Manual Topictal

1

TOPIRAMATO Existen patologías neurológicas que afectan a un gran número de personas.

Muchos insignes personajes han sufrido de ellas, tales como Julio Cesar, Pedro el Grande, Alejandro Magno y Fedor Doktoiesky, quienes sufrieron de Epilepsia. El último de estos, afectado por esta enfermedad, describe la evolución de su caso en la novela “El Idiota”. La migraña es una patología muy frecuente, que afecta importantemente el desempeño de las personas cuando padecen las crisis características de esta enfermedad.

Ante la posibilidad de disponer de un medicamento con eficacia comprobada en estudios clínicos para el tratamiento de estas patologías, además del trastorno bipolar y otras indicaciones en estudio, haremos una revisión de estas enfermedades:

 MIGRAÑA  EPILEPSIA  TRASTORNO BIPOLAR

MIGRAÑA –

2

PREVALENCIA En los Estados Unidos, la prevalencia anual de la migraña se ha calculado en aproximadamente 18% para las mujeres y 6% para los hombres y en un estudio realizado en el Reino Unido la tasa para los niños (3 – 11 años) fue aproximadamente 4% en conjunto. La prevalencia de la migraña aumenta durante la adolescencia y al comienzo de la edad adulta, alcanzando su pico aproximadamente a los 45 años de edad, después de lo cual disminuye. Algunos niños padecen migraña en una edad temprana, pero los dolores de cabeza comienzan, más frecuentemente, durante la adolescencia y ocurren desproporcionadamente en las mujeres. Esta alta prevalencia en las mujeres se ha relacionado en parte a los cambios hormonales asociados con los ciclos menstruales; hasta un 60% de las mujeres con migraña experimentan ataques asociados a sus períodos menstruales mensuales.

La migraña está asociada con efectos múltiples en cada individuo que la sufre. Aunque el ataque propiamente dicho esta caracterizado por dolor de cabeza intenso, náusea y vómito, así como fotofobia (literalmente, miedo de la luz) o fonofobia (miedo del sonido), la migraña también afecta entre ataques, contribuyendo a reducir la calidad de vida y la productividad de quienes la sufren.

De acuerdo a un estudio multinacional realizado en el 2001, quienes sufren de migraña pierden casi un día entero de trabajo por mes debido a ausentismo asociado a esta enfermedad y entre 17 y 24 días de trabajo por año debido a ausentismo y pérdida de productividad combinados. Los dolores de cabeza de la migraña están también asociados a entre 3 y 4 visitas a consultorios/salas de urgencia u hospitalizaciones por año, por cada persona que sufre esta enfermedad. Otros estudios realizados en los Estados Unidos han establecido que la migraña está asociada con:



Costos indirectos sociales de $13 mil millones por año ($8 mil millones en días de trabajo perdidos y $5 mil millones en reducción de productividad)



5-6 días pasados en cama cada año para los pacientes con más probabilidad de ser afectados



Trastorno funcional en 91% de quienes la padecen



Oportunidades perdidas de pasar tiempo con la familia o participar en actividades sociales en 59% de quienes la padecen.

3

MIGRAÑA: características clínicas La migraña, también llamada jaqueca, se caracteriza por dolores fuertes y palpitantes que normalmente afectan a un solo lado de la cabeza. Otros síntomas de la migraña a menudo incluyen náuseas y vómitos, distorsión de la visión, vértigo e hipersensibilidad a la luz.

Una migraña clásica es precedida por un aura en la cual la persona ve luces intermitentes (fotopsias), formas y colores distorsionados y otras ilusiones ópticas. Esto se conoce como el “Síndrome de Alicia en el País de las Maravillas”, porque se parece a las experiencias descritas por Lewis Carroll, quién sufría de migraña.

En el estado inicial de la migraña, los vasos sanguíneos del cuero cabelludo se estrechan.

Normalmente el dolor de migraña afecta a un solo lado de la cabeza.

Tras la vasoconstricción (estrechamiento de los vasos), éstos se expanden causando inflamación y dolor palpitante.

4

DESCRIPCIÓN GENERAL La migraña clásica comienza con un aura que dura de 10 a 30 minutos antes de empezar el dolor. Durante el ataque, el aura desaparece y el dolor se hace más intenso y palpitante. El dolor ataca un solo lado de la cabeza. A veces el vomitar alivia el ataque. Una migraña puede durar desde unos 30 minutos a 5 días o más.

La mayoría de los dolores de cabeza no son serios y se curan solos. Sin embargo, frecuentes migrañas pueden reducir la calidad de vida. Aunque se desconoce el motivo, estudios recientes indican que quienes las sufren tienen más riesgo de infarto.

CAUSAS Se cree que el dolor proviene de (ver figuras): 

La inflamación o irritación de los vasos sanguíneos de algunas regiones cerebrales (éstos, primero se contraen y luego se dilatan, lo cual produce inflamación y dolor palpitante, donde quizás las prostaglandinas sustancias parecidas a hormonas intervengan).



Las hormonas son también un factor. Así el 70 por ciento de los enfermos son mujeres y se sabe que los cambios de los niveles hormonas durante la menstruación y ovulación provocan, a menudo, ataques.

Algunos factores ambientales provocan migrañas en personas propensas, entre ellos los más comunes son:  Ciertos alimentos o aditivos: quesos crudos, hígado de aves, chocolate, vino tinto, glutamato monosódico y conservadores que se encuentran en los productos ahumados y carnes en conserva.

También afectan otros estímulos:    

Cambios en la presión atmosférica.

Cambios en la altitud El resplandor solar El estrés y otros factores emocionales.

PATOGÉNESIS Se propone que la migraña, al igual que otras cefaleas vasculares, se produciría como consecuencia de la dilatación de una o más ramas de la arteria carótida y la liberación de diversas sustancias tales como serotonina, sustancia P, bradikinina, histamina, prostaglandinas, etc, que estimulan nociceptores periarteriales (ver figuras).

5

SIGNOS Y SÍNTOMAS Los síntomas más frecuentes son:   

Dolor de cabeza fuerte y palpitante, normalmente limitado a un solo lado.

Distorsiones visuales y otros síntomas precediendo al dolor.

Náuseas, vómitos, vértigo, manos frías, temblores o sensibilidad a la luz y al sonido.

ETAPAS Los episodios migrañosos suelen manifestarse en distintas etapas que son características y que generalmente el paciente las reconoce.

Fase prodrómica: Los síntomas del pródromo se presentan en aproximadamente 60% de los pacientes y son con frecuencia las primeras señales que tiene éste de que el ataque de migraña es inminente. Estos síntomas duran de horas a días antes de comenzar el dolor de cabeza y pueden incluir diversas características psicológicas y somáticas, incluyendo cambios de humor, comportamiento, apetito y nivel de energía. Los pacientes pueden presentar hipersensibilidad a la luz o al sonido. Estos síntomas son muy variados y van desde el decaimiento, irritabilidad, somnolencia, apatía, dificultad para concentrarse y rigidez en el cuello.

Fase de aura: El aura se presenta en solo 20% de los pacientes que sufren migraña. El aura de la migraña se caracteriza por síntomas neurológicos transitorios –fenómenos visuales, sensitivos o motores, solos o combinadosque preceden, normalmente, pero algunas veces acompañan, un ataque. La mayoría de los síntomas de aura evolucionan lentamente en rangos entre 5 y 20 minutos, durando usualmente menos de 1 hora. Las auras de la migraña tienen una naturaleza típicamente visual, manifestándose frecuentemente como relámpagos de la luz, destellos, formas geométricas o puntos ciegos.

Estas perturbaciones pueden moverse a través del campo visual; un aura visual típica puede presentarse como un arco de luces centelleantes que comienza en el centro de la visión y se extiende hacia una mitad del campo visual. Otras auras comunes incluyen una sensación de hormigueo (parestesia) en un lado de la cara, mano o brazo y sensaciones olfativas desagradables. Se cree que la correlación fisiológica del aura es una onda de despolarización que viaja lentamente (1-3 mm/min) a través de la corteza cerebral. Se desconoce el motivo por el que comienza este fenómeno electroquímico, pero se cree que una onda de actividad neuronal (depresión cortical que se propaga) desencadena el ataque de migraña posterior.

Fase del dolor: El dolor de cabeza típico de la migraña es unilateral y pulsátil, y la actividad física rutinaria o un simple movimiento de cabeza lo agrava con frecuencia. Puede ocurrir en cualquier momento, pero es más frecuente en la mañana y dura entre 4-72 horas. El dolor de cabeza puede estar acompañado de náusea y vómito. Muchos pacientes experimentan sensibilidad a la luz o al sonido y buscan una habitación oscura y silenciosa para evitar este estímulo.

Lipton y colegas citan dolor pulsátil, fotofobia, fonofobia, náusea y visión

6

borrosa como los síntomas más frecuentes asociados con los ataques de migraña.

Fase de resolución: Los ataques de migraña van frecuentemente seguidos de síntomas postdrómicos que pueden parecerse a los síntomas prodrómicos y duran de horas a días. El paciente puede experimentar sentimientos de apatía, euforia, debilidad, disminución de la concentración y molestias físicas como fatiga o tensión muscular. Estas etapas suelen modificarse con el uso de medicamentos.

MIGRAÑA CLASIFICACION Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS (International Headache Society Classification of Migraine) A) Migraña sin aura B) Migraña con aura: - Migraña con aura típica - Migraña con aura prolongada - Migraña hemipléjica familiar - Migraña basilar - Aura migrañosa sin cefalea - Migraña con aura aguda C) Migraña oftalmopléjica D) Migraña retinal E) Síndromes pediátricos que pueden ser precursores o estar asociados con migraña: - Vértigo paroxístico benigno de la infancia - Hemiplejía alternante de la infancia

A) Migraña sin aura:  Presentación de al menos 5 episodios.  Episodios de cefalea que duran entre 4 y 72 horas.  La cefalea se presenta con alguna de las siguientes características: - Localización unilateral.

- Pulsatil.

- Intensidad moderada a severa que impide las actividades cotidianas.

- Se agrava con la actividad física, como subir una escalera, caminar, etc.  Mientras dura la cefalea, se presentan algunos de los siguientes síntomas: - Náuseas/Vómitos.

- Fotofobia/Fonofobia.

7

B) Migraña con aura:  Presentación de al menos 2 episodios  La cefalea tiene al menos 3 de las siguientes características: - Uno o más síntomas de aura completamente reversibles, indicativos de disfunción cortical y/o del tronco cerebral.

- Al menos uno de los síntomas del aura se desarrolla gradualmente, por más de 4 minutos; o dos o más síntomas se presentan en forma sucesiva.

- Ningún síntoma del aura dura más de 60 minutos.

- La cefalea que sigue al aura, con un intervalo libre menor de 60 minutos.

Criterios de la IHS para el diagnostico de migraña con aura (migraña clásica)

A. Por lo menos 2 ataques que cumplan los criterios B y C. B. Aura consistente en por lo menos una de las características siguientes, excepto debilidad motora: 1. Síntomas visuales totalmente reversibles, incluyendo características positivas (por ej., luces centelleantes, manchas o líneas) y/o características negativas (por ej., pérdida de visión).

2. Síntomas sensitivos totalmente reversibles, incluyendo características positivas (por ej., hormigueo) y/o características negativas (por ej., entumecimiento).

3. Trastorno difásico del habla totalmente reversible.

C. Por lo menos dos de las características siguientes: 1. Síntomas visuales homónimos y/o síntomas sensitivos unilaterales.

2. Por lo menos un síntoma de aura que evolucione gradualmente durante ≥ 5 minutos y/o síntomas diferentes del aura que se produzcan en sucesión durante ≥ 5 minutos.

3. Cada síntoma dura ≥ 5 y ≤ 60 minutos.

D. Dolor de cabeza que cumpla con los criterios del B al D para migraña sin aura que comienza durante el aura o desarrolle aura en un período de 60 minutos.

E. No atribuirle a otro trastorno.

8

TRATAMIENTO: La medicación para la migraña puede dividirse en 2 categorías: 1. Para el ataque del dolor o crisis se utiliza cuando el dolor es infrecuente y se presenta menos de 5 o 6 veces al mes; el dolor suele ser leve y se resuelve relativamente rápido. Cuando el ataque de dolor se presenta con todos los síntomas, la estrategia del tratamiento tiene 3 objetivos específicos: aliviar síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos o diarrea), aliviar la cefalea y ayudar al paciente a relajarse.

2. Medicación para prevenir las crisis se utiliza cuando no se dan las características descritas en el ítem anterior.

- Alivio del dolor:

AINES:  ASPIRINA: Actúa como analgésico sobre el centro del dolor, disminuyendo la percepción del dolor. Además, por sus propiedades antiinflamatorias, interrumpe otros mecanismos que pueden participar en el dolor de cabeza.  PARACETAMOL: es un fármaco de primera línea por sus propiedades analgésicas similares a la aspirina. Su actividad antiinflamatorio es leve..  Otros: podemos mencionar el naproxeno, ácido mefenámico, indometacina, diclofenac, etc...

DROGAS ESPECÍFICAS: se destaca la ergotamina, Utilizada desde hace decadas, segura y la droga más efectiva de la que se disponía hasta hace un tiempo. Se encuentra entre las drogas que más frecuentemente provocan dolor de cabeza tipo rebote (cefalea provocada por fármacos).

TRIPTANES: son drogas relativamente nuevas, desarrolladas específicamente como antijaquecosos. Son muy efectivas y constituyen la terapia moderna del ataque de migraña. Tiene la particularidad de actuar específicamente sobre receptores relacionados con el dolor 8receptores de serotonina). Entre algunas de estas drogas tenemos: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan y almotriptan. Son costosas.

Otras drogas utilizadas solas o en combinación en el tratamiento de las crisis: - Corticoides - Narcóticos - Tranquilizantes menores y mayores

- Medicación preventiva:

9

 BETA BLOQUEANTES: propranolol, atenolol, timolol, nadolol. Son de primera línea en el tratamiento preventivo. Son efectivos entre el 60 al 80% de los pacientes, en reducir tanto la intensidad como la frecuencia de los ataques. No se conoce exactamente como actúan.  ANTIDEPRESIVOS: amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, sertralina. También son de primera línea como preventivos para la cefalea. Actúan a través del neurotransmisor serotonina en el sistema nervioso central.  BLOQUEANTES CALCICOS: verapamilo, flunaricina. Actúan bloqueando la liberación de serotonina e inhibiendo la entrada de calcio a las células.  ANTICONVULSIVANTES: Divalproato de sodio, Topiramato

10

EPILEPSIA. Definición: Crisis epiléptica  



Diccionario de epilepsia de la OMS: "Crisis cerebral consecuencia de una descarga neuronal excesiva".

Comisión de Epidemiología y Pronóstico de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE): "Manifestación clínica presumiblemente originada por una descarga excesiva de neuronas a nivel cerebral. Ésta consiste en fenómenos anormales bruscos y transitorios que incluye alteraciones de la conciencia, motora, sensorial, autonómica, psicológica, que son percibidos por el paciente o un observador" Convulsión aislada o simple: una o más crisis epilépticas ocurridas en un período de 24 horas.

Epilepsia 



Diccionario de epilepsia de la OMS: "Afección crónica producida por diferentes etiologías, caracterizada por la repetición de crisis debidas a una descarga excesiva de las neuronas cerebrales (crisis epiléptica) asociadas eventualmente a síntomas clínicos o paraclínicos".

Comisión de Epidemiología y Pronóstico de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE): "Condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable".

Síndrome epiléptico 

Comisión de Epidemiología y Pronóstico de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE): "Un síndrome epiléptico es un trastorno cerebral caracterizado por un conjunto de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta y que pueden tener etiologías diversas".

Una crisis epiléptica única y las crisis epilépticas accidentales no son una epilepsia, ni tampoco pueden considerarse como una epilepsia la repetición mas o menos frecuente de crisis epilépticas en el curso de una afección aguda (Diccionario de epilepsia de la OMS). Es decir, no se considera epilepsia la crisis única aislada o las crisis en el curso de una encefalitis, una hipertermia, una exposición agentes tóxicos, etc. Tampoco se consideran epilepsia aquellas crisis cerebrales relacionadas con vértigos, mareos, síncopes, trastornos del sueño o las pseudocrisis. En el caso de las crisis únicas debe tenerse en cuenta que el 75% de los pacientes tendrán una segunda crisis en los tres años siguientes. No puede hablarse de epilepsia si el enfermo no ha sufrido crisis, aunque su EEG sea de tipo epileptiforme. 

La epilepsia no es una enfermedad para toda la vida. Se calcula que la duración media de la enfermedad es de 10-12 años ya que existen 11



epilepsias que se inactivan con el paso del tiempo, ya sea por su evolución natural o bien por responder de forma satisfactoria a la medicación.

El padecer un síndrome epiléptico no disminuye la esperanza de vida del paciente.

Epidemiología Son múltiples los estudios sobre prevalencia de la epilepsia y también son muy variadas las cifras al respecto, oscilando entre 1,5 y 57 casos por 1.000 habitantes.

La epilepsia aumenta de forma progresiva con la edad. Las crisis generalizadas mantienen su incidencia y prevalencia desde el nacimiento hasta los 70 años; a partir de esta edad experimentan un incremento muy importante.

Las crisis parciales mantienen sus cifras desde el nacimiento y sufren un importante incremento en la tercera década de la vida. El 30-40% de las crisis epilépticas son generalizadas. Las crisis parciales varía entre el 45 y 65 %.

Entre un 8 y un 30% de los casos son inclasificables.

Desde el punto de vista sindrómico, los síndromes generalizados son el 12% de los casos; entre le 60 y 70% son epilepsias parciales; el 15% son epilepsias indeterminadas y el 25 son síndromes especiales.

12

Como se clasifica: Clasificación: Las Crisis pueden clasificarse según el tipo en: 

  

Crisis parcial: aquellas en las que las manifestaciones clínicas y electroencefalográficas responden a la activación de un área cerebral determinada.

Crisis generalizada: las manifestaciones clínicas responden a la activación de ambos hemisferios cerebrales.

Crisis simple: cuando durante la crisis se conserva el nivel de conciencia.

Crisis compleja: cuando existe alteración del nivel de conciencia.

Clasificación de las crisis epilepticas (ILAE 1981) Las crisis epilépticas (ILAE 1981) se clasifican en parciales y complejas.

Por crisis parcial se entiende aquella en las que las manifestaciones clínicas y electroencefalográficas responden a la activación de un área cerebral determinada ("foco epiléptico"), pudiendo ser crisis frontales, parietales, temporales u occipitales. Las crisis parciales pueden ser simples, cuando no existe pérdida de conciencia asociada, y complejas cuando sí se produce aquella. 

Parcial simple: sensaciones o percepciones anormales diversas (visuales, auditivas, olfatorias, gustativas, sensitivas, psíquicas) o bien movimientos o posturas anormales.  Parcial compleja: sin pérdida de conciencia, pero sufriendo desconexión del medio (mirada ausente) con aparición de movimientos automáticos (manuales, deglutorios, chupeteo,...) con amnesia posterior para el episodio.

El 50% de las crisis parciales sufren una generalización secundaria.

En las crisis generalizadas las manifestaciones clínicas responden a la activación de ambos hemisferios cerebrales. Las crisis generalizadas pueden ser con movimientos asociados o convulsivas (tónicas, clónicas, tónicoclónicas, mioclónicas) y no convulsivas (ausencias y crisis atónicas) (Clasificación Internacional de las epilepsias y los síndromes epilépticos (ILAE 1989) Los síndromes epilépticos agrupan a aquellos tipos de epilepsia que teniendo formas de presentación y cursos clínicos similares responden a etiologías diversas. ¿Cuál es su etiología y factores de riesgo?

13

Las causas de la epilepsia varían con la edad. Algunas pueden producir crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; otras producen crisis durante toda la vida. En cualquier caso, no debe olvidarse que la asociación de acontecimientos en el tiempo no siempre es una evidencia de relación causa-efecto. 







     

Herencia: Está demostrada esta etiología en determinados tipos especiales de enfermedad, como en el caso de la herencia autosómica dominante de la esclerosis tuberosa y la neurofibromatosis, o la herencia autosómica recesiva de las lipidosis. En otras ocasiones lo que se hereda es un umbral convulsivo más o menos alto que es diferente en cada persona y se cree que tiene una herencia poligénica.

Errores congénitos del desarrollo: incluimos en este grupo a: o Malformaciones congénitas hereditarias: comprenden las malformaciones arteriovenosas. o Errores congénitos del metabolismo: hiperglucemia, Dgliciricidemia, fenilcetonuria, ceroidolipofuccinosis (forma infantil juvenil y adulta), enfermedad de Lafora, enfermedad de Huntington infantil, enfermedad de Gaucher, etc.

Anoxia cerebral: el insuficiente aporte de oxígeno al cerebro puede ocurrir durante el parto (parto prolongado, desprendimiento prematuro de placenta) o en la infancia. Una convulsión febril puede ser responsable de anoxia cerebral severa y condicionar una ulterior epilepsia por el daño cerebral secundario. En edades adultas una enfermedad cerebrovascular produce una lesión focal por anoxia y crisis comiciales.

Traumatismos craneoencefálicos:. Hay tres factores que indican un mayor riesgo de padecer crisis comiciales secundarias al TCE: prolongada duración de la amnesia postraumática, La presencia de signos neurológicos focales y la presencia de una lesión localizada en la superficie cortical cerebral. Si no existe ninguno de estos factores el riesgo de padecer una epilepsia postraumática se calcula en un 2% de los casos. Si se dan los tres factores el riesgo asciende al 40%.

Tumores cerebrales primarios y secundarios (mama y pulmón son los focos primarios más frecuentes al referirnos a metástasis cerebrales).

Enfermedades infecciosas: meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales bacterianos o parasitarios.

Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.

Trastornos metabólicos adquiridos: hipoglucemia, hipocalcemia, hipernatremia, insuficiencia renal crónica...

Alcohol.

Tóxicos: plomo, mercurio, monóxido de carbono.

¿Qué factores pueden desencadenar una crisis?

Existen determinadas circunstancias que suelen relacionarse con la aparición de crisis: 1. Alteraciones del ritmo sueño-vigilia. Especialmente la privación de sueño altera de manera significativa la actividad eléctrica cerebral.

14

2. Alcohol: Bien sea debido al daño cerebral consecuencia de su consumo crónico, o bien por un efecto agudo como liberador de focos epileptogénicos silentes.

3. Menstruación: como consecuencia de los cambios hormonales que tienen lugar en el ciclo femenino, o también por la retención hídrica que la acompaña.

4. Estrés físico (infecciones, quemaduras graves, cirugía mayor, traumatismo severos,...) o psíquico (ansiedad).

5. Fármacos: Antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, benzodiacepinas, antihistamínicos, etc. En relación con la utilización de dosis elevadas o por su supresión brusca.

6. Enfermedad cerebrovascular: lesiones isquémicas y lesiones hemorrágicas son epileptogénicas.

7. Tumores cerebrales primarios y secundarios.

8. Epilepsias reflejas: estímulos luminosos o acústicos muy intensos pueden desencadenar este tipo de crisis. ¿Cómo se diagnostica?

El diagnóstico de la epilepsia es eminentemente clínico, las pruebas complementarias pueden ayudarnos a confirmar la sospecha clínica o a identificar una causa responsable del cuadro.

Ante la sospecha de encontrarnos frente a un paciente con epilepsia es importante: 1. Confirmar mediante la historia clínica que los episodios que sufre son verdaderamente crisis epilépticas.

2. Identificar el tipo de crisis que padece.

3. Definir el tipo de epilepsia o síndrome epiléptico.

4. Identificar la etiología del cuadro.

Los pasos a seguir para establecer un diagnóstico de epilepsia incluyen: Historia clínica: Examen físico: incluyendo examen físico general y exploración neurológica exhaustiva. o Pruebas complementarias: comprenden técnicas neurofisiológicas [Electroencefalograma (EEG)] y técnicas de neuroimagen [tomografía computerizada craneal (TAC), resonancia magnética craneal (RM), tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computerizada por emisión de fotón simple (SPECT)] 1. NEUROFISIOLOGÍA-EEG. Un EEG por sí solo nunca puede establecer el diagnóstico de epilepsia, debe recordarse siempre que no hay epilepsia si no existe una repercusión clínica, es decir, si no hay crisis. De la misma forma, debemos decir que un EEG normal no excluye el diagnóstico de epilepsia. El EEG convencional generalmente se corresponde con un registro en período intercrítico, con el paciente asintomático. En estas o o

15

circunstancias se utilizan diversas técnicas de activación de la actividad eléctrica cerebral para intentar desencadenar una actividad similar a la de las posibles crisis: la hiperventilación, la estimulación luminosa, el sueño o la privación de este son algunas de estas técnicas de inducción. Fuera del registro convencional podemos utilizar otra serie de registros especiales para aquellos casos que plantean una duda sobre el diagnóstico o en los que se piensa en la posibilidad quirúrgica cono tratamiento del cuadro. Estas técnicas especiales son el vídeo-EEG, Holter-EEG, EEG por telemetría, EEG con electrodos supernumerarios, EEG con electrodos en localizaciones especiales (foramen oval, convexidad cerebral, subdurales e intracerebrales profundos) y la Cartografía cerebral.

2. ,NEUROIMAGEN: La TAC y la RM craneales han aportado muchos datos en el estudio de la epilepsia; nos permiten hacer un estudio estructural del sistema nervioso central e identificar numerosas causas responsables de las crisis.

Todo paciente con epilepsia debiera tener un estudio de neuroimagen; en este sentido, la RM es la técnica de elección dada su mayor calidad de reproducción y definición de la imagen anatómica permitiendo demostrar lesiones estructurales invisibles para la TAC. Su principal rol es hacer diagnosticos diferenciales con patologías que cursan con convulsiones.

La angio-RM estará especialmente indicada en aquellos casos de malformaciones vasculares como responsables de las crisis. PET y el SPECT permiten realizar análisis funcionales de la actividad cerebral durante la crisis y en el período intercrítico. Durante la crisis PET y SPECT demuestran un área de hipermetabolismo e hiperperfusión, respectivamente, área que se convierte en hipoactiva en los períodos intercríticos. Dado su elevado coste todavía son técnicas que se reservan para casos muy concretos y no puede generalizarse su uso. ¿Cómo se trata?

El primer paso para iniciar el tratamiento de la epilepsia es hacer un diagnóstico correcto. ¿Debe tratarse la primera crisis epiléptica?

Existe una clara controversia al respecto. Algunos neurólogos creen que sí debe tratarse la primera crisis dado que el riesgo de recurrencia de la crisis es del 36% en el primer año, del 48% en tres años y del 56% en los cinco primeros años desde el episodio único (para otros autores el riesgo de una segunda crisis se eleva al 78% en los tres años siguientes) La mayoría de las recidivas ocurren en los dos primeros años.

16

Para otros autores el episodio aislado no debe tratarse nunca, a menos que se reproduzca. De hecho, la definición de epilepsia incluye la recurrencia de las crisis como condición diagnóstica, algo que no se cumpliría en el episodio aislado. En realidad es difícil establecer una norma común a seguir y podríamos individualizar los casos: 

El tratamiento de la primera crisis reduce el riesgo de sufrir un segundo episodio; no obstante, no suele tratarse la crisis aislada dado el escaso índice de recurrencias.  La indicación de tratamiento de una crisis aislada se individualiza en casos especiales; así, en adultos con profesiones de riesgo (p.ej. conductores) sí estaría indicado el tratamiento dado el elevado riesgo social que puede acarrear una segunda convulsión.  Si se trata de crisis focales o de un estado de mal sin causa conocida sí estaría indicado el tratamiento.  Si se trata de un paciente con una crisis en el contexto de una agresión cerebral aguda (infección del sistema nervioso central, traumatismo craneal, enfermedad cerebrovascular,...) y vemos al paciente en la fase aguda del proceso, sí debe medicarse. Si el paciente es atendido tiempo después de haber sufrido el episodio agudo sólo se trataría si la manifestación inicial fue un estado de mal epiléptico o si el EEG es claramente epileptiforme.

Existen factores que se incluyen como favorecedores de la recurrencia. Se citan la existencia de daños neurológicos permanentes (lesiones cerebrales estructurales, patología neuropsiquiátrica previa), que las crisis sean de tipo parcial complejo y la presencia de un foco de puntas en el EEG. Entre los factores precipitantes de nuevas crisis podemos mencionar el abuso o abstinencia de determinados tóxicos (alcohol) o fármacos (benzodiacepinas, barbitúricos), el uso de fármacos epileptógenos (antidepresivos, antiarrítmicos), o las alteraciones del ritmo sueño-vigilia. La supresión de estos factores precipitantes evita la necesidad de iniciar un tratamiento crónico.

Tratamiento farmacológico Principios básicos en el tratamiento de la epilepsia 1. Debe utilizarse un solo fármaco. La monoterapia obtiene mejores resultados que la combinación de varios fármacos. Es importante utilizar la dosis eficaz mínima. El uso de un solo medicamento reduce el riesgo de efectos adversos, de interacciones entre fármacos, de reacciones idiosincrásicas, facilita el cumplimiento terapéutico y reduce costes sanitarios.

2. Debe elegirse el fármaco más adecuado para cada caso. El fármaco debe elegirse en función del tipo de crisis epiléptica que sufra el paciente. En esta tabla se apuntan los antiepilépticos de elección en cada tipo de crisis:

17

Tipo de crisis

1ª elección

2ª elección

Epilepsias Generalizadas Idiopáticas

Ácido Valproico Lamotrigina

Otros

No indicados

Carbamazepina Gabapentina Fenobarbital Vigabatrina Fenitoína Clonacepán Clobazam Topiramato

Epilepsias Carbamazepina Ácido Parciales Valproico (Incluyendo Topiramato Secundariamente Lamotrigina Generalizadas) Vigabatrina Gabapentina Tiagabina

Clobazam Fenitoína Fenobarbital Primidona

Epilepsias Mioclónicas

Ácido Valproico Clonacepán

Clobazam Primidona Fenobarbital

Ausencias

Etosuximida Clonacepán Ácido Valproico

Lamotrigina

Vigabatrina Gabapentina Carbamazepina

3. Pautas de administración. Las dosis se calculan en función de la edad y del peso del paciente. El número de tomas depende de la vida media del fármaco y de la velocidad de eliminación. Es preferible iniciar el tratamiento de forma lentamente progresiva, con ascensos de dosis a lo largo de los días facilitando la habituación del paciente al fármaco y evitando así reacciones adversas que sí pueden ocurrir si se administran dosis elevadas desde un primer momento. También es aconsejable hacer coincidir las tomas con las comidas con lo que facilitamos el cumplimiento terapéutico y evitamos la posible aparición de síntomas digestivos en caso de tomar el fármaco con el estómago vacío.

4. Monitorización. Nunca debe olvidarse determinar los niveles del fármaco en sangre; mientras no se encuentra en rango terapéutico no podemos decidir si un tratamiento es ineficaz. Tampoco debemos olvidar realizar controles periódicos de las funciones hepática y renal para prevenir posibles efectos secundarios indeseables.

5. Cuando en monoterapia no se consigue un control adecuado de las crisis debemos cambiar de fármaco. En este caso, y antes de añadir un segundo fármaco, debemos probar con otra sustancia en régimen de monoterapia. El nuevo medicamento debe introducirse gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica antes de iniciar la retirada del fármaco inicial.

6. Eficacia y tolerancia. La eficacia se define por la ausencia de crisis. La buena tolerancia vendrá dada por la ausencia de efectos secundarios adversos.

18

Tratamiento quirúrgico El tratamiento quirúrgico estará indicado en aquellos casos en los que la terapia farmacológica ha fracasado; aproximadamente un 30% de los pacientes epilépticos continúa sufriendo crisis a pesar de recibir un tratamiento farmacológico correcto. Es decir, la cirugía será el tratamiento adecuado en las epilepsias fármacorresistentes. La cirugía de la epilepsia incluye cualquier intervención dirigida a curar o aliviar la epilepsia.

El diagnóstico clínico correcto y la clasificación sindrómica nos informa sobre la localización del área epileptógena. Las técnicas de neuroimagen estructurales (TAC, RM) y funcionales (PET, SPECT) y los estudios electrofisiológicos (EEG, vídeo-EEG, EEG-Holter, EEG con electrodos supranumerarios, electrodos corticales, electrodos intracerebrales profundos,...) permitirán identificar la zona cerebral a tratar.

Son contraindicaciones para la intervención quirúrgica:    

La presencia de enfermedades sistémicas graves.

La existencia de enfermedades neurológicas degenerativas.

Enfermedades psiquiátricas.

La presencia de un retraso psíquico, con coeficientes intelectuales bajos (< 70), entendido éste como manifestación de una afectación cerebral difusa.

Seguimiento 1. Control clínico: 2. Control de laboratorio, especialmente para conocer y nedir la toxicidad de algunos medicamentos usados.

3. Control electrofisiológico: el EEG está indicado en el seguimiento de pacientes con mal control cínico, con cambio de características de sus crisis, o bien en el caso de tener acceso a técnicas más sofisticadas como 4. Control con neuroimagen: todo paciente epiléptico debe tener un estudio de neuroimagen. Realizar nuevos estudios estaría indicado en los casos con mala respuesta a la medicación y que tienen un estudio de TAC normal, la RM puede identificar lesiones que han pasado desapercibidas.

19

TRASTORNO BIPOLAR

HISTORIA Los antiguos griegos ya hacían mención a un estado de locura delirante con ánimo exaltado. Soranus en el primer siglo antes de nuestra era, había notado la relación entre estos estados y la melancolía, e incluso describió los episodios mixtos. Pero fue Aretaeus de Capadocia el que hizo la conexión entre los dos episodios: "la melancolía es el principio y parte de la manía".

"Algunos pacientes después de ser melancólicos tienen brotes de manía... de manera que la manía es una posible variedad del estar melancólico".

La distinción bipolar - unipolar fue formalmente incorporada en el sistema americano DSM-III en 1980. Luego, Dunner et al. en 1976, sugieren subdividir el Trastorno bipolar (TB) : tipo I, pacientes con historia de manía lo suficientemente severa como para requerir hospitalización (muchos de estos cuadros se acompañan de síntomas psicóticos) y tipo II, que tienen una historia de hipomanía además de tener una historia previa de depresión mayor que requirió hospitalización (Goodwin & Jamison, 1990 ; Akiskal, 1995a).

ETIOPATOGENIA 1. Genética Parece haber una alteración genética ligada a un gen autosómico dominante en el brazo corto del cromosoma 11 encontrada en la población Amish de Pennsylvania (Egeland et al., 1987), pero no hay estudios posteriores que hayan replicado tal hallazgo. También se han encontrado alteraciones en el cromosoma Xq27-Xq28 según Baron et al. (1987) (hallazgos no corroborado en otros estudios) y en el centrómero del cromosoma 18 (DePaulo, 1994).

La mayoría de los autores acepta hoy en día que el trastorno afectivo bipolar es una enfermedad genética que exhibe una heterogeneidad genética no alélica, con diferentes genes afectados en diferentes individuos pero produciendo un trastorno clínico similar (Nathan et al., 1995). La transmisión del TB no depende del sexo del paciente.

Un 50% de los pacientes tienen antecedentes familiares de trastorno afectivo.

Pero también se ha demostrado que tanto el trastorno ciclotímico como los cicladores rápidos, están relacionados genéticamente con el TB, ampliando aún más el espectro de trastornos afectivos con una base genética común (Nurnberger & Gershon, 1992).

20

Un niño con un padre bipolar tiene un 27% de riesgo de desarrollar un episodio maníaco, y con los 2 padres afectados, un 50 a 75% de riesgo; además de un 20-40% de riesgo para presentar otros trastornos del afecto.

El riesgo de padecer la enfermedad entre hermanos de enfermos es del 19% y en los hijos de pacientes con TB, del 22% contra un 1% de la población general (4-24% para TB I y 1-5% para TB II) (American Psychiatric Association., 1994a). Los casos de episodios maníacos predominantes de comienzo precoz parecen tener un mayor riesgo genético.

2. Hallazgos anatómicos Cuando se presentan lesiones estructurales que llevan a síntomas maníacos, éstas se ubican generalmente a nivel de la región basotemporal, estructuras paratalámicas y lóbulo frontal medial inferior (Cummings, 1995).

Se han encontrado atrofia cerebelosa, disminución bilateral del lóbulo temporal medial (controversial), aumento de los ventrículos laterales (o rango ventrículo/cerebro aumentado) principalmente en varones y de carácter progresivo e hiperintensidades subcorticales.

También se documentó una disminución de la actividad cerebral durante la fase depresiva a nivel de lóbulos frontales, cíngula, caudado y tálamo [figura1].

3. Neurotransmisores Desde el punto de vista bioquímico, los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenérgico-colinérgico con disfunción del hemisferio no dominante y elevación de los niveles de noradrenalina a nivel sináptico.

La disminución intraneuronal de sodio se postula también como otro mecanismo implicado en la aparición de los episodios maníacos, ya que conduce a un estado inestable de hiperexcitabilidad neurofisiológica.

4. Hallazgos endocrinos En estos pacientes también se han encontrado alteraciones en el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo, con respuesta exagerada de la TSH a la TRH. Por otro lado, varios autores han encontrado una alta prevalencia de hipotiroidismo en pacientes bipolares con ciclaje rápido (60% a 90%) y resistentes al tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas y en LCR de cortisol se encuentran elevadas, presentándose también una no supresión de los glucocorticoides plasmáticos después de la administración de dexametasona.

21

DIAGNÓSTICO Y CURSO Los cambios en el afecto constituyen el núcleo de la enfermedad bipolar.

Se presentan episodios alternantes de manía (hipomanía) o depresión o mixtos, de 3 a 6 meses de duración que recidivan cada 2 años en promedio. A los 5 años el 75% de los pacientes ha tenido un episodio recidivante, principalmente en pacientes con TB tipo I [1.5 veces más].

El número promedio de episodios maníacos mayores en un paciente con TB a lo largo de su vida sin tratamiento es de 8 a 9.

Los episodios maníacos son el sello del TAB [tabla 1]. A pesar de la alternancia con los episodios depresivos (el episodio maníaco se presenta como manifestación única en menos del 10% de los casos), no podría hablarse de TB sin su presencia (episodios hipomaníacos en el caso del TAB tipo II).

Las ideas delirantes se presentan en un 48% de los casos, de los cuales aproximadamente la mitad son de tipo grandioso, 1/4 a 1/3 son de tipo persecutorio y solamente un 4-15% de experiencias de pasividad. En promedio, el 15% de los pacientes presenta alucinaciones predominantemente auditivas, menos frecuentemente visuales y excepcionalmente olfatorias. Un 58% de los pacientes presentaban historia de síntomas psicóticos y hasta un 18% presentaban trastornos del pensamiento.

Tabla 1

Se ha dividido a la manía en 3 estadíos (Carlson & Goodwin) en base, principalmente, a los cambios del afecto: Estadío 1: se destaca la euforia (aumento de la actividad psicomotora, labilidad afectiva, irritabilidad) como afecto predominante, con expansividad y grandiosidad.

Estadío 2: prevalecen la ira y la irritabilidad, mayor actividad psicomotora y presión del habla hasta una fuga de ideas evidente con aumento de la desorganización del estado cognoscitivo ; las preocupaciones iniciales con tendencias persecutorias y de grandiosidad adquirieron, durante éste estadío, una calidad delirante.

22

Estadío 3: (presente en el 70% de los pacientes) predomina un estado de desespero, de terror y, en general, un afecto experimentado como disfórico, acompañado de una actividad psicomotora más bizarra. El proceso de pensamiento, que inicialmente es difícil de seguir, alcanza la magnitud de incoherencia con pérdida de asociaciones. Algunos pacientes presentan delirios bizarros, alucinaciones, desorientación en tiempo lugar y pocos tienen ideas de autoreferencia.

La velocidad en que un paciente puede llegar hasta un estadío 3 es variable, en algunos se instaura en horas, mientras que en otros se alcanza en varios días. Los pacientes que presentan un estadío 3 no tienen una mayor frecuencia de recaídas que los pacientes que alcanzan hasta el estadío 2.

El primer episodio de un paciente con TB puede ser maníaco, hipomaníaco, mixto o depresivo.

Hasta dos tercios de los pacientes con TB presentan un episodio depresivo como primera manifestación del trastorno. Este episodio depresivo suele darse con características atípicas como retardo psicomotor e hipersomnia, durando unas pocas semanas o meses. Cuando el episodio depresivo presenta características psicóticas o se da en edades tempranas (pubertad) o es secundario a un parto, la posibilidad de un curso bipolar es mayor aún.

El otro tercio de los pacientes exhibe un episodio maníaco psicótico severo con características esquizofreniformes como primera manifestación. A veces, un trastorno distímico o ciclotímico puede preceder por años al TB. La edad de inicio para el primer episodio maníaco es habitualmente cercana a los 20 años, duran de pocas semanas a varios meses (3 a 6), siendo más abruptos y cortos que los episodios depresivos mayores.

El episodio depresivo de los trastornos bipolares suele ser más corto que los episodios de los pacientes con trastorno unipolar; se presenta con características más atípicas como hipersomnia y retardo psicomotor, con un inicio más temprano e intervalos más cortos entre un episodio y otro.

Los estresores psicosociales están implicados en la aparición de los primeros episodios en un 60% de los casos, pero pasan a ser poco importantes para el desencadenamiento de episodios posteriores (36%).

El episodio maníaco también puede ser desencadenado por el tratamiento con antidepresivos, en especial con Tricíclicos (Imipramina, Desipramina); la incidencia es menor con los ISRS (sertralina), el Bupropión o la Tranilcipromina).

23

Un 25% o más de los pacientes con TB I siguen un curso crónico dominado por recurrentes episodios maníacos y poca aceptación de la medicación. Los episodios mixtos pueden apreciarse en un 30-40% de estos pacientes con un curso prolongado.

El suicidio en pacientes con TB se presenta en el 18.9% de los pacientes

El 25 a 50% de los pacientes bipolares intentan alguna forma de suicidio alguna vez en la vida y por lo menos una quinta parte de todos los pacientes lo logran. El 90% de los intentos revisten suficiente gravedad como para requerir hospitalización.

El 82% de los pacientes bipolares deprimidos presentan ideación suicida. Los pacientes bipolares tipo II tienen un riesgo mayor de cometer suicidio que los pacientes bipolares tipo I y hasta el 50% de los pacientes con manía mixta se suicidan.

En general las mujeres presentan mayor porcentaje de intento de suicidio que los hombres, pero los hombres consuman el suicidio con mayor frecuencia que las mujeres.

Aunque se conoce poco el curso del TB durante el embarazo, se sabe que puede haber una modesta reducción en el número de episodios y hospitalizaciones durante ese estado, pero con un incremento de casi 8 veces en el primer mes postparto y de 2 veces entre el 2o. y el 12o. mes.

El trastorno afectivo bipolar I (TB I) es el más diagnosticado de todos los subtipos, aunque no necesariamente el más frecuente.

Se caracteriza por la presencia de episodios maníacos (de diversos grados de severidad) que suelen alternarse con episodios depresivos mayores.

El trastorno afectivo bipolar II (TB II) puede ser más común que el TAB I, pero menos diagnosticado.

Se diferencia del TAB I por la ausencia de episodios maníacos y la presencia de episodios hipomaníacos que suelen alternarse con episodios depresivos mayores. Los episodios hipomaníacos sin depresión acompañante son muy raros.

El trastorno afectivo bipolar III es una entidad en estudio aún no aceptada por las clasificaciones nosológicas actuales, caracterizada por depresión recurrente sin hipomanía espontánea, pero con temperamento hipertímico (hedonismo, elocuencia, optimismo, condiciones de liderazgo).

El trastorno ciclotímico es una forma menos severa del trastorno bipolar con inicio insidioso y episodios de depresión leve (subsindromal) e hipomanía, pero con alto riego suicida y altas tasas de depresión personal y familiar y menor respuesta al tratamiento.

Un gran porcentaje desarrolla un trastorno bipolar II (cerca de un 30%).

24

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia del trastorno afectivo bipolar (TAB) se ha calculado en 9-15.2 / 100mil hombres/año y en 7.4-32 / 100mil mujeres/año.

Si bien la edade de inicio es entre los 15 y 19 años (siendo poco común antes de los 12 años de edad), el diagnóstico temprano es poco frecuente porque los episodios suelen ser malinterpretados como trastorno de conducta, esquizofrenia, depresión u otros trastornos.  Un 10% de todos los pacientes bipolares sufren su primer episodio de depresión mayor o manía después de los 50 años de edad.  Un tercio de los casos de manía de inicio tardío se han asociado a hipertiroidismo o a una enfermedad neurológica (enfermedad cerebrovascular con compromiso de la corteza frontal derecha, epilepsia, trauma cerebral, demencia o enfermedad neoplásica).  Medicamentos como corticoesteroides, levodopa, antidepresivos y broncodilatadores también pueden ser causa de manía secundaria

Otros Factores de riesgo: 1.

2.

3.

4.

Nivel socioeconómico alto Divorcio Soledad Historia familiar positiva

Los pacientes que únicamente presentaron episodios maníacos tienen un mejor pronóstico que los que presentaron adicionalmente episodios depresivos.

Los pacientes con episodios mixtos o los cicladores rápidos presentan el peor pronóstico.

Un 15% a 20% de los pacientes se convertirán en cicladores rápidos.

SUBTIPOS Hasta el presente, la clasificación clínica del trastorno afectivo bipolar está ampliamente basada en el curso de la enfermedad.

Subtipos de trastornos bipolares tales como ciclaje rápido, ciclaje estacional y manía de inicio temprano o tardío pueden ser usados para

25

diferenciar grupos de pacientes posiblemente con diferentes trastornos neurobiológicos (Clothier et al., 1992).

1. Episodio mixto (manía disfórica) El episodio mixto puede ser definido como la presencia simultánea de síntomas maníacos y depresivos. Se caracteriza por disforia, rabia, ataques de pánico, habla apresurada, agitación, ideación suicida, insomnio severo, grandiosidad, hipersexualidad, ideas de persecución y confusión. Estos pacientes tienen un mayor número de hospitalizaciones durante el curso de la enfermedad y mayor grado de depresión.

Presentan un pobre pronóstico al tratamiento con Litio. Se ha encontrado una respuesta al Litio (28% de los pacientes). La Carbamazepina puede ser la alternativa en estos casos, sola o asociada al Litio o al Ácido Valproico .

2. Ciclaje rápido Un 15% a 20% de los pacientes, principalmente mujeres (70%-90%, quizá por el efecto de las hormonas gonadales sobre el ciclo circadiano), con trastorno bipolar son cicladores rápidos.

Presentan 4 o más episodios de depresión, manía o hipomanía al año, a veces sin períodos de eutimia.

El ciclado rápido se presenta más tardíamente en la enfermedad (80%) y se inicia más frecuentemente con un episodio depresivo. Son factores que Favorecen su aparición: 1. Hipotiroidismo 2. Menopausia 3. Epilepsias del lóbulo temporal 4. Retardo mental 5. Consumo de drogas psicotrópicas 6. Medicaciones antidepresivas (controvertido).

3. Manía confusional a manía confusional es considerada una de las variaciones más atípicas, pues junto a los síntomas afectivos y motores, aparecen desorientación temporoespacial y alucinaciones visuales vívidas no secundarias a factores tóxicos o metabólicos.

Han sido descritos el posturismo y el negativismo en la manía, así como un estado confusional crónico (pseudodemencia). El tono afectivo es muy oscilante, pudiendo variar desde la euforia hasta la disforia intensa. La

26

actividad psicomotora se hace muy bizarra: los sujetos se arrastran, husmean, hacen intentos impulsivos de suicidio, se quitan la ropa y pierden completamente la asociación ideativa.

Criterios clínicos para distinguirla de otras manías (Bond, 1980): 1. Comienzo agudo con o sin signos de irritabilidad, insomnio o aislamiento emocional 2. Presencia de síntomas maníacos o hipomaníacos en algún momento de la crisis 3. Desarrollo de signos y síntomas de delirium 4. Antecedentes personales de manía o depresión 5. Antecedentes familiares de enfermedad afectiva 6. Respuesta al tratamiento convencional de la manía 7. Presentación intermitente

4. Manía psicótica Hasta un 50% de los episodios maníacos están acompañados de una idea delirante, 15% de una alucinación y 20% de un trastorno formal del pensamiento. Las ideas delirantes pueden ser de grandeza (47%), de persecución (18%), o Schneiderianas.

La manía psicótica con delirios incongruentes con el estado de ánimo tiene un mal pronóstico y poca respuesta al Litio; en estos casos se recomienda el uso de la Clozapina.

5. Manía secundaria Cuando un paciente sin historia de trastorno afectivo presentar un episodio maníaco por primera vez a los 40 años de edad o más, se debe descartar la presencia de un factor orgánico o el consumo de sustancias psicoactivas o medicamentos.

De igual manera, cuando los síntomas maníacos se presentan en un prepúber, es más factible encontrar una alteración neurológica.

Manía Secundaria a: 1. Esteroides 2. Estimulantes del sistema nervioso central y derivados (anfetaminas, Fenmentrazine, Metilfenidato, cocaína, Levodopa e IMAOs como la Isoniazida y la Procarbazina)

4. Metabólicas hemodiálisis postoperatorio)

(posty

5. Infecciones (postinfluenza, fiebre Q, neurosífilis y postencefalitis) 6. Neoplasias parasagital,

(meningioma

3. Toxinas (Mercurio, etc)

27

espongioblastoma craneofaringioma)

polar

y

7. Epilepsias (después de resección quirúrgica de un aneurisma basilar) 8. Hipertiroidismo 9. Enfermedad de Cushing 10.

LES

11.

Artritis reumatoidea

12.

Postparto

13.

Esclerosis múltiple

14.

Sarcoidosis cerebral

15.

Enf. de Huntington

16.

Enf. de Wilson

17.

Trauma craneoencefálicos

18.

Crisis parciales complejas

19.

Tumores diencefálicos

20.

Migraña

21.

Déficit de vitamina B12, ácido fólico, niacina y tiamina

22.

Anoxia

23.

Hemodiálisis

24.

Hidrocefalia a presión normal

25.

Enf. cerebelosa familiar

26.

Enfermedad de Lyme

27.

Síndrome de Wolfram

28.

SIDA

29.

IECAs, Bromocriptina

28

TRATAMIENTO El tratamiento puede disminuir la morbimortalidad asociada al trastorno, al disminuir la frecuencia, severidad y consecuencias psicosociales de los episodios y al mejorar el funcionamiento psicosocial entre los mismos.

El episodio maníaco puede durar más de 3 meses sin tratamiento, con una posibilidad de recurrencia del 45%.

El tiempo de duración del tratamiento con el mismo medicamento está también relacionado con las tasas de recaídas.

Existen algunas variables que predicen una pobre respuesta a los medicamentos antimaníacos: Claras:    

Edad de inicio tardía Una más larga duración de la enfermedad Síntomas subsindrómicos intercríticos Un pobre soporte psicosocial

Dudosas:     

Género masculino Estado civil, Trastornos de personalidad Subtipo (I o II) Frecuencia de episodios estable

Para una adecuada evaluación del curso de la enfermedad, se propone realizar una "carta vital" en la que se engloben datos como tipo de episodio, evento vital, medicamentos, dosis prescritas y tiempo de psicoterapia si la hay. [figura 4].

El manejo incluye 1. Intervención farmacológica: tanto durante el episodio como en forma preventiva 2. Terapia electroconvulsiva en algunos casos 3. Instauración de patrones de actividad diaria 4. Abordaje psicoterapéutico individual y grupal.

29

Fig 4 Entre los medicamentos utilizados se encuentran aquellos que: 1. Estabilizan el afecto (acciones antimaníacas y antidepresivas) como Litio, Carbamazepina y Valproato 2. Antimaníacos únicamente como Haloperidol, Clozapina 3. Otros antipsicóticos, antidepresivos 4. Otros que son considerados atípicos: Verapamilo, Clonazepam, Lorazepam, Clonidina, tiroxina y Flunarizina.

El topiramato (125 - 400 mg/día, iniciando con 50 mg/día) y los bloquedores de calcio (como la nimodipina) se proponen en pacientes con Manía refractarios a otras terapias y en los cicladores rápidos, en especial en pacientes con aumento de peso.

30

(Topiramato) En la última década se han desarrollado y lanzado al mercado una serie de nuevas drogas antiepilépticas, las cuales han ampliado las perspectivas del tratamiento de la epilepsia. Unos tuvieron una corta vida, otros vieron restringida su utilización por los efectos adversos y algunos debieron modificar las dosis o su titulación. En este contexto el topiramato (TPM) se consolida como un agente efectivo y seguro.

El TPM es un monosacárido sulfamato sustituido derivado de la Dfructosa (figura 1).

Nombre químico: 2,3:4,5-Di-O-isopropilideno-β -D-fructopiranosa sulfamato Fórmula molecular: C12H21NO8S Peso molecular: 339.36

Fig.1

La acción antiepiléptica del Topiramato fue descubierta en forma casual mientras se lo investigaba como posible agente hipoglucemiante. Dado que no mostraba esa acción en animales normoglucémicos y que presentaba un grupo 0-sulfamato, parecido estructuralmente con el grupo sulfonamida de las arenosulfonamidas con acción anticonvulsivante (acetazolamida, sultiame), se decidió explorar su posible efecto anticonvulsivante, a pesar de que era diferente estructuralmente a la de las otras DAEs. El Topiramato es un polvo blanco (cuyo peso molecular es de 339, muy soluble en soluciones alcalinas (pH 9-10) y en acetona, cloroformo, etanol, con una solubilidad en agua de 9,8 mg/mL. ESTUDIOS EXPERIMENTALES Su actividad anticonvulsivaante se determinó y comparó con la de otras DAE en los modelos animales clásicos. Tras su administración oral, y a partir de los 30 minutos y con máxima actividad en 1-6 horas, es efectivo contra las crisis inducidas por un electroshock máximo en ratas y ratones; presenta igual

31

eficacia que la fenitoína y la carbamazepina, y mayor que el valproato. El Topiramato demostró eficacia también en las crisis inducidas por pentilentetrazol. Tiene ademas efecto Aditivo en algunas crisis, con fenitoína.

En asociación con carbamazepina o fenobarbital el efecto anticonvulsivante del Topiramato a veces es sinergístico.

Además, siempre por vía oral, bloquea las crisis inducidas por sonidos, tanto clónicas como tónicas y de desplazamiento rápido, en modelos murinos de epilepsia postisquémica. Es eficaz, también por vía oral oral, en crisis por estimulación eléctrica en ratas con encendido en la amígdala (amygdalakindled rat model).

La investigación del topiramato para la migraña se inicio trs notar que pacientes epilepticos en tratamiento, ademas de controlar su epilepsia, mejora sus crisis de migraña. En uno de estos primeros estudios dismuyeron la frecuencia de la migrana hasta en un 59 %.

MECANISMOS DE ACCIÓN Los estudios experimentales demostraron que el Topiramato presenta varios mecanismos de acción, los que sustentan su amplio espectro terapéutico: 1. Bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje, reduciendo la duración de las descargas epileptiformes, y la frecuencia y el número de los potenciales de acción generados en cada descarga. No obstante, aun en altas concentraciones, el efecto del Topiramato no es tan rápido y completo como el de la fenitoína y lamotrigina.

32

2. Refuerza la actividad del GABA, modulando positivamente la acción de éste sobre los receptores GABAA, e incrementando el flujo de iones Clal interior de las neuronas ( ). El Topiramato ejerce su efecto inhibidor actuando diferentes de los de las benzodiazepinas y los barbitúricos.

La sinapsis GABAérgica.

El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminoácido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6 ).

3. Inhibición glutamatérgica, pues posee efectos antagonistas sobre los receptores del glutamato tipo AMPA (ácido -amino-3-hidroxi-5-metilisoxasol-4-propiónico)/Kainato, y no afecta al receptor glutamatérgico NMDA (N-metil-D-aspartato) que es modulado por las benzodiacepinas.

Este bloqueo de la excitación ocasiona una reducción de la excitabilidad neuronal.

33

La sinapsis glutamatérgica.

El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o através de glucosa y la conversión metabólica en la terminal presináptica (I). Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino-ciclo pentanodicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podría interactuar con autorreceptores. (AR) (4).

Bloquea los canales de Ca++ dependientes de voltaje, y reduce la amplitud de las corrientes en los canales de Ca++ tipo L, N y P, respetando los canales tipo T talámicos (Los canales voltaje dependiente se abren por efecto del cambio de voltaje de la membrana celular, se han dividido T, N, L, P, R y Q. Los tipo L, N y P voltaje dependientes son activados a voltajes altos. Los L se encuentran en casi todas aquellas células que son excitables, entre ellas las neuronas, y los N y P solo en neuronas. Estos canales controlan la liberación de neurotransmisores). Éste puede ser uno de los principales mecanismos de la acción anticonvulsivante del Topiramato, pues los canales de Ca++ tienen gran importancia al controlar la excitabilidad neuronal y dendrítica desencadenada por la entrada de Ca++.

34

4. Inhibe las isoenzimas II y IV de la anhidrasa carbónica, en forma menos intensa que la acetazolamida. Esta acción es responsable de algunos efectos adversos (por ej. cálculos renales), sin que se haya aún establecido su participación en la actividad anticonvulsivante.

Los estudios realizados indican que los efectos del Topiramato sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje, los canales del Ca++ dependientes de voltaje, los receptores GABAA y los receptores AMPA/kainato son propios. Estos efectos son variables, tanto inmediatos como diferidos. La hipótesis más plausible de su efecto modulador sobre estos complejos proteicos es la de un mecanismo unificado que actúa alterando la fosforilación de cada una o de varias subunidades de cada complejo. Las proteínas de estos complejos se activan o inactivan mediante procesos de fosforilación mediados por enzimas como la proteinquinasa A, proteinquinasa C y otras quinasas activadas por Ca ++ y por calciomodulina. Las secuencias de aminoácidos sobre los que actúan las proteinquinasas son similares en las distintas subunidades de los diferentes canales iónicos.

El efecto inmediato del Topiramato se debe a su acción sobre los canales desfosforilados, mientras que el diferido es debido al reclutamiento de neuronas en el proceso de desfosforilación.

Los efectos del topiramato son dependientes de la concentración dentro del rango de 1 a 200 micromoles.

35

Tabla 1. Características del topiramato Estructura química C12H21NO8S Mecanismos

2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-B-D-fructopiranosa

sulfamato:

Bloqueo de los canales de Na + dependientes de acción de voltaje Incremento de la actividad gabérgica Inhibición de los receptores cainato/AMPA glutanérgicos

Bloqueo de los canales de Ca ++ tipo L, N y P Inhibición de las isoenzimas II y IV de la anhidrasa carbónica Farmacocinética

Absorción oral completa y rápida.

Biodisponibilidad 80-90% Concentración máxima 2 horas Unión a proteínas plasmáticas <15% Metabolismo hepático <20%. 6 metabolitos inactivos 80% eliminación renal sin modificar Semivida 20-30 horas Nivel estable 4-8 días

Interacciones

Incrementa ligeramente los niveles de PHT y disminuye los de VPA PHT y CBZ disminuyen los niveles de TPM TPM disminuye los niveles de digoxina y de estradiol

Efectos adversos

Sistema nervioso: inestabilidad, nistagmo, temblor, trastornos de la palabra, trastornos del lenguaje, somnolencia, lentitud mental, parestesias Otros: pérdida de peso, anorexia, cálculos renales, anhidrosis

Indicaciones clínicas

Epilepsia: crisis parciales, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West, epilepsias generalizadas.

Migraña, cefaleas crónicas, dolor neuropático, trastornos bipolares, neuroprotección

Dosis

Epilepsia (niños): 6-10 mg/kg/día Síndrome de West: 15-25 mg/kg/día Adultos: 400-800 mg/día (politerapia); 100-300 mg/día (monoterapia) Otras indicaciones: 100-300 mg/día

TPM: topiramato; PHT: fenitoína; VPA: valproato; CBZ: carbamacepina.

36

FARMACOCINÉTICA Una vez administrado por vía oral, se absorbe rápida y casi completamente tanto en dosis única como en múltiples, alcanzando su Concentración Plasmática Máxima (Cmáx) en plasma a las 2 horas luego de una dosis de 400 mg.

La absorción se retarda en parte con los alimentos, pero no se afecta su biodisponibilidad.

Su biodisponibilidad (Bd) es del 80-90%.

Las Cmáx se incrementan de en forma proporcional a la dosis administrada, lo que demuestra la cinética lineal del fármaco.

El volumen de distribución del Topiramato es de 0,6-0,8/L. Su unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 15% (13% al 17%), siendo mayor en los eritrocitos, lo que determina que su concentración plasmática sea más baja que en sangre total.

Menos del 20% se metaboliza en el hígado por hidroxilación, glucuronización e hidrólisis, produciendose seis metabolitos sin significación clínica, pues ninguno Constituye más del 5% de la dosis administrada.

Del 70%-80% del Topiramato administrado se elimina sin modificación por orina. En ratas se observó que habría algun grado de reabsorción tubular renal.

Su clearance en los niños menores de 8 años es un 40 % mayor que en los mayores a esa edad. En todos los pacientes, el clearance se duplica con la administración conjunta de drogas inductoras.

La hemodiálisis remueve un monto clínicamente significativo, por lo que es necesario ajustar la dosis.

La Vida Media de eliminación varía entre 7 y 12 horas para los niños comprendidos entre 4 y 17 años [18] y de 20 a 30 horas para los adultos (aproximadamente 21 horas).

El nivel plasmático estable (Steady state) se alcanza entre los 4 y 8 días.

Atraviesa la barrera hematoencefálica, penetrando en el SNC. En ratas, la concentración cerebral una hora después de su administración, es d aproximadamente un tercio de la plasmática.

Pasa a leche materna en animales de laboratorio.

En pacientes con insuficiencia hepática las concentraciones de Topiramato pueden aumentar por un mecanismo no bien conocido.

37

Presenta muchas de las propiedades farmacocinéticas deseables en una DAE ideal.

INTERACCIONES Debido a sus características farmacocinéticas, el Topiramato presenta un limitado potencial de interacciones, si bien manifestó algunas en ensayos clínicos y estudios especialmente diseñados con ese fin.

El Topiramato inhibe la enzima CYP2C19 del Citocromo P450, responsable del 20% del metabolismo de la fenitoína, por ello en el 50% de los pacientes en los cuales se asocian ambos fármacos, se observa un ligero incremento en los niveles plasmáticos de la fenitoína por disminución de su clearance; este hecho, de todos modos, no tiene significación clínica.

El Topiramato disminuye un 11 % los niveles plasmáticos de valproato y no modifica los de la carbamacepina y su epóxido, el fenobarbital y la primidona.

El Topiramato no influye, o lo hace muy débilmente, en los niveles sanguíneos de las DAEs concomitantes.

DAE Co-Administrado

Concentraciones DAE

Conc. de Topiramato

Fenitoína NC o aumento del 25%* Disminución del 48% Carbamacepina (CBZ) NC Disminución del 40% CBZ epóxido + NC NE Ac. Valpróico Disminución del 11% Disminución del 14% Fenobarbital NC NE Primidona NC NE * La concentración en plasma aumentó un 25% en algunos pacientes, por lo general aquellos con un régimen de dosaje bid de fenitoina. + No es administrado pero es un metabolito activo de la carbamazepina.

NC: Cambio menor al 10% en la concentración plasmática.

DAE: Droga antiepiléptica.

NE: No evaluada.

Con respecto a los efectos de otras DAEs sobre el Topiramato, la principal interacción es la inducción de su metabolismo por las DAEs inductoras, como la fenitoína y la carbamacepina, las que motivan un descenso de los niveles del Topiramato de aproximadamente el 50%, cuando son administradas en forma conjunta con este, así como un incremento de los niveles de Topiramato, cuando aquellas se suspenden.

38

El Topiramato disminuye las concentraciones plasmáticas de digoxina en un 16%, por incremento del clearance renal, y disminuye los niveles de estradiol de los anticonceptivos orales entre un 18% y un 30%, según sea la dosis administrada.

Su uso concomitante con otros inhibidores de la anhidrasa (acetazolamida o diclorfenamida) incrementa el riesgo de cálculos renales.

carbónica

Sus interacciones farmacodinámicas son poco conocidas. Se ha sugerido que su asociación con lamotrigina tiene un efecto aditivo, pues en un estudio se observó que el 59% de los pacientes que recibían ambas drogas, tenían un control crítico mucho mejor que cuando se trataban únicamente con lamotrigina. No se descarta que en este efecto haya factores farmacocinéticos implicados.

INDICACIONES Debido a sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas posee un amplio espectro terapéutico, abarcando patologías neurológicas y psiquiátricas.

EPILEPSIAS Su eficacia en la epilepsia ha sido comprobada en estudios a doble ciego y en estudios abiertos, en politerapia y en monoterapia, y en epilepsias parciales y generalizadas.

Epilepsias parciales En un estudio multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en 86 niños de 2 a 16 años con Topiramato (en dosis de 6 mg/kg/día) como droga coadyuvante, el 39% redujeron sus crisis al 50%, el 17% al 75% y el 8% se mantuvieron libres de crisis.

A los seis meses, el 64% continuaban con una reducción de las crisis 50%, el 40% continuaban con una reducción 75% y el 14% seguían libres de crisis, con una dosis media de 9 mg/kg/día de Topiramato. A los dos años y medio el 75% de los pacientes continuaban en tratamiento con Topiramato i.

En estudios observacionales de pacientes con TPM como medicación añadida, las cifras de eficacia son más altas, probablemente debido al mejor conocimiento del fármaco y a un empleo más temprano, es decir, como primer o segundo fármaco a añadir cuando las crisis no responden al DAE tradicional empleado como primera opción.

En un estudio multicéntrico español realizado en niños y adultos (224 pacientes con epilepsia parcial rebelde) el 77% disminuyeron sus crisis en 50% y el 31,4% permanecieron libres de crisis, sin diferencias significativas entre adultos y niños ii.

Aunque desde los primeros trabajos a doble ciego (en la fase de extensión), y en varios estudios observacionales, a algunos pacientes libres de crisis se le fueron retirando

39

las DAE asociadas hasta dejarlos sólo con Topiramato, la eficacia de éste en monoterapia fue ratificada en dos ensayos clínicos.

El primero fue un estudio multicéntrico a doble ciego que comparaba 125 pacientes en dosis bajas (25-50 mg/día) con 127 pacientes en dosis altas (200-500 mg/día) afectados de epilepsia parcial de reciente diagnóstico sin tratamiento, o sustituyendo la DAE anterior; este estudio mostró, en el seguimiento a los seis meses, la supresión de las crisis en uno y otro grupo en el 39 y 54%, y en el 39 y 65%, respectivamente, con diferencias significativas entre ambos grupos iii.

En el otro estudio, que comparó 2 dosis de Topiramato (100 y 200 mg/día) con una de carbamacepina (600 mg/día) y otra de valproato (1.250 mg/día), se observó que los pacientes libres de crisis al cabo de seis meses de tratamiento fueron aproximadamente el mismo porcentaje en los distintos grupos (49, 44, 44 y 44%, respectivamente) mientras que el tiempo de retención (el tiempo transcurrido hasta la primera crisis) fue significativamente mayor con Topiramato (210 y 199 días) que con las otras alternativas (126 y 78 días respectivamente) iv.

Epilepsias generalizadas Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias En dos estudios multicéntricos [38,39] a doble ciego controlados con placebo, con Topiramato como coadyuvante (6 mg/kg/día en niños, 400 mg/día en adultos) (habitualmente con valproato), y que incluyeron 160 pacientes de 3 a 59 años de edad con crisis tonicoclónicas generalizadas primarias solas (el 28%), o asociada con otras crisis – ausencias (41%), crisis mioclónicas (24%) y crisis tónicas (19%)–, las crisis tonicoclónicas generalizadas disminuyeron a >50% en el 56% de los pacientes, y el 13% se encontraronn libres de crisis; siendo la diferencia con el placebo significativa estadísticamente v, vi.

En la fase de extensión a los seis meses, con una dosis media de 7 mg/kg/día, el 63% disminuyeron sus crisis a 50% y el 16% permanecieron libres de crisis. Varios estudios abiertos confirmaron estos resultados.

Epilepsia tipo ausencias En los últimos estudios citados (5 y 6), cincuenta pacientes presentaban ausencias sin respuesta inicial al Topiramato. A los seis meses el 48% habían disminuido sus crisis en 50% y el 10% se hallaban libres de crisis.

El Topiramato fue recomendado como primera opción terapéutica en cinco niños, de 6 a 11 años, con supresión de las ausencias en dos y reducción 50% en uno (2).

40

Crisis tónicas De 24 pacientes con crisis tónicas, a los seis meses, el 46% experimentaron una reducción en el 50% de la frecuencia de crisis, y el 21% quedaron libres de crisis vii.En este estudio, el 52% de los pacientes que padecían más de un tipo de crisis diminuyeron la frecuencia de las mismas 50%, mientras que el 7% permaneció libres de crisis.

Insistimos en el hecho de que todos los pacientes sufrían epilepsias rebeldes a los fármacos previamente utilizados.

Epilepsia mioclónica juvenil En dos de los estudios citados ( 5 y 6), se incluyeron 22 pacientes de entre 6 y 45 años con epilepsia mioclónica juvenil. En la fase de extensión, a los seis meses, el 67% redujeron sus crisis a 50% y el 33% se encontraban libres de las mismas.

A los dos años y medio de haber iniciado los dos estudios, continuaban en tratamiento el 80% de los pacientes con epilepsias generalizadas primarias.

Síndrome de Lennox-Gastaut

Este síndrome se caracteriza por convulsiones intratables y muy frecuentes, retraso mental y electroencefalograma característico. Supone entre el 5-10% de los desórdenes convulsivos de la infancia y es algo más frecuente en los varones. Se inicia usualmente entre los 3 y 5 años de edad, aunque puede ocurrir hasta los 8 años. Sólo en el 2-4% de los casos hay historia familiar de epilepsia. En el 30% de los casos, el síndrome de Lennox-Gastaut es de etiología desconocida, es decir no ha habido previamente historia de desórdenes neurológicos o convulsivos. En el 60% de los casos, previamente se han observado problemas neurológicos perinatales o postnatales incluyendo el síndrome de West. Los más usuales son asfixia perinatal, encefalitis, meningitis, trauma durante el parto, esclerosis tuberosa, malformaciones congénitas, tumores, toxoplasmosis y otras enfermedades virales. También puede estar originado por enfermedades neurodegenerativas como lipofucsinosis o gangliosidosis.

En un estudio multicéntrico a doble ciego, controlado con placebo, con Topiramato (6 mg/kg/ día), realizado en 98 pacientes de 1 a 30 años, el porcentaje de pacientes que han obtenido una reducción del 50% o más de la frecuencia de crisis fue del 28 y 33%, una reducción del 75% el 17 y 17% y la supresión de crisis el 2 y 2%, respectivamente, para las crisis con caídas y crisis tonicoclónicas generalizadas, con diferencias significativas respecto al placeboviii.

En la fase de extensión abierta, con ajuste de dosis (10 mg/kg/día), 90 pacientes completaron seis meses reduciendo sus crisis al 50% el 53 y 68%, al 75% el 42 y 47% y permaneciendo libres de crisis el 14,18 y 9%, respectivamente, para las crisis con caída y crisis tonicoclónicas generalizadas. El ajuste de dosis en esta fase mejoró sensiblemente

41

la respuesta del síndrome de Lennox-Gastaut al Topiramato. Tres años más tarde el 71% de los pacientes continuaba en tratamiento con Topiramato ix.

Los estudios observacionales confirmaron estos resultados, tanto en niños como en adultos.

Las crisis que mejor responden al fármaco son las crisis mioclónicas, las ausencias y las crisis tonicoclónicas generalizadas 9.

Síndrome de West El síndrome de West es una encefalopatía epiléptica dependiente de la edad caracterizada por la tríada electroclínica de espasmos epilépticos, retardo del desarrollo psicomotor y patrón electroencefalográfico de hipsarritmia en el electroencefalograma, aunque uno de estos elementos puede estar ausente. Se inicia en la mayoría de los pacientes durante el primer año de vida. Desde el punto de vista etiológico se clasifica en idiopático, criptogénico y sintomático. Las causas prenatales son las más frecuentes.

Diversas hipótesis se han planteado para explicar el origen del síndrome de West. Los espasmos epilépticos son las crisis características del síndrome de West, los cuales pueden ser en flexión, extensión y mixtos. Se realiza una revisión de aspectos importantes de la etiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico diferencial y pronóstico del síndrome de West Glauser et alx, en 11 niños con espasmos infantiles refractarios a diversos fármacos, instauraron tratamiento con Topiramato (25 mg/día, aumentando 25 mg/día cada tres días hasta alcanzar 24 mg/kg), acompañado de una o dos DAE. La supresión de los espasmos infantiles se consiguió en cinco pacientes (45%), dos criptogénicos con dosis de 6,7 y 8,8 mg/kg/día, y tres sintomáticos con dosis de entre 20 y 30 mg/kg/día, con buena tolerabilidad; en el seguimiento de estos pacientes realizado durante 12-24 meses, ocho continuaron con Topiramato y siete (85%) experimentaron una reducción de las crisis >50%; de ellos, en cuatro (56%) se conseguió suprimir las crisis, tres de ellosen monoterapia y con una dosis media de 24 mg/kg/día xi.

Síndrome de Dravet o epilepsia mioclónica grave del niño También conocida como Epilepsia Poliforma debido a su heterogeneidad clínica. Suele comenzar entre los 3 y los 10 meses de edad, normalmente a los 6 meses.

Comienzan con convulsiones febriles focales o de larga duración. Estas convulsiones son cada vez más frecuentes y con menos fiebre; sumándose posteriormente mioclonías diarias, especialmente al despertar, y crisis focales. Aunque los niños son normales al iniciarse el cuadro clínico, la frecuencia de las crisis y la resistencia terapéutica de las mismas conlleva un deterioro psicomotor en todos los casos. Es importante indicar que en este síndrome epiléptico todas las pruebas complementarias que se efectúan suelen ser normales, incluidos los estudios neurorradiológicos. En el EEG, que es normal mientras existen sólo convulsiones febriles e incluso después, van apareciendo posteriormente grupos generalizados de complejos polipunta-onda que se inducen por 42

fotoestimulación y durante el sueño. Se trata de una epilepsia rebelde, por lo que raramente se controla. Los fármacos con mayor eficacia son: Topiramato y Valproato A 17 pacientes con epilepsia mioclónica grave refractaria a varios fármacos se les añadió Topiramato junto a una o dos DAE previas (en dosis de 6-8 mg/kg/día) y se logró la supresión de las crisis en tres (16,6%) y una reducción >50% de las mismas en 13 (72,2%) xii. En orden decreciente las crisis que respondieron al tratamiento fueron las ausencias atípicas, las crisis parciales y las mioclónicas, y las crisis tonicoclónicas generalizadas.

Otros síndromes epilépticos Epilepsia con punta-onda continua durante el sueño lento En una comunicación sobre dos niños con epilepsia con punta-onda continua durante el sueño lento tratados con Topiramato, en ambos se normalizó el EEG, con mejoría cognitiva y conductual, y uno quedó libre de crisis con Topiramato en monoterapia xiii .

Epilepsias multifocales A 34 pacientes, niños y adultos con epilepsia multifocal, se les añadió Topiramato al tratamiento y se obtuvo una reducción en la frecuencia de crisis 50% en el 79,4%, y la supresión total en el 14,7% 2.

Epilepsias mioclónicas progresivas El TPM se ha administrado a un joven de 19 años con reducción de las mioclonías y supresión de las crisis tonicoclónicas generalizadas, asociado a valproato y piracetam xiv.

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Trastornos del humor El humor, en sentido amplio, está mediado por la transmisión glutamatérgica y gabaérgica, y probablemente también por algunos otros mecanismos presentes en las DAE, como el bloqueo de los canales de Ca++. Ello justifica la eficacia de los antagonistas del Ca++ y de los fármacos que producen el bloqueo de los canales de Na + dependientes de voltaje que, entre otros mecanismos, explica el efecto sobre los trastornos del humor de la carbamazepina y del valproato. El Topiramato, que comparte gran parte de los mecanismos implicados en el humor, por su favorable perfil farmacocinético, su alto índice terapéutico y por producir con frecuencia anorexia y pérdida de peso –efecto adverso en condiciones normales pero beneficioso en obesos–, resulta un fármaco atractivo para emplear en los trastornos psiquiátricos.

De hecho, el TPM es útil como tratamiento adyuvante en pacientes con trastorno bipolar tipo I, ya que un 40-60% de estos pacientes mejoran notablemente, en pacientes con manía moderada o mixta, o síntomas cíclicos al iniciar el tratamiento, y en pacientes con trastorno bipolar esquizoafectivo que no responden a otras estrategias terapéuticas.

43

No es eficaz en aquéllos con manías graves o síntomas depresivos (trastorno bipolar tipo II) o relativa eutimia.

Asimismo, neutraliza la tendencia de estos enfermos a aumentar de peso, por efecto del tratamiento con fármacos como el litio, valproato, clozapina, olanzapina y otros antipsicóticos.

La dosis de TPM que se utiliza en estos casos (100-300 mg/día) es inferior a la utilizada en epilepsia.

Trastorno de la conducta alimentaria Se ha comprobado, en experimentación animal, que la estimulación del hipotálamo lateral por agonistas del glutamato, entre ellos los agonistas kainato/AMPA, causa un rápido incremento, dosis-dependiente, de la ingesta de alimento. Este hallazgo ha llevado a sugerir que la administración de un antagonista de los receptores del glutamato kainato/AMPA puede disminuir la ingesta.

El TPM posee este mecanismo de acción y produce una reducción del apetito con disminución del peso en pacientes epilépticos, añadido a los psicofármacos que tomaban.

En un estudio realizado en 13 pacientes con trastornos alimentarios por exceso, el Topiramato (en dosis de entre 100 y 1.400 mg/día, habitualmente entre 100 y 300 mg/día) obtuvo una una moderada o marcada mejoría en sus síntomas en nueve pacientes xv.

Esquizofrenia A 20 pacientes diagnosticados de esquizofrenia (DSM-IV), en tratamiento con neurolépticos, clásicos o nuevos, se les añadió Topiramato en una dosis media de 421 mg/día, al menos durante tres meses, y se obtuvo una reducción media del peso del 4% a los tres meses y del 7,7% a los nueve meses. Se observó una buena tolerabilidad al fármaco, señalándose su utilidad en la esquizofrenia con obesidad comórbida xvi.

Migraña En el tratamiento profiláctico de la migraña se vienen empleando DAE tanto gabaérgicas (valproato sódico y gabapentina) como glutamatérgicas (lamotrigina) con resultados alentadores.

El Topiramato, que goza de ambos mecanismos de acción, demostró su eficacia en estudios abiertos (), con una reducción de las crisis moderada o importante en el 60% de los pacientes xvii y 50% en el 73% xviii. En estudios a doble ciego, realizados en adultos, se lo comparó (en dosis de 200 mg/día) con placebo, y se obtuvieron diferencias significativas en la disminución de la frecuencia de las crisis de migraña (50% en el 26,3 y 37,2%) en los pacientes tratados con Topiramato (xix y xx).

44

También ha mostrado su eficacia en la cefalea crónica diaria.

Dolor neuropático En un estudio a doble ciego comparado con placebo, realizado en 27 pacientes con neuropatía dolorosa diabética, los pacientes tratados con Topiramato, al responder a un cuestionario de dolor, refierieron menos dolor que los expuestos a placebo xxi.

Asimismo, se comunicó en otro estudio con 70 pacientes que el Topiramato constituye una alternativa útil en cualquier dolor neuropático: en un 74,3% la reducción fue significativa, resulta eficaz en la alodinia táctil en el 44,3% y en ataques de dolor en el 45,7%; la calidad del sueño mejoró en el 81,4%. La dosis media empleada fue de 86 mg/día, y no se incrementó la mejoría al aumentar sensiblemente la dosis xxii.

En ocho pacientes con neuralgia del trigémino, cinco de ellos tratados previamente sin éxito con otros fármacos, se asoció Topiramato en tres y se lo administró como único fármaco en cinco, en una dosis media de 175 mg/día. Se obtuvo una remisión completa o casi completa en seis (cuatro con TPM solo y dos asociado a carbamazpina) xxiii.

OTROS Temblor esencial De once pacientes afectos de temblor esencial tratados con Topiramato (con dosis de 75 a 400 mg/día, asociado en siete de ellos a otros fármacos), en siete se obtuvo una mejoría superior al 75%, y en cinco se pudo prescindir de la medicación concomitante xxiv.

Neuroprotección El efecto protector del Topiramato se ha estudiado en modelos animales experimentales, preferentemente en ratas.

Angehagen et al utilizaron cultivos de células astrogliales y neuronas de corteza cerebral de ratas recién nacidas para comprobar el efecto del Topiramato contra la excitotoxicidad del glutamato. Encontrando un incremento superior al 50% en el número de células astrogliales y neuronas supervivientes cuando se añadía Topiramato a 5-10 nmol/L de glutamato. Los mismos investigadores sugieren que la neuroprotección se explicaría por la inhibición de la liberación de Ca++ inducida por Topiramato, en respuesta a la exposición al glutamato .

Yang et al embolizaron la arteria cerebral media derecha en ratas y compararon los efectos de dosis baja y alta de Topiramato y solución salina sobre el déficit neurológico a las 2 y 24 horas y sobre el tamaño del infarto a las 24 horas de la embolización; encontraron que las dosis de Topiramato mejoraban significativamente el déficit neurológico a las 24 horas y disminuían el tamaño del infarto.

45

Los mismos investigadores, con idéntico modelo experimental, comprobaron cómo el uso de Topiramato, en dosis bajas y asociado a urocinasa, reforzaba la neuroprotección y reducía la incidencia de hemorragia cerebral.

El efecto protector se manifiestó también contra la susceptibilidad crítica causada por hipoxia perinatal en ratas recién nacidas a las que se inyectaba kainato; el pretratamiento con Topiramato disminuía significativamente la susceptibilidad crítica en latencia y gravedad.

En ratas adultas se comprobó que reducía el daño neuronal causado por el estado de mal epiléptico inducido por estimulación eléctrica.

Este efecto neuroprotector del Topiramato abre nuevas perspectivas en su uso clínico.

EFECTOS ADVERSOS Los efectos adversos del TPM en niños apenas difieren de los observados en adultos y, aunque son molestos, no son graves, suelen ser transitorios y no afectan a la calidad de vida.

La mayoría aparecen a las 6-8 semanas de iniciar el tratamiento y guardan una estrecha relación con el ritmo de escalada (titulación), la dosis inicial recomendada y la medicación asociada. Con la titulación lenta, el inicio con dosis baja y el uso del fármaco en monoterapia, los efectos adversos disminuyen sensiblemente. El tipo de efectos adversos más frecuente son los que conciernen al sistema nervioso y a la pérdida de peso/anorexia, según se ha comprobado en ensayos clínicos y en estudios abiertos de extensión de los mismos pacientes.

Los efectos adversos del fármaco sobre el sistema nervioso se manifiestan como inestabilidad, dolores de cabeza, nistagmo, temblor, trastornos de la palabra (titubeo, enlentecimiento del ritmo y disartria) y trastornos del lenguaje (dificultad para encontrar la palabra); estos últimos se observan en el 10% de los adultos y son excepcionales en los niños. Otros efectos son la somnolencia, sobre todo con politerapia, la lentitud psicomotora en niños, la lentitud mental, el nerviosismo, la falta de concentración, la depresión y la confusión.

Se han imputado algunos casos de psicosis en politerapia, de los que algunos están directamente relacionados con la toma del Topiramato, varios posiblemente relacionados y los otros no.

El 5-10% de los pacientes, con menor frecuencia en los niños –aunque éstos pueden no verbalizarlas, si las molestias no son muy intensas–, notan parestesias digitales y periorales en relación con la alcalosis causada por la inhibición de la anhidrasa carbónica.

46

Otros efectos adversos también han sido relacionados con la inhibición de la anhidrasa carbónica, como la formación de cálculos renales (presentes en menos del 2% de la población expuesta al Topiramato) que afecta más a los varones que a las mujeres, y más frecuente en aquellos con historia previa de cálculos renales o antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Los cálculos renales se originan por la alcalinización de la orina, lo que motiva una disminución de la excreción de citratos, uratos y fosfatos. Su prevención consiste en una buena hidratación.

Recientemente se ha descrito otro efecto adverso caracterizado por anhidrosis (disminución de la sudoración), hipertermia discreta (elevación de la temperatura corporal por arriba de lo normal) y cansancio, cuando la temperatura ambiental sobrepasa los 37 ºC. El 9/7/2003, el patentista y la FDA publicaron sendas advertencias sobre este fenómeno (Oligohidrosis e hipertermia) cuya tasa de aparición es de 35 pacientes por millón de pacientes tratados, y resultando ser de características serias en 1,6 de cada millón de pacientes tratados.

La mayoría de los casos fueron niños. Se debe poner especial cuidado cuando se prescribe Topiramato junto a otras drogas que predisponen a los pacientes a trastornos relacionados con el calor, tales como los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los fármacos con actividad anticolinérgica, entre otras xxv.

También, en relación con la anhidrasa carbónica, se ha descrito miopía inducida por Topiramato. Se han informado varios casos de glaucoma de ángulo estrecho con miopía aguda, que cursa con visión borrosa, dolor ocular y cefaleas; estos efectos se han observado en mayores de 15 años, si bien desaparecen días después de retirar el fármaco.

Del 20 al 30% de los pacientes tratados con Topiramato muestran una pérdida de peso corporal que guarda aparentemente relación directa con la dosis de fármaco, el peso inicial del paciente –a más peso, mayor pérdida de peso–, y el sexo (más frecuente en las mujeres). Se inicia en los tres primeros meses y se mantiene o incrementa en función de la dosis; excepcionalmente la pérdida supera el 10% del peso corporal, y hacia los 12-18 meses, a veces incluso antes, se recupera peso.

La anorexia se asocia con frecuencia a la pérdida de peso, aproximadamente en el 37% de los casos, y en otros está presente sin que aquél se modifique sensiblemente.

No se detectaron evidencias de carcinogenicidad en los estudios de laboratorio con el uso prolongado.

No se han descrito malformaciones congénitas en humanos relacionadas con la administración de Topiramato, pero hasta que esto no se demuestre se debe ser prudente en su prescripción a las embarazadas.

47

En estudio de laboratorio, el Topiramato no afectó la fertilidad.

Tampoco se han descrito trastornos funcionales renales o hepáticos, alteraciones hematológicas, ni cambios en el electrocardiograma.

TITULACIÓN La pauta de administración del TPM, en niños y adultos, consiste fundamentalmente en introducirlo lenta y progresivamente, para evitar la aparición de efectos adversos.

No es necesario controlar las concentraciones de topiramato en plasma para optimizar la terapia de Topiramato.

En niños ( 2 a 16 años) la dosis inicial recomendada es de 0,5 a 3 mg/kg/día (habitualmente a la noche), incrementando 0,5-3 mg/ kg/día semanalmente (administrados en dosis divididas), o quincenalmente si se aprecian efectos adversos, hasta alcanzar 6 mg/kg/día, dosis eficaz en el 80% de los casos en los que el TPM es efectivo. En algunos niños hay que incrementar la dosis hasta 8-10 mg/kg/día e incluso más si la tolerancia es buena.

El rango efectivo es de 5 a 9 mg/kg/día.

En el síndrome de West se inicia con 25 mg diarios, aumentando 25 mg diarios cada 3 días hasta llegar, si es necesario, a 25 mg/kg/día.

En adolescentes y adultos (maores a 17 años) se inicia el tratamiento con 25-50 mg/día, aumentando cada 7-15 días en función de la tolerancia, hasta alcanzar 400 mg/día divididos en 2 tomas, que son las dosis habitualmente eficaces en politerapia.

En ocasiones, cuando las crisis disminuyen sensiblemente pero persisten, y no aparecen efectos adversos, se incrementa la dosis total, mientras haya respuesta crítica positiva y buena tolerabilidad, hasta 1.000-1.200 mg/día.

No se estudiaron dosis superiores a 1.600 mg/día.

Cuando se asocia con DAE inductoras enzimáticas, preferentemente con fenitoína, fenobarbital o carbamacepina, hay que incrementar los niveles de Topiramato -a veces hasta duplicarlos- en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Cuando se asocia a fenitoína hay que elevar discretamente los niveles del Topiramato y vigilar los niveles plasmáticos de fenitoína, para evitar los efectos tóxicos de éste.

No se debe asociar a inhibidores de la anhidrasa carbónica y se debe evaluar atentamente se uso en pacientes con antecedentes personales o familiares de litiasis renal. Debe aconsejarse en esos pacientes la ingestión abundante de líquidos para paliar el riesgo que la toma de TPM supone para ellos.

48

Se observó una buena tolerancia en niños con trastornos del aprendizaje.

La pauta de administración del TPM, en niños y adultos, consiste fundamentalmente en la introducción lenta y progresiva, con pequeños matices que la experiencia va aconsejando, según su uso en monoterapia y politerapia, y según la gravedad del síndrome epiléptico.

TOPIRAMATO VS OTRAS NUEVAS DAEs Lamotrigina vs Topiramato: Aunque no hubo estudios clínicos comparativos entre ambos, es posible estimar la eficacia relativa de cada una de las drogas.

El Topiramato sale favorecido en esta comparación pues el 35% al 74% de los pacientes con crisis de inicio parcial presentan una reducción del 50% de las crisis con dosis superiores a 400 m/día, mientras que con lamotrigina se observó dicha respuesta en solo el 33% de los pacientes con la dosis máxima de 500 mg/día.

Además, el Topiramato mostró una reducción del 41% de las crisis parciales complejas y 76% en las secundariamente tónico-clónicas generalizada, frente al 33% y el 20% obtenido por la lamotrigina.

La lamotrigina presenta complicaciones con las DAEs tradicionales que comlican su utilización, especialmente al comienzo dl tratamiento.

Vigabatrin vs Topiramato: Si bien el vigabatin es efectivo como tratamiento coadyuvante en pacientes con crisis parciales, lo es menos en caso de generalización secundaria de las crisis.

Sus preocupantes efectos adversos psiquiátricos (psicosis y depresión), son una desventaja a tener en cuenta.

49

es TOPIRAMATO

PRESENTACIONES: Comprimidos recubiertos de 25 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos de 50 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos de 100 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Ritter F, Glauser TA, Elterman RD, Wyllie E, and the Topiramate YP Study Group. Effectiveness, tolerability, and safety of topiramate in children with partial-onset seizures. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 1): S82-5.

Herranz JL. Topiramato: antiepilĂŠptico de amplio espectro, administrado a 224 pacientes con epilepsias rebeldes. Rev Neurol 2000; 31: 822-8.

Gilliam FG, Reife R, Wu SC. Topiramate monotherapy: randomised controlled trial in patients with recently diagnosed localizationrelated epilepsy. Neurology 1999; 52 (Suppl 2): A248.

Privitera MD, Brodie MJ, Neto W, Wang S, and the Topiramate EPMN-105 Study Group. Monotherapy in newly diagnosed epilepsy: topiramate vs investigator choice of carbamazepine or valproate. Abstract Annual Meeting of the AES. Los Angeles. December, 2000.

Ben-Menachem E, and the Topiramate YTC-E Study Group. A double-blind trial of topiramate in patients with generalised tonic-clonic seizures of non-focal origin. Epilepsia 1997; 38 (Suppl 3): S60.

Biton V, Montouris GD, Ritter F, Riviello JJ, Reife R, Lim P, Pledger G, and the Topiramate YTC Study Group. A randomized, placebo-controlled study of topiramate in primary generalized tonic-clonic seizures. Neurology 1999; 52: 1330-7.

Montouris GD, Biton V, Rosenfeld WE, and the Topiramate YTC/YTCE Study Group. Non-focal generalized tonicclonic seizures: response during long-term topiramate treatment. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 1): S77-81.

SachdeoRC, Glauser TA, Ritter F, Reife R, Lim P, Pladger G, and the Topiramate YL Study Group. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Neurology 1999; 52: 1882-7.

Glauser TA et al. and the Topiramate YL Study Group. Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment patients completing a randomized controlled trial. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 1): S86-90Glauser TA et al. A pilot study of topiramate in the treatment of infantile spasms. Epilepsia 1998; 39: 1324-8.

Glauser TA et al. Long-term response to topiramate in patients with West syndrome. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 1): S914.

Nieto-Barrera M, et al. Topiramate in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy. Seizure 2000; 9: 590-4.

Symann S, Turcquoy M, Misson J. New hope for CSWS/ESES treatment. Topiramte? In Evarad P, Richelme C, Tardieu M, eds. 3rd EPNS Congress. Bologna: Monduzzi Editore SpA; 1999. p. 155-9.

Uldall P, et al. Clinical experiences with topiramate in children with intractable epilepsy. Eur J Pediatr Neurol 1999; 3: 105-11.

Shappira NA, et al., Treatment of binge-eating dosorder with topiramate: a clinical case series. J Clin Psychiatry 2000; 61: 368-72.

50

Abuzzahab FS, Brown VL. Anorexigenic effects of topiramate in Schizophrenia. Poster Annual Meeting American Psychiatic Association. New Orleans, May 2001.

Shuaib A, et al. Topiramate in migraine prophylaxis: a pilot study. Cephalalgia 1999; 19: 379-8.

Edwards KR Norton JA, Oâ&#x20AC;&#x2122;Connor J. Efficacy of topiramate in migraine prevention. A retrospective chart analysis.

Poster XVII World Congress of Neurology. London, June 2001.

Potter DL, et al. A double-blind randomized, placebo-controlled study of topiramate in the prophylactic treatment of migraine with and without aura. Cephalalgia 2000; 20:305.

Edwards KR, et al. Prophylactic treatment of episodic migraine with topiramate: a double-blind, placebo-controlled trial in 30 patients. Cephalalgia 2000; 30: 310.

Edwards KR, et al. Efficacy and safety of topiramate in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2000; 54 (Suppl 3): A81.

GĂĄlvez R, et al. Topiramate: a novel approach to neuropathic pain syndromes [poster]. Worldwide Pain Conference.

San Francisco, July 2000.

Haugh MJ, Connor GS. Favorable response of trigeminal neuralgia to the anticonvulsivant topiramate. A retrospective study [poster]. Worldwide Pain Conference. San Francisco, July 2000.

Connor GS. Topiramate as a novel treatment for essential tremor [poster]. Worldwide Pain Conference. San Francisco, July 2000.

http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/safety03.htm

51

52