Kroppens eget immunförsvar rustas för att slå ut cancern

Sjukvården får allt bättre möjligheter att behandla cancer. Arsenalen av tunga vapen att sätta in i kampen mot tumörer har blivit både större och effektivare. Inom forskningen fokuseras det nu mycket på att utveckla behandlingar där patientens eget immunförsvar förgör cancercellerna.

text ÅSA MALMBERG foto MIKAEL WALLERSTEDT

Kroppens eget immunförsvar rustas för att slå ut cancer

Angelica Loskogs forskargrupp är inriktad på att förgöra cancerceller med hjälp av virus. Från vänster: Jessica Wenthe, Ahmed Calandigary, Angelica Loskog och Tanja Lövgren.

Angelica Loskog är en av pionjärerna som redan under 1990-talet började studera olika metoder för att stimulera immunförsvaret att bekämpa tumörer. CANCERCELLER ÄR SPECIALISTER på att lura kroppens försvarsmekanismer för att inte bli angripna, men på medicinsk väg går det att aktivera immunförsvaret så att det dödar cancern. Den upptäckten ledde till 2018 års Nobelpris i medicin.

Vid Uppsala universitet började forskare redan under 1990-talet att studera olika metoder för att stimulera immunförsvaret att bekämpa tumörer. En av pionjärerna var Angelica Loskog. Hennes forskargrupp är inriktad på att förgöra cancerceller med hjälp av virus. – 1999 började jag jobba med ett projekt med virus som jag sedan doktorerade på. Det var lite roligt att på min födelsedag den 5 april kom jag in i djurlabbet och upptäckte att möss som fått viruset var helt tumör-

VI HAR ETT NYTT VIRUS PÅ GÅNG SOM VI VILL SKA VARA SOM ATT KASTA EN BOMB IN I TUMÖREN. DET ÄR EN JÄTTEHÄFTIG NY VARIANT, MEN DET DRÖJER MINST TRE, FYRA ÅR INNAN DEN KAN TESTAS KLINISKT.”

fria medan det inte sågs någon skillnad på kontrollgruppen. Jag tänkte att nu kan vi bota cancer, berättar Angelica Loskog.

Men riktigt så enkelt visade det sig inte vara. Det dröjde ända till 2006 innan den nya metoden fick grönt ljus att för första gången testas på cancerpatienter. – Det var i Uppsala viruset för första gången injicerades i patienter. Det var åtta patienter med urinblåsecancer vars cancer börjat invadera från blåsan in mot vävnaden och därför måste operera bort blåsan. Vi fick behandla tre gånger med virusterapi innan operation. I flera patienter fanns inte tumör kvar i blåsan när den togs bort, säger Angelica Loskog.

VIRUSET FUNGERAR BÄST för behandling av så kallade solida tumörer, alltså sådana som växer i vävnader som urinblåsecancer, prostatacancer och bröstcancer. – Vårt virus injiceras direkt in i tumören där det infekterar cellerna och lurar dem att producera mänskliga immunstimulerande gener som vi satt in i virusets eget dna. Tumören kan inte skydda sig mot viruset som tvingar tumören att börja producera proteiner från generna i virusets dna och då blir immunförsvaret aktivt. Det blir en vaccinationseffekt. De virus vi jobbar med nu kan dessutom också föröka sig själv, men bara i cancerceller. Till slut blir det så mycket virus i en cell att de i princip spränger cellen och nya virus pumpas ut, säger Angelica Loskog.

Viruset som hennes forskargrupp jobbar med är ett helt vanligt förkylningsvirus som de genetiskt skräddarsyr för ändamålet. Just nu utvärderar hon på företaget Lokon Pharma ett virus som ska kunna angripa bukspottkörtelcancer. – Det är en cancerform med mycket dålig prognos men hos de patienter som fått behandling har tumörer minskat och det verkar som om överlevnaden ökat. Vad vi hoppas nu är att få göra en fas 3-studie, berättar Angelica Loskog.

En fas-3 studie är det sista steget innan ett läkemedel kan godkännas för mark-

MAN MÅSTE ANVÄNDA ALLA MEDEL MAN HAR OM MAN SKA BEKÄMPA CANCER.”

naden och innebär att läkemedlet testas på en stor grupp patienter som jämförs mot en kontrollgrupp som får standardbehandling. För att få godkänt måste läkemedlet visa önskat resultat, det vill säga vara bättre än standardbehandling, men forskarna måste också kunna visa att det finns beredskap för en fullskalig och högkvalitativ produktion. – Något som är väldigt spännande är att läkemedelsbolaget Roche nu vill testa vårt virus på kolorektalcancer, säger hon.

Själv fortsätter hon oförtrutet med att utveckla metoden med nya virus. – Vi har ett nytt virus på gång som vi vill ska vara som att kasta en bomb in i tumören. Det är en jättehäftig ny variant, men det dröjer några år, minst tre, fyra år innan den kan testas kliniskt, säger hon.

ANGELICA LOSKOGS cancerforskning har inte bara fokuserat på virusterapi utan också på en annan kraftfull immunterapiform som kallas CAR T-cellsbehandling. I en studie tillsammans med bland annat forskningskollegorna Gunilla Enblad och Magnus Essand behandlade hon 2014 den första cancerpatienten i Europa med CAR-T-celler. T-CELLER ÄR EN TYP av vita blodkroppar som patrullerar runt i blodet och lymfsystemet och attackerar smittämnen som tagit sig in i kroppen. T-celler har också förmåga att känna igen cancerceller eftersom dessa har mutationer som skiljer ut dem från friska celler. Den förmågan är dock inte lika god som förmågan att identifiera exempelvis virus och bakterier. För att T-celler effektivt ska kunna identifiera cancerceller kan de förses med en speciell receptor, kallad CAR, på sin yta. – CAR står för chimär antigenreceptor och är en syntetisk molekyl. Terapin är en behandling där man tar ut cancerpatientens egna T-celler och så modifierar man dem på labbet på genetisk väg. Sedan expanderas CAR T-celler i antal innan patienten får tillbaka dem, säger Magnus Essand. 2018 blev de första läkemedlen med CAR-T-celler godkända i USA och EU och antalet preparat har idag ökat till fem. Två av dessa har så smått börjat användas inom den svenska sjukvården. I dagsläget är det bara blodcancerformerna leukemi och lymfom som är aktuella för behandling med CAR-T-celler, men forskarna jobbar på att hitta vägar för att metoden även ska bita på andra cancrar.

2018 blev de första läkemedlen med CAR-T-celler godkända i USA och EU.

– Men det är svårare. Om du tänker dig att du har en cancercell i blodet är det väldigt lätt för CAR-T-cellerna, som ges i blodet, att hitta och döda den. Om tumören däremot sitter ute i en vävnad måste ju CAR-T-cellerna ta sig från blodet och tränga in i tumörvävnaden. Tumören ser till att skapa en väldigt fientlig miljö för T-celler. Det andra stora problemet när det gäller solida tumörer är att det inte finns någon riktigt bra måltavla som det finns i blodcancerceller, säger Magnus Essand.

MED MÅLTAVLA MENAR han att det på tumörcellers yta sitter antigen som gör att CAR-T-cellen kan identifiera dem. Tumörer ute i vävnader har ett betydligt mer skiftande uttryck. Det gör att CAR-Tcellen missar vissa tumörceller, vilket ofta leder till återfall.

Magnus Essand och hans forskargrupp jobbar nu bland annat med att rusta CART-celler för att bli ännu vassare och även kunna döda de tumörceller som leder till återfall. – Vi ser till att våra CAR-T-celler för med sig en extra ammunition, kan man säga, och den ammunitionen är inte någonting som man avfyrar mot tumörcellerna utan mot immunsystemet. Man aktiverar immunsystemet ytterligare genom att dels förändra mikromiljön så det inte blir så immunhämmande och dels utbilda immunsystemets övriga T-celler att känna igen tumörceller som CAR-T-cellerna inte kan se, förklarar han.

I DE STUDIER HANS forskargrupp hittills gjorts har resultaten varit lovande och i början av nästa år hoppas de kunna ta nästa steg och inleda en ny klinisk studie på lymfompatienter. Om ytterligare ett par år hoppas de kunna dra igång en klinisk studie på glioblastompatienter. Glioblastom är den vanligaste formen av elakartade hjärntumörer och är idag obotlig. Ett fungerande läkemedel skulle därför få enorm betydelse för den här patientgruppen.

Magnus Essand och hans forskarkollegor hoppas att det inom en inte alltför avlägsen framtid ska bli möjligt att sätta in CAR-T-celler i ett tidigt skede vid behandling av cancer. Och det tycks vara på gång. – Yescarta, som är ett av de godkända läkemedlen, har nu blivit godkänd i USA som andra linjens behandling för lymfom.

Magnus Essand och hans forskargrupp jobbar bland annat med att rusta CAR-T-celler för att bli ännu vassare och även kunna döda de tumörceller som leder till återfall. Sara Mangsbo hoppas att cancervacciner ska fungera bättre genom att kombinera cancervacciner med kontrollpunktshämmare. Angelica Loskogs forskning har fokus både på virusterapi och CAR-T-cellsbehandling.

Så direkt när patienten får ett återfall har man nu rätt att sätta in Yescarta och det testas redan i första linjens behandling, alltså den behandling som sätts in allra först för lymfompatienter, säger han.

Ett annat fält inom cancerforskningen som det händer mycket inom är vacciner mot cancer. En forskare som för närvarande har flera sådana studier på gång är Sara Mangsbo. – I ett av bolagen utvecklar vi ett vaccin som ska lära upp immunförsvaret att känna igen proteinet telomeras som cancercellerna använder sig av för att växa obehindrat. För att tumörcellerna inte ska dö när de delar sig så ofta drar cancercellerna igång ett maskineri för att producera mer och mer telomeras. Det är nödvändigt för att tumörcellen ska kunna skydda sin genetiska kod, men det gör också att tumören blir synliggjord för immunförsvaret. Med vaccinet tränar vi upp immunförsvaret till att känna igen små pusselbitar av proteinet telomeras, så att våra immunceller specifikt kan söka upp och kontrollera tumörtillväxten, berättar Sara Mangsbo.

Studierna syftar till att analysera effektiviteten av vaccinet i kombination med de så kallade kontrollpunktshämmarna. Det är antikroppar som målsöker och bryter upp det som ”bromsar upp” vårt immunförsvar, förklarar hon. – Genom att kombinera cancervacciner med kontrollpunktshämmare så hoppas många världen över att cancervacciner ska kunna fungera bättre än tidigare studier visat. Kontrollpunktshämmarna är just frukten av forskningen som fick Nobelpriset 2018.

TELOMERASPÅSLAG ÄR EN skyddsmekanism som den absoluta majoriteten av alla cancerceller använder sig av. Därför skulle vaccinbehandling kunna vara effektivt mot de flesta cancerformer. – Just nu pågår studier i fem olika stadier och det är på äggstockscancer, hudcancer (malignt melanom), lungcancer, huvudhalscancer och sist men inte minst mesoteliom som man oftast får av asbestexponering, säger hon.

Till skillnad mot de flesta andra vaccin som ges i förebyggande syfte för att undvika sjukdom är tanken med cancervaccinet att det ska ges när en patient redan diagnosticerats med cancer.

Framtidens cancervård kommer att ha genomgått stora förändringar. Det är Angelica Loskog, Magnus Essand och Sara Mangsbo övertygade om. Om 10–15 år tror de att virusbehandlingar, CAR-T-celler och vaccin kommer att kunna ges tidigt i behandlingen, kan kombineras med varandra och fler och förbättrade läkemedel kommer att göra det möjligt att behandla cancerformer som idag är obotliga. – Man måste använda alla medel man har om man ska bekämpa cancer, säger Angelica Loskog. ●