Manual Cardioxane

CARDIOXANE® DEXRAZOXANE

Las drogas antineoplasicas han demostrado su capacidad de mejorar las condiciones de los pacientes con enfermedades neoplásicas, y de hecho, de curar un buen grupo de estas enfermedades, más aún en niños. Estos medicamentos tienen desafortunadamente efectos indeseables, y uno de ellos es la capacidad de afectar el corazón. Entre las múltiples drogas antineoplásicas con potencial cardiotóxico, las antraciclinas y sus derivados son las que tienen más impacto clínico.

Las antraciclinas son antibióticos glicosídicos del tipo quinonas con un potente efecto antineoplasico en una amplia variedad de tumores, especialmente adenocarcinomas mamarios, leucemias, linfomas y sarcomas de partes blandas. Los derivados con mayor aplicación clínica actual son la doxorubicina, daunorubicina e idarubicina. Existen también análogos sintéticos como epirubicina y mitoxantreno. La epirubicina es la 4'-epidoxorubicina y junto con la doxorubicina son las más usadas en la actualidad.

El factor más importante que limita el uso de estas drogas como agente antineoplásico es su cardiotoxicidad. Esta se puede clasificar como:  Aguda (durante la administración de la droga),  Precoz (días a meses después de la administración)  Tardía (meses hasta años después).

La forma aguda, en general, es autolimitada y transitoria y corresponde a hipotensión, taquicardia, arritmias y en ocasiones pericarditis. No se requiere mayor monitorización cardiaca en esta etapa. La toxicidad precoz es claramente dosis-dependiente (menos del 5% de pacientes que reciben dosis bajo 550 mg/m2 y sobre 35% con dosis mayor a 600 mg/m2 de doxorubicina, aunque existe también una considerable variación individual. Inicialmente, se describió una mortalidad global sobre el 50%, lo que ha disminuido significativamente con las nuevas terapias para insuficiencia cardiaca. La toxicidad tardía puede aparecer más de 10 años después de terminada la quimioterapia, expresándose como insuficiencia cardiaca congestiva progresiva secundaria a miocardiopatía dilatada de tipo no-isquémico y, la mayor parte de las veces, irreversible, por lo que incluso puede ser fatal. El

mecanismo más probable de daño es mediante un acentuado estrés oxidativo al miocito, mediado por la producción de radicales libre, situación a la que el miocito de mamíferos es muy sensible. La doxorubicina es degradada en vivo a semiquinonas por enzimas de los organelos intracelulares (mitocondrias y lisosomas) y del citosol. Las semiquinonas son potentes productores de radicales libres y de iones superóxidos. Los sistemas enzimáticos celulares encargados de eliminar estos radicales libres y sus derivados son relativamente deficitarios en la célula miocárdica en comparación con células renales o hepáticas, lo que las hace más susceptibles. la agresión oxidativa causa peroxidación de membrana celular, con daño irreversible del miocito el que es reemplazado por tejido fibroso.

Otros posibles mecanismos invocados pueden ser una sobrecarga de calcio iónico al sarcolema, liberación de aminas vasoactivas y apoptosis. El daño histológico no es homogéneo, muchas veces es de tipo moteado, circunscrito a una pared o a un ventrículo, lo que limita el rendimiento de la biopsia, como discutiremos más adelante. Este mecanismo de injuria no está relacionado con el efecto antineoplásico de estas drogas, el que es mediado por su inserción en la molécula de ADN de células en fase de replicación, con fragmentación de la doble hélice, inhibición de síntesis de ADN, ARN y proteínas celulares.

NADP

Antraciclina semi-quinona

O2

O2 • – (anión superoxido) NADPH

Antraciclina

Fe

3+

Antraciclina x 3

Fe3+-(antraciclina)3 complejo

Cardiotoxicdad

La secuencia de daño histológico se inicia con edema del retículo sarcoplásmico, vacuolización citoplasmática, degeneración miofibrilar, disrupción de miocitos y fibrosis. Es sobre la base de la severidad de estos cambios que Billingham y cols han propuesto una clasificación del daño histopatológico asociado al uso de estas drogas (tabla 2). si bien la relación entre la severidad de daño histopatológico y la disfunción ventricular es relativamente pobre, existe una relación lineal con la dosis acumulada de doxorubicina. Algunos autores proponen que un índice de billingham sobre 2.5 sería indicación de suspensión de terapia con antraciclinas. Se han identificado factores de riesgo que aumentan la probabilidad de cardiotoxicidad de las antraciclinas, el más importante es la dosis acumulada y entre otros se destacan: -Edad: es mayor en niños y mayores de 60 años. En los primeros el mecanismo no es claro, posiblemente mayor susceptibilidad del miocito y en los pacientes mayores generalmente hay otras patologías cardiacas que pueden contribuir a un mayor daño celular -Cardiopatía preexistente, entre ellas cardiopatía coronaria y valvulopatías.

-Radioterapia sobre mediastino, previa, simultánea o posterior al curso de quimioterapia. (Tiene especial importancia en niños con leucemias en quienes se irradia para preparar un transplante de médula ósea) -Uso simultáneo de otras drogas con potencial cardiotóxico, como 5-fluoruracilo, ciclofosfamida o verapamil.

Daños que producen las diferentes drogas sobre el corazón

(nótese que el daño

que producen las antraciclinas es diferente al de otras drogas).

- Antraciclinas Daunorubicina, doxorubicina, idarubicina efecto agudo: hipotensión, arritmias, pericarditis, efecto crónico: miocardiopatía dilatada - Busulfan fibrosis endomiocárdica - Cisplatino oclusión vascular - Ciclofosfamida necrosis miocárdica, miocardiopatía dilatada - Citosina arabinosido Pericarditis, insuficiencia cardiaca congestiva - Dietilestilbestrol muerte de origen cardiovascular - Etoposido infarto miocárdico - 5-fluor-uracilo infarto miocárdico, miocarditis, arritmias - Metotrexato cambios electrocardiográficos - Mitomicina insuficiencia cardiaca congestiva - Mitoxantrona miocardiopatía dilatada - Vincristina Hipotensión

Clasificación histopatología del daño miocardico por antraciclinas Grado 0 sin alteraciones Grado 1 mínimo número de células (menos del 5% del total de células vistas en cada bloque de muestra) con cambios precoces (pérdida de miofibrillas y/o edema del retículo sarcoplásmico) Grado 1.5 pequeño grupo de células (del 5% al 15% del total de células vistas en cada bloque de muestra) algunas de las cuales presentan cambios definidos (pérdida acentuada de miofibrillas y/o vacuolización citoplasmática) Grado 2 grupos de células (16%-25% del total) algunas de las cuales presentan cambios definidos (pérdida acentuada de miofibrillas y/o vacuolización citoplasmática) Grado 2.5 grupos de células (26% - 35% del total) presentan cambios definidos (pérdida acentuada de miofibrillas y/o vacuolización citoplasmática) Grado 3 daño celular difuso (más del 35% del total de células) con cambios acentuados (pérdida de elementos contráctiles, pérdida de organelos intracelulares, degeneración mitocondrial y/o nuclear)

EVALUACIÓN DEL DAÑO MIOCÁRDICO:

Existen varias técnicas disponibles. el examen físico y la radiografía de tórax no son útiles en etapas precoces, por lo que no tienen un papel real. entre las técnicas actuales, debe destacarse:

•

• • • • • •

Electrocardiograma de reposo: carece de valor significativo(15), aunque recientemente se ha descrito que el análisis de variabilidad de frecuencia cardiaca podría ser un índice precoz de cardiotoxicidad, reflejando disfunción autonómica con función sistólica conservada(16).

Ventriculografía radioisotópica con glóbulos rojos marcados con tecnecio 99m Ecocardiografía bidimensional de superficie Biopsia endomiocárdica Anticuerpos antiomiosina marcados con indio 111 Cuantificación de receptores adrenérgicos con meta-iodo-bencilguanidina (mibg) marcado con iodo 123 Marcadores bioquímicos plasmáticos

Ventriculografía radioisotópica: Fue la primera técnica de imagen no invasiva disponible para evaluar la función bi-ventricular y, actualmente, es la más usada en este contexto por su disponibilidad y reproducibilidad (variabilidad inter e intra-observador menor al 5%), al permitir disponer de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo, la que se altera antes de que aparezcan los signos clínicos de insuficiencia ventricular. al disponer de estudios seriados se puede detectar precozmente una caída de la función sistólica del ventrículo izquierdo. puede efectuarse con técnica de primer paso, gatillada planar en uno o dos planos o gatillada tomográfica (spect gatillado), aunque esta última técnica prácticamente no se efectúa en este contexto. el estudio gatillado en reposo es el relativamente más fácil de efectuar. entre sus limitaciones está su ineficacia para evaluar el ventrículo derecho y la degradación del estudio en presencia de arritmias importantes. según los resultados del estudio, se han desarrollado guías de interpretación, las que bien aplicadas han permitido una notoria disminución de la incidencia (hasta 4 veces) de disfunción ventricular izquierda sintomática en estos pacientes. la guía más usada es la de Schwartz y Zaret.

Guía de monitorización de ventriculografia radioisotópica

cardiotoxicidad

por

doxorubicina

con

 Estudio basal: ventriculografía en reposo previa a inicio de terapia o de completar 100 mg/m2  Estudio posterior: ventriculografía en reposo a tres semanas de última dosis y previa a dosis siguiente: 1 - Paciente con estudio basal normal: FEVI sobre 50% • •

•

Segundo estudio después de completar 250 - 300 mg/ mg/m2 Repetir estudio después de completar 400 mg/ mg/m2 en caso de: cardiopatía conocida, hipertensión, radioterapia, alteraciones ecg, drogas cardiotóxicas concomitantes Repetir estudio después de completar 450 mg/m2 en ausencia de factores de riesgo ya señalados

Estudios secuenciales antes de cada dosis sobre los límites anteriores.

La terapia debe discontinuarse si aparecen criterios de daño miocárdico: caída de FEVI mayor o igual al 10% (absoluto) o bajo 50% 2- paciente con estudio basal anormal (FEVI bajo 50%) •

Si FEVI es bajo 30%, no debe administrase antraciclinas

Si FEVI es sobre 30% pero bajo 50%, efectuar un estudio antes de cada dosis Discontinuar droga si existe caída de FEVI > 10% (absoluto) o con FEVI < 30%.

Algunos autores han propuesto el estudio de la función ventricular izquierda durante esfuerzo, lo que está muy limitado en este grupo de pacientes oncológicos y no tiene amplia aplicación clínica. para evitar errores producidos por el efecto agudo de las drogas antineoplásicas en el miocardio, el estudio de función ventricular debe efectuarse al menos 3 semanas después del término de cada ciclo de quimioterapia. la ventriculografía seriada permite detectar precozmente alteraciones de la función ventricular izquierda, lo que permite modificar los esquemas

terapéuticos, incluyendo la suspensión de la droga para evitar progresión a insuficiencia cardiaca congestiva Ecocardiografía Esta técnica también se ha usado en la evaluación clínica y en el seguimiento de estos pacientes, sin embargo, su mayor dependencia del operador y mayor variabilidad en las mediciones de parámetros de función ventricular han dificultado su uso, especialmente, en el estudio evolución seriado. El cálculo de fracción de eyección ventricular izquierda tiene una correlación aceptable con los estudios radioisotópicos y angiográficos. Entre sus ventajas, puede mencionarse una cierta mayor disponibilidad y menor costo y no producir radiación ionizante. Su principal desventaja es su dependencia de operador y la presencia de mala ventana acústica en un porcentaje no despreciable de pacientes, en especial, en sujetos obesos o con deformidad músculo-esquelética de la caja torácica, entre otros. como entre sus ventajas está no producir radiación ionizante, se ha preferido su uso en población pediátrica. En ese grupo también se han definido guías de monitorización similares a las desarrolladas para adultos. La incorporación de algoritmos automáticos de detección de bordes puede incrementar la precisión de la estimación de función sistólica.

Guía de monitorización de cardiotoxicidad de antraciclinas en niños i- Determinación basal de función sistólica de v. izquierdo con ecografía ii- Repetir estudio al alcanzar 300 mg/m2 y antes del siguiente ciclo iii- Repetir estudio antes de cada nuevo ciclo al superar 300 mg/m2 a. Si se efectúa radioterapia simultánea sobre 1000 cgy, complementar con estudio radioisotópico iv- Sobre 400 mg/m2 de dosis alcanzada efectuar ecografía y ventriculografía radiosiotópica antes de cada nuevo ciclo v- Control posterior al fin de la quimioterapia a. Ecografía a los 3, 6 y 12 meses. ventriculografía opcional a los 12 meses b. Si la función ventricular es normal, controlar cada 2 años c. Si la función ventricular es anormal, control según evolución d.Electrocardiografía continua de 24 hrs cada 5 años

e. Se considera presencia de cardiotoxicidad si se observa disminución de la fracción de acortamiento determinada por ecocardiografía: 1. Disminución en 10% absoluto 2. Valor menor a 29% pacientes de alto riesgo se pueden complementar con estudio radioisotópico BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA Esta es la técnica de referencia ya que mediante un estudio invasivo se obtiene tres a cinco pequeñas muestras del endomiocardio del ventrículo derecho lo que permite su estudio histológico directo. sin embargo, no existe una relación directa entre la magnitud del daño histológico y la severidad de las alteraciones encontradas en la ventriculografía isotópica de reposo, posiblemente porque las alteraciones anatómicas preceden con mucho a las alteraciones funcionales, debido fundamentalmente a la reserva funcional del miocardio. Como se mencionó, el compromiso miocárdico no es homogéneo, lo que reduce su sensibilidad. La biopsia es una técnica difícil, que requiere operadores entrenados en su obtención e interpretación y es de alto costo, por lo que debe reservarse para situaciones en las que los estudios no invasivos no son concluyentes.

Anticuerpos anti-miosina marcados con indio 111 Cuando se produce daño miocárdico de cualquier tipo, se expone la miosina intracelular, la que es antigénicamente activa. Anticuerpos anti-miosina marcados con indio 111 han sido usados en varias situaciones clínicas en las que existe una injuria miocárdica difusa, tales como miocarditis de diversas etiologías, crisis de rechazo de transplante cardíaco, miocardiopatías y daño crónico por antraciclinas.

Se ha descrito una elevada frecuencia de concentración anormal de los anticuerpos radio-marcados en pacientes tratados con doxorubicina aún en dosis consideradas seguras, siendo la severidad de la mayor captación un buen indicador de la magnitud del daño aunque parece tener muy buena sensibilidad, su elevado costo y disponibilidad restringida han impedido su evaluación en grandes grupos de pacientes.

Marcadores de actividad adrenérgica neuronal del miocardio La meta-iodo-bencil-guanidina (mibg) marcada con iodo 123 es un trazador disponible en clínica y permite evaluar de un modo semi-cuantitativo la concentración, densidad y estado funcional de los terminales neuronales adrenérgicos en el miocárdico. Una disminución de la captación miocárdica de mibg asociado o no a una más rápida depuración del trazador desde el miocardio; se ha observado esta alteración en insuficiencia cardiaca congestiva de diversos orígenes el uso de mibg marcada iodo 131 no es aconsejable por la dosis de radiación entregada al paciente.

Otras técnicas radioisotópicas Se ha descrito muy preliminarmente alteración de la capacidad de metabolismo de glucosa en el miocardio mediante estudio con positrones y flúor 18-deoxiglucosa.

Marcadores bioquímicos de injuria miocárdica Diversos marcadores plasmáticos que señalan sufrimiento de la célula miocárdica se han evaluado en este contexto. Entre ellos, puede destacarse:  Endotelina 1, que presenta elevación durante la quimioterapia de pacientes que posteriormente desarrollarán una falla ventricular izquierda.  Troponina t. se eleva frente a cualquier injuria miocárdica, especialmente infarto agudo, miocarditis y angina inestable. Se correlaciona bien con dosis y grado de daño miocárdico con doxorubicina.  Péptido natriurético b (bnp) se ha demostrado marcada elevación de sus niveles plasmáticos entre 3 y 7 días después de un curso de quimioterapia, la que posteriormente en la mayoría de los pacientes regresa a cifras normales. En quienes persiste elevado, se asocia a peor pronóstico.

PREVENCIÓN DEL DAÑO MIOCÁRDICO Se han intentado varias maneras de minimizar el potencial cardiotóxico de las antraciclinas. entre ellas, la más útil es la definición de dosis máxima permisible para cada droga, en base a la observación de numerosos pacientes (para doxorubicina esta cifra está entre 450 y 550 mg/m2 y para epirubicina de 900 mg/m2 la gran variabilidad en la susceptibilidad individual sólo ha logrado disminuir la incidencia y severidad de la disfunción ventricular, sin impedirla del todo. esta técnica, junto con la evaluación seriada y no invasiva de la función ventricular izquierda, es el método con mayor aplicación actual.

Acorde a la observación de que la toxicidad de doxorubicina y derivados está asociada a los niveles plasmáticos alcanzados después de su administración, una segunda aproximación al tema ha sido fraccionar la dosis total o mejor aún prolongar el tiempo de administración, haciéndolo en forma de infusión durante varias horas ( 6, 24, 48 y hasta 72 hrs.). Sin embargo, la infusión prolongada se asocia a mayor incidencia de necrosis tisular en el sitio de punción y mayor tasa de efectos adversos agudos y necesidad de hospitalización por lo que, en la actualidad, no tiene mucha aplicación.

Otra opción es asociar la droga a otras moléculas, formando complejos con liposomas, dextrán y microesferas de albúmina, en un intento de establecer un mecanismo de liberación lenta, disminuyendo las concentraciones plasmáticas máximas. De ellas, los complejos de liposomas con doxorubicina y daunorubicina han tenido cierto grado de éxito en la aplicación clínica, disminuyendo la cardiotoxicidad sin comprometer la actividad antineoplásica.

Finalmente, en este contexto, y teniendo presente que el mecanismo de daño es por estrés oxidativo celular, se ha intentado usar agentes cardioprotectores, tales como adenosina, antihistamínicos, betabloqueadores, dextrán, metilprednisolona, polietilénglicol, antioxidantes como vitamina E, coenzima Q10 y otros; ninguno de los cuales ha sido estudiado en gran escala. mayor experiencia se ha desarrollado con derivados dioxipiperazínicos, que son agentes quelantes similares al EDTA y con

conocida actividad citoprotectora el dexrazoxane (ICRF-187) es el más usado, actúa ligando iones férricos que se liberan desde el intracelular Otra forma ha sido identificar los grupos de riesgo. en cuanto a la epirubicina existe evidencia de que la edad y la fracción ventricular izquierda basal son capaces de identificar alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca

CARDIOXANE (dexrazoxane) Forma farmacéutica y formulación: Cada frasco ámpolla con liofilizado contiene: clorhidrato de dexrazoxane equivalente a 500.0 mg de dexrazoxane base

Molécula de cardioxane

Indicaciones terapéuticas: prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes bajo terapia antineoplásica.

Las antraciclinas, agentes antineoplásicos de gran valor terapéutico, tienen entre sus reacciones adversas la cardiotoxicidad, ésta puede manifestarse clínicamente con grado de severidad diverso de manera inmediata, en pocos casos durante el tratamiento; mediata, después de finalizar el tratamiento; tardía años después de haber terminado la quimioterapia. Cardioxane®, dexrazoxane, protege al corazón permitiendo al especialista: usar dosis plenas de antraciclina en cada ciclo, sobrepasar la dosis máxima acumulativa establecida hasta antes del cardioprotector, proteger al paciente que reciba

radiación al tórax en tratamientos combinados de quimioradioterapia. así como también, la cardioprotección se ofrece a pacientes que deban recibir un nuevo tratamiento médico con antraciclinas por recurrencia del tumor primario o por una segunda neoplasia maligna que requiera ser tratada con antraciclinas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Numerosos estudios han demostrado que la cardiotoxicidad dosisdependiente que inducen las antraciclinas: daunorrubicina, doxorubicina, epirrubicina, idarrubicina es debida a la sobrecarga oxidativa de los radicales libres hierro-dependientes que actúan sobre el músculo cardiaco relativamente desprotegido.

MECANISMO DE ACCIÓN: El hierro juega un papel importante en el mecanismo de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, el ion fe3+ se liga a 3 moléculas de antraciclinas formando un complejo fe3+- (antraciclina)3. un poderoso oxidante, este complejo también genera radicales superóxido libres y promueve la formación de radicales superóxido libres de acuerdo con la reacción de fenton.

Cardioxane® (ICRF-187 o dexrazoxane) es un compuesto análogo del edta (ácido etilendiaminotetracético), es hidrolizado en las células cardiacas, transformándolo en un metabolito de anillo abierto, icrf-198, tanto el ICRF187 como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos. la captación y subsecuente hidrólisis de ICRF-187 en el miocardio protege contra la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas, durante un tratamiento antineoplásico, mediante la quelación del fe dentro de los dañinos complejos fe3+- (antraciclina) y consecuentemente impide la formación de radicales libres.

Rajagopalan, et al., corroboraron la hipótesis de la cardioprotección del ICRF-187(dexrazoxane) usando como modelo un corazón de rata perfundido, los autores demostraron que la doxorrubicina estimula la producción cardiaca de radicales hidroxilo en presencia de hierro (reacción de fenton), esta formación de radicales libres es inhibida totalmente al adicionar icrf-187 en la solución de la perfusión. estos resultados confirmaron que el hierro es esencial para la formación de radicales hidroxilo inducidos por antraciclinas y que su quelación mediante el dexrazoxane o el producto

de su hidrólisis inhibe la producción de radicales libres y reduce la cardiotoxicidad.

NADP

Antraciclinasemiquinona

O2

O2 • – NADPH

Antraciclina

Fe3+-(antraciclina)3 complejo ICRF-198

Fe3+

Antraciclina x 3

Fe3+ -ICRF-198

La cardiotoxicidad y la acción antitumoral de las antraciclinas están mediadas por diferentes mecanismos, dexrazoxane no afecta la eficacia antitumoral de las antraciclinas, ni tampoco protege al organismo contra las toxicidades no cardiacas inducidas por antraciclinas.

Farmacocinética: después de la administración i.v., la cinética del dexrazoxane en el suero sigue un modelo abierto de dos compartimentos los valores promedio de tiempo medio alfa (t½) son de aproximadamente 15 minutos, los valores promedio del tiempo medio beta (t½ß), son aproximadamente de 140 minutos. el volumen de distribución aparente es de 1.1 l/kg. la distribución a los tejidos es rápida, apareciendo los niveles más altos del fármaco precursor inalterado y del producto de su hidrólisis en

hígado y riñón. cardioxane® no pasa al líquido cefalorraquídeo en forma significativa.

La recuperación urinaria de dexrazoxane inalterado es del orden de 40%, la eliminación del fármaco puede reducirse en los pacientes con baja eliminación de Creatinina no se ha observado una unión a las proteínas séricas significativa, menos del 2% de dexrazoxane se liga a las proteínas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al dexrazoxane.

PRECAUCIONES ESPECIALES: Dexrazoxane solamente se debe administrar a pacientes sometidos a terapia antineoplásica con regímenes quimioterápicos que contengan una antraciclina (daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina).

Regularmente, se deben realizar controles hematológicos, particularmente durante los dos primeros ciclos de terapia. la leucopenia y trombocitopenia revierten rápidamente cuando se interrumpe la terapia.

Existen reportes de disfunción hepática después de la dosis de dexrazoxane que excedieron en 4-5 veces la dosis terapéutica como cardioprotector, por lo cual se recomienda realizar controles rutinarios de la función hepática en pacientes con trastornos de dicha función conocidos.

Puesto que la disfunción renal puede disminuir la velocidad de eliminación de dexrazoxane, los pacientes con disfunción renal previa deberán ser vigilados para identificar oportunamente los signos de toxicidad hematológica.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: no existe información concluyente acerca de si dexrazoxane afecta la fertilidad humana o causa teratogénesis. Sin embargo, datos de la investigación experimental sugieren que dexrazoxane puede afectar el desarrollo fetal, por lo tanto, no debe ser administrado a mujeres embarazadas ni a madres lactantes.

No debe administrarse dexrazoxane a personas en edad reproductiva que no estén utilizando un método contraceptivo eficaz.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A las dosis recomendadas para la cardioprotección, no se ha observado que dexrazoxane aumente la incidencia o gravedad de los signos clínicos de la toxicidad de un régimen quimioterápico con antraciclinas, con la excepción de una acentuación de la leucopenia y trombocitopenia no inferior a 3,0004,000 leucocitos y a 100,000-150,000 plaquetas no incrementa la náusea y el vómito inducidos por las antraciclinas; dolor en el sitio de la inyección que disminuye luego de lavar la vena con solución fisiológica, puede presentarse coloración marrón en las uñas.

Dosis mayores de dexrazoxane (4,000 mg/m2), máxima dosis tolerada (mdt) se ha observado leucopenia pasajera, de leve a moderada, trombocitopenia transitoria leve, náusea, vómito, alopecia y elevación transitoria en los valores de la función hepática.

Otras toxicidades reportadas con la mdt de dexrazoxane fueron: malestar general, febrícula, eliminación renal de hierro y zinc aumentada; anemia, tiempo de coagulación anormal, elevación transitoria de los niveles de triglicéridos, de amilasa en suero y una disminución transitoria en el nivel del calcio sérico.

Interacciones medicamentosas y de otro género: cardioxane® puede potenciar la toxicidad inducida por quimio o radioterapia, requiriendo una vigilancia cuidadosa de los parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento.

Dexrazoxane no debe mezclarse con ningún otro fármaco durante la infusión no se conocen incompatibilidades con otros medicamentos o materiales. sin embargo, dexrazoxane no se debe mezclar con otros fármacos durante la infusión.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: no se han observado con el uso del producto.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: se ha demostrado que dexrazoxane posee actividad mutagénica. el potencial carcinogénico de dexrazoxane no se ha investigado. este producto no debe administrarse durante el embarazo.

No se han evidenciado tumores secundarios después de la terapia con dexrazoxane sin embargo, se ha informado que el compuesto icrf-159, la mezcla racémica de dexrazoxane, está asociada con el desarrollo de tumores secundarios después de su administración por tiempo prolongado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Cardioxane® debe diluirse previamente a su administración por infusión i.v. corta. la infusión i.v. se realizará media hora antes de administrar la antraciclina el tiempo para pasar el dexrazoxane en la infusión i.v. será entre 15-30 minutos véase indicaciones para la preparación del producto e indicaciones para la aplicación.

La dosis recomendada debe calcularse con base en la siguiente tabla. la dosis máxima recomendada no debe exceder a 1,000 mg/m2 de dexrazoxane.

Dosis mg/m2 Antraciclina Antraciclina Dexrazoxane Doxorrubicina 50-60 1,000 Daunorrubicina 50-60 1,000 Epirrubicina 75-90 750 100-160 1,000 Idarrubicina 12 250 20 400

Es recomendable iniciar con Cardioxane® desde la primera dosis de antraciclina, repitiendo su administración antes de cada ciclo de quimioterapia.

Indicaciones para la preparación del producto: el proceso de preparación consta de dos fases, reconstitución y dilución. para reconstituir el contenido de cada frasco ampolla, agréguense 25 ml de agua estéril para inyección. el contenido del frasco ampolla se disolverá en pocos minutos con agitación lenta. la solución resultante tiene un ph de aproximadamente 1.6, por lo cual

requiere de una solución amortiguadora que eleve el ph y evite el riesgo de flebitis.

Una vez reconstituidos los frascos necesarios de cardioxane®, de acuerdo con la dosis a administrar, su contenido debe diluirse en 400-500 ml de solución ringer lactato, o solución de lactato de sodio 0.16 m, usp. con esto se logra un ph de 3.5 y 4.7, respectivamente.

Se ha informado sobre reacciones en la piel tras el contacto con dexrazoxane. se deben tomar precauciones en la manipulación y preparación del polvo y la solución. si el polvo o la solución de dexrazoxane entrara en contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente con agua el área afectada.

La solución reconstituida se conserva durante 4 horas en refrigeración entre 2 y 8°c. no congelar.

Si quedara un excedente de solución en el frasco luego de haber administrado la dosis indicada, deberá desecharse, no guardar para futura aplicación.

INDICACIONES PARA LA APLICACIÓN: Cardioxane® una vez reconstituido con 25 ml de agua inyectable y diluido en 400-500 ml de solución ringer lactato o solución de lactato de sodio 0.16 m usp, se administra por infusión i.v. corta. la infusión de cardioxane® se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. el tiempo para pasar la solución del dexrazoxane por infusión i.v. será entre 15-30 minutos.

Vigilar si el paciente refiere sensación de ardor y picazón en el área de la aplicación o cualquier otro signo indicativo de infiltración perivenosa; en tal caso, suspender de inmediato la infusión y reiniciar en otra vena.

Posterior a la infusión de cardioxane® debe lavarse la vena durante 10-15 minutos con solución fisiológica. una vez concluido el lavado de la vena se puede iniciar la administración de la antraciclina.

Antes de preparar y administrar este producto, consúltese instructivo dentro de la caja de cardioxane®.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: los signos y síntomas de sobredosis probablemente consisten en leucopenia, trombocitopenia, náusea, vómito, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia. no existe ningún antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

Presentación: caja con 1 frasco ampolla con 500 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: almacenar el producto liofilizado en su envase original en lugar fresco y seco. proteger de la luz y calor directos, así como de la humedad.

Cardioxane® no contiene conservadores ni preservativos, por lo que se debe administrar dentro de las 4 horas posteriores a la reconstitución.

Antes de administrarse, dilúyase previamente en 25 ml de agua inyectable hecha la mezcla, el producto se conserva 6 horas en refrigeración entre 2 y 8ºC no se congele cualquier cantidad de solución no utilizada debe desecharse.