Med AULA Hepatologia - Hepatites virais by Ortop Curso

MED AULA

STEP MED

HEPATOLOGIA CAPÍTULO 1 - HEPATITES VIRAIS

1. Introdução às hepatites ................................................................................................................... 2. Formas de transmissão .................................................................................................................... 3. Patogênese e Fisiopatologia das Hepatites .................................................................................. 4. Formas de apresentação das Hepatites .......................................................................................... 5. Manifestações clínicas das hepatites .............................................................................................. 6. Diagnóstico das Hepatites ............................................................................................................... 7. Diagnóstico da Hepatopatia Crônica ............................................................................................... 8. Complicações das Hepatites ............................................................................................................ 9. Tratamento das Hepatites ................................................................................................................

6 6 7 7 10 11 15 15 16

HEPATITES VIRAIS

HEPATITES VIRAIS Sergio Canabrava

1. INTRODUÇÃO ÀS HEPATITES Dentro do módulo de hepatologia, as hepatites virais são os tópicos mais cobrados em provas. Quase todos os casos de hepatite viral aguda são causados por um destes cinco agentes virais: vírus da hepatite A (HAV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite D (HDV) e vírus da hepatite E (HEV). Todos os vírus das hepatites humanas são vírus de RNA, exceto o da hepatite B, um vírus de DNA, mas que se replica como um retrovírus. A hepatite A é causada por um vírus de RNA com capsídeo, desprovido de envelope, do grupo Picornaviridae, gênero Hepatovírus sorotipo único, com acometimento geral na faixa etária entre 5 a 14 anos e, normalmente, quando existe infecção de adultos, é gerada a partir de contato com criança contaminada. A hepatite B é causada por um vírus de DNA, da família Hepadnaviridae. Tem um envoltório lipídico (HBsAg) e um núcleo denso (core – HBcAg), além de um terceiro antígeno (HBeAg), o qual é secretado na corrente sanguínea pelos hepatócitos acometidos. Já a hepatite C é causada por um vírus da família Flaviviridae, gênero Hepacivirus, composto por RNA de cadeia simples com um envoltório lipídico. Apresenta diversos sorotipos e a vacina torna-se difícil, devido às constantes mutações do vírus. A hepatite D é causada por um vírus RNA defectivo que necessita da presença do vírus B - o envelope lipídico - para sua disseminação, desta forma se torna semelhante ao vírus B com HBsAg, mas com núcleo HDV. É o único vírus comprovadamente citotóxico.

Importante para as provas! A grande, mas a grande maioria mesmo das questões sobre hepatites referem-se à hepatite B e hepatite C, sendo ambas relacionadas com seus marcadores sorológicos, diagnóstico e tratamento.

2. FORMAS DE TRANSMISSÃO Hepatite A A principal via de contágio da hepatite A é a fecal-oral por contato interpessoal ou por água e alimentos contaminados. A incidência e a prevalência dessa hepatite têm correlação direta com as políticas de saúde, principalmente de saneamento básico. Dessa forma, essa doença é mais comum em países pobres.

Hepatite B A transmissão por via sexual é a mais comum. Além disso, os grupos com comportamento de risco (compartilhamento de seringas, hemotransfusão, usuários de drogas, promiscuidade sexual, etc) apresentam grande relevância na transmissão do vírus. A transmissão perinatal é o modo mais importante de disseminação do vírus B em populações de alta prevalência, como na China, na África e, em nosso meio, nas regiões mais pobres. A chance de transmissão vertical em mães com HBeAg positivo chega a 90%. A maioria dos livros-textos de referência não contraindica a amamentação. A transmissão por via percutânea é mais comum em usuários de drogas endovenosas e profissionais de saúde. A transmissão por hemotransfusão hoje em dia é muito rara.

Indicação de exames de triagem para hepatite B Indivíduos oriundos de regiões com alta prevalência da doença Contatos domiciliares e sexuais de indivíduos com hepatite B Usuários de drogas injetáveis Indivíduos com múltiplos contatos sexuais Indivíduos com histórico de DST Homens homossexuais População carcerária Pacientes com elevação de aminotransferares Pacientes em programa de hemodiálise Gestantes Pacientes que necessitam de terapia imunossupressora

Transmissão vertical O principal fator associado à evolução para cronicidade da infecção pelo vírus da hepatite B é a faixa etária na qual a infecção ocorre. Quando a infecção aguda pelo HBV se dá no primeiro trimestre da gestação, o risco de transmissão da infecção ao recém-nascido (RN) é pequeno, inferior a 10%; porém, quando a infecção ocorre no segundo ou no terceiro trimestre da gestação, a transmissão pode ocorrer em mais de 60% dos casos. Sem a imunoprofilaxia adequada no momento do parto, a maioria das crianças recém-nascidas desenvolverá infecção aguda por HBV, com progressão para infecção crônica, além de complicações da doença hepática crônica na idade adulta. A administração de imunoprofilaxia reduz esse risco. Potencialmente, o HBV pode ser transmitido por fissura no mamilo, embora seja difícil comprovar o efeito exclusivo dessa via. A transmissão do HBV pelo leite materno vem sendo discutida há muito tempo, a partir da detecção do HBsAg em amostras de leite de mães infectadas. Estudos publicados antes da vacinação universal já mostravam que o aleitamento materno não era fator de risco maior para a transmissão do que o uso de fórmulas ou compostos lácteos.

Hepatite C Com relação à hepatite C, os usuários de drogas injetáveis correspondem à maioria dos casos de infecção. Outros grupos menos frequentes incluem pacientes dependentes de hemodiálise, acidentes perfurocortantes e relações sexuais (2 a 5%). Com relação à transmissão vertical, a infecção pelo HCV não contraindica a gestação. Não há evidência de piora da doença hepática no decorrer da gestação, pelo contrário, existem relatos de melhora bioquímica da doença. Nenhuma medicação antirretroviral deve ser utilizada para o tratamento da hepatite C durante a gestação, devido ao risco de teratogênese. Por isso, pacientes em tratamento para hepatite C que engravidarem devem descontinuar o tratamento antirretroviral. Após o tratamento de uma paciente com hepatite C, a gestação deve ser evitada por pelo menos 6 meses após o final do tratamento. O parto normal não é contraindicado. O aleitamento materno também não está contraindicado, exceto nos casos de coinfecção pelo HIV. Um detalhe importante é que se recomenda a pesquisa de anti-HCV de rotina no pré-natal e não existe imunoprofilaxia ou intervenção medicamentosa para prevenir a transmissão vertical do HCV, que é pouco frequente (já a infecção pelo HCV por via intrauterina é rara!).

Hepatite D As principais formas de exposição ao vírus são: percutânea, hemotransfusão e usuários de drogas (as mesmas para o HBV). No entanto, lembre-se de que o paciente precisa estar infectado pelo VHB.

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

Hepatite E A hepatite E apresenta transmissão fecal-oral. No entanto, ela não é transmitida pessoa a pessoa através do contato íntimo.

lhante ao da hepatite A, com evolução branda e autolimitada. Entre as gestantes, pode causar uma hepatite fulminante em 10 a 20% dos casos.

QUESTÕES EXEMPLO 1. PUC – RS – Com relação às hepatites, assinale a INCORRETA:

ODP – Organização do Pensamento - Hepatites Formas de Transmissão Hepatite A

- Fecal-oral

Hepatite B

- Transmissão sexual é a mais comum - Via perinatal é importante - Via percutânea em usuários de drogas - Hemotransfusão

Hepatite C

- Usuários de drogas injetáveis são os principais infectados - Hemotransfusão - Infecção não contraindica a gestação

Hepatite D

- Percutânea, sexual, hemotransfusão e usuários de drogas - Sempre dependente da infecção pelo vírus B

Hepatite E

A hepatite B apresenta um prognóstico favorável em 95 a 99% dos casos com remissão total do quadro, se adquirido na fase adulta. Já os pacientes idosos e aqueles que se apresentam inicialmente com sinais de insuficiência hepática (ascite, anasarca, encefalopatia hepática, provas de função hepática alteradas) têm um prognóstico mais reservado. O principal fator que leva à cronificação da hepatite B é uma resposta imunológica inadequada do paciente, seja por uma comorbidade ou por infecção em recém-nascido/criança. Com relação à hepatite C, em cerca de 70 a 80% dos casos, o paciente se torna portador crônico da doença e, desses, 40% terão doença progressiva com evolução para cirrose e carcinoma hepatocelular. A sobrevida dos pacientes com hepatite C e cirrose hepática em 10 anos é em torno de 80%. A mortalidade geral aumenta de 2 a 6% ao ano (descompensação da hepatopatia de 4 a 5% ao ano e o CA hepático com progressão de 1 a 4% ao ano). Além disso, apenas 20 a 30% dos pacientes conseguirão eliminar o vírus sem tratamento. O vírus da hepatite D é o único comprovadamente citotóxico. Ele depende da infecção do vírus B para infectar o paciente. A hepatite E apresenta raríssimos casos no Brasil, consequentemente é pouco cobrada em provas. Trata-se de um vírus seme-

O HBV não causa lesão hepática diretamente. É a resposta imune que causa danos celulares. O principal fator que leva à cronificação da hepatite B é uma resposta imunológica inadequada do paciente. Portanto, a incorreta é a letra “C”.

Hepatite A

3. PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA DAS HEPATITES

* Não existe o estado portador crônico assintomático, pois o vírus é RNA e não se integra ao hepatócito. * O paciente produz o anti-HAV.

A hepatite A é eminentemente aguda A cronificação é mais comum no vírus C O HBV é o responsável pela lesão direta do fígado Os sintomas geralmente são mais intensos no vírus B do que nos vírus A e C

ODP – Organização do Pensamento Patogênese das hepatites

- Fecal-oral

Em circunstâncias comuns, nenhum dos vírus da hepatite é conhecido como diretamente citopático para os hepatócitos. Os estudos sugerem que as manifestações clínicas e os desfechos após lesão hepática aguda associada à hepatite viral são determinadas pelas respostas imunológicas do hospedeiro. A hepatite A é uma doença eminentemente aguda, ou seja, após a passagem dos estágios de pródromos, da fase ictérica e da convalescença, não existirá o estado de portador crônico assintomático. Por se tratar de vírus com sorotipo único, a imunidade é duradoura e eficaz após o contato. A patogênese ainda não é completamente conhecida, mas sabemos que o vírus da hepatite A (HAV) não é diretamente citopático e pode ter correlação com a resposta imune do paciente.

a) b) c) d)

Hepatite B Hepatite C Hepatite D Hepatite E

- Eminentemente aguda com imunidade duradoura - Não existe portador crônico assintomático - 95 a 99% dos pacientes adultos apresentam cura - A cronificação ocorre principalmente por uma resposta imunológica inadequada do paciente - Cronificação em 70 a 80% dos casos - Único vírus comprovadamente citotóxico - Rara no Brasil - Evolução branda e autolimitada - Risco para gestantes

4. FORMAS DE APRESENTAÇÃO DAS HEPATITES Formas de apresentação da hepatite A A hepatite A tem apresentação eminentemente aguda. Não existe o estado de portador crônico assintomático. Por se tratar de vírus com sorotipo único, a imunidade é duradoura e eficaz após o contato.

Formas de apresentação da hepatite B

nica.

As formas de acometimento da hepatite B são aguda e crô-

Forma aguda da hepatite B A fase aguda pode ser dividida em período de incubação, fase prodrômica e fase de convalescência. O período de incubação da hepatite B varia de 4 a 22 semanas. No entanto, em média, após 4 a 6 semanas iniciam-se os sintomas da fase aguda, juntamente com o aparecimento do anti-HBc e o aumento de AST/ALT. A fase aguda inicia-se com fase prodrômica. Nessa fase surge o anti-HBc IgM, que aparece logo após o HBsAg, seguido pelo surgimento do anti-HBc IgG, que pode permanecer positivo indefinidamente, mesmo em caso de cura ou cronificação da hepatite. Com o desaparecimento do HbsAg, o paciente deixa de ser transmissor da doença. Outro marcador viral importante para as provas é o HBeAg. Ele surge na hepatite aguda, logo após o HBsAg. Trata-se de uma proteína do nucleocapsídeo viral do HBV, produzida durante a replicação viral ativa, cuja função é desconhecida. É encontrada apenas no soro HBsAg positivo. A presença do HBeAg correlaciona-se com maior

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

quantidade do vírus completo no sangue. Permanece positivo cerca de 3 a 6 semanas, período em que há alto risco de transmissão. Cerca de 1 a 2 meses após o início dos sintomas surge o anti-HBs, que caracteriza a fase de convalescença, marcada pela queda progressiva das aminotransferases e redução da icterícia e dos sintomas gerais. Se a produção adequada do anti-HBsAg, para a evolução e viragem sorológica do paciente, não ocorrer em até seis meses, acontecerá a evolução para a hepatite crônica. Nos pacientes acometidos pela hepatite B aguda, 95 a 99% têm prognóstico favorável com remissão total do quadro. Pacientes idosos e naqueles que se apresentam inicialmente com sinais de insuficiência hepática (ascite, anasarca, encefalopatia hepática, provas de função hepática alteradas) têm um prognóstico mais reservado. HBeAg: é produzido mais intensamente quanto maior for a replicação viral no paciente, principalmente durante a fase sintomática. Com a supressão da replicação viral, o HbeAg é suprimido e surge seu anticorpo correspondente: o anti-HBe. Esses antígenos não têm tanta relevância quanto o HBsAg, o anti-HBc e o anti-HBsAg para diagnóstico da hepatite. Aumento transaminases (TGO/TGP)

Surge HBsAg

Diminui HBsAg Aumento anti-HBc

Soroconversão Infecção 1 - 10 semanas

Sintomas Prodrômica Ictérica Convalescência Incubação 1-6 meses

Período sintomático - até 6 meses na hepatite aguda

Desenho esquemático sobre a fase aguda da hepatite B

QUESTÕES EXEMPLO 2. UnB - Uma enfermeira, de 25 anos de idade, sofreu, há dois meses, acidente perfurante com agulha contaminada. É atendida com icterícia, febre, mialgia generalizada, inapetência e mal-estar. Seus exames laboratoriais indicam transaminases 20 vezes acima do normal; aumento discreto de FA e GGT; bilirrubinas totais de 6,0 UI/mL com predomínio da fração direta; TAP e albumina normais. Nessa fase inicial da doença, os possíveis marcadores virológicos presentes no soro são: a) b) c) d) e)

Anti-VHA IgM e IgG AgHBs, AgHBe e anti-HBc IgM AgHBs, anti-HBe e antiHBc IgG AgHBe, anti-HBs e anti-HBc IgG Anti-HBe, anti-HBs e anti-HBs IgM

A questão mostra uma profissional de saúde que teve um acidente perfurocortante há cerca de 8 semanas, evoluindo com quadro clínico inespecífico, porém com elevação importante das transaminases, além de hiperbilirrubinemia às custas da fração direta. Essa paciente está desenvolvendo hepatite viral aguda! Quais são os marcadores sorológicos presentes na fase sintomática prodrômica da hepatite B?

- HbsAg - Anti-HBc IgM - HBeAg

Portanto, alternativa correta, item “B”.

Forma crônica da hepatite B

Vírus por mais de 6 meses no organismo

Algumas questões podem cobrar sobre as fases da hepatite B crônica. Portanto, se o paciente não evoluiu para a cura, ele se torna um doente crônico. Dos recém-nascidos infectados, a minoria terá a forma aguda da hepatite B, com cerca de 90% evoluindo para a forma crônica da doença, devido à sua imaturidade do sistema imunológico. Já em crianças, quanto mais jovem, maior a chance de cronificação. Em adultos que desenvolvem a forma aguda da hepatite, 5% evoluem para a forma crônica Os principais fatores para cronificação da hepatite B são: sexo masculino, insuficiência renal crônica dialítica ou em transplantados, HIV positivo, trissomias e doenças linfoproliferativas. As fases da forma crônica são imunotolerância, imunoativa, soroconversão e fase mutante. A primeira fase é definida como fase de imunotolerância. Essa fase dura entre 4 a 6 semanas no adulto (tempo do período de incubação) e entre 10 a 30 anos na criança que teve transmissão perinatal. Caracteriza-se pela presença sérica do HBsAg, HBeAg positivo (alta replicação viral), anti-HBe negativo e altos títulos de HBV-DNA (> 20.000 cópias por m/L). As transaminases estão normais ou discretamente elevadas, pois o sistema imunológico ainda não reconheceu os hepatócitos infectados para agredi-los. A segunda fase é denominada de imunoativa e caracteriza-se pela presença no soro do HBeAg positivo (alta replicação viral), anti-HBe negativo e títulos variáveis de HBV-DNA. A principal característica dessa fase é a lesão hepática necroinflamatória e a fibrose visualizada na biópsia hepática ou na elastografia hepática (método não invasivo). A lesão acontece por ataque do sistema imune às células hepáticas infectadas, consequentemente, teremos elevação das transaminases. A soroconversão para a terceira fase é de 10 a 15% ao ano. A terceira fase é conhecida como não replicativa ou soroconversão (portador inativo do VHB), que se nota pela presença no soro do HBeAg negativo, do anti-HBe positivo e de títulos baixos ou indetectáveis do HBV-DNA. As transaminases retornam ao normal e ocorre uma regressão parcial ou total da lesão necroinflamatória hepática, apesar de podermos encontrar fibrose hepática. Poderemos encontrar o termo hepatite B crônica mutante pré-core em algumas questões. Trata-se de 20 a 30% dos casos que na fase replicativa viral desenvolvem um vírus que não produz o antígeno “e”. Assim, poderemos encontrar pacientes com DNA viral alto (replicando), mas com HBe negativo e anti-HBe positivo. Ou seja, uma falsa soroconversão do sistema “e”. Parece que ele não está replicando, mas na verdade o DNA está alto e o vírus está replicando sim.

Formas de apresentação da hepatite C A hepatite C, assim como a hepatite B, também se apresenta em formas aguda e crônica. No entanto, para provas, precisamos lembrar do “C” de cronificação, ou seja, a hepatite C se cronifica muito mais do que a hepatite B.

Forma aguda da hepatite C Diferentemente da hepatite B, não encontraremos várias fases dentro das formas aguda e crônica de apresentação da hepatite C. O RNA do vírus da hepatite C (HCV) é o primeiro evento identificável, precedendo a elevação da alanina aminotransferase (ALT) e o aparecimento de anti-HCV (pesquisa por imunoblot recombinante RIBA). O RNA do HCV pode ser detectado poucos dias depois da exposição ao HCV (tende a persistir por toda a duração da infecção) – bem antes do aparecimento do anti-HCV (8 a 12 semanas após o início do quadro na fase aguda).

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

Definição de hepatite C aguda (MS 2015)

Fatores para mau prognóstico para hepatite C

Soroconversão recente (menos de 6 meses) e documentada do anti-HCV

Sexo masculino Infecção após os 40 anos de idade Diabetes tipo 2 Obesidade Associação com HIV Associação com HBV Imunossupressão Esteatose hepática Alcoolismo Atividade necroinflamatória na primeira biópsia hepática (ATENÇÃO: Esse resultado na biópsia não apresenta correlação com elevação das aminotransferases como ocorre na hepatite B!)

Anti-HCV não reagente e detecção do HCV-RNA por até 90 dias após o início dos sintomas ou da data da exposição

QUESTÕES EXEMPLO 3. UNIFESP – 2015 - Uma paciente de 35 anos, secretária, sem comorbidades, procura assistência médica trazendo os seguintes resultados de exames laboratoriais: dosagem de alanina aminotransferase sérica: 22 U/L (normal até 32 U/L); pesquisa de anticorpos anti-HCV por ensaio imunoenzimático: reagente; pesquisa de anticorpos anti-HCV por imunoblot recombinante (RIBA): reagente; pesquisa de HCV-RNA por técnica de reação em cadeia de polimerase (PCR), em duas amostras distintas: indetectável em ambas as amostras. Considerando os resultados destes exames, o diagnóstico provável é: a) b) c) d) e)

Hepatite C crônica Hepatite C aguda Resultado falso positivo do ensaio imunoenzimático Hepatite C aguda ou crônica Contato prévio com o vírus da hepatite C, seguido de cura

O paciente não tem o vírus, pois o HCV-RNA está negativo. Agora, observe que o anticorpo anti-HCV por imunoblot recombinante (RIBA) está positivo, ou seja, está curada e com anticorpo positivo. Portanto, letra “E”.

Forma crônica da hepatite C

A grande maioria dos casos diagnosticados de hepatite C ocorre na forma crônica (70 a 80% dos casos sem tratamento) e ocorre de forma casual após exames de rotina ou em doação de sangue. A doença pode permanecer silenciosa por décadas e inclusive com níveis de AST e ALT normais em 30 a 40% dos casos. A possibilidade de evolução da hepatite C para cirrose e insuficiência hepática sem tratamento é de 20%. Entre 1 a 5% dos pacientes vão desenvolver carcinoma hepatocelular.

Definição hepatite C crônica (MS)

Formas de apresentação da hepatite D Existem a coinfecção e a superinfecção. O primeiro caso ocorre quando o indivíduo adquire simultaneamente os vírus B e D. Na maioria dos casos, manifesta-se como uma hepatite aguda benigna, com as mesmas características da hepatite B aguda clássica. O prognóstico geralmente é benigno, com recuperação completa e clarificação do HBV e do HDV. Já a superinfecção acontece quando o indivíduo previamente infectado pelo vírus B, que já evoluiu para cronicidade, é contaminado pelo HDV. O prognóstico é mais grave, podendo haver dano hepático severo, ocasionando formas fulminantes de hepatite ou evolução rápida e progressiva para cirrose.

Formas de apresentação da hepatite E A hepatite E tem apresentação eminentemente aguda. Não existe o estado de portador crônico assintomático. Por se tratar de vírus com sorotipo único, a imunidade é duradoura e eficaz após o contato.

QUESTÕES EXEMPLO 4. SES-PE - Qual das alternativas abaixo contém apenas formas virais da hepatite que não cronificam? a) b) c) d) e)

Hepatite A e hepatite E Hepatite C e hepatite A Hepatite B e hepatite C Hepatite A e hepatite D Hepatite B e hepatite A

As duas formas de hepatites que não cronificam são a hepatite A e a hepatite E. Portanto, alternativa correta, item “A”.

Anti-HCV reagente por mais de 6 meses Confirmação diagnóstica com HCV-RNA detectável Após 20 a 30 anos do contato com o VHC, 70 a 80% dos pacientes evoluirão para a cirrose. Para os pacientes que progridem para cirrose hepática em menos de 20 anos, existem alguns fatores que predizem a pior evolução desses pacientes. Além disso, é importante lembrar que vários fatores que correspondem a mau prognóstico na hepatite B não têm correlação na hepatite C, como a presença ou a ausência da icterícia, o valor das transaminases e o RNA do vírus C.

ODP – Organização do Pensamento Formas de apresentação das hepatites A

- Não cronifica Cronifica em:

- Recém-nascidos 90% - Crianças até 50% - Adultos até 5%

- Cronifica em 70 a 80% dos adultos

- Cronifica

- Não Cronifica

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

5. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS HEPATITES Manifestações clínicas da hepatite A O quadro clínico geralmente é autolimitado. Em crianças, é mais comum ocorrer a fase prodrômica leve, ou até mesmo pode passar despercebida (doença subclínica). Classicamente, a hepatite A está relacionada com a colestase intra-hepática, com a presença da tríade de colestase: icterícia, colúria e acolia fecal. Raramente a hepatite A pode evoluir de forma grave e fulminante (0,5% dos casos), com alta mortalidade (35 a 50% dos casos). Esse quadro grave é mais comum em idosos e pacientes portadores de hepatopatia crônica. Há correlação entre a hepatite A e lesões renais do tipo glomerulopatia proliferativa mesangial. O período de incubação é em torno de 4 semanas, com replicação ativa do vírus no fígado e sua eliminação pelas fezes ainda nessa fase. Assim, o indivíduo contaminado é transmissor de hepatite A antes mesmo de desenvolver os sintomas.

5. PUC-SP - Um menino de 4 anos é diagnosticado com hepatite “A”. Ele frequenta uma creche, e os pais das demais crianças querem informações sobre possíveis riscos de contágio com seus filhos. É correto afirmar que: a) Hepatite A tem um longo período de incubação (50 a 80 dias) b) Hepatite A apresenta-se clinicamente após um prolongado estágio de viremia c) A apresentação da hepatite A é caracterizada pelo súbito aparecimento de febre, náusea e vômitos d) Hepatite A é disseminada pela via parenteral e) Uma infecção pelo vírus da hepatite A resulta na elevação nas enzimas hepáticas e nos níveis de bilirrubina séricos por 8 meses ou mais A alternativa “A” está errada, pois o período de incubação do vírus da hepatite A varia entre 15 a 45 dias. A alternativa “B” está errada, pois virtualmente todos os casos de hepatite A se apresentam clinicamente de forma aguda. Não existe o estágio de doença subclínica ou portador crônico. A alternativa “C” está correta: o quadro clínico é agudo, com sintomas inespecíficos, como febre, náuseas e vômitos, além da presença de icterícia com padrão colestático. A alternativa “D” está errada: a via de transmissão do vírus A da hepatite é fecal-oral, ou seja, enteral! O prognóstico da infecção pela hepatite A é excelente, sem nenhuma sequela hepática após sua resolução, por isso a alternativa “E” está errada.

Manifestações clínicas da hepatite B

As manifestações clínicas da hepatite B podem ser divididas em agudas e crônicas.

Manifestações agudas da hepatite B

Os sintomas dependem da idade do evento da infecção, da capacidade de replicação do vírus e da imunidade do hospedeiro. Os sintomas relacionados ao HBV são mais intensos em relação ao vírus A e C. Mesmo assim, cerca de 70% dos casos evoluem sem icterícia, observando-se apenas o aumento das transaminases e dos marcadores virais, podendo haver recidivas de aumentos dessas enzimas, mesmo após diminuição ou até mesmo após a normalização dos valores de AST/ALT. Quando ocorre a icterícia na fase aguda, esta tem padrão colestático. Cerca de 1% dos pacientes com hepatite B aguda desenvolvem a forma fulminante da doença com necrose do parênquima he10

Hepatite fulminante - Ocorre em 1% dos casos - Intensa necrose do parênquima hepático - Paciente evolui com encefalopatia por insuficiência hepática em aproximadamente 8 semanas do início clínico dos sintomas - Observada principalmente nas hepatites B e D!

Manifestações crônicas da hepatite B

QUESTÕES EXEMPLO

pático, também chamada de atrofia amarela aguda. Histologicamente caracteriza-se por necrose maciça e desaparecimento das células hepáticas na maioria dos lóbulos e condensação extensa do arcabouço de reticulina. Algumas doenças classicamente relacionadas à infecção aguda pelo vírus B são a poliarterite nodosa (PAN) e as glomerulopatias (GNDA e glomerulopatia membranosa). Com relação à PAN, 20 a 40% dos pacientes têm HBsAg detectável no soro.

Na fase crônica, podem existir apenas sintomas gerais, como fadiga, náuseas, vômitos, anorexia, dor no hipocôndrio direito, etc.

Principais fatores para cronificação

Sexo masculino Insuficiência renal crônica dialítica Transplantados HIV positivo Trissomias Doenças linfoproliferativas

Em 20 anos, cerca de 50% dos pacientes com hepatite B crônica evoluem com cirrose hepática. Nos cirróticos, 5 a 15% dos pacientes desenvolverão hepatocarcinoma. No entanto, no Brasil e no mundo, a hepatite C é maior causa de transplante hepático do que a hepatite B. Entretanto, isso tende a mudar, pois, com as novas drogas para a hepatite C, a previsão é que essa hepatite seja erradicada no mundo até 2030.

Fatores de risco para cirrose hepática e carcinoma hepatocelular

Álcool Fumo Sexo masculino Extremos de idade Histórico familiar para carcinoma hepatocelular Coinfecção com HIV, HCV, HDV

Manifestações clínicas da hepatite C Na fase aguda da hepatite C, o paciente é frequentemente assintomático, ou com sintomas leves. Quando ocorre, os sintomas são semelhantes aos das hepatites A e B, porém é raro, com apenas 25% dos pacientes apresentando icterícia. Pode haver também elevação transitória das aminotransferases hepáticas (AST e ALT), porém em níveis inferiores do que nos casos de hepatite A e B. É importante ressaltar que a maioria dos pacientes descobre a infecção pelo vírus C somente na fase crônica. A hepatite C pode apresentar complicações extra-hepáticas, como a crioglobulinemia mista tipo II (composta por artrite, vasculite cutânea com púrpura palpável), glomerulonefrite membrano-proliferativa, líquen plano, tireoidite autoimune, além de outras manifestações em outros órgãos. A infecção pelo HCV está correlacionada ao aumento do risco de linfoma não-Hodgkin e diabetes melito não insulino dependente.

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

Manifestações clínicas da hepatite D

6. DIAGNÓSTICO DAS HEPATITES

A infecção pelo HDV pode ocorrer na presença de infecção pelo HBV aguda ou crônica; a duração da infecção pelo HBV determina a duração da infecção pelo HDV. Quando as infecções pelos HDV e HBV agudas ocorrem de modo simultâneo, as características clínicas e bioquímicas podem ser indiferenciáveis das observadas quando existe apenas infecção pelo HBV, apesar de às vezes poderem ser mais graves. Diferentemente dos pacientes com infecção aguda pelo HBV, os pacientes com infecção crônica pelo HBV podem sustentar a replicação do HDV indefinidamente, como quando a infecção aguda pelo HDV ocorre na presença de uma infecção aguda sem resolução pelo HBV ou, mais comumente, quando a hepatite D aguda está sobreposta à hepatite B crônica subjacente. Em tais casos, a superinfecção pelo HDV parece uma exacerbação clínica ou um episódio que lembra a hepatite viral aguda em uma pessoa já cronicamente infectada com o HBV. A superinfecção pelo HDV em um paciente com hepatite B crônica resulta com frequência em deterioração clínica.

Manifestações clínicas da hepatite E O quadro clínico habitual geralmente é autolimitado com evolução branda e autolimitada. Portanto, assim como a hepatite A, não cronifica.

QUESTÕES EXEMPLO

a) Não é causa de infecção crônica b) Os métodos diagnósticos incluem pesquisa de HEV-RNA por PCR e sorologia c) É causada por um vírus do tipo RNA d) É causa de hepatite fulminante, especialmente em gestantes e) Pode ser considerada uma zoonose Alternativa “A”, CORRETA! Assim como o vírus A, o HEV não cronifica. Alternativa “B”, ERRADA! A hepatite aguda E é sorologicamente caracterizada por eventual conversão sorológica para anti-HEV ou detecção de anti-HEV IgM. Não se faz a pesquisa de HEV-RNA por PCR de rotina. Alternativa “C”, CORRETA e autoexplicativa. Alternativa “D”, CORRETA! Em gestantes, a hepatite E pode ser mais grave e evoluir para forma fulminante em cerca de 10 a 20% dos casos, especialmente no terceiro trimestre da gestação. Existem relatos também de abortamentos espontâneos e óbitos intrauterinos. Alternativa “E”, CORRETA! O homem é o único reservatório com importância epidemiológica, porém, relatos recentes de isolamento de HEV em suínos, bovinos, galinhas, cães e roedores levantaram a possibilidade de que a hepatite E seja uma zoonose.

ODP – Organização do Pensamento Manifestações clínicas das hepatites

Hepatite B Hepatite C Hepatite D

Hepatite E

Diagnóstico da hepatite A Somente o achado de anti-HAV IgM determina o achado de hepatite A aguda. O anti-HAV IgG é comumente encontrado durante a fase de convalescença e pode continuar por tempo indefinido, marcando a imunidade duradora em relação ao HAV. Lembrar que, em casos de doenças com fator reumatoide positivo, pode ocorrer falso-positivo na dosagem do anti-HAV IgM.

Diagnóstico da hepatite B O diagnóstico da hepatite B depende bastante da interpretação dos exames laboratoriais. Isso é muito explorado nos concursos. Muitas questões apresentarão os resultados laboratoriais, perguntando em seguida qual a situação do paciente. Os seguintes marcadores virais serão estudados: HBsAg, Anti-HBs, HBcAg, Anti-HBc, HBeAg, anti-HBe e HBV-DNA.

HBsAg

6. UNIFESP – 2015 - Em relação à hepatite E, é INCORRETO afirmar que:

Hepatite A

Este tópico de marcadores sorológicos e diagnóstico das hepatites é com certeza o mais cobrado em provas de residência sobre a doença. Portanto, especial atenção para todos esses marcadores.

- Eminentemente aguda com imunidade duradoura - Não existe portador crônico assintomático - 95 a 99% dos pacientes apresentam cura - A cronificação ocorre principalmente por uma resposta imunológica inadequada do paciente - Cronificação em 70 a 80% dos casos - Único vírus comprovadamente citotóxico - Manifestações semelhantes à hepatite B - A superinfecção pelo HDV pode lembrar um quadro de hepatite aguda - Rara no Brasil - Evolução branda e autolimitada

É o primeiro marcador viral identificável no soro a partir de 8 a 12 semanas (podendo ser identificado já na 1ª semana) após a infecção pelo HBV, indica a presença do vírus no organismo, e é o principal marcador para o diagnóstico de hepatite B. Positiva-se antes do início de qualquer sintoma. As informações variam de acordo com as referências, mas, em média, persistem por 1 a 2 meses após o início dos sintomas, desaparecendo com o surgimento do anti-HBs, o qual torna-se identificável no soro de forma indefinida. Quando persiste positivo por mais de 6 meses mesmo na ausência de sintomas, pode-se considerar a cronificação da hepatite B. Segundo a última edição do Harrison: “Em verdade, existe uma correlação inversa entre a concentração sérica de HBsAg e os danos às células hepáticas”. Ou seja, a quantidade de resposta imune do paciente ao vírus B determinará pior prognóstico, e não a quantidade de HBsAg circulante.

PRÁTICA CLÍNICA Diferentemente do que se encontra no Harrison, na prática clínica e em diversas publicações, existem controvérsias sobre o valor prognóstico da quantificação do HBsAg.

Anti-HBs

Trata-se de um anticorpo protetor. Indica a cura sorológica da hepatite B ou a viragem após vacinação. Pode indicar também o início da fase de convalescença. Utiliza-se o termo cura sorológica, pois o vírus está integrado no DNA do hospedeiro e poderá reativar em qualquer situação de baixa imunidade.

HBcAg

Este antígeno é intracelular. Localiza-se no núcleo do vírus (core – núcleo), ou seja, recoberto por uma camada de HBsAg. Não é detectado em testes laboratoriais.

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

Anti-HBc

Este antígeno pode ser encontrado no soro cerca de 1 a 2 semanas antes do surgimento do HBsAg, dessa forma, precedendo o HBs. Durante esse período, a presença do anti-HBc pode ser a única evidência sorológica possível da infecção atual ou recente pelo vírus B. Em alguns pacientes, anos após contato com o vírus B, pode manter anti-HBc positivo por período mais longo que o anti-HBs, por isso a presença do anti-HBc isoladamente não representa necessariamente replicação viral ativa, pelo contrário, a maioria dos casos de anti-HBc positivos isolados representam infecção por hepatite B em um passado remoto, ou seja, o paciente já teve contato com o vírus. A infecção recente ou remota pelo vírus B é determinada pela classe do HBc. Caso o anticorpo seja da classe IgM (anti-HBc IgM), denota infecção que predomina durante os 6 primeiros meses após a infecção aguda, enquanto que a presença de IgG (anti-HBc IgG) demonstra infecção remota pelo HBV (acima de 6 meses). No entanto, lembre-se de que, caso ocorra uma reagudização, o anti-HBc IgM pode ficar positivo e o anti-HBc IgG pode ficar negativo. Resumindo (última edição do Harrison): “os pacientes com hepatite B aguda atual ou recente, incluindo aqueles na janela anti-HBc, possuem IgM anti-HBc em seu soro. Nos pacientes que já se recuperaram da hepatite B no passado remoto, assim como naqueles com infecção HBV crônica, o anti-HBc predominante é da classe IgG.”.

Segundo o Harrison, os pacientes com hepatite B crônica, sobretudo aqueles infectados na fase de lactentes ou no início da infância e em especial aquelas com HBeAg e/ou altos níveis de DNA do HBV, têm risco aumentado de carcinoma hepatocelular.

Anti-HBe

Marca a fase de baixa infectividade da doença. Torna-se positivo quando o HBeAg fica negativo.

HBV-DNA

É um indicador de replicação viral do vírus B, à semelhança do HBeAg, porém mais sensível. São utilizados mais frequentemente em pacientes que estão sob tratamento antirretroviral. Em pacientes imunocompetentes, o HBV-DNA tem correlação com o grau de lesão hepática. Guardem esse conceito (Harrison): “Altos níveis séricos de HBV-DNA, maior expressão dos antígenos virais e atividade necro-inflamatória no fígado andam sempre juntos”, exceto em pacientes imunodeprimidos. Nos pacientes portadores de hepatite crônica, os níveis permanentemente elevados de HBV-DNA correlacionam-se com maior incidência de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular.

QUESTÕES EXEMPLO 7. UnB - Um paciente com 30 anos de idade, do sexo masculino, que refere soropositividade para hepatite B, em exames de triagem de banco de sangue apresenta os seguintes resultados: AgHBs negativo, anti-HBc total positivo, anti-HBs positivo, AgHBe negativo. Esses perfis sorológicos sugerem: a) b) c) d) e)

Vacinação contra hepatite B Hepatite B soroconvertida Hepatite B crônica com alta replicação viral Hepatite B crônica com baixa replicação viral Hepatite B aguda

O examinador quer saber se você sabe qual é o significado da positividade anti-HBc e do anti-HBs. Logo, o anti-HBc indica uma infecção passada pelo vírus da hepatite B. Já o anti-HBs representa cura ou viragem após vacinação. Por isso, ficamos com a alternativa “B”.

HBeAg

ODP – Organização do Pensamento Marcadores virais da hepatite B HBsAg

Ocorre nos casos de hepatite B aguda; hepatite B crônica (positivo por mais de 6 meses) e em portadores assintomáticos do vírus B.

Anti-HBc

Encontrado no soro cerca de 1 a 2 semanas antes do surgimento do HBsAg.

IgG Anti-HBc

Obs.: Lembre-se de que muitas vezes a prova utiliza o termo cura erroneamente, pois o vírus B fica integrado ao DNA do hospedeiro e pode se reativar em qualquer momento da vida.

IgG Anti-HBs

Se todos os anteriores forem negativos e apenas o anti-HBs positivo, estamos diante de viragem vacinal.

HBeAg e AntiHBe

Quando ocorre HBeAg positivo com anti-HBe negativo, estamos diante da fase replicativa viral com alta infectividade. Pelo contrário, ou seja, HBeAg negativo com anti-HBe positivo, estamos na fase não replicativa e, portanto, de baixa infectividade do vírus B.

Também é um marcador prontamente identificável surgindo de forma simultânea com o HBsAg. Indica alta viremia da hepatite B, com alta infectividade. À medida que a infectividade diminui, sua titulação também diminui, mas com a formação do anticorpo (Anti-HBe). Em resumo, indica que o vírus está replicando.

- HBsAg negativo e anti-HBc IgG positivo com anti-HBs positivo, indica a “cura” (conversão sorológica) completa de episódio prévio de hepatite B.

ODP – Organização do Pensamento Diagnóstico para a hepatite B Interpretação - Hepatite B aguda – janela pré HBsAg - Hepatite B aguda com alta infectividade - Hepatite B aguda com baixa infectividade ou crônica de baixa infectividade - Hepatite B crônica de alta infectividade - Hepatite B pós-vacinação - Hepatite B prévia com viragem sorológica (Cura) - Mutante pré-core Obs.: Precisa dosar o HBV-DNA para confirmar se o vírus está replicando. 12

HBsAg Anti-HBs

+ +

+ + -

+ +

MEDAULA - 2018

Anti-HBc HBeAg Anti-HBe IgM + IgM + IgG + IgG+ +

HEPATITES VIRAIS

veis séricos de aminotransferases – e coincidindo com o início dos sintomas, exceto nos assintomáticos. Na hepatite C aguda autolimitada, que ocorre em 15 a 25% dos casos, os sintomas podem persistir durante semanas; estes sintomas diminuem com o declínio da ALT/TGP e dos níveis de HCV-RNA, não sendo mais detectados 6 meses após o início da infecção. A infecção aguda pelo HCV pode ser grave, mas a falência hepática fulminante é rara.

Entendendo os antígenos “s – e – c”

Teste rápido

O Ministério da Saúde está introduzindo testes rápidos para triagem das hepatites virais, o que inclui a hepatite C. Esse teste é baseado na determinação qualitativa do anticorpo anti-HCV.

Imunoensaio

Para ficar mais claro. O vírus é como um ovo. Os antígenos “c” e “e” estão na gema. Já o antígeno “s” está na clara. A vacina é feita com a clara, que seria o HBsAg produzido em laboratório e injetado no paciente, gerando resposta imunológica para esse “falso” antígeno HBsAg da vacina. Assim, se o anticorpo presente é apenas o anti-HBs, quer dizer que foi apenas a clara que entrou em contato, ou seja, foi vacina. No entanto, se, além do anti-HBs, existe também o anticorpo para a gema (antiHBc IgG ou igM positivo ou anti-HBe positivo), houve contato com o vírus, pois os antígenos “c” e “e” não são produzidos em laboratório.

A presença de anti-HCV positivo no imunoensaio sugere apenas contato prévio com o vírus C. É o exame mais realizado na prática clínica. Mais de 95% dos pacientes têm anti-HCV positivo no curso de hepatite C crônica. Pacientes com fator reumatoide positivo podem ter anti-HCV falso positivo. Além disso, lembre-se de que pacientes imunodeprimidos podem apresentar anti-HCV falso negativo. Outro detalhe importante é que nem o teste rápido, nem o imunoensaio determinam infecção ativa.

Confirmação diagnóstica Os resultados positivos dos testes rápidos e de imunoensaios exigem a confirmação por testes moleculares para a detecção de ácidos nucleicos do HCV (HCV-RNA), comprovando a presença do vírus. Esses são exames confirmatórios da infecção ativa pelo HCV.

QUESTÕES EXEMPLO 8. HMTJ - Paciente chega ao consultório com sorologia positiva para hepatite B. Assinale a alternativa correta: a) HBsAg (-), anti-HBc (+), anti-HBs(+): esse paciente recebeu vacina para vírus da hepatite B b) HBsAg (-), anti-Hbc (+), anti-HBs (-), HBeAg (-), anti-HBe (-): esse paciente é um portador crônico assintomático c) HBsAg (+), anti-HBc (+), anti-HBs (-), HBeAg (-), anti-HBe (+): esse paciente é portador de mutação pré-core da hepatite B d) HBsAg (-), anti-HBc (-), anti-HBs (+): esse paciente recebeu vacina para vírus da hepatite B

A alternativa “A” está ERRADA, pois, quando o paciente apresenta anti-HBc positivo, com HBsAg negativo e anti-HBs positivo, significa a viragem sorológica ou clareamento viral de um episódio de hepatite B prévio. A alternativa “B” está ERRADA, pois ele precisa ter o HBsAg positivo por mais de 6 meses para ser considerado crônico. A alternativa “C” está ERRADA, pois pré-core ele finge que não replica (HBsAg positivo com anti-HBe positivo), mas na verdade está replicando. No entanto, para você ter essa confirmação, você precisa dosar o HBV-DNA para confirmar a sua replicação, pois ele pode ser somente um crônico. Além disso, o mutante pré-core não tem o anti-HBc positivo. A alternativa “D” está correta, pois o único anticorpo positivo é o anti-HBs e significa viragem vacinal.

Diagnóstico da hepatite C

Testes moleculares (HCV-RNA) O PCR HCV-RNA qualitativo para pesquisa do RNA do vírus C permite detectar o RNA viral de todos os genótipos e subtipos do vírus C, podendo ser o único exame positivo ou nos casos de dúvidas no diagnóstico. Sua determinação não tem valor no prognóstico nem na gravidade da doença, mas ajuda a determinar o sucesso do tratamento antiviral.

Indicações para dosagem de HCV-RNA Confirmação do diagnóstico de hepatite C após teste rápido ou imunoensaio positivo Caracterização da transmissão vertical Acidentes com materiais biológicos Quantificação do HCV-RNA com o propósito de avaliar o tratamento

Genotipagem

Segundo as diretrizes do MS, a genotipagem só está indicada em pacientes cujo tratamento tenha sido indicado após a confirmação diagnóstica com o HCV-RNA. Essa caracterização complementa a avaliação clínico-laboratorial na definição da estratégia de tratamento da hepatite C crônica.

Em relação ao diagnóstico sorológico da hepatite C, o nível do HCV-RNA aumenta rapidamente durante as primeiras semanas, atingindo seus níveis máximos, imediatamente antes do pico dos níMEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

QUESTÕES EXEMPLO 9. PUC-SP – 2016 – Paciente feminina previamente hígida, 40 anos de idade, é encaminhada de banco de sangue com resultado de exame sorológico reagente para Hepatite Viral tipo C. A conduta mais adequada é a realização de: a) b) c) d)

Teste molecular para detecção de ácidos nucleicos do HCV (HCV-RNA) para confirmação diagnóstica Exame bioquímico sérico para estadiamento da doença e possível indicação de tratamento Biópsia hepática para estadiamento da doença e possível indicação de tratamento Elastografia hepática para estadiamento da doença e possível indicação de tratamento

Cerca de 60 a 85% dos casos de pacientes que são diagnosticados com hepatite C crônica ocorrem exatamente desta forma: após exames de rotina ou doação de sangue. Para o diagnóstico correto de hepatite C crônica, são necessárias a presença do anti-HCV e a confirmação diagnóstica com HCV-RNA detectável (alternativa “A”, correta). A letra “B” está incorreta, pois as transaminases (exame bioquímico) não fazem estadiamento da doença. A biópsia realmente é a responsável pelo estadiamento. No entanto, a letra “C” está incorreta, pois ela somente está indicada após a confirmação do diagnóstico com o RNA-HCV. A elastografia hepática realmente é uma alternativa não invasiva para avaliação da fibrose hepática. No entanto, o paciente também precisa ter a confirmação da doença com o RNA-HCV. Portanto, letra “D”, incorreta.

Organização do Pensamento – ODP Diagnóstico da Hepatite C para provas Passo 1: Teste rápido ou imunoensaio Passo 2: Solicitar teste molecular para HCV-RNA para confirmar o diagnóstico, caso o passo 1 tenha vindo positivo Passo 3: Biópsia ou elastografia para o estadiamento da doença Passo 4: Solicitar a genotipagem para os pacientes que for indicado o tratamento Obs.: - Pacientes que apresentam sinais clínicos ou ecográficos de cirrose hepática ou coinfecção com o HIV não necessitam de biópsia hepática ou outro método de diagnóstico para iniciar o tratamento. - Na prática clínica atual, a elastografia tem substituído a biópsia hepática, por ser um exame não invasivo e fornecer resultados muito semelhantes à biópsia.

Definição de hepatite C crônica – Segundo Manual do Ministério da Saúde - Anti-HCV reagente por mais de seis meses (E) - Confirmação diagnóstica com HCV-RNA detectável por mais de seis meses (E/OU) - Presença de sinais clínicos ou histológicos de hepatite crônica na presença de HCV-RNA, detectáveis por mais de seis meses

Diagnóstico da hepatite D

Neste tópico versaremos sobre a interpretação sorológica para diagnóstico da hepatite D e as associações com a hepatite B.

Abreviatura

Definição

Significado clínico

HDVAg

Antígeno do vírus da hepatite D

- Infecção aguda pelo HDV

Anti-HDV IgG

Anticorpo contra o HDV

- Infecção crônica

Anti-HDV IgM

Anticorpo contra o HDV

- Sua persistência prediz tendência à cronicidade

Interpretação sorológica hepatite B e D

HBsAg

Anti-HBc IgG

Anti-HBc IgM

HBeAg/anti-HBe

Anti-HD total

Interpretação

+/-

-/+

Coinfecção pelo HBV e HDV Infecção crônica pelo vírus B, com superinfecção aguda delta

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

Diagnóstico da hepatite E A evolução sorológica/virológica durante a hepatite E aguda é totalmente análoga àquela da hepatite A aguda, com breve disseminação fecal do vírus e viremia e uma resposta inicial da IgM anti-HEV que predomina durante aproximadamente os primeiros três meses, mas é obscurecida depois disso pela IgG anti-HEV de longa duração.

QUESTÕES EXEMPLO 10. ALBERT EINSTEIN – 2018 – Mulher, 22 anos, assintomática procura consulta médica para orientação quanto à vacinação de hepatite. Traz exames realizados recentemente com anti-HBs negativo, HBsAg negativo, anti-HCV negativo, anti-HVA IgM negativo e anti-HVA positivo. Nesse caso: a) Não há necessidade de vacinar-se. Está protegida para as hepatites virais b) Está protegida de hepatite A, mas suscetível às hepatites B e C. Deve ser orientada a procurar UBS para vacinação contra hepatites B e C c) Está protegida de hepatite A e B, mas suscetível à hepatite C. Deve ser orientada a procurar UBS para vacinação contra hepatite C d) É suscetível às três formas de hepatite. Deve ser orientada a procurar UBS para vacinação contra hepatite B e) Está protegida de hepatite A, mas suscetível às hepatites B e C. Deve ser orientada a procurar UBS para vacinação contra hepatite B

Entra ano e sai ano e as questões sobre marcadores virais das hepatites sempre estão presentes. A paciente tem apenas o anti-HVA positivo, ou seja, está protegida contra hepatite A. Os marcadores HBs Ag e anti-HBs estão negativos, assim nunca entrou em contato com o vírus B. Além disso, o anti-HCV também é negativo. Portanto, a nossa resposta é paciente protegida de hepatite A, mas suscetível às hepatites B e C. É importante chamar atenção que não existe vacina contra a hepatite C. Deve ser orientada a procurar UBS para vacinação contra hepatite B. Letra “E”.

é baseado no estudo anatomopatológico de biópsias hepáticas e é utilizado como alternativa para o escore modificado de Knodell (ou Ishak). Baseia-se no estágio da fibrose e no grau de atividade necroinflamatória. Veja a classificação de Metavir na tabela a seguir:

Fibrose

Escore Metavir

Atividade histológica

- F0 = ausência de fibrose - F1 = fibrose periportal e/ou presença de 1 septo - F2 = >1septo fibroso porto-portal - F3 = presença de septos fibrosos porto-centrais - F4 = cirrose

- A0 = sem atividade necroinflamatória - A1 = atividade necroinflamatória leve - A2 = atividade necroinflamatória moderada - A3 = atividade necroinflamatória grave

Elastografia hepática Trata-se de uma alternativa não invasiva para avaliação da fibrose hepática, que atualmente é cada vez mais utilizada na prática clínica. Ela também é bastante indicada sobretudo nos estágios de fibrose avançada (Metavir F3 e F4). A elastografia está indicada para pacientes que não preenchem os critérios necessários ou que apresentem contraindicações para realização de biópsia hepática.

Prática clínica Na prática, a elastografia vem substituindo cada vez mais a biópsia. As principais vantagens do método são a avaliação de área maior do que a área avaliada pelo fragmento da biópsia hepática e a obtenção de resultados que reproduzem a real situação do parênquima hepático. Por outro lado, as principais limitações do método são a tecnologia específica (custo, atualização e manutenção dos aparelhos), além de outras situações que aumentam a rigidez hepática independente da atividade inflamatória e da fibrose (ascite e colestase, por exemplo), além da obesidade. As principais contraindicações de realização de elastografia hepática são a esquistossomose, leishmaniose e infecção pelo vírus HDV.

ODP – Organização do Pensamento Testes sorológicos para as hepatites agudas Hepatite A aguda

- Anti-HAV IgM positivo

Hepatite A cura

- Anti-HAV IgG positivo

Hepatite B aguda

- HBsAg positivo e IgM anti HBc

Hepatite B crônica

- HBsAg (> 6 meses)

Hepatite B viragem sorológica (cura)

- Anti-HBs positivo, anti-HBc IgG positivos e anti-HBe positivo

Hepatite B viragem pós-vacinação

- Anti-HBs positivo com HBsAg, anti-HBe e anti-HBc negativo

Hepatite C aguda

- Anti-HCV pode ser positivo ou negativo - Confirmação com PCR HCV-RNA

Hepatite C crônica

- Anti-HCV positivo - PCR HCV-RNA por mais de 6 meses

Hepatite D aguda

- HDVAg

Hepatite D crônica

- Anti-HDV IgG

Hepatite E

- Anti-HEV IgM

7. DIAGNÓSTICO DA HEPATOPATIA CRÔNICA Para as hepatites que se cronificam (B, C e D), a biópsia hepática é o método mais preciso para determinar a gravidade da hepatopatia crônica. Nesses casos, utiliza-se o escore de Metavir, que

Imagem ilustrativa da elastografia hepática

8. COMPLICAÇÕES DAS HEPATITES A complicação mais temida da hepatite viral é a hepatite fulminante (necrose hepática maciça), felizmente, um evento raro. Ela é observada sobretudo nas hepatites B, D e E; porém, casos fulminantes raros de hepatite A ocorrem principalmente em adultos mais velhos. A hepatite B é responsável por mais de 50% dos casos fulminantes de hepatite viral, estando uma proporção considerável deles associada à infecção pelo HDV. Quase todos os pacientes previamente sadios com hepatite A se recuperam por completo sem quaisquer sequelas clínicas. Uma pequena proporção de pacientes com hepatite A é acometida por hepatite recidivante semanas a meses após a recuperação aparente da

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

hepatite aguda. De forma semelhante, na hepatite B aguda, 95 a 99% dos adultos antes sadios exibem uma evolução favorável e se recuperam completamente. Os pacientes com hepatites B e D agudas simultâneas não experimentam necessariamente uma taxa de mortalidade mais alta do que aqueles apenas com hepatite B aguda. Com relação às provas de residência, elas adoram questões sobre hepatite B e o aumento da chance de carcinoma hepatocelular. Precisamos saber que a cirrose é condição predisponente para o surgimento de carcinoma hepatocelular (CHC), porém casos de CHC em portadores de HBV podem ocorrer na ausência de cirrose.

Hepatite e o aumento de carcinoma hepatocelular Apresentaremos apenas uma assertiva da próxima questão, com o intuito do aluno fixar a associação entre hepatite, cirrose e carcinoma hepatocelular. A alternativa citada a seguir está correta: AMRIGS – 2018 – A hepatite B é decorrente da infecção pelo vírus B (HBV), sobre ele são feitas as seguintes afirmações: (...) III. A cirrose é condição predisponente para o surgimento de Carcinoma Hepatocelular (CHC), porém casos de CHC em portadores HBV podem ocorrer na ausência de cirrose.

sem sequelas. De acordo com o Ministério da Saúde, pode ser necessário isolamento de crianças que frequentam creches, escolas, etc., durante as duas primeiras semanas do início da doença. A vacina é extremamente eficaz, feita com esquema de 2 doses intramusculares com injeção de vírus vivo inativado e intervalos entre as doses de 6 meses. Isso garante 100% de imunidade em pessoas imunocompetentes e de 50% em imunodeprimidos. A vacina só deve ser utilizada em crianças maiores de 1 ano.

Tratamento da hepatite B O tratamento da hepatite B crônica pode ser dividido em tratamento para forma aguda e tratamento para forma crônica.

Forma aguda da hepatite B

Atualmente, a recuperação de indivíduos sadios que se apresentam com hepatite B é de aproximadamente 95 a 99%. Por isso, é improvável que a terapia antiviral possa melhorar essa taxa. Assim, o tratamento da forma aguda não requer medidas específicas, mas apenas a utilização de medicamentos sintomáticos. É importante que o paciente permaneça em abstinência alcoólica por pelo menos 6 meses. O tempo de acompanhamento das transaminases varia de acordo com a referência.

Forma crônica da hepatite B Com o diagnóstico de hepatite B crônica (definido como persistência do vírus ou a presença do HBsAg por mais de seis meses), os pacientes devem ser prontamente avaliados quanto à indicação de tratamento. Na ausência de HBsAg por mais de 6 meses, para caracterizar a hepaite B crônica, pode-se proceder ao tratamento conforme os critérios de inclusão:

Critérios de inclusão para tratamento da hepatite B crônica sem vírus Delta:

Imagem ilustrativa de um hepatocarcinoma apenas para relembrar o aluno sobre a associação desta patologia com a hepatite B em provas de residência. O risco de carcinoma hepatocelular também está aumentado em pacientes com hepatite C crônica, quase exclusivamente em pacientes com cirrose e quase sempre depois de pelo menos várias décadas de doença (em geral após três décadas). O vírus da hepatite C é a principal causa de transplante hepático e hepatocarcinoma no Brasil atualmente. No entanto, com os novos antivirais, espera-se erradicar a doença no mundo até o fim de 2030. A hepatite E é normalmente branda e autolimitada. Entre as complicações, a colestase pode estar associada. Além disso, em gestantes (questão de prova), podemos encontrar uma hepatite fulminante em 10 a 20% dos casos.

9. TRATAMENTO DAS HEPATITES

patites.

Neste tópico estudaremos as nuances do tratamento das he-

Tratamento da hepatite A

- Paciente com HBeAg reagente e ALT > 2x limite superior da normalidade (LSN) - Adulto maior de 30 anos com HBeAg reagente - Paciente com HBeAg não reagente, HBV-DNA >2.000 UI/mL e ALT > 2x LSN Outros critérios de inclusão para tratamento independentemente dos resultados de HBeAg, HBV-DNA e ALT para hepatite B crônica sem agente Delta: - História familiar de CHC - Manifestações extra-hepáticas com acometimento motor incapacitante, artrite, vasculites, glomerulonefrite e poliarterite nodosa - Coinfecção HIV/HBV ou HCV/HBV - Hepatite aguda grave (coagulopatias ou icterícia por mais de 14 dias) - Reativação de hepatite B crônica - Cirrose/insuficiência hepática - Biópsia hepática METAVIR ≥ A2F2 ou elastografia hepática > 7,0 kPa - Prevenção de reativação viral em pacientes que irão receber terapia imunossupressora (IMSS) ou quimioterapia (QT) Conclusão: Portanto, em caso de hepatite B crônica (HBsAg > 6 meses), a biópsia hepática ou estimativa de fibrose (Elastografia) deverá ser realizada e o tratamento se baseará na carga viral e ALT elevada. Esses parâmetros serão diferentes para indicar tratamento. Dependendo do perfil do HBeAg, tratamento preconizado pelo SUS também será diferente.

O tratamento consiste em repouso relativo e dieta balanceada, além de sintomáticos. O prognóstico é excelente, normalmente 16

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

Drogas utilizadas no tratamento da hepatite B crônica - HBeAg reagente

- Interferon - Se não ocorrer a soroconversão do anti-HBsAg em 48 semanas, substituir por entecavir ou tenofovir - Antivirais (Entecavir, tenofovir)

- Paciente cirróticos e demais casos

Obs.: Interferon causa muitos efeitos colaterais (anemia, mielotóxico), por isso não é indicado em cirróticos.

Alfainterferon: grupo de proteínas e glicoproteínas com atividade antiviral, antiproliferativa e imunomoduladora. Reservado a pacientes portadores de infecção pelo vírus da hepatite B com exame HBeAg reagente. A aplicação é subcutânea semanal com duração de 48 semanas. A extensão ou repetição da modalidade terapêutica não está autorizada, e o ciclo de tratamento do paciente deverá ser realizado uma única vez. Tenofovir: análogo de nucleotídeo que bloqueia a ação da enzima transcriptase reversa. Esse medicamento constitui a primeira linha de tratamento para a hepatite B crônica. Apresenta elevada potência de supressão viral e alta barreira genética de resistência contra as mutações do HBV. É contraindicado em pacientes com doença renal, pois é nefrotóxico. Além disso, também leva à osteoporose. Também é contraindicado para pacientes portadores de coinfecção HIV/HCV em terapia antirretroviral com didanosina. Entecavir: nas situações em que houver contraindicação ao uso do tenofovir, ou presença de alteração da função renal em decorrência do seu uso, deve-se indicar o tratamento com entecavir, um análogo de nucleosídeo. Ambas as opções de monoterapia são equivalentes em eficácia, salvo na presença de mutações virais, em que o tenofovir é superior. O medicamento de primeira linha para pacientes em tratamento de imunossupressão e quimioterapia deve ser o entecavir.

QUESTÕES EXEMPLO 11. UNICAMP – 2016 - Homem, 30a, realiza avaliação admissional e é encaminhado à Unidade Básica de Saúde por exame alterado (ALT = 60U/L). Solicitado investigação sorológica: AgHBs: reagente, Anti-HBs: não reagente, Anti-HBc: reagente, AgHBe: não reagente, AntiHBe: reagente; sorologia Hepatite C: não reagente; sorologia Hepatite A: IgG reagente, IgM: não reagente. A HIPÓTESE DIAGNÓSTICA E CONDUTA SÃO: a) b) c) d)

Hepatite B crônica ativa, solicitar HBV DNA quantitativo Hepatite B resolvida, seguimento ambulatorial Hepatite B crônica ativa, iniciar tenofovir ou entecavir Hepatite B aguda, seguimento ambulatorial

A resposta da questão foi a letra “A”. No entanto, caberia recurso, pois, segundo o Manual do Ministério da Saúde para hepatite B, é considerada hepatite B crônica quando o HBsAg está positivo por mais de 6 meses. Sem esse dado, a resposta poderia ser letra “A” ou “D”. O anti-HBe já está presente 1 a 2 semanas após a presença do HBsAg e pode ficar por anos indicando um contato prévio com o vírus B. Assim, como podemos determinar se esse paciente tem hepatite B crônica ativa, no qual devemos solicitar o HBV DNA para possível tratamento ou se tem hepatite B aguda, no qual vamos apenas fazer o seguimento laboratorial? Lembre-se de que na hepatite B aguda entre 95 a 99% dos pacientes têm a viragem sorológica (cura), por isso fazemos o seguimento. Agora vamos analisar os marcadores virais:

- HBsAg positivo: indica que o vírus está no organismo - Anti-HBs negativo: não tem imunidade contra o vírus ou não está curado de uma hepatite B prévia - Anti-HBc positivo: infecção atual ou recente pelo HBV - HBeAg negativo com anti-HBe positivo: indica baixa infectividade da doença - Anti-HAV IgG positivo: histórico de hepatite A Com os dados dos marcadores virais, podemos eliminar a alternativa “B”, pois a hepatite não está resolvida, devido à negatividade do anti-HBs e à positividade do HBsAg. Já a letra “C” está incorreta, pois, se o paciente tivesse hepatite B crônica ativa, deveríamos solicitar primeiro o HBV DNA.

Contraindicações ao tratamento com interferon peguilado - Consumo atual de álcool ou drogas - Cardiopatia grave - Disfunção tireoidiana não controlada - Distúrbios psiquiátricos não tratados - Neoplasia recente - Insuficiência hepática - Antecedente de transplante que não seja de fígado - Distúrbios hematológicos: Anemia, Leucopenia, Plaquetopenia - Doença autoimune - Gestantes

Tratamento da hepatite C

Para facilitar o seu estudo para as provas, vamos dividir este tópico em objetivos do tratamento, arsenal antiviral, critérios para início do tratamento e tratamento conforme genótipo do HCV.

Objetivos do tratamento da hepatite C Segundo o Protocolo do Ministério da Saúde para Hepatite C, o objetivo principal do tratamento é a resposta virologia sustentada (RVS). Consequentemente, espera-se aumentar a qualidade e a expectativa de vida do paciente, diminuir a incidência de complicações da doença hepática crônica e reduzir a transmissão do HCV. Pretende-se, com o tratamento, evitar os desfechos primários da progressão da infecção, como a cirrose, o carcinoma hepatocelular e o óbito.

Resposta Virológica Sustentada (RVS) HCV-RNA indetectável na 12ª ou 24ª semana após o término do tratamento. Fique atento, pois muitas vezes o examinador faz a “pegadinha”, trocando o “HCV-RNA” por “anti-HCV” indetectável. O que está incorreto! ATENÇÃO: Na prática, utiliza-se 12 semanas, mas, no Manual do Ministério do Ministério, coloca-se 12 ou 24 semanas. Atente-se, pois em pacientes cirróticos, a resposta virológica sustentada não diminui o risco das complicações da hipertensão porta nem a evolução para carcinoma hepatocelular.

MEDAULA - 2018

HEPATITES VIRAIS

Além do tratamento antiviral específico, os pacientes com hepatite C devem ser vacinados contra a hepatite A e B. O tratamento da hepatite C deve ser iniciado em todos os pacientes com biópsia hepática Metavir ≥ F3 no momento do diagnóstico ou em pacientes com Metavir F2 há mais de 3 anos. O objetivo do tratamento é conseguir a resposta virológica sustentada e a erradicação do vírus.

Arsenal antiviral na hepatite C O Ministério da Saúde optou por descontinuar o uso de medicamentos de ação direta de primeira geração (boceprevir e telaprevir). Além disso, foram introduzidos no SUS o sofosbuvir (análogo nucleotídeo que inibe a protease do HCV), o simeprivir (inibidor de protease de segunda geração) e o daclatasvir (inibidor da NS5A). Essas novas medicações atuam diretamente no HCV, interrompendo a sua replicação, e constituem avanços recentes no tratamento da hepatite C crônica. Entre as vantagens do novo esquema terapêutico, destacam-se a maior resolutividade para os pacientes, além de tratamento por período menor e com eventos adversos menos graves, quando comparados com o interferon. Outro detalhe importante é a menor necessidade de exames para monitoramento do tratamento. As novas medicações podem ser utilizadas tanto em pacientes monoinfectados pelo HCV quanto na coinfecção pelo HIV. A utilização da ribavirina está indicada nos pacientes com possibilidade de má resposta ao tratamento, sobretudo em pacientes diabéticos e obesos.

“Pegadinha”! Vacinação para hepatite C - Profilaxia Com relação à profilaxia, a heterogeneidade dos genótipos e das quase-espécies virais, assim como a rápida evasão dos anticorpos neutralizantes por parte desse vírus que sofre rápidas mutações, tornam o HCV um alvo difícil para a imunoprofilaxia com uma vacina. Portanto, não existe vacina para essa hepatite.

Critérios para início do tratamento para hepatite C

O início do tratamento dos pacientes com hepatite C pode ser dividido em paciente hepatite aguda, crônica e tratamento imediato não importando o tempo de infecção.

ORGANIZAÇÃO DO PENSAMENTO - ODP TRATAMENTO DA HEPATITE C Obs.: Todos os pacientes que tem anticorpo anti-HCV documentado, tem de fazer a carga viral (HCV-RNA), não importa se crônico ou agudo

Aguda (< 6 meses) Sintomático

Aguardar 12 semanas após o início dos sintomas;

Caso não haja eliminação viral espontâneo (HCV-RNA negativo), indica-se o tratamento

Assintomático

Iniciar o tratamento imediatamente após o diagnóstico, principalmente nas situações de maior vulnerabilidade: portadores HIV; pessoas que usam drogas injetáveis; pessoas expostas a acidentes com instrumentos perfurocortantes; pacientes em hemodiálise. Interferon

Crônica (> 6 meses ou fibrose hepática)

Tratamento imediato não importa o tempo de infecção

Realizar bióspia ou elastograma

- Coinfecção com o HIV; - Manifestações extra-hepáticas: porfiria cutânea, líquen plano grave com envolvimento de mucosa; - Crioglobulinemia com manifestação em órgão-alvo - Sinais clínicos ou evidências ecográficas sugestivas de cirrose hepática - Insuficiência hepática e ausência de carcinoma hepatocelular, independente da necessidade de transplante hepático; - Insuficiência renal crônica; - Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI); - Pós-transplante de fígado;

- Fibrose hepática avançada (METAVIR F3 ou F4); - Biópsia hepática com resultado METAVIR F2 há mais de 3 anos.

Drogas de ação direta contra o HCV (Sofosbuvir, simeprivir e daclatasvir)

Interferon

MEDAULA - 2018

Drogas de ação direta contra o HCV (Sofosbuvir, simeprivir e daclatasvir) ou Combo 3D (ombitasvir, ritonavir e dasabuvir)

HEPATITES VIRAIS

QUESTÕES EXEMPLO 12. UNICAMP – 2016 - Homem, 32 anos, médico, acidentou-se com agulha oca ao realizar a paracentese de um paciente infectado pelos vírus B e C das hepatites e com carga viral positiva para ambos. No momento do acidente, o médico apresentava os seguintes exames: HBsAg negativo, Anti-HBc negativo, Anti-HBs positivo, Anti-HCV negativo, Anti-HIV negativo, ALT normal. Cerca de um mês após esse acidente, o médico tem náusea, vômitos, dor abdominal e icterícia. Ex. laboratoriais: AST= 2590UI, Anti-HCV= negativo, HBsAg= negativo, Anti-HBs= positivo, RNA-HCV= positivo. O que deve ser feito? a) Tratar com interferon e ribavirina por 24 semanas b) Não tratar, aguardar até a 12ª semana e solicitar a carga viral c) Tratar com interferon e ribavirina por 48 semanas d) Não tratar, aguardar até a 24ª semana e, se a carga viral estiver positiva, tratar com sofosbuvir e daclatasvir

Repare que o profissional de saúde se acidentou com material biológico e desenvolveu hepatite C aguda (RNA-HCV positivo). O perfil laboratorial do profissional no momento do acidente mostrava que ele era vacinado contra hepatite B (HBsAg negativo com Anti-HBs positivo), por isso não há dúvida sobre a etiologia da hepatite C aguda. A pergunta é: esse profissional tem indicação de iniciar tratamento antiviral neste momento? Não, pois é sintomático e não tem nenhum dos critérios para tratamento imediato! Cerca de 20% dos pacientes que têm contato com o vírus C da hepatite apresentam cura espontânea. Logo, a melhor conduta é aguardar, mas quanto tempo? O ideal é até a 12ª semana e solicitar carga viral para checar se o profissional apresenta hepatite C crônica, pois ele é um paciente sintomático. Se apresentar, qual é a conduta? Trata logo de uma vez a hepatite? NÃO! O ideal é, caso o paciente apresente carga viral positiva, realizar a pesquisa genética do vírus além da biópsia hepática para definir o tratamento, o que não se aplica ainda neste caso. Portanto, alternativa correta, item “B”. As letras “A” e “C” estão incorretas, pois o tratamento é por 12 semanas. A ribavirina não agrega resposta ao resultado. A letra “D” sugere que o paciente se torne crônico para tratar com drogas de ação direta (sofosbovir e declatasvir), mas essa não é a orientação dos Guidelines, apesar de apresentar uma comodidade posológica para o paciente, quando comparado com o interferon. O ideal é, caso o paciente apresente carga viral positiva, realizar a pesquisa genética do vírus além da biópsia hepática e genotipagem para definir o tratamento, o que não se aplica ainda nesse caso. Portanto, alternativa correta, item “B”. Lembre-se dos passos do diagnóstico:

Passo 1: Teste rápido ou imunoensaio Passo 2: Solicitar teste molecular para HCV-RNA para confirmar o diagnóstico, caso o passo 1 tenha vindo positivo Passo 3: Biópsia ou elastografia para o estadiamento da doença Passo 4: Solicitar a genotipagem para os pacientes que for indicado o tratamento

Tratamento conforme o genótipo do HCV

O mais recente Manual sobre hepatite C do Ministério da Saúde divide o tratamento conforme genótipo em 6 tipos de 1 a 6. São mais de 8 tabelas com várias combinações de drogas conforme o genótipo. Eu realmente não recomendo a fixação destas tabelas, visto o tempo que é escasso para o estudo de diversas outras matérias mais relevantes. Caso o aluno deseje fixar tais tabelas, basta buscar na internet pelo termo “Protocolo e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções do Ministério da Saúde”.

Tratamento da hepatite D Não há tratamento para a forma aguda da hepatite D. Nesse caso, a conduta é expectante e seguimento ambulatorial. As medidas sintomáticas são semelhantes àquelas para a hepatite B aguda. O tratamento da forma crônica deve incluir a administração de interferon em altas doses e suporte das complicações: nutricional, edema cerebral, encefalopatia hepática, coagulopatia, etc.

Tratamento da hepatite E O tratamento consiste em repouso relativo e dieta balanceada, além de sintomáticos. O prognóstico é excelente, normalmente sem sequelas.

ODP – Organização do Pensamento Tratamento das hepatites Hepatite A Hepatite B Hepatite C Hepatite D Hepatite E

- Prognóstico excelente. Tratamento com sintomáticos e repouso - Forma aguda: suporte - Forma crônica: antivirais - Antivirais. Especial atenção para os genótipos - Forma aguda: suporte - Forma crônica: o Manual do Ministério ainda cita interferon e/ou antivirais. Na prática, apenas antivirais Prognóstico excelente. Tratamento com sintomáticos e repouso

MEDAULA - 2018