genetik girisilk 3 sayfa.qxt
7/5/09 16:43
Page IV
‹çindekiler Girifl K›s›m I. Temel Bilgiler Girifl Geneti¤in Moleküler Temeli Prokaryotik Hücreler ve Viruslar Ökaryotik Hücreler Mitokondriyal Genetik Formal Genetik Kromozomlar Gen ‹fllevinin Düzenlenmesi Epigenetik De¤ifliklikler K›s›m II. Genomik K›s›m III. Genetik ve T›p Hücre-Hücre ‹liflkileri Duyusal Alg› Embriyonik Geliflim Genleri ‹mmün Sistem Kanserin Kökeni Hemoglobin Lizozomlar ve Peroksizomlar Kolesterol Metabolizmas› Homeostaz Hücre ve Doku fieklinin Devam› Cinsiyet Belirlenmesi ve Farkl›laflmas› Genetik Geçiflin Tipik Olmayan Paternleri Karyotip-Fenotip ‹liflkisi Genetik Tan›ya Yaklafl›m ‹nsan Genomunun Morbit Anatomisi Kromozomal Yerleflim–Alfabetik Liste Ek-Tamamlay›c› Veriler Genetik Terimlerin Aç›klamalar› Dizin
1 23 24 30 94 110 130 138 176 208 228 237 269 270 286 298 308 324 342 356 364 372 386 398 406 412 418 422 428 433 447 469
genetik girisilk 3 sayfa.qxt
7/5/09 16:43
Page V
To James Lafayette German III, MD New York Doktor-‹nsan Biyolo¤u-Müzisyen, Dan›flman ve Arkadafl
genetik girisilk 3 sayfa.qxt
7/5/09 16:43
Page VI
Renkli Genetik Atlas› Ebarhard Passarge, MD ‹nsan Geneti¤i Profesörü ‹nsan Geneti¤i Enstitüsünün Daha Önceki Baflkan› Essen Üniversite Hastanesi Essen, Almanya Gözden geçirilmifl ve güncellefltirilmifl üçüncü bask› Jurgen Wirth taraf›ndan haz›rlanan 2002 renkli flekil
genetik 2007
7/5/09 16:50
Page 1
Temel Bilgiler
genetik 2007
24
7/5/09 16:50
Page 24
Bafllangݍ
Yaflayan Organizmalar›n Taksonomisi: Hayat A¤ac› Charles Darwin Türlerin Kökeni'nde (1859) flöyle yazm›fl: “Olas›l›kla, yerkürede yaflam›fl olan tüm organik varl›klar bir ilksel formun soyundan gelmifltir.” O halde, tüm canl› organizmalar ortak bir atadan türemifl ise, paylaflt›klar› özelliklerin tip ve say›s›na göre aralar›nda iliflki kurmak (taksonomi) kuramsal olarak mümkün olabilmeli. Bu çok büyük zorluklar› gündeme getirir, çünkü önceden yaflam›fl canl›lar hakk›ndaki veriler çok yetersiz kay›tlarla s›n›rl›d›r. Ancak filogenetik iliflkileri; anatomik özellikler, proteinler, DNA veya di¤er moleküller temeline dayand›rmak mümkündür (Filogenomik, Delsuc ve ark., 2005). Yerküre'nin 4,5 milyar y›ldan biraz daha yafll› oldu¤u ve erken yaflam biçimlerinin 3,5 milyar y›l öncesine kadar gitti¤i genel kabul görmektedir. A. Canl› organizmalar›n üç üst âlemi
Canl› gruplar›n›n formal evrimsel hiyerarflisi en büyük gruptan en küçük gruba do¤ru gider: üst âlem- âlem- filum- s›n›ftak›m- aile- cins- tür. Canl› organizmalar yap›lar›n› oluflturan hücrelerin tipine göre gruplan›r, prokaryotik hücreler ya da ökaryotik hücreler. Prokaryotlar, çekirdeksiz ve basit bir içyap›ya sahiptir. Ökaryotlar, genetik maddeyi içeren bir çekirdek ile farkl› bir içyap›ya sahiptir. Üçüncü bir canl› organizma grubu 1960'lar›n sonunda tan›mlanan Arke'dir (arkebakteriler olarak da bilinir). Al›fl›ld›k bakterilerden plazma zarlar›n›n yap›s› (ya¤ asidi esteri lipidler yerine isopren eteri lipidler) ve yaflam tarzlar›yla farkl›d›rlar. Crenarchaeota ve Euryarcheota olarak iki s›n›fa ayr›l›rlar. Arkeler; yüksek s›cakl›klarda (70°C110°C, termofiller) veya düflük s›cakl›klarda (psychrofiller), yüksek sodyum klorür (halofiller) veya kükürt (sulfotermofiller) deriflimli sularda, yüksek alkali ortamlarda ( 11.5 kadar yüksek pH'larda, alkalifiller) veya s›f›ra yak›n pH'l› asit koflullarda (asidofiller) ya da, normal bakterileri eritecek veya kaynatacak ayk›r› koflullar›n bilefliminde, moleküler oksijensiz yaflayabilirler. Prokaryotlar›n ökaryotlar›n öncülü oldu¤u ve önceden var olan iki prokaryot genomunun ilk ökaryot genomuna katk› sa¤lad›¤› kabul edilmektedir. Ökaryotlar; hayvanlar, mantarlar, bitkiler, algler, protozoonlar v.b. fleklinde birkaç
âlemden oluflur. Üç üst âlem, evrensel son ortak ata denilen, hipotetik bir ortak ataya sahiptir. B. Metazoa (hayvanlar) filojenisi
Metazoa filojenisi, geleneksel de¤erlendirmelere ya da temel olarak rRNA dizin k›yaslamalar›na dayal› moleküler kan›tlara dayand›r›lmas›na ba¤l› olarak farkl›l›k gösterir. Burada, moleküler temelli bir de¤erlendirmenin sadelefltirilmifl flekli görülmektedir. C. Memeli filojenisi
Memeliler, Yerküre'nin geç Mezozoik evresinde 100 milyon y›l kadar önce ortaya ç›km›fllard›r. Zaman ölçe¤i tamamen yaklafl›kt›r. Bilinen 4629 memeli türünün 4356's›, 12 tak›m halindeki plasental›lard›r. Tür say›lar›na göre ilk befl plasental› tak›m›, kemirgenler (2015), onu izleyen yarasalar (925), böcek yiyenler (385), etoburlar (271) ve primatlar (233) d›r. (fiekiller Klein & Takahata, 2001'den düzenlenmifltir.) Kaynaklar Allers T, Mevarech M: Archaeal genetics - the third way, Nature Rev Genet 6:58-74, 2005. Delsuc F, Brinkmann H, Philippe H: Phylogenomics and the reconstruction of the tree of life. Nature Rev Genet 6:361-375, 2005. Delsuc Fet et al: Tunicates and not cephalochordates are the closest living relatives of vertebrates. Nature 439:965-968, 2006. Hazen RM: Genesis: the Scientific Quest for Life’s origins. Joseph Henry Press, 2005. Klein, J, Takahata, N: Where do we Come from? The Molecular Evidence for Human Descent. Springer, Berlin-Heidelberg, 2001. Murphy WJ et al: Molecular phylogenetics and the origins of placental mammals. Nature 409: 614-618, 2001. Rivera MC, Lake MA: The ring of life provides evidence for a genome fusion origin of eukaryotes. Nature 431: 152-155, 2004. Woese CR: Interpreting the universal phylogenetic tree. Proc Nat Acad Sci 97: 8392-8396, 2000. Woese CR: On the evolution of cells. Proc Nat Acad Sci 99:8742- 8747, 2002 Woese CR: A new biology for a new century. Microbiol & Mol Biol Rev 68: 173-186, 2004.
genetik 2007
7/5/09 16:50
Page 25
Yaflayan Organizmalar›n Taksonomisi: Hayat A¤ac›
Ortak ata
Prokaryotlar
Ökaryotlar
Ortak ata
Bacteria
Archaea
Eukarya
Gram-positif bakteriler
Euryarchaeota
Hayvanlar
Bitkiler
Crenarchaeota
Protozonlar
Algler
Mor bakteriler
Mantarlar
Siyanobakteriler Di¤erleri
A. Yaflayan organizmalar›n üç üst ãlemi (sadelefltirilmifl) Omurgal›lar
Tek delikliler
Di¤er ikincil a¤›zl›lar
Keseliler
Halkal› solucanlar
Hortumlular
Yumuflakcalar Primatlar
Yass› solucanlar Di¤er birincil a¤›zl›lar
Maymunlar
Yuvarlak solucanlar
Tavflan›ms›lar
Eklem bacakl›lar
Kemiriciler
Di¤er deri de¤ifltiren omurgas›zlar Bitkiler
Etçiller Tek toynakl›lar
Mantarlar
B. Metazoa filojenisi
150
2. Moleküler aç›klama
100
50
0 Milyon y›llar Tek delikliler Keseliler Tavflan›ms›lar Kemiriciler Primatlar Maymunlar Böcekçiller Etçiller Çift toynakl›lar Tek toynakl›lar Hortumlular
1. Geleneksel bak›fl C. Memeli filojenisi (sadelefltirilmifl)
25
genetik 2007
26
7/5/09 16:50
Page 26
Bafllangݍ
‹nsan›n Evrimi Homo sapiens, insan, Hominidae ailesi içerisindeki yaflayan tek türdür. Mevcut tüm veriler günümüz insan›n›n, 100 000 - 300 000 y›l önce Afrika'da ortaya ç›kt›¤›, tüm dünyaya yay›ld›¤› ve tüm k›ta topluluklar›n› oluflturdu¤u öngörüsüne uygundur. A. Hominid aile a¤ac›
‹nsan ile flempanzenin son ortak atas› 6-7 milyon y›l önce yaflam›flt›r. Tan›mlanan en eski hominid iskelet kal›nt›s› Do¤u Afrika'da 2002 y›l›nda (yak. 6-7 milyon y›l) Çad'da (Sahelanthropus tchadensis) ve Kenya'da (Orronin tugensis, yak.5.8-6.1 milyon y›l) bulundu. Dört ila befl milyon y›l öncesine ait fosiller Australopithecus cinsine aittir. Bu grubun bir üyesi Ardipethicus ramidus (yak. 4.5 milyon y›l öncesi) dur. ‹ki ayak üzerinde yürüme daha erken, 4 ila 4.5 milyon y›l kadar önce geliflmifltir. Birkaç farkl› tür 2 ila 4.5 milyon y›l önce ortaya ç›km›flt›r. En iyi bilineni, ünlü k›smi iskelet “Lucy” (3.2 milyon y›l) ile tan›mlanan ve iki ayakla yürüme belirtileri gösteren A. afarensis'dir. Pliosen ça¤›nda (5.3 ile 1.6 milyon y›l öncesi), olas›l›kla yaflam ortam›n›n ormandan düzlü¤e de¤iflmesine uyum nedeniyle, morfoloji ve davran›fllarda temel baz› de¤iflimler meydana geldi: erken iki ayak üzerinde yürümeden sonra beyin hacmi belirgin flekilde artt›, alet yap›m› ve di¤er kompleks davran›fllar buna efllik etti. Bugünkü flekliyle modern insan 30 000 - 40 000 y›l öncesine kadar gider. Befl k›tada farkl› zamanlarda ortaya ç›km›fllard›r. B. Önemli hominid bulgular›
Homo erectus 'dan Homo sapiens 'e geçifl, yani modern insan›n kökeni, iki modelden birine göre gerçekleflmifl olabilir: (i) farkl› zaman ve farkl› yerlerde birkaç geçifli öngören çok bölgeli model, veya (ii) geçiflin yak›n zamanda ( < 200 000 y›l önce) sadece bir kez ve Afrika'da oldu¤unu öne süren, “Afrika'dan ç›k›fl” modeli. Genetik veriler Afrika'dan ç›k›fl modelini destekler. (fiekil Wehner & Gehring, 1995'den uyarland›) C. Neanderthal'ler
Modern insan ve Neanderthal'ler 30 00040 000 y›l önce birlikte var olmufl ancak, genetik verilere göre, birbiriyle çiftleflmemifltir. ‹nsan, Neanderthal (fosil DNA's›) ve flempanze mitokondri DNA'lar› (mtDNA, bkz. s. 130) aras›nda ikili karfl›laflt›rmalar,
Neanderthal'lerin modern insan mitokondri DNA's›na katk›s›n›n olmad›¤›n› göstermifltir (1). Yaklafl›k 2000 km uzakl›kta üç bölgeden (Feldhofer Ma¤aras›, Neandertal; Mezmaiskaya ma¤aras›, kuzey Kafkasya; Vindija, Balkanlar'›n güneyi) Neanderthal örneklerinin mtDNA'lar›, modern insanlar›nkine k›yasla çok az (% 3.5) farkl›l›k gösterir (2). Y-kromozomu dizinlerinden elde edilen ön veriler de, insan ve Neanderthal Y-kromozom DNA'lar› aras›ndaki farkl›l›¤› do¤rulamaktad›r (Dalton, 2006). (fiekiller Krings ve ark., 1997'den uyarlanm›flt›r.) D. Filogenetik a¤aç
Y kromozomu (sadece babadan kal›t›l›r) ve mitokondri DNA's› (sadece anneden kal›t›l›r) ile yap›lan çal›flmalar Afrika'dan ç›k›fl kuram›n› desteklemektedir. Afrika, Asya, Avustralya, Yeni Gine ve Avrupa kökenli 147 modern insan mtDNA's›na göre yap›land›r›lan filogenetik a¤aç, 200 000 y›l öncesine ait bir atasal haplotipe kadar ulaflabilmektedir (Cann ve ark., 1987). Her ne kadar bu sonuç (“mitokondriyal Havva” denildi) halen tart›flmal› ise de, önemli sonuç yak›n bir Afrika kökeninin varl›¤›n›n desteklenmifl olmas›d›r. (fiekil Cann ve ark., 1987'den uyarlanm›flt›r.) Kaynaklar Cann RL, Stoneking M, Wilson AC: Mitochondrial DNA and human evolution. Nature 325: 31-36, 1987. Caroll SB: Genetics and tne making of Homo sapiens. Nature 422:849-857, 2003. Dalton R: Neanderthal DNA yields to genome foray. Nature 441: 260-261, 2006. Denell R, Roebroeks W: An Asian perspective on early human dispersal from Africa. Nature 438:10991104, 2005. Jobling MA, Hurles, M, Tyler-Smith C: Human Evolutonary Genetics. Origins, Peoples, and Disease, Garland Publishing, New York, 2004. Klein J, Takahata N: Where do we come from? The Molecular Evidence for Human Descent. Springer, Berlin, 2002. Krings M et al.: Neanderthal mtDNA diversity. Nature Genet. 26: 144-146, 2000. Mellers P: Neanderthals and the modern human colonization of Europe. Nature 432: 461-465, 2004. Wehner R, Gehring W: Zoologie, 23rd ed. Thime Verlag, Stuttgart, 1995. Çevrimiçi bilgi: Human evolution and fossils (www.archaeologyinfo.com). (www.modernhumanorigins.com).
genetik 2007
7/5/09 16:50
Page 27
‹nsan›n Evrimi
Günümüz dünyas›nda 6 milyar
H. neanderthalensis
?
H. heidelbergensis H. antecessor
20 % eflleflme
Milyon y›llar
Zaman›m›z
27
‹nsaninsan
15
‹nsanNeanderthal
‹nsanflempanze
10 5
H. erectus
-1 Ortadan kalkm›fl
0
P. boisei P. robustus
H. ergaster
10
20 30 40 50 Farkl›l›klar›n say›s›
60
1. ‹kili mtDNA dizi farkl›l›klar›
H. habilis
Neanderthal %3.5 farkl›l›k Feldhofer Mezmaiskaya
-2 A. rudolfensis Modern insan
A. garhi P. aethiopicus A. africanus -3 A. afarensis
-4
A. bahrelghazali
‹ki ayak üzerinde yürüme geliflir
Australopithecus anamensis
2. Filogenetik a¤aç C. Modern insan ve Neanderthal mtDNA dizilerinin iliflkisi 70
Ardipethicus ramidus
60
50
80
-5
90 40 -6
-7
Orronin tugensis
Hominidlerin ve di¤er primatlar›n son ortak atas›na 6-7 milyon y›l
A. Hominid aile a¤ac›
Sahelanthropus tschdiensis
100 Afrika Asya Avustralya Yeni Gine Avrupa
110
30
20
120 10 Ata
130 1
0 Australopithecus H. habilis
H. erectus H. sapiens
B. Önemli hominid bulgular›
0.2 0.4 0.6 Dizi farkl›l›¤› (%)
0.6
0.4 0.2 0 Dizi farkl›l›¤› (%)
D. Modern insanda mtDNA evrimine göre filogenetik a¤aç