ve grafikler ile zenginleştirildiğinden, akılda kalacak bir formata sahiptir. Bu bölümde çeviri görevini üstlenen arkadaşlarıma gösterdikleri çaba ve özveri için teşekkür eder, bu kitabın okuyuculara faydalı olmasını dilerim.
Prof. Dr. Ali Yağız Üresin “Basic and clinical pharmacology”, dünyada yaklaşık otuz senedir farmakolojide yol gösterici olduğu gibi Türkiye’de de gerek lisans öncesi, gerek lisans sonrası öğrencilerimizin faydalandığı değerli bir kaynaktır. Temel bilimleri çok kompakt bir biçimde içerirken, daha çok klinik pratiğe yönelik olması ile de öne çıkmaktadır. Bu kaynağın öğrencilerimizle beraber asistanlarımıza ve ders hazırlama konusunda hocalarımıza da yardımcı olacağını düşünmekteyim.
Yazarlar Emmanuel T. Akporiaye, PhD Adjunct professor, Oregon Health Sciences University, Laboratory Chief, Earle A. Chiles Research Institute, providence Cancer Center, portland Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco Allan I. Basbaum, PhD professor and Chair, Department of Anatomy and W.M. Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California, San Francisco Neal L. Benowitz, MD professor of Medicine and Bioengineering & Therapeutic Science, University of California, San Francisco, San Francisco Italo Biaggioni, MD professor of pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville Daniel D. Bikle, MD, PhD professor of Medicine, Department of Medicine, and Co-Director, Special Diagnostic and Treatment Unit, University of California, San Francisco, and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco Homer A. Boushey, MD Chief, Asthma Clinical Research Center and Division of Allergy & Immunology; professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Adrienne D. Briggs, MD Clinical Director, Bone Marrow Transplant program, Banner Good Samaritan Hospital, phoenix Lundy Campbell, MD professor, Department of Anesthesiology and perioperative Medicine, University of California San Francisco, School of Medicine, San Francisco George P. Chrousos, MD professor & Chair, First Department of pediatrics, Athens University Medical School, Athens
Edward Chu, MD professor of Medicine and pharmacology & Chemical Biology; Chief, Division of Hematology-Oncology, Deputy Director, University of pittsburgh Cancer Institute, University of pittsburgh School of Medicine, pittsburgh Robin L. Corelli, PharmD Clinical professor, Department of Clinical pharmacy, School of pharmacy, University of California, San Francisco Maria Almira Correia, PhD professor of pharmacology, pharmaceutical Chemistry and Biopharmaceutical Sciences, Department of Cellular & Molecular pharmacology, University of California, San Francisco Charles DeBattista, MD professor of psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford Daniel H. Deck, PharmD Assistant Clinical professor, School of pharmacy, University of California, San Francisco; Infectious Diseases Clinical pharmacist, San Francisco General Hospital Cathi E. Dennehy, PharmD professor, Department of Clinical pharmacy, University of California, San Francisco School of pharmacy Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP professor of Clinical pharmacy and Clinical professor of Family and Community Medicine, Department of Clinical pharmacy and Department of Family and Community Medicine, Schools of pharmacy and Medicine, University of California, San Francisco Kenneth Drasner, MD profesor of Anesthesia and perioperative Care, University of California, San Francisco Helge Eilers, MD professor of Anesthesia and perioperative Care, University of California, San Francisco
xi
xii YAZARLAR
Garret A. FitzGerald, MD Chair, Department of Pharmacology; Director, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia Daniel E. Furst, MD Carl M. Pearson Professor of Rheumatology, Director, Rheumatology Clinical Research Center, Department of Rheumatology, University of California, Los Angeles Augustus O. Grant, MD, PhD Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Duke University Medical Center, Durham Francis S. Greenspan, MD, FACP Clinical Professor of Medicine and Radiology and Chief, Thyroid Clinic, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP Professor, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland Medical School, Auckland John R. Horn, PharmD, FCCP Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of Washington; Associate Director of Pharmacy Services, Department of Medicine, University of Washington Medicine, Seattle Joseph R. Hume, PhD Professor and Chairman, Department of Pharmacology; Adjunct Professor, Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of Medicine, Reno Harlan E. Ives, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Samie R. Jaffrey, MD, PhD Associate Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Cornell University Weill Medical College, New York City John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine; Professor of Biochemistry and Biophysics; Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Gideon Koren, MD Professor of Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy, Medicine and Medical Genetics; Director, Motherisk Program, University of Toronto
Michael J. Kosnett, MD, MPH Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Marieke Kruidering-Hall, PhD Associate Professor, Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Douglas F. Lake, PhD Associate Professor, The Biodesign Institute, Arizona State University, Tempe Harry W. Lampiris, MD Associate Professor of Medicine, University of California, San Francisco Paul W. Lofholm, PharmD Clinical Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Christian Lüscher, MD Departments of Basic and Clincial Neurosciences, Medical Faculty, University Hospital of Geneva, Geneva, Switzerland Daniel S. Maddix, PharmD Associate Clinical Professor of Pharmacy, University of California, San Francisco Howard I. Maibach, MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of California, San Francisco Mary J. Malloy, MD Clinical Professor of Pediatrics and Medicine, Departments of Pediatrics and Medicine, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Susan B. Masters, PhD Professor of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education, Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Kenneth R. McQuaid, MD Professor of Clinical Medicine, University of California, San Francisco; Chief of Gastroenterology, San Francisco Veterans Affairs Medical Center Brian S. Meldrum, MB, PhD Professor Emeritus, GKT School of Medicine, Guy’s Campus, London Herbert Meltzer, MD, PhD Professor of Psychiatry and Pharmacology, Vanderbilt University, Nashville Roger A. Nicoll, MD Professor of Pharmacology and Physiology, Departments of Cellular & Molecular Pharmacology and Physiology, University of California, San Francisco
YAZARLAR xiii
Martha S. Nolte Kennedy, MD Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco
Mark A. Schumacher, PhD, MD Associate Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco
Kent R. Olson, MD Clinical Professor, Departments of Medicine and Pharmacy, University of California, San Francisco; Medical Director, San Francisco Division, California Poison Control System
Don Sheppard, MD Associate Professor, Departments of Microbiology and Immunology and Medicine, McGill University; Program Director, McGill Royal College Training Program in Medical Microbiology and Infectious Diseases, Montreal
Achilles J. Pappano, PhD Professor Emeritus, Department of Cell Biology and Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut Health Center, Farmington
Emer M. Smyth, PhD Assistant Professor, Department of Pharmacology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia
Roger J. Porter, MD Adjunct Professor of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia; Adjunct Professor of Pharmacology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda Shraddha Prakash, MD Senior Fellow in Rheumatology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles Ian A. Reid, PhD Professor Emeritus, Department of Physiology, University of California, San Francisco David Robertson, MD Elton Yates Professor of Medicine, Pharmacology and Neurology, Vanderbilt University; Director, Clinical & Translational Research Center, Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research, Nashville Dirk B. Robertson, MD Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, Emory University School of Medicine, Atlanta Philip J. Rosenthal, MD Professor of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco General Hospital Stephen M. Rosenthal, MD Professor of Pediatrics, Associate Program Director, Pediatric Endocrinology; Director, Pediatric Endocrine Outpatient Services, University of California, San Francisco Sharon Safrin, MD Associate Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco; President, Safrin Clinical Research Alan C. Sartorelli, PhD Alfred Gilman Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven
Daniel T. Teitelbaum, MD Professor, University of Colorado School of Medicine, Aurora, and Colorado School of Mines, Golden Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Candy Tsourounis, PharmD Professor of Clinical Pharmacy, Medication Outcomes Center, University of California, San Francisco School of Pharmacy Robert W. Ulrich, PharmD Senior Clinical Science Manager, Abbott Laboratories Inc., Covina, California Mark von Zastrow, MD, PhD Professor, Departments of Psychiatry and Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Walter L. Way, MD* Professor Emeritus, Departments of Anesthesia and Cellular & Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Lisa G. Winston, MD Associate Professor, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California, San Francisco; Hospital Epidemiologist, San Francisco General Hospital Spencer Yost, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco; Medical Director, UCSF-Mt. Zion ICU, Chief of Anesthesia, UCSF-Mt. Zion Hospital James L. Zehnder, MD Professor of Pathology and Medicine, Pathology Department, Stanford University School of Medicine, Stanford
*Vefat etmiş
Çeviri Kurulu KISIM EDİTÖRLERİ KISIM I
KISIM VI
Prof. Dr. Rıfat Levent Büyükuysal
Prof. Dr. Güner Ulak
KISIM II
KISIM VII
Prof. Dr. Kevser Erol
Prof. Dr. Ayşe Saide Şahin
KISIM III
KISIM VIII
Prof. Dr. Ali Yağız Üresin
Prof. Dr. A. Gökhan Akkan
KISIM IV
KISIM IX
Prof. Dr. Sedef Gidener
Prof. Dr. Şule Kalkan
KISIM V
KISIM X
Prof. Dr. Ahmet Ulugöl – Prof. Dr. Çetin Hakan Karadağ
Dr. Ebru Arıoğlu İnan
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
ÇEVİRİYE KATKIDA BULUNAN YAZARLAR Dr. Sibel Akbilek
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 11, Bölüm 12, Bölüm 13, Bölüm 14, Bölüm 15)
Prof. Dr. A. Gökhan Akkan
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 43, Bölüm 44)
Doç. Dr. Nil Hocaoğlu Aksay
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. V. Melih Altan
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 59, Bölüm 61, Bölüm 65, Bölüm 66, Ekler)
Doç. Dr. M. Aylin Arıcı
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 20, Bölüm 56)
Dr. Ali Boray Başcı
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 52)
(Bölüm 56, Bölüm 57)
xv
xvi ÇEVİRİ KURULU
Doç. Dr. Arzu Onay Beşikci
Dr. Nermin Gürel
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 60, Bölüm 63, Bölüm 64)
Prof. Dr. Rıfat Levent Büyükuysal
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 3)
Doç. Dr. Mehmet Cansev
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 2, Bölüm 5)
Araş. Gör. Çiğdem Çengelli
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 10)
Prof. Dr. Kevser Erol
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 11, Bölüm 12, Bölüm 13, Bölüm 14, Bölüm 15)
Dr. Ebru Arıoğlu İnan
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 61, Bölüm 66)
Prof. Dr. Şule Kalkan
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 58)
Doç. Dr. Yusuf Cem Kaplan
Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 16)
Prof. Dr. Çetin Hakan Karadağ
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 21, Bölüm 22, Bölüm 28, Bölüm 29, Bölüm 30)
Doç. Dr. Gaye Erten
Dr. Mesut Karataş Ankara Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi (Bölüm 34, Bölüm 35)
Yrd. Doç. Dr. Ertuğrul Kaya
(Bölüm 6)
İstanbul Üniversitesi DETAE, İmmünoloji Anabilim Dalı (Bölüm 55)
Prof. Dr. Ayşe Gelal
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 16)
Prof. Dr. Sedef Gidener
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 19)
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 53, İndeks)
Öğr. Gör. Dr. Bilgin Kaygısız Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 8)
Prof. Dr. Cihat Küçükhüseyin
Doç. Dr. Gökhan Göktalay
Doç. Dr. Nergiz Murat
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 4)
Öğ. Dr. Esen Gümüşlü
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı
(Bölüm 36)
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 45, Bölüm 51)
Dokuz Eylül Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu (Bölüm 18)
Uzm. Ecz. Gizem Kaykı Mutlu
Prof. Dr. Mukaddes Gümüştekin Güneli
Yrd. Doç. Dr. Oğuz Mutlu
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 17)
Yrd. Doç. Dr. Özgür Gündüz
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 24, Bölüm 27)
Doç. Dr. Ensari Güneli
Dokuz Eylül Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu
(Bölüm 17)
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 62)
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 33)
Dr. Işıl Özakca
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 59, Bölüm 65, Ekler)
ÇEVİRİ KURULU xvii
Prof. Dr. A. Tanju Özçelikay
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 62)
Prof. Dr. Sibel Özyazgan
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 46)
Yrd. Doç. Dr. Burak Cem Soner
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 37, Bölüm 38, Bölüm 39, Bölüm 40, Bölüm 41, Bölüm 42)
Prof. Dr. Öner Süzer
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 47, Bölüm 48)
Prof. Dr. Ayşe Saide Şahin
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 37, Bölüm 38, Bölüm 39, Bölüm 40, Bölüm 41, Bölüm 42)
Dr. Ruhan Deniz Topuz
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 26, Bölüm 28)
Prof. Dr. Ahmet Ulugöl Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 23, Bölüm 25, Bölüm 26, Bölüm 31, Bölüm 32) Prof. Dr. Ali Yağız Üresin
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 11, Bölüm 12, Bölüm 13, Bölüm 14, Bölüm 15)
Prof. Dr. Zeliha Yazıcı
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 54)
Yrd. Doç. Dr. Engin Yıldırım Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
(Bölüm 7)
Prof. Dr. D. Okan Yıllar
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 49, Bölüm 50)
Doç. Dr. Mustafa Sertaç Yılmaz
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 1)
Prof. Dr. Güner Ulak
Uzm. Dr. Semra Yiğitaslan
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 33, Bölüm 35, Bölüm 36)
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı (Bölüm 9)
KISIM I TEMEL PRENSİPLER
Giriş Bertram G. Katzung, MD, PhD
B
1 Ö
L
Ü
M
Çeviri M. Sertaç Yılmaz
OLGU Ç ALIŞMASI 26 yaşında erkek hasta, birkaç gündür garip davranışlar sergilediği için arkadaşları tarafından şehir hastanesinin acil servisine getirilmiştir. Hastanın metamfetamin kullandığı, 48 saattir birşey yemediği ve uyumadığı bilinmektedir. Hasta, bir arkadaşını kendisine komplo kurduğuna inandığı için silahla vurmakla tehdit etmiştir. Acile geldiklerinde hasta aşırı derecede ajite ve olması gerekenden zayıf görünümlüydü, ayrıca tutarlı bir geçmiş verebilecek durumda değildi. Hastanın, acil servisi terk etmemesi ve hastanenin önündeki caddedeki araç Farmakoloji, kimyasal süreçler aracılığı ile, özellikle de düzenleyici moleküllere bağlanarak ve normal vücut işlevlerini aktive ya da inhibe ederek, yaşayan sistemlerle etkileşen maddelerin incelenmesi olarak tanımlanabilir. Bu maddeler, hastada yararlı bir tedavi edici etkiye ulaşmak için veya hastayı enfekte eden parazitlerdeki düzenleyici süreçler üzerindeki toksik etkileri için uygulanmış kimyasallar olabilir. Böylesine önemli terapötik uygulamalar, genellikle hastalığı önlemek, teşhis etmek ve tedavi etmek için kullanılan maddelerin bilimi olarak tanımlanan tıbbi farmakolojinin esas rolü olarak değerlendirilebilir. Toksikoloji, kimyasal maddelerin, tek bir hücreden, insana ve karmaşık eko-sistemlere kadar, yaşayan sistemler üzerindeki istenilmeyen etkileri ile uğraşan farmakoloji dalıdır (Şekil 1-1).
trafiğinde bir tehlike yaşamaması amacıyla denetim altında tutulması gerekmiştir. Hastanın kan basıncı 160/100 mmHg, kalp hızı 100, vücut sıcaklığı 39°C ve solunum hızı dakikada 30 olarak tespit edildi. Kollarında defalarca intravenöz enjeksiyon yapıldığına dair izler mevcuttu. Fizik muayenesinde bir özellik saptanmadı. Hasta değerlendirildikten sonra, kendisine bir sedatif, sıvı desteği, bir diüretik ve parenteral olarak amonyum klorid verilmiştir. Hastaya amonyum klorid verilmesinin amacı nedir?
FARMAKOLOJİNİN TARİHİ Tarih öncesi insanlar hiç şüphesiz birçok bitki ve hayvansal maddenin yararlı ya da toksik etkilerini farketmişlerdir. Çin ve Mısır antik yazılı kayıtları ile Hint gelenekleri, bir kısmı günümüzde hala yararlı oldukları bilinen çeşitli tipte ilaçları listelemektedir. Aslında bunların çoğu yararsız hatta zararlıdır. 1500’lü yıllardan günümüze kadar ara sıra tıbba rasyonel metodlar kazandırmak için çabalar olmuş ancak hiçbirisi, tüm biyoloji ve hastalığı, deney ve gözlem yapmaya ihtiyaç duymadan açıklamayı amaçlayan baskın düşünce sistemleri sebebiyle, başarılı olamamıştır. Bu ekoller; hastalık vücuttaki safra ve kan miktarının fazlalığı nedeniyle oluşur, yaralar ken1
2 KISIM I Temel Prensipler
Farmakodinamik
Farmakokinetik
Kimyasal madde
Hasta
İstenilen hedef dokular
Çevre
İstenmeyen hedef dokular
Diğer organizmalar
Besin zinciri Terapötik etkiler
Toksik etkiler Tıbbi farmakoloji ve toksikoloji
Daha fazla organizma Çevresel toksikoloji
ŞEKİL 1–1 Farmakolojinin ana çalışma alanları. Kimyasalların etkileri 2 büyük alana ayrılabilir. Birincisi (sol taraf), ilaçların kimyasal maddeler olarak, özellikle insanlar ve evcil hayvanlar gibi bağımsız organizmalardaki etkilerini anlamayı amaçlayan medikal farmakoloji ve toksikolojidir. Hem yararlı hem de toksik etkiler bu konuların kapsamı içindedir. Farmakokinetik, ilaçların emilim, dağılım ve eliminasyonu ile ilgilenir. Farmakodinamik ise kimyasal maddenin organizmada yaptığı etkiler ile alakalıdır. İkinci alan (sağ taraf), kimyasal maddelerin tüm organizmalardaki etkileri ve onların hem gruplar hem de bireyler olarak hayatta kalmaları ile ilgilenen çevresel toksikolojidir.
dilerine sebep olan silaha merhem sürüldüğünde iyileşebilir, vb. tuhaf görüşleri ilan etmişlerdir. 17. yüzyılların sonlarına doğru gözlem ve deneye dayanma, fizik bilimlerini takiben tıpta da kuramlaştırmanın yerini almaya başlamıştır. Bu metodların hastalıkların tetkikindeki değeri belirginleştikçe, İngiltere ve kıta Avrupası’ndaki hekimler bu yöntemleri, kendi uygulamalarında kullandıkları geleneksel ilaçların etkileri için kullanmaya başlamışlardır. Böylece ilaçların tıbbi kullanımı ve ilaç hazırlama bilimi olan materia medica farmakolojinin öncüsü olarak gelişmeye başlamıştır. Ancak, ilaçların etki mekanizmalarının gerçek anlamda anlaşılabilmesi, mevcut ham maddeden aktif ajanları saflaştıracak metodların olmaması ve bunun da ötesinde ilaç etkilerinin doğası hakkındaki hipotezleri test edecek yöntemlerin eksikliği nedeniyle mümkün olmamıştır. 18. yüzyıl sonu ve 19. yüzyıl başında, François Magendie ve daha sonra onun öğrencisi Claude Bernard, deneysel fizyoloji ve farmakolojinin yöntemlerini geliştirmeye başlamışlardır. 18., 19. ve 20. yüzyılların başlarında kimyadaki ilerlemeler ve fizyolojinin daha da gelişmesi, ilaçların organ ve doku düzeyinde nasıl etki gösterdiklerinin anlaşılması için gerekli
temelleri atmıştır. Paradoksal olarak, bu zaman zarfında temel farmakolojideki gerçek gelişmelere; üretici ve pazarlayıcı firmaların bilimsel olmayan değersiz “patent ilaçlar” iddialarının patlak vermesi eşlik etmiştir. Rasyonel terapötik kavramların özellikle de kontrollü klinik çalışmaların tıbba tekrar kazandırılmasına kadar -ki sadece 60 yıl kadar önce olmuştur- tedavi edici etkinliklerin doğru olarak değerlendirilmesi mümkün hale gelmemiştir. Aynı zamanlarda, biyolojinin tüm alanlarındaki araştırma eforunda ciddi bir büyüme yaşanmıştı. Yeni kavram ve teknikler lanse edildikçe ilaç etkisi ve bu etkinin biyolojik altyapısı olan ilaç reseptörü hakkında bilgiler birikmeye başlamıştı. Son 50 yıl boyunca birçok aslen yeni ilaç grupları ve eski ilaç gruplarının yeni üyeleri lanse edilmiştir. Son 30 yıl ise ilaç etkisinin moleküler ilkeleri hakkındaki bilgi ve anlayışta çok daha hızlı bir gelişmeye tanık olmuştur. Günümüzde çok sayıda ilaç etkisinin moleküler mekanizmaları belirlenmiş; pek çok reseptör izole edilmiş, yapısal olarak karakterize edilmiş ve klonlanmıştır. Aslında reseptör tanımlama yöntemlerinin (Bölüm 2’de anlatılmıştır) kullanımı birçok yetim (orphan) reseptörün -kendisi için hiçbir ligand keşfedilememiş ve fonksiyonu sadece tahmin edilen reseptörler- keşfedilmesine neden olmuştur. Reseptörlerin yerel moleküler şartlarında yapılan çalışmalar reseptörler ve bunları etkileyen maddelerin izole edildiklerinde işlev göstermediğini ortaya koymuştur; bunlar diğer reseptörler ve bunlara eşlik eden düzenleyici proteinler tarafından kuvvetli bir şekilde etkilenmektedir. Farmakogenomik – bireyin genetik yapılanması ile belirli bir ilaca olan yanıtı arasındaki ilişki – tedavinin kullanılabilir unsurlarından biri olmaya çok yakındır (kutu: Farmakoloji ve genetik). Bakteriden insana kadar birçok türün genomlarının deşifre edilmesi, reseptör aileleri arasında akla gelmeyen ilişkilerin ve reseptör proteinlerinin nasıl evrimleştiğinin tespit edilmesine olanak sağlamıştır. RNA’nın küçük segmentlerinin protein sentezini aşırı bir hassasiyetle etkilediğinin keşfedilmesi küçük enterferansçı RNA (siRNA) ve mikroRNA (miRNA)’nın terapötik ajanlar olarak araştırılmasına yol açmıştır. Benzer şekilde, doğal RNA veya DNA’yı tamamlayıcı olarak sentezlenen antisens oligonükleotidler (ANO) adı verilen kısa nükleotid zincirleri, genlerin okunması ve RNA’nın transkripsiyonuna müdahele edebilirler. Hücre içi hedefler, belki de, terapötiklerin geliştirilmesinde bundan sonraki dalgayı oluşturacaklardır. Tüketici toplumun kimyasal maddelerin farmakolojik etkileri hakkında aşırı miktarda yanlış, eksik ve bilimsel olmayan bilgilendirmeye maruz kalmalarına rağmen güncel terapötiklerle ilgili bilimsel prensiplerdeki gelişmeler devam etmektedir. Bu da çok sayıda pahalı, etkisiz ve bazen zararlı ilaçların akılcı olmayan kullanımı ve devasa bir “alternatif tıp” endüstrisi gelişmesi ile sonuçlanmaktadır. Maalesef, A.B.D.’deki hukusal sürecin manipulasyonu birçok maddenin sağlık için yararlıymış gibi tanıtılmasına, bunun da Bölüm 5’te tanımlanan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) standartlarını tutturmaktan kaçınmak için spesifik olarak “ilaç” diye tanıtılmadan yapılmasına imkan vermektedir. Diğer yandan biyoloji ve istatistikteki temel bilimsel prensipleri anlamaktaki eksiklik ve toplum sağlığı konuları hakkında eleştirisel düşünce yokluğu tıp biliminin toplumun bir parçası olmasına
BÖLÜM 1 Giriş 3
Farmakoloji & Genetik Bazı hastalıkların kalıtsal olduğu yüzyıllardır bilinmektedir ve bu hastalıklara sahip bireylerin DNA’larında kalıtsal bir anormallik olduğu günümüzde bilinmektedir. Son 10 yıldır insan, fare ve diğer birçok organizmanın genomları büyük ölçüde deşifre edilmiştir. Bu, araştırma ve tedavideki yeni yaklaşımlarda kayda değer bir çeşitliliğe kapı açmıştır. Şu anda ise bazı kalıtsal hastalıklarda tam olarak hangi DNA baz çiftinin anormal olduğunu ve bunun hangi kromozomda bulunduğunu tayin etmek mümkündür. Bu hastalıklara sahip az sayıdaki hayvan modelinde gen terapisiyle anormalliği düzeltmek mümkün olmuştur, mesela somatik hücrelere, uygun bir “sağlıklı” gen sokulması gibi. İnsan somatik hücrelerinde de gen tedavisi denenmiştir ancak bu konuda önemli teknik zorluklar mevcuttur. Yeni keşfedilmiş bir reseptör ya da endojen ligand üzerine yapılan çalışmaların, reseptör ya da ligandın kesin rolü hakkındaki eksik bilgiler yüzünden sıklıkla zihinleri karışıktır. Yeni genetik tekniklerin en güçlülerinden biri reseptör ya da onun endojen ligandı için olan geni “knock out” yapılmış hayvanların (genelde fare) yetiştirilebilmesidir; mesela mutasyona uğramış genin ürünü
engel teşkil etmekte ve bütün ilaç advers etkilerinin malpraktisin bir sonucu olduğu ortak kanısını yaratmaktadır. Öğrencinin hatırlaması gereken iki genel prensip; (1) tüm maddeler belli koşullarda toksik olabilirler ve tüm bitkisel maddeler (ot ve bitki ekstraktları) içlerindeki yabancı maddeleri saymazsak, üretilmiş ilaçlardaki kimyasal maddelerden farklı değildirler, (2) tüm gıda takviyeleri ve sağlık iyileştirici olarak tanımlanan tedaviler, konvensiyonel ilaçlar ve tedaviler gibi, etkinlik ve güvenlik bakımından aynı standartları sağlamalıdırlar. Bunun için, bilimsel tıp ile “alternatif” veya “tamamlayıcı” tıp arasında suni ayırımlar olmamalıdır.
FARMAKOLOJİ & FARMASÖTİK ENDÜSTRİ Gerçek bir yeni ilaç (sadece önceden mevcut olan bir ilacın yapısını ve etkisini taklit eden değil), yeni bir ilaç hedefinin keşfine ihtiyaç duyar mesela bir hastalığın patofizyolojik süreci ya da substratı gibi. Bu gibi keşifler genelde kamu sektöründeki kuruluşlarda (üniversiteler ve araştırma kurumları) yapılır ve bu hedefler için üzerinde faydalı etkilere sahip moleküller de sıklıkla bu kurumlarda keşfedilir. Bununla birlikte, yeni ilaçların geliştirilmesi genelde endüstriyel laboratuvarlarda gerçekleşir çünkü yeni bir ilaç sınıfının optimizasyonu zahmetli ve pahalı bir kimyasal, farmakolojik ve toksikolojik araştırma gerektirir. Aslında ilaçların hastalıklara uygulanmasındaki mevcut işleyişin büyük kısmı, ilaç keşfi ve geliştirilmesinde uzmanlaşmış multimilyar dolarlık “büyük ilaç şirketleri”nin de dahil olduğu farmasötik endüstrisine atfedilebilir. Bölüm 5’te de ifade edildiği gibi bu şirketler akademik ve devlet laboratuvarlarının keşiflerini
ya yoktur ya da fonksiyonsuzdur. Homozigot knockout farelerde genellikle fonksiyon tamamen baskılanmışken, heterozigot hayvanlarda genellikle kısmi baskılanma mevcuttur. Knockout farelerin davranışlarının, biyokimyasının ve fizyolojisinin takibi genellikle eksik gen ürününün rolünü çok açık bir şekilde ortaya koyar. Belirli bir genin ürünleri yaşam için zaruri ise ve heterozigotlar bile doğumdan sonra hayatta kalamıyorlarsa, fonksiyonların sınırlı bir oranda baskılandığı “knock down” versiyonların da yetiştirilmesi bazen olasıdır. Diğer yandan ilgilenilen proteinin aşırı ekspresyonunu sağlayan “knockin” fareler de yetiştirilmiştir. Bazı hastalar belirli ilaçların standart dozlarına normalden daha hassas yanıtlar verebilir. Şu anda biliyoruz ki bu artmış hassasiyet sıklıkla ilacın eliminasyonundan sorumlu enzimin aktivitesinde azalma ile sonuçlanan çok küçük bir genetik modifikasyona bağlıdır (Bölüm 4’te tartışılan varyasyonlar gibi). Farmakogenomik (ya da farmakogenetik) bireyler ya da toplumlar içindeki ilaç yanıtlarında farklılıklara neden olan genetik varyasyonların incelenmesidir. Gelecekteki hekimler belki de ilaç reçete etmeden önce her hastada bu tür farklılıkların taramasını yapacaklardır.
kullanmada ve bu temel bulguları ticari olarak başarılı terapötik gelişmelere çevirmede benzersiz bir şekilde yeteneklidirler. Bu büyük buluşları fiyatlandırmaya gelince, ilaçların artan maliyeti sağlık hizmetleri maliyetindeki enflasyon artışında kayda değer bir belirleyici haline gelmektedir. Yeni ilaçların geliştirilmesi son derece pahalıdır; büyük ilaç şirketleri hayatta kalmak ve başarılı olmak için ilaç geliştirme ve pazarlama maliyetlerini karşılamak ve hissedarlarına bir kar dönüşü yapmak zorundadırlar. Bugün, ilaç fiyatlandırılmasında ciddi bir tartışma söz konusudur. Eleştirmenler, geliştirme ve pazarlama maliyetlerinin; pazarlama etkinlikleri yüzünden, ki reklam ve tanıtım giderleri bir şirketin bütçesinin %25 ya da daha fazla oranda ziyan edilmesine neden olur, oldukça şişirilmiş bir halde olduğunu iddia etmektedirler. Ayrıca, büyük ilaç şirketlerinin kar marjları her zaman tüm diğer endüstrilerdekinden belirgin bir oranda fazla olmuştur. Son olarak, birçok ilaç için fiyat tarifesi, bazı yerlerde büyük firmalar fiyatlar için müzakerelerde bulunabilirken küçük firmalar bunu yapamadığından dolayı, ülkeden ülkeye hatta bir ülkenin içinde bile dramatik farklılıklar göstermektedir. Bazı ülkeler bu adaletsizliği halihazırda ele almışlardır ve gözüken odur ki önümüzdeki yıllarda tüm ülkeler aynı şeyi yapmak zorunda kalacaklardır.
FARMAKOLOJİNİN GENEL PRENSİPLERİ İLAÇLARIN YAPISI Bir ilacın en genel tanımı, kimyasal etkileri vasıtasıyla biyolojik fonksiyonlarda bir değişiklik oluşturan madde olarak yapılabilir. Çoğu durumda ilaç molekülü, biyolojik sistemde
4 KISIM I Temel Prensipler
düzenleyici bir rol oynayan spesifik bir molekül ile agonist (aktive edici) veya antagonist (inhibe edici) olarak etkileşimde bulunur. Bu hedef molekül reseptör olarak adlandırılır. Reseptörlerin yapısı Bölüm 2’de daha ayrıntılı bir şekilde tartışılmıştır. Çok az sayıdaki durumlarda kimyasal antagonist olarak tanımlanan ilaçlar doğrudan diğer ilaçlarla etkileşebilirken az sayıdaki bazı ilaçlar (ozmotik ajanlar) neredeyse sadece su molekülleri ile etkileşirler. İlaçlar vücutta sentez edilebilirler (hormonlar gibi) ya da vücutta sentez edilmeyen kimyasallardan (ksenobiyotikler, yabancı anlamına gelen Yunanca xenos’dan) oluşur. Zehirler hemen her zaman zararlı etkilere sahip ilaçlardır. Ancak, Paraselsus (1493-1541) ünlü sözünde herhangi bir madde yanlış dozlarda alındığında zararlı olabilir anlamına gelen “zehirli etkiyi doz belirler” demiştir. Toksinler ise kurşun ve arsenik gibi inorganik zehirlerin tersine genellikle bitkiler ve hayvanlar tarafından sentezlenen biyolojik kaynaklı zehirler olarak tanımlanır. Bir ilaç molekülü, reseptörü ile kimyasal olarak etkileşebilmesi için uygun büyüklük, elektrik yükü, şekil ve atomik bileşime sahip olmalıdır. Üstelik ilaçlar çoğunlukla arzulanan etki yerinden uzak bir bölgeye uygulanırlar, mesela başağrısını azaltması istenen bir ilaç oral yolla uygulanır. Bu yüzden, kullanışlı bir ilaç uygulanma yerinden etki yerine taşınabilmek için gerekli özelliklere sahip olmalıdır. Son olarak, pratik bir ilaç vücut tarafından makul bir hızda deaktive edilmeli ya da atılmalıdır ki uygun bir etki süresine sahip olsun.
İlaçların Fiziksel Yapısı İlaçlar, oda sıcaklığında katı (aspirin, atropin), sıvı (nikotin, etanol) ya da gaz (nitröz oksit) halde bulunabilirler. Bu durumlar sıklıkla en iyi uygulama yolunu belirler. En sık kullanılan veriliş şekilleri Tablo 3-3’te verilmiştir. Organik bileşiklerin çeşitli sınıfları–karbonhidratlar, proteinler, lipidler ve bunların bileşenleri–farmakoloji içinde yer almaktadır. Yukarıda belirtildiği üzere, oligonükleotidler, RNA’nın küçük parçaları olarak klinik çalışmalara girmiş ve terapötikler arasına girmeye hazır olmak üzerelerdir. Bir kısım yararlı ya da tehlikeli ilaçlar lityum, demir ve ağır metaller gibi inorganik elementlerdir. Organik ilaçların çoğu hafif baz ya da asittir. Bu durum onların vücut tarafından işlenmesinde önemli etkilere sahiptir çünkü vücudun farklı kompartmanlarındaki pH değişiklikleri bu ilaçların iyonizasyon derecesini değiştirebilir (takip eden metine bakın).
İlaç Büyüklüğü İlaçların molekül hacmi çok küçükten (Lityum iyonu, molekül ağırlığı 7) çok büyüğe (alteplas, molekül ağırlığı 59.050) kadar değişir. Ancak çoğu ilaç 100 ile 1000 arasında değişen molekül ağırlığına sahiptir. Bu dar aralığın alt sınırı muhtemelen etkinin spesifikliği için olan gereksinimler tarafından belirlenmektedir. Bir ilacın sadece bir reseptör tipine en iyi “uyum” göstermesi ve başka reseptörlere bağlanmasını önlemek için şekil, yük ve diğer özellikler bakımından yeterince özgün olması gerekmektedir. Böylesine seçici bir bağlanmayı gerçekleştirebilmek için, bir molekül çoğu durumda en azından 100 molekül ağırlığı-ünitelik bir hacme sahip olmalıdır. Molekül ağırlığının üst sınırı ise esas olarak ilaçların vücut içinde (mesela uygulama yerinden etki
yerine) hareket edebilme gereksinimi tarafından belirlenmektedir. Molekül ağırlığı 1000’den çok büyük ilaçlar vücut kompartmanları arasında kolayca difüze olmazlar (membranlardan geçiş için takip eden metine bakın). Bu yüzden, çok büyük ilaçların (genellikle proteinler) etki ettikleri kompartman içine doğrudan uygulanmaları gerekir. Pıhtı çözücü bir enzim olan alteplaz uygulanmasında, ilaç intravenöz ya da intra-arteriyel infüzyonla doğrudan vasküler kompartmana verilmektedir.
İlaç Tepkimesi ve İlaç-Reseptör Bağları İlaçlar reseptörlerle kimyasal kuvvetler veya bağlar vasıtasıyla etkileşir. Bunların üç ana tipi vardır: kovalent, elektrostatik ve hidrofobik. Kovalent bağlar çok güçlüdür ve biyolojik şartlar altında çoğu kez geri dönüşümlü değildir. Bu sebeple, asetilsalisilik asit’in (aspirin) asetil grubu ile trombositleri hedefleyen siklooksijenaz arasında meydana gelen kovalent bağ kolaylıkla kırılmaz. Aspirinin trombosit agregasyonunu engelleyen etkisi serbest asetilsalisilik asitin dolaşımdan kaybolmasının ardından (15 dakika) çok daha uzun süre devam eder ve bu etki ancak günler süren bir süreç olan yeni trombositlerden yeni enzim sentezlenmesi sonrasında geri döner. Fazla reaktif, kovalent bağ oluşturan ilaçların diğer bir örneğini kanser tedavisinde tümördeki hücre bölünmesini engellemek için kullanılan DNA-alkilleyici ajanlar oluşturur. İlaç-reseptör etkileşmelerinde elektrostatik bağlanma, kovalent bağlanmaya göre çok daha yaygındır. Elektrostatik bağlar sabit yüklü iyonik moleküller arasındaki oldukça kuvvetli bağlantılardan, zayıf hidrojen bağlarına ve van der Walls güçleri ve benzeri fenomenler gibi çok zayıf indüklenen dipol etkileşmelerine kadar değişmektedir. Elektrostatik bağlar kovalent bağlardan daha zayıftır. Hidrofobik bağlar genellikle oldukça zayıftır ve bunlar muhtemelen yağda fazla eriyen ilaçların hücre membranının lipidleri ile etkileşmelerinde ve belki de ilaçların reseptör “ceplerinin” iç duvarları ile etkileşmesinde önemli olmaktadır. Belirli bir ilaç-reseptör bağının özel yapısı, reseptörlerine zayıf bağlarla bağlanan ilaçların çok kuvvetli bağlarla bağlanan ilaçlardan genellikle daha fazla seçici olması gerçeğine göre daha az bir pratik öneme sahiptir. Çünkü, zayıf bağlar bir etkileşme olduğunda ilacın reseptöre çok iyi bir şekilde uyum göstermesini sağlamaktadır. Sadece az sayıda reseptör tipinin, belli bir ilaç yapısına böylesine iyi bir uyum göstermesi mümkündür. O halde belli bir reseptöre fazla seçici kısa etkili bir ilaç yapmayı istediğimizde, kovalent bağ oluşturan çok reaktif moleküllerden kaçınmamız ve bunun yerine zayıf bağ oluşturan moleküller seçmemiz uygun olacaktır. Kimyasal bakımdan neredeyse tamamen inert az sayıda maddenin, yine de önemli farmakolojik etkileri vardır. Örneğin, inert bir gaz olan ksenon yüksek basınçlarda anestetik etkiler göstermektedir.
İlaç Şekli İlaç molekülünün şekli, reseptör bölgesine az önce bahsedilen bağlar ile bağlanmaya olanak verecek gibi olmalıdır. Tıpkı anahtarın kilide uyması gibi, ilaç şekli de reseptör bölgesinin optimal tamamlayıcısı olmalıdır. Dahası, biyolojide şiralite (stereoizomerizm) fenomeni o kadar yaygındır ki, tüm yararlı ilaçların yarısından fazlası şiral moleküllerdir, yani bunlar enantiomerik çiftler
BÖLÜM 1 Giriş 5
Daha fazla aktif izomer
Daha az aktif izomer
*
*
X
Yassı, hidrofobik bölgeler
Polar bölge
ŞEKİL 1–2 Beta reseptör üzerinde Karvedilol’ün iki stereoizomerinin asimetrikliğinin şemasal gösterimi. “Reseptör yüzeyi” kabaca aşırı basitleştirilmiştir. Şiral merkezdeki karbon çarpı işareti ile belirtilmiştir. İki izomerden biri beta adrenoreseptör molekülünün bağlanma bölgesinin üç boyutlu konfigürasyonuna iyi bir uyum sağlamıştır (sol) ve önemli bir polar kısım (ortadaki kesikli çizgi ile belirtilen bir hidroksil grubu) içeren üç grup yüzeyin kilit bölgelerine bağlanmıştır. Daha az etkin olan izomer reseptör yüzyindeki üç bağlanma bölgesinin hepsini belirleyemez (sağ). (Molekül herkese açık bir kaynak olan ve üç boyutlu kimyasal yapı Java görüntüleyicisi olan Jmol yardımıyla ve DrugBank’den alınan veriler ile oluşturulmuştur.) halinde bulunur. İki asimetrik merkezi olan ilaçlar dört diastereomere sahiptir (mesela sempatomimetik bir ilaç olan efedrin gibi). Çoğu kez bu enantiomerlerden biri, onun aynı görüntüsü diğer enantiomerden çok daha etkilidir ve reseptör molekülüne daha iyi bir uyum sağlamaktadır. Eğer reseptör, ilaç molekülünün etkilerini ortaya çıkarabilmesi için tam olarak uyması gereken bir eldiven gibi düşünülürse; niye sol ele göre olan reseptörde sol el yapısında olan ilaç molekülünün sağ el yapısında olan enantiomerine göre daha etkili olduğu ortaya çıkar. Bir reseptör tipinde daha aktif olan enantiomer, başka bir etkiye özgü diğer bir reseptör tipinde daha etkin olmayabilir. Örneğin, adrenoseptörlerle etkileşim gösteren bir ilaç olan karvedilol tek bir şiral merkeze bu yüzden de iki enantiomere sahiptir (Şekil 1-2, Tablo 1-1). Bu enantiomerlerden bir tanesi olan (S)(-) izomeri güçlü bir beta reseptör blokörüdür. (R)(+) izomeri beta reseptörler üzerinde 100 kat daha zayıftır. Ancak, iki izomer hemen hemen eş güçte alfa reseptör blokörleridir. Ketamin intravenöz bir anesteziktir. (+) izomeri, (-) izomerine göre daha güçlü bir anesteziktir ve daha az toksiktir. Maalesef ilaç hala rasemik bileşim olarak kullanılmaktadır. Son olarak, enzimler genellikle stereoselektif olduklarından, bir ilaç enantiomeri sıklıkla diğerine göre ilaç metabolize eden enzimlere daha duyarlıdır. Bunun bir sonucu olarak bir enantiomerin etki süresi diğerine göre oldukça farklı olabilir. Aynı şekilde ilaç taşıyıcıları da stereoselektif olabilirler. Ne yazık ki, insanlarda yapılan klinik efikasite ve ilaç eliminasyonu çalışmalarının çoğu ilaçların ayrıştırılmış enantio-
merleri yerine rasemik bileşikleriyle yapılmıştır. Halihazırda, klinikte kullanılan şiral ilaçların sadece küçük bir yüzdesi aktif izomer olarak pazarlanmıştır, geri kalanlar ise rasemik bileşikler olarak mevcuttur. Sonuç olarak birçok hasta, %50’si daha az aktif, inaktif ya da toksik olan ilaç dozlarını almaktadırlar. Günümüzde bazı ilaçların hem rasemik hem de saf, aktif izomer formları mevcuttur. Ne yazık ki saf ve aktif enantiomerlerin uygulanmasının rasemik formülasyonlara göre advers etkileri azaltacağı ümidi tam olarak yerleşmemiştir. Ancak, hem bilimsel hem de düzenleyici seviyelerde kendi aktif enantiomerleri gibi daha şiral ilaçlar yapmak üzerine ilgi artışı vardır.
TablO 1–1 Karvedilol enantiomerlerinin ve rasemik formunun disosiyasyon sabiteleri (Kd)
Karvedilol’ün Formu
α Reseptörler (Kd, nmol/L1)
b Reseptörler (Kd, nmol/L)
R(+) enantiomeri
14
45
S(−) enantiomeri
16
0.4
R,S(±) enantiomerleri
11
0.9
1
Kd, reseptörlerin %50’sinin doyurulabildiği konsantrasyondur ve ilacın reseptörlere olan afinitesi ile ters orantılıdır. Veriler Ruffolo RR et al: The pharmacology of carvedilol. Eur J Pharmacol 1990:38: S82’den alınmıştır.
6 KISIM I Temel Prensipler
Rasyonel İlaç Tasarımı İlaçların rasyonel tasarımı, ilacın biyolojik reseptörü hakkındaki temel bilgiler göz önünde tutarak ilacın uygun moleküler yapısını öngörebilme kabiliyeti demektir. Şimdiye kadar hiçbir reseptör hakkında ilaç tasarımına müsaade edecek detaylar bilinmemekteydi. Onun yerine, ilaçlar kimyasalların rastgele denenmeleri ile veya etkileri bilinen ilaçların modifikasyonu ile geliştiriliyordu (Bölüm 5’e bakınız). Ancak son 30 yılda birçok reseptörün karakterize edilmesi bu tabloyu değiştirmiştir. Şu anda, reseptörünün 3 boyutlu yapısı bilinerek moleküler dizaynı yapılmış ve bu şekilde geliştirilmiş bir kaç ilaç kullanıma girmiştir. Günümüzde, bilinen reseptörlere uyum sağlayacak ilaç moleküllerini en uygun şekilde tasarlayacak bilgisayar programları mevcuttur. Reseptör yapıları hakkında bilinenler arttıkça rasyonel ilaç tasarımı da yaygınlaşacaktır.
Reseptör Sınıflandırması Reseptörleri saptama ve karakterize etmede (Bölüm 2’ye bakınız) kullanılan yeni ve daha etkili yolların olağanüstü başarısı reseptörlerin adlandırılması için farklı, ve bazen de kafa karıştırıcı, sistemlerin ortaya çıkması ile sonuçlanmıştır. Bu da reseptör isimlendirilmesinin daha gerçekçi yöntemlere göre yapılması önerilerine yol açmıştır. İlgi duyan okurlar detaylar için Uluslararası Farmakoloji Birliği (IUPHAR) Reseptör Sınıflandırması ve İlaç Klasifikasyonu Komitesi’nin yayınlarına (Pharmacological Reviews dergisinin çeşitli sayılarında yayınlanmıştır) ve Alexander SPH, Matchie A, Peters JA: Guide to receptors and channels (GRAC), 4th edition. Br J Pharmacol 2009; 158 (Suppl 1):S1-S254 yayınına başvurabilirler. Bu kitap reseptör adlandırılmasında ana kaynaklar olarak bunlara başvurmuştur.
İLAÇ-VÜCUT ETKİLEŞİMLERİ Bir ilaçla vücut arasindaki etkileşimler pratik olarak iki sınıfa ayrılır. İlacın vücut üzerinde yaptığı etkiler farmakodinamik süreç olarak adlandırılır (Şekil 1-1); farmakodinamik prensipler Bölüm 2’de çok daha detaylı olarak sunulmuştur. Bu özellikler ilacın hangi grupta sınıflandırılacağını belirler ve bu grubun hangi semptom ya da hastalıkta kullanılmasının uygun olduğunun kararının verilmesinde önemli rol oynar. Vücudun ilaç üzerine olan etkileri ise farmakokinetik olarak adlandırılır ve Bölüm 3 ve 4’te ayrıntılı olarak tanımlanmıştır. Farmakokinetik süreçler ilaçların emilim, dağılım ve eliminasyonuna etki eder ve mesela azalmış böbrek fonksiyonlarına sahip bir hasta gibi özel hastalarda hangi ilaçların uygulanması gerektiğinin seçiminde büyük pratik öneme sahiptir. Bundan sonraki paragraflar farmakodinamik ve farmakokinetik için kısa bir giriş olarak yazılmıştır.
• İlaç (İ) + reseptör-efektör (R) → ilaç-reseptör-efektör kompleksi → etki • İ + R → ilaç-reseptör kompleksi → efektör molekül → etki • İ + R → İ + R kompleksi → bağlanma molekülünün aktivasyonu → efektör molekül → etki • Endojen aktivatörün metabolizmasının inhibisyonu → efektör molekül üzerinde artmış aktivatör etki → etki artışı Fonksiyondaki son değişikliğin bir efektör mekanizma tarafından gerçekleştirildiğine dikkat edin. Buradaki efektör, reseptör molekülünün bir parçası olabileceği gibi ayrı bir molekül de olabilir. 2. bölümde tanımlandığı gibi, çok fazla sayıdaki reseptör efektörleri ile iletişimi, bağlanma molekülleri aracılığı ile kurar. A. İlaç-Reseptör etkileşmelerinin tipleri Agonist ilaçlar reseptöre bağlanır ve onları dolaylı ya da dolaysız bir etki oluşturacak şekilde aktive ederler (Şekil 1-3A). Moleküler yapısal seviyede incelemeler yapıldığında reseptör aktivasyonunun reseptörün yapısında değişikliklere neden olduğu görülür. Bazı reseptörler etkilenen sistemle aynı molekül içinde birleşir; ilaç bağlanması bu şekilde bir iyon kanalının açılması veya enzim aktivitesinin uyarılması gibi bir etkiyi doğrudan oluşturur. Diğer reseptörler ayrı bir efektör moleküle, araya giren bir ya da daha fazla kenetleyici molekül aracılığı ile bağlanır. İlaç-reseptör-efektör kenetlenme sistemlerinin 5 ana tipi 2. bölümde tartışılmıştır. Farmakolojik antagonist ilaçlar bir reseptöre bağlanmak suretiyle ve diğer moleküller ile yarışarak onların reseptöre bağlanmasını engeller. Örneğin, atropin gibi asetilkolin reseptör blokörleri, asetilkolin ve benzeri agonist ilaçların asetilkolin reseptörlerine geçişini engelledikleri için antagonisttirler ve reseptörü inaktif durumdayken stabilize ederler (asetilkolin ile aktive edilmiş durum hariç herhangi bir durumda). Bu ajanlar vücutta asetilkolin ve benzeri moleküllerin etkilerini azaltırlar (Şekil 1-3B) ancak etkileri agonistin dozu artırılarak ortadan kaldırılabilir. Bazı antagonistler reseptöre irreversibl ya da psödoirreversibl tarzda çok sıkı bağlanırlar ve agonist konsantrasyonu artırılarak etkileri geri döndürülemez. Aynı reseptör molekülüne bağlanan ancak agonist bağlanmasını engellemeyen ilaçların allosterik olarak etki yaptığı ve agonist molekülün etkisini artırabileceği (Şekil 1-3C) ya da azaltabileceği (Şekil 1-3D) belirtilmektedir. Allosterik inhibisyon agonistin dozunun artırılmasıyla ortadan kaldırılamaz.
Farmakodinamik Prensipler
B. Kendi Bağlayıcı Molekülünü İnhibe Eden Agonistler Bazı ilaçlar, bir endojen agonistin yok edilmesinden sorumlu molekülleri inhibe ederek agonist ilaçları taklit ederler. Mesela, asetilkolinesteraz inhibitörleri endojen asetilkolinin yıkımını yavaşlatarak; kolinoseptörlere bağlanmadıkları halde, kolinoseptör agonist moleküllerin etkilerine çok benzer özellikte kolinomimetik etkilere neden olur (Bölüm 7’ye bakınız). Fizyolojik olarak salgılanan agonist ligandların etkilerini artırdıklarından dolayı bazen etkileri ekzojen agonistlerinkinden daha fazla selektif ve daha az toksik olabilir.
İlaçların çoğu etki oluşturabilmek için bir reseptöre bağlanmalıdır. Ancak, hücresel düzeyde reseptör bağlanması genellikle sadece karmaşık bir basamaklar sırasının ilk adımıdır:
C. Agonist, Parsiyel Agonist ve İnvers Agonist Şekil 1-4’te, ilaç-reseptör etkileşmesinin kullanışlı bir modeli tanımlanmıştır. Şekilde de belirtildiği gibi bu modelde reseptö-
BÖLÜM 1 Giriş 7
İlaç
Reseptör
Etkiler
A
Agonist
+
– B
Yanıt
A+C
Sadece A
A+B A+D
Yarışmalı inhibitör
Logaritmik Doz
C
Allosterik aktivatör
D
Allosterik inhibitör
ŞEKİL 1–3 İlaçlar, reseptörlerle birbirinden farklı yollarla etkileşebilirler. Bu etkileşimlerden ortaya çıkan etkiler sağ taraftaki doz-yanıt eğrilerinde şematize edilmiştir. Agonisti değiştiren ilaçlar (A); yanıt, agonist ile yarışarak (yarışmalı inhibitör) agonist bağlanma bölgesini aktive edebilir (B) veya ayrı (allosterik) bölgelerde etki göstererek agoniste olan yanıtı artırır (C) veya azaltır (D). Allosterik aktivatörler (C) agonistin etkisini ya da bağlanıcı afinitesini artırabilirler. Gösterilen eğri, etkide bir artışı yansıtmaktadır; afinitede meydana gelen bir artış eğriyi sola kaydırır. rün fonksiyonel olmadığı inaktif (Ri) ya da fonksiyonel olduğu aktif (Ra) formlardan bir tanesinde olduğu öngörülmektedir. Termodinamik kurallar herhangi bir agonist olmaması durumunda bile bazı reseptör rezervlerinin zaman zaman Ra formunda bulunması gerektiğini ve agonist tarafından oluşturulan ile aynı bir fizyolojik etki oluşturabileceğini işaret etmektedir. Bu etki, agonistin yokluğunda meydana gelir ve bazal aktivite olarak adlandırılır. Agonistler, Ra konfigürasyonuna çok daha fazla afinite gösteren ilaçlardır ve onları stabilize ederler. Bu nedenle toplam rezervin büyük bir yüzdesi Ra-İ fraksiyonunda bulunur ve ortaya çıkan etki büyük olur. Konstütif aktivitenin farkedilmesi resptör yoğunluğuna, bağlantı moleküllerinin konsantrasyonuna ve sistemdeki efektör sayısına bağlı olabilir. Çoğu agonist ilaç, reseptör rezervini sature etmeye yetecek konsantrasyonlarda uygulandığında kendi reseptör-efektör sistemlerini olabilecek en yüksek düzeyde aktive edebilirler, bu da hemen hemen bütün reseptör rezervinin Ra-İ rezervine dönüşmesine neden olur. Bu gibi ilaçlar tam agonist olarak adlandırılır. Parsiyel agonist olarak adlandırılan ilaçlar, aynı reseptörlere
bağlanıp onları aynı şekilde aktive ederler ama konsantrasyonun ne kadar yüksek olduğu farketmezsizin büyük bir yanıta yol açmazlar. Şekil 1-4’teki modelde, parsiyel agonistler Ra konfigürasyonunu tam agonistler gibi bütünüyle stabilize etmezler. Bundan dolayı reseptörlerin kayda değer bir bölümü Ri-D rezervinde bulunur.Bu gibi ilaçların düşük intrinsik aktiviteye sahip olduğu belirtilmektedir. Nitekim, bir beta-adrenoseptör parsiyel agonisti olan pindolol bir agonist gibi (ortamda tam agonist yoksa) de, bir antagonist gibi (ortamda epinefrin gibi bir tam agonist varsa) de davranabilir (Bölüm 7’ye bakınız). İntrisik etkinlik, reseptöre olan afiniteden bağımsızdır. Aynı modelde, klasik antagonist etki, herhangi bir ilaç yokluğunda, ilaç bağlanmış eşit miktarlarda Ri ve Ra bölümlerinin sabitlenmesi olarak açıklanabilir. Bu durumda herhangi bir etki gözlenmeyecektir ve ilaç hiçbir etki yapmamış gibi gözükecektir. Halbuki, reseptördeki antagonist varlığı agonistin reseptöre erişimini engelleyecek ve alışılagelmiş agonist etki önlenmiş olacaktır. Bu şekildeki bloke edici etki nötral antagonizm olarak adlandırılabilir.
8 KISIM I Temel Prensipler
yona neden oldukları bulunmuştur (Bölüm 22’ye bakınız). Benzer invers agonistler beta adrenoseptörler, H1 ve H2 reseptörler ve birçok diğer reseptör için de bulunmuştur. D. İlaç Etkisinin Devam Süresi İlaç etkisinin sona ermesi çeşitli süreçlerden birinin sonucudur. Bazı durumlarda etki ancak ilacın reseptörü işgal ettiği sürece devam eder; öyleki ilacın reseptörden ayrılması (disosiyasyonu) etkiyi otomatik olarak ortadan kaldırır. Ancak birçok durumda, ilaç disosiye olduktan sonra etki sürebilir, çünkü bir kısım kenetleyici molekül hala aktive şekilde bulunmaktadır. İlaçların reseptöre kovalan bağlandığı durumlarda, daha önce aspirin için anlatılanlar gibi, etki ilaç-reseptör kompleksi tahrip olana kadar ve yeni reseptör ya da enzimler sentez edilene kadar devam eder. İlaveten, çoğu reseptör efektör sistemi, ilaç molekülerinin uzun süreler devamlı olarak bulunduğu durumlarda, aşırı aktivasyonu engellemek için desensitizasyon mekanizmaları ile kenetlenir (Ayrıntılı bilgi için Bölüm 2’ye bakınız).
ŞEKİL 1–4 İlaç-reseptör etkileşmesi modeli. Reseptörün iki şekilde olabileceği varsayılmıştır. Ri şeklinde inaktiftir ve bir ilaç molekülü ile birleştiğinde bile herhangi bir etki oluşturmaz. Ra şeklinde reseptör yokuş aşağı mekanizmaları aktive edebilir bu da ilacın olmadığı durumlarda bile küçük bir gözlemlenebilir etki oluşturur (bazal aktivite). İlaç olmayan durumda iki izoform denge halindedir ve Ri formu tercih edilir. Klasik tam agonist ilaçlar Ra formuna çok daha fazla afinite gösterirler ve kitle etkisi nedeniyle Ra-İ formasyonu çok daha fazla gözlemlenebilir etki oluşturur. Parsiyel agonistler Ra ve Ri formlarına orta derecede afinite gösterir. Bu hipoteze göre, klasik antagonistler her iki reseptör formuna eşit oranda afinite gösterirler ve aynı düzeyde bazal aktivite sürdürürler. Diğer yandan invers agonistler Ri formuna çok daha fazla afiniteye sahiptirler, bazal aktiviteyi azaltırlar ve zıt fizyolojik sonuçlar oluşturabilir.
E. Reseptörler ve İnert Bağlanma Bölgeleri Bir reseptör olarak fonksiyon görebilmek için, endojen bir molekül öncelikle bağlanacak ligandları (ilaç molekülleri) seçme bakımından selektif olmalıdır ve ikincisi bağlandıktan sonra onun işlevini, biyolojik sistemin (hücre, doku, vb.) işlevini de değişikliğe uğratacak şekilde değiştirmelidir. Selektivite özelliği, reseptörün çok sayıda ligand tarafından ayrım gözetmeden bağlanması ile sürekli aktive edilmesinden kaçınmak için gereklidir. Fonksiyonları değiştirme özelliği ise, eğer ligand farmakolojik bir etki oluşturacaksa gerekli olmaktadır. Vücut ilaçları bağlayabilecek birçok molekülü ihtiva etmektedir ancak bu endojen moleküllerin hepsi düzenleyici molekül değildir. İlacın plazma albümini gibi düzenleyici olmayan bir moleküle bağlanması, biyolojik sistemin işlevinde tespit edilebilir bir değişme oluşturmaz; bu yüzden, bu endojen moleküle, inert bağlanma bölgesi denebilir. Bu tür bağlanma yine de tümüyle önemsiz değildir, çünkü ilacın vücut içinde dağılımını etkilemekte ve dolaşımdaki serbest ilaç miktarını belirlemektedir. Bu faktörlerin her ikisi de farmakokinetik öneme sahiptir (Bölüm 3’e bakınız).
Farmakokinetik Prensipler Peki bir ilaç, Ri durumuna Ra durumundan çok daha güçlü bir afiniteye sahipse ve Ri-D rezervinin büyük bir bölümünü stabilize etmişse ne olacak? Bu senaryoda, ilaç, herhangi bir aktiviteyi azaltabilir ve bu da klasik antagonistlerin bu reseptörde yapacağı etkilerin tersi sonuçlanır. Bu gibi ilaçlar invers agonist olarak adlandırılır (Şekil 1-4). Bu gibi sistemler için belgelenmiş en iyi örneklerden biri sinir sistemindeki gamaamino bütirik asit (GABAA) reseptör-efektörüdür (bir klor kanalı). Bu reseptör, endojen bir transmiter olan GABA tarafından aktive edilir ve post-sinaptik hücrelerin inhibisyonuna neden olur. Benzodiazepinler gibi klasik eksojen agonistler aynı zamanda reseptör-efektör sisteminin işlevini kolaylaştırır ve GABA benzeri inhibisyona sonuçta da terapötik etki olarak sedasyona neden olur. Bu inhibisyon, flumazenil gibi klasik nötral antagonistler tarafından bloke edilebilir. İlaveten, invers agonistlerin sedasyonun tersi olarak anksiyete ve ajitas-
Kullanımdaki terapötiklerden bir ilaç, uygun bir şekilde uygulandıktan sonra etkinin istendiği yere ulaşabilme yeteneğinde olmalıdır. Çoğu durumda aktif ilaç molekülü yeterince yağda çözünür ve verildiği durumda stabil kalır. Ancak bazı durumlarda aktif olmayan ancak rahatlıkla absorbe olabilen ve dağılabilen bir prekürsör kimyasal maddenin uygulanması gerekir ve takiben vücuttaki biyolojik süreçte aktif ilaç haline dönüşür. Bu tip prekürsör kimyasal maddelere ön-ilaç adı verilir. Bir ilacı ancak az sayıdaki olguda doğrudan onun hedef dokusuna, mesela bir anti-inflamatuar ajanın topikal olarak inflamasyon olan deriye ya da mukozal membranlara uygulanması gibi, uygulamak mümkündür. Çok daha sık olarak, bir ilaç sindirim kanalı gibi bir vücut kompartmanı içine uygulanır ve mesela beyin (epilepsi tedavisinde) gibi bir başka kompartman içinde bulunan etki yerine ulaşması gerekir. Bu, ilacın söz konusu kompartımanları ayıran çeşitli bariyerleri geçerek
BÖLÜM 1 Giriş 9
Lümen
İntersitisyum
A
B
C
D
ŞEKİL 1–5 İlaçların membrandan geçişinin mekanizmaları. İlaçlar hücrelerarası kavşaklardaki (mesela sıkı kavşaklar) sulu fazla dolu kanallardan (A) ya da lipid hücre membranlarından (B) pasif difüzyonla geçebilir. Uygun karakterlere sahip ilaçlar hücre içine ya da dışına taşıyıcılar vasıtasıyla taşınabilirler (C). Membranlardan geçmeye uygun olmayan ilaçlar hücre yüzey reseptörlerine bağlanabilir (karanlık bağlanma bölgeleri) ve hücre membranı tarafından yutulabilir (endositoz), sonra da hücrenin içine salınır veya membran sınırlayıcı veziküller tarafından hücre dışına ekstraselüler ortama atılırlar (ekzositoz, D). uygulama yerinden kan içine emilmesini ve etki yerine dağılmasını gerektirir. Merkezi sinir sisteminde bir etki oluşturmak amacıyla oral yoldan verilen bir ilaç için, bu bariyerler, barsak duvarını oluşturan dokulardan, sindirim kanalını kanlandıran kapillerlerin duvarlarından, kan-beyin engelinden ve beynin perfüzyonunu sağlayan kapillerlerin duvarlarından meydana gelir. Son olarak, ilacın, etkisini oluşturduktan sonra metabolik inaktivasyon, vücuttan atılım ya da bu iki sürecin kombinasyonu tarafından belli bir hızla vücuttan uzaklaştırılması gerekir. A. Membrandan Geçiş İlaçların membranlardan geçişi çeşitli mekanizmalar ile olur. Sulu ya da lipid bir ortamdan pasif difüzyon en yaygın olanıdır. Bunun yanısıra, özellikle kolayca difüze olmak için çok büyük moleküllerin taşınmasında, aktif süreçler de rol oynar (Şekil 1-5). 1. Sulu fazdan difüzyon—Sulu fazdan difüzyon, vücudun sulu fazla dolu büyük kompartmanları (interstisiyel alan, sitozol, vb) ile epitel membranının sıkı kavşaklarında ve kan damarlarının endotel tabakasındaki, molekül ağırlığı 20.000-30.000* kadar büyük olan moleküllerin bile geçişine olanak veren sulu fazla dolu porlar içinden olur (Şekil 1-5’e bakınız). İlaç moleküllerinin sulu fazdan difüzyonunu genellikle difüze olan ilacın konsantrasyon gradiyenti tayin eder ve Fick yasası (bkz. aşağı) tarafından tarif edildiği gibi yokuş-aşağı bir harekettir. Albumin gibi büyük plazma proteinlerine bağlanmış ilaç molekülleri çoğu kez damarlardaki bu sulu fazla dolu porlardan geçemez. Eğer ilaç yüklü ise, geçişi aynı zamanda elektrik alan tarafından da etkilenir (mesela membran potansiyeli ve nefronun kısımlarındaki transtübüler potansiyel). 2. Lipid difüzyon—Vücut kompartmanlarını ayıran çok sayıda lipid bariyeri olduğundan, lipid difüzyon ilacın membrandan geçişi için en önemli sınırlandırıcı faktördür. Bu bariyerler sulu *
Beyin kapillerleri, testisler ve diğer bazı dokular sulu fazdan difüzyona olanak veren porlardan yoksundurlar. Bunlar muhtemelen aynı zamanda yüksek düzeylerde ilaç eksport pompaları ihtiva etmektedirler (metine bakınız). Bu yüzden bu dokular dolaşımdaki birçok ilaçtan korunmuş sığınak alanlardır.
fazla dolu kompartmanları ayırdığı için, bir ilacın lipid/su partisyon katsayısı molekülün sulu ve lipid ortamda ne kadar kolay hareket edeceğini belirler. Zayıf asid ve zayıf baz durumunda (pH’a bağlı olarak elektrik yükü taşıyan protonları kazanır ya da kaybederler), sulu fazdan lipid faza ya da tersine hareket etme yeteneği ortamın pH’ına göre değişir, çünkü yüklü moleküller su moleküllerini çeker. Zayıf asid ve zayıf bazlar için yağda-erir formun sudaerir forma oranı Henderson-Hasselbach denklemi ile ifade edilir (takip eden metinde tanımlanmıştır) (Şekil 1-5B’ye bakınız). 3. Özel taşıyıcılar—Peptidler, aminoasidler ve glukoz gibi hücre işlevi açısından önemli olan ve membranda pasif difüzyon bakımından çok büyük olan ya da lipidlerde hiç erimeyen çoğu madde için özel taşıyıcı moleküller bulunur. Pasif difüzyondan farklı olarak membrandan geçişi aktif transport ya da kolaylaştırılmış difüzyonla yapan bu taşıyıcılar selektiftirler, ayrıca doyurulabilir ve inhibe edilebilirler. Birçok ilaç, doğal olarak oluşan bu tür peptidler, aminoasidler ya da şekerler olduğundan ya da onlara benzediğinden, membranları geçmek için bu taşıyıcıları kullanabilirler (Şekil 1-5C’ye bakınız). Birçok hücre, aynı zamanda yabancı molekülleri dışarı atmak üzere az sayıda özelleşmiş spesifik membran taşıyıcısı ihtiva eder. Bu gibi taşıyıcılara bir örnek adenozin trifosfat’a (ATP) bağlanan ve ABK (ATP-bağlayıcı kaset) olarak adlandırılan bir taşıyıcı familyadır. Bu familya; beyinde, testislerde, bazı diğer dokularda ve ilaca dirençli neoplastik hücrelerde bulunan P-glikoprotein ve multidrug resistans tip 1 (MDR1) taşıyıcılarını içerir, Tablo 1-2. ABK familyasından benzer transport molekülleri olan multidrug resistansla ilgili protein (MRP) taşıyıcıları; bazı ilaçların ya da onların metabolitlerinin idrara veya safraya atılmasında ve ayrıca bazı tümörlerin kemoterapötik ilaçlara direncinde önemli rol oynarlar. ATP’ye bağlanmayan ama transportu gerçekleştirmak için iyon gradyentlerini kullanan birçok diğer transport familyaları da saptanmıştır. Bunlardan bazıları (çözünebilen taşıyıcılar familyası), sinir sonlarındaki membranlardan nörotransmiterlerin alımı için özellikle önemlidir. Diğer taşıyıcılar Bölüm 6’da ayrıntılı bir biçimde tartışılmıştır. 4. Endositoz ve ekzositoz—Az sayıdaki bazı maddeler o kadar büyüktür ki, hücrelere ancak endositozla girer. Bu süreçte madde hücre yüzey reseptörüne bağlanır, hücre membranı tarafından
10 KISIM I Temel Prensipler
TablO 1–2 Farmakolojide önemli olan bazı taşıyıcı moleküller. Taşıyıcı
Fizyolojik Fonksiyonu
Farmakolojik Önemi
NET
Sinapstan noradrenalin geri alımı
Kokain ve bazı trisiklik antidepresanların hedefi olması
SERT
Sinapstan serotonin geri alımı
Selektif serotonin geri alım inhibitörlerinin ve bazı trisiklik antidepresanların hedefi olması
VMAT
Dopamin ve noradrenalinin sinir sonlarındaki adrenerjik veziküllere taşınması
Rezerpin ve tetrabenazinin hedefi olması
MDR1
Birçok ksenobiyotiğin hücre dışına taşınması
Ekspresyonunun artması ile bazı antikanser ilaçlara direnç arasında ilişki; inhibisyonu digoksinin kan düzeylerini artırır
MRP1
Lökotrien sekresyonu
Bazı antikanser ve antifungal ilaçlara direnç ile arasında ilişki
MDR1, çoklu ilaç direnci proteini-1; MRP1, çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein-1; NET, noradrenalin taşıyıcısı; SERT, serotonin geri alım taşıyıcısı; VMAT, veziküler monoamine taşıyıcısı.
yutulur ve membranın içinde yeni oluşan veziküllerin membrandan ayrılması ile hücre içine taşınır. Bu madde daha sonra vezikül membranının parçalanması ile sitosol içine salınabilir, Şekil 1-5D. Bu süreç, bir bağlayıcı proteinle (intrinsik faktör) kompleks oluşturan vitamin B12’nin sindirim kanalı duvarından kan içine taşınmasından sorumludur. Benzer şekilde demir de transferrin proteini ile bağlanarak hemoglobin sentezleyici alyuvar prekürsörlerinin içine taşınır. Bu sürecin işleyebilmesi için transport proteinlerine spesifik reseptörlerin olması gerekir. Bunun tersi olan süreç (ekzositoz) ise birçok maddenin hücreden salınmasından sorumludur. Örneğin, birçok nörotransmitter madde sitoplazma içindeki metabolik parçalanmaya karşı korunmaları amacıyla, sinir ucundaki membranla çevrili veziküllerde depolanır. Sinir ucunun uygun bir şekilde aktivasyonu, depo vezikülünün hücre membranı ile birleşmesine ve içindekilerin ekstraselüler alana atılmasına neden olur (bkz. Bölüm 6). B. Fick’in Difüzyon Kanunu Moleküllerin konsantrasyon gradiyentine bağlı olarak membrandan pasif geçişi Fick kanunu uyarınca olur. Geçiş (birim zaman başına molekül sayısı) = (C1 – C2) x
Emilim alanı x Geçirgenlik katsayısı Membran kalınlığı
Burada C1 yüksek konsantrasyondur, C2 ise düşük konsantrasyondur, emilim alanı difüzyonun oluştuğu alandır, geçirgenlik sabitesi ilaç moleküllerinin difüzyon yolağındaki ortamda hareketliliğinin bir ölçüsüdür ve membran kalınlığı difüzyon yolağının kalınlığı (boyu)dur. Lipid difüzyonu durumunda, lipid/su partisyon katsayısı ilaç hareketliliğinin en önemli belirleyicisidir, çünkü ilacın sulu ortamdan lipid membrana ne kadar kolayca girdiğini belirler. C. Zayıf Asid ve Zayıf Bazların İyonizasyonu; HendersonHasselbach Denklemi İyonize bir molekülün elektrostatik yükünün su moleküllerini çekmesi polar, nispeten suda erir ve yağda erimez bir kompleks oluşmasıyla sonuçlanır. Lipid difüzyon, yağda erirliğin
nisbi yüksekliğine bağlı olduğundan, ilaçların iyonizasyonu membranlardan geçme yeteneklerini belirgin şekilde azaltabilir. Kullanımdaki ilaçların çok büyük bir oranı zayıf asit ya da zayıf bazdır (Tablo 1-3). İlaçlar için zayıf bir asit, en iyi şekilde, dönüşümlü olarak bir anyona (negatif yüklü bir molekül) ve bir protona (hidrojen iyonu) ayrışabilen doğal bir molekül olarak tanımlanabilir. Örneğin aspirin aşağıdaki gibi disosiye olur. C8H7O2COOH ⇔ C8H7O2COO- + H+ Nötral aspirin
Aspirin anyonu
Proton
Zayıf baz olan bir ilaç, bir protonla birleşerek bir katyon (pozitif yüklü bir molekül) oluşturan nötr bir molekül olarak tanımlanabilir. Örneğin, antimalaryal bir ilaç olan pirimetamin aşağıdaki asosiyasyon-disosiyasyon sürecini geçirir: C12H11CIN3NH3+ ⇔ C12H11CIN3NH2 + H+ Primetamin katyonu
Nötral primetamin
Proton
Zayıf bir asidin protonlanmış formunun nötr ve daha fazla yağda erir olmasına karşın, zayıf bir bazın protonlanmamış formunun nötr form olduğuna dikkat edilmelidir. Kitle etkisi kanunu, bu tepkimelerin asid ortamda (düşük pH, fazla protonun bulunması) sola doğru ve bazik ortamda sağa doğru işlemesini gerektirir. Henderson-Hasselbach denklemi protonlanmış zayıf asid ya da zayıf bazın protonlanmamışa oranını, molekülün pKa’ı ve ortamın pH’ı ile aşağıdaki şekilde ilişkilendirir: log
(Protonlanmış) (Protonlanmamış)
= pKa – pH
Bu denklem hem asidik ve hem de bazik ilaçlara uygulanabilir. Gözlemler, pKa’ya göre pH küçüldükçe, ilacın protonlanmış kısmının o oranda büyük olacağını doğrulamaktadır. Yüksüz şeklin yağda-erirliği daha fazla olduğu için, asidik pH’da zayıf bir asidin, alkalen pH’da ise bazik bir ilacın daha büyük bir kısmı yağda-erir vaziyette bulunacaktır.
BÖLÜM 1 Giriş 11
TablO 1–3 Bazı ilaçların iyonizasyon sabiteleri. İlaç
1
pKa
Zayıf asitler Asetominefen
İlaç
1
pKa
İlaç
Zayıf bazlar 9.5
Albuterol (salbutamol)
1
pKa
Zayıf bazlar (devamı) 9.3 2
Izoproterenol
8.6
Asetazolamid
7.2
Allopurinol
9.4, 12.3
Lidokain
7.9
Ampisilin
2.5
Alprenolol
9.6
Metaraminol
8.6
Aspirin
3.5
Amilorid
8.7
Metadon
8.4
Klorotiazid
6.8, 9.42
Amiodaron
6.6
Metamfetamin
10.0
Klorpropamid
5.0
Amfetamin
9.8
Metildopa
10.6
Siprofloksasin
6.1, 8.72
Atropin
9.7
Metoprolol
9.8
Kromolin
2.0
Bupivakain
8.1
Morfin
7.9
Etakrinik asid
2.5
Klordiazepoksid
4.6
Nikotin
7.9, 3.12
Furosemid
3.9
Klorokin
10.8, 8.4
Norepinefrin
8.6
İbuprofen
4.4, 5.22
Klorfeniramin
9.2
Pentazosin
7.9
Levodopa
2.3
Klorpromazin
9.3
Fenillefrin
9.8
Metotreksat
4.8
Klonidin
8.3
Fizostigmin
7.9, 1.82
Metildopa
2.2, 9.22
Kokain
8.5
Pilokarpin
6.9, 1.42
Penisilamin
1.8
Kodein
8.2
Pindolol
8.6
Pentobarbital
8.1
Siklizin
8.2
Prokainamid
9.2
Fenobarbital
7.4
Desipramin
10.2
Prokain
9.0
Fenitoin
8.3
Diazepam
3.0
Prometazin
9.1
Propiltiourasil
8.3
Difenhidramin
8.8
Propranolol
9.4
Salisilik asid
3.0
Difenoksilat
7.1
Psödoefedrin
9.8
Sülfadiazin
6.5
Efedrin
9.6
Pirimetamin
7.0–7.33
Sülfapiridin
8.4
Epinefrin
8.7
Kinidin
8.5, 4.42
Teofilin
8.8
Ergotamin
6.3
Skopolamin
8.1
2
Tolbutamid
5.3
Flufenazin
8.0, 3.9
Striknin
8.0, 2.32
Warfarin
5.0
Hidralazin
7.1
Terbutalin
10.1
İmipramin
9.5
Tioridazin
9.5
1
pKa iyonize ve noniyonize şekillerin konsantrasyonlarının eşit olduğu pH’dır.
2
Birden fazla iyonize edilebilen grup.
3
İzoelektrik noktası
Böbreklerle ilaç atılımının etkilenmesi, bu prensibin en önemli uygulama yeridir. Hemen hemen tüm ilaçlar glomerüllerden süzülür. Eğer bir ilaç böbrek tübüllerinden aşağıya doğru geçiş esnasında yağda erir bir şekilde ise, önemli bir kısmı basit pasif difüzyonla geri emilecektir. Eğer amaç, ilaç aşırı doz alımı durumunda olduğu gibi, ilacın atılımını hızlandırmaksa, ilacın tübüllerden geri emilimin engellenmesi gerekir. Bu genellikle Şekil 1-6’da gösterildiği gibi, idrarın pH’sını ilacın büyük kısmını iyonize durumda tutan bir pH’ya ayarlayarak başarılabilir. Bu pH paylaşımının bir sonucu olarak, ilaç idrar içinde kapana kısılacaktır. Yani, zayıf asidler alkalen idrarda, zayıf bazlar ise asit idrarda genellikle daha hızlı atılacaktır. Kanın pH’sından farklı pH ‘ya sahip olduklarından tuzaklanma ya da geri emilime neden olabilen diğer vücut sıvıları arasında şunlar vardır:
mide ve ince bağırsak içerikleri, anne sütü, göz-içi sıvısı, vajina ve prostat salgıları (Tablo 1-4). Tablo 1-3’de görüldüğü gibi, ilaçların büyük bir kısmı zayıf bazlardır. Bu bazların çoğu amin içeren moleküllerdir. Nötr bir aminin azotu, ona bağlı 3 atom ve bir çift paylaşılmamış elektron taşır. 3 atom, bir karbon ve 2 hidrojenden (primer amin), iki karbon ve bir hidrojenden (sekonder amin), ya da 3-karbon atomundan oluşabilir (tersiyer amin). Bu üç formdan herbiri paylaşılmamış elektronları ile dönüşümlü olarak bir proton bağlayabilir. Bazı ilaçlar 4 karbon-azot bağına sahiptirler, bunlar kuartener aminlerdir. Ancak, kuaterner amin sürekli olarak yüklüdür ve dönüşümlü olarak bir proton bağlayan paylaşılmamış elektronları yoktur. Onun içindir ki primer, sekonder ve tersiyer aminler dönüşümlü olarak pro-
12 KISIM I Temel Prensipler
Nefron hücreleri
intersitisyum pH 7.4
Lipid difüzyon
H R
0.001 mg
N
H
İdrar pH 6.0 H R
N
H
H+
H+
H R
0.398 mg
0.001 mg
H +
N
R
H
H
N
+
H
10 mg
H
0.399 mg toplam
10 mg toplam
ŞEKİL 1–6 Zayıf bir bazın (metamfetamin), idrar kandan daha asidik olduğunda idrarda iyon tuzağına yakalanması. Kuramsal durum şematize edilmiştir, ilacın membranlardan geçebilen yüksüz formu membran boyunca dengeye ulaşmıştır ancak idrardaki toplam konsantrasyon (10 mg’dan fazla) (yüklü ve yüksüz toplamı) kandakinden 25 kat daha fazladır (0.4 mg). tonlanabilir ve yağda erirlikleri pH ile değişir. Buna karşılık, kuaterner aminler her zaman yağda erirliği düşük olan yüklü şekilde bulunur. Primer
Sekonder
Tersiyer
Kuaterner
İLAÇ GRUPLARI Bu kitapta bahsedilen yüzlerce ilacın herbiri hakkındaki herşeyi öğrenmek mantıklı bir amaç değildir ve neyse ki gerekmemektedir. Şu an için mevcut bulunan binlerce ilacın neredeyse tamamı yaklaşık 70 grup içine yerleştirilebilir. Her bir gruptaki ilaçlar farmakokinetik özellikleri yanında farmakodinamik etkileri açısından da çok benzerdirler. Grupların çoğu için, grubun en önemli özeliklerini taşıyan bir ya da daha fazla prototip ilaç tanımlanabilir. Bu, gruptaki diğer
TablO 1–4 pH-partisyon fenomeni vasıtasıyla ilaçlar için “iyon tuzağı” potansiyeli bulunan vücut sıvıları.
Vücut sıvısı
pH aralığı
Toplam Sıvı: Sülfodiazin için kan konsantrasyon oranları (asid, pKa 6.5)1
İdrar
5.0–8.0
0.12–4.65
72.24–0.79
Anne sütü
6.4–7.6
0.2–1.77
3.56–0.89
Jejunum, ileum içeriği
7.5–8.03
1.23–3.54
0.94–0.79
2
4
Mide içeriği
1.92–2.59
0.11
85,993–18,386
Prostat sıvısı
6.45–7.42
0.21
3.25–1.0
Vaginal sıvı 1
2
Toplam Sıvı: Sülfodiazin için kan konsantrasyon (baz, pKa 7.0)1
3
3.4–4.2
4
0.11
2848–452
Vücut sıvıları protonlamış-protonlanmamış ilaç oranları aşırı uçlarda bildirilen her bir Ph kullanılarak hesaplanmıştır. Kan:ilaç oranı için kan pH’sı 7.4 olarak kullanılmıştır. Mesela, sülfadiazin için idrar pH’sının 5.0 olduğunda kararlı durum idrar:kan oranı 0.12’dir; bu oran idrar pH’sı 8.0 olduğunda ise 4.65’dir. Bu sebeple sülfadiazin alkali idrarda çok daha etkin bir biçimde iyon tuzağına yakalanır ve atılır. 2 Lentner C (editor): Geigy Scientific Tables, vol 1, 8th ed. Ciba Geigy, 1981 3 Bowman WC, Rand MJ: Textbook of Pharmacology, 2nd ed. Blackwell, 1980 4 Fizyolojik pH aralığı üzerindeki oranlarda önemsiz değişiklik.
BÖLÜM 1 Giriş 13
önemli ilaçların prototipin varyasyonları olarak sınıflandırılmasına olanak verir. Böylece, sadece prototipin detaylı olarak, kalan ilaçların ise yalnızca prototipten farklarının öğrenilmesine gerek kalır.
BİLGİ KAYNAKLARI Bir sınava hazırlanırken farmakoloji kısmını gözden geçirmek isteyen öğrenciler Trevor, Katzung ve Masters (McGraw-Hill, 2010) tarafından yazılan Pharmacology: Examination and Board Review kitabına başvurmalıdır. Bu kitap USMLE formatında 1000’den fazla soru ve açıklama içermektedir. Kısa bir çalışma kılavuzu olan ve Katzung ve Trevor tarafından yazılan USMLE Road Map: Pharmacology, (McGraw-Hill, 2006) çok sayıda tablo, şekil, hatırlatıcı ipuçları ve USMLE tipi kısa hikayeler içermektedir. Bu kitapta her konunun sonundaki referanslar, o konulara özel bilgiyi temin etmek için seçilmiştir. Temel ya da klinik çalışmalarla ilgili daha ayrıntılı sorular en iyi genel farmakoloji ve klinik branşları kapsayan bilimsel dergilere başvurarak cevaplandırılabilir. Öğrenciler ve hekimler için ilaçlarla ilgili güncel bilgileri içeren yararlı kaynaklar olarak üç dergi önerilebilir: ilaçla alakalı çok sayıda orijinal klinik araştırmalar yanında farmakoloji konularında sık sık derlemeler yayınlayan The New England Journal of Medicine; yeni ve eski tedaviler hakkında çoğu farmakolojik kısa kritik derlemeler yayınlayan The Medical Letter on Drugs and Therapeutics; ilaç ve ilaç gruplarıyla ilgili kapsamlı derlemeler yayınlayan Drugs. Amerika Birleşik Devletleri’yle alakalı diğer bilgi kaynaklarını da belirtmek gerekirse; “Paket içeriği” üretici firmanın ilaç satış paketinin içine koymakla yükümlü olduğu özet bilgidir; Physicians’ Desk Reference (PDR) her yıl yayınlanan ve yılda
iki kez de eki çıkan, paket içerikleri hakkındaki bir yayındır. Kitap dükkanlarında satılır ve lisanslı hekimlere ücretsiz olarak dağıtılır. Paket içeriği ürünün farmakolojisi hakkında kısa bir tanımlamadan meydana gelir. Bu broşür daha çok pratik bilgiler ihtiva eder ve aynı zamanda ilacın istenmeyen ilaç reaksiyonlarının sorumluluğunu üretici firmadan hekime kaydırmak için de kullanılır. Bu nedenle, üreticiler genellikle her toksik etkiyi ne kadar ender olduklarına bakmazsızın rapor ederler. Micromedex, Thomson şirketi tarafından işletilen ve yaygın bir abone kitlesine sahip bir web sitesidir (http:// clinical.thomsonhealthcare.com/products/ physicians/). Kişisel dijital yardımcı araçlar için download yapma imkanı, online ilaç dozları ve etkileşme bilgileri ve toksikolojik bilgiler verir. 3 ayda bir yayınlanan Drug interaction: Analysis and Management ise ilaç toksisitesi ve ilaç etkileşimleri hakkında bilgiler sunan kullanışlı ve objektif bir el kitabıdır. Son olarak FDA’in, güncel ilaç onayları, piyasadan çekilmeler, uyarılar vb. konulara dair bir internet sitesi vardır. Bu siteye http:// www.fda.gov adresinden ulaşılabilir. MedWatch ilaç güvenlik sistemi, FDA’in ilaç uyarıları ve piyasadan çekilmeleri ile ilgili haberler sağlayan ücretsiz e-posta bilgilendirme servisidir. https://service. govdelivery.com/service/user.html?code = USFDA adresinden abonelik sağlanabilir.
KAYNAKLAR Drug Interactions: Analysis and Management (quarterly). Wolters Kluwer Publications. Pharmacology: Examination & Board Review, 9th ed. McGraw-Hill Companies, Inc. Symposium: Allosterism and collateral efficacy. Trends Pharmacol Sci 2007;28(8): entire issue USMLE Road Map: Pharmacology, McGraw-Hill Companies, Inc. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. The Medical Letter, Inc.
O L G U Ç A L I Ş M A S I yanıtı Olgu çalışmasında, hasta kendisine intravenöz yolla zayıf baz özellikte olan metamfetaminden aşırı dozda uygulamıştır. Bu ilaç glomerülden rahatça süzülür ancak renal tubülden hızla reabsorbe edilir. Amonyum klorid uygulaması, idrarı asitleştirerek ilacın büyük bir kısmını reabsorbsiyonu yetersiz olan
ve bu yüzden daha hızlı atılan protonlanmış, yüklü forma dönüştürür. Bu arada dikkat edilmesi gereken bir nokta; böbrek hasarı gelişmesi riski yüzünden metamfetamin zehirlenmesinde zorlu diürezi ve idrar pH’sının değiştirilmesini bütün uzmanlar tavsiye etmezler (Şekil 1-6’ya bakınız).