Manual Parmital

Manual de Capacitaci贸n 2009

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Control del Movimiento El movimiento corporal está controlado y regulado por diferentes sistemas neuronales que, en forma integrada, permiten que el mismo se inicie, se mantenga y cese en forma adecuada y armónica.

La disfunción de estos sistemas y/o su falta de integración, por el contrario, impiden que el movimiento se realice en forma apropiada conduciendo a una seria de alteraciones conocidas como “Trastornos del Movimiento”.

Estos sistemas son: El Sistema Piramidal, el Sistema Extrapiramidal y el Cerebelo.

Sistema Piramidal Este sistema controla la motilidad voluntaria de la musculatura esquelética del lado contralateral. Es el responsable de la iniciación de actos voluntarios que permiten movimientos circunscritos y de gran precisión.

Está constituido por las vías del Sistema Nervioso Central (SNC) 1encargadas de llevar los impulsos nerviosos desde la Corteza Cerebral Motora2 hasta las alfa-motoneuronas3 de las Astas Ventrales de la médula espinal.

Figura 1

1

Para mayor información sobre el Sistema Nervioso (anatomía, histología y fisiología) remitirse a Didacta TOPICTAL

I. 2

Área de la corteza cerebral donde se encuentran los cuerpos de las neuronas implicadas en la realización de los movimientos voluntarios.

3 Grandes neuronas motoras del tronco encefálico y la médula espinal, que inervan las fibras de los musculos esqueléticos y son directamente responsables de iniciar su contracción.

Pag. 2; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

El Sistema Piramidal (SP), también denominado Vía Corticoespinal, es un conjunto de axones que viajan desde la corteza cerebral hasta la médula espinal. La vía corticoespinal contiene exclusivamente axones motores. Cerca del 85% de los axones se decusa (se cruzan) en el bulbo raquídeo (en el punto conocido como “descusación de las pirámides”).

Esto explica por qué los movimientos de un lado del cuerpo son controlados por el lado opuesto del cerebro (Figura 1).

Esta vía se origina en la neuronas piramidales gigantes (células de Betz) de la corteza motora (área 4 – Circunvolución Prefrontal), consideradas entonces la “primera neurona” de la vía (Figura 2).

Figura 2

Figura 3

Pag. 3; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Los cuerpos de esas neuronas envían sus axones a los (tracto córtico-núclear) núcleos motores (“segunda neurona”) principalmente contralaterales de los Nervios Craneales motores, o sus porciones motoras, (Pares Craneales III, IV, V, VI, VII, IX, X, XI y XII ubicados en los Pedúnculos Cerebrales (tracto córtico-peduncular), en la Protuberancia o Puente de Varolio (tracto córtico-pontino) y en el Bulbo Raquídeo (tracto córtico-bulbar), principalmente del lado contralateral. Sin embargo, la mayor parte de esas fibras se extienden hacia abajo hasta la Médula Espinal (tracto córtico-espinales) entrecruzándose en su mayor parte en el Bulbo, como se explicó en el párrafo anterior, mientras que el pequeño porcentaje restante se entrecruza a nivel medular (Figura 3).

El haz de axones corticoespinales es visible como dos estructuras en forma de columnas ("pirámides") en la cara ventral de la médula espinal; de aquí el nombre de Vía Piramidal (Figura 4).

Pag. 4; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Sistema Extrapiramidal El sistema extrapiramidal (SEP) controla los diversos movimientos posturales y, además, el tono muscular.

Este sistema se distingue del SP por su constitución, su desarrollo y sus funciones.

Constituye el aparato motor tónico más antiguo en cuanto a desarrollo evolutivo. Cuando evolutivamente el sistema Piramidal estaba ausente, el SEP constituía la parte superior del encéfalo, la cual percibía la excitación de los órganos de recepción y mandaba los impulsos a la musculatura mediante mecanismos automáticos, generando movimientos automatizados.

En los mamíferos, como es el caso de los humanos, con el desarrollo del procencéfalo4 y de su corteza, se forma el nuevo sistema, el Piramidal, que se corresponde con una nueva forma de actos motores, en relación con la especialización cada vez mayor de pequeños grupos musculares.

El SEP está compuesto por fibras motoras que no pasan a través de las “pirámides medulares” pero, sin embargo, ejerce un control sobre los movimientos corporales.

Es así que en el ser humano se encuentran dos sistemas, el Piramidal y el Extrapiramidal, este último jugando un papel subordinado.

En condiciones normales existe una integración funcional completa entre el SP y el SEP, el cual se relaciona con los movimientos automáticos y asociados (los que no dependen de la voluntad), rige el mantenimiento del tono muscular y la regulación de su trabajo, habiéndose sugerido también que está implicado en la generación interna del movimiento y en la retención y adquisición de los problemas motores5.

Es importante tener en cuenta que este sistema no es una unidad anatómica, pero si funcional (Figura 5).

Figura 5 4

Prosencéfalo: parte del embrión que se convertirá en el diencéfalo (tálamo, hipotálamo, epitálamo y subtálamo) y será recubierta por el telencéfalo (hemisferios laterales) que equivale a lo que llamamos simplemente cerebro.

5

Luquin MR; Jimenes FJ. Anatomía funcional de los gaglios basales. Revista de Neurología, 1997; 25 (4): 121-4 Pag. 5; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

La actividad neuronal de este sistema motor comienza en la corteza cerebral y finalmente ejerce una influencia sobre las neuronas motoras inferiores.

Las vías son indirectas, en oposición a las vías directas del sistema piramidal.

A diferencia del SP, en el cual los largos axones de los tractos corticoespinal y corticobulbar realizan únicamente una sinapsis con la motoneurona inferior (monosináptico), el SEP es polisináptico.

Los principales núcleos extrapiramidales son los “Ganglios Basales”. Éstos se hallan compuesto por: -

Globo Pálido (Globus Pallidus)

-

Putamen

-

Núcleo Caudado

Los 2 primeros, en conjunto, son denominados Núcleo Lenticular, mientras que los 3 juntos se denominan Cuerpo Estriado (Corpus Striatum).

Otras estructuras relacionadas con el SEP son: -

Sustrancia Negra (Substantia Nigra)

-

Núcleo Rojo

-

Núcleo Subtalámico

-

Formación Reticular del mesencéfalo.

Se piensa que el cerebelo también contribuye con el SEP, aunque se la considera (ver más adelante) una estructura independiente en el control del movimiento.

La mayor parte de los núcleos citados ejerce influencia específicamente sobre la también citada formación reticular, la cual a su vez descarga en forma excitatoria (porción craneal) o inhibitoria (porción caudal) sobre las motoneuronas del asta anterior de la médula (Fig. 6).

Pag. 6; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Figura 6

Esta misma figura muestra que la vía extrapiramidal de origen cortical, además de no integrar las llamadas pirámides bulbares, se caracteriza por ser una vía en que la existen múltiples sinapsis a lo largo de su camino entre la corteza y las motoneuronas, tal como se describió anteriomente.

El SEP trabaja modificando los impulses nerviosos que se originan en la corteza cerebral. Los impulsos generados en la zona motora primaria son enviados por medio de las fibras extrapiramidales a los ganglios basales. En una compleja red de vías, las diferentes estructuras de los ganglios basales modifican estos impulsos y se envía la información de unas a otras. Luego, algunas fibras se dirigen hacia abajo para hacer sinapsis con la motoneurona inferior. Otras fibras se encaminan a través del tálamo, de regreso a la corteza.

Cerebelo Sólo a fin de completar la reseña sobre el control del movimiento, se realizará un breve comentario sobre el cerebelo y sus funciones pues el mismo y sus trastornos, al igual que el SP, se hallan fuera del objetivo de este manual.

Morfológicamente el cerebelo está compuesto de una corteza y de varios núcleos subcorticales. Esta estructura recibe información de múltiples áreas: receptores táctiles, auditivos, propioceptores, fotorreceptores, viscerorreceptores, etc., y desde la corteza motora. Sin embargo, carece de vías que lo conecten directamente con las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal. Por esta razón el cerebelo no ejerce influencia sobre las motoneuronas en forma directa, sino sólo a través de conexiones con la corteza motora o mediante sus conexiones con núcleos motores subcorticales. Por lo tanto el cerebelo es más bien un centro regulador de las funciones motoras corticales y subcorticales.

Pag. 7; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Experimentalmente se ha comprobado que la corteza motora es incapaz de inducir movimientos coordinados sin la ayuda del cerebelo, con el cual mantiene estrechas relaciones sinápticas. El cerebelo recibe información tanto desde los propioceptores como desde la corteza motora y a su vez envía impulsos hacia esta última (mecanismo de retroalimentación) (Figura 7).

Figura 7

Esta situación mantiene informado al cerebelo tanto de lo que acontece a nivel de los receptores (propioceptores, vía 1) como de la descarga que envían las células piramidales de la corteza hacia los efectores (vía 4). El cerebelo compara entonces ambas informaciones y si es necesario modificará la acción de las células piramidales (vía 2).

Las funciones del cerebelo pueden resumirse como sigue: 1. Coordinación de los movimientos musculares: se logra por medio de la excitación o inhibición armónica de los músculos protagonistas y antagonistas.

2. Mantenimiento del equilibrio: función regulada principalmente por el lóbulo flóculo-nodular y la zona medial del vermis.

3. Regulación del tono muscular.

4. Control de los movimientos voluntarios: realizado mediante la interacción de la corteza motora y cerebelo.

5. Función amortiguadora: mediante la cual se evita que, por inercia, se realicen movimientos exagerados de los miembros.

Pag. 8; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Anatomía, fisiología y neuroquímica de los ganglios basales Como se ha expresado en párrafos anteriores referidos al SEP, los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales cuya función es muy importante para el inicio y el control de los movimientos voluntarios.

Estas estructuras neuronales, los ganglios basales, derivan fundamental, aunque no exclusivamente, del telencéfalo.4 Desde el punto de vista filogenético se distinguen tres estructuras, que de mayor a menor antigüedad son las siguientes: a) arquiestriado (formado por el cuerpo amigdalino, se considera parte del sistema límbico); b) paleoestriado o globus pallidus (GP), compuesto por un segmento lateral o externo (GPe) y otro medial o interno (GPi); c) neoestriado o estriado, compuesto por caudado, putamen, núcleo accumbensy tubérculo olfatorio.

La sustancia negra (SN) y el núcleo subtalámico de Luys tienen una importante relación anatomofuncional con el neoestriado y el GP. El neoestriado constituye el componente receptivo o aferente de los ganglios basales, mientras que el GPi y la sustancia negra reticular (SNr) constituyen el sistema eferente.

Las fibras nigroestriadas proceden de la SN compacta (SNc), y tienen una organización topográfica, proyectándose tanto hacia caudado como hacia putamen. Su neurotransmisor fundamental es la dopamina, cuya acción principal es inhibidora (figura 8).

Pag. 9; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Figura 8

Pag. 10; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Principios de la Neurotransmisión Dopaminérgica DOPAMINA La Dopamina (DA) es un neurotransmisor que se encuentra en una amplia variedad de animales, tanto vertebrados como invertebrados.

Por su estructura química es una fenetilamina y una catecolamina (Figura 9).

En el sistema nervioso, la DA cumple funciones de neurotransmisor, activando cinco tipos de receptore: D1, D2, D3, D4 y D5, y sus variantes.

Figura 9

Es producida en muchas partes del Sistema Nervioso, especialmente en la sustancia negra.

También es una neurohormona liberada por el hipotálamo, en este caso su principal función es inhibir la liberación de prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis.

Como fármaco, actúa como “simpaticomimético”6 promoviendo el incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, y a su vez, puede producir efectos deletéreos como taquicardia o hipertensión arterial. Sin embargo, debido a que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, su administración como droga no afecta directamente el Sistema Nervioso Central.

El incremento de cantidad de dopamina en el cerebro en pacientes con enfermedades como la Enfermedad de Parkinson y la Distonía en respuesta a Dopa (L-Dopa o Levodopa), que es el precursor de la dopamina, se debe a que esta última cruza la barrera hematoencefálica.

En la Enfermedad de Parkinson, como se verá más adelante, la destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la Sustancia Negra que proyectan hacia los ganglios basales conlleva la pérdida del control de los movimientos.

6

Sustancias que simulan los efectos de la hormona epinefrina (adrenalina) y la hormona/neurotransmisor norepinefrina (noradrenalina) sobre la división Simpática del Sistema Nerviosos Autónomo.

Pag. 11; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Biosíntesis:

Figura 10

El precursor de la síntesis de Dopamina es la tirosina (aminoácido).

La tirosina se transforma, a través de una reacción química catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa, a L-DOPA (Levodopa).

Posteriormente la L-DOPA es metabolizada por la enzima decarboxilasa (L-AAAD), formando Dopamina (Figura 10).

L-aminoácido aromático

Todas estas reacciones ocurren en el terminal sináptico de las neuronas dopaminérgicas (Figura 11).

Almacenamiento y liberación: En los terminales sinápticos, una vez sintetizada la DA, se almacena en vesículas; estas vesículas protegen a la DA de su degradación por enzimas tales como la Monoaminooxidasa (MAO) o la Catecol-o-metil transferasa (COMT) (Figura 11).

Figura 11

Pag. 12; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg La DA almacenada va a ser liberada hacia el espacio sináptico, a partir de la despolarización del terminal nervioso, por la llegada de un potencial de acción.

Recaptación: Una vez liberado al espacio sináptico, el principal mecanismo de terminación de acción del neurotransmisor, es la recaptación presináptica por medio de un transportador (DAT) éste, al recaptar al neurotransmisor luego de su liberación, modula la concentración del mismo en el espacio sináptico (Figura 12).

Figura 12

Metabolismo: Luego de su recaptación hacia el terminal pre-sináptico, la DA puede seguir 2 caminos (Figura 13): 1) Volver a incorporarse a una vesícula, para volver a ser liberada nuevamente o 2) Ser degradada por la enzima MAO-B (monoamino- oxidasa) o por la COMT (Catecolo-metil transferasa) (Figura 14).

Figura 13

Pag. 13; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Figura 14

Receptores dopaminérgicos: Se han encontrado 5 subtipos de receptores dopaminérgicos, denominados: D1, D2, D3, D4 y D5.

Podemos separar a estos subtipos de receptores en 2 subfamilias: 1) Familia D1, que incluye a los subtipos D1 y D5 o Subtipo D1: Este subtipo de receptores predomina en el cuerpo estriado, núcleo accumbens y otras regiones. o Subtipo D5: es homólogo al D1.

2) Familia D2, que incluye los subtipos D2, D3 y D4. o Subtipo D2: Este subtipo predomina en el cuerpo estriado y área límbica. o Subtipo D3: es semejante al receptor D2 y predomina en el sistema límbico. o Subtipo D4: es muy similar al receptor D2.

Pag. 14; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Trastornos del Movimiento Si bien la alteración de cualquiera de los sistemas descriptos trae aparejado un compromiso en la generación, regulación y control de los movimientos, por ejemplo la lesión de las áreas y/o vías constituyentes del SP interfiere o impide la realización de movimientos voluntarios (paresia y plejía respectivamente) de los músculos inervados por las estructuras dañadas, en forma genérica se entiende como “Trastornos del Movimientos” a los que surgen del compromiso de la estructuras incluidas en el Sistema Extrapiramidal. Es así que el término “Trastornos del Movimiento” es utilizado como sinónimo de “Enfermedades Extrapiramidales” o de los “Ganglios de la Base”, aun cuando en algunos de los trastornos no participen estos últimos.7 Aunque los trastornos del cerebelo alteran la frecuencia, la amplitud y la fuerza del movimiento, estos, a excepción de los temblores, no son generealmente considerados “trastornos del movimiento”.

Tabla 1: (CIE-10) Patología extrapiramidal y del movimiento 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Enfermedad de Parkinson: hemiparkinsonismo; parálisis agitans; parkinsonismo o enfermedad de Parkinson sin especificar, idiopática o primaria.

Parkinsonismo secundario: 2.1. Síndrome neuroléptico maligno.

2.2. Otros parkinsonismos inducidos por fármacos.

2.3. Parkinsonismo secundario debido a otros agentes externos.

2.4. Parkinsonismo post - encefalítico.

2.5. Otros parkinsonismos secundarios.

2.6. Parkinsonismo secundario, sin especificar.

Parkinsonismo en enfermedades clasificadas en otras partes: parkinsonismo sifilítico Otras enfermedades degenerativas de los ganglios basales: 4.1. Enfermedad de Hallervorden-Spatz: degeneración pigmentaria del globo pálido.

4.2. Oftalmoplejia progresiva supranuclear (enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski).

4.3. Degeneración nigroestriatal.

4.4. Otras enfermedades degenerativas especificadas de los ganglios basales: calcificación de los ganglios basales.

4.5. Enfermedad degenerativa de los ganglios basales, sin especificar.

Distonía: 5.1. Distonía inducida por fármacos.

5.2. Distonía idiopática familiar, distonía idiopática sin especificar.

5.3. Distonía idiopática no familiar.

5.4. Tortícolis espasmódica.

5.5. Distonía orofacioal idiopática, discinesia orofacial.

5.6. Blefarospasmo.

5.7. Otras distonías.

5.8. Distonía, sin especificar. Discinesia, sin especificar.

Otros desórdenes extrapiramidales y del movimiento: 6.1. Temblor esencial (temblor familiar).

6.2. Temblor inducido por fármacos.

6.3. Otras formas de temblor especificadas. Temblor intencional.

6.4. Mioclonías, inducidas por fármacos.

6.5. Corea inducida por fármacos.

6.6. Otras coreas. Corea, sin especificar. (Excluye corea de Huntington, corea reumática y corea de Sydenham consideradas en otros capítulos) 6.7. Tics inducidos por fármacos y otros tics de origen orgánico.

6.8. Otros desórdenes extrapiramidales y del movimiento especificados. Síndrome de las piernas inquietas, síndrome del hombre rígido.

6.9. Desórdenes extrapiramidales y del movimiento, sin especificar.

Desórdenes extrapiramidales y del movimiento en enfermedades clasificadas en otras partes.

7

Jiménez-Jiménez FJ, Molina-Arjona JA, Ortí-Pareja M, Luquin-Piudo Ma R. Trastornos del movimiento (I). Medicine 1998; 7(94): 4372-4376 Pag. 15; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Así, la “Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y otros Problemas de Salud” de la OMS conocida por su sigla CIE (o ICD en inglés) agrupa a estos trastornos en el Capítulo VI (Enfermedades del sistema nervioso) en un apartado denominado “Patología extrapiramidal y del movimiento”. (Tabla 1).

Los trastornos del movimiento pueden ser de tipo Hiperquinético (rítmicos o no rítmicos) o Hipoquinético (caracterizados por movimientos lentos y disminuidos, rigidez muscular, temblor de reposo e inestabilidad postural), la mayoría de estos últimos corresponden a los de tipo Parkinsoniano.

Pag. 16; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Enfermedad de Parkinson Introducción: La Enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa Cerebral que se encuentra englobada dentro de los Trastornos de Movimiento, y particularmente dentro de los Trastornos extrapiramidales.

Recibe su nombre de James Parkinson, el médico inglés que realizó una detallada descripción de esta enfermedad en su ensayo "An Essay on the Shaking Palsy" publicado en 1817.

El término EP es sinónimo de "parkinsonismo primario o idiopático" debido a que el proceso neurodegenerativo no tiene causa identificable, por lo demás existen Parkinsonismos secundarios a otra enfermedad o trastornos: 1) Enfermedad de Parkinson: Parkinsonismo idiopático o primario 2) Parkinsonismo Secundario: a. Síndrome Neuroléptico Maligno b. Otros Parkinsonismos Inducidos por Drogas c. Parkinson Postencefalítico d. Otros Parkinsonismos Secundarios e. Parkinsonismo en enfermedades clasificadas en otro lugar: parkinsonismo sifilítico El término “parkinsonismo” se refiere al síndrome (conjunto de signos y síntomas) neurológico caracterizado por cuatro signos cardinales: 1) Temblor en reposo 2) Bradiquinesia 3) Rigidez 4) Inestabilidad postural El parkinsonismo incluye tanto a la EP, la cual representa el 85% de los cuadros de parkinsonismo8,9, como a los otros trastornos secundarios citados; entre ellos, el “Parkinson farmacológico”, cuyo ejemplo más común es el producido por fármacos, se encuentra entre los más frecuentes.

Además, presenta otras manifestaciones no motoras, que involucran al estado de ánimo y la cognición.

8

Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression, and mortality Neurology 1967;17:427-442.

Rajput AH, Offord KP, BeardCM, Kurland LT. Epidemiology ofparkinsonism: Incidence, clasification and mortality.

And Neurol 1984; 16:278-282.

9

Pag. 17; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Tabla 2.Trastornos Psiquiátricos -

Cambios en la personalidad: apatía, falta de confianza, ansiedad, dependencia.

-

Demencia: desorientación temporo-espacial, paranoia, delirios y alucinaciones.

-

Bradifrenia: procesos cognitivos enlentecidos, pérdida de concentración, dificultad para la formación de conceptos.

-

Depresión

-

Trastornos del sueño

-

Trastornos sexuales

Otras manifestaciones no-motoras -

Trastornos autonómicos: hipotensión ortostática, irregularidades respiratorias, constipación, disfunciones sexuales.

-

Síntomas sensoriales: parestesias, dolores, trastornos visuales, olfatorios y vestibulares.

Epidemiología: Es una enfermedad relativamente frecuente con una incidencia estimada en 4,5-21 casos por cada 100.000 habitantes por años.

La prevalencia de la EP tiene un rango que va 18 a 328 por casos por cada 100.000 habitantes, si bien la mayoría de los estudios la sitúan alrededor de 120 casos por cada 100.000 habitantes.

Su incidencia y prevalencia aumentan con la edad, afectando a aproximadamente el 1% de los sujetos de 65 años o más, constituyéndose en el cuarto trastorno degenerativo más frecuente en personas de edad avanzada.

La edad media de presentación es de 55-60 años. En la mayoría de los casos los primeros síntomas aparecen entre los 50 y 70 años.

También, pero con mucha menor frecuencia, puede presentarse antes de los 40 años constituyendo una entidad denominada “Parkinson Temprano o de Adultos Jóvenes” (EPT). Por otra parte, es extremadamente rara que la enfermedad idiopática (EP) comience antes de los 21 años, constituyendo la forma “Juvenil” de la enfermedad. Estos pacientes tienen síntomas similares a la EP en adultos mayores pero presentan una mayor incidencia de distonía, particularmente en los miembros inferiores.

Es casi siempre esporádica, sólo el 4% de los casos son familiares.

Es más frecuente en el hombre que en la mujer (relación: 3/2).

Además de la EP primaria, existen otras enfermedades neurológicas agrupadas en como “Síndromes de Parkinson Plus” que, además del cuadro clásico correpondiente a la EP, presentan características adicionales que las distinguen de esa enfermedad (Tabla 3).

Pag. 18; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Tabla 3.- Síndrome de Parkinson-plus Entidades

Características adicionales

Atrofia Sistémica Múltiple (ASM)

-

Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP)

-

Degeneración Corticobasal

Ataxia cerebelosa Debilidad piramidal Falla autonómica (previamente conocida como syndrome de Shy-Drager) Estridor nocturno Parálisis supranuclear de los movimientos del ojo (falla en los movimientos oculars verticales voluntarios, especialmente mirar hacia abajo) Parálisis pseudobulbar Demencia

-

Trastorno cognitivo (a menudo afasia y/o apraxia y eventualmente demencia) Mioclonus

Demencia con Cuerpos de Lewy

-

Alteración cognitiva temprana Alucinaciones

Atrofia Olivopontocerebelosa

-

Ataxia Disartria

-

Etiolopatogenia: Como se indicó anteriormente, la etiología de la EP es desconocida, esto es idiopática, si bien se estima que puede deberse a factores ambientales, genéticos o una conjunción de ambos.10 En la enfermedad de Parkinson primaria existe una pérdida de neuronas pigmentadas de la sustancia negra, que se proyectan al núcleo caudado y al putamen, da lugar a una depleción del neurotransmisor dopamina en estas estructuras.

Esto tiene como resultado un anormal incremento de la actividad del núcleo subtalámico y del segmento interno del globo pálido, lo que causa las manifestaciones motoras de la enfermedad. En la EP también están afectadas otras neuronas no dopaminérgicas, lo que implica déficit más leve de otras monoaminas neurotransmisoras, incluyendo a la serotonina y la noradrenalina, lo que produce síntomas psicológicos y conductuales tales como depresión, astenia, trastornos de la memoria y la concentración y trastornos del sueño. El compromiso de ciertas estructuras autonómicas es responsable de fenómenos disautonómicos11.

Si bien se desconoce la patogenia de esta enfermedad, se observado que la alteración en la proteína neuronal alfa-sinucleína, cuya función aún no se ha dilucidado, generaría la precipitación de esta proteína en el interior de las neuronas comprometidas, formando los cuerpos de Lewy, los cuales son característicos de la EP y de otras entidades “degenerativas” tales como la Atrofia Sistémica Múltiple (ASM) y la Demencia por Cuerpos de Lewy (Figuras 15 y 16).

10

Steece-Collier K, Maries E, Kordower JH. Etiology of Parkinson's disease: Genetics and environment revisited. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Oct 29;99(22):13972-4.

11 Signos de disfunción del sistema nervioso autónomo.

Pag. 19; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Estudios recientes han demostrado que la formación de Cuerpos de Lewy en la EP comienza en el bulbo olfatorio y la porción inferior del tronco cerebral12.

Estos estadios tempranos se asocian con síntomas “premotores” tales como la pérdida del olfato y trastornos de sueño REM (movimiento rápido de los ojos).

A mendida que el trastorno progresa va afectando estructuras superiores del tronco cerebra tales como el mesencéfalo y las neuronas dopaminérgicas de la nigrostriatales.

Este estadio correlaciona con la aparición de la “fase motora” de la enfermedad y los pacientes exhiben los signos característicos de la enfermedad (bradiquinesia, rigidez y temblor).

La patología continúa ascendiendo en la enfermedad avanzada para hasta afectar la corteza, entonces los pacientes pueden exhibir trastornos cognitivos y demencia.

Alfa sinucleína

Figura 15

Figura 16

El parkinsonismo secundario, por su parte, se debe a una pérdida o interferencia con la acción de dopamina en los ganglios basales causada por infecciones (post-encefalítico), fármacos (neurolépticos, alfametildopa, litio), toxinas (metanol, etanol, mercurio, etc), trastornos vasculares (multiinfarto, shock), traumas (encefalopatía pugilística), tumores, trastornos endócrinos (hipotiroidismo) y otras enfermedades neurodegenerativas.

12

Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, et al. Stages in the development of Parkinson's diseaserelated pathology. Cell Tissue Res. Oct 2004;318(1):121-34.

Pag. 20; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg La etiología más frecuente del parkinsonismo secundario es el tratamiento con antipsicóticos, especialmente los “típicos”, los cuales producen el este trastorno por bloqueo de los receptores de dopamina.

Otras causas menos comunes son la intoxicación por monóxido de carbono (CO) o por manganeso, la hidrocefalia, las lesiones estructurales (tumores, infartos mesencefálicos o de los ganglios basales), el hematoma subdural y otros trastornos degenerativos como la ASM, la Enfermedad de Huntington y la Enfermedad de Wilson.

La N-MPTP (N-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridina), una droga ilegal que se sintetiza a partir de la meperidina, puede producir un parkinsonismo grave, súbito e irreversible en adictos a drogas i.v.

El parkinsonismo postencefalítico, infrecuente en la actualidad (apareció tras la epidemia de encefalitis de Von Economo entre 1918 y 1924), se debe a un proceso inflamatorio cerebral que destruye la región mesencefálica que contiene la sustancia negra.

Manifestaciones Clínicas: Los síntomas motores característicos de la enfermedad aparecen cuando ha desaparecido entre el 50 y el 60% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra.

El temblor de reposo y la bradiquinesia son los signos más típicos y generalmente hacen el diagnóstico de la enfermedad.

Los síntomas iniciales son muy variados; al inicio pueden presentarse: fatigabilidad excesiva, temblor en una mano, caídas al piso inexplicables ó pérdida de destreza manual.

El temblor, inicialmente intermitente, comienza generalmente en una mano (asimétrico) y luego compromete las extremidades restantes y los músculos de cara y cuello.

Aparece en reposo (Temblor de reposo) y disminuye o desaparece cuando se inicia el movimiento en el mismo, siendo su frecuencia de unos 3 -5 Hz. El mismo aumenta con la ansiedad y cesa durante el sueño.

La bradiquinesia se caracterizan por: -

Lentitud de movimientos

-

Falta de expresión facial (hipomimia)

-

Mirada fija, por disminución de la frecuencia de parpadeo.

-

Dificultad en la deglución.

-

Dificultad en la articulación del lenguaje (Disartria) hipoquinética e hipofónica.

-

Habla monótona

-

Escritura pequeña (micrografía)

-

Freezing: incapacidad súbita e impredecible para moverse.

Otra alteración importante es en la marcha, que se caracteriza por la reducción de los movimientos de balanceo de los brazos con cada paso.

La disminución de la deglución espontánea puede conducer a un exceso de saliva en la boca y al desborde de la misma o “babeo”.

Pag. 21; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Al progresar la enfermedad se hace difícil para el paciente ejecutar movimientos tales como levantarse de una silla o cambiar de posición en la cama.

La rigidez muscular (falta de flexibilidad) es otra de las primeras manifestaciones de la enfermedad. El paciente percibe que sus extremidades se ponen cada vez más rígidas, y que esta rigidez se incrementa al intentar mover la extremidad. Esta rigidez es dolorosa, interfiriendo y dificultándo tanto la marcha como cualquier otro tipo de movimiento.

El paciente va adoptando una postura característica, con la cabeza y tronco flexionados hacia delante, y los brazos y las piernas en flexión.

Estas alteraciones son progresivas y cada vez más fijas.

Durante la marcha el paciente camina con el tronco doblado, arrastrando los pies, con pasos cortos y sin balanceo de los brazos.

El inicio de la marcha le resulta difícil y los cambios de dirección son complejos realizándose en bloque como un “robot” (Figura 17a).

Dentro del compromiso cognitivo, el 25% de los pacientes desarrolla un síndrome demencial y el 10% de los pacientes presentan una franca demencia.

Los trastornos del estado de ánimo son frecuentes, llegando a afectar, en el caso de la depresión mayor, al 40-50% de los pacientes.

Figura 17a

Como se refirió anteriomente, también pueden existir signos de disfunción del sistema nervioso autónomo tales como seborrea, estreñimiento, dificultad para la micción e hipotensión ortostática (Tabla 4).

Tabla 4

Pag. 22; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Diagnóstico El diagnóstico de la EP es clínico y se basa en la detección y registro de los signos y síntomas descritos anteriormente.

A la exploración se detecta rigidez plástica en forma de “tubería de plomo” a la movilización pasiva de los miembros. El temblor sobreañadido puede dar a la rigidez un carácter en “rueda dentada”.

La fuerza muscular suele ser normal aunque la capacidad para realizar movimientos rápidos sucesivos, debido a la hipoquinesia, suele estar afectada. Si bien los reflejos suelen mantenerse normales, puede ser difícil obtenerlos si existen temblor o rigidez acentuada.

El temblor en la mano le da el aspecto característico descrito de “cuenta monedas” o “rodar píldoras”.

Dentro de los estudios complementarios, los cuales no son imprescindibles para arribar al diagnóstico en el caso de EP típica, la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y la Tomografía Computada por Emisión de Fotones(SPECT) son útiles aunque no se utilizan de rutina pues no suelen estar cubiertas para este fin por los sistemas de salud.

Pag. 23; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg -

Al inicio de los síntomas, los pacientes con EP muestran una disminución de aproximadamente el 30% en la captación de 18F-dopa (dopa marcada con Flúor radiactivo) en el putamen contralateral.

-

El déficit de fluorodopa en el PET o de β-CIT (2beta-carbometoxi-3beta-4-iodofeniltropano) en el SPECT indica una deficiencia de dopamina, pero no diferencia necesariamente a la EP típica de otros parkinsonismos atípicos como la ASM y la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP).

Con la finalidad de evauar el progreso de la enfermedad se han desarrollado escala para el evaluar el grado de discapacidad, una de las que se emplea con mayor frecuencia es la Escala de Hoehn y Yahr, que califica el avance de la enfermedad en cinco estadíos (Figura 17b).

Figura 17b

Pag. 24; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Otra escala es la Escala Unificada de Calificación del Mal de Parkinson (UPDRS: United Parkinson's Disease Rating Scale), que se utiliza mucho en los estudios clínicos de medicamentos para el Mal de Parkinson.

Esta escala es más compleja que la de Hoehn y Yahr ya que tiene en cuenta varias secciones.

En Síntesis La Enfermedad de Parkinson (EP) es una de las enfermedades neurodegenerativas más frecuentes.

Es progresiva y de curso prolongado.

Sus síntomas van progresando lentamente, caracterizados por una disminución de la plasticidad motora (rigidez) y del movimiento (bradiquinesia-disquinesia-aquinesia), y temblor.

Cuando los síntomas son evidentes, la lesión neurológica que los produce ya es irreversible y masiva.

Esta causada por la pérdida de un grupo de neuronas dopaminérgicas ubicadas en la Sustancia Nigra.

Al comenzar los síntomas se estima que han desaparecido del 70 al 80% de estas neuronas.

En la actualidad su tratamiento es sólo paliativo y no curativo, si bien se están investigando técnicas para “repoblar” de neuronas a las áreas afectadas. Por ello es importante realizar una detección precoz con el fin de tomar medidas de “neuroprotección” orientadas a retardar la muerte neuronal y, por ende, el comienzo de la enfermedad.

Pag. 25; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson El tratamiento de la EP es crónico, variable e individualizado.

La Asociación Americana de Neurología publicó sus parámetros para el tratamiento inicial de la EP en 200113 y la Federación Europea de Sociedades de Neurología (EFNS) y la Sección Europea de la Sociedad de Trastonos del Movimiento (MDS-ES) elaboraron en conjunto un informe sobre el tratamiento de la EP temprana y avanzada, en 2006.14,15 En éstos se refiere que, si bien no se ha determinado “cuando” debe

13

Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson's disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2002 Jan 8;58(1):11-7.

14 Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section.

Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1170-85.

15 Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section.

Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Pag. 26; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

comenzarse el tratamiento farmacológico en la enfermedad temprana, el momento sería cuando los signos de la enfermedad comienzan a impactar en la vida del paciente, esto es, cuando está presente un ”deterioro funcional” del mismo (Figura 18).

Las estrategias terapéuticas “no farmacológicas” incluyen la Terapia Ocupacional, la Terapia Física y la Logoterapia. Si bien la terapia física, especialmente el ejercicio, puede disminuir la progresión de la enfermedad y mejora el deterioro y la discapacidad motora, la logoterapia no sería de mucha utilidad en la disartria. La fisioterapia tendría algún efecto positivo, en particular cuando predomina la rigidez, pero las evidencias al respecto son controvertidas.

Es importante no sólo alentar y contener al paciente sino también al grupo familiar, con el fin de lograr los mejores resultados.

En cuanto al tratamiento farmacológico existe una amplia variedad de fármacos para el control de los síntomas, mientras que “neuroprotección” farmacológica específica, esto es a través de fármacos sin actividad sobre los síntomas, está bajo estudio pero no está indicada de rutina.

Por otro lado, también se han realizado avances en la investigación dentro del campo quirúrgico y se exploran nuevas estrategias terapéuticas como terapia génica, el transplante neural y la nanotecnología.

Los fármacos utilizados para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 5

Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1186-202.

Pag. 27; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

A) L-DOPA (Levodopa) Debido a que se la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, se administra Levodopa, la cual es el precursor metabólico de la Dopamina (DA); esta reacción es catalizada por la enzima DOPA Decarboxilasa.

Levodopa

Dopamina Decarboxilasa

Es el agente más efectivo en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.

Farmacocinética: Cuando es administrada por vía oral, se absorbe rápidamente, a través de un transporte activo (debe administrarse lejos de las comidas, ya que las mismas disminuyen la absorción) -

El pico plasmático se alcanza a las 0.5-2 horas.

-

La vida media es de 1 a 3 horas.

La droga llega atraviesa la Barrera Hemato-Encefálica (BHE), por medio de un transporte activo.

Una vez que alcanza las neuronas dopaminérgicas pre-sinápticas, la levodopa es convertida a dopamina mediante el proceso de decarboxilación descripto anteriormente.

Importante: Si la levodopa se administrara sola, las L-aminoácido aromático decarboxilasas presentes en la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, la metabolizarían rápidamente a Dopamina (DA) y, como la DA no puede atravesar la BHE, no alcanzaría al SNC y no podría presentar sus efectos terapéuticos, por el contraría se incrementarían sus efectos periféricos (náuseas, arritmias cardíacas e hipotensión).

Es por ello que la levodopa siempre es administrada en combinación con un inhibidor periférico de la L-aminoácido aromático decarboxilasa, como la carbidopa y la benserazida, las cuales al inhibir a esas enzimas, permiten que la levodopa atraviese la BHE y alcance el SNC. Efecto terapéutico: Al comenzar el tratamiento, el paciente obtiene un acentuado beneficio terapéutico reflejado en el control de los síntomas motores. Este beneficio se mantiene por muchas horas luego de cada administración. Este período siele denominarse “Luna de Miel”.

Pero a medida que la enfermedad avanza, los pacientes dependen cada vez más de la administración del fármaco y la mejoría es transitoria (mejoría de corta duración) Se va creando tolerancia.

Se estima que esto se produce por la progresiva reducción del número de neuronas dopaminérgicas funcionantes, llevando a una reducción del beneficio terapéutico y a un aumento la incidencia de efectos adversos neurológicos.

Pag. 28; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Esta mejoría inicial obtenida con la L-DOPA, es variable y se mantiene durante 2 a 3 años. A partir de allí los pacientes tienden a empeorar, sea en forma rápida o lenta, de tal modo que a los 6 ó 7 años de tratamiento continuado la incapacidad funcional es igual o mayor que la que presentaba el paciente antes de comenzar el tratamiento.

Este empeoramiento se manifiesta típicamente por un agravamiento de los trastornos postulares, con caídas frecuentes, alteración progresiva del lenguaje y deterioro de las facultades intelectuales.

Efectos adversos: A-

Periféricos: a. Náuseas y vómitos. b. Hipotensión ortostática, arritmias.

B-

Centrales (SNC): el tratamiento con levodopa se asocia con fluctuaciones motoras y trastornos psíquicos. a.

Trastornos psíquicos: se han descripto delirios y alucinaciones, siendo más frecuentes en pacientes añosos, pacientes con enfermedades psiquiátricas previas y pacientes polimedicados. También se han descripto trastornos del sueño, tales como insomnio o pesadillas.

b.

Fluctuaciones motoras: al comenzar el tratamiento, se produce un significativo beneficio en el restablecimiento de las funciones motoras; pero a medida que el proceso de pérdida neuronal avanza, el enfermo depende cada vez más de la dosis del fármaco, obteniendo beneficios menos prolongados y presentando fluctuaciones ó complicaciones motoras. Más del 50% de los pacientes tratados con levodopa por más de 5 años, presentan este tipo de fluctuaciones.

Estas fluctuaciones motoras comprenden: 

Disquinesia de fin de dosis: consiste en una disminución en la respuesta a la droga hacia el final del intervalo dosis. Se corrige dividiendo la misma dosis total en mayor número de tomas.



Disquinesia de pico de dosis: se trata de movimientos anormales que pueden comprometer la cara, un miembro, un hemicuerpo o ser generalizada. Aparece en los momentos de mayor concentración plasmática de la droga. Puede tratarse dividiendo la misma dosis en mayor número de tomas, pero en ocasiones se requiere de la utilización de agonistas dopaminérgicos directos (Bromocriptina, pergolida)



Fenómeno “ON-OFF”: período de mejoría de los síntomas aumentando la dosis de L-DOPA (respuesta “on” ) luego un empeoramiento de los síntomas (respuesta “off” ) No se conoce bien su mecanismo de producción.



Wearing OFF: Luego de alcanzada la concentración máxima de L-DOPA que produce una mejoría de síntomas hay un brusco empeoramiento



Freezing: son episodios en los cuales el paciente permanece aquinético, “congelado” paralizado, aún cuando ha recibido la dosis de la medicación. El tratamiento es con apomorfina I/M (agonista dopaminérgico, como medicación de rescate)



Distonías: consisten en intensas contracciones musculares, generalmente en las extremidades.

Pag. 29; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

B) Agonistas dopaminérgicos Estos agentes son utilizados como monoterapia, para retrasar la introducción de la LDOPA y así la aparición de fluctuaciones motoras, y como terapia coadyuvante de LDOPA para un mejor control de los síntomas y un “ahorro” de L-DOPA. Los agonistas directos de los receptores DA tienen la ventaja de no requerir una conversión enzimática para ser activos y no depender de la capacidad funcional de las neuronas nigroestriadas, por lo que pueden ser más efectivos que la levodopa en los estadios avanzados de la enfermedad. Además, estos agonistas directos son más selectivos en sus acciones.

Los pacientes pueden responder de una forma diferente a los distintos fármacos de este grupo, por ello, cuando con uno no se obtengan los efectos deseados podemos cambiarlo por otro antes de cambiar a otro grupo farmacológico diferente.

Este cambio será gradual, utilizándose simultáneamente los 2 fármacos durante 1 ó 2 semanas ó según mejor criterio médico.

Los agonistas dopammináergicos comparten la actividad agonista sobre los receptores de Dopamina tipo 2 (D2), la cual es responsable del efecto antiparkinsoniano y de los efectos periféricos colaterales gastrointestinales (náusea y vómitos), cardiovasculares (hipotensión ortostática, arritmias) y neuropsiquiátricos (somnolencia, psicosis y alucinaciones).

De los diez agonistas doparminérgicos disponibles en la actualidad, la mitad son derivados del ergot o “cornezuelo”16 y la otra mitad no (Tabla 4). Entre estos últimos se incluye la apomorfina, la cual es un potente agonista de los receptores D1 y D2, con un poderoso efecto antiparkinsoniano, que se debe administrar “exclusivamente” por vía subcutánea y ha demoistrado ser útil para la reversión de los períodos OFF en los pacientes con fluctuaciones motoras. Los restantes “no ergotínicos” se administran por vía oral excepto la rotigotina, no presente aun en el mercado argentino, que se administra por vía transdérmica a través de parches.

Además de su efecto de control sintomático, los agonistas dopaminérgicos han demostrado cierta actividad neuroprotectora.

Los agonistas dopaminérgicos en asociación con L-DOPA permiten reducir los períodos “off” en un 10 a 30% y aumentar los períodos “on” en un 30 a 60% y también disminuir la dosis diaria de L-DOPA en un 10-30%.

16

El cornezuelo (Claviceps purpurea) es un hongo parásito del género Claviceps, que consta de más de cincuenta especies. Todas ellas pueden afectar a una gran variedad de cereales y hierbas, aunque su anfitrión más común es el centeno.

Pag. 30; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Ventajas 

Estimulan directamente los receptores dopaminérgicos postsinápticos independientemente de la concentración de dopamina presináptica.



Vida media más larga que la L-DOPA.



Menor aparición de fluctuaciones motoras en monoterapia / coadyuvante



Mayor capacidad para desarrollar las tareas habituales.



Permiten disminuir la dosis de L-DOPA y por lo tanto la mayoría de sus efectos secundarios.

Tanto su introducción como su retirada deben hacerse en forma gradual.

Los efectos secundarios suelen producirse al inicio del tratamiento y tienden a disminuir con el tiempo.

Náuseas, vómitos, arritmias, hipotensión.

Alteraciones mentales y de sueño (confusión, alucinaciones, insomnio, hipersomnia, disquinesias).

Importante: Los derivados ergotínicos presentan un riesgo serio de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame y engrosamiento pleurales, pericarditis y fibrosis valvular cardíaca, esto último especialmente con Pergolida. Esto ha levado a que en algunos países, como Estados Unidos y Argentina, se haya suspendido la comercialización de ese fármaco. Los derivados no ergotínicos, entre ellos el pramipexol, no demostraron desarrollar estos efectos adversos.

Tabla 6

Pag. 31; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg Los agonistas dopaminérgicos presentan ciertas diferencias en cuanto a la afinidad con los receptores de dopamina y los receptores a otros neurotransmisores, siendo los no ergotínicos más especificos en su actividad dopaminérgica17. Tanto el ropinirol como el pramipexol son altamente efectivos dentro de la familia de receptores D2 y carecen de actividad D1 (Tabla 6).

Estos fármacos se utilizan al inicio del tratamiento (monoterapia) o como coadyuvante con bajas dosis de L-DOPA, con el fin de retardar el comienzo de la “levodopoterapia” y disminuir la incidencia de disquinesias y fluctuaciones motoras a largo plazo.

C) Anticolinérgicos antiparkinsonianos El Trihexifenidilo actúa modulando el disbalance dopaminérgico-colinérgico a nivel del cuerpo estriado. Esto conduce a la liberación de las vías colinérgicas, normalmente inhibidas por las dopaminérgicas.

Esta es la base de la utilización de anticolinérgicos centrales en el tratamiento de la enfermedad.

Los anticolinérgicos son más útiles sobre el temblor y la rigidez que sobre la bradiquinesia, sobre la cual tienen poco o ningún efecto.

Actualmente, quedan levodopoterapia.

reservados

como

tratamiento

coadyuvante

de

la

Aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben agentes anticolinérgicos responden, usualmente por un breve período y con sólo un 30% de mejora.

Presentan efectos adversos periféricos tales como:     

Sequedad en boca Náuseas Constipación Retención urinaria Visión borrosa

    

Vómitos Delirio Sedación Alucinaciones Agitación

Y también a nivel del SNC:

Debido a estos últimos se recomienda no administrar estas drogas a pacientes con alteraciones mentales ni a mayores de 60 años, excepto que las demás drogas antiparkinsonianas hayan sido inefectivas.

D) Inhibidores de COMT: Los inhibidores de la COMT disminucyen la degradación de la levodopa y extienden su vida media, aliviando así el “efecto de fin de dosis” y el “wearing off”, reduciendo el tiempo “off”. El tolcapone puede producir hepatotoxicidad mortal, por lo que requiere monitoreo 17

Deleu D, Northway MG, Hanssens Y. An evidence-based review of dopamine receptor agonists in the treatment of Parkinson's disease. Saudi Med J. 2002 Oct;23(10):1165-75.

Pag. 32; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg estrecho de la función hepática. Se usan siempre como terapia adjyuvante de la levoterapia.

E) Inhibidores de la MAO-B: La MAO se encarga de la metabolización de la dopamina, degradándola. Por lo tanto, si se encuentra inhibida, la dopamina no se degrada y puede actuar en su sitio de acción. Al igual que los inhibidores de COMT, los inhibidores de la MAO-B se utilizan asociados a la levodopa, para aumentar su efectividad y reducir la dosis total diaria de L-DOPA. Su uso disminuye la incidencia de fluctuaciones motoras.

La rasagilina, a diferencia de la selegilina, no se metaboliza a “anfetamina”, por lo que no tiene actividad simpaticomimética.

Al igual que los agonistas dopaminérgicos, a estas moléculas se les adjudincan propiedades “neuroprotectora”. Se han utilizado también asociadas a Vitamina E en dosis de 2 gr./día.

El ensayo multicéntrico DATATOP muestró un retraso de la introducción de L-DOPA en 2 ó 3 años con esta asociación.

F) Inhibidores de los receptores NMDA: Si bien el mecanismo de acción preciso de la amantadita no se conoce plenamente, se sabe que bloquea los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) de glutamato, se ha propuesto también un efecto anticolnérgico y, además, se sugiere una acción anfetaminosímil, a través de la misma esta droga aumentaría de la liberación de dopamina, por desplazamiento de las vesículas sinápticas, donde esta se encuentra almacenada.

Es útil en los primeros estadíos de la enfermedad, ya sea como única terapia (para retardar el comienzo de la levodopoterapia) o combinado a otras drogas.

El efecto terapéutico tiende a disminuir luego de 8-12 semanas de tratamiento continuo.

G) Inhibidores de la Acetilcolinesterasa: Se propone la utilidad de la rivastigmina para el tratamiento de la demencia asociada a los estadios avanzados de la EP (para mayor información sobre este fármaco ver el Manual de Capacitación de Remizeral).

Pag. 33; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Pramipexol es un agonista de la dopamina altamente selectivo de la subfamilia de receptores D2 de dopamina con escasa sobre los receptores de la subfamilia D1.

Pramipexol no es un derivado ergolínico

Posee una estructura química basada en un benzotiazol y su nombre químico es: Diclorhidrato de (-)S-2-amino4,5,6,7-tetrahidro-propilamino-benzotiazol.

Presenta una escasa afinidad por los receptores adrenérgicos, serotoninérgicos e histaminérgicos.

Farmacocinética Absorción Administrado por vía oral, Pramipexol se absorbe rápida y completamente distribuyéndose ampliamente en los tejidos, incluso en el cerebro.

Las concentraciones plasmáticas máximas se manifiestan entre 1 y 3 horas.

La tasa de absorción se reduce por la ingesta de alimentos, pero no la magnitud global de la absorción.

Pag. 34; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Metabolismo y eliminación Más del 88% de la dosis se recupera en orina y menos del 2% en materia fecal.

El 90% de lo excretado permanece inalterado y no se pudieron identificar metabolitos específicos en el 10% restante del material recuperado.

Dado que la principal vía de eliminación es la renal, puede ser necesaria regular la dosis de acuerdo con la función renal (evaluada por el clearance de cretinina) en caso de insuficiencia renal.

Debido a que la función renal disminuye con la edad, los ancianos eliminan más lentamente el Pramipexol que las personas más jóvenes, de todos modos puede afirmarse que el Pramipexol no requiere ajuste por edad.

Interacciones El Pramipexol presenta una baja unión a las proteínas plasmáticas (menor al 20%). Como presenta una escasa biotransformación, las interacciones con otros fármacos a través de estos mecanismos son poco probables.

Por otra parte, los medicamentos que afectan la excreción renal de otros fármacos, como es el caso de la cimetidina, pueden interactuar con Pramipexol.

La mayoría de los fármacos administrados en la EP, incluyendo la selegilina, la levodopa y los anticolinérgicos, no afectan la farmacocinética de Pramipexol.

Interacciones de Agonistas Dopaminérgicos a nivel del Citocromo P450 Pramipexol Ropinirol Pergolida Bromocriptina Antibióticos Claritromicina X X Ciprofloxacina X Eritromicina X X Norfloxacina X Antimicóticos Ketoconazol X X Itraconazol X X Antidepresivos Paroxetina X X Fluoxetina X X Antiarrítmicos Mexiletina X Pag. 35; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Eficacia Estudios Preclínicos En estudios en modelos animales18 la administración Pramipexol redujo la pérdida neuronal.

Estos estudios muestran evidencias de que Pramipexol:  Reduce el estrés oxidativo invitro e invivo causado por metabolismo excesivo de dopamina y levodopa, la toxicidad por MPTP y la lesión isquémica.  Actúa como eliminador de radicales libres mediante mecanismos independientes a la estimulación de los receptores de dopamina D2/D3.  Mantiene el potencial de la membrana de las mitocondrias en células expuestas a MPP+19.  Inhibe la apoptosis20: o indirectamente mediante la prevención del estrés oxidativo o directamente mediante interacción con proteínas en la cascada que conduce a la apoptosis.  Induce proteínas que son protectores contra la apoptosis (como Bcl2 21).  Induce factores tróficos22 y previene la oxidación de los mismos.  Protege contra los agentes inflamatorios que pueden desencadenar la apoptosis como el Factor de Necrosis Tumoral Alfa (α-TNF).  En mayor concentración, previene la agregación de citocromo c 23 y α-sinucleína causada por el peróxido de hidrógeno (H2O2) en células del neuroblastoma en cultivo.  Reduce la excitotoxicidad inducida por 3-acetilpiridina.24

18

Monos tratados con MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), neurotoxin que causa síntomas permanentes de EP mediante la eliminación de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

19 MPP+: 1-metil-4-fenilpiridinio, catión metabólico tóxico del MPTP producido por la enzima MAO-B de las células de la glía.

20 Apoptosis: muerte celular programada.

21 Bcl-2 es una familia de proteínas formada por alrededor de 25 miembros que regulan procesos de permeabilización mitocondrial y constituyen un punto clave en la vía intrínseca de apoptosis celular. Su nombre deriva de la proteína fundadora, el protooncogén Bcl-2 (B-cell lymphoma 2).

22 Los Factores Tróficos son una serie de moléculas proteicas de señalización difusibles necesarias para la supervivencia de todas las células del organismo, cuya ausencia provoca la muerte celular. Los factores tróficos necesarios para la supervivencia de las neuronas se denominan “factores neurotróficos”, y dentro de ellas existen varias familias; las neurotrofinas es una de ellas.

23 Citocromo c es una pequeñoa proteína que funciona como transportador electrónico mitocondrial entre los complejos respiratorios III y IV. 24 Sustancia neurotóxica utilizada en investigación animal.

Pag. 36; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Estudios Clínicos Se realizaron ensayos clínicos orientados a evaluar la eficacia y la seguridad de Pramipexol en la EP Temprana, en la cual Pramipexol se usa como monoterapia, y en la EP Avanzada como tratamiento adjunto a levodopa (terapia combinada).

En la EP Temprana, Pramipexol demostró retrasar la aparición de complicaciones motoras (disquinesia y wearing off) en comparación con Levodopa, con una buena tolerancia.

En estudios con SPECT se examinó la tasa de degeneración dopaminérgica terminal presináptica en la enfermedad entre pacientes tratados con Pramipexol y pacientes tratados Levodopa.

Durante 46 meses la media del porcentaje de reducción de recaptura de β-CIT en el cuerpo estriado a partir de la basal fue de 16.0% en el grupo Pramipexol y de 25,5% en el grupo levodopa.

La diferencia entre los dos grupos es significativa e indica que los pacientes del grupo de tratamiento con levodopa tuvieron una tasa aproximadamente 40% mayor de disminución que los pacientes del grupo de tratamiento con Pramipexol.

Los pacientes tratados con Pramipexol mostraron una tasa más lenta de pérdida de recaptura de β-CIT (pérdida neuronal) que los del grupo levodopa.

En otro estudio en EP Temprana, con dosis flexible, en el cual los pacientes se mantuvieron con una dosis máxima de 4,5 mg /día durante 24 semanas, sin recibir levodopa o amantadina, los resultados se midieron según la Escala Unificada para la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) II (ADL) y UPDRS III (motora). Los puntajes ADL basales fueron 8,2 en el grupo Pramipexol y 8,3 en el grupo placebo.

Los pacientes tratados con Pramipexol mostraron una mejoría estadísticamente significativa contra placebo en el puntaje ADL total para la tercera semana de tratamiento.

Esta mejoría significativa involucraba la función motora. Además, los eventos adversos registrados más comunes fueron náuseas e insomnio.

Pag. 37; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Esto permite afirmar que: Pramipexol reduce significativamente los síntomas en la EPT y mejora la función motora.

Cuando se alcanzan dosis de 1,5 mg por día ya se empiezan a percibir beneficios clínicos.

Un efecto significativo de los estudios realizados en EP Avanzada fue la reducción del uso de levodopa entre los pacientes tratados con Pramipexol eb relación con los tratados con placebo.

Pramipexol permitió una reducción media del 27% en la dosis basal de levodopa en comparación con una reducción del 5% con placebo a la semana 31 de este estudio, diferencia que resultó estadísticamente significativa.

Pag. 38; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

El uso de Pramipexol permite retardar el inicio del tratamiento con levodopa y reducir las dosis cuando se suministran en forma conjunta.

Esta reducción retarda la aparición de disquinesia y efectos "onoff" a largo plazo y pospone la administración de levodopa por un período de hasta 4 años.

Indicaciones Pramipexol está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la EP idiopática, pudiendo utilizarse tanto en monoterapia (EPT) como en combinación con levodopa (EPA).

Pramipexol en EP Temprana: Su uso en etapas tempranas de la enfermedad brinda un tratamiento efectivo para aliviar los síntomas con buena tolerancia.

Pramipexol controla los síntomas y permite retardar el uso de levodopa.

Como consecuencia de esto se retarda el inicio de efectos no deseados de la levodopa como disquinesias y fluctuaciones “onoff”.

Posponer estos problemas mejora la calidad de vida de los pacientes y aporta años de buena funcionalidad.

Pramipexol en EP Avanzada: En estos pacientes permite reducir la dosis de levodopa necesaria en hasta un 25%, y contribuye a prolongar la "luna de miel" con la levodopa.

Comparación con otros Agonistas Dopaminérgicos:

Pag. 39; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Composición y forma de administración Composición Indicación Forma de administración

Comprimidos conteniendo 0,125, 0,25 y 1,0 mg de Pramipexol Diclorhidrato Tratamiento de los signos y síntomas de la EP idiopática, solo (monoterapia) o en combinación con levodopa.

Se toma por vía oral, con o sin alimentos y deben ser ingeridos con agua y no masticarse.

La dosis diaria se administra en dosis divididas por igual, 3 veces/día.

Posología Tratamiento Inicial Esquema de dosificación ascendente Semana 1 2 3 4 5 6 7

Dosis (mg) 3 x 0,125 3 x 0,25 3 x 0,5 3 x 0,75 3x1 3 x 1,25 3 x 1,5

Dosis diaria total (mg) 0,375 0,75 1,5 2,25 3 3,75 4,5

En pacientes con función renal normal tiene una titulación rápida a una dosis efectiva en sólo 3 semanas.

En pacientes con deterioro de la función renal, el esquema de dosificación sugerido para el tratamiento inicial es variable: Clearance de creatinina > 50ml/min: no requieren reducir la dosis diaria Clearance de creatinina de 20 a 50ml/min: la dosis inicial debe administrarse en 2 dosis divididas, iniciando con 0,125mg 2 x día (0,25mg /día) Clearance de creatinina < 20ml/min: la dosis diaria debe administrarse en una sola dosis, iniciando con 0.125mg /día.

Pag. 40; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Tratamiento de mantenimiento La dosis individual de mantenimiento es desde 1,5 mg hasta un máximo de 4,5 mg diarios.

Si la función renal disminuye durante el tratamiento de mantenimiento, debe reducirse la dosis diaria en un porcentaje similar al de la disminución del clearance de creatinina.

Tratamiento concomitante con levodopa En pacientes con tratamiento combinado se recomienda reducir la dosis de levodopa durante el aumento de la dosis y la terapia de mantenimiento con Pramipexol.

Esto puede ser necesario para evitar una estimulación dopaminérgica excesiva.

Embarazo y lactancia Los estudiios en animales no mostraron ningún efecto teratogénico, embriotóxico ni fetotóxico.

Sin embargo, el Pramipexol debe usarse en embarazadas únicamente si los beneficios potenciales justifican el eventual riesgo para el feto.

Además, como el Pramipexol, por su acción agonista dopaminérgico, inhibe la secreción de prolactina, es de esperarse una inhibición de la lactancia.

Efectos adversos y contraindicaciones El Pramipexol fue generalmente bien tolerado en etapas tempranas y avanzadas de la EP. Sin embargo, pueden presentarse algunos efectos adversos a nivel del SNC y de otros sistemas, como los que se señalan a continuación:

Pag. 41; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg

Sobredosis No existe experiencia de casos de sobredosis masiva con Pramipexol. Los efectos adversos incluyen: náuseas, vómitos, hiperquinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. El tratamiento puede requerir medidas de soporte general junto con lavado Pag. 42; de 43

Didacta – Pramipexol 0.125 / 0.25 / 1 mg gástrico, líquidos intravenosos y monitoreo electrocardiográfico. En caso de existir signos de estimulación del sistema nervioso central debe administrarse un agente neuroléptico.

Contraindicación La única contraindicación es la hipersensibilidad a Pramipexol u otros componentes del producto.

Debe advertirse a los pacientes que pueden ocurrir alucinaciones, especialmente cuando Pramipexol se administra en combinación con levodopa.

Presentaciones Envases conteniendo 30 comprimidos de

Pag. 43; de 43