Módulo 2:
Púrpura trombocitopénica idiopática
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Cómo se usa este complemento impreso Este manual complementario impreso contiene aspectos destacados del Módulo 2 para ayudarle a revisar la información más importante sobre la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). Le recomendamos que tome notas en el margen derecho. Para su comodidad, los términos en negrita y color azul se definen en el glosario que aparece al final del manual. INTRODUCCIÓN El módulo 2, Púrpura trombocitopénica idiopática, repasa la epidemiología, patogenia, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento de la PTI. Este complemento impreso recoge los puntos destacados del módulo 2 para una consulta fácil. Antes de continuar, lea los objetivos de aprendizaje que se indican.
Explicar la epidemiología, el cuadro clínico y el diagnóstico de la PTI.
Analizar la patogenia de la PTI.
Reseñar las diversas opciones de tratamiento para la PTI así como el plan de tratamiento que incluye las opciones disponibles.
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA: INFORMACIÓN GENERAL La púrpura trombocitopénica idiopática o PTI es un trastorno autoinmunitario caracterizado por el aumento de la destrucción plaquetaria y por una producción plaquetaria insuficiente, lo cual resulta en cantidades de plaquetas inestables y bajas. Sus manifestaciones clínicas abarcan desde hemorragias mucocutáneas espontáneas (por ej., sangrado nasal) hasta hemorragias potencialmente mortales (por ej., hemorragia intracraneal) cuando el número de plaquetas es muy bajo.3,4 La PTI puede ser aguda o crónica. La forma aguda suele presentarse en niños, por lo general tras una infección vírica, y se caracteriza por la aparición súbita de petequias y púrpura, aunque suele resolverse espontáneamente antes de 6 meses y, en la mayoría de los casos, dura unas 4 semanas. Es más frecuente entre los 3 y los 5 años de edad y afecta por igual a ambos sexos.3,5,6,7 La PTI crónica suele observarse en adultos, a menudo con un comienzo gradual. Suele ser más grave que la forma infantil: menos del 10 % de los pacientes alcanzan la remisión, aunque existen diversas opciones de tratamiento, como fármacos y esplenectomía. Este programa aborda específicamente la PTI crónica en adultos, la población para la que Amgen ha solicitado la aprobación de romiplostim. La tabla 1 resume las características de la PTI aguda y la PTI crónica. PTI aguda
PTI crónica
Frecuente en niños
Frecuente en adultos
Comienzo repentino del sangrado con resolución espontánea Duración de 2 a 4 semanas
Comienzo progresivo de los síntomas, por lo general más graves Resolución espontánea en menos del 10 % de los pacientes
Más frecuente en los niños de entre 3 y 5 años de edad Afecta a ambos sexos por igual
Razón entre mujeres y hombres: 1,2 a 1,9 mujeres por cada hombre
Tabla 1. Comparación entre PTI aguda y crónica
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INFORMACIÓN GENERAL SOBRE LA PTI (CONTINUACIÓN) EPIDEMIOLOGÍA DE LA PTI La incidencia anual de la PTI varía entre los distintos países de Europa. Un análisis reciente de la Base de datos para la investigación en Medicina General del Reino Unido reveló una incidencia de PTI en ese país de 3,9 casos por 100 000. Puesto que carecemos de estimaciones directas de la prevalencia de PTI en adultos en Europa, los cálculos se han basado en las cifras del Reino Unido y la prevalencia global para Alemania, Francia, Italia, el Reino Unido y España se ha estimado entre 13 000 y 95 000 pacientes con PTI.10,11 Históricamente se consideraba que la PTI afectaba de manera preponderante a las mujeres adultas de entre 18 y 40 años, aunque hoy se sabe que afecta a una mayor variedad de personas, con una razón entre mujer y hombre de entre 1,2 a 1,9 mujeres por cada hombre, una cifra inferior a la que se pensaba antes. La preponderancia de la PTI en las mujeres se observó fundamentalmente en adultos de mediana edad y la diferencia desaparece en gran medida en los pacientes mayores de 60 años. La tasa de incidencia de la PTI también aumentaba con la edad: la máxima incidencia específica por edad se observó en los pacientes mayores de 60 años. 1,2,3,5,7,8,9, 4
Incidence (per 100,000)
3.5
Female Male
3 25 2 1.5 1 0.5 0 16-29
30-44
45-59
60-74
>75
Age groups
Figura 1: Incidencia específica de nuevos casos de PTI por edad y sexo por 100 000 habitantes2
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
PRESENTACIÓN Y SÍNTOMAS DE LA PTI En los adultos, la PTI a menudo cursa de manera asintomática y la trombocitopenia suele descubrirse al realizar algún análisis de sangre de rutina. Los pacientes suelen presentar «púrpura» (cardenales, por lo general sin traumatismo aparente), «equimosis» (cardenales extensos) y «petequias» (unos puntos rojos minúsculos causados por pérdidas desde los pequeños vasos sanguíneos que normalmente sellan las plaquetas). Estos síntomas suelen aparecer cuando la cantidad de plaquetas se encuentra entre 10 000 y 30 000/mm3.3,13,14 La gravedad de la trombocitopenia es el factor pronóstico más importante del riesgo de sufrir hemorragias, el cual aumenta de forma espectacular a medida que desciende la concentración de trombocitos. La cantidad normal de plaquetas es de 150 000 a 450 000/ mm3, pero cuando es inferior a las 5000 plaquetas/mm3 aumenta el riesgo de sufrir hemorragias intracraneales o internas, tanto espontáneas como postraumáticas. Cuando es inferior a las 10 000 plaquetas/mm3, aumenta el riesgo de sufrir hemorragias internas y el paciente puede presentar sangrado mucocutáneo grave, epistaxis prolongada, gingivorragia, hematuria y menorragia. Con cifras de plaquetas entre 10 000 y 30 000/ mm3aparecen de forma espontánea petequias o equimosis, mientras que con valores de 30 000 a 50 000 plaquetas/mm3 puede observarse formación excesiva de hematomas por traumatismos leves. Si el número de plaquetas es inferior al normal pero superior a 50 000/mm3, este hecho suele descubrirse de forma casual.3,4,8,14 Los riesgos de sufrir todo tipo de hemorragias aumentan enormemente en los pacientes con PTI mayores de 60 años de edad cuando las cifras se mantienen de forma constante por debajo de las 30 000/mm3, por lo que presentan una mortalidad del 47,8 % a los 5 años y una probabilidad de hemorragia grave no mortal del 76 % en un seguimiento de 2 años.15
DIAGNÓSTICO DE PTI El diagnóstico de PTI se efectúa sólo después de excluir otras posibles causas de trombocitopenia, lo que se logra mediante una evaluación minuciosa de los antecedentes médicos, la exploración física, el hemograma y el frotis sanguíneo del paciente.16 Los antecedentes y la exploración física se caracterizan por ser normales, excepto por los signos y síntomas hemorrágicos, y no hay indicios de esplenomegalia. Por lo general, el número de eritrocitos y leucocitos es normal, pero el de trombocitos suele ser reducido. En la PTI no hay anomalías en la forma ni el tamaño de eritrocitos ni de leucocitos.4 Las plaquetas puede tener un aspecto más alargado de lo normal; no obstante, si el tamaño plaquetario se acerca al de los eritrocitos, puede sospecharse una trombocitopenia de origen hereditario.7,16 Si bien no resulta imprescindible realizar una biopsia de médula ósea para estudiar la gran mayoría de los pacientes, se recomienda practicarla en los mayores de 60 años para descartar mielodisplasia y confirmar el diagnóstico de PTI.5,16
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DIAGNÓSTICO DE PTI (CONTINUACIÓN) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Puesto que el diagnóstico de PTI exige excluir todas las demás causas de trombocitopenia, el diagnóstico diferencial debe abarcar todas sus causas posibles5, como pseudotrombocitopenia, trombocitopenia inducida por fármacos, embarazo, hiperesplenismo e infección.
Causas frecuentes de trombocitopenia Pseudotrombocitopenia: La pseudotrombocitopenia muestra un número de plaquetas falsamente bajo, lo que se observa en el 0,1 % de los adultos. Se produce cuando algunas aglutininas específicas, en presencia del anticoagulante EDTA, ocasionan la aglutinación de las plaquetas. Para diagnosticar trombocitopenia, los médicos deben estar seguros de que no se ha producido este fenómeno (figura 2), corrigiendo el error de laboratorio mediante el examen directo del frotis de sangre.5,7
Aglutinación plaquetaria
Figura 2: Frotis de sangre periférica en el que se observa aglutinación de plaquetas
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FISIOPATOGENIA DE LA PTI Hasta hace muy poco tiempo se consideraba la PTI como un trastorno relacionado únicamente con el aumento de la destrucción plaquetaria, pero las investigaciones de los últimos 10 años han demostrado que la fisiopatogenia de la PTI implica tanto el aumento de la destrucción plaquetaria como el deterioro de su producción en la médula ósea.19
Destrucción plaquetaria En la PTI, el aumento de la destrucción plaquetaria se produce cuando los autoanticuerpos antiplaquetarios se unen a las plaquetas sanas circulantes y estas plaquetas unidas a los autoanticuerpos se fijan a los receptores Fc-gamma de los macrófagos localizados en el bazo y en el hígado, que terminan englobándolas y digiriéndolas.
Producción plaquetaria La producción de trombocitos se reduce cuando los autoanticuerpos antiplaquetarios acceden a la médula ósea y se unen a los megacariocitos sanos, por lo cual se inhibe la maduración, aumenta la apoptosis de los megacariocitos y, en última instancia, disminuye la producción y liberación de plaquetas. La trombopoyetina (TPO) es un factor de crecimiento que estimula la producción de plaquetas. La TPO circulante normalmente se une a las plaquetas y a los megacariocitos. Cuando ambas células se destruyen, también se pierde la TPO unida a ellas, por lo que disminuye la cantidad disponible para estimular la producción plaquetaria, lo que explica por qué, en la PTI, el aumento de la destrucción plaquetaria no produce un aumento de la concentración sérica de trombopoyetina.3,20,21,22
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
A
Autoanticuerpos
Plaqueta
B Pared de vaso sanguíneo
Receptor Fc-gamma
Macrófago
Figura 3: Fisiopatogenia de la PTI. A: Los autoanticuerpos se unen a las glucoproteínas de la superficie plaquetaria. B. Los macrófagos reconocen los anticuerpos unidos y destruyen las plaquetas. Para mayor claridad, se han omitido eritrocitos, leucocitos y otros componentes de la sangre.
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CONCENTRACIONES DE TROMBOPOYETINA EN LA PTI La mayor parte de las enfermedades que cursan con trombocitopenia, como la anemia aplásica, presentan aumento de las concentraciones de TPO. Aunque sería de esperar que en los pacientes con PTI las concentraciones de TPO también aumenten en gran medida, esto no es siempre el caso: en los pacientes con PTI, las concentraciones de TPO muestran sólo ligeras elevaciones y aproximadamente la tercera parte de ellos tiene concentraciones de TPO normales. La ausencia de altas concentraciones de TPO en la PTI puede deberse a la pérdida de la TPO unida a los megacariocitos y las plaquetas que van a destruirse.20,23 Por lo tanto, el déficit relativo de TPO puede contribuir a la insuficiencia en la producción plaquetaria que se observa en los pacientes con PTI.
TPO
Figura 4: TPO unida a megacariocitos y plaquetas antes de la destrucción
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TRATAMIENTO DE LA PTI CRITERIOS GENERALES El objetivo del tratamiento de la PTI es prevenir las hemorragias importantes mediante el aumento del número de plaquetas hasta un nivel hemostático, con mínimos efectos secundarios. Los términos «número de plaquetas hemostático» y «número de plaquetas normal» no son sinónimos, pues la cantidad normal de plaquetas es considerablemente superior a la cantidad mínima necesaria para la hemostasia. En 1996, la American Society of Hematology publicó una exhaustiva serie de directrices para el tratamiento de la PTI7, que recomiendan el tratamiento médico para los pacientes con un recuento plaquetario entre < 20 000 y 30 000/mm3 y para pacientes con un recuento plaquetario < 50 000/mm3 con hemorragia mucocutánea o vaginal.7 Desde la publicación de las directrices de la ASH han aparecido nuevos datos sobre diversos tratamientos para la PTI, de modo que las estrategias terapéuticas actuales deben valorarse en función de tales conocimientos. Además, los pacientes con PTI cuentan con fármacos nuevos y otros aún en investigación, que ofrecen esperanza renovada. Algunos pacientes sufren efectos secundarios que son peores que la enfermedad misma, por lo que al seleccionar una opción de tratamiento deben considerarse los efectos secundarios, así como los diversos factores de riesgo. El riesgo de padecer hemorragia es escaso cuando la cifra de plaquetas supera las 30 000/mm3. Por debajo de ese nivel, el riesgo aumenta de forma progresiva y alcanza su máximo por debajo de las 10 000 plaquetas por mm3.3,8 Además de la persistencia de un número reducido de plaquetas, hay otros factores que aumentan el riesgo de sufrir hemorragias mortales, como una edad avanzada: un estudio mostró que el riesgo de sufrir hemorragias mortales era del 0,4 % al año en los pacientes menores de 40 años, pero aumentaba de forma radical al 13 % al año en pacientes mayores de 60 años con un número de plaquetas persistentemente bajo.15
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MANEJO INICIAL DE LA TROMBOCITOPENIA La mayoría de adultos con trombocitopenia leve o moderada (es decir, con más de 30 000 plaquetas por mm3) pueden seguirse de forma segura con observación, sin tratamiento farmacológico.8 Las medidas generales para disminuir el riesgo hemorrágico en los pacientes con PTI incluyen la suspensión de los fármacos que alteran la función plaquetaria, como la aspirina y los AINE, la reducción del riesgo de exposición a lesiones, el control de la presión arterial y la disminución del sangrado mucoso.8,17
CORTICOESTEROIDES Los corticoesteroides son antinflamatorios e inmunodepresores de administración por vía oral o intravenosa que deterioran la capacidad de los macrófagos para eliminar y destruir las plaquetas cubiertas de anticuerpos.3 Por su precio asequible y porque su uso no requiere hospitalizar a los pacientes, los corticoesteroides constituyen el tratamiento de elección16 y siguen siendo, desde su advenimiento al campo farmacológico en 1950, el tratamiento inicial de referencia para la PTI.7 Habitualmente se recetan prednisona y dexametasona para la PTI.25,26 Según las directrices de la American Society of Hematology se recomienda una dosis de prednisona de 1 a 2 mg/kg al día para el tratamiento inicial de los pacientes sintomáticos o asintomáticos con trombocitopenia, lo cual obtiene un aumento del número de plaquetas de entre un 50 y un 75 por ciento de pacientes con PTI, la mayoría en las tres primeras semanas de tratamiento, aunque sólo entre el 20 y el 30 % de pacientes que termina un curso de tratamiento consigue una respuesta a largo plazo. No existen directrices claras sobre la duración del tratamiento con prednisona y, para muchos pacientes, el límite temporal lo marca el inicio de los efectos adversos. Una pauta posológica alternativa con corticoesteroides es la administración de una dosis de 40 mg/día de dexametasona durante 4 días, lo que ofrece la ventaja de ser un tratamiento breve con menos efectos secundarios que los observados con el uso prolongado de corticoesteroides.3,4,7,16 La tabla 2 resume las propiedades clave de la prednisona y la dexametasona. Consulte el apéndice para ver una tabla ampliada con todos los fármacos utilizados en el tratamiento de la PTI. Prednisona
Dexametasona
Mecanismo de acción
Disminuye la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos por los macrófagos
Disminuye la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos por los macrófagos
Dosis
1-2 mg/kg al día
40 mg/día
Duración
No hay acuerdo sobre la duración del tratamiento
4 días
Ventajas
Aumento del número de plaquetas entre el 50 % y el 75 % de los pacientes con PTI
Tratamiento breve que permite reducir los efectos secundarios por el uso prolongado de los corticoesteroides
Tabla 2: Propiedades clave de la prednisona y la dexametasona en el tratamiento de la PTI
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
En el tratamiento de urgencia de la PTI se utiliza otro corticoesteroide intravenoso, la metilprednisolona, que suele combinarse con inmunoglobulina intravenosa o IGIV. La metilprednisolona suele administrarse en dosis de 1 g/día durante 1 a 3 días y la IGIV en dosis de 1 g/kg durante 1 a 5 días.8,27,28
EFECTOS ADVERSOS DE LOS CORTICOESTEROIDES El uso de corticoesteroides se asocia a diversos efectos secundarios a corto y a largo plazo (Tabla 3). Por lo general se administran durante 3 o 4 semanas, después de las cuales se analiza la concentración de plaquetas. Si el recuento no aumenta o si los efectos secundarios se vuelven insoportables, se disminuye la dosis de forma paulatina, lo que es imprescindible para prevenir la insuficiencia suprarrenal.8,25,28,29,30 A corto plazo •
Retención hidrosalina que contribuye a aumentar el peso corporal
•
Hipertensión arterial
•
Aumento de la glucemia
•
Enfermedad ulcerosa péptica
•
Oscilaciones en el estado de ánimo
A largo plazo •
Retraso en la cicatrización de las heridas
•
Adelgazamiento y fragilidad de la piel
•
Alteraciones endocrinas
•
Problemas osteomusculares, como debilidad y destrucción muscular, y osteoporosis
•
Problemas oftálmicos como desarrollo prematuro de cataratas y aumento de la presión intraocular
•
Insuficiencia suprarrenal (si la dosis no se reduce progresivamente)
Tabla 3: Efectos adversos de los corticoesteroides
INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA (IGIV) La IGIV es una solución de inmunoglobulina humana que se usa para el tratamiento de la PTI en pacientes que requieren un aumento rápido del número de plaquetas para prevenir la hemorragia o antes de una intervención quirúrgica. Deteriora la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos mediante el bloqueo del receptor Fc-gamma de la superficie de los macrófagos y la reducción del número de linfocitos B productores de autoanticuerpos.3,31 Por lo general, se administra por vía intravenosa en dosis de 1 o 2 g/ kg durante 1 a 5 días.7 Su efecto es transitorio y las plaquetas vuelven a la cifra inicial al cabo de 3 o 4 semanas.7 Uno de los efectos secundarios más frecuentes de la IGIV, que afecta al 50 % de los pacientes tratados, es la cefalea, que puede ser bastante intensa. Otros efectos secundarios frecuentes son vómitos, náuseas, fiebre y dolor de espalda, que sufren, respectivamente, el 13, 10, 10 y 6 % de los pacientes. Debido al elevado riesgo de efectos adversos renales, la IGIV debe usarse con precaución en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal preexistente.31 El coste de dos infusiones de tratamiento con IGIV oscila, según el país, entre 4100 y 10 400 euros.32 El apéndice incluye información sobre la IGIV y otros fármacos usados para el tratamiento de la PTI.
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INMUNOGLOBULINA ANTI-D Los anticuerpos anti Rh (D), o simplemente anticuerpos anti-D, son una forma purificada de anticuerpos contra el antígeno Rh. Su mecanismo de acción implica la formación de un complejo eritrocito-anticuerpos anti-D que se une firmemente a los receptores de los macrófagos esplénicos para obstaculizar la unión de las plaquetas cubiertas de anticuerpos y evitar así su destrucción. Los anticuerpos anti-D se indican exclusivamente para los pacientes que conservan el bazo y son Rh positivos.33 Se administran por vía intravenosa en dosis de 50 a 75 μg/kg por día y obtienen el aumento del número de plaquetas 1 o 2 días después del tratamiento, cifra que se mantiene elevada durante un mes. Uno de los efectos secundarios más graves, aunque infrecuente, es la hemólisis intravascular potencialmente mortal con coagulación intravascular diseminada. Otros efectos adversos graves son la anemia y la insuficiencia renal aguda. Los efectos adversos más frecuentes son cefaleas, escalofríos y fiebre, observados en el 2, 2 y 1 % de los pacientes, respectivamente.16,33,34 El coste de cada infusión de inmunoglobulina anti-D oscila, según el país, entre 663 y 1289 euros.32 El apéndice proporciona información sobre la inmunoglobulina anti-D y otros fármacos usados para el tratamiento de la PTI.
RITUXIMAB El rituximab es un anticuerpo monoclonal híbrido (quimera) humano-murino dirigido contra el antígeno CD20 de la superficie de los linfocitos B. Al unirse a las células B, provoca su destrucción y reduce, por tanto, el número de linfocitos B circulantes.35,36 La consecuencia de esta disminución es una reducción de los anticuerpos antiplaquetarios y, por consiguiente, una depresión temporal de la trombocitopenia. El rituximab ha sido aprobado por la EMEA para el tratamiento de los linfomas no hodgkinianos y la artritis reumatoide con linfocitos B CD20 positivos, pero no se ha aprobado para el tratamiento de la PTI.35 En esta afección el rituximab se administra por venoclisis en dosis de 375 mg/m2a la semana durante 4 semanas.16,37 En un metanálisis recientemente publicado, un 43 % de los pacientes con PTI presentaron valores de plaquetas superiores a 150 000/mm3 tras el tratamiento con este fármaco. La mayor parte de estas respuestas fueron de larga duración: el metanálisis reveló una mediana de la duración de la respuesta de 10,5 meses. Casi todos los pacientes habían recibido corticoesteroides y, en la mitad de ellos, había fracasado incluso la esplenectomía. La mayoría había recibido varios tratamientos antes del rituximab.36 El coste del tratamiento con rituximab varía, según el país, entre 6367 y 9613 euros.32 El apéndice proporciona información sobre el rituximab y otros fármacos usados para el tratamiento de la PTI.
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
RITUXIMAB: METODOLOGÍA DEL ESTUDIO CLÍNICO SOBRE RITUXIMAB El metanálisis también desglosó la calidad de los datos de gran parte de las publicaciones derivadas de los estudios con rituximab para el tratamiento de la PTI. Entre los 19 artículos analizados, 7 correspondían a ensayos prospectivos, 7 a ensayos retrospectivos y 5 eran de diseño indeterminado. Ningún protocolo incluía grupo de control, la mayoría incluyó un limitado número de pacientes y 9 estudios sólo estaban disponibles en forma de resumen. Las mayores tasas de respuesta (> 60 %) se obtuvieron predominantemente en los estudios con muestras pequeñas (n < 20).36
RITUXIMAB: EFECTOS ADVERSOS En los estados de enfermedad estudiados, el rituximab puede ocasionar reacciones adversas que afectan a diversos sistemas orgánicos, algunas de ellas potencialmente mortales, como alguna reacción a la infusión que, no obstante, ocurre sólo de forma excepcional. Este fármaco puede desencadenar reacciones a la infusión complejas con hipoxia, infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, infarto de miocardio, fibrilación ventricular o choque cardiógeno. Las reacciones a la infusión habituales son leves o moderadas e incluyen fiebre, escalofríos, temblores, prurito, estornudos, hinchazón, irritación u opresión de garganta, y tos. Por lo general se producen entre 30 y 120 minutos después del inicio de la primera infusión, como consecuencia de una liberación rápida de diversas citocinas como la IL-6 y el TNF-α, pero la concentración de citocinas se normaliza al suspender el medicamento, aunque estos efectos suelen repetirse durante la segunda infusión. También se han observado, durante la administración del rituximab o tras ella, reacciones mucocutáneas graves, tales como ulceraciones dolorosas, úlceras, ampollas o descamación cutánea. Por último, se ha observado que el rituximab aumenta la probabilidad de padecer infecciones graves y se han comunicado también trastornos gástricos e intestinales.35,37,39
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TRATAMIENTO DE LAS HEMORRAGIAS DE URGENCIA Algunos pacientes con PTI pueden necesitar hospitalización para tratamientos de urgencia, como los pacientes con hemorragias mucocutáneas intensas o los que presentan recuentos plaquetarios inferiores a 20 000/mm3 en la presentación inicial, además de los pacientes con PTI que deben someterse a una intervención quirúrgica, para aumentar rápidamente su cantidad de plaquetas. La British Haematology Task Force recomienda un recuento mínimo de plaquetas ≥50 000/mm3 en caso de una operación de cirugía menor y ≥80 000/mm3 en caso de cirugía mayor. El objetivo suele lograrse mediante la administración intravenosa de corticoesteroides, IGIV, inmunoglobulina anti-D y transfusiones de plaquetas, de forma aislada o combinada. Suele administrarse una dosis alta de corticoesteroides por vía intravenosa durante tres días (1 g/día de metilprednisolona), aunque también puede administrarse IGIV en dosis de 1 o 2 g/kg durante 1 a 5 días para aumentar el número de plaquetas. Tras comenzar la administración de IGIV, los pacientes con hemorragia grave reciben una transfusión de plaquetas y los pacientes Rh positivos no esplenectomizados pueden recibir, además, inmunoglobulina anti-D intravenosa en dosis de 75 µg/kg. Si no hay respuesta, algunos investigadores han sugerido realizar una nueva serie de infusiones de IGIV. Si la hemorragia continúa incontrolada tras los tratamientos citados, en ocasiones resulta eficaz el factor VIIa recombinante.4,7,8,16,40
ESPLENECTOMÍA En el caso de adultos que continúan presentando trombocitopenia grave y sintomática después de los tratamientos iniciales, la esplenectomía constituye una importante opción de tratamiento.
FUNCIONES DEL BAZO Y DE LOS MACRÓFAGOS ESPLÉNICOS El bazo desempeña una importante función en la inmunidad contra las infecciones bacterianas, pues contribuye a la eliminación de las células sanguíneas y plaquetas rotas, desgastadas o alteradas, y acumula hasta un tercio de las plaquetas del organismo. Los linfocitos T intervienen en el reconocimiento inmunitario en el bazo, mientras que los B participan en la producción de anticuerpos. Los macrófagos esplénicos son células sumamente especializadas que reconocen patógenos y alertan al sistema inmunitario acerca de cualquier infección por microorganismos encapsulados como el Streptococcus pneumoniae y el Haemophilus influenzae. Estos macrófagos resultan esenciales para la eliminación del torrente sanguíneo de las partículas cubiertas de anticuerpos. Las personas sin bazo presentan muy poca defensa contra las bacterias encapsuladas y, por ello, las personas anesplénicas o esplenectomizadas son propensas a las infecciones durante toda la vida.8,17,41
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
Macrófagos esplénicos
Figura 5: Bazo
LA ESPLENECTOMÍA EN LA PTI La esplenectomía impide la destrucción plaquetaria mediante la extracción del principal órgano responsable de la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos de la circulación, además de reducir el número de células B que producen autoanticuerpos.16,19 Aunque la esplenectomía da buen resultado para la mayoría de los pacientes a corto plazo, no todos se benefician a largo plazo.42 Una revisión multinacional de 14 series de casos (n=707) con un seguimiento mínimo de 5 años determinó que no se alcanzaba respuesta completa a la esplenectomía en el 36 % de los pacientes adultos con PTI. La respuesta completa se definió como un recuento plaquetario >150 000/mm3 durante al menos 30 días sin otro tratamiento.43 La práctica de la esplenectomía se ha reducido durante los últimos años,2 lo que podría reflejar la reticencia de los pacientes a la extirpación de un órgano sano. La decisión de efectuarla depende de la gravedad de la afección, la tasa de respuesta al tratamiento y sus efectos secundarios, el equilibrio entre el riesgo de sufrir traumatismos y el riesgo que implica el procedimiento, y las preferencias de médico y paciente.8 El coste estimado de la esplenectomía oscila entre 2000 y 6000 euros.44
Bazo
Figura 6: Esplenectomía
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TIPOS Y COMPLICACIONES DE LA ESPLENECTOMÍA La esplenectomía puede realizarse como procedimiento abierto o como procedimiento laparoscópico. En la esplenectomía abierta, el cirujano realiza una incisión en la pared abdominal, localiza el bazo y lo separa de los elementos que lo sujetan para extraerlo y cerrar la incisión tras constatar que no hay signos de sangrado. En el procedimiento laparoscópico (también conocido como «cirugía por vídeo»), se realizan varias incisiones pequeñas en el abdomen en lugar de una grande y se introducen el laparoscopio y el instrumental quirúrgico a través de los orificios. Tras liberarlo de sus ligamentos, se coloca el bazo en una bolsa, se rompe en fragmentos pequeños y se extrae por uno de los orificios practicados. Aunque la duración de la operación es mayor, suele preferirse la esplenectomía laparoscópica a la tradicional porque el paciente se recupera más rápidamente y existe un menor riesgo de que surjan complicaciones. La tasa de mortalidad aproximada es de 0,2 % con la laparoscopia y de 1 % con la cirugía abierta. La tasa de complicaciones es también más elevada en la cirugía tradicional (12,9 %) que en la laparoscópica (9,6 %) y pueden ser agudas o a largo plazo. Entre las primeras, secundarias al procedimiento quirúrgico, se encuentran la hemorragia excesiva (por bajo número de plaquetas), la ruptura esplénica y la lesión del páncreas. Una posible complicación de los pacientes sometidos a esplenectomía es la aparición de septicemia fulminante secundaria a una infección por gérmenes encapsulados, como los neumococos. Aunque la vacunación antes de la esplenectomía contribuye a la reducción de dicho riesgo, éste persiste durante toda la vida y se recomienda la revacunación con la vacuna antineumocócica cada 10 años.41,43,45 Antes de la esplenectomía suelen administrarse IGIV, inmunoglobulina anti-D o pulsos de corticoesteroides para aumentar el número de plaquetas.8
VACUNACIÓN PARA PREVENIR LAS INFECCIONES TRAS LA ESPLENECTOMÍA Si bien existe la posibilidad de que la esplenectomía incremente el riesgo de padecer una septicemia fulminante, la complicación es bastante infrecuente en la práctica clínica y la incidencia de infección mortal tras la operación es de aproximadamente 0,73/1000 añospaciente.16 Los pacientes deben recibir la vacuna antineumocócica polivalente, la vacuna contra el H. influenzae b y la vacuna antimeningocócica tetravalente de polisacárido al menos 2 semanas antes de la operación.8 En los adultos se recomienda la revacunación antineumocócica cada 5 a 10 años.4 En los pacientes esplenectomizados es preciso vigilar toda manifestación de posible septicemia bacteriana, como fiebre y escalofríos. Tras la esplenectomía, los pacientes deben comunicar todo signo de infección para que se tomen medidas preventivas y se administren antibióticos de forma inmediata.4,41
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
PTI CRÓNICA RESISTENTE A LA ESPLENECTOMÍA INFORMACIÓN GENERAL Existen escasos datos para orientar el tratamiento de los pacientes con PTI que no han respondido a la esplenectomía. Una de las causas de esta falta de respuesta es la presencia de tejido esplénico residual que se denomina «bazos accesorios», cuya extirpación quirúrgica puede inducir la respuesta en un 25 % de los pacientes.4,5 No se observa respuesta sostenida a la esplenectomía en aproximadamente la mitad de los pacientes con PTI, de los cuales un cincuenta por ciento no responde a ningún otro tratamiento.4,16 El objetivo del tratamiento en este grupo de pacientes crónicos es el mismo que el del tratamiento inicial de la PTI: mantener un número de plaquetas suficiente para mantener la eficacia hemostática, con mínimos efectos secundarios de los fármacos.8 Para algunos pacientes, los riesgos y efectos secundarios del tratamiento pueden ser mucho peores que los síntomas hemorrágicos, por lo que en el caso de los pacientes con síntomas mínimos podría recomendarse la observación minuciosa como única medida, incluso con cifras de plaquetas bajas.46
TRATAMIENTO Corticoesteroides e IGIV Los pacientes que sufren recidivas tras la esplenectomía suelen responder a los corticoesteroides y a la IGIV si han obtenido previamente una respuesta positiva. No obstante, debido a que probablemente los pacientes resistentes de forma crónica necesitan tratamientos prolongados, es importante ponderar la relación entre los riesgos y los beneficios del tratamiento con corticoesteroides a largo plazo en cuanto a la aparición de osteoporosis, diabetes e hipertensión arterial.
Danazol Otro medicamento, el danazol, es un andrógeno que incrementa el número de plaquetas limitando la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos que efectúan los macrófagos y puede disminuir también la producción de anticuerpos. Se ha utilizado en dosis de 400 a 800 mg/día junto con prednisona para aumentar el número de plaquetas. Aunque este fármaco puede contribuir a la reducción de la dosis de corticoesteroides, para que la combinación sea eficaz debe mantenerse durante 3 a 6 meses y responden al tratamiento entre un 20 % y un 40 % de los pacientes. Los efectos adversos del fármaco son, entre otros, acné, aumento de peso, trastornos menstruales e hirsutismo.5,16
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Rituximab En los pacientes con PTI crónica resistente a otros tratamientos y aunque la EMEA no ha aprobado esta indicación, se utiliza el rituximab.8,16,35
Azatioprina y ciclofosfamida La azatioprina y la ciclofosfamida son potentes inmunodepresores que se utilizan en la PTI resistente al tratamiento y suelen combinarse con danazol.16,47,48 La azatioprina se administra habitualmente por vía oral en dosis de 1 a 3 mg/kg/día, y se prefiere a la ciclofosfamida por la menor incidencia de efectos adversos. Se ha comunicado una respuesta completa en el 20 % de los pacientes que recibieron dosis diarias de azatioprina. La ciclofosfamida se administra en dosis oral de 1 a 2 mg/kg/día o por venoclisis intermitente en dosis de 1000 mg/m2 repetida a intervalos de 4 semanas; se ha comunicado una respuesta completa en el 20 % al 40 % de los pacientes con PTI. Ambos fármacos pueden ocasionar mielodepresión y aumentar el riesgo de presentar cáncer; la ciclofosfamida también puede causar cistitis hemorrágica.
Vincristina En cuanto a la vincristina, se ha comunicado un aumento de la cantidad de plaquetas tras la administración intravenosa de dosis de 1 a 2 mg por semana durante 4 a 6 semanas, aunque el efecto es transitorio y dura apenas unas semanas. El efecto secundario más importante es la neuropatía periférica.5,8,16,46
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
RESUMEN La PTI es un trastorno autoinmunitario caracterizado por un bajo número de plaquetas sin ninguna causa clara. En la PTI, las plaquetas se destruyen por un proceso mediado por anticuerpos y su producción es insuficiente. En los niños pequeños, la PTI suele ser aguda y presentarse tras una enfermedad vírica. En la mayoría desaparece espontáneamente en algunas semanas o meses. En los adultos es característico un comienzo gradual y una evolución pertinaz, crónica. Los pacientes con PTI crónica pueden ser asintomáticos o presentar síntomas que van de hematomas leves a hemorragias graves. El diagnóstico de PTI se realiza excluyendo otras causas de trombocitopenia y se basa en los antecedentes médicos, la exploración física, el hemograma completo y el examen del frotis de sangre periférica. Según las directrices de la ASH para el manejo de la PTI, pueden requerir tratamiento los adultos con cantidades de plaquetas bajas (< 20 00030 000/mm3) o con síntomas hemorrágicos; algunos pacientes pueden manejarse sólo con observación. Los objetivos del tratamiento de los pacientes con PTI son la prevención de hemorragias importantes manteniendo un número de plaquetas hemostático con mínimos efectos secundarios por los fármacos. Los corticoesteroides son el tratamiento inicial de elección, pero su uso no suele tolerarse a largo plazo debido a la gran incidencia de efectos adversos. La IGIV se usa en pacientes que requieren un rápido aumento del número de plaquetas. La inmunoglobulina anti-D está indicada para los pacientes Rh positivos no esplenectomizados y se emplea de modo similar a la IGIV. El rituximab no ha sido aprobado por la EMEA para el tratamiento de la PTI, aunque puede generar una respuesta duradera en algunos pacientes y, de forma excepcional, se asocia a reacciones a la infusión mortales y reacciones cutáneas graves. La esplenectomía da buenos resultados para la mayoría de los pacientes a corto plazo, aunque no beneficia a todos a largo plazo. El tratamiento de la PTI resistente al tratamiento incluye corticoesteroides, IGIV, rituximab, azatioprina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca como la vincristina, danazol y otros inmunodepresores.
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APÉNDICE Tratamiento farmacológico
Mecanismo de acción
Corticoesteroides
Dosis
Respuesta
Posibles efectos adversos
Deterioran la capacidad de los macrófagos para eliminar y destruir las plaquetas cubiertas de anticuerpos.
Prednisona: Vía oral: 1-2 mg/kg al día
Entre los pacientes que concluyeron un tratamiento con esteroides, entre el 50% y el 75% alcanza una respuesta rápida. No obstante, sólo entre el 20% y el 30% consigue una respuesta sostenida a largo plazo.
Aumento del peso corporal Hipertensión arterial Enfermedad ulcerosa péptica Retraso en la cicatrización de las heridas Adelgazamiento y fragilidad de la piel Diabetes Irregularidades del ciclo menstrual Debilidad y destrucción muscular, osteoporosis Desarrollo prematuro de cataratas y aumento de la presión intraocular
IGIV
Deteriora la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos mediante el bloqueo del receptor Fc-gamma de la superficie de los macrófagos y la reducción del número de linfocitos B productores de autoanticuerpos
Vía intravenosa: 1-2 g/kg, que se administran durante 1 a 5 días
Rápido aumento del número de plaquetas Efecto transitorio; el número de plaquetas vuelve al nivel inicial en unas 3 o 4 semanas
Cefalea (50%) Vómitos (13%) Náusea (10%) Fiebre (10%) Dolor de espalda (6%)
Inmunoglobulina anti-D
Formación de un Vía intravenosa: complejo eritrocito50 a 75 µg/kg/día i.v. anticuerpos anti-D que se une a los receptores de los macrófagos esplénicos e impide la destrucción de las plaquetas cubiertas de anticuerpos
El número de plaquetas aumenta en 1 o 2 días y permanece elevado durante 1 mes Eficaz sólo en pacientes Rh positivos y no esplenectomizados
Hemólisis intravascular potencialmente mortal con coagulación intravascular diseminada (infrecuente) Anemia e insuficiencia renal aguda Cefalea (2%) Escalofríos (2%) Fiebre (1%)
Rituximab
Anticuerpo monoclonal dirigido contra los linfocitos B La unión con el fármaco destruye los linfocitos B, lo que disminuye los autoanticuerpos antiplaquetarios
El 43% de los pacientes mostró una respuesta completa La mayor parte de las respuestas duró hasta 10 meses
Reacciones a la infusión graves Reacciones mucocutáneas graves Aumento del riesgo de sufrir infecciones Fiebre Escalofríos Prurito
Esplenectomía
Extirpación del órgano responsable principal de eliminar de la circulación las plaquetas cubiertas de anticuerpos
La esplenectomía da buenos resultados para la mayoría de los pacientes a corto plazo, aunque no beneficia a todos a largo plazo
Hemorragia Ruptura esplénica y lesión del páncreas Riesgo de septicemia bacteriana durante toda la vida
Danazol
Disminuye la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos por los macrófagos Disminuye la producción de anticuerpos
Vía oral: 400 a 800 mg/día
Responde entre el 20 % y el 40 % de los pacientes Contribuye a reducir la dosis de corticoesteroides
Acné Aumento de peso Trastornos menstruales Hirsutismo
Azatioprina
Inmunodepresor
Vía oral: 1 a 3 mg/ kg/día
Respuesta completa: 20 %
Mielodepresión Aumento del riesgo de sufrir cáncer
Ciclofosfamida
Inmunodepresor
Vía oral: 1 a 2 mg/ kg/día Infusión: 1000 mg/m2 repetidos a intervalos de 4 semanas.
Respuesta completa: 20 % a 40 %.
Mielodepresión Aumento del riesgo de sufrir cáncer Cistitis hemorrágica
Dexametasona: Vía oral: 40 mg/día
Vía intravenosa: 375 mg/m2/semana durante 4 semanas
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
GLOSARIO Síndrome de dificultad respiratoria aguda
Síndrome agudo potencialmente mortal que ocasiona una lesión del endotelio pulmonar y resulta en insuficiencia respiratoria.
Insuficiencia suprarrenal
Trastorno en el que las glándulas suprarrenales disminuyen su producción de hormonas.
Aglutininas
Algunas moléculas, como los anticuerpos, que hacen que las células se aglutinen entre sí para formar una masa.
Andrógeno
Hormona masculina responsable de la aparición y el mantenimiento de las características sexuales masculinas.
Antiarrítmico
Medicamento que se usa para tratar un ritmo del corazón anómalo.
Antiepiléptico
Medicamento usado para tratar las convulsiones.
Apoptosis
Muerte celular programada.
Anesplénico o esplenectomizado
Individuo o paciente que no posee bazo.
Autoanticuerpos
Anticuerpos que actúan contra los tejidos del mismo organismo que los produce.
Bacteriemia
Presencia de bacterias en la sangre.
Choque cardiógeno
Choque que se desencadena como consecuencia de la disminución del gasto cardíaco.
Cataratas
Opacidad parcial o completa del cristalino, que ocasiona visión borrosa.
Híbrido (quimera)
Compuesto por partes que provienen de diferentes especies.
Congestivo/a
Órgano o zona afectada por la acumulación anómala de sangre u otro líquido, o situación patológica relacionada con este fenómeno.
Cistitis
Inflamación de la vejiga urinaria.
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Citocinas
Hormonas segregadas por las células del sistema inmunitario que regulan la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria.
Coagulación intravascular diseminada
Coagulación de la sangre en los vasos de todo el organismo, tejido u órgano, que produce al mismo tiempo formación de coágulos y hemorragias.
Diuréticos
Cualquier sustancia que aumenta la producción de orina.
Epistaxis
Hemorragia de las fosas nasales.
Hematuria
Presencia de sangre en la orina.
Hemólisis
Destrucción de eritrocitos con la consiguiente liberación de hemoglobina.
Hemostático/a
Que detiene la hemorragia.
Hepatitis
Inflamación del hígado.
Hirsutismo
Exceso de vello en cuerpo y rostro.
Linfoma de Hodgkin
Cáncer caracterizado por un importante agrandamiento de los ganglios linfáticos.
Hiperesplenismo
Agrandamiento del bazo que aumenta de forma anómala la velocidad de destrucción de los eritrocitos.
Hipoxia
Reducción del suministro de oxígeno a los tejidos.
Vacunación
Protección contra las enfermedades transmisibles mediante la administración de vacunas.
Incidencia
Número de nuevos casos que se producen en una población dada durante un determinado período.
Hemorragia intracraneal Sangrado dentro del cráneo.
Intraocular
Dentro del globo ocular.
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
Intravenoso
Administración de medicamentos a través de una vena.
Laparoscopia
Exploración de los órganos de la cavidad abdominopélvica mediante técnicas mínimamente invasivas.
Macrófagos
Tipo de leucocito que engloba y destruye material extraño.
Menorragia
Sangrado excesivo durante la menstruación.
Metanálisis
Combinación de datos de diferentes estudios de investigación para conseguir una visión general de un tema mejor de la que puede obtenerse mediante una única investigación.
Anticuerpo monoclonal
Anticuerpo producido por una sola estirpe celular.
Mucocutáneo
Relacionado con las mucosas y la piel.
Murino
Relacionado con los ratones o las ratas.
Infarto de miocardio
Destrucción de tejido cardíaco por obstrucción del flujo de sangre hacia el músculo cardíaco.
Osteoporosis
Disminución de la densidad ósea por la cual los huesos se vuelven frágiles.
Petequias
Pequeños puntos hemorrágicos en la piel o en las mucosas.
Hipertensión portal
Aumento de la presión sanguínea en las venas del sistema portal por enfermedad hepática; produce agrandamiento del bazo y de las venas asociadas.
Infiltrados pulmonares
Acumulación de líquido, células inflamatorias, organismos extraños y restos celulares en los pulmones.
Púrpura
Puntos y manchas de color violáceo producidas por hemorragias bajo la piel.
Antígeno Rh
Antígeno presente en los eritrocitos de un 85 % de las personas.
Remisión
Disminución o desaparición de los signos de una enfermedad.
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Esplenectomía
Extirpación del bazo.
Esplenomegalia
Agrandamiento del bazo.
Trombocitopenia
Trastorno en el cual el número de plaquetas es inferior al normal.
Fibrilación ventricular
Ritmo cardíaco desorganizado causado por impulsos eléctricos anómalos en los ventrículos; puede ser mortal.
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Módulo 2: Púrpura trombocitopénica idiopática
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