Επίμετρον #92 by P.R. INNOVATE

#92

{’03/’04/

Επιλογές νευρολογίας - ψυχιατρικής 2014

Συνταγογραφικές πληροφορίες στη σελίδα 35

Συνταγογραφικές πληροφορίες στη σελίδα 32

τεύχος 92/

Νευρολογια /τεύχος 92

Περιεχόμενα Περιεχόμενα Νευρολογίας Νευρολογίας

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Καθορισμός της κλινικής πορείας της πολλαπλής σκλήρυνσης: Αναθεωρήσεις του 2013

ΣΥΝΟΨΕΙΣ • Επίπεδο νευροεκφυλιστικής νόσου και μετά θάνατον παθαλογοανατομικά ευρήματα

σε ιδοπαθή διαταραχή συμπεριφοράς της φάσης ταχέων οφθαλμικών κινήσεων (REM) του ύπνου: μία κοορτική μελέτη παρατήρησης

• Συναισθηματικές και συμπεριφορικές επιδράσεις του υποθαλαμικού ερεθισμο

στη νόσο του Parkinson

• Συσχέτιση μεταξύ του συνδρόμου Guillain-Barr και του μονοσθενούς αδρανοποιημένου

εμβολίου κατά της γρίπης A (H1N1) του 2009: μια μετα-ανάλυση

• Αντιστροφή της τάσης στην Αγγλία απέναντι στον θάνατο ανοϊκών ασθενών

εντός του νοσοκομείου: μια μελέτη πληθυσμού για τον τόπο θανάτου και τους ατομικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, 2001-2010

• Η αρτηριακή πίεση αμέσως μετά από εγκεφαλικό σε σχέση με τα προνοσηρά της επίπεδα,

στην ενδεγκεφαλική αιμορραγία έναντι του μείζονος ισχαιμικού επεισοδίου: μια μελέτη πληθυσμού

• Η επιδείνωση μετά την χορήγηση κορτικοστεροειδών στην CIDP, μπορεί να σχετίζεται

με αμιγές πρότυπο εστιακής απομυελίνωσης

• Η Οξεία Αντίδραση του Εγκεφάλου στη Λεβοντόπα Προμηνύει Δυσκινησίες

στη Νόσο του Πάρκινσον

τεύχος 92/

/τεύχος 92

Συνταγογραφικές πληροφορίες στη σελίδα 33 39

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Καθορισμός της κλινικής πορείας της πολλαπλής σκλήρυνσης: Αναθεωρήσεις του 2013 Η ακριβής περιγραφή της κλινικής πορείας (φαινοτύπων) της πολλαπλής σκλήρυνσης (ΠΣ) είναι σημαντική για την επικοινωνία, την εκτίμηση των προγνωστικών, το σχεδιασμό και την επιλογή ατόμων για κλινικές μελέτες και για τις θεραπευτικές αποφάσεις. Οι προτυποποιημένες περιγραφές που δημοσιεύθηκαν το 1996 με βάση μία έρευνα ειδικών στην ΠΣ σε διεθνές επίπεδο, οδήγησαν σε καθαρά κλινικούς φαινοτύπους με βάση δεδομένα και τα γενικώς αποδεκτά της συγκεκριμένης χρονικής στιγμής, αλλά οι απεικονιστικές και βιολογικές παράμετροι έλλειπαν. Το 1996 η Επιτροπή οδήγησε στον ορισμό τεσσάρων κλινικών πορειών της ΠΣ: την υποτροπιάζουσα (RR), τη δευτερογενώς προϊούσα (SP), την πρωτογενώς προϊούσα (PP) και την πρωτογενώς υποτροπιάζουσα (PR). Επίσης, πρότεινε την αντικατάσταση του όρου υποτροπιάζουσα-προϊούσα ΠΣ, καθώς υποστήριζαν ότι είναι ασαφής και αλληλοκαλύπτεται με άλλους υποτύΤα βασικά σημεία σύγκλιπους της πορείας της νόσου. Ακόμη, συνέστησε σης της επιτροπής ήταν την αντικατάσταση του όρου χρονίως προϊούσα τα εξής: διατηρήθηκαν από τους πιο ειδικούς όρους SP και PP. Δόθηκαν οι βασικές φαινοτυπικές ορισμοί για την καλοήθη ΠΣ και την κακοήθη ΠΣ.

περιγραφές του 1996 με επεξηγήσεις. Σημείωσαν ότι η διάγνωση της ΠΣ θα πρέπει να γίνεται με κλινικά κριτήρια λαμβάνοντας όμως υπόψη τα απεικονιστικά δεδομένα και άλλες παρακλινικές εξετάσεις, όπου αυτά χρειαζόταν.

Η καλύτερη κατανόηση της ΠΣ και της παθολογανατομίας της, σε συνδυασμό με τη γενική ανησυχία ότι οι αρχικές περιγραφές μπορεί να μην αντικατοπτρίζουν επαρκώς τις προσφάτως αναγνωρισμένες κλινικές θεωρήσεις της νόσου, οδήγησαν σε αναθεώρηση των φαινοτύπων της ΠΣ από την Διεθνή Συμβουλευτική Επιτροπή στις Κλινικές Δοκιμές της ΠΣ. Το 2011, η Επιτροπή και άλλοι ειδικοί επανεξέτασαν τους φαινοτύπους της ΠΣ, διερευνώντας κλινικούς, απεικονιστικούς και βιολογικούς δείκτες και τα ερευνητικά βιβλιογραφικά δεδομένα. Τον Οκτώβριο του 2012, συγκλήθηκαν για να αναθεωρήσουν τις περιγραφές της κλινικής πορείας του 1996. Τα βασικά σημεία σύγκλισης της επιτροπής ήταν τα εξής: διατηρήθηκαν οι βασικές φαινοτυπικές περιγραφές του 1996 με επεξηγήσεις. Σημείωσαν ότι η διάγνωση της ΠΣ θα πρέπει να γίνεται με κλινικά κριτήρια λαμβάνοντας όμως υπόψη τα απεικονιστικά δεδομένα και άλλες παρακλινικές εξετάσεις, όπου αυτά χρειαζόταν. Νέα κλινικές οντότητα στην ΠΣ αποτέλεσαν τα Κλινικά Απομονωμένα Σύνδρομα (CIS) τα οποία δεν συμπεριελήφθησαν στις αρχικές περιγραφές της ΠΣ. Τα CIS αναγνωρίζονται πλέον 8

τεύχος 92/

ως η πρώτη κλινική εκδήλωση της νόσου που έχει χαρακτηριστικά φλεγμονώδους απομυελίνωσης που θα μπορούσε να είναι ΠΣ, αλλά απαιτείται η ικανοποίηση των κριτηρίων της εξάπλωσής της με την πάροδο του χρόνου. Μελέτες φυσικής ιστορίας και κλινικές μελέτες με τροποποιητικές θεραπείες της ΠΣ δείχνουν ότι η CIS σε συνδυασμό με βλάβες στην MRI δείχνουν ότι έχουν υψηλό κίνδυνο ικανοποίησης Τα CIS αναγνωρίζονται των διαγνωστικών κριτηρίων για ΠΣ. Συνεπώς τα πλέον ως η πρώτη κλινιCIS αποτελούν μέρος του φάσματος της ΠΣ. Μία άλλη περίπλοκη κατάσταση είναι το ακτινολογικά απομονωμένο σύνδρομο (RIS), όπου τυχαία απεικονιστικά ευρήματα δείχνουν φλεγμονώδη απομυελίνωση με απουσία κλινικών σημείων και συμπτωμάτων, και απαιτούν προοπτική παρακολούθηση.

κή εκδήλωση της νόσου που έχει χαρακτηριστικά φλεγμονώδους απομυελίνωσης που θα μπορούσε να είναι ΠΣ, αλλά απαιτείται η ικανοποίηση των κριτηρίων της εξάπλωσής της με την πάροδο του χρόνου.

Ενώ οι απεικονιστικοί και βιολογικοί δείκτες που μπορεί να παράσχουν αντικειμενικά κριτήρια για τον διαχωρισμό των κλινικών φαινοτύπων απουσιάζουν, προτείνουμε αναθεωρημένους περιγραφικούς όρους που περιλαμβάνουν τη δραστηριότητα της νόσου (με βάση κλινικό ρυθμό υποτροπών και τα απεικονιστικά ευρήματα) και την εξέλιξη της νόσου. Η ομάδα φαινοτύπων της ΠΣ αναθεώρησε τις προηγούμενες περιγραφές της πορείας της ΠΣ, 16 χρόνια μετά την αρχική δημοσίευσή τους. Στο άρθρο προτείνονται τα εξής: Οι κεντρικές περιγραφές φαινοτύπων της ΠΣ της υποτροπιάζουσας και προϊούσας νόσου θα πρέπει να διατηρηθούν με ορισμένες τροποποιήσεις. •

•

Ένας βασικός τροποποιητής αυτών των κεντρικών φαινοτύπων είναι η αξιολόγση της δραστηριότητας της νόσου, όπως ορίζεται από την κλινική αξιολόγηση της ύπαρξης υποτροπών ή της δραστηριότητας των βλαβών σύμφωνα με απεικονιστικά ευρήματα. •

Ο δεύτερος σημαντικότερος τροποποιητής των φαινοτύπων αυτών είναι ο καθορισμός του κατά πόσον σε δεδομένο χρονικό διάστημα υπάρχει πρόοδος της αναπηρίας.

Η προηγούμενη κατηγορία PRMS μπορεί να επαλειφθεί καθώς τα άτομα που κατατάσσονταν σε αυτή εντάσσονται στην ομάδα των ασθενών με PP με δραστηριότητα της νόσου. •

/τεύχος 92

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

Η PPMS αποτελεί μέρος του φάσματος της προϊούσας νόσου και οι διαφορές από άλλες μορφές είναι σχετικές και όχι απόλυτες. •

Τα CIS θα πρέπει να συμπεριληφθούν στο φάσμα των φαινοτύπων της ΠΣ. Η προοπτική παρακολούθηση των ασθενών αυτών θα καθορίσει τον τελικό φαινότυπο της νόσου. •

Τα RIS δεν θα πρέπει να θεωρείται ξεχωριστός φαινότυπος της ΠΣ, καθώς οι ασθενείς αυτοί δεν έχουν κλινικά σημεία και συμπτώματα της νόσου. Απαιτείται προοπτική παρακολούθηση.

•

Μία άλλη περίπλοκη κατάσταση είναι το ακτινολογικά απομονωμένο σύνδρομο (RIS), όπου τυχαία απεικονιστικά ευρήματα δείχνουν φλεγμονώδη απομυελίνωση με απουσία κλινικών σημείων και συμπτωμάτων, και απαιτούν προοπτική παρακολούθηση.

Η χρήση του όρου επιδείνωση είναι προτιμότερη και προκαλεί μικρότερη σύγχυση από τον όρο προϊούσα για την περιγραφή ενός ασθενούς στην υποτροπιάζουσα φάση της νόσου, του οποίου η νόσος εξελίσσεται λόγω συχνών υποτροπών και/ή αναρρώνει μερικώς μόνο. •

Στο πλαίσιο κλινικών μελετών ή αξιολόγησης της φυσικής ιστορίας της επιδεινούμενης νόσου με την EDSS ή άλλες κλίμακες, η χρήση του όρου επιβεβαιωμένη και όχι παραμένουσα σε καθορισμένη χρονική περίοδο, είτε εντός του λειτουργικού συστήματος είτε χωρίς να λαμβάνουμε υπόψη τα ειδικά λειτουργικά συστήματα στα οποία ανιχνεύεται η επιδείνωση. •

Οι όροι "καλοήθης" και "κακοήθης" νόσος συχνά χρησιμοποιούνται με λάθος τρόπο και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

•

Απαιτείται περεταίρω έρευνα για τον καλύτερο προσδιορισμό της αξίας των απεικονιστικών και βιολογικών δεικτών, κατά την αξιολόγηση, την επιβεβαίωση ή την αναθεώρηση των φαινομενικών περιγραφών της ΠΣ. •

Οι ορισμοί που προτείνονται στο άρθρο είναι οι εξής: Ενεργή νόσος: Κλινικά χαρακτηρίζεται από υποτροπές, οξέα ή υποξέα επεισόδια νέων ή επιδεινούμενων νευρολογικών δυσλειτουργιών που ακολουθούνται από πλήρη ή μερική αποκατάσταση, με απουσία πυρετού ή λοίμωξης και/ή Απεικόνιση (MRI): παρουσία προσλαμβανουσών υπέρπυκνων βλαβών στην Τ1 ακολουθία ή νέων ή ανισομερώς προσλαμβανουσών υπέρπυκνων βλαβών στην Τ2. 10

τεύχος 92/

Προϊούσα νόσος: Κλινικά χαρακτηρίζεται από σταθερή αντικειμενικά τεκμηριωμένη επιδείνωση της νευρικής δυσλειτουργίας/ανικανότητας χωρίς επαρκή ανάρρωση (διακυμάνσεις και φάσεις σταθερότητας μπορεί να υπάρχουν). Απεικόνιση (MRI): οι απεικονιστικές μετρήσεις της προϊούσας νόσου δεν έχουν καθιερωθεί ή προτυποποιηθεί και δεν έχουν (ακόμη) χρησιμοποιηθεί ως φαινοτυπικές εξατομικευμένες περιγραφές για τους ασθενείς. Μελετάται η χρήση του αυξανόμενου αριθμού και όγκου υπόπυκνων βλαβών, η απώλεια του όγκου του εγκεφάλου και μεταβολές στην απεικόνιση μεταφοράς μαγνήτισης και στη μαγνητική τομογραφία γραμμικού πεδίου. Επιδεινούμενη νόσος: Αποδεδειγμένη αύξηση της νευρολογικής δυσλειτουργίας/αναπηρίας ως αποτέλεσμα υποτροπιάζουσας ή προϊούσας νόσου, διατηρώντας τον όρο προϊούσα για όσους βρίσκονται σε πραγματικά προϊούσα φάση της νόσου. Επιβεβαιωμένη προϊούσα ή επιδεινούμενη: Αυξανόμενη νευρολογική δυσλειτουργία επιβεβαιωμένη καθ‹ όλη τη διάρκεια ενός καθορισμένου χρονικού διαστήματος (για παράδειγμα 3, 6 ή 12 μήνες).

Καθώς η νευρολογική δυσλειτουργία μπορεί να εξακολουθεί να βελτιώνεται (ειδικά στην υποτροπιάζουσα νόσο), ακόμη και εάν η επιδείνωση είναι επιβεβαιωμένη σε διάστημα 6 ή 12 μηνών, οι συγγραφείς συστήνουν να εγκαταλειφθεί ο όρος παραμένουσα. Οι συγγραφείς προτείνουν περεταίρω έρευνα για την καλύτερη κατανόηση και ορισμό των φαινοτύπων της πολλαπλής σκλήρυνσης: 1. Μακροπρόθεσμες προοπτικές μελέτες με κλινικά τεκμηριωμένους ασθενείς με ΠΣ και μεγάλη γκάμα απεικονιστικών αξιολογήσεων, για να συσχετισθούν καλύτερα τα απεικονιστικά δεδομένα με τους κλινικούς φαινοτύπους και για να διερευνηθεί η μετάβαση μεταξύ των διαφόρων υποτύπων στην πάροδο του χρόνου. 2. Στενή κλινική και απεικονιστική αξιολόγηση των ατόμων με RIS, για την καλύτερη ανίχνευση λανθανουσών κλινικών μεταβολών, χαρακτηριστικών της ΠΣ, ώστε να επιταχυνθεί η διάγνωση της ΠΣ.

/τεύχος 92

Ανασκοπήσεις Νευρολογίας

3. Εξέταση σε διαφορετικές χρονικές φάσεις για την αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου (κλινικά ή με απεικονιστικές μεθόδους), ώστε να γίνει κατανοητό κατά πόσον η ετήσια περιοδικότητα των ελέγχων, όπως συστήνεται μέχρι σήμερα, είναι η ιδανική. 4. Μελέτες κοορτών για την αξιολόγηση του κατά πόσον η παρόμοιου βαθμού κλινική ή απεικονιστική δραστηριότητα είναι σημαντική για τη μεσο-μακροπρόθεσμη μεταβολή στα αποτελέσματα. 5. Μελέτες κοορτών για την αξιολόγηση του κατά πόσον η παρόμοιου βαθμού ανάρρωση από τις οξείες κλινικές υποτροπές επιδρούν στο μεσο-μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα και κατά πόσον οι διαφορές στην ανάρρωση από τις υποτροπές είναι αξιόλογα προγνωστικά δεδομένα για την περιγραφή των φαινοτύπων της ΠΣ. 6. Απεικονιστικές μελέτες για την καλύτερη κατανόηση της συνεισφοράς στις περιγραφές του φαινοτύπου της ΠΣ όσον αφορά στη μέτρηση της ιστικής βλάβης (εγκεφαλική ατροφία, εξάπλωση των μαύρων οπών, λέπτυνση των ινών του οπτικού νεύρου και άλλα μετρήσιμα φαινόμενα του OCT. 7. Κοορτικές μελέτες επικεντρωμένες σε μεγάλες βάσεις δεδομένων κλινικά επαρκώς προσδιορισμένων ασθενών με πιθανούς δείκτες σε σωματικά υγρά (αίμα, ΕΝΥ), που μπορεί να επιτρέψουν τον προσδιορισμό των κλινικών φαινοτύπων.

8. Διερεύνηση της πιθανής συνεισφοράς προτυποποιημένης ηλεκτροφυσιολογικής αξιολόγησης κλινικά επαρκώς προσδιορισμένων ασθενών. 9. Διερεύνηση του ρόλου των εκβάσεων που καταγράφονται από τους ίδιους τους ασθενείς στην αξιολόγηση τα κλινικής πορείας της ΠΣ. F.D. Lublin, et al., Neurology 83, 2014

τεύχος 92/

Επιλεγμένη Βιβλιογραφία 1. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. Neurology 1996;46:907–911. 2. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292–302. 3. Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol 2005;4:281–288. 4. Tintore M, Rovira A, Martinez MJ, et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21:702–706. 5. O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP, et al. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS: a 10-year follow-up. Brain 1998;121:495–503. 6. Filippi M, Horsfield MA, Morrissey SP, et al. Quantitative brain MRI lesion load predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Neurology 1994;44:635–641. 7. Morrissey SP, Miller DH, Kendall BE, et al. The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis: a 5-year follow-up study. Brain 1993;116:135–146. 8. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008;14:1157–1174. 9. Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow-up of 70 patients. Arch Neurol 2009;66:841–846. 10. Siva A, Saip S, Altintas A, Jacob A, Keegan BM, Kantarci OH. Multiple sclerosis risk in radiologically uncovered asymptomatic possible inflammatory-demyelinating disease. Mult Scler 2009;15:918–927. 11. Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology 2009;72:800–805.

/τεύχος 92

Συνόψεις Νευρολογίας

Επίπεδο νευροεκφυλιστικής νόσου και μετά θάνατον παθολογοανατομικά ευρήματα σε ιδοπαθή διαταραχή συμπεριφοράς της φάσης ταχέων οφθαλμικών κινήσεων (REM) του ύπνου: μία κοορτική μελέτη παρατήρησης Με βάση τη θεωρία ότι η ιδοπαθής διαταραχή συμπεριφοράς της φάσης ταχέων οφθαλμικών κινήσεων (REM) του ύπνου (IRBD) αποτελεί την πρόδρομη φάση της νόσου με σωμάτια Lewy και ότι με κατάλληλη παρακολούθηση, οι περισσότερες περιπτώσεις τελικά θα διαγνωσθούν κλινικά ως νόσος με σωμάτια Lewy, όπως η νόσος του Πάρκινσον (PD) ή η άνοια με σωμάτια Lewy (DLB). Κατά τη μελέτη αυτή επιλέχθηκε μία κοορτή ασθενών με IRBD μεταξύ των ετών 1991 και 2003, η οποία είχε προηγουμένως αξιολογηθεί το 2005, παρακολουθήθηκε κατά τη διάρκεια 7 επιπλέον ετών. Σε αυτή την αρχική κοορτή, αναζητήσαμε τη φύση και τη συχνότητα εμφάνισης σαφών νευροεκφυλιστικών συνδρόμων, διαγνωσμένων με επίσημα κλινικά κριτήρια. Υπολογίσαμε τα ποσοστά επιβίωσης ελεύθερης από νευροεκφυλιστική νόσο σύμφωνα με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Επίσης άτομα που περιγράφονταν ως πάσχοντες μόνο από IRBD, μέσω τομογραφίας μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT), διακρανιακού υπερήχου (TCS), και δοκιμασιών όσφρησης. Κάναμε νευροπαθολογική εξέταση σε τρεις ασθενείς που απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης και οι οποίοι είχαν χαρακτηρισθεί πριν τον θάνατό Τα ευρήματά μας δείχνουν τους ως πάσχοντες από PD ή DLB. Από τους 44 ότι στους περισσότερους συμμετέχοντες της αρχικής κοορτής, οι 36 (82%) ασθενείς που διαγιγνώανέπτυξαν συγκεκριμένο νευροεκφυλιστικό σύνσκονται με IRBD η παραϋδρομο κατά την αξιολόγηση του 2012 (16 ασθενείς πνία αυτή αντιπροσωπεύει διαγνώσθηκαν με PD, 14 με DLB, ένας με πολυμία πρόδρομη φάση μιας συστηματική ατροφία και πέντε με ήπια γνωστική διαταραχής με σωμάτια διαταραχή). Τα ελεύθερα νευρολογικής νόσου Lewy. ποσοστά επιβίωσης από τη στιγμή της διάγνωσης IRBD ήταν 65.2% (95% CI 50.9 έως 79.5) στα 5 χρόνια, 26.6% (12.7 έως 40.5) στα 10 χρόνια και 7.5% (-1.9 έως 16.9) στα 14 χρόνια. Από τα τέσσερα εναπομείναντα άτομα χωρίς νευρολογική νόσο που εξετάσθηκαν απεικονιστικά και με τις οσφρητικές δοκιμασίες, και οι τέσσερεις είχαν μειωμένη πρόσληψη του ραβδωτού σώματος στο DAT, ένα είχε υπερηχογένεια στη μέλαινα ουσία στο TCS, και δύο είχαν οσφρητική διαταραχή. Σε τρεις ασθενείς, η μετά θάνατον διάγνωση της PD και DLB επιβεβαιώθηκε με παθολογοανατομική εξέταση όπου 14

τεύχος 92/

διαπιστώθηκαν διάσπαρτα σωμάτια Lewy στον εγκέφαλο, και σε μία περίπτωση διαπιστώθηκαν συσσωματώματα α-συνουκλεΐνης στο περιφερικό αυτόνομο νευρικό. Στους τρεις αυτούς ασθενείς, η απώλεια νευρώνων και η παθολογία με σωμάτια Lewy (α-συνουκλεΐνη-σωμάτια Lewy και νευρίτες Lewy) ανευρέθησαν σε πυρήνες του στελέχους που ρυθμίζουν την ατονία κατά τον ύπνο REM. Συμπερασματικά τα περισσότερα άτομα με IRBD από την κοορτή μας ανέπτυξαν σταδιακά διαταραχή με σωμάτια Lewy. Οι ασθενείς με IRBD που παρέμειναν ελεύθεροι νόσου κατά την επανεξέταση έδειξαν σημεία αυξημένου βραχυπρόθεσμου κινδύνου εκδήλωσης PD και DLB, όπως μειωμένη πρόσληψη του ραβδωτού σώματος στο DAT. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι στους περισσότερους ασθενείς που διαγιγνώσκονται με IRBD η παραϋπνία αυτή αντιπροσωπεύει μία πρόδρομη φάση μιας διαταραχής με σωμάτια Lewy. Η IRBD είναι υποψήφια για μελέτη πρώιμων εκδηλώσεων και εξέλιξης αυτής της πρόδρομης φάσης, και για δοκιμή νοσοτροποποιητικών στρατηγικών για την επιβράδυνση ή αναστολή της νευροεκφυλιστικής διεργασίας. A. Iranzo, et al., The Lancet, 2013: 1461-1468

Συναισθηματικές και συμπεριφορικές επιδράσεις του υποθαλαμικού ερεθισμού στη νόσο του Parkinson Ο εν τω βάθει ενδεγκεφαλικός ερεθισμός [deep-brain stimulation, (DBS)] του υποθαλαμικού πυρήνα (STN) είναι μία καθιερωμένη θεραπεία για τις κινητικές επιπλοκές της νόσου του Parkinson. 20 χρόνια εμπειρίας στη διαδικασία αυτή έχει συνεισφέρει στην καλύτερη κατανόηση του ρόλου του STN στον κινητικό, νοητικό και Η απελευθέρωση από αυτό συναισθηματικό έλεγχο. Στη νόσο τουParkinson το φρένο επιτρέπει τόσο η παθολογική δραστηριότητα του STN οδηγεί σε κινητική όσο και μη κινητικινητική, νοητική και συναισθηματική αναστολή. κή βελτίωση, αλλά επίσης Η αφαίρεση του STN με τον DBS μπορεί να αναμπορεί να σχετίζεται και στρέψει μία τέτοια αναστολή της συμπεριφοράς. με υπερβολική κινητική, Η απελευθέρωση από αυτό το φρένο επιτρέπει νοητική και συναισθηματιτόσο κινητική όσο και μη κινητική βελτίωση, αλλά κή άρση αναστολών. επίσης μπορεί να σχετίζεται και με υπερβολική κινητική, νοητική και συναισθηματική άρση αναστολών. Αντιθέτως, η σημαντική μείωση της δόσης των αντιπαρκινσονικών φαρμάκων που επιτρέπει η βελτίωση στην κινητικότητα μπορεί να φέρει στην επιφάνεια μεσομεταιχμιακές υποντοπαμινεργικές συμπεριφορές όπως /τεύχος 92

Συνόψεις Νευρολογίας

απάθεια, άγχος και κατάθλιψη. Η σωστή ρύθμιση των παραμέτρων της διέγερσης και τα ντοπαμινεργικά φάρμακα είναι απαραίτητα για την αποτροπή ή τη βελτίωση παθολογικών συμπεριφορών. A. Castrioto, et al., Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):287-305

Συσχέτιση μεταξύ του συνδρόμου Guillain-Barr και του μονοσθενούς αδρανοποιημένου εμβολίου κατά της γρίπης A (H1N1) του 2009: μία μεταανάλυση Το πρόγραμμα εμβολιασμού κατά της γρίπης τύπου A (H1N1) του 2009 αποτέλεσε τη μεγαλύτερη πρωτοβουλία μαζικού εμβολιασμού στην ιστορία των ΗΠΑ. Ανάλογα με το μέγεθος και τους στόχους του προγράμματος εμβολιασμού, διενεργήθηκε μία μελέτη για την παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών του εμβολίου, το πιο ολοκληρωμένο πρόγραμμα επιτήρησης ασφαλείας στις ΗΠΑ έως σήμερα. Το πρόγραμμα παρακολούθησης ανεπιθύμητων ενεργειών αναγνώρισε αυξημένο κίνδυνο εμφάΟ μέσος κίνδυνος συνδρόνισης συνδρόμου Guillain-Barr μετά τον εμβολιμου Guillain-Barr που ασμό ωστόσο, παρατηρήθηκαν ιδιοσυγκρασιακή αποδίδεται στον εμβολιασμό μεταβλητότητα στα αποτελέσματα. Το σύνδρομο συνάδει με προηγούμενες Guillain-Barr είναι σπάνια αλλά σοβαρή ιατρική εκτιμήσεις της διαταραχής κατάσταση κατά την οποία το αυτόνομο σύστημα μετά από εποχιακό εμβολιατου ατόμου καταστρέφει τα νευρικά του κύτταρα, σμό για τη γρίπη. προκαλώντας μυϊκή αδυναμία, ορισμένες φορές παράλυση και σπανίως θάνατο. Διενεργήσαμε μία μετα-ανάλυση των δεδομένων του προγράμματος παρακολούθησης των ανεπιθύμητων ενεργειών για να επιβεβαιώσουμε κατά πόσον το αδρανοποιημένο μονοσθενές εμβόλιο κατά της γρίπης A (H1N1) του 2009 που χρησιμοποιήθηκε στις ΗΠΑ αύξησε τον κίνδυνο του συνδρόμου Guillain-Barr . Τα δεδομένα προέκυψαν από έξι συστήματα παρακολούθησης ανεπιθύμητων ενεργειών. Σχεδόν 23 εκατομμύρια εμβολιασμένοι άνθρωποι συμπεριελήφθησαν στην ανάλυση. Η πρωταρχική ανάλυση περιλάμβανε υπολογισμό της επίπτωσης των ποσοστών αναλογίας και των αναλογικών κινδύνων των επιπλέον περιπτώσεων του συνδρόμου Guillain-Barr ανά εκατομμύριο εμβολιασμού. Χρησιμοποιήσαμε σχεδιασμό αυτοελεγχόμενου διαστήματος κινδύνου. Σύμ-

τεύχος 92/

φωνα με τα ευρήματα το αδρανοποιημένο μονοσθενές εμβόλιο κατά της γρίπης A (H1N1) του 2009 σχετίσθηκε με μικρή αύξηση του συνδρόμου Guillain-Barr (συχνότητα εμφάνισης 2,35, 95% CI 1.42Ñ4.01, p=0.0003). Το εύρημα αυτό μεταφράζεται σε περίπου 1.6 επιπλέον περιπτώσεις συνδρόμου Guillain-Barr ανά εκατομμύριο εμβολιασθέντων. Ο μέσος κίνδυνος συνδρόμου Guillain-Barr που αποδίδεται στον εμβολιασμό συνάδει με προηγούμενες εκτιμήσεις της διαταραχής μετά από εποχιακό εμβολιασμό για τη γρίπη. Ένας κίνδυνος τόσο μικρού μεγέθους θα είναι δύσκολο να γίνει αντιληπτός κατά τη διάρκεια των προγραμμάτων εποχιακού εμβολιασμού για τη γρίπη, που έχουν εκτεταμένη, αλλά όχι τέτοιου μεγέθους παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ενόψει της νοσηρότητας και της θνησιμότητας που προκλήθηκαν από τη γρίπη H1N1 το 2009 και την αποτελεσματικότητα του εμβολίου, οι κλινικοί, οι σχεδιαστές της πολιτικής υγείας, οι κλινικοί και όσοι ήταν υποψήφιοι για εμβολιασμό θα πρέπει να διαβεβαιωθούν ότι τα οφέλη των αδρανοποιημένων πανδημικών εμβολίων υπερτερούν κατά πολύ των κινδύνων τους. D. Salmon, et al., Lancet. 2013 Apr 27;381(9876):1461-8

Αντιστροφή της τάσης στην Αγγλία απέναντι στον θάνατο ανοϊκών ασθενών εντός του νοσοκομείου: μία μελέτη πληθυσμού για τον τόπο θανάτου και τους ατομικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, 2001-2010 Η Αγγλία έχει ένα από τα μεγαλύτερα ποσοστά ενδονοσοκομειακών θανάτων ασθενών με άνοια στην Ευρώπη. Η πορεία του φαινομένου στην πορεία του χρόνου είναι άγνωστη. Η μελέτη αυτή προσπαθεί να αναλύσει τις τάσεις ανάλογα με τον τόπο θανάτου ασθενών με άνοια στη διάρκεια του χρόνου, κατά την περίοδο των τελευταίων δέκα ετών. Πρόκειται για μια μελέτη πληθυσμού που συσχετίζει τα στοιχεία που αφορούν τους θανάτους που προέρχονται από την Εθνική Στατιστική Υπηρεσία, με τοπικές μεταβλητές στην Αγγλία από το 2001 έως το 2010. Οι συμμετέχοντες ήταν ενήλικοι ηλικίας άνω των 60 ετών με πιστοποιητικό θανάτου που ανέφερε άνοια. Χρησιμοποιήθηκε η πολυπαραγοντική παλίνδρομη ανάλυση Poisson για τον καθορισμό του λόγου (PR) για τον θάνατο σε μονάδα φροντίδας ηλικιωμένων (1) και στο σπίτι ή σε γηροκομείο (1), συγκριτικά με το νοσοκομείο (0). Οι επεξηγηματικές μεταβλητές περιελάμβαναν ατομικούς παράγοντες (ηλικία, φύλο, οικογενειακή κατάσταση, υποκείμενο αίτιο θανάτου), και περιβαλλοντικούς παράγοντες (αποστέρηση, αστικοποίηση, προνοιακή παροχή κλινών). Εκ των 388.899 θανάτων που συμπεριελήφθη/τεύχος 92

Συνόψεις Νευρολογίας

σαν οι περισσότεροι έλαβαν χώρα σε μονάδες φροντίδας ηλικιωμένων (55.3%) ή σε νοσοκομεία Συμπερασματικά δύο στους (39.6%). Η αυξητική τάση για ενδονοσοκομειακούς πέντε ανθρώπους με άνοια θανάτους αναστράφηκε το 2006, με επακόλουθη πεθαίνουν στο νοσοκομείο. μείωση των ενδονοσοκομειακών θανάτων, ενώ Ωστόσο, η αυξητική τάση παράλληλα αυξήθηκαν οι θάνατοι σε μονάδες των ενδονοσοκομειακών φροντίδας ηλικιωμένων. Οι θάνατοι σε τέτοιες θανάτων, έχει αναστραφεί μονάδες ήταν πιθανότεροι με την αύξηση της ηλικαι το κλειδί για αυτό αποτεκίας, και σε περιοχές πιο εύπορες ή με μεγαλύλεί η προνοιακή κάλυψη για τερη προνοιακή παροχή κλινών σε μονάδες φροκλίνες σε ειδικές μονάδες ντίδας ηλικιωμένων. Λίγοι ασθενείς απεβίωσαν στο σπίτι ή σε γηροκομεία. Οι θάνατοι στο σπίτι ή φροντίδας. Οι θάνατοι στο σε γηροκομεία ήταν περισσότεροι σε πιο εύπορες σπίτι και σε γηροκομεία είναι περιοχές, στις γυναίκες και σε ανθρώπους που το σπάνιοι. υποκείμενο αίτιο θανάτου ήταν ο καρκίνος, ενώ λιγότερο πιθανό ήταν σε άγαμους. Συμπερασματικά δύο στους πέντε ανθρώπους με άνοια πεθαίνουν στο νοσοκομείο. Ωστόσο, η αυξητική τάση των ενδονοσοκομειακών θανάτων, έχει αναστραφεί και το κλειδί για αυτό αποτελεί η προνοιακή κάλυψη για κλίνες σε ειδικές μονάδες φροντίδας. Οι θάνατοι στο σπίτι και σε γηροκομεία είναι σπάνιοι. Θα πρέπει να διερευνηθούν πιθανές πρωτοβουλίες που στόχο θα έχουν την υποστήριξη ασθενών με άνοια τελικού σταδίου ανάλογα με τις ανάγκες τους. Sleeman, et al., BMC Neurology, 2014

Η αρτηριακή πίεση αμέσως μετά από εγκεφαλικό σε σχέση με τα προνοσηρά της επίπεδα, στην ενδεγκεφαλική αιμορραγία έναντι του μείζονος ισχαιμικού επεισοδίου: μία μελέτη πληθυσμού Συχνά παρατηρούμε ότι η αρτηριακή πίεση αυξάνεται οξέως μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο, οδηγώντας στην ονομαζόμενη υπέρταση μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τους κινδύνους και τα οφέλη των θεραπειών μείωσης της αρτηριακής πίεσης στο οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο που διαφέρουν μεταξύ ασθενών με μείζον ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και ασθενών με πρωτοπαθή ενδεγκεφαλική αιμορραγία. Για τον λόγο αυτόν, συγκρίναμε την αρτηριακή πίεση κατά την οξεία φάση με τα προνοσηρά της επίπεδά

τεύχος 92/

της στις δύο αυτές παθήσεις. Συγκεκριμένα συγκρίναμε την αρτηριακή πίεση στην οξεία φάση όλων των εγκεφαλικών επεισοδίων με τα προνοσηρά της επίπεδα από 10 καταγραφές της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας όλων των ασθενών με μείζον ισχαιμικό επεισόδιο, έναντι ασθενών με οξεία ενδεγκεφαλική αιμορραγία. Σε ασθενείς με ισχαιμικό επεισόδιο, η πρώτη μέτρηση συστολικής αρτηριακής πίεσης στην οξεία φάση ήταν πολύ χαμηλότερη συγκριτικά με αυτή μετά από ενδεγκεφαλική αιμορραγία, που ήταν λίγο υψηλότερη από τα προνοσηρά της επίπεδα (αύξηση 10,6mm Hg έναντι Τα ευρήματά μας δείχνουν των μέσων προνοσηρών επιπέδων της προηγούότι η συστολική αρτηριακή μενης 10ετίας), και μειώθηκε ελάχιστα κατά τον πίεση αυξάνεται σημαντικά πρώτο 24ωρο (μέση μείωση από <90 λεπτών σε σχέση με τα συνήθη προέως 24 ώρες 13,6mm Hg). Αντίθετα με τα ευρήνοσηρά επίπεδα μετά από ματα στο ισχαιμικό επεισόδιο ήταν αυτά για την ενδεγκεφαλική αιμορραγία, ενδεγκεφαλική αιμορραγία, όπου η μέση πρώτη ενώ η συστολική πίεση στην μέτρηση συστολικής αρτηριακής πίεσης μετά οξεία φάση μετά από ισχαιαπό ενδεγκεφαλική αιμορραγία ήταν σημαντικά μικό επεισόδιο είναι πολύ υψηλότερη από τα προνοσηρά επίπεδα και έπεσε σημαντικά κατά το πρώτο 24ωρο. Η μέση συστοκοντά στο σύνηθες προνολική πίεση αυξήθηκε επίσης απότομα τις ημέρες σηρό επίπεδο, δίνοντας έτσι και εβδομάδες πριν την ενδεγκεφαλική αιμορμία πιθανή ερμηνεία για τις ραγία, αλλά όχι πριν το ισχαιμικό επεισόδιο. Συδιαφορές στους κινδύνους νεπώς, στην οξεία φάση η πρώτη καταμέτρηση και τα οφέλη της μείωσης της αρτηριακής πίεσης μετά από πρωτοπαθή της αρτηριακής πίεσης ενδεγκεφαλική αιμορραγία είναι σημαντικά πιοξέως μετά από εγκεφαλικό θανότερο να είναι η μεγαλύτερη που έχει ποτέ επεισόδιο. καταγραφεί, συγκριτικά με την αντίστοιχη μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σε ασθενείς με ενδεγκεφαλική αιμορραγία που εξετάζονται στα πρώτα 90 λεπτά, η υψηλότερη συστολική αρτηριακή πίεση τις πρώτες 3 ώρες από το επεισόδιο ήταν 50mm Hg υψηλότερη, κατά μέσον όρο, από το μέγιστο προνοσηρό επίπεδο, ενώ η μέτρηση μετά από ισχαιμικό επεισόδιο ήταν 5,2mm Hg χαμηλότερη. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η συστολική αρτηριακή πίεση αυξάνεται σημαντικά σε σχέση με τα συνήθη προνοσηρά επίπεδα μετά από ενδεγκεφαλική αιμορραγία, ενώ η συστολική πίεση στην οξεία φάση μετά από ισχαιμικό επεισόδιο είναι πολύ κοντά στο σύνηθες προνοσηρό επίπεδο , δίνοντας έτσι μία πιθανή ερμηνεία για τις διαφορές στους κινδύνους και τα οφέλη της μείωσης της αρτηριακής πίεσης οξέως μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο. U. Fischer, et al., The Lancet Neurology 2014, Volume 13, Issue 4, Pages 374-384 /τεύχος 92

Συνόψεις Νευρολογίας

Η επιδείνωση μετά την χορήγηση κορτικοστεροειδών στην CIDP, μπορεί να σχετίζεται με αμιγές πρότυπο εστιακής απομυελίνωσης Η μελέτη PREDICT, είναι μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την δεξαμεθαζόνη με τη πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη απομυελινωτική πολυριζονευροπάθεια [Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy, (CIDP)], σχεδόν το ένα τέταρτο των ασθενών επιδεινώθηκαν γρήγορα μετά την έναρξη της θεραπείας. Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της post-hoc ανάλυσης ήταν να ελέγξει την υπόθεση ότι το πρότυπο εστιακής απομυελίνωσης σχετίζεται με την πρώιμη επιδείνωση μετά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και να διερευνήσει κατά πόσον συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά σχετίζονται με την επιδείνωση μετά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Το κλινικό αποτέλεσμα κατηγοριοποιήθηκε σε πρώιμη επιδείνωση και μη-πρώιμη επιδείνωση. Ένας νευροφυσιολόγος που δεν γνώριζε το αποτέλεΗ εστιακή κατανομή της σμα της θεραπείας βαθμολόγησε τα ηλεκτροφυαπομυελίνωσης και η σιολογικά δεδομένα στις ακόλουθες κατηγορίες: λιγότερες αισθητικές ηλεαμιγής εστιακή έναντι μη εστιακής κατανομής κτροφυσιολογικές διαταρατης απομυελινοποίησης και καθόλου/ελάχιστη χές μπορεί να σχετίζονται έναντι μετρίου/σοβαρού βαθμού εμπλοκή της με την πρώιμη επιδείνωση αισθητικότητας. Επιπροσθέτως, συγκρίναμε τις ασθενών με CIDP που αρχικές ηλεκτροφυσιολογικές και κλινικές πααντιμετωπίζονται με κορτιραμέτρους, με έμφαση σε προηγούμενες αναφοκοστεροειδή. ρές πιθανών συσχετισμών. Πρώιμη επιδείνωση διαπιστώθηκε σε 7 από τους 33 ασθενείς (21%). Δέκα ασθενείς είχαν αμιγή εστιακή κατανομή της απομυελίνωσης, εκ των οποίων οι 5 εμφάνισαν πρώιμη επιδείνωση. 23 ασθενείς είχαν μη εστιακή κατανομή, εκ των οποίων οι 2 είχαν πρώιμη επιδείνωση (p=0,02). Διαπιστώθηκε υψηλότερη μέση ταχύτητα αγωγιμότητας της αισθητικότητας μέσου νεύρου σε ασθενείς με πρώιμη επιδείνωση συγκριτικά με ασθενείς με μη πρώιμη επιδείνωση. Η εστιακή κατανομή της απομυελίνωσης και η λιγότερες αισθητικές ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές μπορεί να σχετίζονται με την πρώιμη επιδείνωση ασθενών με CIDP που αντιμετωπίζονται με κορτικοστεροειδή. Eftimov, et al., BMC Neurology 2014, 14:72

τεύχος 92/

Η Οξεία Αντίδραση του Εγκεφάλου στη Λεβοντόπα Προμηνύει Δυσκινησίες στη Νόσο του Πάρκινσον Στη νόσο του Πάρκινσον (ΝΠ), η μακροχρόνια θεραπεία με τον πρόδρομο της ντοπαμίνης λεβοντόπα σταδιακά επάγει ακούσιες κινήσεις, τις "δυσκινησίες". Οι υποκείμενοι νευρωνικοί μηχανισμοί για την ανάδυση των δυσκινησιών που επάγονται από τη λεβοντόπα in vivo παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι. Εδώ, οι συγγραφείς εφάρμοσαν λειτουργική μαγνητική τομογραφία (fMRI) για να χαρτογραφήσουν την ανάδυση δυσκινησιών κατά την κορύφωση των δόσεων σε ασθενείς με ΝΠ. Στη μελέτη συμμετείχαν δεκατρείς ασθενείς με ΝΠ και δυσκινησίες και δεκατρείς ασθενείς με ΝΠ χωρίς δυσκινησίες που λάμβαναν 200mg ταχέως δρώσας από του στόματος λεβοντόπα, ακολουθώντας σταδιακή απόσυρση από τα κανονικά ντοπαμινεργικά τους φάρμακα. Αμέσως πριν και μετά τη λήψη της λεβοντόπα, διενεργήθηκε fMRI, ενώ οι ασθενείς έκαναν μία κίνηση κλικ σε ένα ποντίκι υπολογιστή με το αριστερό ή το δεξί χέρι ή δεν έκαναν τίποτα (No-Go) σύμφωνα με 3 αυθαίρετα παραγγέλματα. Η τομογραφία συνεχίστηκε για 45 λεπτά μετά τη χορήγηση λεβοντόπας ή μέχρι να αναδυθούν οι δυσκινησίες. Κατά τη διάρκεια των δοκιμών No-Go, οι ασθενείς με ΝΠ που στη συνέχεια ανέπτυξαν δυσκινησίες έδειξαν μία παθολογική σταδιακή αύξηση της δραστηριότητας στην συμπληρωματική προκινητική περιοχή (preSME) και αμφοτερόπλευρα στο κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα. Η υπερδραστηριότητα αυτή αναδύθηκε κατά τα πρώτα 20 λεπτά μετά την πρόσληψη της λεβοντόπα. Σε ατομικό επίπεδο, η υπερβολική δραστηριότητα NoGo κατά την προδυσκινητική περίοδο προέβλεψε κατά πόσον ένας ασθενής θα μπορούσε ακολούθως να αναπτύξει δυσκινησίες (p<0,001), καθώς και τη σοβαρότητα των καθημερινών δυσκινητικών συμπτωμάτων (p<0,001). Ερμηνεύοντας τα αποτελέσματα της μελέτης, θα πρέπει να πούμε ότι οι ασθενείς με δυσκινησίες δείχνουν άμεση υπερευαισθησία στην συμπληρωματική προκινητική περιοχή και το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα στη λεβοντόπα, γεγονός που προμηνύει την αδυναμία των νευρικών δικτύων να καταστείλουν ακούσιες δυσκινησίες. D.M. Herz, et al., Annals of Neurology, 2014, Peak-of-Dose Dyskinesias:Vol 75, No4

/τεύχος 92

Ψυχιατρικη 22

τεύχος 92/

Περιεχόμενα Ψυχιατρικής

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Ανθεκτικότητα στην ψυχική υγεία: συνδέοντας τις ψυχολογικές και νευροβιολογικές θεωρίες 24 ΣΥΝΟΨΕΙΣ • Φροντίδα ασθενών σε κλινική ημέρας μετά από μικρής διάρκειας νοσηλεία, έναντι

συνεχούς νοσηλείας σε εφήβους με νευρογενή ανορεξία (ANDI): μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού, μελέτη ισοδυναμίας

• Η πρόγνωση των συνηθέστερων ψυχικών διαταραχών σε εφήβους: μία μελέτη

διάρκειας 14 ετών

/τεύχος 92

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Ανθεκτικότητα στην ψυχική υγεία: συνδέοντας τις ψυχολογικές και νευροβιολογικές θεωρίες Η έρευνα στην ψυχική υγεία ιστορικά κυριαρχείται από τη διερεύνηση του κινδύνου και της ευαισθησίας για την εκδήλωση ψυχικών νοσημάτων. Μία πρόσφατη σημαντική αλλαγή του αιτιολογικού μοντέλου της ψυχικής νόσου που επεξεργάζονται οι επιστήμονες είναι η μετατόπιση του ενδιαφέροντος από τους παράγοντες και τους μηχανισμούς που καθορίζουν την ευαισθησία για την ψυχική νόσο, στους παράγοντες και μηχανισμούς που ενισχύουν το άτομο να παραμείνει υγιές ή να αναρρώσει γρήγορα όταν αντιμετωπίζει σημαντικές αντιξοότητες κατά την πορεία της ζωής του. Σε αυτό το πλαίσιο, η ανθεκτικότητα θεωρείται το αποτέλεσμα μιας επιτυχημένης προσαρμογής σε μία σοβαρή αντιξοότητα. Για παράδειγμα, παρόλο που οι τραυματικές εμπειρίες κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας αποτελούν γνωστό παράγοντα κινδύνου για διάφορες ψυχιατρικές διαταραχές, με επαρκείς αποδείξεις από επιδημιολογικές μελέτες που καταδεικνύουν αιτιακή σχέση μεταξύ παιδικού τραύματος και διαφόρων ψυχιατρικών διαταραχών στην ενήλικη ζωή, πολλά παιδιά που έχουν εκτεθεί σε σοβαρό τραύμα δεν εκδηλώνουν ψυχοπαθολογία, αλλά μπορούν να προσαρμοστούν με επιτυχία ή αναρρώνουν γρήγορα. Οι παράγοντες και οι μηχανισμοί που καθορίζουν και διαμεσολαβούν τον κίνδυνο του ατόμου και την ανθεκτικότητά του μπορούν να μελετηθούν σε διαφορετικά επίπεδα που ποικίλουν από γενικά, όπως η κοινωνία που το άτομο ζει και τα πιο άμεσα κοινωνικά πλαίσια του ατόμου (ομάδες συνομηλίκων, γειτονιά), έως πιο ατομικά επίπεδα, όπως οι ψυχολογικές δεξιότητες και η μοριακή και κυτταρική βιολογία των νευρωνικών κυκλωμάτων ενός ατόμου. Η ανθεκτικότητα δεν χαρακτηρίζεται απλώς από την απουσία ψυχοπαθολογίας, αλλά είναι μία δυναμική διαδικασία που δίνει στο άτομο τη δυνατότητα να προσαρμοστεί με επιτυχία σε σοβαρές αντιξοότητες στην πορεία της ζωής •

Η ανθεκτικότητα απαιτεί τόσο τη διαδικασία της αποτροπής ή εξομάλυνσης της διαταραχής στην υγεία του ατόμου μετά την αντιξοότητα, όσο και τη διαδικασία γρήγορης ανάρρωσης από την ψυχική νόσο που σχετίζεται με την αντιξοότητα αυτή. •

•

Η κατανόηση της υποκείμενης ψυχολογίας και νευροβιολογίας της ανθεκτικότητας θα βοηθήσει στην ανάπτυξη στρατηγικών που στοχεύουν στην πρόληψη της ψυχοπαθολογίας μετά από έκθεση σε μεγάλη αντιξοότητα.

τεύχος 92/

Το πρότυπο της πορείας της ανθεκτικότητας είναι ένα επίπεδο της υγείας ενός ατόμου κατά τη διάρκεια του χρόνου και η επιδείνωση της ψυχικής υγείας σαν αντίδραση σε μία σοβαρή αντιξοότητα, όπως η έκθεση σε τραύμα που ακολουθείται από ανάρρωση στην ψυχική υγεία. Ένα άτομο μπορεί να ποικίλει ως προς: (i) το επίπεδο ψυχικής ευεξίας πριν την έκθεση, (ii) την ταχύτητα και σοβαρότητα της διαταραχής της ψυχικής υγείας σαν απόκριση στην έκθεση στην αντιξοότητα, (iii) την ταχύτητα και τον χρονισμό της ανάρρωσης της ψυχικής υγείας και (iv) το επίπεδο ψυχικής υγείας και ευεξίας μετά την διαταραχή που προκλήθηκε από την αντιξοότητα και της ανάρρωσης από αυτή. Έχουν παρατηρηθεί τέσσερεις διαφορετικές πορείες της ανθεκτικότητας και του κινδύνου για την εκδήλωση ψυχοπαθολογίας σαν απόκριση στην έκθεση σε ένα σοβαρό ψυχοπιεστικό γεγονός. 1. Ένα άτομο με θετικό προνοσηρό επίπεδο ψυχικής υγείας πριν την έκθεση, παρουσιάζει συνεχή επιδείνωση της ψυχικής του υγείας μετά την έκθεση στην αντιξοότητα χωρίς να ακολουθεί ανάρρωση. 2. Ένα άτομο με θετικό επίπεδο ψυχικής υγείας πριν την έκθεση, ακολουθεί παροδική και σχετικά μικρή επιδείνωση της ψυχικής υγείας μετά την έκθεση στο τραυματικό γεγονός, ενώ αμέσως μετά επέρχεται γρήγορη ανάρρωση σε υψηλότερο επίπεδο από αυτό πριν την έκθεση στο τραυματικό γεγονός.

Η ασφαλής πρόσδεση, η εμπειρία θετικών συναισθημάτων και η ύπαρξη στόχου στη ζωή (ύπαρξη νοήματος και στόχου στη ζωή των ανθρώπων) αποτελούν τρία σημαντικά δομικά συστατικά της ανθεκτικότητας.

3. Ένα άτομο με θετικό επίπεδο πριν την έκθεση στο τραυματικό γεγονός, παρουσιάζει σταθερή επιδείνωση στην ψυχική υγεία που ακολουθεί την έκθεση, με ταχεία ανάρρωση οπότε επανέρχεται στα προηγούμενα επίπεδα ψυχικής υγείας μετά από μία λανθάνουσα περίοδο, κατά την οποία το άτομο εκφράζει ψυχοπαθολογία. 4. Ένα άτομο με θετικό επίπεδο ψυχικής υγείας πριν την έκθεση, παρουσιάζει σταθερή επιδείνωση της ψυχικής του υγείας μετά την έκθεση που αναρρώνει γρήγορα στα προ της έκθεσης επίπεδα ψυχικής υγείας και συνεχίζει να αυξάνει ξεπερνώντας το επίπεδο ψυχικής υγείας πριν την έκθεση. Στόχος της παρούσας μελέτης είναι να ανασκοπήσει τη βιβλιογραφία σχετικά με τα ψυχολογικά και βιολογικά ευρήματα για την ανθεκτικότητα (πχ, την επιτυχημένη προσαρμογή /τεύχος 92

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

και τη γρήγορη ανάρρωση μετά από τη βίωση δυσκολιών της ζωής) σε επίπεδο ατόμου, και να συνδέσει τα ευρήματα από μελέτες σε ανθρώπους ή πειραματόζωα. Χρησιμοποιήθηκαν ηλεκτρονικές και βιβλιογραφικές πηγές από το MEDLINE, το EMBASE και το PSYCHINFO, με τη χρήση πολλών όρων αναζήτησης περί των βιολογικών και ψυχολογικών παραγόντων που επηρεάζουν την ανθεκτικότητα όπως παρατηρείται σε μελέτες σε ανθρώπους και πειραματόζωα, οι οποίες συμπληρώθηκαν από ανασκοπήσεις και διασταυρούμενες αναφορές. Ο όρος ανθεκτικότητα χρησιμοποιείται από τη βιβλιογραφία για διάφορα φαινόμενα που ποικίλουν από την πρόληψη των διαταραχών της ψυχικής υγείας, έως την επιτυχημένη προσαρμογή και γρήγορη ανάκαμψη μετά από αντιξοότητες της ζωής και μπορεί επίσης να περιλαμβάνει τη μετατραυματική ψυχολογική ανάπτυξη. Η ασφαλής πρόσδεση, η βίωση θετικών συναισθημάτων και η ύπαρξη στόχου στη ζωή είναι τρεις πολύ σημαντικοί βραχίονες της ανθεκτικότητας. Η αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των ψυχολογικών και βιολογικών ευρημάτων σχετικά με την ανθεκτικότητα στη βιβλιογραφία είναι περισσότερο εμφανής στον τομέα της ευαισθησίας στο στρες, παρόλο που τα πρόσφατα αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι σημαντικό ρόλο παίζουν οι εμπειρίες ανταμοιβής στην ανθεκτικότητα. Συμπερασματικά η βελτίωση της κατανόησης της σχέσης μεταξύ γενετικών καταβολών, περιβαλλοντικών επιδράσεων και της αλληλεπίδρασης γονιδίων-περιβάλλοντος, με την αναπτυξιακή ψυχολογία και βιολογία, είναι κρίσιμη για την αποσαφήνιση των νευροβιολογικών και ψυχολογικών υπόβαθρων της ανθεκτικότητας.

Προβληματισμοί Η ασφαλής πρόσδεση, η εμπειρία θετικών συναισθημάτων και η ύπαρξη στόχου στη ζωή (ύπαρξη νοήματος και στόχου στη ζωή των ανθρώπων) αποτελούν τρία σημαντικά δομικά συστατικά της ανθεκτικότητας.

•

Η βελτίωση της κατανόησης των συνδέσμων μεταξύ των γενετικών καταβολών, της περιβαλλοντικής επίδρασης και της αλληλεπίδρασης γονιδίων-περιβάλλοντος με την αναπτυξιακή ψυχολογία και βιολογία είναι κρίσιμα για την αποσαφήνιση των νευροβιολογικών και ψυχολογικών δομών της ανθεκτικότητας. •

Αν και η έρευνα σε πειραματόζωα έχει εστιάσει περισσότερο στην αειφορία, πχ στην αποτροπή της ψυχικής διαταραχής, οι μελέτες της ανθεκτικότητας σε ανθρώπους έχουν διερευνήσει επίσης τους παράγοντες που καθορίζουν την ανάρρωση από ψυχική νόσο που οφείλεται σε κάποια αντιξοότητα. •

Για την βελτίωση της κατανόησης των νευροβιολογικών δομών της ανθεκτικότητας, οι μεταγραφικές μελέτες σε ανθρώπους και ζώα θα πρέπει να προσπαθούν •

τεύχος 92/

να καθορίσουν μετρήσεις των συμπεριφορικών αποτελεσμάτων που μπορούν να διερευνηθούν μεταξύ των ειδών. Η σύγχρονη βιβλιογραφική ανασκόπηση δείχνει ότι τα θετικά συναισθήματα είναι κρίσιμα στην αντιμετώπιση των στρεσογόνων παραγόντων που βιώνει το άτομο. Τα θετικά συναισθήματα σχετίζονται ισχυρά με το αίσθημα νοήματος και στόχου στη ζωή οι παρεμβάσεις που μπορούν να αυξήσουν με επιτυχία την εμπειρία θετικών συναισθημάτων είναι πλέον διαθέσιμες στις δυτικές κοινωνίες. Τεχνικές διαλογισμού όπως η Αγαπητική-Καλοσύνη και η Διαλογική Εκπαίδευση μπορούν να αυξήσουν το αίσθημα στόχου στη ζωή εκτός από μία θετική συναισθηματική εμπειρία. Τα αποτελέσματα αυτά έχουν καθιερωθεί τόσο σε ψυχολογικό όσο και σε βιολογικό επίπεδο ως ψυχοεκπαίδευση μέσω διαλογισμού ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλει τη λειτουργία του εγκεφάλου. Επίσης, αρχαίες θρησκευτικές πρακτικές, όπως η προσευχή, τα ευχολόγια και η αναζήτηση της συνένωσης με το Θεό συνεισφέρουν στο αίσθημα νοήματος και στη θετική συναισθηματική εμπειρία. Η ενασχόληση με θρησκευτικές πρακτικές μπορεί ουσιαστικά με τον τρόπο αυτόν να έχει θετική επίδραση στα επίπεδα ανθεκτικότητας του ατόμου. Η σύγχρονη βιβλιογραφία για την ανθεκτικότητα δείχνει ορισμένα δεδομένα σύγκλισης μεταξύ ψυχολογικών και βιολογικών θεωρήσεων σε ατομικό επίπεδο, αν και το πεδίο αναμένεται να επωφεληθεί εξαιρετικά στο εγγύς μέλλον από διεπιστημονικές και μεταγραφικής κατεύθυνσης ερευνητικές προσπάθειες. Rutten BPF, et al., Acta Psychiatr Scand 2013: 128: 3–20

/τεύχος 92

Ανασκοπήσεις Ψυχιατρικής

Επιλεγμένη Βιβλιογραφία 1. Kessler RC, Mclaughlin KA, Green JG et al. Childhood adversities and adult psychopathology in the WHO World Mental Health Surveys. Br J Psychiatry 2010;197: 378–385 2. Sapienza JK, Masten AS. Understanding and promoting resilience in children and youth. Curr Opin Psychiatry 2011;24:267–273. 3. Fredrickson BL, Cohn MA, Coffey KA, Pek J, Finkel SM. Open hearts build lives: positive emotions, induced through loving-kindness meditation, build consequential personal resources. J Pers Soc Psychol 2008;95:1045–1062. 4. 97. Geschwind N, Peeters F, Drukker M, Van Os J, Wichers M. Mindfulness training increases momentary positive emotions and reward experience in adults vulnerable to depression: a randomized controlled trial. J Consult Clin Psychol 2011;79:618–628. 5. French S, Stephen J. Religiosity and its association with happiness, purpose in life, and selfactualisation. Ment Health Relig Cult 1999;2:117–120. 6. Schaefer FC, Blazer DG, Koenig HG. Religious and spiritual factors and the consequences of trauma: a review and model of the interrelationship. Int J Psychiatry Med 2008;38:507–524. 7. Beauregard M, Paquette V. Neural correlates of a mystical experience in Carmelite nuns. Neurosci Lett 2006;405:186–190. 8. Schjødt U, Stødkilde-Jørgensen H, Geertz AW Roepstorff A. Rewarding prayers. Neurosci Lett 2008; 443:165–168. 9. Slagter HA, Davidson RJ, Lutz A. Mental training as a tool in the neuroscientific study of brain and cognitive plasticity. Front Hum Neurosci 2011;5:17.

τεύχος 92/

Συνόψεις Ψυχιατρικής

Φροντίδα ασθενών σε κλινική ημέρας μετά από μικρής διάρκειας νοσηλεία, έναντι συνεχούς νοσηλείας σε εφήβους με νευρογενή ανορεξία (ANDI): μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού, μελέτη ισοδυναμίας. Η ενδονοσοκομειακή θεραπεία [In-patient treatment, (IP)] είναι η θεραπευτική συνθήκη εκλογής για τους μετρίου προς σοβαρού βαθμού εφήβους με νευρογενή ανορεξία, αλλά κοστίζει, και ο κίνδυνος υποτροπής και επανεισαγωγής είναι υψηλός. Η κλινική ημέρας [Day patient, (DP)] είναι λιγότερο ακριβή και μπορεί να αποφύγει το πρόβλημα της υποτροπής και επανεισαγωγής μειώνοντας τη μετάβαση από το νοσοκομείο στο σπίτι. Διερευνήσαμε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της DP μετά από μικρής διάρκειας ενδονοσοκομειακής νοσηλείας συγκριτικά με τη συνεχή νοσηλεία. Για αυτήν την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη ισοδυναμίας, επιλέξαμε κορίτσια ηλικίας 11-18 ετών που έπασχαν από νευρογενή ανορεξία από έξι κέντρα της Γερμανίας. Οι ασθενείς ήταν κατάλληλες εφόσον είχαν δείκτη μάζας σώματος (BMI) κάτω από το δεκατημόριο και επρόκειτο για την πρώτη τους εισαγωγή στο νοσοκομείο για νευρογενή ανορεξία. Η τυχαιοποίηση της επιλογής θεραπείας IP ή DP για κάθε ασθενή μετά την Τρίτη εβδομάδα νοσηλείας, έγινε με τη χρήση ηλεκτρονικού υπολογιστή (σε αναλογία 1:1 διαστρωμάτωση για την ηλικία και τον BMI κατά την εισαγωγή). Το θεραπευτικό πρόγραμμα και η ένταση της θεραπείας και στις δύο ομάδες μελέτης ήταν πανομοιότυπες. Το πρωτογενές αποτέλεσμα ήταν η αύξηση του BMI μεταξύ του χρόνου εισαγωγής και μίας 12μηνης περιόδου παρακολούθησης προσαρμοσμένης στην ηλικία και τη διάρκεια της νόσου (περιθώριο ισοδυναμίας 0–75 kg/m2). Έγινε ανάλυση για την πρόθεση για θεραπεία. Μεταξύ 2 Φεβρουαρίου 2007 έως τις 27 Απριλίου του 2010 αξιολογήσαμε 660 ασθενείς για την καταλληλότητα, εκ των οποίων οι 172 επιλέχθηκαν και με τυχαίο τρόπο εντάχθηκαν στις θεραπείες: 85 στην IP και 87 στην DP. Η DP ήταν ισοδύναμη με την IP όσον αφορά στο πρωτογενές αποτέλεσμα, ο BMI κατά την αξιολόγηση 12 μετά (μέση διαφορά 0–46 kg/m2 υπέρ της DP (95% CI, -0–11 πρς 1–02.ισοδυναμία<0–0001). Ο αριθμός των σχετιζόμενων με τη θεραπεία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες μελέτης (οκτώ στην ομάδα IP, επτά στην ομάδα DP). Τρεις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα IP και δύο στην ομάδα DP σχετιζόταν με αυτοκτονικό ιδεασμό. μία ασθενής στην ομάδα DP έκανε απόπειρα αυτοκτονίας 3 μήνες μετά το εξιτήριό της. Η DP μετά από βραχείας διάρκειας ενδονοσοκομειακή θεραπεία σε εφήβους ασθενείς με μη-χρόνια νευρογενή ανορεξία φαίνεται όχι λιγότερο αποτελεσματική (ισοδύναμη) από την IP για

/τεύχος 92

Συνόψεις Ψυχιατρικής

αποκατάσταση βάρους και για διατήρησή του κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου μετά την εισαγωγή. Έτσι η DP μπορεί να αποτελεί μία ασφαλή και φθηνότερη εναλλακτική της IP. Τα αποτελέσματά μας δικαιολογούν την ευρεία εφαρμογή της μεθόδου αυτής. Β. Herpertz-Dahlmann et al., Lancet. 2014, Apr 5;383(9924):1222-9

Η πρόγνωση των συνηθέστερων ψυχικών διαταραχών σε εφήβους: μία μελέτη διάρκειας 14 ετών Οι περισσότεροι ενήλικοι με τις συνηθέστερες ψυχικές διαταραχές αναφέρουν ότι τα πρώτα συμπτώματα άρχισαν πριν την ηλικία των 24 ετών. Παρόλο που το άγχος και η κατάθλιψη είναι συχνά, δεν έχουμε ξεκαθαρίσει ποια σύνδρομα επιμένουν στην ενήλικη ζωή ή υφίενται ενωρίτερα. Στην αναφορά αυτή, περιγράφονται τα πρότυπα και οι προδιαθεσικοί παράγοντες παραμονής των διαταραχών μετά την ενηλικίωση. Στη μελέτη Όσο μεγαλύτερη ήταν συμμετείχαν με τυχαία δειγματοληψία 1943 ενήλικες από 44 σχολεία δευτεροβάθμιας εκη διάρκεια της ψυχικής διπαίδευσης στην πολιτεία της Βικτώρια, στην αταραχής στους εφήβους, Αυστραλία. Μεταξύ Αυγούστου του 1992 και τόσο ισχυρότερος προγνωΙανουαρίου του 2008, αξιολογήσαμε τις συστικός δείκτης για σαφή νηθέστερες ψυχικές διαταραχές σε 5 σημεία διαταραχή στην αρχή της της εφηβείας και τρία της πρώιμης ενηλικίωενήλικης ζωής. σης, που η μέση ηλικία έναρξης είναι 15,5 έτη και τελειώνει στην ηλικία των 29,1 ετών. Οι εφηβικές διαταραχές ορίσθηκαν σύμφωνα με το Αναθεωρημένο Πρόγραμμα Κλινικής Συνέντευξης [Revised Clinical Interview Schedule, (CIS-R)] στα πέντε σημεία μέτρησης στην εφηβεία, με πρώτο όριο βαθμολογία 12 ή μεγαλύτερη αντιπροσωπεύοντας ένα επίπεδο κατά το οποίο ο οικογενειακός γιατρός θα έπρεπε να ανησυχήσει. Οι δευτερογενείς αναλύσεις αντιμετώπισαν σοβαρότερες διαταραχές και βαθμολογικό όριο το 18 και άνω. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης 236 από τους 821 (29%. 95% CI 25Ñ32) άνδρες και 498 από τις 929 (54%. 51Ñ57) γυναίκες που συμμετείχαν ανέφεραν υψηλή βαθμολογία στην κλίμακα CIS-R (≥12) τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της εφηβείας. Σχεδόν το 60% (434/734) συνέχισαν να αναφέρουν και δεύτερο επεισόδιο κατά την πρώιμη ενήλικη ζωή. Ωστόσο, για τους εφήβους με ένα επεισόδιο διάρκειας μικρότερης από 6 μήνες, λίγο πάνω από τους μισούς δεν είχαν άλλη εκ των συνηθισμένων ψυχικών διαταραχών ως νέοι ενήλικες. Όσο μεγαλύτερη ήταν η διάρκεια της ψυχικής διαταραχής στους 30

τεύχος 92/

εφήβους, τόσο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για σαφή διαταραχή στην αρχή της ενήλικης ζωής (αναλογία πιθανοτήτων [OR] για παραμένουσα διαταραχή στην ενήλικη ζωή έναντι καμίας 3.16, 95% CI 1.86Ñ5.37). Κορίτσια (2.12, 1.29Ñ3.48)και εφήβους με ιστορικό γονεϊκού χωρισμού ή διαζυγίου (1.62, 1.03Ñ2.53) είχε επίσης μεγαλύτερη πιθανότητα να παραμείνει η διαταραχή στην πρώιμη ενήλικη ζωή συγκριτικά με όσους δεν είχαν τέτοιο ιστορικό. Οι συχνότητες εφηβικής έναρξης των διαταραχών πέφτουν σημαντικά κατά το τέλος της τρίτης δεκαετίας της ζωής (0.57, 0.45Ñ0.73), υποδηλώνοντας περεταίρω ύφεση για πολλούς ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα επέμεναν στην αρχή της τρίτης δεκαετίας. Ερμηνεύοντας τα αποτελέσματα αυτά προκύπτει ότι συχνά πριν από τα επεισόδια ψυχικών διαταραχών στην πρώιμη ενήλικη ζωή, είχαν εμφανισθεί αντίστοιχα επεισόδια στην εφηβεία. Ωστόσο, πολλές από αυτές τις διαταραχές, ειδικά εάν είναι σύντομες σε διάρκεια, περιορίζονται στα χρόνια της εφηβείας, με περεταίρω ύφεση των συμπτωμάτων στο τέλος της τρίτης δεκαετίας της ζωής. Η ύφεση πολλών εφηβικών διαταραχών δικαιολογεί μία αισιοδοξία ότι παρεμβάσεις που μειώνουν τη διάρκεια των επεισοδίων μπορεί να αποτρέψει σημαντικό ποσοστό νοσηρότητας στη μετέπειτα ζωή. G.C. Patton et al., Lancet. 2014, pii: S0140-6736(13)62116-9

/τεύχος 92

Για τις συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξτε στη σελίδα 34