前言
彙整這本《學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論》的用 意，並非要教導開發實作技能，因為這主題過於龐大而無法三 言兩語說完。本書是為了提供正在規劃
執行轉譯研究計畫的
SPARK 發明人（SPARKee）與學術研究機構解惑。藥物研發的過 程漫長，我們選取過程中的重點主題並以約 4 至 5 頁的篇幅來簡 要說明。本書亦是為致力將基礎研究或臨床發現轉譯為新療法以 造福患者的新手而準備；若能在投入轉譯研究之前研讀本書，將 有助瞭解未來會面臨到的挑戰，著手規劃最終的產品樣貌（也就 是業界所稱的「目標產品規格」），才能開闢出一條「扭轉學界 思維、活用業界實務」的研發之路。這本書應該也能幫助即將進 入業界、或以轉譯研究為職志的學生和博士後研究員。 「藥品開發」是門有具體目標的應用科學，而成功的研發計 畫有賴於化學、生物學、藥理學、毒理學、醫學、法規科學、統 計學等各領域專家的共同投入。SPARK 計畫的特色在於匯集上述 各領域專家擔任業師群，讓學術研究者與業界專家得以在研發過 程持續交流學習，進而提高轉譯成功率。本書集結這些史丹佛大 學 SPARK 業師群的實務經驗，希望能協助各位掌握推動轉譯研究 計畫成功的要訣。
Daria Mochly-Rosen
iii
繁體中文版序
越來越多的學界研究者體認到將科學發現轉譯至業界發展的 重要性，並且能造福患者與影響整個社會。但學界研究者普遍缺 乏開發藥物和診斷療法的實務培訓，也少了「如何讓想法從學界 成功移轉至業界」的相關知識，進而阻礙了學界轉譯研究。於是 我們在 2006 年於史丹佛大學籌設一項名為「SPARK 的教育和實 作培訓計畫」，在數十名業界專家顧問的無私協助下，SPARK 計 畫將轉譯研究的專業知識分享給大專院校教授、博士後研究人員 和學生；而臺灣在認同此培訓計畫的價值後，成為第一個採用 SPARK 模式的海外國家，且目前已有 23 國近 60 個學術機構採 用此方法。幾年前，我們將 SPARK 計畫多年培訓課程彙整出版 成各位手上的這本書。我堅信透過「SPARK Taiwan 計畫總監暨 SPARK Asia 主席」曾宇鳳教授所翻譯的繁體中文版《學界藥品 開發實用指南》，能將轉譯研究專業知識傳遞給更多學界研究者。 感謝各位加入成為學界轉譯研發生力軍，一同致力滿足當前 世界上重大且待改善的醫療需求。
Daria Mochly-Rosen
v
關於本書
醫藥產業在「開放式創新」（open innovation）的風潮帶動、 以及沉重的創新極限與經濟壓力之下，愈來愈多藥廠（或產業界 ) 在學研界發掘出前瞻的科學研究與應用，造就了商業轉譯科學的 蓬勃發展。而學術界也從過去普遍單純追求「學理發現和機轉解 明」，逐漸朝向「親身參與早期技術開發」的階段邁進。這對長 期投入研究的學者和學員是前所未見的挑戰，畢竟這與學研界長 期以來所接受到的教育與相關訓練大相逕庭。 為因應這樣的挑戰，我們必須採取「以終為始」的方式， 竭盡所能地了解業界的考量與思維，尋覓可以諮詢討教的業界專 家，從產業需求的角度加以分析、篩選最適合手中產品的開發途 徑，對應到未來可能的臨床試驗、使用者、潛在的買家、醫療健 康產業相關法規及醫療保險給付業者。 「SPARK 方法論」一書集結了從 R 到 D 的道路上，曾經參與 矽谷與史丹佛 SPARK 的專家對藥品研發各面向的經驗與忠告，試 圖為各學研團隊勾勒出清楚的藍圖並提供一個知識寶庫。SPARK Taiwan 在過去的八年中，將這些方法透過研討會、工作坊、專家 會議，訓練了上百個團隊踏入生技產業鏈。期待這本《學界藥品 開發實用指南：SPARK 方法論》繁體中文版的出版能幫助更多的 團隊和學員。 SPARK Taiwan 是在一個意外的契機下，由醫藥品查驗中心 （CDE）前執行長陳恒德醫師與史丹佛大學陳哲宏博士的引薦而 開啟，歷經國家科學發展委員會、科技部（特別是生命科學發 展司）以及國家實驗研究院科技政策研究與資訊中心等各部會長 vii
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
官的推動與支持，以及國內外業師顧問群在忙碌之餘，偕同各 重點培訓大學主持人與技術教練指導 SPARK 培訓團隊。SPARK Taiwan 於是在眾人認真耕耘與共同合作下，以前所未有的方法和 策略，在臺灣生技產業上游努力耕耘，提供大學教授、研究員、 碩博生及計劃研究助理相關專業訓練與協助，以擴大產業人才庫 與生態圈。我們堅信，當上游愈來愈發達時，下游的產業鏈也必 定能受惠。這八年來，我們也看到受惠的新創圈、生技產業愈來 愈壯大。此外，SPARK Taiwan 也與亞洲大洋洲地區業師們建立 起「大太平洋區顧問群」，期待透過互助合作、串連地方區域資 源的方式，共同茁壯生技產業生態鏈。 我們非常感謝科政中心 SPARK Taiwan 辦公室的同仁與臺大 出版中心的協助。也期許藉由此書，能更快速且更全方位地將生 技製藥方法帶入產學研生態圈之中，也讓我們能為大眾健康與醫 療照護盡更多心力。也期待不久的將來，我們能增訂包含抗體藥 物、細胞治療與基因工程等新穎研發及治療方法等內容。 願我們點燃的薪火，未來能在生技產業經驗相傳。
2022 夏
曾宇鳳
viii
關於 SPARK Taiwan 計畫
Stanford SPARK 是由美國史丹佛大學由 Daria Mochly-Rosen 教授與臨床顧問 Kevin Grimes 博士於 2006 年共同創辦。學術研究 出身的 Mochly-Rosen 教授在親身經歷「自主研發、創投募資到最 後被併購」過程中，深刻體認到執行基礎研究的學者與產業界有 著巨大的隔閡後，決定成立 Stanford SPARK 計畫。該計畫致力於 臨床需求、新穎研發成果進展至 FDA 核准療法，並提供研發團隊 適當的前期資金，更邀請舊金山灣區的業界專家擔任志工業師， 協助研發團隊導入產業創新思維，以進行研發成果的有效驗證。 截 至 2021 年 底，Stanford SPARK 計 畫 已 培 育 超 過 150 個 團 隊， 當中輔導「學界新藥開發計畫推展至臨床實驗」的成功率超過五 成，包含技轉授權給業界接手開發並成立 50 家新創公司。此外， 參與過 Stanford SPARK 培訓的研發團隊，後來所募得的資金已超 過 SPARK 所補助經費近五倍之多。這些數字顯示，SPARK 培訓 計畫的學界研發產品，更具亮點且更受市場注目。 臺 灣 自 2012 年 導 入 美 國 史 丹 佛 大 學「Stanford SPARK 計 畫」，並由科技部生命科學發展司與國家實驗研究院科技政策研 究與資訊中心共同成立「SPARK Taiwan 計畫」以推動「生醫與 醫材轉譯加值人才培訓計畫」。此計畫希望借鏡史丹佛大學的成 功經驗，協助臺灣學術研究機構建立校內輔導轉譯商品化機制、 同時培育生醫產業人才，以期縮短學術研發成果與業界商品開發 之間的落差，並彌補生醫產業人才的缺口。 SPARK Taiwan 至 今 已 累 計 培 訓、 輔 導 超 過 300 件 個 案， 當中包含新藥與醫材生醫團隊，並促成上千名學、研、醫界進 ix
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
行「創新技術價值化與研發成果商品化」的合作交流。自 2015 年 由 台 灣 為 據 點 辦 理 第 一 屆 SPARK Global Meeting 及「 國 際 生 技 產 業 創 新 及 企 業 人 才 培 育 研 習 營 」（Biomedical Innovation & Entrepreneurship Training Course） 以 來， 持 續 與 美 國 SPARK 及 SPARK Global 積極交流互動；2019 年起主辦全球規模的亞洲生 技大會「SPARK Asia Showcase」更讓臺灣及亞洲學術研究團隊 能直接和業界及創投有面對面對談的機會，提供國內潛力案源一 個國際級展示舞台，以期能強化學界與國內外生醫產業網絡鏈 結，同時拓展生技產品開發資金與人才庫。 截至 2021 年底，SPARK Taiwan 計畫已培訓超過 300 個學術 研究團隊、直接
間接輔導新創公司成立約 50 件、技術移轉 30
件、近 80 件進入臨床實驗、50 多件獲選大型計畫補助，以及超過 百件參加國內外創新展
賽獲獎（如國家新創獎及 FITI 創業傑出
獎等）。SPARK Taiwan 期待，透過這套教材的翻譯與發行，能對 臺灣生技人才培育及生技產業生態圈發展有更大的助益。
x
作者簡介 （依作者姓氏排序）
Steven R. Alexander 醫師
貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）
醫學博士，史丹佛大學醫學院小兒腎臟科教授兼主任、Spectrum 臨床與轉譯教育研究中心「營運、培訓暨法遵部門」醫學主任。 Mark Backer 博士
史丹佛大學化學學士、華盛頓大學化學工程
博士，現任 Alava 生物製藥顧問公司（Alava Biopharm Partners） 總經理、SPARK 計畫業師，曾任基因科技（Genentech）藥品開 發 經 理、 分 子 生 物 藥 品 公 司（Molecular Medicine BioServices） 董事長、Vaxart 疫苗製藥公司執行長、Jennerex 生藥公司資深副 總裁。 Rebecca Begley 博士
巴納德學院學士、史丹佛大學博士，曾任
KAI 製藥研究員兼專案經理、吉利德醫藥公司（Gilead Sciences） 法 規 專 案 管 理 副 理、 臨 床 藥 理 學 處 長， 現 任 拓 臻 製 藥（Terns Pharmaceuticals）資深專案管理總監。 Terrence Blaschke 醫師
哥倫比亞大學醫學博士，史丹佛大學醫
學院臨床藥理學系醫學榮譽教授、加州大學聖地牙哥分校生物工 程與醫藥科學系、印第安納大學醫學系兼任教授，曾任比爾和梅 林達 · 蓋茨基金會（Bill and Melinda Gates Foundation）「全球醫 療發現與轉譯科學」資深計畫主持人，研究領域包含「低度開發 國家愛滋病患者治療臨床用藥」研究，同時亦為 Annual Review of Pharmacology and Toxicology 副主編。 xi
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
Peter Boyd 律 師
北 卡 羅 來 納 大 學 教 堂 山 分 校（University of
North Carolina-Chapel Hill）生物學學士、維吉尼亞大學法學暨企 管雙學位（JD-MBA degree），現任迅捷生技（Sonnest, Inc.）執 行長暨總裁。曾任瑞生國際律師事務所（Latham ＆ Watkins LLP） 矽谷分處合夥律師、Vapotherm 醫療公司策略專案經理。 Jennifer Swanton Brown 護理師
曾任史丹佛大學 Spectrum 臨床
與轉譯教育研究中心「法規服務暨教育經理」，現任該校醫學院 研發處法規暨品管部副主任。 Liliane Brunner Halbach 博 士
瑞 士 巴 塞 爾 大 學（Universität
Basel）藥理學博士，曾任諾華製藥（Novartis）代謝病症研究員， 羅氏藥廠（Roche）風濕病學全球市場研究分析師、策略行銷主 管
供應鏈經理，現任羅氏藥廠業務開發顧問。
Leon Chen 博士
史丹佛大學醫學院分子藥理學博士、管理學院
企管碩士、KAI 製藥共同創辦人，現任 Column 創投公司合夥人， 曾任 OrbiMed 顧問公司創投合夥人、Skyline 創投公司合夥人，同 時擁有學界藥品研發
臨床、生技創業、醫療創投等業界經驗。
Eugenio L. de Hostos 博士
耶魯大學生物學學士、史丹佛大學生
物學博士、Presidio 管理學院企管碩士，現任 Lyell 免疫藥物公司 （Lyell Immunopharma）專案計畫部總監，曾任 PATH 醫藥公司臨 床前開發部總監、參與產學界藥品開發計畫的 OneWorld 醫藥新 創公司副總監，並曾擔任過聖荷西州立大學兼任副教授。 Emily Egeler 博士
史丹佛大學醫學院化學與系統生物學博士、
現 任 史 丹 佛 大 學 醫 學 院「 癌 細 胞 治 療 中 心 」（Center for Cancer Cell Therapy, CTT）法務主任，並曾任 SPARK 轉譯研究計畫學界 推廣協調專員。 xii
作者簡介
Daniel Erlanson 博士
哈佛大學化學博士、Carmot 醫療（Carmot
Therapeutics）創辦人，現任 Frontier 醫藥公司創新研發副總裁， 曾任美國國衛院（NIH）博士後研究員、Sunesis 製藥醫藥化學部 副總監。 Nicholas Gaich
聖 地 亞 哥 國 立 大 學（National University of
San Diego）醫療管理學士，曾任史丹佛大學 Spectrum 臨床與轉 譯 教 育 研 究 中 心 助 理 主 任， 創 辦 管 理 諮 詢 公 司 Nick Gaich and Associates，並擔任天使創投 Venture-Med 資深顧問，擁有供應鏈 管理、服務經濟學及臨床研究營運等領域超過 40 年的經驗。 Harry Greenberg 醫師
哥倫比亞大學醫學博士，現任史丹佛大
學醫學院資深研究副院長、Joseph D. Grant 教授、微生物學與免 疫學教授，主要研究為腸胃道、肝臟或呼吸道病毒。曾任史丹佛 大學 Spectrum 臨床與轉譯科學計畫共同主持人、Aviron 生技科技 長（主導活體減毒流感疫苗開發）。 Kevin Grimes 醫師
布朗大學醫學博士、史丹佛大學健康醫療管
理碩士、內科醫師。現任史丹佛大學醫學院化學與系統生物學教 授、SPARK 轉譯研究計畫主持人、SPARK 計畫共同主持人，並 開設生物藥劑開發、學界藥品開發、生物技術經濟學等課程。 Scott Iyama 律師
加州大學聖地牙哥分校生物碩士、史丹佛大
學法學博士，現任奧睿律師事務所（Orrick）合夥人，主要執業 範圍包括大學實驗室新創、生技新創公司輔導，曾任基因科技 （Genentech）和 NASA Ames 研究中心研究助理。 Carol Karp
現任 Prothena 生技公司法務長、史丹佛大學 SPARK
轉 譯 研 究 計 畫 法 律 顧 問， 曾 任 Esperion 醫 藥 公 司 法 務 資 深 副 總 裁。主要專注在創新療法與診斷開發法規策略（包含心血管、代 xiii
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
謝紊亂、免疫、阿茲海默症、鎮痛和麻醉等類型疾病的治療）， 擁有 30 多年製藥生技產業實務經驗。 Kevin Kinsella
麻省理工學院管理學、約翰霍普金斯大學國際
關係碩士，Avalon 創投公司創辦人暨經營合夥人，曾任多家生 技新創公司董事會主席，同時也製作過知名百老匯音樂劇《澤 西男孩》（Jersey），並為美國智庫「外交關係協會」（Council on Foreign Relations）及劇場協會「百老匯聯盟」成員。 Bruce Koch 博士
哈佛大學細胞與發育生物學博士、加州大學柏
克萊分校博士後研究員，現任史丹佛大學化學工程臨床醫學高通 量檢測研究中心（ChEM-H/CSB HTS）主任、醫學院發現與技術 服務中心資深總監、SPARK 計畫顧問，曾任 Syntex 製藥公司藥物 開發研究員、羅氏製藥（Roche）藥物開發技術總監。 Katharine Ku
康奈爾大學化工學士，聖路易華盛頓大學化工碩
士、專利代理人（Patent Agent），現任威爾遜律師事務所（Wilson Sonsini Goodrich&Rosati）首席授權顧問，曾擔任史丹佛大學技轉 辦公室主任長達 27 年，並同時擁有業界及學術機構多年豐富經驗。 Robert Lum 博士
加州大學柏克萊分校化學學士、麻省理工學
院有機化學博士，現任 Concentric Analgesics 生物製藥 CMC 部門 資深總監、史丹佛大學 SPARK 計畫顧問，曾任 Geron 生物製藥流 程開發和製造部執行總監、Telik 製藥擔任技術和臨床前開發副總 裁、CV 醫藥公司藥物化學副總監、Arris 製藥資深研究員等豐富 製藥產業經驗。 Ted McCluskey 醫 師、 博 士
聖 路 易 華 盛 頓 大 學（Washington
University in St. Louis）醫學博士，曾擔任心臟專科醫師、包括 Aviir 生技醫療長兼臨床研究副總裁、SCIOS 製藥公司臨床研究資 xiv
作者簡介
深總監、基因科技（Genentech）醫學總監，Sand Hill Angels 創 投公司董事長，擁有生技、製藥和診斷試劑開發設計、臨床試驗 分析等豐富業界經驗。 Alan Mendelson 律師
加州大學柏克萊分校文學士、哈佛大學法
學博士，生前曾任瑞生國際律師事務所（Latham ＆ Watkins LLP） 合夥人、加州大學董事會、加州大學柏克萊基金會、斯克里普斯 研究所（Scripps Research Institute, TSRI）董事，同時曾擔任美 國國家腎臟基金會（NKF）主席、Coherus 生技董事及 Renovis 公 司執行董事，並多次榮獲「全美最佳律師」。 Daria Mochly-Rosen 博士
以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann
Institute of Science）化學
免疫學博士，現任史丹佛大學醫學院
化學與系統生物學系教授、轉譯醫學教授、SPARK 轉譯研究計畫 共同主持人、SPARK Global 計畫主持人。曾任加州大學柏克萊分 校生化博士後研究員、史丹佛大學化學與系統生物學系系主任、 KAI 製藥創辦人、ALDEA 製藥創辦人，同時擔任美國國衛院理事 兼同儕審查諮詢委員。 Judy Mohr 博士
德州大學奧斯汀分校化工博士、聖塔克拉拉大
學（Santa Clara University） 法 學 博 士， 現 任 McDermott Will ＆ Emery 律師事務所矽谷分處合夥人，並擔任 SPARK 計畫業師，同 時擁有多年藥品專利 Julie Papanek
智財權實務經驗。
耶魯大學分子生物及生化學學士、劍橋大學生物
科學企業管理碩士、史丹佛大學商學院企管碩士，現任 Canaan 創 投公司私募創投合夥人，曾任基因科技（Genentech）市場規劃經 理，擁有多年學界技轉授權、業界市場評估經驗。 Christopher M. Reilly 律師
維吉尼亞大學法學博士，現任 Lyft xv
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
公司法務部主任，曾任瑞生國際律師事務所（Latham ＆ Watkins LLP） 矽 谷 分 處 合 夥 律 師、 私 募 創 投 律 師 事 務 所（Gunderson Dettmer）合夥律師。 Werner Rubas 博士
蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zurich）藥理
學博士、合格藥劑師、PK/ADME 顧問公司創辦人，現任 Sutro 生 技公司副總裁，並曾擔任 Nektar 生技「非臨床藥動學研究」執行 長，並於 2010 年成為 SPARK 顧問。擁有學界、新創、上市製藥 公司等超過 30 年的豐富業界經驗，同時也是 1999 年 PHOENIX 醫 藥獎得主（PHOENIX Pharmazie-Wissenscaftspreis）。 Steven Schow 博士
加州大學聖地牙哥分校有機化學博士，史丹
佛大學醫學院化學與系統生物學兼任教授，並長期擔任 SPARK 顧 問與計畫推手。曾任 Telik 製藥研發副總裁，擁有 40 年以上的製 藥、生技和農化產界研發經驗，並多方涉略精神疾病、抗感染、 心血管疾病、免疫代謝及抗癌治療等領域的研發。 Michael Taylor 博士
猶他州立大學毒理學博士、美國毒理學會
認證毒理學專家（DABT)、「非臨床安全評估」公司（NonClinical Safety Assessment）創辦人暨現任總裁，同時長期擔任 SPARK 顧 問。曾任美國國衛院和法國國家科學研究中心博士後研究員、 Syntex 製藥公司毒理學研究員、羅氏生醫（Roche Bioscience）毒 理學研究部主管、DURECT 生醫製藥非臨床研發副總裁。 Simeon Taylor 博士
哈佛大學生化、醫學雙博士，內科
內分
泌與代謝專科醫師，現任馬里蘭大學醫學院教授兼「糖尿病及肥 胖 研 究 教 育 中 心 」（T32 Institutional Research Training Program in Diabetes&Obesity）主任，曾任美國國衛院「國家糖尿病、消 化和腎臟疾病研究所」（NIDDK）博士後研究員、禮來公司（Eli xvi
作者簡介
Lilly）研究員，並曾於必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb）主 導 25 款「心血管與代謝疾病藥物開發」並擔任研究與科技副總裁。 Stephen Venuto 律師
擔任高成長科技與媒體公司、創辦人與投
資人法律師顧問，執業範圍包括新興上市公司成立、融資與一般 企業諮詢，並擔任私募、上市創投公司與投資銀行律師，身兼奧 睿律師事務所（Orrick）「新興公司小組」成員。 Susan Wade
擁有 25 年藥品和醫療器材產品開發、QA、QC 經
驗，也具有包括 API、蛋白質、抗體、傳統藥物、病毒基因治療 載體、自體細胞治療和骨科醫療器材的無菌處理、無菌填充及產 品校正等方面的豐富業界經驗，同時兼具審計、確效、分析和生 物檢測分析開發，以及參與符合 ISO、QSR 和 GMP 標準系統開發 的全球經驗。 John Walker
擁有 30 多年醫療與生技製藥相關產業經驗，紐約
州立大學水牛城分校歷史學學士、西北大學凱洛格管理學院（J. L. Kellogg） 高 階 管 理 碩 士。 曾 任 Renovis、KAI 製 藥、Guava 科 技與 Saegis 製藥等公司董事會主席，身兼 Geron 與幾家生技公司 董事，並擔任「史丹佛大學 SPARK 計畫」顧問。
xvii
譯者簡介
曾宇鳳
美國伊利諾大學芝加哥分校藥物化學與生藥學博士，現
任國立臺灣大學資訊工程系教授暨副主任、生醫電資所
藥學院
教授，藥物研究中心主任、神經生物與認知研究中心副主任、基 因體研究中心代謝體核心實驗室主持人，同時擔任 SPARK 亞洲 區域委員會主席、臺灣生醫與醫材轉譯加值人才培訓（SPARK Taiwan）計畫總監、美國化學學會藥物開發研討會主席。曾任美 國國家衛生研究院國家生物技術資訊中心（NCBI）研究員、工業 技術研究院生醫與醫材研究所研究顧問等職。
xix
目 前言
次 Daria Mochly-Rosen
繁體中文版序
Daria Mochly-Rosen
iii v
關於本書 曾宇鳳
vii
關於 SPARK Taiwan 計畫
ix
作者簡介
xi
譯者簡介
xix
第1章
啟程 Getting Started
1
1.1
如何將學界新療法推至臨床階段
2
1.2
新藥發現與開發概論
10
1.3
臨床需求評估
20
1.4
目標產品規格
25
1.5
專案管理和專案規劃
30
參考資料
第2章
37
新藥開發與臨床前工作 Discovery and Preclinical Work
39
2.1
有效規劃臨床前工作項目
40
2.2
老藥新用
45
2.3
HTS檢測發展
50
2.4
藥物化學跟先導化合物優化
56
2.5
疫苗開發
64
2.6
開始動物研究的時機
68
2.7
體內藥理學：藥物開發中的多種作用
72
2.8
藥物動力學和ADME特性
78
2.9
給藥途徑和劑型
83
2.10
臨床前安全性研究
參考資料
第3章
第5章
94
邁向臨床之路 Preparing for the Clinic
97
3.1
藥品開發法規考量
98
3.2
製造與品質控管
105
3.3
生物製劑技術與製造
111
3.4
臨床試驗設計
121
3.5
臨床試驗概論
126
參考資料
第4章
89
132
技術移轉 Transferring Technology
133
4.1
智慧財產權
134
4.2
與大學技術轉移單位合作
138
4.3
利益衝突迴避
142
4.4
法令遵循諮商
146
商業化與新創事業 Commercialization and Entrepreneurship
153
5.1
藥品市場選擇
154
5.2
商業評估
159
5.3
新創招商簡報術
165
5.4
創投募資
171
5.5
非營利藥物開發
176
5.6
生技新創法務
181
5.7
創辦人特別股
186
5.8
規劃、組織、激勵和管控
189
參考資料
第6章
196
結論 Concluding Thoughts
197
6.1
198
行動呼籲：藥品開發變革
參考資料
205
第1章
啟程
Getting Started
Daria Mochly-Rosen & Kevin Grimes
學界在過去這數十年來，一直專注於透過基礎研究來促進科學發 展，之後再仰賴生技產業將學界研發成果轉譯成新療法。但有鑑 於近來發展，此運作模式勢必需要進行轉變。我們看到各大藥廠 大幅縮減研究經費及裁撤基礎研究人員，以縮減成本、提高短期 獲利。此外，生技創投基金數量已縮減，特別是投資在新的生技 新創基金。由此趨勢來看，我們其實可以預期生技產業研發的全 新藥品會減少，在此氛圍之下，學界研究者其實是有能力，也應 該有義務要將這段藥品開發缺口給補上。但學界研究者通常缺乏 這樣的專業與資源，而無法透過藥品開發應用，讓自己的研究有 所進展。 本章介紹藥品開發流程，並強調初始階段的一些重要步驟， 譬 如 瞭 解 臨 床 需 求、 發 展 目 標 產 品 規 格（target product profile, TPP，即界定新藥必要特點），並採用專案管理方法來進行藥品 開發。這些基本步驟不但能增加研發成功的可能性，也有助降低 成本與縮短開發時間，以達成既定目標。要將實驗室的發現轉譯 成臨床實際應用，其實是充滿了挑戰，但卻絕對是值得經歷的過 程。這個過程也能讓學界研究有所進展，同時確保政府補助的研 究能改善大眾健康、造福社會。
1
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
1.1
如何將學界新療法推至臨床階段
Daria Mochly-Rosen
2000 年 左 右， 我 們 實 驗 室 利 用 一 款 自 行 設 計 的 δ 型 同 功 酶 （isozyme） 抑 制 劑， 以 抑 制 蛋 白 激 酶 C（δ protein kinase C, δPKC），成功減少了實驗鼠心臟病發時 70% 的心肌梗塞面積。 我們實驗室研究了蛋白質與蛋白質之間的交互作用，以及其在 PKC 訊息傳遞中的角色。在這些研究當中，因為我們需要工具來 探討這些蛋白質的交互作用，於是開發出一套方法，能針對不同 同功酶設計出選擇性胜肽抑制劑及促進劑。在酵素體外試驗中確 認這些胜肽的效果後，我們也成功地在培養細胞內複製相同的作 用。 究竟我們實驗室是怎麼開始研究心臟病發作的呢？ 1997 年， 我在美國心臟協會（American Heart Association, AHA）年會上， 發表了利用自行研發的「可調控蛋白質間交互作用的胜肽抑制劑」 研究數據，我們發現心臟的腎上腺素會激發出兩種同功酶，進而 造成了兩種完全相反的作用：一種是在細胞試驗中會提高心肌細 胞收縮率，另一則會降低。當時我以為「能調控心臟細胞收縮率」 這樣的研究結果能受到心臟科醫師的關注；但讓我難過的是，我 的報告絲毫未引起迴響。
備註 1.1
關鍵術語和縮寫
PKC（protein kinase C）：蛋白激酶 C 同功酶（isozyme）：催化相似反應相關的酶家族 OTL（Office of Technology Licensing）：技轉辦公室，大學內部負 責管理智慧財產權的行政單位（又稱「技轉處」）
2
第1章
啟程
Getting Started
IND（Investigational New Drug）：新藥臨床試驗申請；即展開人 體研究前提交給 FDA 的文件，需說明該研究中欲採用尚未經核准 「建議臨床適應症、給藥方案或適用患者族群」的藥物 FDA（Food and Drug Administration）：美國食品藥物管理局 老藥新用（repurposed drug）：具備新適應症、劑型或給藥途徑的 FDA 核准用藥。
加州大學舊金山分校心臟科主任 Joel Karliner 醫師非常友善 地指出問題。在我要離開演講廳時，他攔下我後告訴我「調控心 臟收縮率」在臨床上的重要性其實有限，他說「應該專注在查明 心臟病發時的 PKC 作用」。他也建議，我的實驗室應該找位心臟 科醫師加入，研究才不至於走偏。正當我們實驗室著手為基礎研 究結果理出具臨床應用的方向時，我邀請 Mary Gray 醫師加入團 隊。於是短短 3 年內，我們透過動物活體實驗證實，此款抑制劑 能大幅減少心臟病發時的心肌梗塞面積。想必此時製藥公司應該 會登門造訪了吧 !
備註 1.2
建議
在考慮臨床應用機會時，將臨床醫師納入基礎研究團隊能發揮優 勢。當某研究有所成果時，研究團隊就有機會思索，該研究成果是 否具備臨床實用價值。瞭解臨床需求未必是憑直覺而來；何不讓臨 床醫師及早參與，得以有助各位找出具臨床潛力的新發現。DM-R
在史丹佛大學技轉辦公室的協助下，我們透過申請專利的 方式，來保障研究成果的智慧財產權。意外的是，藥廠還是對我 們的研究成果一點興趣也沒有。此時又聽了一堆令人洩氣的話： 「治療老鼠還不簡單」、「胜肽又不是藥」、「激酶並非是好的藥 物標的」。有可能救人一命的療法卻完全無法獲得藥廠的青睞， 3
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
在這樣的打擊下，我和我學生 Leon Chen 博士一起創了 KAI 製藥 （KAI Pharmaceutical），當時在短短 18 個月內拜訪了眾多的創投 基 金， 努 力 為 KAI 籌 措 資 金。 最 後 在 2003 年， 在 Kevin Grimes 教授及其他顧問的協助下，順利地與美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA） 進 行 了「 新 藥 臨 床 試 驗 申 請 」 會 前 會（ 後 簡 稱 PRE-IND 會 議 ）， 最 後 成 功 讓 投 資 人 願 意 投 資 KAI。2004 年我跟史丹佛大學請了一年假，擔任了該公司第一年 的科技長（chief scientific officer, CSO）。
1.1.1
SPARK 如何激勵學界研究
我在 KAI 的這一年間，開始推動一項計畫，希望能有助學界進行 藥物跟診斷療法的研發。同時，我也非常清楚，其實史丹佛大學 技轉辦公室中還有非常多具臨床價值的研究發明有待技轉。 這些發明之所以較不受青睞的原因很多，其中包括：（1）缺 乏動物試驗實證數據；（2）有很多新化合物或藥物可能是業界不 熟悉或未曾聽聞的（如上述胜肽抑制劑）；（3）臨床上原先就很 難處理的適應症（如需經歷昂貴臨床試驗的阿茲海默症或可能是 藥廠之前在臨床失敗多次的中風）；或（4）缺少能調控活性的治 療標的（即特定受體）。其實回頭過來看，即使是現在相當有前 景的治療平台，初期也都未能受到青睞，純粹只是因為藥品是一 個需要投入長時間的研發過程。 也就是說，通常對業界或投資人來說，這些學界成果還不 夠成熟，因為得冒相當大的風險而讓他們望之卻步。我深信，若 想吸引商機，必定要在學界內更深究這些研究。或在沒有市場資 金的情況下，我們也能把自己目前的研究成果直接進展到臨床階 段，特別是診斷或老藥新用（repurposed drug）的研究成果。這 個想法我覺得很重要，其實填補藥品開發的缺口也就是我們學界 的社會責任，如此一來我們的研究發現才能直接造福患者。
4
第1章
啟程
Getting Started
1.1.2
什麼是 SPARK ？
SPARK 是由我在 2006 年成立的「轉譯醫學實作培訓計畫」，現在 是和 Kevin Grimes 教授共同主持，每輪訓練為兩年，現在已進行 到第七輪。 我們的任務是要加速學界「從基礎研究發現到通過 FDA 許可 藥物與診斷」的過渡期。SPARK 提供教職人員、博士後研究員及 學生轉譯醫學訓練的機會，SPARK 目標希望每年能讓 5 到 10 項實 驗新發現進展至臨床實驗，甚至成為商業化藥品與診斷試劑。 每 年 秋 天， 我 們 會 選 出 差 不 多 15 項 新 研 究 計 畫 來 參 與 SPARK 培訓。首先，我們由史丹佛大學校內代表與矽谷在地生技 產業組成一個遴選委員會，史丹佛大學技轉辦公室會提供給我們 前一年尚未技轉但或許有望變成藥品、大分子藥（biologics）或 診斷試劑的機會。此外，我們也會在校內廣徵可能的構想提案。 SPARK 的選案標準其實很簡單： 1. 該發明必須要是臨床上尚未被滿足的需求。 2. 該發明切入的角度必須要是獨一無二的。 3. 該發明必須在 SPARK 兩年的資助下，有辦法能提高「進展至臨床試 驗或技轉」的可能性。
最終入選者有資格來爭取獎助。雖然每年最多只會提供 15 項 新案加入 SPARK 培訓，但校內成員都能參與討論會並尋求諮詢。 在準備提案發表時，發明提案人須遵照 SPARK 規定：要附上研究 背景外的相關資訊。在介紹完基本科學原理後，提案發表人要將 重點放在臨床效益與產品基本規格（見 1.4「目標產品規格」）， 且提出一份附有研究資金需求的開發計畫並設定里程碑。也就是 說，我們會要求發明提案人「由產品回推至產生發明的實驗」來 進行規劃。我們鼓勵這樣的「專案管理思維」—其實這樣的思 考模式在業界是很常見的，但是在學界還不常見。因為不論再怎 5
學界藥品開發實用指南：SPARK 方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach
麼獨特的發明，還是得依循嚴謹的研發途徑，才能把這個發明進 展到臨床治療。 更重要的是，不像一般種子基金直接匯進實驗室的戶頭， SPARK 基 金 通 常 提 供 兩 年， 每 年 約 5 萬 美 元 的 補 助 款， 且 由 SPARK 辦公室統籌管理。唯有入選發明人達到預設里程碑後，才 能領取補助款項，而尚未動支的經費則會回到 SPARK 基金中，以 供後續其他提案計畫使用。 每週三晚上，矽谷生技界及藥廠專家會加入我們 SPARK 發明 者討論會。SPARK 之所以能夠成功，都多虧有這些自願投注個人 時間、願意從旁協助且予以保密的業界專家們。
1.1.3
星期三最棒了
「我愛星期三」是我們很常在會議室裡頭聽到的話，往往到了每 場 SPARK 討論會結束後，大家還遲遲不願離去。每週三大概有 80 到 100 人會加入我們的討論會，這時段的 SPARK 會議室人氣相 當旺且不時會出現熱烈的討論。 在兩小時的討論會中，SPARK 發明人（即所謂的 SPARKee） 會和大家分享目前計畫進展，或在此聆聽業界專家發表藥品研發 相關專題演講（本書會約略提及這些專題討論）。 每位計畫發明人每三個月要進行進度報告，而這些進展成果 常常就連經驗豐富的 SPARK 專家顧問都覺得意外。SPARK 討論 會所產生的效益來自業界專家熱情分享各自的知識與實戰經驗。 這樣回饋的過程極有助 SPARK 發明人克服挑戰，找到達成目標的 方法。
1.1.4
SPARK 的驚人成功紀錄
SPARK 計畫自 2006 年開始，持續至今已進入第 16 年，SPARK 實 作培訓計畫的教育價值對研究生、博士後研究員，甚至教師都可 說是彌足珍貴。對有意在業界求職的實習生來說，這樣的經驗更 6
第1章
啟程
Getting Started
是加分。而若要評估 SPARK 是否成功，我們能利用下列 4 種量化 參數來進行衡量： 1. 成功技轉到公司件數。 2. 進入臨床試驗案數。 3. 發表的論文篇數。 4. 因參與 SPARK 培訓而獲得額外研究經費的專案數量。
我 們 從 2013 年 暑 假 這 個 時 間 點 來 看， 完 成 SPARK 培 訓 的 32 項 專 案 中 有 19 案 已 獲 得 技 轉 或 進 入 臨 床 試 驗， 成 功 率 超 過 50% ！我們也追蹤了因參與 SPARK 培訓而獲得更多研究經費的 專案數量。根據報告數據，出乎意外的是，史丹佛大學所挹注的 每 1 美元能獲取 5 美元的收益。 雖然 SPARK 實作培訓計畫還算是在起步階段，但我相信我們 未來仍能持續維持這樣高的成功率。當 SPARK 成功案例建立起口 碑，我們預期業界會更有意願（甚至對剛起步的研究）與學界合 作或取得技轉授權。
備註 1.3
建議
轉譯醫學研究應與基礎研究互補，但研究經費不宜影響基礎研究。 倘若轉譯醫學研究經費過高，會進而削弱醫學院的研發力。DM-R
上述分析並未計入新產品上市銷售後為學術單位帶來的經濟 效益。我們並非刻意忽略不計，實在是因為經濟效益要在上市後 數年後才得以估算出來。新藥品要到能夠上市，通常都至少要 10 到 15 年的時間，所以若學術單位寄望從轉譯研究投資中獲利，而 會選擇迴避風險，只專注對患者實質影響有限但易產生成效的研 究，或針對適應症涵蓋市場較大的研究（如某款陽痿治療藥）， 7
國家圖書館出版品預行編目(CIP)資料
學界藥品開發實用指南：SPARK方法論 Daria Mochly-Rosen、Kevin Grimes編；曾宇鳳譯. -- 初版. -- 臺北市: 國立臺灣大學出版中心出版：國立 臺灣大學發行，2022.07 面； 公分. --譯自：A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach ISBN 978-986-350-593-8（平裝） 1. CST: 藥品開發
2.CST: 製藥技術
3.CST: 產學合作
418.4
111004405
學界藥品開發實用指南：SPARK方法論 A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach 編 譯
者 者
Daria Mochly-Rosen、Kevin Grimes 曾宇鳳
總 監 責任編輯 編輯協力 封面設計 排版編排
張俊哲 李協芳 SPARK Taiwan 葉佳怡 黃秋玲
發 行 人 發 行 所 出 版 者 法律顧問 印 製 出版年月 版 次 定 價
管中閔 國立臺灣大學 國立臺灣大學出版中心 賴文智律師 金長達印刷有限公司 2022 年 7 月 初版 新臺幣 600 元整
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First published in English under the title A Practical Guide to Drug Development in Academia: The SPARK Approach edited by Daria Mochly-Rosen and Kevin Grimes, edition: 1 Copyright © The Editors, 2014* This edition has been translated and published under licence from Springer Nature Switzerland AG. Springer Nature Switzerland AG takes no responsibility and shall not be made liable for the accuracy of the translation.